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Curso de

Imunologia Clínica

MÓDULO III

Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para
este Programa de Educação Continuada, é proibida qualquer forma de comercialização do
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores
descritos na Bibliografia Consultada.
MÓDULO III

4. DETERMINAÇÃO DA EFICIÊNCIA DAS PROVAS IMUNOLÓGICAS


ATRAVÉS DA SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE

A evolução do raciocínio na interpretação dos fenômenos naturais, através dos


tempos, trouxe como conseqüência, as bases matemáticas do pensamento científico. Na
medicina não foi diferente: a observação dos fenômenos biológicos, a procura de
soluções para diminuir o impacto das doenças e a necessidade de se provar,
cientificamente, a eficácia de métodos propedêuticos e de procedimentos terapêuticos
abriu as portas para o que, hoje, se denomina medicina baseada em evidências.
Thomas Bayes, um matemático inglês do século XVII legou-nos o seu teorema
que estabeleceu que a probabilidade pós-teste (pós-analítico) de uma doença era função
da sensibilidade e especificidade do exame e da prevalência da doença na população
(probabilidade pré-teste/pré-analítico). Assim, foram formuladas hipóteses diagnósticas,
ao interpretar os exames laboratoriais.
Hoje, vivemos a era da alta tecnologia em que as pessoas, freqüentemente,
tendem a interpretar a positividade de um exame sofisticado e caro como sinônimo de
doença. Não devemos esquecer que todos os exames, sem exceção, desde o corriqueiro
ELISA até uma RT-PCR, estão limitados pela sensibilidade, especificidade e valor
preditivo do pré-teste (Tabela I).

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A sensibilidade (s) de um exame laboratorial pode ser definida como a
probabilidade de um indivíduo avaliado e/ou doente de ter seu teste alterado (resultado
positivo). Embasados nesta afirmação podemos chegar à sensibilidade de um exame,
através do cálculo:

s = VP / (VP + FN)x100, onde a sensibilidade é igual ao número de testes positivos


divididos pelo número total de testes. O resultado é multiplicado por 100 para descobrir a
porcentagem de sensibilidade.

A especificidade (e) pode ser definida com a probabilidade de um indivíduo


avaliado e/ou normal de ter seu teste normal (negativo). Embasados nesta afirmação
podemos, também chegar à porcentagem da especificidade de um exame, através do
cálculo:

e = VN / (VN + FP)x100, onde especificidade é igual número de testes negativos divididos


pelo número total de testes

Esta "poluição de números" é indigesta para quem não gosta de matemática, mas
é fundamental para o entendimento do raciocínio.
A indicação e a valorização de um exame para fins diagnósticos deverão ser
regidas pela relação custo-benefício, levando-se em consideração o pré-teste. Assim, a
interpretação do resultado não pode estar divorciada da visão epidemiológica. Pois todo
exame tem a sua sensibilidade e especificidades próprias.
Em termos clínicos e epidemiológicos, qual a importância desses conceitos e
cálculos? Através destes cálculos pode-se estipular o nível de eficiência, podendo excluir
da prática laboratorial, os exames e procedimentos pouco eficientes. Por outro lado, poder
se alicerçar as condutas e decisões na interpretação correta do significado de um
resultado de exame.
Quanto maior a eficiência de um teste, maior será o beneficio, pois as decisões
baseadas em um elaborado raciocínio e ajustado a números confiáveis resulta,
seguramente, num grau maior de acerto, otimizando a relação custo-benefício.

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Todos os exames deveriam ter nas suas conclusões, a sua eficiência ou a sua
zona de melhor eficiência para determinar a normatização do nível de corte para "positivo"
e "negativo" e a escolha do padrão-ouro.

5. CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS INFECÇÕES CAUSADAS POR


PARASITAS.

O termo imunodiagnóstico refere-se ao conhecimento ou determinação dos


componentes do sistema imune e/ou a ele relacionado. Uma vez conhecido os elementos
do sistema imune e suas formas principais de interação, é interessante que se conheça o
conjunto destes elementos e sua interação, procurando discernir seu funcionamento na
manutenção e homeostase, bem como sua participação eventual nos processos
patogênicos que possam acometer o organismo.
As doenças infecciosas são de grande importância na medicina, já que as
enfermidades estão sempre desafiando nosso organismo. Diversos são os mecanismos
imunológicos contra os agentes patogênicos. Por exemplo, vírus e bactérias precisam
superar as barreiras naturais protetoras, como a pele, as secreções e as diversas
substâncias biologicamente ativas contra estes microorganismos, dentre outras.
Mesmo enfrentando todas as barreiras impostas pelo organismo hospedeiro, os
microorganismos conseguem evadir os processos imunológicos do hospedeiro e muitas
vezes, causam danos irreparáveis. Entretanto, com a evolução da relação entre parasito-
hospedeiro, o primeiro foi hábil em desenvolver fenômenos de escapes ao sistema imune,
onde muitos destes fenômenos fazem parte do ciclo de vida do parasito.
Para se desvendar a natureza dos processos patogênicos dos diversos agentes
etiológicos é necessário, também, conhecer os mecanismos imunológicos contra os
mesmos. Desta forma, pode se melhor estabelecer estratégias de imunização para
prevenção, controle ou erradicação de doenças parasitárias.
Para conhecer todos os mecanismos é necessária, principalmente a transferência
de informações e tecnologias, que no tocante à imunidade, são tratados nos diferentes
mecanismos de defesa desenvolvidos pelo hospedeiro diante das infecções e infestações
de alguns agentes patogênicos de maior relevância para a medicina.

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Seria difícil de conhecer os processos imunológicos e suas interações sem lançar
mão dos meios de diagnósticos, que demandam das técnicas sorológicas.
Inúmeras técnicas têm sido utilizadas para a detecção de anticorpos e/ou
antígenos. A maioria das provas sorológicas baseia-se nas interações antígeno/anticorpo,
e estas podem ser classificadas de acordo com a quantidade de moléculas que se
interagem e a forma com que se observa tal interação.
Estas interações podem ser classificadas, como:
a) reação macroscópica, quando em uma reação ocorre a interação de grandes
quantidades de moléculas de antígeno com anticorpos, sendo possível à observação
desta interação a olho nu. São técnicas desta natureza, reações de precipitação, de
aglutinação e imunodifusão.
b) reação microscópica, quando a concentração de antígeno em relação aos anticorpos é
baixa. O teste para ser evidenciado, precisa do auxílio de técnicas colorimétricas ou
fluorescentes. Dentre as técnicas mais empregadas estão, imunofluorescência,
radioimunoensaio e ELISA.
Os ensaios em fase sólida empregando ligantes marcados com enzimas são de
todos os métodos imunológicos, os mais amplamente utilizados. Isto se dá, pela
capacidade de realizar várias análises simultâneas, tanto para a detecção do antígeno
como de anticorpos.
Embora as reações de defesa antimicrobianas do hospedeiro sejam numerosas e
variadas, existem várias características importantes na imunidade aos microorganismos,
como:
a) A defesa contra microorganismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade
inata e adaptativa. O sistema imune inato proporciona a defesa inicial, e o sistema imune
adaptativo proporciona uma resposta mais sustentada e mais eficiente. Muitos
microorganismos evoluíram para resistir a imunidade inata, sendo a imunidade adaptativa
responsável pela proteção e combate contra estes microorganismos. Além disto, a
imunidade adaptativa guarda uma memória que protege o organismo em infecções
subseqüentes.
b) O sistema imune responde de modos distintos e especializados a diferentes tipos de
microorganismos para combater de modo eficiente estes agentes infecciosos. Como os

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microorganismos diferem na sua forma de invasão e colonização do hospedeiro, sua
eliminação requer sistemas efetores diversos. A especialização da imunidade adaptativa
faz com que o hospedeiro responda otimamente a cada tipo de microorganismo.
c) A sobrevivência e a patogenicidade dos microorganismos em um hospedeiro são
criticamente influenciadas pela capacidade de evasão ou resistência aos mecanismos
efetores da imunidade. Os microorganismos e seus hospedeiros estão envolvidos em
uma luta constante pela sobrevivência. O equilíbrio entre a resposta imune do hospedeiro
e a estratégia dos microorganismos em resistir à imunidade freqüentemente determina o
prognóstico da infecção.
d) Em muitas infecções, a lesão tecidual e a doença podem ser causadas pela resposta
do hospedeiro ao microorganismo e aos seus produtos, mais do que pelo microorganismo
em si.

5.1. IMUNOPATOLOGIA DE INFECÇÕES CAUSADAS POR BACTÉRIAS EXTRA E


INTRACELULARES

As bactérias são microorganismos microscópicos, cosmopolitas, unicelulares e se


multiplicam por fissão binária desde que haja uma fonte de energia. Muitas bactérias
vivem em simbiose com os animais, estabelecendo com estes uma relação benéfica
mútua, denominada mutualismo. Enquanto que outras bactérias estabelecem uma relação
de comensalismo, tirando proveito do organismo animal para sua sobrevivência sem, no
entanto, oferecer nenhuma vantagem para seu hospedeiro.
Dentre as bactérias temos as chamadas patógenos oportunistas. Estas bactérias
são comensais e aproveitam da baixa resistência imunológica de seu hospedeiro para
causar enfermidades. Temos ainda as bactérias chamadas de patógenos primários, isto
é, causam uma relação patológica sempre que entram em contato com seu hospedeiro.
O organismo do homem é concebido e gerado em um ambiente estéril. Ao nascer
já confronta com diversos microorganismos do meio ambiente, patogênicos ou não, os
quais representam uma grande ameaça a integridade física do homem.
Para as bactérias do ambiente, o organismo do homem representa uma fonte de
nutrientes, umidade e encontra a temperatura ideal para sua replicação (Figura 22).

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Conseqüentemente é imprescindível que o homem disponha de mecanismos de defesa
contra estes agressores, de tal forma a garantir sua própria sobrevivência.
As bactérias não apresentam membrana nuclear, sendo denominadas de seres
procariontes. Podem se se apresentar na forma de pequenas esferas (cocos), de bastões
(bacilos) ou espirais. E dependendo de sua capacidade em se corar com determinados
substâncias, as bactérias são classificadas em dois grandes grupos: gram poitivas e gram
negativas.

Fig. 22. (A) bactérias intracelulares e (B) bactérias extra celulares

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5.1.1. BACTÉRIAS EXTRACELULARES

A infecção causada por bactérias extracelulares pode ser do tipo localizada, ou


sistêmica. A maioria das infecções causadas por Streptococcus spp, Stafilococcus spp,
Corynebacterium spp, Actinomyces spp e Actinobacillus spp, por exemplo, é localizada, e
as alterações observadas estão relacionadas com o tipo de tecido invadido. Estas
bactérias possuem uma cápsula que as protege e impede que os macrófagos do
organismo invadido as reconheçam.
Ressalta-se que algumas bactérias têm o poder de atingir a corrente sangüínea e
causar infecções generalizadas, sistêmicas (septicemia) e/ou colonizar órgãos distantes.
Entre as principais infecções bacterianas estão aquelas ligadas ao sistema
respiratório, gastrointestinal e geniturinário. A infecção de superfícies mucosas depende
da capacidade da bactéria em se aderir às células e colonizar as mucosas.
Os estreptococos são exemplos comuns de bactérias capsuladas, causadores da
amidalite estreptocócica, pois são capazes de superar a remoção de debris pelas células
ciliadas da traquéia. As salmonelas, bactérias entéricas que causam infecções intestinais
aderem de tal forma a mucosa intestinal que são capazes de suportar o fluxo do conteúdo
intestinal.
Após a aderência, as bactérias causam um processo inflamatório pela destruição
das células da mucosa e/ou invasão do tecido adjacente. Esta destruição celular pode ser
determinada pela ação direta da bactéria sobre as células ou por componentes de
secreção, como: enzimas e toxinas.
Diversas enfermidades sistêmicas importantes são causadas pelos produtos
secretados pelas bactérias invasoras durante o processo de infecção e colonização dos
tecidos (leptospiroses e as infecções causadas pelo Bacillus anthraci) ou por toxinas pré-
formadas em alimentos (clostridioses).
Em função da diversidade de estratégias utilizadas pelas bactérias extracelulares
para infectar seu hospedeiro e causar alterações, foi necessário que o organismo do
homem desenvolvesse diferentes mecanismos de defesa. E, além disso, existem diversas
bactérias que normalmente habitam as superfícies do corpo, fazendo parte da microbiota

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da pele, e somente causam enfermidades quando os mecanismos imunes estão
diminuídos (geralmente em função de um estress).
Assim uma bactéria extracelular para se instalar e colonizar um órgão é
necessário que ultrapasse as barreiras naturais de defesa (barreiras físico-químicas).
Superada estas barreiras naturais instala-se uma resposta imune efetiva e consistente
contra estas bactérias.
As proteínas do sistema complemento agem sobre a célula bacteriana, através
da opsonização. As bactérias podem ativar diretamente a cascata do complemento pela
via alternativa e via das lectinas, ou quando estão recobertas por anticorpos ativam a
cascata do complemento pela via clássica. A união das proteínas do sistema
complemento leva a lise da célula bacteriana, ou ainda favorece a fagocitose pelos
macrófagos que tem receptores de membrana, capazes identificar bactérias recobertas
(ou opsonizadas) por proteínas do complemento e por anticorpos.
Os anticorpos, uma vez formados, aderem às bactérias, e também neutralizam as
toxinas produzidas por certas bactérias. A unidade bactéria-anticorpo recebe o nome de
complexo imune/opsonização. O anticorpo do complexo imune é reconhecido por
receptores do macrófago. Essa união permite que o macrófago absorva todo o complexo
e elimine as bactérias.
Os macrófagos, além de reconhecer bactérias opsonizadas também apresentam
a capacidade de agir diretamente sobre as bactérias (Figura 23). Outras células que
participam da defesa contra bactérias extracelulares que invadem o organismo são as
células NK.
O processo de fagocitose estimula o macrófago a libertar citocinas e quimiocinas
que atraem neutrófilos. Prontamente esses neutrófilos também fagocitam e ajudam no
processo de eliminação das bactérias.

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5.1.2. BACTÉRIAS INTRACELULARES

Um grupo de bactérias desenvolveu a capacidade de sobreviver ao processo de


fagocitose pelas células do sistema imune. Estas bactérias denominadas de intracelulares
causam doenças de caráter crônico e de difícil tratamento, visto que se encontram no
ambiente intracelular, protegidas da ação do sistema imune humoral e ainda protegidas
da ação de muitos antibióticos. A patogenicidade destas bactérias depende, portanto, da
sua capacidade de sobrevivência intracelular e da sua habilidade em infectar novas
células.
Em função da diversidade de estratégias utilizadas pelas bactérias intracelulares
para infectar seu hospedeiro e causar alterações, foi necessário que o organismo do
homem desenvolvesse diferentes mecanismos de defesa. Assim uma bactéria para se
instalar e colonizar um órgão é necessário que ultrapasse as barreiras naturais de defesa.
(barreiras físico-químicas).

Fig. 23.Receptores nos fagócitos (a direita) que reconhecem


estruturas moleculares na superfície das bactérias
extracelulares (a esquerda).

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