488

KEMiK n.tct NAKLi YAPILAN HASTALARDA SAPTANAN AKCiGER KOMPLiKASYONLARI

Osman bZDOGAN, Murat SUNGUR, Berrin CEYHAN, Turgay <;ELiKEL

Ozet: Marmara Universitesi Tip Faktiltesi Hematoloji Bilim Dalmca 1989 yilmda baslarnp halen surmekte olankemik iligi transpolantasyonu (KiT) tedavileri esnasmda hastalarda saptanan akciger komplikasyonlan retrospektif olarak degerlendirildi, Bu donern icinde 26 hastaya KiT uygulannnsnr. Bu hastalann 9 tanesi exitus olmus, halen 17 tanesi yasamaktadir, Exitus olan hastalann 3 tanesi lnzli gelisen akut sol unum yetmezliginden (ASY), 3 tanesi sepsis ve buna bagh komplikasyonlardan,bir hasta akut fulminant hepatit tablosu ile, bir hasta akut graft versus host hastahgrndan ve bir hastada trombotik trombositopenik purpuraya (TIP) bagh beyin kanamasmdan exitus olmustur, Akut solunum yetmezliginden exitus-clan hastalann akciger dokulanmn histopatolojik incelemesinde iki hastada diffiiz alveolar hemoraji (DAH), bir hastada yaygm inflam as yon saptanmisnr, Yasayan hastalarda 9 tanesinde ozcllikle ilk bir yil icinde tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar, iki hastada kandida pnomonisi, bir hastada akcigerde asperjillomu, bir hastada tuberktiloz reaktivasyonu, bir hastada brons hiperreaktivitesi saptanrmstir, TTPile exitus olan hastarmzda biopsi ile bronsiolitis obliterans saptanmisur. Bu makalede KiT esnasinda unitemizde gorulen akciger komplikasyonlan literatlir ile beraber degerlendirilerek sunulmustur,

Summary: Pulmonary Complications Of Bone Marrow Transpatation. 26 patients who had bone marrow transplatation since 1989 at Marmara University Hospital Bone Marrow Transplatation Unit was rapidly developing respiratory failure, 3 patient because of sepsis. Histopathologic examination of the lungs of three patiens who died because of respiratory failure revealed diffuse alveolar hem on age in two patients and diffuse inflammation in one patient. 9 of the living patients had recurrent sinopulmonary infections, 2 patients had candida pneumonia, one patient had pulmonary aspergilloma, one patient had tuberculosis reactivation and one patient had bronchial hyperreactivity, One patient who died secondary to thrombotic thrombocytopenic purpura was shown to have bronchiolitis obliterans by lung biopsy.

Marmara 0 niversitesi TIp Faktiltesi Gagtis Hastahklan Anabilim Dali

GiRi~

Kemikiligi Nakli Yapilan Hastalarda Saptanan Akciger Komplikasyonlan 489

Kemik iligi transplantasyonu hastanm hasta kemik iligi dokusunun butunuy le yok edilmesinin ardmdan saglam kemik iligi dokusunun inftize edilerek yerlestirilmesi islemidir (1). Indikasyonlan Tablo l' de goruldugtl gibi cesitlilik gosterir (2). Ancak ozellikle akut ve kronik losemilerde hastalara sifa §aI1Sl vermesi nedeniyle tiim dunyada yayginhk kazanrmstn. Kemik iligi transplantasyonu hastamn hazirlanmasi, donoriin bulunmasi, kemik iliginin donorden almarak hastaya inftizyonu, takiben hastamn notropenik kaldigi donem boyunca yapilan cok dikkatli bakim, enfeksiyonlar ve diger komplikasyonlar ile miicadele seklinde cok zahmetli basamaklan icermektedir, En cok uygulanan sekli allojenik KiT; hastanm 1. derece yakm akrabasmdan ozellikle kardeslerinden doku grubu uyanlardan kemik iligi almmasr ile yapihr, Daha az uygulanan ancak giderek tercih edilmekte olan otolog KiT hastamn kendi kemik iligi elemanlannm hastahktan anndinlarak verilmesi islemidir, En ideali olan sinjeneik KiT; hastanm tek yumurta ikiz kaddesinden kemik iligi almarak yapilan islemdir. KiT hastalannda gonilen komplikasyonlar tabla 2' de ozetlenmistir (2). Bu komplikasyonlardan graft versus host (GVH) hastaligi denilen tablo; donorun lenfositlerinin hastarun doku elemanlanna karst immun reaksiyon olusturmasidir. Akut sekli ishal, hiperbiluribinemi ve dokuntuler ile seyreder ve oldukca fatal olabilir. Kronik sekli ise daha yava§ seyirli olup kollajen doku hastahklanna benzer tablolar gosterir. Akciger komplikasyonlan oldukca fatal olmalan ve sik gorulmeleri nedeniyle onemli yer tutar.

AKCiGER KOMPLiKASYONU SAPTANAN OLGULAR:

189 YllmdaI11994 haziran ayma kadar uy gulanan 26 KiT hastasmm ozellikleri tabla 3' de gorulmektedir. Bu hastalardan 9 tanesi exitus olmustur, Ex olan hastalar tabla 4' de gorulmektedir, Bu olgulardan ti~ tanesi direkt olarak akut solunum yetmezligine bagh olarak exitus olmuslardir. Bu hastalann hepsine mekanik ventilasyon uygulanmis, birine de once non-invazif mekanik ventilasyon uygulannus ancak basanli olmamasi iizerine invazif mekanik ventilasyona gecilmisdir. Her ii~ tabloda benzerlik gostermekle birlikte 2 olguda tablo KiT uygulamasmm ilk 2 ayinda ortaya cikrms, bir olguda ise 10 ay soma gorulmustur, Hastalarda ani baslayan solunum sikmtisma ek olarak akciger radyografisinde bilateral infiltrasyon ve hizh gelisen hipoksi tablosu eslik etti. Haslann ii~ti de bayanhastaolup, yaslan 16,22, 30'du. Kronik myelositik lose-

400 Osman Ozdogan, Murat Sungur, Berrin Ceyhan. Turgay C;:e1ikel

mi (KML), akut myelobslastik losemi (AML) ve aplastik anemi nedeni ile KiT olmuslardi. Bu hastalann akcigerlerinden oltim sonrasi ahnan punch biyopsilerde 2 hastada diffuz aleolar hemoraji, bir hastada yaygm polimorfo niikleer hucre inflitrasyonu ve alveolar staz saptannusdir. Ancak 1 olguda septik soka bagli alveolar staz bulgulan, diger olgularda non-spesifik bulgular gorulmustur,

Hastalann hepsine KiT oncesi rutin akciger radyografisi ve solunum fonksiyon testi yapilnusur. Klinik olarak hastahklan remisyonda olan bu hastalarda akciger radyorafilerinde kronik akciger hastahgi ile uyumlu belirtileri olan iki (amfizem ve kronik fibrotik degisiklikler) hasta mevcuttu, Bu hastalann spirometrilerinde hafif obstruktif degisiklik vardi, Aynca tiC; hastada darutin solunum fonksiyon testlerinde kucuk hava yolu obstniksiyonu saptandi. Bunun dismda diger hastalann akciger radyografilerinde ve solunum fonksiyon testlerinde ozellik yoktu. Yasayan hastalann solunum fonksiyon testleri ilk 3 ay icinde tekrar incelendiginde bir hastada restriktif paternde artma goruldu. Ancak patolojik smirlara ulasmadi. Bir diger hastada ise ileri derecede restriksiyon gelismesi uzerine transbronsial yolla alman biopside bronsiolitis obliterans ve fibrozis saptandi. Bir baska hastada semptomlan ile birlikte brons hippereaktivitesi gelisti, Kronik obstriktif akciger hastaligi (KOAH) olanhastalardan birinde KiT sonrasi spirometrisinde obstruksiyonda artma gorulurken, diger hastanm bulgulannda ilerleme gorulmedi,

Yasayan hastalanrmzda en cok saptanan komplikasyon sinopulmorier enfeksiyonlardir. Bu hastalann 7 'sinde tekrarlayan sinuzit ataklan ve akciger enfeksiyonlan gorulmusdur. Yurt dismda KiT yapilan ve sonrasmda bolumumiize basvuran iki olguda da tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar mevcuttu. Bunlarda sikhkla iiretilen etken patojen streptokokus pnomonia olmustur. Bu hastalarda enfeksiyonlar uygulanan penisilin veya sefuroksim aksetil tedavisine iyi yamt vermisdir, Yasayan hastalarda gorulen akciger komplikasyonlan tablo 5' de gorulmektedir, iki hastada kandida pnomonisi balgamda yogun kandid a kolonileri iiretilerek saptanmrstir, Her iki hastada flukanazol tedavisine cok iyi yamt vermisdir. Bir hastada ttiberkiiloz reaktivasyonu saptanmis ve tedavi edilmisdir, Bir hastada akcigerde gorulen nodiil siddetle asperjillomu dusundurmii§ ancak tomografi ile alman biyopsilerde gosterilememisdir. Buna ragmen hastaya antifungal tedavi baslanmis ve yamt almnusdir. Yukanda belirtildigi gibi bir hastada biyopsi ile bronsiolitis obliterans saptanmis, bir hastada ise brons hipperreaktivitesi ortaya cikrmsdir. Ancak bronsiolitis obliterans sap" tanan hast a iki yil yasamasma ragmen trombotik trombositopenik purpura nedeni ile intra kranyal kanamadan exitus olmusdur,

Kemik iligi Nakli Yapilan'Hastalarda Saptanan Akciger Kompl ikasyonlan 491

TARTI~MA

Kemik iligi transplantasyonu yapilan hastalarda gorulen en fatal kompIikasyon ilk 2 ay icinde ortaya cikan akut interstiyel pnornonidir (3), Ani ortaya cikan tabloda akciger radyografisinde infiltrasyon hizla ilerler, bilateral, gorunum kazamr ve hipoksinin tabloya eslik etmesi He akut solunum yetmezligi gelisir. Bu tablo %80-90 fatal seyirli bir tablodur. En sikhkla etken sitomegalo v irus ' dur. (CMV) Sitomegalovirus enfeksiyonu tam konmasi oldukca zor olan bir patojen olmasi nedeni ile immun yetmezligi olan hastalarda onemli bir sorundur, interstisyel pnornoniye CMV dismda diger firsatci gram ( +) ve gram (-) bakteriler, virusler orne gin Respiratuar Sinsityal Virus (4) ve Pnornosistis Karini gibi diger firsatcr patojenler de neden olabilirler, Aynca serilerde %50 oran JJ1d~1 ctken patojenin saptanamamasi nedeniy le idyopatik interstisyel pnomon i belirtilmektedir.

Kronik graft versusu host hastahgi CMV enfeksiyonu icin bir risk faktoru olarak degerlendirilmektedir (5), Aynca donorde KiT oncesi CMV antikorunun pozitif olmasi ve ilerlernis ya§ da bagimsiz risk faktorlerini olusturmaktadir (6), N otropenisi olmayan hastada CMV antikor diizeyinin artmasi onemli bir bulgu () lmakla beraber kesin tam konmasi icin ileri tetkiklerin yapilmasi gerekmektedir. Virusun izolasyonu ve hucre kulturlerinde tipik inkluzyon cisimciklerini olusturmasi kesin tam koydurur, Ancak erken tamda yeni kullarnma giren polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ile virus DNA's1l1m saptanmasi, CMV'nin antijenlerinin ilmunohistokimyasal boyalarla belirlenmesi, insitu-hibridizasyon yontemleri oldukca basanli yontemlerdir (7,8), Ozellikle PZR yontemi tum dunyada yayginhk kazanrnaktadir, Viriistin izolasyonunda ve diger yontemlerde bronkoalveolar lavaj SIVISI (BAL) oldukca onemli bir numunedir, SitomegalovirUs enfeksiyonunda BAL' da C4jC8 oranm tersine dondugu calismalarda gosterilmistir (9), Bizim serimizde kesin olarak ispatlanmis ClvfV'pnomonisi yoktur, Bu diger serilerdeki yuksek oranlara gore celiski gostermektedir (10), Bizim toplumumuzda CMV etkeninin daha az sikhkla gonilebildigi soylenebilir, ancak CMV'nin kesin tarusmda laboratuar olarak yeterli 01- madiginuz da dogrudur, CMV'nin tedavisinde acyclovir ve yeni cikan gancyclovir kullarnlmaktadir. KiT hastalanmn CMV'den korunmasmda CMV negatif donorlere CMV (+) kan elamanlannm verilmesi, CMV antikorlannm intravenoz immunoglobulin seklinde bu hastalara verilmesi ve proflaktik olarak acycliovir veya gancyclovir verilmesi uygulanabilir,

KiT haslannda cokfatal bir diger kornplikasyon diffuz alveolar hemorajidir (DAH), Ozellikle otolog KiT olan hastularda ilk bir ay icinde ortaya cikan ASY,-

492 Osman Ozdogan, Murat Sungur, Berrin Ceyhan, Turgay Celikel

akcigerde infiltrasyon ve akciger kanama bulgulan ile seyreder, %50-100 fatal sonuclarur (11,12). Etyolojisi kesin olarak bilinmernekle beraber, radyoterapinin alveolar endotelde yaptigi zarar, kemik iligi elemanlannm lizisi ile ortaya cikan maddelerin yaptigi etki ve dondurulmus, saklanrms otolog kemik iligi hazirlanmasinda kullarnlan dimetil sulfoxide maddesinin toksik etkisi ile olustugu dusunulmektedir (12). Tedavide yuksek doz (1 gram prednizolan) verildigi ve basanh oldugu bildirilmistir. (12). Bizim olgulanrruzda iki hastada postmortem alman biyopsilerde alveolar hernoraji gosterilmisdir, Fakat her iki tablonun da tek basma DAH tablosunu icerdigini scyleyebilmek guctur,

Kemik ilgi tranplantasyonu olan hastalarda gorulen bir diger komplikasyonda progresif pulmoner fibrozisdir (PPF). Transplantasyonun3. ayindan soma ortaya cikan bu tablo solunum fonksiyon testinde ileri derecede restriksiyonun baslamasi ile kendini belli eder (13) ve oldukca fatal seyirli olabilir. Beraberinde kronik GVH'nin bulunmasi tabloyu agirlastrrabilir. Progresif pulmoner fibrozis ozellikle radyoterapinin alveolar hiicreler iizerindeki zararh etkisinin bir sonucu olarak olusmaktadir. Tedavide steroidlerin ve siklosporinin faydah oldugu bildirilmisdir (13). Bir hastamizda KiT sonrasi donemde ileri derecede restriksiyon saptandi, Akciger biopsisinde bronsiolitis obliterans ve fibrozis goruldti. Bu hasta KiT sonrasi ikinci yilmda TTP'ye bagh kraniyal kanamadan exitus oldu. KiT hastalannda 1. yilda yapilan solunum fonksiyon testlerinde FV C' de azalma gorulmektedir (14). Bir hastamizda FVC' de azalma meydana geldi ancak patolojik degerlere inmedi. Her iki hastanm da KiT oncesi solunum testlerinde kuctik hava yolu hastahgi ileilgili bulgular bulunmaktadir. Bu hastalarda KiT oncesi depredispozisyon bulundugu soylenebilir,

Bronsiolitis obliterans kronik GVH' gl ve CMV enfeksiyonlan sonucu bronsiollerde olusan inflamasyonun bir sonucudur (15). Hastalarda KiT sonrasi . solunum testinde obstriiktifbulgu gorulur, Brons hipperreaktivitesi de bir hastamizda saptannusur, Bu komplikasyon kemoterapotik ilaclara ve KiT sonrasi sikhkla gorulen sinopulmoner enfeksiyonlara bagh olusmaktadir. .

Serimizde, yasayan hastalarda en sikhkla tekrarlayan sinopulmoner enfeksiyonlar gorulmustur. Bunlarda en sik izole edilen etken pnomokoklar olmustur, KiT sonrasi hemotolojik tablosu tamamiyle normale gelen hastalarda, ilk bir yil boyunca notrofillerde opsonizasyon bozuklugu olusmaktadir, Hucresel immiinitenin defektif olmasi tekrarlayan sinopulmoner enfekiyonlara, tiiberkuloz reaktivasyonuna ve diger enfeksiyonlara yol acmaktadrr, Ancak bu enfeksiyonlar daha az orand a fatal seyirli olmakta ve antibiyotik tedavisine cok iyi yamt vermektedir.

Sonuc olarak KiT hastalarmda ilk bir yII icinde akciger komplikasyonlan

Kemik iligi Nakli Yapilan Hastalarda Saptanan Akciger Komplikasyonlan 493

sik gorulebilmektedir. Ozellikle ilk ay1arda ortaya cikan tablolar cok fatal 01- malan nedeniyle cok hizli olarak tamsal islemlerin yapilmasmr (bronkoskopi, BAL, tomografi) ve tedavinin baslamasmi gerektirrnektedir. Aynca bir diger komplikasyonda ileri donemde meydana ge1en Pf'F'dir, Bu acidan hasta1ann iz1enimlerinde dikkatli olunmasi ve kontrollerinde yilda bir kez mut1aka solunum fonksiyon test1erinin tekrarlanmasi gerekmektedir,

Tablo 1: KiT Indikasyonlan

• l-Malign Hastahk1ar

• Akut Mye1ob1astik Losemi

• Akut Lenfob1astik Losemi e Kronik Myelositik Losemi

• Kronik Lenfositik Losemi

• Myelodisplastik Sendrom

• Lenfoma

• Multiple Myeloma

• Diger Solid Tumorler

e II - Malign olrnayan Hastahklar

• Aplastik Anemi

• Talesemi

• Orak Hiicreli Anemi

• Diger Genetik Hastaliklar

Tablo 2. KiT Komplikasyonlan • iNFEKSiYONLAR

e Gr( - ) bakteri, fungal, viral, protozoal firsatci patojenler • GRAFT VERSUS HOST HASTALIGI

-Akut

• Kronik oREDDETME

• AKUT KARACiGER YETMEZLiGi ·KANAMA

• AKCiGER KOMPLiKASYONLARI

• RADYOTERAPi VE KEMORAPiYE BAGLI SORUNLAR

Tablo 3. KiT Yapilan Hastalann Ozellikleri

494 . Osman Ozdogan, Murat Sungur, Berrin Ceyhan, Turgay Celikel

CINS ERKEK KADIN

15 11
YA~ 15-30 30-40 40-50
19 6
TANI AML ALL KML APLASTIK ANEMi LENFOMA
12 7 3 2 2
KITTIPI ALLOJENiK OTOLOG
20 6
SONUe;: YA~IYOR ExiTUS
17 9 EXNEDENi

SAYI MEKANiK VENTiLASYON

* AML: Akut Myeloblastik losemi ALL: Akut lenfoblastik losemi KML:

Kronik myelositik losemi

Tablo 4. Exitus Olan Hastalar

KANDiDA PNOMONisi BRON~ioTLiTis OBLiTERANS TBCREAKTiVASYONU BRON~ REAKTiviTESi ASPERJiLLOM

2 1 1

iNTERSTiYEL PNOMONi SEPTiK~OK

3 3

3

FULMiNANTHEPATiT 1

AKUTGVH 1

Tablo 5. Yasayan Hastalar

TANI HASTA SAYISI

TEKRARLAYAN SiNOPULMONERENFEKSiYON 9

Kernik iligi Nakli Yapilan Hastalarda Saptanan Akciger Kornplikasyonlan 495

KAYNAKLAR:

1- Thomas ED, Strob R, Clift RA. Bone-marrow transplantation. N Engl J Med 1975,292;832-

X43;895-902. '

2- James O.A. Bone marrow transplantation. N. Engl J MedI994;330;827-838.

3- Wingard JR, Mellits ED, Sostrin MB. Interstisyel pneumonitis after allogenic bone marrow transpalantation: nine year experience at asingle instution. Medicine 1988;67: 175-186.

4- Fouillard L, Mouthon L, Laporte 1. Severe respiratory syncytal virus pneumonia after outologuos bone marrow transplantation: a report of three cases and review. Bone Marrow Transplantation 1992;9:97-100

5- Miller W, Flaynn P, McCullough J. Cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation: an association with acu t graft versus dis sease. Blood 1986; 67: 1162-1167

6- Webster A, Blizzard B, Pillay D. Value of routine surveliance cultures for detection of CMV pneumonia following bone marrow transpantation. Bone Marrow Transplantation 1993; 12 (5): 477 -481

7 - Einsele H, Steidle M, Vallbracht A. Early occurrence of human cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation as demonstratedby the polymerase chin reaction. Blood 1991; 77(5): 1104-1110.

8- Rasing LA, De Weger RA, Verdone LF. The value of immunohistochemistry and in situ hybridization in detecing cytomegalovirus in bone marrow transplant recipients. APJ\1IS. 1990; 98 (6): 479-488.

9- Yasuhi M, Nishi K, Fujimara M. Analysis ofbronchoaveo!ar lavage fluid in patients before and after bone transplantation. Nippon Kyobu Shikkan GakkaiZasshi 1992; 30 (1): 51-56. (ozet). 10- Nomura F, Shimokata K, Sakai S. Cytomegalovirus pneumonitis occcuring after allogenic bone marrow transplantation: a study of 106 recipients Jpn J Med1990; 29: 595-602 (ozet),

I 1- James OA: Allogenic bone marrow transplantation: Problems and prospects. Mayo Clin Proc I'll) 2: n 7: 195-197 (editorial).

12- ("1'0 S. Vukelja SJ, Winerd. Diffuse alveolar hemorrhage following autologous bone marrow 111111'1<111. HOlle Marrow Transplantation 1993; 12: 301-303.

1_' R;I ,clill J \\'. Cottler-Fox M, Abbondanzo SL. Pulmonary fibrosis after bone marrow transplanlallllil responsive to treatment prednisone and cyclosporine. Bone Marrow Transplantation 1989; 4: 201-205.

14- Badier M, Guillot C, Delpierre S. Pulmonery function changes 100 days and one year after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation 1993; 12 (5): 457-461.

15- St. John RC, Gadek lE, Tutschka PJ. Analysis of airflow obstruction by broncoalveolar lavage following bone marrow transplantation. Implications for pathogenesis and treatment. Chest 190; 98: 600-607.