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Medicina Intensiva
REVISIÓN
Hiperglucemia de estrés y su control con insulina en el paciente crítico: evidencia actual
Stress hyperglycemia and its control with insulin in critically ill patients. Current evidence
W. Manzanares e I. Aramendi
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RESUMEN
Objetivo: Analizar la evidencia actual sobre el control de la glucemia con insulina en el paciente
crítico.
Palabras clave: Hiperglucemia. Paciente crítico. Tratamiento intensivo con insulina. Hipoglucemia.
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ABSTRACT
Objective: To analyze the current evidence on glycemic control with insulin therapy in the critically
ill.
Recent findings: Stress hyperglycemia in critically ill patients has been associated with increased
morbidity and mortality. Furthermore, current evidence suggests that glucose variability has a
predictive value for hospital mortality. Initially, the Leuven studies showed that intensive insulin
therapy was capable of reducing the mortality among surgical and medical ICU patients.
Nevertheless, this strategy significantly increases the incidence of severe hypoglycemia.
Three important trials on glucose control have been published recently: the VISEP, the Glucontrol
study and the NICE-SUGAR. They have shown that strict control of glycemia is associated with a
higher incidence of mortality and severe hypoglycemia. Furthermore, according to a recent meta-
analysis, intensive insulin therapy may be beneficial for patients admitted to a surgical ICU. Further
studies should be able to address some queries about these results on glycemic control in the
critically ill.
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La hiperglucemia de estrés, también denominada diabetes del estrés o diabetes por lesión aguda,
es aquella hiperglucemia (nivel de glucosa sanguínea >1,26g/l en ayuno o un valor superior a
2,0g/l medido en cualquier momento) que aparece en un paciente crítico u hospitalizado por
enfermedad no crítica sin antecedentes previos de diabetes mellitus de tipo 1 o 21. Esta forma de
hiperglucemia es la consecuencia de una serie de alteraciones hormonales caracterizada por: a)
incremento de las hormonas contrarreguladoras de la insulina (glucagón, cortisol, catecolaminas y
hormona del crecimiento) y b) respuesta inflamatoria sistémica. Estos cambios son los causantes
del incremento de la gluconeogenia y glucogenólisis hepática y de la resistencia periférica a la
acción de la insulina que caracterizan el metabolismo glucídico durante el estrés1-5. De acuerdo
con Sakarova et al2 la hiperglucemia de estrés es el resultado de la contraposición de efectos
entre las hormonas contrarreguladoras de la insulina y la reserva funcional de las células b del
páncreas.
Por su parte, entre los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), la aparición de
hiperglucemia se asocia a riesgo aumentado de insuficiencia cardíaca congestiva, shock
cardiogénico y mortalidad hospitalaria20. Asimismo, en los pacientes con accidentes
cerebrovasculares, la hiperglucemia permite predecir una pobre recuperación funcional y riesgo
aumentado de muerte, en tanto que en el traumatismo craneoencefálico grave la hiperglucemia
se ha asociado a mal control de la hemodinámica intracraneal, mal pronóstico funcional, mayor
estancia hospitalaria y mayor mortalidad21,22.
En los estados de inflamación sistémica, la captación total de glucosa está aumentada y es más
ostensible en el sistema nervioso central y periférico y en las células sanguíneas3,17.
Por otra parte, la resistencia hepática a la acción de la insulina se caracteriza por un aumento de
los niveles plasmáticos de la proteína ligadora del insulin like growth factor binding-1; estudios
recientes permiten afirmar que este incremento guarda una relación directa con el riesgo de
mortalidad17.
La hiperglucemia es un trastorno metabólico que se caracteriza por ser potencialmente más tóxico
en el paciente crítico con relación a los pacientes con diabetes mellitus previa. La hiperglucemia
per se es capaz de inducir un estado proinflamatorio. Evidencia creciente permite afirmar que las
razones causantes de la toxicidad atribuible a la hiperglucemia son la excesiva sobrecarga celular
de glucosa y el estrés oxidativo celular17,18.
b) Estrés oxidativo celular. Se debe a la generación de radicales libres (RL) por excesiva glucólisis y
fosforilación oxidativa. La sobrecarga citosólica de glucosa conlleva a un incremento de la
generación de piruvato y RL, en particular superóxido y peroxinitrito, que son la causa de estrés
oxidativo, nitrativo y de apoptosis celular, eventos éstos que son consecuencia directa de la
hiperglucemia de estrés17. Van den Berghe et al17 han demostrado que el tratamiento intensivo
con insulina evita la aparición o promueve la reversión de los cambios estructurales a nivel
mitocondrial en los hepatocitos; asimismo, estos cambios celulares se han correlacionado con
alteraciones funcionales, tales como una mayor actividad de los complejos I y IV de la cadena
respiratoria mitocondrial3,5,17.
Sobre el metabolismo lipídico, Messoten et al27 han demostrado que la insulina es capaz de
controlar la hipertrigliceridemia (p<0,0001), así como también es capaz de reducir los niveles de
ácidos grasos libres e incrementar los valores de colesterol-HDL (p=0,005) y colesterol-LDL
(p=0,007)27. Por su parte, el análisis de regresión logística multivariada, realizado por el mismo
grupo, demostró que el control de los lípidos plasmáticos antes que el control de la glucemia fue
causante de la disminución significativa de la mortalidad y del desarrollo de disfunción orgánica
múltiple27.
A nivel del metabolismo proteico la insulina exhibe sus propiedades anabólicas, atenúa el
hipercatabolismo y promueve la síntesis proteica en el músculo esquelético1,3,17.
Por último, la insulina ayuda a revertir la disfunción endotelial en el choque séptico. En efecto, la
infusión de insulina es capaz de inhibir la producción de NO vía inhibición de la enzima NO sintasa
inducible y mediante la inhibición indirecta de la enzima constitutiva NO sintasa endotelial y, por
consiguiente, de la síntesis de NO endotelial24,27.
Evidencia actual sobre control de la glucemia en el paciente crítico: tratamiento intensivo frente al
tratamiento convencional
Asimismo, el tratamiento intensivo con insulina se asoció a una reducción del 46% en la incidencia
de bacteriemia, el 41% de insuficiencia renal aguda (IRA) que requiería hemofiltración, el 44% de
polineuropatía del paciente crítico y el 50% de transfusión de glóbulos rojos (tabla 1)11. Sin
embargo, el estudio Leuven 1 ha recibido importantes críticas. Así, por ejemplo, la administración
de una importante carga de glucosa parenteral (8-12g/h, 200-300g/día) el día uno de ingreso a la
UCI es una práctica inhabitual, que no está indicada y que per se es capaz de agravar la
hiperglucemia. Por su parte, la incidencia de hipoglucemia grave fue 5 veces mayor en el grupo de
tratamiento intensivo (5,2 vs. 0,85%) y, en particular, en pacientes que no sobrevivieron a la
enfermedad crítica lo cual significó una crítica mayor a la estrategia de control estricto de la
glucemia11. Finalmente, el 63% de los participantes en cada grupo eran pacientes de cirugía
cardíaca, en tanto que la puntuación APACHE II al ingreso fue baja (mediana: 9, rango entre 7 y
13)11.
Posteriormente, Krinsley et al12 evaluaron los efectos del control estricto de la glucemia (valor
promedio de glucemia de 132mg/dl) en pacientes críticos médicos y quirúrgicos. La
implementación del protocolo de control estricto redujo en un 29,3% la mortalidad hospitalaria,
un 10,8% la estancia en la UCI, un 75% la IRA y en un 18,7% los requerimientos de transfusión de
glóbulos rojos12.
El estudio Leuven 219 publicado en el año 2006 evaluó los efectos del control estricto de la
glucemia en pacientes críticos médicos mediante la aplicación del protocolo del estudio Leuven 1.
El análisis por intención de tratar de los 1.200 pacientes enrolados no demostró una reducción
significativa de la mortalidad hospitalaria (40 vs. 37,3% [p=0,33] en los grupos control y
terapéutico, respectivamente)19. Sin embargo, la incidencia de nueva IRA se redujo del 8,9 al
5,9%; p=0,04), así como también se redujeron los tiempos de ventilación mecánica (p=0,03) y la
estancia en la UCI (p=0,04)19. Este estudio demostró una reducción significativa de la mortalidad
entre aquellos pacientes que estaban durante más de 3 días en la UCI (52,5 vs. 43,0%; p=0,009);
por su parte, en este grupo de estancia prolongada en la UCI también se apreció una reducción de
la incidencia de nueva IRA (12,6 vs. 8,3%; p=0,05), duración de la ventilación mecánica (p<0,001),
días de UCI (p=0,02) y estancia hospitalaria (p<0,001)19.
En el año 2006 Van den Berghe et al28 publicaron los resultados del análisis por intención de
tratar en la población mixta de pacientes críticos y quirúrgicos de los 2 estudios Leuven11,19. Los
resultados de este análisis revelan que el tratamiento intensivo con insulina reduce la
morbimortalidad de la enfermedad crítica en especial cuando el tratamiento se mantiene por un
período de tiempo no menor a 3 días28. Asimismo, este análisis concluyó que dichos beneficios
eran independientes de la carga de glucosa parenteral y que dicha terapéutica no era nociva en
aquellos pacientes tratados durante menos de 3 días28. Por su parte, todos los grupos de
pacientes críticos exhibieron los beneficios del tratamiento intensivo con excepción de aquellos
pacientes previamente diabéticos28.
Reed et al29 han evaluado la aplicación de un protocolo de tratamiento intensivo con insulina
entre los años 2003-2006 en una UCI de trauma (n=3.536). En dicha serie, los autores demostraron
que la aplicación del protocolo fue capaz de reducir temporariamente la mortalidad (p<0,01), así
como la incidencia de abscesos abdominales (p=0,002) y los días de ventilación mecánica
(p=0,03)29.
El estudio multicéntrico alemán Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe
Sepsis31 realizado por el grupo SepNet aleatorizó pacientes para mantener normoglucemia con
tratamiento intensivo o tratamiento convencional con insulina asociado a Pentastarch (hidroxietil
almidón) al 10%. Este estudio se interrumpió precozmente luego de haber reclutado 537 pacientes
debido a la idéntica mortalidad a los 28 días en ambos grupos y a la mayor incidencia de
hipoglucemia grave en el grupo de control estricto (17,0 vs. 4,1%; p<0,001) y de episodios
adversos graves vinculados a hipoglucemia (10,9 vs. 5,2%; p=0,01)31.
Krinsley et al35 han indicado una estrategia stepwise para controlar la glucemia, la que se ha
denominado "control efectivo y seguro de la glucemia" (safe, effective glucose control)35. Esta
estrategia persigue como objetivo el control de la incidencia de hiperglucemia y reduce los efectos
adversos de la hipoglucemia. Para lograr dicho objetivo se indica como máximo nivel de glucemia
1,50g/l; este objetivo está basado en estudios retrospectivos que describen un incremento de la
mortalidad con niveles de glucemia superiores a dicha cifra35.
Un metaanálisis recientemente publicado36, que incluye los resultados del estudio NICE-SUGAR
ha concluido que en una UCI médica el tratamiento intensivo con insulina no es capaz de disminuir
la mortalidad (RR: 1,00; IC 95%: 0,78-1,28), en tanto que en una UCI quirúrgica la referida
estrategia podría ser de utilidad (RR: 0,63; IC 95%: 0,44-0,91)36. El análisis de los resultados de
este metaanálisis permite concluir que el tratamiento intensivo con insulina no parece tener
impacto positivo sobre la mortalidad del paciente crítico e incrementa de modo significativo la
incidencia de hipoglucemia36.
Así pues, de acuerdo con la evidencia actual el rango óptimo de glucemia en pacientes críticos
debería ser de 1,40-1,80g/l37.
Variabilidad de la glucemia: predictor independiente de mortalidad en la enfermedad crítica
Existe amplia evidencia que avala el control de la glucemia en el postoperatorio de cirugía cardíaca
(POCC)46,47. En tal sentido, en el estudio Leuven 111 el 63% de los pacientes en el grupo de
tratamiento convencional y el 62% en el grupo de tratamiento intensivo eran POCC. Por su parte,
Gandhi et al48 aleatorizaron 2 grupos de pacientes, los que recibieron insulina durante la cirugía
para mantener niveles de glucemia entre 80-110mg/dl (n=199) y un grupo de tratamiento
convencional (n=201), los que recibieron insulina cuando la glucemia fue mayor a 200mg/dl.
Ambos grupos recibieron insulina para mantener la normoglucemia durante el POCC. El análisis de
los resultados demuestra una mayor incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico (8
vs. 1; p=0,02) y mortalidad (p=0,061) en el grupo de tratamiento intensivo48. Finalmente, el
control de la glucemia con insulina intravenosa en los primeros 3 días del POCC se ha asociado a
una menor incidencia de mediastinitis anterior (60%) e infección de la esternotomía (2,4 a 1,5%),
así como con un descenso significativo de la mortalidad49,50.
En el año 2005 Van den Berghe et al15 publicaron los resultados del análisis de los 63 pacientes
con lesión encefálica aislada extraídos de los 1.548 pacientes del estudio Leuven 111. En dicha
serie los pacientes a los que se les realizó control estricto de la glucemia presentaron un mejor
control de la hemodinámica cerebral con valores óptimos de presión intracraneana, menores
requerimientos de fármacos vasopresores, así como una menor incidencia de convulsiones y de
diabetes insípida central15. Finalmente, los pacientes a los que se les realizó tratamiento intensivo
con insulina presentaban menor incidencia de polineuropatía del paciente crítico y mejor
recuperación funcional evaluada por score de Karnofsky al año del episodio neurológico15.
Sin embargo, Vespa et al55 en un estudio retrospectivo compararon 30 controles históricos a los
que se les realizó control convencional frente a 14 pacientes a los que se les realizó control
estricto de la glucemia. Los autores observaron en este grupo signos de sufrimiento energético
cerebral traducido en un incremento de los niveles de glutamato y de la relación lactato/piruvato y
una reducción en los niveles de glucosa en la microdiálisis cerebral. Por otra parte, la estrategia de
tratamiento intensivo no estuvo asociada a una mejoría de resultados clínicos ni de la mortalidad
(14 vs. 15%; p=0,9)55.
En la actualidad existe suficiente evidencia que permite afirmar que el tratamiento intensivo con
insulina en pacientes con enfermedad neurológica aguda grave conduce a neuroglucopenia
relativa con disfunción energética neuronal, que es causa de lesión encefálica secundaria, en
particular cuando el nivel de glucemia sistémica es inferior a 0,80g/l22. Así pues, de acuerdo con
estudios clínicos y de experimentación animal es posible afirmar que el control estricto de la
glucemia en el paciente neurocrítico es deletéreo, por lo que el rango de glucemia óptima en esta
categoría de pacientes críticos debe ser de 1,10-1,80g/l22.
Por su parte, Krinsley et al58 en una revisión retrospectiva analizaron los episodios de
hipoglucemia de 102 pacientes críticos. El análisis de regresión logística multivariada reveló como
factores de riesgo para la hipoglucemia grave: diabetes previa, shock séptico, insuficiencia renal,
gravedad de la enfermedad crítica, puntuación del score APACHE II y la existencia de ventilación
mecánica58. La mortalidad fue del 55,9% entre los 102 pacientes que desarrollaron hipoglucemia
grave, en tanto que en los 306 pacientes del grupo control la mortalidad fue del 39,5%
(p=0,0057)58. Asimismo, se identificó a la hipoglucemia grave como un predictor independiente
de mortalidad (OR: 2,28; IC 95%: 1,41-3,70; p=0,008).
Mechanick et al59 en el año 2007 publicaron los resultados de su metaanálisis referente al riesgo
relativo de hipoglucemia (<40mg/dl) en los pacientes que recibían tratamiento intensivo con
insulina. El análisis de los estudios incluidos (7 estudios, n=3.728) permite concluir que el riesgo de
hipoglucemia es superior al 25% entre los pacientes a los que se les realizó tratamiento intensivo
(RR=4,97; IC 95%: 3,65-6,76; p<0,001)59.
Más recientemente, Arabi et al60 han establecido en 523 pacientes que la hipoglucemia ocurrió en
el 16%, es un factor de riesgo mayor el tratamiento intensivo con insulina (OR: 50,65; IC 95%:
17,36-147,78; p<0001). Por su parte, otras variables consideradas como factores de riesgo para
hipoglucemia fueron sexo femenino, diabetes, ventilación mecánica, estancia prolongada en la UCI
y técnicas de reemplazo renal continuo60.
El tratamiento de la hipoglucemia debe evitar la administración excesiva de glucosa parenteral,
puesto que la sobrecorrección en las cifras de glucemia es potencialmente deletérea. En efecto,
Suh et al61 en un modelo experimental en ratas confirmaron que la excesiva corrección con
glucosa (período de reperfusión) y la generación de RL (O2.-) vía activación de la NADPH (del inglés
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) oxidasa neuronal con liberación masiva de cinc
hacia el espacio extracelular provocan lesión y muerte neuronal, fenómenos que explican el daño
neurológico persistente e irreversible61.
Los riesgos atribuibles a la hipoglucemia secundaria al tratamiento con insulina pueden evitarse o
minimizarse con la implementación de algoritmos terapéuticos adecuados62, minimizar los
errores de monitorización y evitar la sobrecorrección de la hipoglucemia con la finalidad de
prevenir el daño neuronal secundario a la hipoglucemia "per se" y a la hiperglucemia de
reperfusión61.
Conclusiones
4. El nivel óptimo de glucemia parece ser de 1,40-1,80g/l, en tanto que valores más estrechos de
glucemia (0,80-1,10g/l) pueden ser aconsejados en pacientes quirúrgicos, en particular POCC.
5. En todo caso será necesario evitar la variabilidad de la glucemia puesto que se ha demostrado
que ésta se comporta como un predictor independiente de mortalidad en la enfermedad crítica.
Conflicto de intereses
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