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Histamina y antihistamínicos
A. Histamina(fig. 6-1). La histamina es una pequeña molécula producida por la descarboxilación del aminoácido histidina, por la acción de la enzima L-his
descarboxilasa en una reacción que
requiere piridoxal fosfato.
1. Síntesis
a. La histamina se encuentra en muchos tejidos, entre ellos el cerebro; se almacena y se encuentra en mayor cantidad en los mastocltos y en los basófllo
Los mastocitos, que son especialmente abundantes en las vías respiratorias, la piel (especialmente, en las manos y en los pies), el tracto gastrointestin
y los vasos sanguíneos, almacenan hista
mina en forma de granulos unida a un complejo con heparina, trifosfato de adenosina
(ATP) y una proteína acida.
b. La liberaciónde la histamlna puede producirse por dos procesos:
(1) Reacción de desgranulación dependiente de calcio y energía. La liberación de histamina desde los mastocitos se induce por la fijación de la
inmunoglobulina E (IgE) a los mastocltos (sensibilización) y la consiguiente exposición a un antígenocífico;
espe la activación del complemento
(mediado por inmunoglobulina G o inmunoglo bulina M) también puede inducir la desgranulación.
(2) Liberación independiente de calcio y energía (desplazamiento). El desplazamiento se induce por fármacos como la morfina, la tubocurarina, la
guanetidina y antibióti
cos aminas. Además, la lesión de los mastocitos, causada por agentes nocivos como venenos o traumatismos mecánicos,
pueden liberar histamina.
2. Mecanismo de acción
a. Receptores histaminérgicos H±
(1) Los receptoresHí se encuentran en el cerebro, corazón, bronquios, tracto gastroin
testinal, músculo liso vascular y leucocitos.
(2) Están unidos a la membrana y se acoplan a proteínas G, específicamente q/11, yGsu activación causa un aumento de la actividad de las fosfolipasas A
B. Agonistas histaminérgicos
1. Prototipos. Son: la histamina, el betazol y la impromidina
a. El betazolposee una actividad aproximadamente diez veces mayor sobre los receptores 2 que sobre
H los receptores H^
b. La impromidinaes un fármaco en investigación; su cociente de actividad sobre lostores recep
H^/H-L es de, aproximadamente, 10.000.
c. El metimepip es un agonista específico de los receptores 3. H
2. Usos.Los agonistas histaminérgicos se utilizan, fundamentalmente, con fines diagnósticos.Estos fármacos se usan en las pruebas de alergia,para valorar la
sensibilidad a la histamina, y en laspruebas de función secretora gástrica
(han sido sustituidos casi completamente por lapentagastrina,un péptido sintético
análogo de la gastrina con menos efectosversos).
ad
3. Efectos adversos.Los efectos adversos de estos fármacos pueden ser muy graves,sisten
y conen taquicardia, rubor facial, sensación quemante, hipotensión y
broncoconstricción.
C. Los antagonistas de los receptores histaminérgicos H± son inhibidores competitivos de los receptores H± (tabla 6-1).
1. Clasificación
5-HT1D inhibe
la vasodilatación y la inflamación de las meninges, así como la transmisión del dolor y la liberación de sustancias vasodilatadores como el
péptido relacionado genéticamente con la calcitonina (PGRC) en las neuronas trigemmales. La actividad agonista 5-HT1B produce
vasoconstricción de los vasos cerebrales dilatados.
b. El uso principal de los tnptanos es el tratamiento de la migraña aguda: cerca del 50-80% de los pacientes refiere mejoría del dolor en
dos horas. Los triplanos pueden ser útiles en el tratamiento de la cefalea en brotes.
c. El sumatriptán posee actividad 5-HT1B en las arterias coronarias, y el dolor torácico es uno de sus efectos adversos. Los efectos
adversos de estos fármacos son el rubor facial, la hipertensión, las náuseas y los vómitos.
d. Debido a la actividad agonista serotonmérgica. se están investigando los triplanos por su posible utilidad para tratar el síndrome del
colon irritable.
•. Todos están disponibles en formulación oral, y también se dispone de zolmitriptán y su-matnptán en aerosol nasal: hay también
sumatnptán para inyección subcutánea.
3. Trazodona
a. Este fármaco se metaboliza a m-clorofenilpiperazina. un activador de los receptores
5-HT1B> 5-HT2 También bloquea la recaptación de serotonina. b. Se utiliza en el tratamiento de la depresión.
4. Tefaserotf, ckaprtda
a. El tegaserod es un agonista específico 5-HT4 que se utiliza en el tratamiento del síndrome de colon irritable y del estreñimiento.
b. El tegaserod acelera el vaciado gástrico y reduce la sensibilidad gastrointestinal.
c. La cisaprida presenta el mismo mecanismo de acción, pero está disponible solamente para uso compasivo, a causa de su toxicidad.
Antagonistas serotoninérgicos
1. Clproheptadlna
a. La ciproheptadina es un potente antagonista de los receptores Hj de tipo fenotiazínico: también bloquea los receptores 5-HTj y los 5-
HT2
b. Se utiliza con mayor frecuencia para disminuir la diarrea y los espasmos intestinales producidos por los tumores carclnoktes
secretores de serotonina y el síndrome de evacuación rápida gástrica posgastrectomía.
c. Tiene acción sedante y anticolinérgica.
2. Ondansetrón. granlsetrón, tfo/asetrón. pa/onosetrón
a. Estos fármacos son antagonistas de los receptores 5-HT3
b. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 son muy eficaces en el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia
y la radioterapia, y se han convertido en los fármacos más utilizados en estas situaciones.
c. Se administran porvía intravenosa u oral; la administración intravenosa 30 min antes del tratamiento oncológico es la más eficaz.
3. Clozapina
a. Mientras que la clozapina bloquea principalmente los receptoresD± y D4. también bloquea los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, y posee actividad mixta
agonista/antagonista coli-nérgica muscarínica.
b. Esun antlpslcótlcoatípico con escasos efectos extrapiram ¡dales.
4. Rtspertdona
a. La risperldona es un antagonista de los receptores S-HT^, 5-HT
2C, y de los receptores
Ergóticos
A. Estructura. Los ergóticos comprenden una amplia variedad de compuestos que comparten el núcleo tetracíclico ergolínico que produce el hongo Ciaviceps
purpurea. Estos fármacos poseen unagran similitud estructural con los neurotransmisores noradrenalina, dopamina y serotonina.
1. Alcaloides ergotamínicos. ergonovina, metisergida, ácido lisérgico y LSD, y metilergonovina.
2. A lcaloides ergopeptídicos.
ergotam ina.
dihidroergotam ina, ergocristina, ergonovina,
m ocriptina
bro- y pergollda.
B. Mecanismo de acción
1. Los ergóticos muestran diferentes grados de actividad agonista y antagonista en tres tipos de receptores: receptores n-adrenérgicos, receptores
dopaminérgicos y receptores seroto-ninérgicos.
2. La aplicación farmacológica de los ergóticos viene determinada por la afinidad relativa y la eficacia de cada uno de ellos en estos sistemas de receptores.
Muchos fármacos poseen actividad agonista parcial y, por lo tanto, pueden causar tanto efectos estimuladores comoinhibidores.
D. Usos terapéuticos
1. Hemorragia posparto
a. La ergonovina y la metilergonovina,los fármacos más selectivos en el músculo uterino,
producen una contracción del músculo liso uterinaprolongada e intensa.b. Los ergóticos no deben utilizarse para inducir el parto.
c. La sensibilidad uterina varía según el estado hormonal; el útero a término es el más sen
sible.
2. Migraña
a. La ergotaminase utiliza mucho para aliviar la crisis aguda de migraña.
(1) El efecto principal de la ergotamlna es lavasoconstricción cerebral;invierte la va-sodilatación de rebote, que es la causa probable del dolor.
a. La ergonovina produce una vasoconstricción diagnóstica de las arterias coronarias predispuestas al vasoespasmo, como sucede en la
angina variante. b. La ergonovina se administra por vía i.v. durante la angiografía.
E. Efectos adversos
1. El efecto adverso más grave es el vasoespasmo prolongado; esto puede desembocar en gangrena, algo que se produce con más
frecuencia con la ergotamina y la ergonovina.
2. El efecto adverso más habitual son las molestias gastrointestinales.
3. La toxicidad por metisergida produce fibroplasia retroperitoneal y fibrosis coronaria y en-docárdica, así como estimulación cerebral y
alucinaciones.
Cininas
A. Biosíntesis
1. Las cininas se encuentran en la circulación y en los tejidos como cininógenos de alto o bajo peso molecular (cerca del 80% de los
cininógenos totales). Las proteasas específicas de serina llamadas calicreínas convierten el cininógeno en cinina activa. Las calicreínas
se activan por el factor de Hageman, la tripsina y las cininas.
2. Las principales cininas son un grupo de péptidos de estructura química común que poseen
una intensa acción vasodilatadora.
a. La bradicinina posee la siguiente secuencia de aminoácidos: Arg-Pro-Pro-Gli-Fen- Ser-Pro-Fen-Arg.
b. La lisil-bradicinina (calidina) posee un residuo adicional de Usina en el extremo N-termi-nal de la bradicinina.
c. Los metabolitos des-Arg (eliminados del extremo carboxiterminal), tanto de la bradicinina como de la calidina, son biológicamente
activos.
B. Acciones
1. Los efectos de las cininas están mediados por los receptores específicos de bradicininas (receptores B± y B2).
2. Las cininas producen vasodilatación por la relajación del músculo liso de las arteriolas precapila-res (diez veces más potente que la
histamina), así como vasoconstricción de los vasos de capacidad; estos efectos combinados producen una caída rápida, pero transitoria,
de la tensión arterial. También estimulan la producción de prostaglandinas vasodilatadoras como la PGI2 y la PGE2.
3. Las cininas estimulan el músculo liso gastrointestinal.
4. Estos fármacos aumentan el flujo sanguíneo renal y potencian el transporte de cloro.
5. Las cininas pueden desempeñar un papel en el proceso de la inflamación.
6. Las cininas activan las terminaciones nerviosas periféricas que conducen el dolor.
C. Usos terapéuticos
1. La aprotinina inhibe las calicreínas y, por lo tanto, la formación de cininas; también inhibe otras proteasas, incluida la plasmina.
2. Está autorizado el uso de la aprotinlna durante la cirugía de derivación aortocoronaria, basándose en que sus propiedades
anticoagulantes reducen la cantidad de sangre necesaria para una transfusión durante la cirugía extracorpórea, y en la cirugía en la que
el paciente presente un elevado riesgo de hemorragia excesiva.
3. Se están investigando los agentes que alteran la liberación de cininas para el tratamiento de la inflamación.
Eicosanoides
A. Generalidades
1. Los eicosanoides son un numeroso grupo de autacoides con potentes efectos prácticamente sobre cualquier tejido; estos agentes son
derivados del metabolismo de los ácidos grasos insaturados con 20 átomos de carbono (ácidos eicosanoicos).
2. Los eicosanoides incluyen las prostaglandinas, los tromboxanos, los leucotrienos, los ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE)
y ácidos hidroxieicosanotetraenoicos (HETE).
B. Biosíntesis (fig. 6-2)
1. El ácido araquidónico, el precursor más habitual de los eicoisanoides, se forma a través de dos vías: a. La producción mediada por
la fosfolipasa A2 a partir de los fosfolípidos de membrana;
esta vía se inhibe por los glucocorticoides. b. La fosfolipasa C en combinación con la diglicérido lipasa también puede producir
araquidonato libre.
2. Los eicosanoides se sintetizan a través de dos vías:
a. La vía de la prostaglandina H sintasa (ciclooxigenasa, COX) produce tromboxano, las prostaglandinas primarias (prostaglandina E o
PGE; la prostaglandina F o PGF; y la prostaglandina D o PGD) y la prostaciclina (PGI2)
(1) Existen dos formas de COX: la COX-1 se localiza en las células endoteliales, plaquetas, riñon, tracto gastrointestinal y otras muchas
localizaciones; la COX-2 es muy abundante en el tejido conjuntivo.
(2) La enzima COX-1 se expresa en niveles bastante constantes, y puede proporcionar una acción protectora sobre la mucosa gástrica,
sobre el endotelio y en el riñon.
(3) La enzima COX-2 se induce fácilmente por numerosos factores asociados a la inflamación. Las teorías actuales sugieren que la
isoforma COX-2 se asocia, predominantemente, a la producción de eicosanoides en la inflamación. b. La vía de la lipooxigenasa
produce HPETE, HETE y leucotrienos.
(1) La 5-lipooxigenasa produce 5-HPETE, que posteriormente se convierten en 5-HETE y, finalmente, en leucotrienos.
(2) La 12-lipoxigenasa produce 12-HPETE, que se convierten en 12-HETE.
c. Se han identificado los metabolitos adicionales de los HPETE, las hepoxilinas y lipoxinas, pero se desconoce su papel biológico.
3. Los eicosanoides poseen una semivida plasmática corta (típicamente, 0,5-5 min). yor La ma
parte del catabolismo se produce en los pulmones. a. Las
prostaglandinas se metabolizan por la prostaglandina 15-OH deshidrogenase
(PDGH) a los metabolitos 15-ceto, que se excretan en la orina.
b. El tromboxano A2 (TXA2) se hidroxila rápidamente al menos activo
4. Varios eicosanoides se sintetizan por todo el organismo; la síntesis puede ser muyfica especí
de cada tejido:
a. La PGI2 se sintetiza en las células musculares lisas vasculares y endoteliales. b. La síntesis
tromboxano
del se produce principalmente en las plaquetas. c.
Los HPETE, los HETE y los leucotrienos se sintetizan principalmente en los mastocitos,
los leucocitos, el epitelio de las vías respiratorias y las plaquetas.
5. Tracto gastrointestinal
a. La PGE2y la PGF2a aumentan la velocidad de contracción longitudinal en el intestino, y
disminuyen el tiempo del tránsito intestinal.
b. Los leucotrienosson potentes estimuladores del músculo liso gastrointestinal.
c. La PGE2 y la PGI2 inhiben la secreción acida y de pepsinógeno en el
estómago. Además,
las prostaglandinas aumentan la secreción de moco, agua y electrólitos en el estómago
y el intestino.
6. Sangre
a. El TXA2 es un potente inductor de la agregación plaquetaria.
b. La PGI2y la PGE2 inhiben la agregación plaquetaria.
D. Usos terapéuticos
1. Inducción del parto a érmino.
t La inducción del parto se realiza mediante la infusi ón de PGF2a (carboprost trometamina) PGE o 2
(dinoprostona).
2. Aborto terapéutico. La infusión de carboprost trometamina o la administraci
ón de óvulos vaginales que contienendinoprostonaes eficaz
para inducir el aborto en el segundo trimes tre. Actualmente, estas prostaglandinas se combinan mifepristona
con (RU486)para inducir el
aborto en el primer trimestre.
3. El m antenim iento del conducto arterial se produce m ediante la infusi
ón de PG E
±, que m anten
drá la permeabilidad del conducto arterial, algo que
puede ser deseable antes de la cirug ía.
4. Tratamiento de la úlcera péptica. Está autorizado el uso del misoprostol, un derivado meti-lado de la PCE^ en pacientes en tratamiento
con dosis elevadas de antiinflamatorios no teroideos
es- (AINE) para reducir la ulceraci
ón gástrica.
5. Disfunción eréctil. El alprostadil (PCE-J puede inyectarse directamente en el cuerponoso cavero administrarse como supositorio transuretral
para producir vasodilatación y potenciarla tumescencia.
ÉM
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (tabla 6-4)
^^^^^^^BM^^^^^^MiM^HMI^^^^^^^^^^H^H^H^^^^^MMM^HM^^^^^^H^BM^^^^M^^H^M^^^^^M^H^MMM
A. Generalidades
1. La respuesta inflamatoria es compleja, implica al sistema inmunol
ógico y está influida por dis
tintos agentes end
ógenos, como las prostaglandinas,
la bradicinina, la histamina, los factores quimiot
ácticos y los radicales superóxido formados por la acci
ón de las enzimas lisos
ómicas.
2. El AAS, otros salicilatos y nuevos ármacos
f con diferentes estructuras se denominan AINE para diferenciarlos de los ant
ünflamatorios
glucocorticoides. Los AINE se utilizan para eliminar los síntomas de inflamación asociados a la enfermedad reumatológica. Algunos se
utilizan tambi
én para aliviar eldolor (acción analgésica) o lafiebre (acción antipirética).
Usos terapéuticos
1. Inflamación
a. Los AINE son fármacos de primera elección en el tratamiento de la inflamación dolor y en el
asociado a enfermedades reumatológicas y no reumatológicas,
como artritis reu-matoide, artritis juvenil, artrosis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter y dismenorrea. El dolor y la
inflamación de la bursitis y tendinitis también
responde a los AINE.
b. Los AINE no invierten significativamente el progreso de la enfermedad reumatológica, pero, en cambio, ralentizan la destrucción del cartílago y el hue
permitiendo a los pa
cientes aumentar su movilidad y el uso de sus articulaciones.
c. El tratamiento de la inflamación necesita el uso de estos fármacos en dosis muyres superio
a las utilizadas para la analgesia y como antipiréticos; por ello, aumenta
la Incidencia de efectos adversos. La elección del fármaco viene definida, generalmente, por dad la capaci
del paciente para tolerar los efectos adversos, y por el
coste de estos fármacos.
d. Los efectos antiinflamatorios pueden tardaren aparecer varias semanas desde el inicio del tratamiento.
2. Analgesia. Los AINE alivian el dolor leve a moderado, porque disminuyen el incremento a la sensibilidad al dolor mediado por las PGE y las PGF. Son menos
eficaces que los oploides,
y son más efectivos frente al dolor asociado a estructuras del tejido conjuntivo (dolorgen de muscular
ori o vascular, artritis y bursitis) que frente al dolor
visceral.
3. Antipiresis.Los AINEreducen la temperatura corporal elevada, pero tienen poco efecto breso la temperatura corporal normal.
4. Otros usos.El AASreduce la formación de trombos, y se utiliza profilácticamente para cir redula isquemia transitoria recurrente, la angina inestable y la
incidencia de trombosis después de una derivación aortocoronaria.
D. Ácido acetilsalicílico (AAS) y salicilatos no acetilados, como el salicilato de sodio, salicilato de magnesio, salicilato de colina, tiosalicilato de sodio,
sulfasalazina, mesalamina y salsalato.
1. Propiedades farmacológicas
a. Los salicilatos son ácidos orgánicos débiles; el AAS posee un a depK
3,5.
b. Estos fármacos se absorben rápidamente en el intestino, así como en el estómago, de don
el bajo pH favorece su absorción. La velocidad de absorción
aumenta con las formu laciones de disolución rápida (solución amortiguada) o las formulaciones predisueltas(efervescentes).
c. Los salicilatos se hidrolizan rápidamente, por las esterases plasmáticas y titulares,ácido
en acético y en su metabolito activo ácido salicílico.Este último
se oxida lentamente a ácido gentísico, y se conjuga con glicina para ácido
dar salicilúricoy glucurónidos és
te r y éter.
d. Los salicilatos poseen una semivida de 3-6 h en administraciones a corto plazo. ministración
La ad prolongada en dosis elevadas (para el tratamiento de
la artritis) o la sobre-dosis tóxica aumenta la semivida a 15-30 h, porque se saturan las enzimas que zanreali
la conjugación con glicina o glucurónido.
e. Los salicilatos no metabolizados se excretan por los ríñones. Si aumenta el pH urinario por encima de 8, el aclaramiento aumenta, aproximadamente, al
cuadruplo, como resul tado de una disminución de la reabsorción del salicilato ionizado en los túbulos.
2. Usos terapéuticos
a. Los salicilatos se utilizan en el tratamiento de laartritis reumatoide, la artritis juvenil y la artrosis, así como en otros trastornos inflamatorios.
Los 5-aminosalicilatos (mesalamina, sulfasalazina) pueden utilizarse en el tratamiento deenfermedad
la deCrohn.
b. El ácido salicílico se utiliza
tópicamentepara el tratamiento deverrugas plantares, in fecciones micóticas y callos; su uso se basa en la destrucción de
los queratinocitos y del epitelio dérmico por el ácido libre.
c. El AAS posee una mayor actividad trombótica que el resto de los AINE, y es útilvención en la pre
o reducción del riesgo de infarto de miocardio en los
pacientes con anteceden tes de infarto de miocardio, angina de pecho, cirugía cardíaca, y enfermedad vascularriférica
pe o cerebral.
3. Efectos adversos
a. Efectos gastrointestinales
(1) Los efectos gastrointestinales son los efectos adversos más frecuentes del uso del AAS en dosis elevadas (70% de los pacientes), y pueden consis
en náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, dispepsia, dolor epigástrico, hemorragia o úlcera (principalmente gástrica).
(2) Se cree que estos efectos gastrointestinales se deben al efecto químico directo bre so
las células gástricas, o a una disminución de la producción y la
actividad citopro-tectora de las prostaglandinas, que conlleva una susceptibilidad del tejido gástrico a la agresión del ácido clorhídrico.
(3) Los efectos gastrointestinales pueden contraindicar el uso del AAS en pacientes con una úlcera activa. Este fármaco puede tomarse con
prostaglandinas para redu
cir la lesión gástrica.
(4) La sustitución de las formulaciones tradicionales por formulaciones con cubierta téricaeno de liberación modificada, así como el uso salicilatos
de no
acetiladospuede disminuir la irritación gástrica. Ésta no se evita utilizando comprimidos amortiguados. b. Hipersensibilidad (intolerancia)
(1) La hipersensibilidad es relativamente infrecuente con el uso del AAS (0,3% de lospacientes); la hipersensibilidad provoca erupción cutánea,
broncoespasmo, rinitis,edema o una reacción anafiláctica con shock, que puede ser potencialmente tal. mor
La incidencia de intolerancia es mayor en
pacientes con asma, pólipos nasales, rinitis recurrente o urticaria, en quienes debe evitarse el uso de AAS.
(2) Puede existirhipersensibilidad cruzada con otrosAINE y con el colorante amarillo tartrazina, que se utiliza en numerosas preparaciones farmacéuticas.
(3) No se asocia hipersensibilidadsalicilato
al sódiconi al salicilato de magnesio.
(4) El uso de AAS y otros salicilatos para controlar la fiebre en infecciones víricas pe (griy varicela) en niños y adolescentes se asocia a un aumento de la
incidencia desíndrome de Reye,una enfermedad caracterizada por vómitos, alteraciones hepáti cas y encefalopatía, con un 35% de mortalidad.paracetamol
El se
recomiendacomo sustituto en niños con fiebre de origen desconocido, c. Otros efectos adversos y contraindicaciones
(1) En ocasiones, los salicilatos disminuyenvelocidad
la de filtración glomerular, especialmente en los pacientes con insuficiencia renal.
(2) A veces, los salicilatos producen hepatitis leve,por lo general asintomática, espe cialmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico, artritis
reumatoide juvenil o del adulto, o fiebre reumática.
(3) Estos fármacosaumentan el tiempo de hemorragia. El AAS inhibe irreversiblemen te la producción plaquetaria de COX-1 y COX-2 y, por lo tanto, de
TXA2, suprimiendola adhesión y la agregación plaquetarias. El uso de salicilatos está contraindicado en pacientes con trastornos hemorrágicos, como
hipotrombinemia, hemofilia, hepa- topatía y déficit de vitamina K, y debe evitarse su uso en pacientes tratados con ticoagulantes
an como la cumarina o
la heparina.
(4) No se recomienda el uso de salicilatos durante el embarazo; pueden inducir hemorragia posparto y dar lugar a un cierre prematuro del conducto arterial
fetal.
4. Interacciones farmacológicas
a. Se puede potenciar la
acción de los anticoagulantespor su desplazamiento, por el AAS, de los lugares de unión de la albúmina sérica. El AAS también desplaz
la tolbutamida,la fenitoína,y otros fármacos de sus lugares de unión a las proteínas plasmáticas.
b. La acción hipoglucemiante de las sulfonilureaspuede aumentar por el desplazamiento de sus lugares de unión a la albúmina sérica o por la inhibición de su
secreción renal porparte del AAS.
c. Las dosis analgésicas habituales de AAS (< 2 g/día) disminuyen la eliminación renal
uratodesódico,y antagonizan el efecto uricosúrico desulfinpirazona
la y el
probenecid;el AAS está contraindicado en pacientes con gota que toman fármacos uricosúricos.
d. Los antiácidospueden alterar la absorción del AAS.
e. El AAS compite con penicilina
la Gpara su secreción tubular y prolonga su semivida.
f. Los corticoidesaumentan el aclaramiento renal de salicilatos.
los
g. El alcoholpuede aumentar la hemorragia gastrointestinal cuando se consume con AAS.
5. Toxicidad
a. En los adultos, se produce salicilismo (acúfenos, hipoacusia, vértigo) como signo inicial
de toxicidad después de sobredosis
la o la intoxicación conAAS o salicilatos. b.En los niños, los signos habituales de toxicidad son hiperventilación
la y la
acidosis, conletargo e hiperpnea asociados. c. Los trastornos del equilibrio ácido-base causanacidosis
una metabólicaen lactantes yniños pequeños, y una
alcalosis respiratoria compensadora en niños mayores y adultos.
La toxicidad por salicilatos¡nicialmente aumenta la respuesta medular al dióxido de bono,
car con una hiperventilacíón y alcalosis respiratoria resultantes.
En los lactantes y niños pequeños, aumenta la producción de ácido láctico y cuerpos cetónicos, lo que duce
cona una acidosis metabólica. Cuando
aumenta la gravedad de la toxicidad, se produce depresión respiratoria, con acidosis respiratoria asociada.
d. El desacoplamiento de la fosforilación oxidativa que produce el AAS hipertermia
causa e hipoglucemia, especialmente en lactantes y niños pequeños.
Pueden aparecer náu seas, vómitos, taquicardia, hiperpnea, deshidratación y coma.
e. El tratamientoconsiste en la corrección de las alteraciones del equilibrio ácido-base, la reposición de electrólitos y líquidos, la refrigeración, l
alcalinización de la orina con carbonato
bi para reducir la absorción de salicilatos, la diuresis forzada y el lavado co
gástri
o el vómito.
4. Cloroquina e hídrocloroquina
a. La cloroquina y la hidrocloroquina sonfármacos antipalúdicos.
b. Poseen actividad inmunodepresora, pero se desconoce su mecanismo de acción.
c. Se utilizan en el tratamiento del dolor articular asociado al lupus
y la artritis.
5. Glucocorticoides
B. Colchicina
1. La colchicina es un alcaloide con propiedades antünflamatorias; se utiliza para aliviarflamación
la in y el dolor en la
artritis gotosa aguda.La reducción de la
inflamación y el alivio del
dolor se produce 12-24 h después de la administración oral.
2. El mecanismo de acción en la gota aguda se desconoce. La colchicina impide la polimeriza ción de la tubulina en los microtúbulos, e inhibe la migración de
los leucocitos y la fagocito
sis. La colchicina también inhibe la mitosis celular.
3. Los efectos adversos tras |a administración oral, que se producen en el 80% de lostes pacien
con una dosis cercana a la necesaria para aliviar la gota, son:
náuseas, vómitos, dolor abdominal y, especialmente, diarrea. La administración i.v. reduce el riesgo de molestias gastrointestinales y proporciona un
alivio más rápido (6-12 h), pero aumenta el riesgodescamación
de de la piel y del tejido subcutáneo. Las dosis más elevadas (rara vez)lesión
causanhepática
y discrasias sanguíneas.
C. AINE
1. Históricamente, laindometacinaha sido el AINE utilizado con más frecuencia para el miento
trata de las crisisagudas de gota;sin embargo, dado que
presentan menos efectos ad
versos, está aumentado el uso del
naproxeno y del sulindaco.
2. Se prefieren los AINE a la colchicina, fármaco más específico de la enfermedad, por
rrea
la asociada
dia con el uso de esta última.
D. Probenecid y sulfinpirazona
1. El probenecid y la sulfinpirazona son ácidos orgánicos que reducen los niveles de urato al actuar en el lugar del transporte aniónico en el túbulo renal para
la reabsorción delácido úrico.
2. Estos fármacos se utilizan en gota
la crónica,a menudo en combinación con colchicina.
3. El probenecid y la sulfinpirazona se absorben rápidamente por vía oral.
4. Estos fármacos inhiben la eliminación de otros que se secretan activamente por el túbulo renal, entrepenicilina,
ellos la los AINE, las cefalosporinas y el
metotrexato.Puede ser nec esario reducir la dosis de estos fármacos.
5. El aumento de la concentración urinaria de ácido úrico puede dar como resultado lación formade cristales de ácido úrico (urolitiasis). Este riesgo disminuye
con la administración deuna gran cantidad de líquido o alcalinizando la orina con citrato potásico.
6. Las dosis bajas de fármacos uricosúricos y de salicilatos inhiben la secreción de ácido
co. ElúriAAS está contraindicado en la gota.
7. Los efectos adversos habituales son las molestias gastrointestinales y la dermatitis; rara vez, estos fármacos provocan discrasias sanguíneas.
E. Alopurínol
1. El alopurinol se utiliza en el tratamiento de gota
la crónica, tofácea,porque reduce el tama
ño de los tofos ya establecidos; lacolchicina se administra
conjuntamente durante la pri
mera semana de tratamiento para evitar la artritis gotosa.
2. El alopurinol inhibe la síntesis del ácido úrico al inhibir
xantina
la oxidasa,una enzima queconvierte la hipoxantina en xantina, y ésta en ácido úrico. El
alopurinol se metaboliza por la xantina oxidasa a aloxantina, que también inhibe la xantina oxidasa. El alopurinol también
inhibe la síntesis cíenovo de
purinas.
3. El alopurinol produce con frecuenciamolestias gastrointestinales y dermatitis.
En menosocasiones, causa hipersensibilidad, incluyendo fiebre, disfunción
guineas. El alopurinol debe utilizarse con precaución en pacientes con hepatopatía
hepática y discrasias san sióno de
depre
médula ósea.
Inmunodepresores
A. Inhibición de la respuesta inmunitaria
1. Inhibición no especifica. La azatioprtna. la ciclofosfamida y el metotrexato suprimen la función inm unológica por su acción citotóxica. que se consigue a
través de diferentes m ecanis
m os, especialm ente por la inhibición de la síntesis de ADN. Habitualmente. la actividad irv
munodepresora se logra con dosis
cercanas a las tóxicas.
2. Inhibiciónespecrflc*(fig. 6-4). Los glucocortlcoW es. la clclosporfna. el tacroU my ú* el st-rolimus irapamicina) inhiben la activación o las acciones de
células específicas del sistema mmunológico. y generalmente son menos tóxicos agentes
que los
no específicos.
3. L a deprestóndel sistem a inm unológico aum enta riesgo
el deinfeccionesoportunistas víri
cas, bacterianas y micóticas.
4. Desarrollo de tolerancia.
Para evitar una reacción alérgica, se administran, de maneradual,
gra pequeñas cantidades de antígeno con el fin de desarrollar
tolerancia, con mayor pro
babilidad como resultado de la inducción de anticuerpos IgG para neutralizar una posterior
reacción de la IgE con el alérgeno.
C. Fárm acos
1. Glucocorticoides
a. Se cree que los glucocorticoides interfieren con el ciclo celular de las células linfoides activadas, y estimulan la apoptosis en algunas líneas d
linfocitos.
b. Los glucocorticoides se utilizan en una amplia variedad de enfermedades de origen
munológico.
in-
c. Son fármacos fundamentales en la supresión del rechazo contra el injerto; a menudo,
utilizan
se encombinacióntanto conciclosporinacomo con fármacos
citotóxicos.
2. Ciclosporina
a. La ciclosporina es un polipéptido cíclico, que es un potente inmunodepresor, y que se une a la ciclofilina e inhibe la activación de los linfocitos
colaboradores, fundamental mente, por la inhibición del transporte al núcleo del factor de transcripción NF-AT teriormente,
y, pos la producción de la IL-2
y la primera fase de la activación de las células T.
b. La ciclosporina posee una absorción variable desde el tracto gastrointestinal (20-50%). Las dosis deben establecerse controlando los niveles sanguíneo
La ciclosporina posee una semivida bifásica, con una fase terminal de 10-25 h; se metaboliza en eldohíga
y se elimina principalmente por la bilis.
c. Con frecuencia, este fármaco se administra por vía intravenosa; una mícroemulsión miteperla dosificación oral, pero sigue necesitándose un control
hematológico estrecho.
d. El uso principal de la ciclosporina estratamiento
el a corto y largo plazo del rechazo de órganos en trasplantes de riñon, hígado y corazón.
Habitualmente, se utiliza en combi
nación con glucocorticoides.
e. La ciclosporina en forma de emulsión oftálmica se usa para incrementar la producción de lágrimas en pacientes con inflamación ocular asociada a
queratoconjuntivitisseca.
f. Causa: nefrotoxicidad en el 25-75% de los pacientes, con una disminución de la ción
filtraglomerular y del flujo sanguíneo renal; hipertensión en el
30% de los pacientes;neu-rotoxicidad(temblor y convulsiones) en el 5-50% de los pacientes; hirsutismo
e e hiper-plasia gingival
en el 10-30% de los
pacientes.
g. La ciclosporina produce una nefrotoxicidad sinérgica con otros fármacos que afectan la función
a renal. La inhibición de las enzimas microsomales
hepáticas aumenta la con
centración plasmática del fármaco; la inducción de las enzimas metabolizadorasmacodel fáraumenta su aclaramlento.
3. Tacrolimús
a. El tacrolimús está producido por Streptomyces tsukubaensis.Al igual que la ciclosporina, disminuye la actividad decalcineurina.
la una fosfatase
dependiente del calcio, que cau
sa una disminución del NF-AT nuclear, y la transcripción de las linfocinas específicas
células
de T y la activación precoz
de estas células.
b. El tacrolimús disminuye la respuesta inmunológica tanto celular como humoral.
c. Este fármaco se puede administrar por vía oral y parenteral.
d. Está autorizado el uso del tacrolimús entrasplante
el hepático.
e. Los efectos adversos son similares a los de la ciclosporina; el tacrolimús puede dañar el riñon y el sistema nervioso, lo que se manifiesta por temblor, cefale
y alteración renal. La hipertensión y la hiperpotasemia son efectos adversos frecuentes.
4. Sirolimús
a. El sirollmús (también denominado rapamicina) está producido por Streptomyceshygros-copius.Inhibe la mTOR (la «diana» de la rapamicina en los mamíferos),
que es un componente importante de varias vías de señalización. La inhibición de mTOR interfiere la biosíntesis
con de proteínas y retrasa la transición Gl-S,
que bloquea la segunda fase de la activación de las células T; también inhibe la diferenciación de las células B.
b. Está autorizado el uso del sirolimús en el trasplante renal, aunque no está determinada
su eficacia en el trasplante hepático.
c. Muchos de los efectos adversos derivan de la inhibición del factor de crecimiento, cluyen:
e in supresión de todos los elementos sanguíneos, retraso en la
cicatrización y erup
c ión cutánea; los efectos metabólicos son el aumento del colesterol y de los triglicéridos
plasmáticos.
5. Azatioprina
a. La azatioprina es un citotóxico que suprime la actividad de las células T en mayor damedi
que la actividad de las células B. También inhibe la proliferación de
promielocitos enla médula ósea. Es específico de la fase S.
b. Se metaboliza mercaptopurina,
a que también es un inmunodepresor.
c. La azatioprina es más eficaz cuando se administra tras una prueba de provocación nológica.
inmu Este fármaco puede potenciar la respuesta de anticuerpos justo
después deuna prueba de provocación inmunológica. La azatioprina no es eficaz en respuestas munológicas
in- ya establecidas.
d. Puede administrarse por vía oral. Se elimina fundamentalmente por degradación meta-bólica debida xantina
a la oxidasa.Se necesita reducir la dosis cuando se
administra laazatioprina conalopurinol,lo que reduce la actividad xantina oxidasa.
e. Se utiliza, junto con
prednisona,en los trasplantesy en algunas enfermedades del tema sis inmunológico, como lupusel eritematoso sistémico y la artritis
reumatoide.
f. El principal efecto adverso asociado a este fármaco es la depresión de la médulaEnósea. dosis altas, se producen náuseas y vómitos, molestias
gastrointestinales y disfun
ción hepática.
6. Ciclofosfamida
a. La Ciclofosfamida es un agente alquilante desarrollado como agente antineoplásico.
b. Suprime los linfocitos B en mayor medida que las células T.
c. Es el fármaco de elección en el tratamiento degranulomatosis
la de Wegener;
también
se utiliza en algunos casos de
artritis reumatoidey otras enfermedades autoinmunita-
rias. d. Produce efectos adversos como la cistitis y la miocardiopatía.
7. Metotrexato
a. El metotrexato es un antineoplásico que posee acción ¡nmunodepresora.
b. Inhibe la replicación y la función de las células T y, posiblemente, las células B.
c. Se ha utilizado en elrechazo del injertoy para enfermedades autoinmunitarias e infla
matorias.
d. Este fármaco también ha demostrado efectos beneficiosos en el tratamiento psoriasis
de la graveresistente a otros tratamientos.
e. La hepatotoxicidad es su principal efecto adverso.
8. Anticuerpos inm unodepresores a. Globulina antitimocítica
(1) Son anticuerpos policlonales desarrollados contra linfocitos tfmicos humanos.
(2) Tras una administración intravenosa, se eliminan los linfocitos T desde la circula
ción, lo que produce una disminución de la respuesta inmunológica mediada
por lascélulas T.
(3) Se utiliza en el tratamiento del rechazo del injerto y para evitar el rechazo.
(4) Los efectos adversos son la enfermedad del suero y la nefritis.
b. Anticuerpos m urom onab-cd3
(1) Se trata de anticuerpos monoclonales que reconocen la superficie glucoproteica CD3delde los linfocitos T.
(2) El anclaje de los anticuerpos en los CD3 impide el reconocimiento del antígeno partepor
de las células T.
(3) Tras la administración intravenosa, los niveles de células T caen rápidamente y se anula la respuesta inmunitaria.
(4) Se utiliza para evitar el rechazo agudo del Injerto.
(5) Los efectos adversos son el síndrome de liberación de citocinas, reacciones anafl-
lactoides y toxicidad en el SNC.
c. Basiliximab y daclizumab
(1) Ambos son anticuerpos monoclonales contra el CD25, una de las subunldades receptor
del de la IL-2.
(2) Ambos reducen la incidencia y la gravedad del rechazo del trasplante renal, pero no se pueden utilizar en el tratamiento del rechazo agudo.
(3) Los efectos adversos son: dificultad respiratoria, reacciones de hipersenslbilidad como erupciones y prurito, e infecciones.