Colesterol y Lipoproteínas

Laboratorio y Aplicación Clínica

A través de la dieta incorporamos alimentos ricos en grasas y en aceites, como

grasas de depósitos en las carnes compuestas principalmente de triglicéridos (tres
ácidos grasos unidos por glicerol). Estos TG los incorporamos al organismo a través
de la digestión que ocurre en el intestino delgado, donde las enzimas hidrolíticas del
páncreas van a actuar, principalmente las lipasas que descomponen los triglicéridos
en ácidos grasos libres y glicerol, y de esta forma se reabsorben y en el enterocito
se forman partículas llamadas Quilomicrones.

Los quilomicrones son partículas que transportan triglicéridos y los llevan a través
del torrente sanguíneo para ser destinados a los distintos tejidos como músculo,
corazón, y si tenemos un exceso, se van al tejido adiposo.

El colesterol para ser absorbido no necesita descomponerse, atraviesa a través de

transportadores del enterocito, y va a formar parte de los quilomicrones en un
pequeño porcentaje.

En el enterocito, el colesterol toma

contacto con proteína de la zona
apical, la NPC1L1 (Niemann-Pick
C1-like 1), que muchas veces
puede tener afectada su función
debido a alteraciones genéticas.
Ingresan las partículas de colesterol
hacia el interior celular,
fusionándose con vesículas en
formación, principalmente en el RE
donde existe la proteína MTP, que
entrega los triglicéridos que se
absorbieron en la dieta para formar
partículas que en su superficie
tiene una ApoB48 que se le está
incorporando, y estamos formando
principalmente quilomicrones que
son destinados al Golgi y luego
liberados en la linfa. Entonces el
quilomicron se formó por TG,
ApoB48, y el colesterol incorporado
como colesterol esterificado
catalizado por la acetil colesterol
aciltransferasa.

Como se dijo, el quilomicrón es una lipoproteína compuesta principalmente por

lípidos, colesterol y algunas porciones proteicas, con un centro con componentes
apolares escapando del ambiente hidrofílico. En su cubierta de fosfolípidos, de
colesterol libre inserto y apoproteínas (integrales) que actúan como: ligandos de
receptores para que la lipoproteína llegue a los tejidos y pueda ser captada;
solubiliza a la partícula para su transporte; son coactivadores de algunas enzimas
que participan en el metabolismo de lipoproteínas.
Las lipoproteínas se dividen dependiendo de sus características. La primera división
se hizo en base a la movilidad electroforética en geles de agarosa, compuestas
todas ellas de distintos porcentajes de colesterol, TG y proteínas. Al poner una
muestra en el origen del gel, las proteínas que migren más lejos serán las más
pequeñas y con más aporproteínas, y con menor migración partículas que son
apolares y con menor cantidad de apoproteínas.

Quilomicrón: con densidad menor al agua, con una movilidad electroforética casi
nula, con gran porcentaje de TG (aprox. 90%) ya que los quilomicrones son los
encargados de incorporar los TG a la dieta. Tiene una serie de lipoproteínas como la
ApoB48 que se incorpora en el RE, y otras como AI, C, IV.

VLDL: formados en el hígado, son partículas similares a los quilomicrones con una
densidad un poco mayor, también están formados por TG en un porcentaje un poco
menor. Se encargan del transporte endógeno de TG, se sintetizan en el hígado y
desde ahí van a distribuir los Tg y parte del colesterol a los diferentes tejidos. Las
apoproteínas importantes son la B, C y E.

ILD: Son lipoproteínas de densidad intermedia.

LDL: lipoproteínas de baja densidad, es un parámetro que se mide en el laboratorio.

Los quilomicrones no se miden, pero su presencia es directamente reflejada por la
cuantificación de TGs. La síntesis de quilomicrones se alza por el procesamiento de
TG inmediatamente luego de haber ingerido alimentos ricos en grasas; si luego se
extrae una muestra será lipémica, por lo cual para tomar un perfil lipídico es
necesario que el paciente se encuentre en ayunas, porque toda la ingesta puede ser
interferente, ya que a la hora, dos horas, los quilomicrones aumentan en la sangre;
no así el colesterol en que su procesamiento es más crónico ya que tiene que ser
sintetizado por el hígado...

HDL: pueden ser las nacientes, o a medida que van incorporando componentes
pasan a HDL2, HDL3. Están compuestos mayormente por apoproteínas, lo que
otorga su alta densidad. Aproximadamente el 50% son apoproteínas, con un
componente de TG muy bajo, y han incorporado una serie de apoproteínas
importantes en el transporte reverso del colesterol.

La LDL, la principal apoproteína es la B100, que proviene del mismo gen que la B48,
pero sufre un proceso de depeeng, que es una modificación post traduccional,
donde se edita una serie de bases del mensajero y hace que la proteína quede
trunca en el caso del intestino (por eso , pesos de 48 y 100).

Las HDL se encargan del transporte reverso del colesterol, retirar todo el colesterol
que haya en exceso en los tejidos y llevarlo al hígado para que sea eliminado a
través de la bilis.

Lp (a) la más densa de todas.

Si quisiéramos determinar en un paciente las distintas lipoproteínas directamente,

deberíamos realizar una electroforesis, con patrones propios de una banda. Y en un
paciente con dislipidemia, una banda puede aumentar o disminuir. No es
exactamente de rutina, sólo para determinación de una dislipidemia.

Las HDL tienen principalmente AI como apoproteína, que corresponde a un activador

enzimático.

En el intestino tenemos que absorber los componentes principales de las

lipoproteínas, el colesterol y TGs. Los triglicéridos se absorben a través de la
proteína NPC1L1, y el colesterol a través de la ABC (hay una serie de isoformas), y
estos son simplemente transportadores. Ingresan estos dos componentes al
enterocito y forman los quilomicrones con B48 y pasan al torrente sanguíneo; el
quilomicrón va a entregar triglicéridos a los adipócitos, o puede transformarse en
un quilomicrón remanente que ya ha perdido triglicéridos y proteínas y de esta
forma es captado por el hígado. Por otra parte el hígado también fabrica su proteína
análoga al quilomicrón que es la VLDL con apoB100 (análoga a B48). Las VLDL
también pasan al torrente circulatorio, distribuyen los triglicérido a los diferentes
tejidos periféricos y a medida que van entregando los ácidos grasos van
transformándose en IDL y LDL. Las LDL a su vez, pueden ser captadas por el hígado
y hacer el transporte reverso de colesterol, ara su eliminación. La IDL igualmente
entra al hígado, pero lleva lo que le quedó de colesterol, en cambio la HDL capta el
colesterol de los tejidos, siendo su función principal llevarlo al hígado. Ahora, si hay
un exceso de colesterol, la LDL no puede ser captada por el hígado y se va a los
vasos formando placas de ateroma.
En cuanto al metabolismo de los quilomicrones, estos se forman en los enterocitos
con un 90% aproximadamente de triglicéridos. La B48 es la apoproteina más
importante, sin embargo, además en circulación, pueden adicionarse otras
apoproteinas como la apoC que es la activadora de la enzima apoproteinlipasa
ubicada principalmente en el endotelio, y que degrada los triglicéridos que traen los
quilomicrones para que puedan ser incorporados al tejido. Entonces el quilomicrón
entrega su porcentaje de triglicéridos, y se convierte en quilomicrón remanente, y a
través de la apoE puede llegar a ser captada por los receptores para la apoE ubicado
en el hepatocito.
• Con una densidad bastante baja : 1,006 kg/L
• Aparecen transitoriamente en la sangre después de una comida y son removidos
luego de 12 horas.
• Se forman en la mucosa intestinal para transportar el colesterol de la dieta y los
triglicéridos. El colesterol es obtenido principalmente de la síntesis endógena
(70%) y de la dieta (30%), pero estos porcentajes pueden cambiar al consumir
grandes cantidades de colesterol.
• Apolipoproteinas: apoB48, AI, AII, y AIV.
• Adquiere en circulación apoCII y apoE desde las HDL. La apoC es la activadora de
la lipoproteinlipasa y la apoE es ligando para el receptor en el hígado. Las HDL
ayudan por tanto a los quilomicrones a ser reclutados por el hígado. Ahora se
sabe que los mismos transportadores que están en los enterocitos aparecen en
otros tejidos siendo usados para el transporte de los ácidos grasos y glicerol
descompuestos en la superficie del endotelio. Ya en la célula, puede ocurrir la
oxidación de los ácidos grasos o nuevamente conformación de los triglicéridos.
En la célula hepática se producen las VLDL, con triglicéridos principalmente, pero de
síntesis endógena. Poseen las apoproteinas B100, C y E. En el endotelio de capilares
actúa la lipoproteinlipasa, activada por la apoC, y empieza a quitar los triglicéridos,
transformándose las VLDL en IDL, siendo esta misma la que se puede transformar
en LDL si es que sufre más cambios como perder los ligandos para el hígado que es
la apoE, y permanecer solo con apoB100. Si tenemos un consumo excesivo de
lípidos y carbohidratos en la dieta, esto va llevar a la producción excesiva de LDL en
forma endógena distribuyendo los ácidos grasos a los tejidos. Entonces las partícula
que transportan el mayor porcentaje de colesterol son las LDL; si tenemos un
aumento muy grande de LDL significa que hemos estado sintetizado muchas
partículas llenas de colesterol, y que este colesterol esta siendo depositado en
diferentes tejidos, y es uno de los principales factores para desarrollar
enfermedades cardiovasculares.
 La lipoproteína que corresponde al
colesterol bueno es la HDL. Las HDL son
sintetizadas en el hígado, sin embargo
también pueden ser sintetizadas en el
intestino delgado cierto porcentaje de
HDL. Sus apoproteinas con las AI, C y E;
estas dos ultimas, que son parte de su
estructura, son entregadas a la vez a
otras lipoproteínas para que puedan
volver al hígado, por eso ayudan
bastante a eliminar el colesterol en
exceso.
En su formación, a medida que van
acumulando colesterol van
transformándose, así, cuando recién
salen del hígado se llaman HDL nativas,
y a medida que ingresan colesterol
pasan a HDL2 y HDL3.
La apoAI es cofactor para la acetil
colesterol acil transferasa (LCAT) que
logra que el colesterol se esterifique
dentro la lipoproteína.
La principal función de las HDL aparte de
entregar las apoproteinas, es el
transporte reverso de colesterol que
significa retirar el colesterol de tejidos
periféricos, llevarlo al hígado para que sea solubilizado en bilis para su posterior
eliminación.
Este es un esquema que muestra como se produce el transporte reveso de
colesterol, colesterol libre que viene de la degradación, y de la destrucción de
membranas. Nosotros tenemos aquí una célula de tejido periférico, el colesterol
puede salir de la célula y tenemos estos transportadores acá, los ABC, y a través de
ellos, el colesterol puede salir de la célula y se incorporan a la apoAI, esta viene a
ser la HDL naciente, una apoAI con algunas partículas de colesterol; en este
momento la apoAI activa a LCAT, esterificando ésta al colesterol, y transformando la
HDL a discoidal, y ya luego de que pasa a la circulación con todo el colesterol
completamente esterificado se transforma en la HDL madura; ésta HDL llega al
hígado y es captada por el receptor SRB1 para la captación de colesterol y su
eliminación, sin embargo el colesterol ustedes saben que es útil y que por tanto no
puede ser eliminado del todo, entonces a que parte se puede ir y que sea útil? A
glándulas secretoras de hormonas esteroidales, por ejemplo.

Fernando pregunta algo, y profe responde, siii es que ahí ya participan varios
mecanismos que tienen que ver con biología celular. Generalmente cuando hay
exceso de algo, empiezan a generarse todos los mecanismos de transducción de
señales. Yo me acuerdo, por ejemplo, que en el caso del colesterol, si hay un exceso
hay unas proteínas que son de la familia STAR, no se si las han oído nombrar, que
son como sensores de colesterol en la mitocondria; entonces si hay mucho, se
expresan ms o se expresan menos, de eso no me acuerdo muy bien pero todo esto
mandan señales de transducción para que después se expresen mas o menos estos
transportadores en la membrana. Si se dejan de expresar, obviamente el colesterol
no va poder salir de ahí. Eso tendría que revisarlo con mas detalle pero la idea es
que hay una proteína sensora que manda señal al núcleo, para que aumente o
disminuya la síntesis del transportador

Acá hay una imagen de lo

mismo que vimos
anteriormente, con mucho
mas detalle, del transporte
reverso de colesterol. Si se
fijan tenemos a los
macrófagos en el endotelio
– la profe pregunta algo, y
Ulises contesta: si hay un
exceso de colesterol, los
macrófagos pueden
transformase en células
espumosas pudiendo causar
placas de ateroma-
Supongamos que este es un
individuo que esta
empezando a formar su
placa de ateroma pero
empezó a hacer ejercicio o
tomar algún medicamento que ayuda a que las HDL aumenten. Y si se fijan, el ABC 1
empieza a liberar colesterol, llega la apoAI, lo recluta, y esta es la HDL naciente, que
es discoidal, luego viene la LCAT que esterifica el colesterol y forma esta HDL
madura que es la HDL3, y luego puede llegar a formar este intermediario mucho
mas maduro por la entrada de mucho mas colesterol a través de los macrófagos, y
esto se va a circulación llegando al hígado.
  La apo B100 forma parte de las VLDL y de las LDL, porque si uno lo piensa la
LDL proviene de la VLDL, la síntesis directa del hígado es de VLDL pero estas
se transforman finalmente en LDL , pero en el fondo ambas tienen B100, no la
han perdido; entonces ojo acá, esta es una dispositiva que muestra lo mas
relevante pero la VLDL también tiene B100.
 En cuanto al colesterol, la la HDL lo saca y las LDL lo entrega a los tejidos
periféricos

La apoB100 también ayuda en el reciclaje hacia todos lo tejidos, los receptores de

apoB100 es la forma de captar a la LDL, entonces receptores de apoB100 tenemos
en la vasculatura, en el hígado, se supone que en todos los tejidos debiera estar el
receptor.

Dislipidemias.
Vamos a ver entonces ahora las dislipidemias, y a que le llamamos dislipidemia. En
el fondo un sujeto tiene todos sus valores de referencia de triglicéridos, de
colesterol, y las dislipidemias es cuando este equilibrio se altera. Hay dislipidemias
primarias y secundarias. Las primarias, generalmente, están asociadas a algún
defecto genético que va llevar a la perdida o disminución de la función de algunas
de estas proteínas o receptores que están involucrados en el metabolismo de los
lípidos. Y hay miles, que están clasificadas según Friedwald, quien las detectó, las
clasificó, y agrupó en una serie de tablas. Y hay trabajos donde se muestran muchas
modificaciones, y van a ver que las alteradiones primarias pueden ser miles...
Las primarias son fácilmente reconocibles porque generalmente están asociadas a
cuadros clínicos bien clásicos; las que son difíciles de diferencias las causas son las
secundarias porque cursan siempre con el mismo patrón de perfil lipidico, pero
pueden estar asociadas como a otra causa primaria, que son cualquiera de las que
aparecen aquí: síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica, diabetes,
hipotiroidismo, obesidad, alcoholismo, drogas (corticoides, betabloqueantes,
diuréticos, estrógenos), y todas se presentan como una dislipidemia tipo IV. Vamos a
ver la clasificación de las dislipidemias.
Entonces lo que puede ocurrir es que llegue un paciente al laboratorio con un
patrón bastante extraño de dislipidemia, y el medico luego de ver esos resultados
les piden que hagan una electroforesis de lipoproteínas.

Esta es la clasificación de
Friedwald, aparece la
clasificación clásica de
dislipidemias, que ya ha
pasado un poco de moda.
Y se clasificaban en la I,
IIa, IIb, III, IV y V. Y este es
el aspecto del suero que
tienen los sujetos que
tienen dislipidemia, por
ejemplo, en la I hay un
aumento principalmente
de los quilomicrones , el
colesterol puede estar alto
o normal pero los
triglicéridos van a estar
sumamente aumentados.
Fíjense, ¿Qué pueden decir ustedes de este suero?, ya saben cual es el aspecto
normal de un suero; son sueros lechosos con una capa de grasa que corresponde a
los quilomicrones con triglicéridos, de echo si ustedes se toman una muestra luego
de haber comido mucha grasa, la apariencia de su suero será similar. Así que ojo
cuando les lleguen las muestras, que no es solo pipetear, sino que fíjense en las
muestras. Y esa es la dislipidemia tipo I, y que defecto molecular del metabolismo
de la lipoproteína podría llegar a presentarse como una dislipidemia tipo I, es decir,
¿Qué defecto molecular podría llegar a presentarse como patrón de dislipidemia tipo
I? Como ustedes ya revisaron todo el metabolismo de las lipoproteínas, se acuerdan
de los protagonistas que participan, acuérdense de la primera etapa solamente,
ustedes pueden tener una deficiencia o perdida de la funcionalidad del receptor para
la apoB, también puede ser que no se sintetice la B48, esas son cosas que se nos
ocurren, ahora, yo no se si sea así, porque se han descubierto alteraciones que son
incompatibles con la vida. Gisella: profe, también puede ser problemas por la apo C,
que no permite que…Profe: ya, pero ahí, si fueran problemas por la apoC tendríamos
problemas en todo. Ulises: también es probable que el tipo esté consumiendo mucha
grasa, pero si viene en ayunas, dice la profe, no debiera ocurrir eso.

La IIa , fíjense en el color del suero, es, podría decirse, normal, bueno aquí no se ve
bien pero ese suero es normal; no, no es turbio., eso es normal, no se ve pero es un
suero como los que ustedes conocen y si se fijan lo principal es un aumento de
colesterol, los triglicéridos están normales. El colesterol, ¿Por qué no deja esta
película de grasa? Si se acuerdan, el colesterol esta esterificado, esta dentro de la
lipoproteína, ósea, es una partícula muy hidrofilica y si hay mucho aumento de
colesterol, ¿Cuál será la lipoproteína que está en mayor abundancia?, la LDL. Dijimos
que la LDL es la lipoproteína que tiene más colesterol como componente. Y bueno,
así, la IIb, la III, IV y V; estos son los aspectos del plasma y vamos a ver el cuadro
mejor para que vayamos viendo las dislipidemias.

DESORDEN
Dijimos tipo I, deficiencia
familiar de la
lipoproteinlipasa, ¿les
suena lógico? En el fondo
los triglicéridos quedan
atrapados, no pueden ser
incorporados, ya sea por
quilomicrones o VLDL,
porque la VLDL tiene
tanto triglicérido que igual
va a dar ese aspecto de
suero lechoso. Y el tipo II,
que es el otro clásico que
vimos, es la

Tipo I (deficiencia
hipercolesterolemia
familiar, ahora, por
ejemplo, ustedes en la
tipo I van a encontrar, a
ver, por ejemplo, los
valores para triglicéridos

familiar LPL,
para sujetos normales es
hasta 130, ¿Qué valores
para triglicéridos creen que pueden encontrar en estos sujetos tipo I? El valor
normal, vámonos a la I, el valor normal es hasta 130 de triglicéridos, ¿Qué valores
esperan encontrar en sujetos que tengan esta enfermedad? Gisella: depende de lo
que coma. Profe: no po, no depende de lo que coma porque la muestra se toma en
ayunas….500,600, 800… pero un sujeto que tenga diabetes, por ejemplo, que igual
se caracteriza por tener triglicéridos altos, ¿Cuál es el rango que ustedes esperan
encontrar?...será menor, mayor…en el fondo, no hay un aspecto genético que
marque tanto esa diferencia, entonces, puede que tenga triglicéridos altos, 300 e
incluso 400, pero a eso voy, que cuando hay un defecto genético es tan grosera la
dislipidemia que por eso cuando el medico la detecta, les mande pedir una
electroforesis, y van a encontrar que la banda de los quilomicrones, que esta en el
origen, es una banda grande, muy densa, y van a poder diagnosticar la enfermedad.
Eso se hacia tal vez antes, pero después de eso ¿Qué harían para confirmar?, porque
esta deficiencia de la lipoproteinlipasa no dice que sea algo absoluto, tal vez la
proteína esta mutada porque el gen tiene algún mutación puntual, entonces, tal ves
si quiere indagar mucho mas les pida un examen basado en biología molecular para
buscar alguna mutación puntual, alguna secuenciación, ya para tener el diagnóstico
definitivo. Eso se hace a nivel de investigación pero tal ves se podría llegar
implementar en un laboratorio...
Bueno, sigamos, la hipercolesterolemia familiar, fíjense, hay 4 clases de defectos en
el receptor LDL, que es el receptor para B100. Entonces acá hay un reducido
clearence de LDL, lo que lleva a hipercolesterolemia familiar y obviamente estos
sujetos van a tener mucha más aterosclerosis y muchas enfermedades coronarias. Y
así, luego viene la tipo III, que esta es una deficiencia de la apoE, qué ocurrirá ahí, si
tiene una deficiencia de la apoE? Ocurre que no hay una integración de los
quilomicrones ni VLDL, entonces ¿puede llegar a tener como todo alto o no? Y fíjense
el colesterol elevado, los triglicéridos elevado, y obviamente las lipoproteínas que
las transportan van a estar las dos elevadas, las LDL y las VLDL; las HDL están
siempre en circulación entonces las HDL no tienen de donde sacar colesterol para
formarse, entonces van a estar bajas.

La tipo IV es una hipertriacilglicerolemia familiar, aquí hay una elevada producción

de VLDL, asociada a la glucosa e hiperinsulinemia, este patrón tipo IV es muy
importante que lo retengan porque se asocia principalmente a colesterol normal o
elevado, pero lo mas característico es que los triglicéridos estén elevados, pero si se
fijan no es igual a esta cierto, la tipo I, acá es solo quilomicrones, pero acá tenemos
quilomicrones y además VLDL , por eso es todo un patrón homogéneo, es una
muestra lechosa porque tenemos las dos partículas dando vuelta, cierto, van a tener
quilomicrones y VLDL muy altos, pero todo se traduce en triglicéridos altos, pero
aquí no estamos hablando de 700, 800, no, las personas con triglicéridos elevados
en el orden de 300, 200, y como vimos anteriormente , esta dislipidemia tipo IV, es
la que caracteriza a las dislipidemias secundarias.
Ya estas son otros tipo de dislipidemias, que son casos un poco mas raros, pero
podemos revisar uno que
otro, por ejemplo,

Desorden
deficiencia familiar de
LCAT, que ocurrirá ahí, en
una deficiencia familiar de
LCAT, no va haber
esterificación de colesterol,
y fíjense, la ausencia de
LCAT lleva a inhabilidad de
HDL para captar el
colesterol, entonces se ve
afectado principalmente el
transporte reverso, y eso
en que se va reflejar
clínicamente, en general,
aumento de LDL y un

Tipo V familiar
aumento muy alto del
riesgo a padecer
enfermedades
cardiovasculares. Estas
deficiencias son muy raras.
En la electroforesis de
lipoproteínas va haber ese
patrón muy alto de LDL,
pero tienes razón, cómo lo
diferencias de la tipo IV,
porque en la IV los
triglicéridos están muy
elevados y acá no,
entonces van a tener que ustedes juegan con toda la mezcla de posibles resultados.
En la hiperalfalipoproteinemia familiar, hay niveles aumentados de HDL, mas alto de
lo normal, y en el fondo, tienes tanta HDL que puedes comer mucho colesterol y
nunca te vas enfermar. Bueno, hay diferentes formas de aumentar la HDL, eso lo
vamos a revisar ahora.

Hiperalfalipoprote
La OMS ha formado un panel de expertos que se hace llamar la ATP3 porque es la
Adult Treatment Panel 2, el 2 fue el anterior, pero ahora van en el tres. Entonces
ellos han fijado como los valores de referencia de todo el perfil lipidico, ellos son los
que dictan las pautas de los tratamientos, también para las personas que tienen
dislipidemias, entonces vamos analizar algunos de los resultados que ellos han

mia familiar
publicado y que son las guías por las que uno se debiera regir.
Si se fijan en esta tabla lo que se muestra son los niveles de colesterol total y de LDL
que son los deseados apara que los mantenga una población de sujetos adultos

nórmale.

Si se fijan, el colesterol total, el valor que se desea es que sea menos de 200 mg/dl.
Ustedes cuando vean los rangos de referencia de su kit van a ver que es hasta 200
aproximadamente con un rango mínimo obviamente, pero el máximo es conocido,
eso se asume como un valor normal. En el borde de riesgo para sufrir enfermedades
coronarias son sujetos que tienen el colesterol sobre 240. Les sugiero entonces que
cuando hagan sus determinaciones sea bueno que ustedes se determinen
colesterol, y talves familiares de ustedes que tengan sospecha de algún síndrome
metabólico o algo así. Para sujetos que ya han sufrido enfermadas coronarias, aquí
ya son diferentes los valores, se recomienda que el óptimo sea menor a 100, pero
en LDL.

Sigamos con LDL, lo deseable es que sea menor a 130mg/dl, un sujeto que ya tiene
algunos riesgos va de 130 a 159, y un LDL sobre 160 ya es un riesgo muy alto de
sufrir enfermedades cardiovasculares. Ahora, estos sujetos que ya han tenido
enfermedades cardiovasculares, ahí lo recomendable es que este valor sea menor a
100 de LDL. Esos son los valores que tienen que manejar para hacer las
interpretaciones de casos clínicos.

Síndrome Metabólico
Vamos hablar ahora un poco del Síndrome Metabólico porque es una de las
principales causas que lleva al desarrollo de la diabetes melllitus 2; es como la
instancia previa. ¿Por qué se caracteriza el síndrome metabólico? El mismo
organismo de la OMS, este grupo de la ATP3, fijaron los criterios para identificar e
síndrome metabólico, y los criterios que ellos entregaron fueron los siguientes:
• Hay un componente de obesidad abdominal central, ellos dicen incluso que, el
radio cintura cadera antes era el mas aceptado, la circunferencia abdominal que
es la que se esta utilizando mas, si es mayor a 102 cms. En el hombre y mayor a
88cms. En la mujer, podemos hablar de obesidad abdominal, y es uno de los
criterios que apoya al Sind. Metabólico.
• Otro de los criterios es la dislipidemia, y entre las características esta tener los
triglicéridos elevados, es decir, sobre los 150 mg/dl, tener los niveles de HDL
disminuidos y los valores que se manejan son menor a 35 mg/dl para los
hombres y menos a 39 mg/dl para mujeres.
• Tener una presión arterial elevada; los criterios que se utilizaban era de
presiones 140/90, sin embargo según la ATP, su criterio diagnostico ahora es
incluso mayores a 130/85 mmHg.
• Una glicemia de ayunas elevada, sobre 110 mg/dl. Según lo que vieron ayer,
estos valores en que criterios se encuentran: intolerancia a la glucosa
• Tener microalbuminuria
Si el sujeto cumple al menos tres de estos criterios, ya se encuentra en presencia de
Síndrome Metabólico, principal causa para desarrollar diabetes mellitas 2.

La microalbuminuria, aun no la han visto, pero significa excretar pequeñas

cantidades de proteínas. Ustedes saben que en la orina no deben existir proteínas,

existe simplemente una pequeña cantidad de proteínas que es la proteinuria

fisiológica dada simplemente por la excreción de ciertas proteínas tubulares, y una
concentración muy pequeña de albumina pero que es mucho menor a 30 mg/dl que
aparecen acá, entonces la microalbuminuria son pequeñas cantidades de albumina
que se están filtrando por el glomérulo y que aparecen en la orina, siendo que la
albumina no debiera filtrar, y esto es característico de los sujetos que van a ser
diabéticos o que ya son diabéticos, y es un examen que se utiliza para ir controlando
como va la función dl riñón en pacientes diabéticos, pero si antes de ser diabéticos
ya parten con una microalbuminuria, eso ya es parte del síndrome metabólico.
 Este es un cuadro sacado de las
ultimas revisiones de síndrome
metabólico, y ahí les entrega una
visión bastante general de cómo eta
compuesto el síndrome metabólico, si
se fijan aqui es una mezcla de
diferentes componentes, uno es la
dislipidemia asociado a la generación
de placas de ateroma , otro, son los
niveles de glucosa plasmática en
ayunas muy elevados, hay también
un estado pre-trombótico dado
principalmente por ciertos factores
que participan en las cascadas de
coagulación y que están pre-
activados en el síndrome metabólico,
por ejemplo, hay un aumento de la
activación del factor tisular, un
aumento del fibrinógeno, aumento de
esta otra proteína que es el activador
del plasminógeno, todo esto hace que
el sujeto que es obeso o en el sujeto
que esta constantemente
consumiendo mucha grasa, los ácidos
grasos libres van a inducir la
producción de ciertas citoquinas del
tejido adiposo, y todas estas
citoquinas , principalmente la IL-6 y
TNF, van a producir una inflamación del endotelio, y todo esto nos lleva también a
una disfunción vascular; la mezcla de todo esto es lo que compone el síndrome
metabólico. Todos estos factores van a llevar a su vez a enfermedades
cardiovasculares o a la generación de diabetes melllitus 2, por eso es importante
atacar el problema en esta etapa. El síndrome metabólico puede tener todos estos
componentes que ya vimos pero tu puedes ser diabetico sin tener hipertensión, sin
tener todos estos componentes puede ser diabético, sin obesidad, sin hipertensión,
sin microalbuminuria, pero llego la diabetes tal vez por un mecanismo diferente al
síndrome metabólico.
Como aparece la obesidad, especialmente la obesidad abdominal mas una
resistencia a la insulina asociado a la inactividad física, a factores endocrinos, todo
esto puede aumentar el riesgo apara sufrir síndrome metabólico; esto es como una
visión bien general de cómo llegamos a esta alteración.

Vamos a ver con mas detalle lo que ocurre a nivel tisular con todos los mediadores
que llevan a que se produzca esta condición que es previa a la diabetes. Ustedes
saben que el tejido adiposo en estos momentos se considera una glándula; si
ustedes están sometidos a una dieta rica en grasas, a una alimentación
desbalanceada y sedentarismo van a empezar a acumular triglicéridos en el tejido
adiposo, y este empieza a enviar señales, dentro de estas señales inflamatorias,
principalmente dadas por el aumento de la liberación del factor de necrosis tumoral
TNF-α y de IL-6, y aumento de otra proteína que es la resistina. Hay también
disminución en otra proteína que se llama adiponectina que es liberada
prácticamente toda por el tejido adiposo. Esto va a llevar señales al musculo que
van a gatillar señales de transducción intracelulares que implica que haya una
resistencia a la insulina, y que es la resistencia a la insulina a nivel molecular en
musculo. Ulises: una menor sensibilidad de los receptores de los receptores a la
insulina. Profe: ya, ese es uno de los problemas porque en algunos sujetos se ha
determinado que el receptor esta fallando. A lo que voy es que simplemente, sea
cual sea el defecto celular, se traduce finalmente en que los transportadores de
glucosa no transloquen a la membrana y no incorporen glucosa, por lo tranto, ¿Cuál
es el principal órgano blanco de la insulina? El tejido muscular. Entonces el se
encarga de entrar la glucosa a las células, y si no está entrando, va a quedar afuera
y se va producir
hiperglicemia. Eso es la
resistencia a la insulina,
la incapacidad del tejido
muscular de incorporar
glucosa al interior y poder
controlar la homeostasis
a nivel general y
aumentar mucho la
glicemia.
Entonces esta resistencia
a la insulina también va a
producir esta disfunción
vascular, el aumento en
las concentraciones de
insulina también, por qué
que ocurre, como el
páncreas esta censando
que hay mucha glucosa
esta liberando en forma
crónica mucha insulina, y
ésta también es toxica
llevando también a la
disfunción vascular.

Todas esta hormonas que libera el tejido adiposo también van actuar sobre el
hígado, y el hígado, y ustedes saben, lo acabamos de ver, esta participando
activamente en el metabolismo de lipoproteínas , entonces va a empezar a producir
todo proceso de dislipidemias que se va a producir todo proceso de dislipidemias
que se va a traducir en la formación de placas de ateroma; asociado a esto
también , adicionalmente, puede llegar a hígado graso, si hay una ingesta tan
grande grasa va a producir tanto tejido adiposo y si estas señales salen fuera de
control, el hígado empieza a retener a todos estos lípidos y acumularlos llegando a
hígado graso, que también puede llevar a la generación de diabetes mellitas. El
hígado, ustedes saben, que fabrica proteínas de fase aguda que son señales que
también de inflamación como la proteína C y el fibrinógeno, entonces en estos
sujetos también aparece la proteína C elevada. El hecho de que la insulina esté tan
elevada indica que hay procesos previos a la diabetes; Teresita: lo que pasa allí
como recién decía Alejandra, ¿Qué es lo que hace el hígado? Empieza a producir una
gran cantidad de insulina para poder que esa glucosa que anea dando vuelta entre ,
y por eso entra, pero va a llegar el momento en que tu vas a producir mucha
insulina y no va a pasar nada, absolutamente nada, y te vas a descompensar y vas a
pasar a ser diabético. Ulises: yo sabía que había fenómenos de down regulation
donde los receptores empiezan a expresarse en menor cantidad, ¿eso puede
ocurrir? Profe : si, cuando hay concentraciones muy, muy altas de insulina , los
receptores para ella empiezan a bajar su expresión a nivel de membrana, ese es u
mecanismo molecular, pero también hay muchos otros, por ejemplo, que la porción
intracelular del receptor para insulina empieza perder ciertas fosforilaciones que
necesita apara que se produzca toda la transducción de señales, la vía de la MPK3
quinasa también se ha visto afectada en varias partes, entonces no podemos decir
que es uno solo defecto molecular, entonces no hay como explicar muy bien todavía
que pasa con la resistencia insulinica y los mecanismos celulares.

Ya, y esto es un detalle mas detallado, jajajaja (cuek!) de o que ocurre en el

endotelio mismo con el síndrome metabólico. Como empezamos a tener
concentraciones muy altas de glucosa, esta glucosa ene el endotelio produce estos
productos de glicacion avanzad. Estos productos de glicacion avanzada pueden ser
parte de la liberación de factores como el NF-κB, relacionado con la inflamación y
estos factores activan a los macrófagos para que empiecen a formar estas células
espumosas que son parte de la placa de ateroma; ese es un mecanismo, el NF-κB es
u mediador de la inflamación que puede producir…eee me perdí…bueno, que sale a
la circulación empieza a mandar señales a otros tipos celulares que tienen
receptores para el, por ejemplo, los monocitos. Los monocitos empiezan a adherirse
porque también en el endotelio se expresan moléculas de adhesión relacionadas con
la inflamación, y empiezan a entrar por quimiotaxis al endotelio, a diferenciarse y
también forman una placa, y si a todo esto le sumamos las LDL circulantes que os
macrófagos empiezan a fagocitar, se transforman en estas células espumosas, y
ese seria el mecanismo por el cual se producen las placas de ateroma
principalmente. Tenemos todos estos factores relacionados con una susceptibilidad
a formar coágulos porque las plaquetas están mas activas, dijimos también que
había aumento de fibrinógeno, del activador de fibrinógeno, entonces todo esto
potencia la formación de placas de ateroma.
Esto es para contrales también que nosotros estamos trabajando en un proyecto
Fondecyt, estos son los ratones con los que estamos trabajando con Julio Miranda,
tesista; estos ratones llevan dos meses alimentados cian una dieta que tiene 60% de
grasa, el resto es carbohidratos y proteínas, y la idea es empezar a estudiar también
mecanismos moleculares asociados a la resistencia insulinica en el musculo. De
estos dos ratones, ¿ven alguna diferencia? El ratón de la izquierda esta más gordito.
Fíjense, hasta la cola, miren, tienen hasta papada, y si se fijan el pelo es así como
cuando se van de campamento y no se lavan el pelo en una semana, con el pelo
todo seboso. Entonces recién la semana pasada le hicieron glicemia a estos
ratones, porque también por protocolo ético, uno no puede estar pinchándolos a
cada rato. Los controles tenían 98-100 de glicemia, y los ratones obesos tenían 250,
entonces en dos mese comiendo grasas, se transformaron ya, tenemos que medirle
la insulina obviamente, y lo más probable es que ya sean resistentes a la insulina, lo
más probable es que estos ratones estén con un síndrome metabólico.
Nosotros vamos a medir la resistencia a la insulina en estos ratones a través del
HOMA, que como ustedes vieron ayer necesitan tener la glicemia en ayuna y el valor
de insulina, eso se divide por un factor y con un límite de 2,5, uno puede
caracterizar si sin resistentes o no. Yo uso otros valores porque en ratones e4s
diferente entonces que vamos hacer, estos ratones lamentablemente hay que
sacrificarlos y vamos a buscar en el musculo cuanta espe4cie reactivas del oxigeno
se esta liberando porque e uno de los mecanismos que explican un poco la
Resistencia ala insulina y vamos a tratar de asociarlo. Esa generación de especies
reactivas con la translocacion de receptores transportadores ala membrana y la
incorporación de glucosa, así que si les interesa, el proyecto dura tres años. Ferna:
profe, una duda na que ver, ¿Por qué son negros’? porque esta es una cepa que se
llama C57black y son así, negros. Caro: ¿y se utilizan diferentes valores para
distintas cepas? No, generalmente te cuesta mucho encontrar valores de referencia
para ratones, y de echo, a veces se usan los de rata y ratones de igual forma, ahora
 acá para medir la insulina los kits son
diferentes porque como los de ELISA son en
base a anticuerpos tienen que ser anticuerpos
específicos para la especie, entonces los
valores son también un poco diferente con
respecto. Y eso les iba a contar. Que dos meses
no mas comiendo grasas se enfermaron o sea
para que ustedes tengan el papel de comunicar
esto sus familias, amigos y empezamos a
educar a la comunidad de que es importante
equilibrar la dieta y que una vida sedentaria
puede llevar a enfermedades rápidamente.
Bueno, porque entonces es importante conocer
las dislipidemias y caracterizarlas, ya lo hemos
dicho bastante, que aumentos en las LDL
pueden llevar a enfermedades coronarias; esta
es una microfotografía de placas de ateroma
marcadas con un colorante fluorescente. Y
estas placas de ateroma están relacionadas
con infartos, obstrucción a las coronarias y
bueno, todo lo que ya saben.

Factores de riesgo, hay algunos que no so son modificables obviamente como que
los hombres tienen mas incidencia de enfermedades cardiovasculares respecto de
las mujeres, se postula que los estrógenos tendrían un efecto protector sobre las
mujeres, entonces, el sexo, la edad obviamente porque se ha visto que después de
los 40 años se supone que hay mas incidencia pero cada vez se ve que hombres
muy jóvenes ya empiezan a producir infarto... entonces cada vez esta teniendo
mayor prevalencia esta enfermedad en sujetos jóvenes. Ya, entonces hay factores
modificables como la obesidad, alimentación, tabaquismo, diabetes, hipertensión
arterial. Por ejemplo hay drogas, los fármacos están ayudando bastante, no se que
fármacos conocen para manejar la diabetes….las estatinas que actúan sobre los
mecanismos de síntesis de colesterol, hay otra que salió últimamente que inhibe a
esta proteína, la np1CI, entonteces que logran inhibiendo esta proteína, se restringe
la absorción de grasa. Si ustedes saben que hay conductas modificables pueden
llegar a revertir esto por eso es importante conocer el síndrome metabólico porque
esto se detiene y no avanza hacia diabetes. El ejercicio lo que hace es activar la
MPkinasa, se acuerda de la MPkinasa del musculo, es la que ayuda a que se genere
Calcio para la contracción y para que transloquen las Glut-4, entonces haciendo
ejercicio ustedes van a incorporar glucosa al musculo y es una de las terapias a las
que se les ha dado mayor importancia contra las patologías relacionadas con el
síndrome metabólico y la diabetes. Bueno, todas esas cosas ustedes ya las saben,
fíjense, aquí están los factores que ayudan a que disminuyan las HDL, una dieta alta
en grasas, obesidad, diabetes mellitas 2, tabaquismo... Fíjense, la ingesta de
alcohol la aumenta, si ustedes toman a un alcohólico no va a tener ninguna placa de
ateroma, va a tener el hígado con cirrosis si. Los estrógenos aumentan las HDL, en
el invierno si se fijan a gente presenta mas HDL que en el verano, hacer ejercicio
aumenta las HDL, consumir omega 3.

Ahora vamos a ir a las mediciones.

Medición de colesterol:
Ustedes van a tener que estudiar muy bien los insertos, obviamente, pero aquí me
interesa que conozcan que hay ciertas mediciones que se pueden hacer
directamente y otras de manera indirecta. La medición de colesterol es muy similar
a lo que se hace con la medición de glucosa. Nosotros obviamente en el suero
vamos a tener lipoproteínas, no tenemos al colesterol dando vuelta solo, por lo tanto
qué necesitamos en nuestros reactivos, que haya una enzima que rompa estos
esteres de colesterol para liberarlo de los ácidos grasos, y liberar solo el colesterol
de las lipoproteínas, y ésta luego de una reacción de oxidación va a producir
peróxido de hidrogeno y eso es lo que nosotros vamos a medir con un aceptor de
protones, y que finalmente forma un compuesto coloreado, y eso es lo que medimos
directamente.

CHE

CHOD
Colesterol +

Entonces la medición de colesterol es directa.

Hay métodos colorimétricos y los enzimáticos y estos son los que mas se utilizan
hoy.

Medición de LDL:
La medición de LDL ahora
es un poco mas compleja si
es que ustedes midieran
directamente el LDL porque
hay que hacerlo a través de
una electroforesis o
comprando unos kits que
tren unos reactivos que
precipitan a las LDL y así las
pueden determinar, pero es
bastante caro; el método de
rutina, y que es bastante
aceptado es utilizar la
formula de Friedwald , que
tiene una correlación de
0,94-0,99 del promedio reportado con respecto al gold standard que es la
electroforesis, o sea, tienen una correlación bastante buena y por eso se acepta. Y
es simple el cálculo que se realiza, para ello ustedes necesitan tener la medición
directa de colesterol total, de HDL, y de triglicérido, eso tienen que medirlo de
manera directa. Los triglicéridos de dividen por 5, al colesterol total se le resta el
HDL y esta relación.se mide en el suero, si van a utilizar 0plasma debe tener EDTA, y
hay un factor de conversión. ¿Cuáles son las limitaciones del método? La presencia
de quilomicrones, cuando ustedes miden triglicéridos que superan los 400 mg/dl ya
no pueden informar el LDL a través de esta formula, habría que mandar a medirlo de
manera directa con estos otros métodos, pero no lo pueden informar. Triglicéridos
de 500 no pueden informar LDL. Los triglicéridos van partidos por 5, a ver, ¿Cuál es
la lipoproteína con mayor cantidad de triglicéridos? Los quilomicrones, pero cuando
tomamos la muestra en ayunas viene sin quilomicrones, entonces las VLDL que
 solamente tienen una quinta
parte de colesterol.

Medición de HDL:
Hay varios métodos, muchos
bastante engorrosos, pero el
método de rutina consiste en
utilizar un reactivo que
precipite las apoB, si
precipitamos la apoB, ¿Qué
lipoproteínas van a
precipitar? LDL, VLDL y
quilomicrones, porque precipita toda la apoB, y ¿Qué nos queda en el sobrenadante?
Las HDL. Entonces se usa este reactivo que precipita estas apoproteinas y entonces
queda en este sedimento todas las lipoproteínas que no son HDL, entonces
simplemente después en el sobrenadante cuantifican colesterol-HDL con el mismo
método de medición del colesterol. Entonces tienen una medición directa de
colesterol total y de HDL.

Medición de triglicéridos:
Nos quedan los triglicéridos,
y los triglicérido también se
miden con un método
enzimático, hay una serie de
métodos de referencia
también, pero el que
nosotros vamos a utilizar es
el enzimático y que se
basa… a ver, ¿cuál seria la
primera reacción que
debieran hacer para medir
triglicéridos? Digerir los triglicéridos y eso, ¿con que lo hacen? Con una lipasa,
entonces el reactivo justamente tiene lipasa, aquí n no puse la reacción pero la van
a ver ustedes en sus insertos, después se produce un intermediario, se produce
peróxido de hidrogeno y se oxida para dar un compuesto coloreado.

Finalmente, ésta es la electroforesis de lipoproteínas que ustedes pueden llegar a

realizar alguna vez, éste es un gel de agarosa donde se producen las diferentes
migraciones, entonces ustedes simplemente preparan la muestra, la corren, la tiñen
para lípidos, y así se ve en la vida real. Entonces los quilomicrones están cerca del
origen, luego viene la VLDL, la LDL, la HDL. Por ejemplo, ¿Qué podrían decir de este
sujeto? Tiene baja HDL, alto LDL y esto esta como normal. ¿Qué dislipid3mis podría
presentar este paciente? Tipo IV. No, no, tipo IV no, porque o sino la LDL estaria
muye elevada….tipo II podría ser. Ulises: profe, con la electroforesis se podría hacer
una semicuantificacion? Si, por densitometría, en que se usan programas para ver la
densidad de las bandas y con eso se hacen los gráficos.