Proyecto “Implementación de tecnologías para la producción

de Vacuna Pentavalente, Vacuna Antirrábica Humana y

Vacuna Antirrábica Veterinaria en Sustrato Celular”.

INVESTIGADORES PRICIPALES:
Dra. Gladys Alvarez Salazar.- Directora del Proyecto
Dra. Ana Chávez Montero.- Líder Subp. Vacunas Antirrábicas
Dra. Diana Cevallos Salazar.- Líder Subp. Vacuna Pertussis
Dra. Virginia Riera Coello.- Líder Subp. Formulación-Envase
Dra. Jenny Navas Aguilar.- Líder Subp. Control Interno de Calidad
Dra. Sara Peralta Zúñiga.- Líder Subp. Toxoide Tetanico (E)
Dr. Hugo Proaño Morales.- Líder Subp. Toxoide Diftérico
Dr. Eusebio Sánchez Tomalá.- Servidor Público 4 (Microbiólogo)

ESTUDIO DE FACTIBILIDAD ECONOMICA Y FINANCIERA

“Proyecto rentable. Adicionalmente, tomando en cuenta que es un proyecto de interés
social y sin fin de lucro, se puede decir que es atractivo ya que no presenta un costo
financiero, es auto-financiable y tiene además un beneficio social”.
Fabricio Marcillo, MBA

BENEFICIOS NO CUANTIFICABLES:
• La soberanía de salud, permitiéndonos asegurar el abastecimiento y calidad de
la vacuna.
• La mejora en planificación y disponibilidad de la vacuna.
• Aseguramiento de la cadena de frío.
• El desarrollo de “know-how” y tecnología que podría permitir capacitación en
otras áreas y desarrollo de nuevas tecnologías.
• La construcción y equipamiento de la planta de Producción de Biológicos que
puede permitir en el futuro cercano, la producción de otras vacunas.
• Generación de empleos de nivel técnico-profesional.

OBJETIVO GENERAL:
Implementar la capacidad técnico-científica del Instituto Nacional de Higiene para la
producción y el control de las vacunas, Pentavalente, Antirrábica Humana y Antirrábica
Veterinaria en Sustrato Celular, mediante la incorporación de nuevas tecnologías y el
reforzamiento e innovación de las existentes.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:
1.- Desarrollar y producir vacunas, Pentavalente, Antirrábica Humana y Antirrábica
Veterinaria en Sustrato Celular, seguras, eficaces y con calidad asegurada.
2.- Reducir costos relacionados con la utilización de las referidas vacunas
3.- Potencializar la actividad del MSP en términos de inmunización con vacunas
Pentavalente, Antirrábica Humana y Antirrábica Veterinaria en Sustrato Celular.
4.-Minimizar el riesgo relacionado con el abastecimiento oportuno y el transporte
(cadena de frío) de los biológicos importados.
 Vacunas é inmunización
Vías mas efectivas y de mejor costo - beneficio para controlar y prevenir las
enfermedades infecciosas.

Vacunas nuevas y mejoradas están introduciéndose en los programas nacionales de

inmunización, existiendo dificultades relacionadas con el incremento en los costos de
estos programas, entre otras.

Vacunas combinadas (Pentavalente)

 Una solución a este problema es la introducción de vacunas combinadas, en las
cuales los antígenos que protegen contra diferentes enfermedades se presentan
en un solo producto.
 Nueva vacuna combinada es la Pentavalente, basada en la DPT, la hepatitis B
(HB) y Haemophilus influenzae tipo b (Hib), objeto de este Proyecto.

VENTAJAS DE VACUNAS COMBINADAS

• Reduce el número de inyecciones

• Reduce el número de visitas a los vacunatorios
• Reduce el riesgo de inyecciones no seguras
• Reduce la cantidad de desechos que se generan en los programas
• Reduce el nivel de exposición al tiomersal
• Reduce los requerimientos de cadena de frío
• Reduce los costos de almacenamiento y transportación
• Incrementa la cobertura en los programas de vacunación

Sin embargo, existen dos aspectos que han limitado el proceso de introducción de las
nuevas vacunas combinadas: los elevados precios que aún tienen estos productos en el
mercado mundial y la escasez de algunas de estas vacunas, como es el caso de la
pentavalente (DPT+HB+Hib).

Convenio para el desarrollo de la Vacuna Pentavalente

Teniendo en cuenta los elementos anteriores, la potencialidad que tiene el Instituto
Nacional de Higiene para la producción y control de vacunas y la fortaleza que tienen
los institutos homólogos cubanos en el desarrollo de vacunas combinadas, se lleva a
cabo este Convenio entre el INH de Ecuador y el CIGB de Cuba.

Avances del Convenio

Se ha iniciado un proyecto de Desarrollo de una Vacuna Pentavalente ecuatoriana,
variante líquida en un solo vial, conformada por los siguientes antígenos:

 Difteria, Pertussis y Tétanos de Ecuador.

 Hepatitis B, Haemophilus influenzae tipo b de Cuba.
 1ª. Etapa: Nos encontramos en la etapa de Pre-formulación de la vacuna
Pentavalente y los resultados, hasta ahora obtenidos, con lotes a pequeña escala,
han sido buenos. A finales de diciembre/09 concluye la misma con la
elaboración del informe que dará continuidad a la 2ª etapa
 2ª Etapa: prevista para enero del 2010, en la cual un especialista cubano visitará
el INH para darnos asesoría en el coodesarrollo de la nueva Vacuna Pentavalente
ecuatoriana. Se formularán 3 lotes a escala piloto para comenzar a valorar la
Estabilidad del biológico y realizar estudios toxicológicos, además, se discutirá
todo el cronograma del Proyecto.
 Una especialista del INH viajó a Cuba para entrenarse en la producción de
Vacuna Pertussis por Fermentación, tecnología que será innovada en el presente
Proyecto para incrementar la productividad de este antígeno que es uno de los
componentes de la vacuna Pentavalente.

Nueva Planta de Producción de Biológicos

 Se construirá una planta moderna con un alto estándar de Buenas Prácticas de
Manufactura de Biológicos, con un área de construcción de 6000 m2,
aproximadamente.
 Profesionales del INH han realizado visitas de observación técnica a institutos
productores de biológicos de Cuba y Brasil para conocer los diseños y la
infraestructura requerida.
 Tanto en el diseño como en la construcción contaremos con la asesoría de
especialistas nacionales y extranjeros

Prevención de enfermedades
La vacuna Pentavalente elaborada en Ecuador, será usada en el Programa Ampliado
de Inmunizaciones (PAI) para prevenir enfermedades reconocidas como un
problema en Salud Pública, como son:

 Meningitis: El Haemophilus influenzae serotipo b, es la primera causa de las

meningitis bacterianas agudas (60%), quedando como secuelas la sordera y el
retardo sicomotor. Afecta a los menores de 5 años y el mayor impacto recae
sobre las poblaciones mas pobres.
Hepatitis B.- enfermedad aguda y crónica responsable del 80% de cáncer hepático
primario. El 90% de los niños recién nacidos infectados pasan a la cronicidad.
Dependiendo de la endemicidad, el 30% al 40% de los portadores crónicos
adquirieron la infección en la niñez.

 Tosferina.- Enfermedad bacteriana aguda caracterizada por una fase catarral

inicial con tos irritante que en el término de una o dos semanas se torna
paroxística. Tiene complicaciones potencialmente mortales, como,
encefalopatía, convulsiones, atelectasis pulmonar, enfisema mediastinal,
neumonía, neumotórax y bronquiectasias.
 Difteria.- Enfermedad bacteriana aguda que afecta las amígdalas, faringe,
laringe, nariz, piel, en ocasiones las conjuntivas y órganos genitales. La difteria
laringea es grave en los lactantes y niños de corta edad. La mayoría de
defunciones son debidas a los efectos de la toxina en algunos órganos,
principalmente sobre el miocardio.

 Tétanos.- Enfermedad aguda frecuente en climas tropicales con zonas de

pobreza crítica y migrantes (rurales y urbano marginales), excluidos socialmente
por servicios de salud ausentes o deficitarios con bajas coberturas de
vacunación. Produce rigidez y espasmos musculares, opistótonos, así como de
músculos abdominales, convulsiones, respiración dificultosas por espasmo de
los músculos respiratorios y finalmente la muerte.

2002: Introducción de Vacuna Pentavalente en Calendario de Vacunación

Nacional

• Niños < 1 año 3 dosis 2, 4, 6 meses

• Refuerzo con DPT 1 año después de última dosis de Pentavalente

APOYO TECNOLOGICO

. Instituto de Vacunas Finlay – Cuba

• Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) – Cuba
• Instituto Butantan – Sao Paolo- Brasil
• Instituto Biomanguinhos (Fíocruz) Río de Jainero – Brasil
• Instituto Nacional de Control de Calidad en Salud (Fíocruz) Río de Jainero
– Brasil
• Instituto Malbran – Buenos Aires - Argentina

ESCALADO DE PROCESOS
Requerimiento anual del Ministerio de Salud Pública:
• 900.000 dosis Vacuna Pentavalente
• 1’500.000 dosis de Vacuna Antirrábica Veterinaria en Sustrato Celular

• 100.000 dosis de Vacuna Antirrábica Humana en Sustrato Celular

CONVENIO DE ASESORIA Y ASISTENCIA TECNICA PARA

EL DESARROLLO DE UNA VACUNA PENTAVALENTE
LIQUIDA EN UN SOLO VIAL

CIGB - Cuba

CARACTERISTICAS DE ANTIGENOS A UTILIZAR EN LA

VACUNA PENTAVALENTE

PERTUSSIS:
Se produce en el Instituto Nacional de Higiene
• Método actual: Estacionario de cultivo en botellas
• Innovación tecnológica: Cultivo en fermentadores

CAPACITACION:
Dra. Diana Cevallos Salazar.- Pasantía en el Instituto de Vacuna
FINLAY de la Habana-Cuba
 CARACTERISTICAS DE ANTIGENOS A UTILIZAR EN LA
VACUNA PENTAVALENTE

DIFTERIA Y TETANO:
Se producen en el Instituto Nacional de Higiene
• Tecnología actual: Convencional con buen rendimiento. Buena pureza
antigénica e inmunogenicidad.
• Revisión y mejoramiento de los procesos productivos

CAPACITACION:
Dr. Hugo Proaño Morales.- Toxoide Diftérico
Dra. Sara Peralta Zúñiga.- Toxoide Tetanico
Pasantías en el Instituto de Vacunas FINLAY de la Habana-Cuba

CARACTERISTICAS DE ANTIGENOS A UTILIZAR EN LA

VACUNA PENTAVALENTE

HEPATITIS B: Se produce en el CIGB

• Tecnología: ADN recombinante a partir de la levadura metilotrófíca Pichia
pastoris (patente cubana).
• Alto nivel de agregación del antigeno HB
• Excelente propiedades inmunológicas
• Alto grado de estabilidad físico- química
• Facilitan combinación con otros antígenos
• Sistema certificado por OMS y recalificado en 4 ocasiones
• Vacuna registrada en más de 40 países

CARACTERISTICAS DE ANTIGENOS A UTILIZAREN LA

VACUNA PENTAVALENTE
ANTIGENO PRT-P (Poliribosilribitol fosfato):
Se produce en el CIGB
 • Tecnología: Síntesis química con patente cubano - canadiense.
• Vacuna conjugada contra el Haemophilus influenzae tipo b (Quimi-Hib):
1.- PRT-P, Oligosacarido obtenido por síntesis química a partir de 15
reacciones químicas y 4 purificaciones.
2.- Proteína portadora del PRP es la anatoxina tétanica purificada estéril
(etapa de conjugación).
• Estudios clínicos: 99% de protección. 95 % con respuesta a largo plazo
• Registrada en mas de 18 países.

VACUNA PENTAVALENTE, variante líquida en un solo vial

• Componentes D, P, T, HB y Hib formulados juntos en mismo vial

• Solo existen dos formulaciones exitosa debido a dificultades técnicas:
Interferencia inmunológica entre los antígenos
• Etapas de desarrollo:
1.- Preformulación a) Adsorción del antígeno al adyuvante
. ((CIGB) b) identidad de los antígenos
. c) compatibilidad e interferencia entre los elementos que

forman parte de la vacuna.

2.- Estabilidad: Tiempo de vida útil y manipulación durante cadena de frío
(INH – CIGB).

• Etapas de desarrollo:
3.- Estudios toxicológicos (CIGB): Toxicidad aguda,
tolerancia local y dosis repetida. Estudios
anatomopatológicos.

4.- Estudios clínicos (Ecuador): esquema de

vacunación aprobado por las autoridades de
salud del Ecuador.
 Fase I: Reactogenicidad
Fase II: Eficacia. Evaluación de títulos de anticuerpos
contra los 5 antígenos de la formulación.

5.- Registro Sanitario: Veredicto final.

6.- Comercialización: introducción del producto en el PAI.

AVANCES DEL PROYECTO

1.- EQUIPOS: entre otros
- Birreactores
- Conjunto sincronizado: lavadora de viales, túnel esterilizador y
despirogenizador, máquina envasadora y selladora de viales
- Autoclaves de gran capacidad
- Hornos de esterilización
- Sistemas de filtración tangencial
- Generador de vapor puro
- Sistema de purificación de agua para inyectables
- Cabinas de bioseguridad
- Centrífuga refrigerada
- Tanque de mezcla
- Espectrofotómetro
- Incubadoras, congeladores criogénicos
- Lector de ELISA, etc.

2.- MATERIALES Y SUMNISTROS: entre otros

• Medios de cultivo
 • Adyuvantes
• Reactivos
• Botellas para rollers
• Sustancias inactivantes
• Microportadores, etc.
•

3.- VIAJE TECNICO

Doctoras Gladys Alvarez y Ana Chávez realizaron visita de observación e
intercambio de conocimientos técnicos a los Institutos: Butantan, Biomanghinos e
Instituto Nacional de Control de Calidad en Salud. Brasil.

4.- CAPACITACIÓN
• Asistencia a Congreso VacciPharma 2009 y Visita de observación técnica a
los Institutos CIGB, FINLAY y Biocen de Cuba. Doctoras Gladys Alvarez
y Jenny Navas.
• Visita técnica a VECOL de Colombia por la Doctora Ana Chávez para
la producción de Vacuna Antirrábica en Sustrato Celular.
• Doctor Eusebio Sánchez realizará pasantía sobre obtención de células
VERO para producción de Vacunas Antirrábicas, en el Instituto Malbran
de Argentina.
• Doctora Diana Cevallos realizará pasantía sobre producción de Vacuna
Pertussis por Fermentación, en el Instituto FINLAY de Cuba.

5.- DISEÑO DE LA PLANTA DE PRODUCCIÓN DE BIOLÓGICOS

• En fase de calificación de propuestas.

6.- CONVENIO DE ASESORIA TECNICA PARA EL DESARROLLO DE LA

VACUNA PENTAVALENTE (INH – CIGB)
• Visita técnica de expertos cubanos: Ing. José Brito, Subdirector de
Producción del CIGB, Lcdo. Abelardo Águila, funcionario de Heber Biotec
S. A.
• Contactos personales y vía correo electrónico entre representantes de
ambas instituciones, Dr. Néstor Expósito por el CIGB, Lcdo. Abelardo
Águila por Heber Biotec S. A. y Dra. Gladys Alvarez por el INHMT.
• Elaboración del Convenio de asesoría técnica con etapas y fechas
propuesta. Aún no esta firmado.

• Se enviaron muestras de los principios activos: Difteria, Pertussis y Tétano

al CIGB para realizar estudios de preformulación y sentar las bases de la
tecnología definitiva. Actualmente se han elaborado 2 lotes a pequeña escala
que se encuentran en CC del CIGB.
• Se ha definido que el Dr. Néstor Expósito del CIGB realice una visita al
INH en el mes de enero para:
a.- Coordinar etapas del desarrollo de la Vacuna Pentavalente
b.- Formular lotes a mayor escala para iniciar los estudios de estabilidad
c.- Coordinar los estudios preclínicos a desarrollar
 • Entrega del estudio de preformulación luego de la firma del Contrato entre
ambas Instituciones.

Dra. Gladis Álvarez de González

Directora del Proyecto.