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Evolución del modelo cognitivo de la depresión y sus correlatos neurobiológicos

Aaron T. Beck, M.D.


La teoría cognitiva de la depresión ha evolucionado de forma apreciable desde su primera des-
cripción hace más de 40 años, pero la eventual interacción de factores genéticos, neuroquímicos y
cognitivos solo se ha demostrado recientemente. La combinación de los hallazgos de genética
conductual y neurociencia cognitiva con los datos acumulados por la investigación del modelo
cognitivo abre nuevas oportunidades para investigaciones integradas. Los avances en psicología
cognitiva, psicología de la personalidad y psicología social, junto con observaciones chínicas, han
permitido la expansión del modelo cognitivo original incorporando en sucesivas etapas los
pensamientos automáticos, las distinciones cognitivas, las creencias disfuncionales y los sesgos en
el procesamiento de la información. El desarrollo del modelo identificó las experiencias traumáticas
tempranas y la formación de creencias disfuncionales como acontecimientos predisponentes, y los
factores estresantes relacionados en etapas más tardías de la vida como (factores desencadenantes).
En la actualidad es posible esbozar vías genéticas y neuroquímicas que interactúan o son paralelas a
las variables cognitivas. Una amígdala hipersensible se asocia tanto a un polimorfismo genético
como a un patrón de sesgos cognitivos negativos y creencias disfuncionales, lo que constituyen
factores de riesgo para la depresión. Es más la combinación de una amígdala hiperactiva con una
región prefrontal hipo-activa se ha relacionado con una baja evaluación cognitiva y con la aparición
de depresión. Los polimorfismos genéticos también están involucrados en la reacción exagerada al
estrés, y la hipercortisolemia se ha relacionado con el desarrollo de la depresión, probablemente
mediado por distorsiones cognitivas. Cabe suponer que el estudio exhaustivo de los correlatos
psicológicos y biológicos de la depresión puede proporcionar una nueva comprensión de este
trastorno tan incapacitante.
Am 1 Píychiatry (Etl Hp) 2008; 11:605-613 Am 1 Psychiatry 2008;
165:969-97

Tuve el privilegio de empezar mi investigación sobre la depresión coincidiendo con el inicio de la


era moderna de la investigación clínica y biológica sistemática, t-.n consecuencia, el campo para
nuevas investigaciones estaba completamente abierto. 1:1 National Institute of Mental Health
empezaba a financiar la investigación y a ofrecer apoyo económico a investigadores clínicos a
tiempo completo. El Group leu Advance-ment of Psychiatry, con el liderazgo ele pioneros como
David Hamburg, proporcionaba las lineas maestras así como el impulso ala investigación clínica.
El contagio con el ambiente me estimuló a trabajaren alguna idea propia. Yo estaba
particularmente intrigado por la paradoja de la depresión. Este trastorno parecía violar los cánones
consagrados de la naturaleza humana: el instinto de supervivencia, el instinto maternal, el instinto
sexual y el principio del placer. Toda esta serie de expectativas humanas normales estaban apagadas
o reducidas. Las funciones biológicas vitales, como comer o dormir, se hallaban alteradas. La teoría
causal de la depresión reinante en ese momento era la noción de la hostilidad invertida. Parecía una
explicación razonable, lógica si se trasladaba a una necesidad de sufrimiento. La necesidad de
castigarse a sí mismo podía explicar la pérdida de placer, la ausencia de libido, las autocríticas y los
deseos suicidas, provocados por la culpa. Fui empujado a la investigación clínica de la conducta en
la depresión porque el campo estaba totalmente abierto y, además, porque tenía una hipótesis para
contrastar.

Modelo transversal de la depresión

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Al principio decidí realizar una incursión en el nivel «más profundo»: los sueños de pacientes
deprimidos. Esperaba encontrar mayores signos de hostilidad en el contenido de los sueños de
pacientes deprimidos que en pacientes no deprimidos, pero en realidad no fue así. Observé, sin
embargo, que los sueños de los pacientes deprimidos contenían temas de pérdida, derrota, rechazo
y abandono y que el protagonista de los sueños era representado como alterado o enfermo. Al prin-
cipio acepté la idea que los temas negativos en el contenido del sueño expresaban la necesidad de
autocastigo (o «masoquismo»), pero pronto me desengañé de esta idea. Cuando los animaba a
expresar su hostilidad, mis pacientes se deprimían más, no mejoraban. Es más, en algunos
experimentos, los parientes reaccionaron positivamente a experiencias de éxito y refuerzo positivo,
cuando la hipótesis del «masoquismo» predecía lo contrarío (resumido en Beck [11).
Determinadas observaciones relevantes ayudaron a proporcionar la base para un modelo cognitivo
de la depresión. Pude apreciar que el contenido de los sueños abarcaba los mismos temas que las
cogniciones conscientes de los pacientes -sus autoevaluaciones negativas, expectativas y recuerdos-
^ pero de forma exagerada, más espectacular. Las cogniciones depresivas contenían errores o
distorsiones en las interpretaciones (o malas interpretaciones) de la experiencia. Lo que finalmente
completaba el nuevo modelo (en mi opinión) fue descubrir que si los pacientes valoraban de nuevo
y corregían sus interpretaciones erróneas, su depresión mejoraba y, tras 10 o 12 sesiones, remitía
(2).
De esta manera, emprendí el desafío de intentar integrar las diferentes piezas psicológicas del
rompecabezas de la depresión. El producto final era un modelo cognitivo global de la depresión. En
la superficie, un nivel fácilmente accesible fue la negatividad en los autoinformes de los pacientes,
incluyendo sueños e interpretaciones negativas de sus experiencias. Estas variables parecían
explicar las manifestaciones de la depresión, como la desesperación, la pérdida de motivación, la
autocrítica y la tendencia suicida. El siguiente nivel pareció constituir un sesgo cognitivo
sistemático en el procesamiento de la información, que conduce a la atención selectiva de los as-
pectos negativos de experiencias e interpretaciones negativas y al bloqueo de acontecimientos y
recuerdos positivos. Estos descubrimientos me llevaron a la siguiente pregunta: «¿qué produce el
sesgo negativo?» Sobre la base de observaciones clínicas avaladas por la investigación, concluí que
cuando están deprimidos, los pacientes tienen actitudes disfuncionales muy pronunciadas o
creencias sobre sí mismos que secuestran la información y producen un sesgo cognitivo negativo
que conduce a los síntomas depresivos (1,3,4).Un gran número de estudios ha demostrado que los
pacientes deprimidos tienen actitudes disfuncionales, presentan una atención y un sesgo de recuerdo
negativos sistemáticos en experimentos de laboratorio, de la misma forma que relatan distorsiones
Cognitivas (abstracción selectiva, exceso de generalización, personalización, y sesgos de
interpretación |4||. Las actitudes disfuncionales, medidas con la Escala de Actitudes Disfuncionales
(5), están representadas por creencias como «si fallo en una cosa determinada, quiere decir que soy
un fracaso total». Durante un verdadero episodio depresivo, las actitudes disfuncionales más
acusadas conducen a creencias negativas absolutas sobre si mismo, el mundo personal y el futuro
(«soy un fracaso»). Sugerí que estas actitudes disfuncionales están integradas en estructuras o
esquemas cognitivos, en el sistema de asignación de significados y que tienen características
estructurales, como la estabilidad y la densidad o como los umbrales y niveles de activación. El
grado de preponderancia (o «energía») de los esquemas depende déla intensidad de una experiencia
negativa y del umbral de activación en un momento determinado (experiencias estresantes
sucesivas, por ejemplo, pueden bajar el umbral).

Cuando los esquemas son activados por un acontecimiento o por una serie de acontecimientos,
sesgan el sistema de procesamiento de la información, que entonces dirige recursos de atención a
estímulos negativos y traslada una experiencia específica a una interpretación deformada
negativamente. La hiperintensidad de estos esquemas negativos conduce no sólo a una percepción
global negativa de la realidad, sino también a otros síntomas depresivos, como tristeza,
desesperación y pérdida de motivación, y a comportamientos regresivos, como inhibición social e
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inactividad. Estos síntomas también son objeto de evaluación negativa (“mi mal funcionamiento es
una carga para mi familia» y «mi pérdida de motivación muestra lo perezoso que soy»). La
constelación depresiva consiste en un bucle de retroalimentación continuo con interpretaciones
negativas y sesgos de atención con síntomas subjetivos y conductuales que se refuerzan
mutuamente.

Modelo del desarrollo de la depresión


Vulnerabilidad cognitiva
Otra pieza del rompecabezas es saber qué acontecimiento o acontecimientos en el desarrollo
pueden determinar que se generen actitudes disfuncionales y cómo se relacionarían con
acontecimientos estresantes posteriores para desencadenarla depresión. En nuestros estudios
iniciales, constatamos que los pacientes gravemente deprimidos era más probable que hubieran
experimentado la pérdida de los padres en la infancia que los pacientes moderada o ligeramente
deprimidos (6). Postulamos que dicha pérdida sensibilizaría al individuo ante una pérdida
significativa en etapas posteriores de la adolescencia o la edad adulta, desencadenándose así la
depresión. Brij Sethi, un miembro de nuestro grupo, mostró que la combinación de una pérdida en
la infancia con una pérdida análoga en la edad adulta llevó a la depresión en un número sig-
nificativo de pacientes deprimidos (7). El significado de los acontecimientos tempranos (como "S¡
pierdo a una persona importante, me encontraré desvalido») se transforma en una actitud
persistente, que puede ser activada por una experiencia similar en una época posterior. Un estudio
prospectivo reciente reveló que el estrés en la vida temprana sensibiliza a los individuos a
acontecimientos posteriores negativos mediante el impacto en la vulnerabilidad cognitiva que
conduce a la depresión (8).
Las conclusiones acumuladas por las investigaciones han avalado el modelo de vulnerabilidad
cognitiva original extraído de observaciones clínicas (4). Corno se muestra en la figura 1,
acontecimientos tempranos adversos promueven actitudes negativas y sesgos sobre el yo, que se
integran en la organización cognitiva en forma de esquemas; estos esquemas, que son activados por
acontecimientos adversos posteriores, afectan la vulnerabilidad cognitiva específica y conducen a
sesgos negativos sistemáticos como núcleo de la depresión (1,9).
La mayor parte de los trabajos iniciales realizados por otros investigadores sobre el modelo
cognitivo pasó por alto el papel del estrés en la activación de esquemas disfuncionales latentes
previos. Scheret al. (10) proporcionaron una revisión exhaustiva del modelo diátesis-estrés basada
en estudios prospectivos con metodologías adecuadas para analizar el modelo cognitivo. Aunque el
modelo cognitivo original proponía que acontecimientos graves a lo largo la vida (p. Ej., la muerte
de un ser querido o la pérdida del trabajo) eran desencadenantes habituales de la depresión (1), la
investigación más reciente ha sugerido que acontecimientos vitales estresantes menos graves
constituyen una vía alternativa a la depresión en individuos vulnerables ( 1 1 , 12). Los
acontecimientos que desencadenan episodios sucesivos en la depresión son cada vez menos graves,
sugiriendo un efecto «kindling» o «de encendido» (13. 14).
La vulnerabilidad cognitiva a la experiencia de síntomas depresivos después del estrés se ha
descrito en niños, adolescentes y adultos (10, 12, 15). Por ejemplo, los estudiantes con
vulnerabilidad cognitiva se deprimieron con mayor frecuencia después de obtener malos resultados
en los exámenes universitarios que los estudiantes sin vulnerabilidad cognitiva (12, 16). Debe
señalarse que estos estudios generalmente describían episodios depresivos menores, no depresión
grave.
¿Qué importancia tienen las actitudes disfuncionales en la vulnerabilidad a la recurrencia de la
depresión? Segal et al. (17) publicaron que las actitudes disfuncionales silenciadas de pacientes
recuperados podrían ser activadas por un procedimiento de inducción negativa del estado de ánimo.

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El grado en que la inducción de estado de ánimo activó las actitudes disfuncionales durante los
períodos libres de síntomas depresivos predecía futuras recaídas y recurrencias. Esta activación de
las actitudes disfuncionales era más probable en los pacientes que habían recibido farmacoterapia
que en los sometidos a terapia cognitiva. Los estudios prospectivos indicaban que las actitudes
disfuncionales podrían considerarse un factor de vulnerabilidad cognitiva para la depresión.

Un afinamiento más reciente del modelo de vulnerabilidad cognitiva lia añadido el concepto de
reactividad cognitiva, expresado clínicamente como fluctuaciones en las actitudes negativas de los
pacientes sobre sí mismos en respuesta a los acontecimientos diarios (18). la reactividad cognitiva
ha sido demostrada experimentalmente por una variedad de intervenciones de estimulación (o
«intervenciones sobre el estado de ánimo»), con música triste, imágenes de recuerdos auto-
biográficos tristes, películas de rechazo social o fracasos imaginados. Tras estas intervenciones, los
individuos clínicamente vulnerables tienen más actitudes disfuncionales, sesgos cognitivos
negativos y una erosión de los sesgos positivos habituales (10). La vulnerabilidad clínica fue
definida en cuanto a variables de riesgo elevado (p. Ej., antecedentes personales o familiares de
depresión).
Los estudios han mostrado que la presencia de reactividad cognitiva antes de un acontecimiento
vital estresante predice el inicio de episodios depresivos (10). La importancia del significado
atribuido a un acontecimiento estresante como un componente crucial de la reactividad cognitiva
fue confirmada por el hallazgo (19) de que las apreciaciones negativas diarias de los factores
estresantes cotidianos predecían síntomas depresivos también diarios. La adición del concepto de
reactividad cognitiva al modelo cognitivo sugirió que la predisposición a la depresión puede
observarse en las reacciones cognitivas emocionales cotidianas del individuo predispuesto a la
depresión (10). Sin embargo, el modelo no daba respuesta aporqué ciertos individuos eran más
reactivos que otros a los acontecimientos cotidianos(o tenían mayor probabilidad de desarrollar
actitudes disfuncionales y sesgos cognitivos).
Como se ha indicado antes, la experiencia de episodios de síntomas depresivos es diferente de la
inmersión total de la personalidad en una depresión mayor franca. La depresión grave se caracteriza
no sólo por una amplia garúa de síntomas intensos, sino también por rasgos «endógenos», como la
relativa insensibilidad a los acontecimientos externos. Para explicar las complejas características de
la depresión de alta expresividad, propuse un modelo cognitivo ampliado (4, 20). Planteé el
concepto del modo, una red de esquemas cognitivos afectivos, de motivación, conductuales y
fisiológicos, para explicar el retraso profundo, la anhedonia, los trastornos del sueño y del apetito,
así como las aberraciones cognitivas. la activación de este «modo> (red) produce los variados fenó-
menos de la depresión.
En la formación del «modo», las conexiones entre varios esquemas de orientación negativa se
fortalecen con el tiempo en respuesta a acontecimientos interpretados de forma negativa.
Acontecimientos sucesivos que provocan síntomas o un acontecimiento principal depresógeno
cierran estas conexiones. En cierto modo, los esquemas cognitivos sirven como un centro de
distribución, y los restantes esquemas como nodos en constante comunicación entre sí. Un
acontecimiento principal estresante o acontecimientos que simbolizan pérdidas de algún tipo
provocan los esquemas cognitivos que activan los esquemas restantes (afectivos, motivacionales,
etc.). Cuando está totalmente activado, el «modo» se hace relativamente autónomo y ya no es tan
reactivo a estímulos externos; es decir, acontecimientos positivos no reducen el pensamiento
negativo o el estado de ánimo negativo. Los recursos atencionales son asignados de manera
desproporcionada a experiencias internas como cogniciones negativas y tristeza, manifestadas
clínicamente en forma de rumiación. Por otro lado, los recursos ya no se destinan a esquemas
adaptativos, como el afrontamiento o la solución de problemas. El «modo» presumiblemente
correspondería a una red neurona! compleja, que incluye múltiples regiones cerebrales relevantes,
activadas o desactivadas durante la depresión.
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Los esquemas cognitivos sesgados negativamente funcionan como procesadores automáticos
de la información. El sesgo automático es rápido, involuntario y ahorra recursos. En la
depresión, el predominio de este sistema (eficiente pero inadaptado) podría explicar los sesgos
atencionales negativos e interpretativos. En cambio, el papel del sistema de control cognitivo
(compuesto por funciones ejecutivas, la solución de problemas y la reevaluación) está amortiguado
durante la depresión. El funcionamiento de este sistema es deliberado, reflexivo y requiere mucho
esfuerzo (exige recursos), pero puede ser reactivado mediante terapia y, de esta forma, ser utilizado
para valorar las interpretaciones depresivas erróneas y reducir la importancia del «modo» depresivo.
El concepto de dos formas de procesamiento puede rastrearse en el modelo de procesos primarios y
secundarios de Freud (21), muchas veces reformulado desde entonces (22). Recientemente, Heevers
(23) sugirió una propuesta similar de un procesamiento de «doble factor» en la depresión. Planteó
que la vulnerabilidad cognitiva a la depresión ocurre cuando el procesamiento asociativo sesgado
negativamente no es corregido por el procesamiento reflexivo.
El modelo cognitivo ampliado en el desarrollo de la depresión implica el siguiente proceso:
experiencias tempranas adversas contribuyen a la formación de actitudes disfuncionales
incorporadas en estructuras cognitivas, denominadas esquemas cognitivos (la vulnerabilidad
cognitiva). Cuando son activados por acontecimientos vitales diarios, los esquemas producen un
sesgo atencional, interpretaciones sesgadas negativamente y síntomas depresivos leves (la
reactividad cognitiva).
Después de la activación repetida, los esquemas negativos se organizan en un «modo» depresivo,
que también incluye esquemas afectivos, conductuales y de motivación (la vulnerabilidad
cognitiva). Acontecimientos negativos acumulados o un acontecimiento adverso grave impactan en
el «modo» y lo dejan al descubierto. El «modo» resultante toma el mando de la información, lo que
se refleja en el aumento de apreciaciones negativas y la rumiación. El control cognitivo de aprecia-
ciones emocionalmente significativas se atenúa y de esta formase limita la reevaluación de
interpretaciones negativas. El final de estos procesos es la depresión clínica. Crick y Dodge (24)
señalaron que con la activación repetida, los patrones inadaptados de procesamiento de la
información se convierten en rutinarios y resistentes al cambio. Los esquemas cognitivos. Iras la
activación repetida antes y durante los episodios depresivos, se convierten en más evidentes y más
estabilizados, un hecho compatible con el fenómeno «de encendido» o «kindling».
Las pruebas que sustentaban este modelo fueron precarias en los primeros años, pero en los
últimos 40 años sus hipótesis fundamentales se han visto reforzadas. En 1999, David A. Clark y yo
mismo (4) revisamos más de 1.000 publicaciones relevantes para el modelo cognitivo de la
depresión y encontramos apoyo sustancial en la investigación de diferentes aspectos de la teoría
cognitiva. Revisiones más recientes han añadido nuevos resultados procedentes de investigaciones
complementarias (10, 12, 15,25).

5
Dado que el modelo cognitivo de depresión, reforzado por años de investigación sistemática, se
ha desarrollado hasta la
FIGURA 1. Modelo del desarrollo de la
depresión basado en la diátesis
vulnerabilidad y los acontecimientos
vitales estresantes

Experiencias adversas en el
desarrolloActitudes
disfuncionales (esquemas);
vulnerabilidad cognitivaSesgo
cognitivo negativo penetrante:
depresión.Activación por
acontecimientos estresantes
madurez., parece oportuno y apropiado compararlo con los resultados cine surgen de la
neurogenética y la neuroimagen.

Correlatos biológicos del modelo cognitivo

Vulnerabilidad genética

Tenía yo aún un problema sin resolver: ¿cómo podemos explicar que sólo una parte de los
individuos con antecedentes de malos tratos infantiles, otros acontecimientos adversos y graves
experiencias traumáticas tengan depresión? Muchos de nosotros habíamos planteado la existencia
de un <,gen azul», pero la tecnología para identificarlo no estaba disponible. Además, aunque
hubiera un apoyo considerable al modelo cognitivo de depresión en los aspectos psicológicos y
clínicos (I), apenas existían datos de estudios neuro fisiológicos que pudieran correlacionar con
tales conclusiones. No ha sido hasta este siglo que dichos problemas pudieron resolverse, como
consecuencia del trabajo de investigadores en genética conductual y neurociencia cognitiva. Los
espectaculares avances tecnológicos en genética y neuroimagen funcional han permitido a los
investigadores demostrar que las variaciones genéticas y su impacto en el funcionamiento neuronal
tienen un papel principal en la hiperreactividad a experiencias negativas que conducen a la
depresión. Ciertos estudios han proporcionado una estructura que permite entender las relaciones
entre los acontecimientos vitales, la desregulación neural, los procesos cognitivos y la depresión.
Estas investigaciones también han ofrecido una base preliminar para formular los correlatos
neurobiológicos de constructos psicológicos como la vulnerabilidad cognitiva, la reactividad
cognitiva y los sesgos cognitivos.

Estos avances han abierto una brecha para conocerla relación entre factores cognitivos, biológicos
y empíricos en el desarrollo de depresión. Las conclusiones genéticas y neurobiológicas
permitieron trazar caminos en las causas de la depresión y sugirieron correlatos biológicos del
modelo cognitivo. El artículo pionero de Caspi et al. (26) sugirió que los individuos que poseen una

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o dos copias de la variante corta del gen 5-HTTLPH (transportador de serotonina), que no es tan
eficaz en su transcripción como la forma larga, experimentan niveles más altos de depresión y
suicidio después de un acontecimiento vital estresante reciente. El estudio de Caspi et al. (26) ha
sido avalado desde entonces por un gran número de estudios (27).
Los acontecimientos vitales estresantes moderados por el gen 5-HTTLPR han variado bastante en
estos estudios, desde los tipos leves hasta un acontecimiento único, muy traumático. En algunos
estudios, experiencias adversas como los malos tratos en la infancia (2H), parecen representar una
lejana predisposición a la depresión, mientras que en otros, el genotipo 5-HTTLPR modera los
efectos depresógenos de acontecimientos más próximos (11). Los estudios referidos a ambos
acontecimientos, predisponentes (biológicos y psicológicos) y desencadenantes, pondrían a prueba
este aspecto del modelo cognitivo.
k'ilpatrick et al. (29) encontraron que los portadores de una variante de baja expresión del
polimorfismo corto 5-HTTLPR eran propensos a desarrollar depresión mayor y trastorno por estrés
postraumático en condiciones de alta exposición a huracanes y escaso apoyo social. Kaufman et al.
(28) también han hallado pruebas de que el apoyo social protege frente a reacciones depresivas ante
experiencias estresantes en individuos genéticamente vulnerables. Se ha cuestionado si la
generalización de las conclusiones sobre el gen 5-HTTLPR (p. ej., referencia 30) resulta útil para
ilustrar el paralelismo entre conceptos biológicos y psicológicos. Análisis más exhaustivos
incluirían otras variantes, como los genes CREB y COMT(31.32).
Los investigadores también han encontrado que la interacción entre el genotipo del factor
neurotrófico derivado del cerebro y el gen 5 HTTLPR predice la depresión en niños (28) y adultos
mayores Es interesante señalar que variantes del genotipo del factor neurotrófico derivado del
cerebro son factores predictivos de manera diferente de rumiación y depresión en adolescentes y sus
madres (34). En concreto, Hilt et al. (34) constataron que las niñas con el genotipo Val/ Val tenían
puntuaciones de rumiación más altas y exhibían más síntomas depresivos que las niñas con el
genotipo Val/Mee. Por el contrario, las madres con depresión de inicio en la edad adulta y
genotipo Val/Met presentaban más síntomas depresivos y rumiación. Las madres con depresión de
inicio en la infancia tenían mayor probabilidad de presentar el genotipo Val/Val. Kaufman et al.
(28) comunicaron que, en los niños maltratados, podía predecirse, en parte, la gravedad de la
depresión por la interacción del 5-HTTLPR (alelo corto) con el genotipo del factor neurotrófico
derivado del cerebro (Val/Met), en particular en los niños con escaso apoyo social. Se ha observado
que una variante del gen HTR-2A potencia el efecto de la alimentación materna en la disminución
de los síntomas depresivos en niños (35). Como la investigación en este ámbito continúa, parece
probable que puedan descubrirse otras interacciones gen-gen y gen-ambiente. En general, las
relaciones establecidas entre acontecimientos ambientales, predisposiciones biológicas y depresión
parecen discurrir de forma paralela a las conclusiones del modelo cognitivo en cuanto a
acontecimientos ambientales, factores cognitivos y depresión.

Diátesis genética y sesgos cognitivos


Si bien los estudios genéticos han indicado una vulnerabilidad biológica innata que conduce a la
depresión, aún debe definirse la relación entre la vulnerabilidad biológica y la cognitiva. Los
hallazgos gen-ambiente en la depresión han suscitado el interés por describir su relación con las
variables cognitivas. Se ha utilizado una variedad de procedimientos experimentales para demostrar
sesgos cognitivos en los individuos con riesgo genético a la depresión.
Los sesgos negativos en atención, memoria e interpretativos generalmente se desencadenan
mediante procedimientos de inducción del estado del ánimo, como la visión de películas tristes o
imaginarse experiencias tristes (36). Se han identificado antecedentes genéticos para estos sesgos
cognitivos. Diversos estudios indican que el procesamiento cognitivo negativo y las cogniciones
negativas se asocian a la presencia del alelo 5-HTTLPR corto (37-40). Reviste particular
7
importancia para una posible predisposición cognitiva el hallazgo de Hayden et al. (40) de que
niños no deprimidos homocigóticos para el alelo corto mostraron más procesamientos negativos
ante una tarea de codificación autorreferencial tras una inducción negativa del estado de ánimo, que
los niños con otros genotipos. Las pruebas acumuladas sugieren que la predisposición genética a la
depresión está asociada con sesgos en el procesamiento de la información.

Factores/sesgos neurofisiológicos y cognitivos


¿Qué procesos neuro fisiológicos están relacionados con los sesgos cognitivos? Múltiples
conclusiones han correlacionado la hiperactividad de la amígdala con la depresión (41, 42). Sin
embargo, las conclusiones deben considerarse en un marco más amplio, que Incluye las numerosas
regiones cerebrales implicadas en la depresión (43, 44). Una línea específica de investigación ha
relacionado la variante 5-HTTLPR con la activación de regiones cerebrales críticas para procesar
estímulos negativos. La hiperreactividad de la amígdala en los portadores de la variante corta 5-
HTTl.PR está asociada a la sensibilidad aumentada frente a estímulos negativos (45) y conduce a
sesgos negativos en el procesamiento o la Interpretación de estímulos emocionales (46, 47). Dado
que la amígdala está involucrada en la evaluación y el almacenamiento de acontecimientos con
carga emocional (48), su hiperreactividad a estímulos negativos en individuos predispuestos parece
representar un correlato neurofisiológico de sesgos cognitivos.

Los sesgos sistemáticos en el procesamiento de la información en la depresión se reflejan no sólo en


la atención selectiva y la reacción exagerada a estímulos negativos (-19, 50) sino también en la
expectativa de acontecimientos aversivos (51). Abler el al. (51) señalaron que la anticipación de
estímulos nocivos produjo la activación excesiva de la amígdala en individuos genéticamente
propensos. Es más, existen pruebas de que el gen 5-HTTLPR interactúa en niños con sesgos
atencionales e inferenciales en la predicción de síntomas depresivos; los sesgos inferenciales por sí
mismos predicen el diagnóstico de depresión entre los portadores de alelo 5-HTTLPR corto, pero
no entre los homocigóticos del alelo largo (trabajos no publicados de Gibb BE, Benas IS, Grassia
M, McGeary J y de Gibb BE, Uhrlass DJ. Grassia M, McGeary J).
El camino de la predisposición genética y cognitiva hacia la depresión puede ser clarificado por
estudios sobre el impacto del estrés en el Funcionamiento neural. Gotlibetal. (52) señalaron que los
portadores del gen del transportador corto de la serotonina 15-IITTLPR) presentaban respuestas
elevadas de cortisol, sesgos cognitivos y activación de la amígdala durante una tarea de
recuperación del estado de ánimo. Circunstancias adversas estimulan el eje hipotálamo-
hipófisosuprarrenal (HHS), que conduce a la secreción excesiva de “hormonas del estrés» como el
cortisol (52). Presumiblemente, la secreción continua de cortisol culmina en la hiper-cortisolemia
característica de la mayoría de los individuos deprimidos (1. 53).
Varios descubrimientos convergentes sugieren que la apreciación cognitiva de un factor estresante
desempeña un papel en la provocación de respuesta del cortisol y la aparición de síntomas
depresivos. En una revisión de la bibliografía relevante, Dickerson y Kemeny (54), por ejemplo,
observaron de manera repetida que manipulaciones experimentales como la amenaza de rechazo
social producían una respuesta elevada de cortisol. Estos resultados, combinados con las conclusio-
nes de Hankin et al. (19) sobre las respuestas cognitivas negativas a acontecimientos diarios
estresantes que conducen a síntomas depresivos, sugieren una vía hacía los síntomas depresivos:
estrés ->apreciación deformada-> activación del eje HHS -> cortisol ->síntomas depresivos. Sin
duda, existen bucles de retroalimentación que implican tanto variables psicológicas como
biológicas. Collib sugirió una elaboración de esta hipótesis (trabajo no publicado de Gotlib 1H), al
proponer un modelo recíproco que implica la desregulación del eje HHS (como respuesta a factores
estresantes específicos) que conduce a un aumento de la secreción de cortisol, lo que afecta el
sistema serotoninérgico. También propuso una teoría más compleja que engloba el impacto de la
8
secreción aumentada de cortisol en la forma corta del gen 5-HTTLPR, con una alteración en la
transmisión de serotonina y. por consiguiente, la retroalimentación negativa del eje HHS y un
aumento en la secreción de cortisol.
La teoría de Gotlib puede ser ampliada teniendo en cuenta las conclusiones de investigaciones que
han demostrando interacciones entre las medidas de reactividad cognitiva y la serotonina. Los
estudios han mostrado que los aumentos y las disminuciones en la actividad de la serotonina están
relacionados con la autovaloración de actitudes disfuncionales o la reactividad cognitiva. Meyeretal.
(55) comunicaron que la depleción aguda del triptófano de la serotonina aumenta las actitudes
disfuncionales, mientras que Booij et al. (56) observaron que la depleción de serotonina aumentaba
la reactividad cognitiva. El descubrimiento de que individuos con la variante corta del gen 5-
HTTLPR presentan síntomas depresivos tras la depleción experimental de serotonina, proporciona
pruebas de la asociación déla vulnerabilidad genómica con la vulnerabilidad neuroquímica.
Finalmente, Meyeret al. (57) han comunicado un aumento de las actitudes disfuncionales en
pacientes deprimidos con baja serotonina intracelular. Las pruebas preliminares sugieren relaciones
éntrela vulnerabilidad cognitiva y la vulnerabilidad genética expresada mediante un sistema
serotoninérgico hiperreactivo.
La reciente investigación neurofisiológica es pertinente en otro aspecto del modelo cognitivo
ampliado, principalmente la formulación de que durante la depresión del sistema de control
cognitivo el procesamiento descendente está alterado, mientras que el procesamiento esquemático
ascendente es predominante. Siegle et al. (41) hallaron que casi todos los pacientes deprimidos
tenían reducida la función prefrontal y que aproximadamente la mitad de ellos presentaban un
aumento de la actividad de la amígdala. Por consiguiente, el equilibrio de sus respectivas
actividades es fundamental en el control cognitiva Banks et al. (58) observaron que la asociación de
una amígdala reducida con la corteza orbito frontal y la corteza dorsal intermedia prefrontal predice
el grado de atenuación délos afectos negativos tras las consiguientes reevaluaciones. Johns-tone et
al. (59) señalaron que un aspecto clave en la fisiopatología subyacente de la depresión lo
constituyen una conexión disfuncional de la corteza prefrontal derecha y la ausencia de conexión de
los circuitos prefrontales ventromediales laterales izquierdos, que es importante para la
regulación descendente de las respuestas de la amígdala a estímulos negativos. Dichos
autores sugieren que el proceso descendente de reevaluación es defectuoso en los
individuos deprimidos; esto puede explicar la importancia de la reevaluación en la terapia
cognitiva de este trastorno. Así pues, dos procesos simultáneos están implicados en el
procesamiento emocional en la depresión; un control cognitivo disminuido de las regiones
prefrontal es y cinguladas y una actividad aumentada en la amígdala y otras regiones.

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FIGURA 2. Modelo del desarrollo de la depresión basado en genes anómalos'

«Desconstruyendo» la depresión
La interpretación de la investigación que compara los componentes del modelo cognitivo
con las investigaciones neurofisiológicas de la depresión plantea un problema filosófico.
¿Cómo pueden reconciliarse dos niveles totalmente diferentes de abstracción: mentalismo
y materialismo? Los enfoques cognitivo y neurofisiológico utilizan conceptos, estrategias
de investigación y procedimientos técnicos diferentes. Ante este problema filosófico,
¿existe justificación para reunir los dos modelos en cuanto a causalidad o interacción? (p.
ej.. la reducción de serotonina aumenta las actitudes disfuncionales; v. referencia 57); o bien ¿son
los procesos neurofisiológicos y cognitivos simplemente «diferentes caras de la misma moneda»
como una vez argumenté (6U.1Y Según mi criterio inicial, los procesos cognitivos son paralelos a
los procesos biológicos pero no interactúan con ellos.

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A pesar de este problema filosófico, creo que es posible presentar una formulación pragmática de la
interacción de ambos niveles (figura 2). Para «desconstruir» el fenómeno de la depresión, propongo
un camino hipotético que comienza con la vulnerabilidad genética (incluyendo los genes predispo-
nentes, pero no los protectores). El polimorfismo 5-HTTLPR conduce a una reactividad excesiva de
la amígdala (45). El aumento de reactividad límbica a acontecimientos emocionalmente
significativos provoca el despliegue de recursos atencionales aumentados a tales acontecimientos,
que se manifiestan por sesgos atencionales y recuerdos negativos (reactividad cognitiva). El foco
selectivo sobre los aspectos negativos de la experiencia causa las ya familiares distorsiones
cognitivas, como exageración, personalización y sobregeneralización (6) y, en consecuencia,
provoca la aparición de actitudes disfuncionales referentes a la adecuación, la aceptabilidad y el
valor personales. Las frecuentes reiteraciones de interpretaciones negativas modelan el contenido de
los esquemas cognitivos (no querido, inadecuado, carente de valor). Simultáneamente, las
interpretaciones negativas de las experiencias tienen un impacto sobre el eje HHS y ponen en mo-
vimiento el ciclo antes descrito que supone un sistema serotoninérgico hiperreactivo que conduce a
la depresión. Hay que ser cuidadoso en la interpretación de los estudios genético-ambientales,
incluyendo los de la variante 5-HTTLPR, porque existen numerosas posibles trampas
metodológicas en este tipo de análisis (Kenneth Kendler, comunicación personal, 11 de mayo de
2008). En consecuencia, esta descripción particular es provisional y está sujeta a futuras
investigaciones.
La teoría de la consolidación de las actitudes negativas y el autoconcepto negativo nuclear junto a
los factores afectivos, motivacionales y conductuales asociados en el «modo» depresivo es una
conjetura, pero resulta útil como constructo explicativo (20). La progresión desde la propensión
depresiva a una verdadera depresión implicaría no sólo la hiperactivación de este conglomerado,
sino también la disminución del contraste con la realidad. La contrapartida biológica de este modela
teórico incluye complejos circuitos que implican múltiples regiones cerebrales. Mayberg (ti I), por
ejemplo, define un episodio depresivo mayor como «un modelo de interacciones disfuncionales,
específicamente entre regiones cinguladas, paralímbicas, subcorticales y frontales, esenciales para
el mantenimiento de la homeostasia emocional en condiciones de estrés exógeno o endógeno» (p.
258). Actualmente el paralelismo más directo implica, por una parte, el predominio de sesgos
parciales negativos y un contraste con la realidad reducido y, por otra, la activación de la amígdala
y el repliegue de regiones ejecutivas (sobre todo prefrontales).

Perspectivas futuras
La acumulación de estudios sobre los aspectos psicológicos y biológicos de la depresión ha
alcanzado una magnitud crítica que garantiza una nueva síntesis. Los descubrimientos de relaciones
entre los diversos aspectos genéticos, neurofisiológicos, ambientales y cognitivos de la
vulnerabilidad y el desarrollo de la depresión reclaman futuros estudios que integren estas
conclusiones en una descripción global. Una serie de múltiples oleadas de estudios prospectivos
permitiría identificar variables relevantes y sus interrelaciones. Lo ideal seria que los estudios
fueran complementarios entre sí, de modo que cada descubrimiento contribuyera a la descripción
global de una teoría de la depresión. La clarificación de las asociaciones específicas entre las
variables relevantes debería proporcionar información valiosa. Para simplificar el plan sugerido, he
limitado la diátesis genética al gen 5-HTTLPR.

Obviamente, otros genes, como los que tienen un efecto protector, así como el apoyo social de los
individuos deberían ser incluidos en cualquier propuesta. Además, como ya se ha indicado antes, la
investigación basada en este gen no resulta totalmente Hable.

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El modelo psicobiológico propuesto de la depresión plantea diversos problemas y preguntas que
deben ser abordadas. El desarrollo del modelo presupone que el gen 5-HTTLPR. de alguna manera
aún no identificada, conduce a la hiperreactividad de la amígdala ante estímulos externos. Esta
actividad está asociada a un sesgo cognitivo negativo. Además, la reactividad aumentada del eje
HHP también se asocia a esta variante genética (52). Un estudio longitudinal que comience en la
infancia podría investigar la secuencia causal. Por un lado, la amígdala hiperactiva conduce inicial
mente al sesgo atencional que, de manera gradual, progresa hacia las distorsiones cognitivas
significativamente negativas de las experiencias diarias en las que está involucrado el eje HHP. La
amígdala y la sobrerreactividad del HHP pueden contribuir por separado al impacto cognitivo y
fisiológico de los acontecimientos vitales.
Algunos otros problemas requieren futuras investigaciones. La asociación de actitudes
disfuncionales aumentadas con la depleción de serotonina plantea una Interesante pregunta: ¿esta
asociación se debe a un tercer factor no definido, como la reactividad de la amígdala? ¿Causa el
déficit de serotonina un aumento de las actitudes disfuncionales (55), es cieno lo contrario, o existe
otra explicación para esta asociación? El descubrimiento de que individuos con depresión tratados
con terapia cognitiva, comparados con pacientes en tratamiento farmacológico, no presentan un
aumento de síntomas depresivos (generalmente, asociado a actitudes disfuncionales) tras la
depleción de triptófano, obliga a realizar futuras investigaciones (62) Estos resultados indican una
relación más compleja entre el depleción de la serotonina y las actitudes disfuncionales. Los
mecanismos neurobiológicos implicados en las pruebas de contraste de las creencias negativas con
la realidad merecen más atención. Las áreas cerebrales específicas involucradas en la falta de
conectividad deben identificarse detalladamente. ¿La preponderancia de la actividad de la amígdala
sobre las funciones ejecutivas prefrontales y angulares está relacionada con la reducción de la
inhibición de la serotonina en la propia amígdala (63)? Se necesitan investigaciones que relacionen
el pobre, rendimiento en tareas de detección de errores con disfunciones específicas en diferentes
regiones cerebrales en la depresión (64).
El modelo del desarrollo integral postula que varias variantes genéticas sensibilizan a los individuos
a experiencias vitales que los vuelven vulnerables a la depresión. Específicamente, los estudios se
dirigen a los mecanismos biológicos que contribuyen a la depresión a través de la tendencia a
interpretar los acontecimientos de una forma muy negativa. Una serie de estudios, de inicio en la
infancia temprana, deberían examinar las variables asociadas con los polimorfismos: sesgos en el
procesamiento de la información (36, 37, 40), cogniciones negativas 138) y actitudes disfuncionales
(65) tras las tareas negativas de inducciones del estado de ánimo. Sus conclusiones podrían
compararse con los estudios de actividad cerebral para determinar sus asociaciones con el sistema
límbico así como con la región cingular prefrontal y otras regiones. Los estudios a edad temprana
determinarían si el procesamiento cognitivo automático precede al desarrollo de cogniciones ne-
gativas y actitudes disfuncionales. Otros estudios podrían examinar los registros diarios de
cogniciones disfuncionales diarias en respuesta a situaciones estresantes y relacionarlas con las
respuestas del cortisol a situaciones con estímulos específicos. En conjunto, estas evaluaciones
durante largos períodos de tiempo permitirían integrarlos hallazgos de las técnicas de neuroimagen
y las respuestas neuroendocrinas a actividades estresantes con las respuestas cognitivas a
actividades diarias estresantes, así como a los acontecimientos vitales importantes. Estos estudios
también determinarían la asociación de las actitudes disfuncionales aumentadas con la depleción de
serotonina y, además, podrían identificar relaciones específicas entre estas variables.
Tengo razones para esperar que las futuras investigaciones proporcionen un nuevo paradigma que,
por primera vez, integre las conclusiones de los estudios psicológicos y biológicos para construir
una nueva forma de entender la depresión.

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Recibido el 15 (le mayo de 2008; aceptado el 20 de mayo de 2008 (1 (doi: 10.1176/appi.ajp.
¿0OH.<H)05072l). 0e Departament ol Psychiatry. Univcrsiiy ol rVnnsylvania.
El Dr. Beck declara la ausencia de conflictos de inlereses.
El autor agradece a Brad Alford. Andrcw Butlc-r. Brandon Gibb. Kenncth Kcndler, rielen
Mayberg. |ohn O'Reardon. y Greg Sicgte por las críticas, comentarios y sugerencias y a Brianna
Man» y Allison Fox por la ayuda técnica.

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