INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS

Introducción

• Defensa microorganismos infecciosos (infección y tóxicos)

• Defectos de uno o varios componentes
• Se distinguen 2 tipos:
– Congénitas o primarias
– Adquiridas o secundarias
• Congénitas:
– Defectos genéticos
– Susceptibilidad a inf. de lactancia o infancia
– Pueden presentarse más tarde
• Adquiridas:
– Desnutrición
– Cáncer diseminado
– Inmunodepresores
– Infección en cel. inmunitarias (VIH)

Características generales de las inmunodeficiencias

• Aumento en susceptibilidad de infecciones:

– Depende de la célula afectada
– Humoral: infecciones de bacterias piógenas
– Celular: infecciones virus y otro intracelulares
• Cáncer:
– Virus oncogénicos (Epstein-barr)
– Deficiencias de linfocitos T (vigilan oncogenes y tumores)
– Autoinmunidad
• Defectos de maduración, activación, mecanismos efectores de la inmunidad
innata o adaptativa
• Heterogéneas: Afectan a componentes diferentes
– Clínicos
– Anatomopatológicos

Inmunodeficiencias congénitas (primarias)

• Estudio en bases genéticas (tratamiento)

• Defecto en maduración o respuestas antigénicas
• Linfocitos B:
– Síntesis de anticuerpos
– Microorganismo extracelulares
– Dx: reducción de Ig, escasa respuesta a vacunas, ausencia de células
plasmáticas en tejidos o disminución de anticuerpos
• Linfocitos T:
– Microorganismos intracelulares
– T cooperadores afectan a síntesis de anticuerpos
– Dx: Descenso en sangre periférica de linfocitos T o una escasa
respuesta proliferativa a los linfocitos sanguíneos a los activadores
policlonales de linfocitos T.
DEFECTOS DE LA MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS
1. Inmunodeficiencias combinadas graves (IDCG)
Trastornos que afectan tanto a los linf. B como T y que originan defectos de la
inmunidad humoral y celular
Niños à contraen infecciones durante el primer año de vida à fallecen si no reciben
el Tx adecuado

∗ IDCG: ligada al cromosoma X causada por mutaciones en la cadena gamma

común del receptor de citocinas
La cadena gamma común (γ c) la comparten los receptores de las IL: 2, 4, 7, 9 y 15.
Las mutaciones son recesivas.
Las células en desarrollo de las mujeres presentan una activación aleatoria de uno
de los 2 cromosomas X, el alelo normal que codifica una proteína γ c funcional no se
expresa en la mitad de los precursores de los linf. de las portadoras. Estas cel. no
maduran y los linf. Maduros de una mujer portadora tienen inactivado el mismo
cromosoma X. (el portador del alelo mutante).En contraste la mitad de todas las cel.
No linfocíticas tienen inactivado uno de los cromosomas X y la otra mitad el otro.
La comparación ayuda a identificar a las portadoras del alelo mutante.

Inmunodeficiencia humoral: incapacidad de la IL-7 para estimular el crecimiento de

timocitos. La falta de función de IL-15 justifica la deficiencia de Linf. NK.
Algunos pacientes muestran un patrón de herencia autosómico recesivo y aquí se
presenta una mutación de la cinasa JAK3 que se asocia a la cadena γ c y es
necesaria para la señalización que lleva a cabo esta proteína.

∗ IDCG: provocada por una deficiencia de adenosina desaminasa

Presenta un patrón de herencia autosómico recesivo.
ADA: Interviene en la vía de rescate de la de la degradación de la purina.
Su deficiencia àlleva a la acumulación de desoxiadenosina y de sus precursores S-
adenosilhomocisteína y dATP à efectos tóxicos: inhibición de la síntesis de ADN
Los Linf en desarrollo: su vía es menos eficiente por lo que resultan más sensibles a
la deficiencia de esta enzima.
Forma autosómica recesiva más rara de IDCG:
Deficiencia de la enzima purina nucleósido fosforilasa (PNP): tmb interviene en el
catabolismo de la purina.
Su deficiencia lleva a la acumulación de desoxiguanosina y trifosfato de
desoxiguanosina à efectos tóxicos sobre linf. Inmaduros. Aquí las Ig séricas y linf B
son normales.

∗ Otras autosómicas recesivas

Mutaciones de los genes RAG1 o RAG2 o de los que codifica otros componentes de
la enzima recombinasa producen defectos en la recombinación del gen del receptor
antigénico, con una ausencia de linf. T y B maduros
Disgenesia reticular: forma de IDCG grave: ausencia de linf T y B y de las cel.
mieloides de estirpe granulocítica y probablemente se debe a un defecto de las
células precursoras hematopoyéticas

2. Defectos de la maduración de linf. B. agammaglobulinemia ligada al

cromosoma X
Se presenta la ausencia de gammaglobulinas en la sangre y es una de las más
frecuentes.
El defecto se encuentra es que los linf. B no pasan del estadio linf. Pre-B en la
Médula Ósea.
La alteración se debe a mutaciones o deleciones del gen que codifica la enzima
tirosina cinasa de linf. B (Btk) que interviene en la transmisión de las señales
procedentes del receptor de cel. Pre-B que son necesarias para que continúe el
proceso de maduración de estas cel.

Tx Complicaciones:
Inyecciones periódicas de preparados de gammaglobulina que contienen
Anticuerpos preformados frente a los patógenos habituales y proporciona una
inmunidad pasiva eficaz.

3. Defecto de maduración de linf. T: síndrome de DiGeorge

La enfermedad es consecuencia de una deleción en el cromosoma 22q11.2
Tratamiento:
Trasplante de timo fetal o de Médula ósea con HLA idénticos aunque no suelen ser
necesarios porque la función de los Linf. T tiende a mejorar con la edad y a menudo
es normal cuando el niño alcanza los 5 años. Esto se podría deber a la presencia de
una cierta cantidad de tejido Tímico, tejido extratímico aún no definido que adopte
la función de la maduración de linf. T, o a tejido Tímico ectópico que se forma a
medida que los pacientes crecen.

INMUNODEFICIENCIAS ASOCIADAS A OTRAS ENFERMEDADES

HEREDITARIAS

a) Síndrome de Wiskott Aldrich

• Enfermedad ligada la cromosoma X
• Caracterizada por eccema, trombocitopenia y susceptibilidad a las
infecciones bacterianas.
• El gen defectuoso codifica para una proteína citoplasmica que solo
se expresa en las células derivadas de la medula ósea; la cual sirve
para la interacción con moléculas adaptadoras como Grb-2 y
proteínas G pequeñas de la familia Rho.
• Primeras fases: recuento de linfocitos normal aunque pueden estar
más pequeños al igual que las plaquetas; hay incapacidad de
síntesis de A.c.
• Fases tardías: número de linfocitos desciende; menor expresión de
CD43. Se agrava la inmunodeficiencia.
• El resultado de todas estas alteraciones es la disminución en la
migración de los linf. hacia los focos de infección.

b) ataxia- Telangiectasia
• Trastorno autosómico recesivo.
• Caracterizado por marcha anómala, malformaciones vasculares,
deficiencias neurológicas, mayor incidencia de tumores (canceres) e
inmunodeficiencia (Inf. de VRS y VRI por bacterias).
• Puede afectar tanto a los LT (hipoplasia timica) como a los LB
(deficiencia de IgA e IgG).
• El gen responsable se encuentra en el cromosoma 11 y codifica una
proteína relacionada con la enzima IP3 cinasa (activación de LT por
los Ag.)

INMUNODEFICIENCI DEFECTO CONSECUENCIAS

A
DEFICIENCIA Bloqueo en la -[] Séricas bajas de IgA
SELECTIVA DE IgA diferenciación de Li B a -[] séricas normales ó
células plasmáticas elevadas de IgG o IgM
secretoras de IgA
DEFICIENCIAS Consecuencia anómala de -En adultos hay deficiencias
SELECTIVAS DE Li B y deleciones de IgG3
SUBCLASES DE IgG homocigóticas de genes
en región constante C
SINDROME DE Mutación en el gen que
HIPER-IgM LIGADO codifica CD40.
AL CROMOSOMA X
INMUNODEFICIENCI Tres etiologías:
A VARIABLE COMÚN a) Defecto intrínseco de Li
B.
b) Deficiencias de Linf. T
CD4+.
c) Actividad excesiva de
células supresoras
DEFECTOS DE LA Etiologías variables:
ACTIVACIÓN Y -Mutaciones en genes CD3
FUNCIÓN DE e o g (por tanto una
LINFOCITOS T expresión alterada y
defectuosa del complejo
RCT).
-Defectos de señalización
mediada por RCT debido
a mutaciones en el gen
ZAP-70.
-Disminución de síntesis
de citocinas, como IL-2 e
IFN-g por defectos en
factores de transcripción.
-Ausencia de la
expresión de receptores
IL-2
SINDROME DEL -Expresión defectuosa de
LINFOCITO CPHII por falta de
DESNUDO expresión de HLA-DP, HLA-
DR, HLA-DQ.
-Mutación del factor RFX5
o CIITA
-En niños hay deficiencias de
IgG2 asociada a IgA
-[] séricas totales de IgG
normales pero hay baja en
una subclase.
-Cambio defectuoso de los
linfocitos B a isotipos IgG e
IgA
-Aumento compensador de
IgM en sangre
-Se presentan infecciones
clásicas de
hipogammaglobulinemia
-Pacientes tienen Linfocitos B
maduros pero carecen de
células plasmáticas en los
tejidos, lo que indica bloqueo
de diferenciación de B a
células productoras de
anticuerpo.
- Baja [] de IgG
-Afectan sobre todo la función
de linfocitos T o pueden ser
inmunodeficiencias mixtas de
linfocitos T y B, aunque su
número en la sangre sea
normal o incluso elevado.
-Algunos de estos defectos se
asocian a proporciones
anómalas entre las
poblaciones CD4+ y CD8+
debido a una alteración del
desarrollo de una de estas
poblaciones en timo o a
expansión insuficiente de una
de estas subpoblaciones
-No desarrollan reacciones de
HSR ni de anticuerpos o
antígenos protéticos
dependientes de Li T.
-La enfermedad se manifiesta
en el primer año de vida y
suele ser mortal a menos de
que se trate con transplante
de médula ósea
EXPRESIÓN -Mutaciones en el gen que -Deficiencia funcional de
DEFECTUOSA DE codifica las subunidades Linfocitos CD8+
CPHI TAP-1 y TAP-2 del
complejo TAP

Abordajes terapéuticos de las inmunodeficiencias congénitas

• Objetos: reducir o controlar y sustituir.

• Inmunización pasiva de gammaglobulina: agammaglobulinemia ligada a
cromosoma X.
• Transplante de medula ósea: IDCG con deficiencia de ADA, síndrome de
Wiskott-Aldrich, síndrome de linfocito desnudo y la DAL.
• Transplante de medula ósea: hacer depleción de linfocitos T y compatibilidad
de HLA.
• Sustitución enzimática por eritrocitos: ADA y PNP
• Inyección de ADA bovina conjugada
• Sustituir gen en células precursoras (dificultades de purificar células,
introducir gen o mantener estable la expresión)