Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente (IDDM) Tipo

1
Etiología de la Diabetes Tipo 1
La diabetes tipo 1 se debe a una reacción autoinmune contra los
antígenos de los islotes del páncreas. La diabetes mellitus insulina-dependiente
(IDDM) está también asociada con otros procesos autoinmunes endócrinos (por
ejemplo, enfermedad de Addison. Adicionalmente, la prevalencia de
enfermedades autoinmunes es mayor en los familiares de los pacientes con
IDDM.

Tipos de Anticuerpos
1. anticuerpos citoplásmicos de los islotes: Los principales anticuerpos
que se encuentran en 90% de los casos de diabetes tipo 1 son dirigidos contra
las proteínas citoplasmáticas de los islotes del páncreas (se denominan ICCA,
"islet cell cytoplasmic antibodies"). En los pacientes no diabéticos la frecuencia
de los ICCA se encuentra solamente entre 0.5% y 4%. La presencia de ICCA
predice en forma exacta el desarrollo futuro de la diabetes mellitus insulina
dependiente. Los ICCA no son específicos para las células β del páncreas y
pueden reconocer antígenos en otros tipos de células en los islotes. Sin
embargo, se observa que la reacción autoinmune es específicamente dirigida a
la destrucción de las células β y por ende, los anticuerpos tienen un papel
principal en la destrucción de los islotes pancreáticos. Es posible también que
la producción de anticuerpos contra los islotes resulte de la destrucción de las
células β. Los niveles de los ICCA tienden a decaer a medida que pasa el
tiempo, independientemente de que si su presencia es la consecuencia o
simplemente un efecto de la destrucción de los islotes.
2. anticuerpos contra la superficie de los islotes: Los autoanticuerpos
contra los antígenos de superficie de las células (ICSA) se encuentran hasta en
un 80% de los pacientes con diabetes tipo 1. Al igual que los niveles de ICCA,
los niveles de ICSA también decaen con el tiempo. Algunos pacientes con
diabetes tipo 2 han sido identificados como ICSA positivos.
3. blancos antigénicos específicos de los islotes: Anticuerpos contra la
decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) han sido identificados en más del 80%
de los pacientes diagnosticados con diabetes mellitus insulina dependiente
(IDDM). Al igual que los ICCA, los niveles de anticuerpos contra GAD decaen
con el tiempo en la diabetes tipo 1. La presencia de anticuerpos anti-GAD en
una población de alto riesgo puede ser usada para predecir el desarrollo de
IDDM. Anticuerpos anti-insulina (IAA) han sido identificados en pacientes con
IDDM y en sus parientes que también corren el riesgo de desarrollar IDDM. En
la diabetes tipo 1, los IAA pueden ser detectados aún antes de que los
pacientes reciban terapia con insulina. En 40% de los niños con IDDM los IAA
pueden ser detectados.

Fisiopatología de la Diabetes Tipo 1

La destrucción de las células β del páncreas por un proceso autoinmune
ha resultado en una deficiencia en la secreción de insulina. Esta deficiencia de
insulina es la causa de los trastornos metabólicos asociados con la IDDM.
Además de la falta de la secreción de insulina, la función de las células α del
páncreas también es anormal. En los pacientes con IDDM existe una secreción
excesiva de glucagón. Normalmente, la hiperglicemia es lo que resulta en una
disminución en la secreción de glucagón. Sin embargo, en pacientes con IDDM
la secreción de glucagón no es suprimida por la hiperglicemia. Los niveles
elevados de glucagón empeoran los trastornos metabólicos ya existentes
debidos a la deficiencia de insulina (ver abajo). El trastorno metabólico más
obvio es la aparición de la cetoacidosis diabética en pacientes con IDDM que
no han recibido insulina. Si se administra somatostatina con el fin de inhibir la
secreción de glucagón, también se suprimen los niveles de glucosa y cuerpos
cetónicos. Uno de los problemas de los pacientes con diabetes es la
incapacidad de secretar glucagón en respuesta a un estado hipoglicémico. Lo
cual puede resultar en una hipoglicemia fatal cuando se administra insulina a
estos pacientes.
Aunque la deficiencia de insulina es el defecto primario en la IDDM no
controlada también existe la incapacidad de otros tejidos de responder a la
administración de insulina. La incapacidad de responder a la insulina por parte
de estos tejidos se debe a varios mecanismos bioquímicos. La deficiencia de la
insulina resulta en un incremento en los niveles de ácidos grasos libres en la
sangre ya que los tejidos adiposos sufren lipólisis de manera incontrolada. Los
ácidos grasos libres suprimen el metabolismo de la glucosa en los tejidos
periféricos, tales como el músculo esquelético. Esto dificulta la acción de la
insulina en estos tejidos, por ejemplo, la promoción de la utilización de glucosa.
Adicionalmente, la deficiencia de insulina baja la expresión de varios genes
necesarios para el reconocimiento de insulina en los tejidos como la
glucocinasa en el hígado y el GLUT 4 un tipo de transportador de glucosa en el
tejido adiposo. Los trastornos metabólicos más graves que se dan como
resultado de la deficiencia de insulina en pacientes con IDDM son la
incapacidad de metabolizar glucosa, lípidos y proteínas.
Metabolismo de la Glucosa: La falta de control de IDDM lleva a un
incremento en la liberación de la glucosa por parte del hígado. Primeramente,
se utiliza el glucógeno almacenado en el hígado y luego se
realiza gluconeogénesispara producir glucosa. La deficiencia de insulina
también inhibe el uso de la glucosa por parte de los tejidos no-hepáticos,
particularmente el tejido adiposo y el músculo esquelético ya que la insulina es
la que promueve el ingreso de glucosa a esos tejidos. Esto se debe a que la
insulina promueve el movimiento de proteínas transportadoras de glucosa hacia
la membrana plasmática en estos tejidos. La disminución del ingreso de
glucosa a los tejidos lleva a una reducción del metabolismo de glucosa.
Además, la insulina también regula el nivel de glucocinasa hepática. Por lo
tanto, una disminución de la fosforilación de glucosa en los hepatocitos resulta
en un incremento en la salida de glucosa a la sangre. Existen otras enzimas
que forman parte del metabolismo anabólico de la glucosa que son afectadas
por la insulina (principalmente a través de modificaciones covalentes). La
combinación de un incremento en la producción de glucosa hepática y una
disminución de su metabolismo en tejidos periféricos, conlleva a un incremento
de los niveles de glucosa en la sangre. La glucosuria resulta cuando la
capacidad de los riñones de absorber la glucosa ha alcanzado su límite. La
glucosa es una partícula osmoticamente activa y por lo tanto un incremento en
la pérdida renal de ella es acompañado por una pérdida de agua y electrolitos,
lo cual se denominapoliuria. La pérdida de agua (y de volumen en general)
resulta en la activación del mecanismo de la sed (polidipsia). Debido a la
glucosuria y el catabolismo de los tejidos se da un balance calórico negativo lo
cual resulta en un incremento en apetito e ingesta de comida (polifagia).
Metabolismo de Lípidos: Uno de los papeles más importantes de la
insulina es promover el almacenamiento de energía luego de haber ingerido
una comida. Este almacenamiento de comida se da a través del glucógeno en
los hepatocitos y en el músculo esquelético. Adicionalmente, la insulina
estimula a los hepatocitos para que sinteticen triglicéridos y estimula al tejido
adiposo para que los almacene. La insulina no solo promueve el
almacenamiento de triglicéridos sino que también inhibe la lipólisis. En un
paciente con IDDM no controlada existe una rápida movilización de triglicéridos
lo cual incrementa los niveles de ácidos grasos libres sanguíneos. Los ácidos
grasos libres son tomados por varios tejidos incluyendo el hígado (pero no el
cerebro) y son metabolizados para proveer energía.
Normalmente, los niveles de malonil-CoA son altos en la presencia de
insulina. Estos niveles altos de malonil-CoA inhiben a la carnitina
palmitoiltransferasa I, la enzima requerida para el transporte de ácidos grasos a
la mitocondria donde son oxidados con el fin de producir energía. Por ende, en
la ausencia de insulina, los niveles de malonil-CoA caen y el transporte de
ácidos grasos a la mitocondria incrementa. La oxidación de ácidos grasos en la
mitocondria genera acetil-CoA la cual puede ser oxidada nuevamente en
el ciclo del TCA. Sin embargo, en los hepatocitos, la mayoría del acetil-CoA no
es oxidado por el ciclo de Krebs sino más bien es metabolizado a cuerpos
cetónicos, acetoacetato y ácido-β-hidroxybutírico. Estos cuerpos cetónicos
salen del hígado y son utilizados por el cerebro, corazón y músculo esquelético
para producir energía. En la IDDM, además de una baja utilización de glucosa,
existe una alta cantidad de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos lo cual
empeora la hiperglicemia ya existente. La producción excesiva de cuerpos
cetónicos conlleva a la cetoacidosis la cual se puede distinguir fácilmente a
través del aliento de los pacientes con diabetes. El acetoacetato es
descompuesto a acetona, una sustancia altamente volátil que cuando en los
pulmones produce este olor tan fácilmente distinguible en el aliento de los
pacientes con diabetes.
Normalmente, los triglicéridos plasmáticos son sustrato de la lipoproteína
lipasa (LPL), una enzima en la superficie de las células endoteliales de los
vasos sanguíneos. En particular, la actividad de la LPL permite que los ácidos
grasos sean tomados de los triglicéridos circulantes para ser almacenados en
los adipositos. La actividad de la LPL requiere insulina y cuando ésta no está
presente sucede como resultado una hipertrigliceridemia.
Metabolismo de Proteínas: La insulina regula la síntesis de muchos
genes, ya sea positiva o negativamente lo cual afecta al metabolismo en
general. La insulina tiene un efecto global en el metabolismo proteico,
incrementando la tasa de síntesis proteica y disminuyendo la taza de
degradación proteica. Por ende, una deficiencia de insulina puede llevar a un
incremento en el catabolismo de las proteínas. El incremento en la tasa de
proteólisis resulta en concentraciones elevadas de aminoácidos en la sangre.
Estos aminoácidos sirven como precursores de la gluconeogénesis hepática y
renal. En el hígado, un incremento en la gluconeogénesis contribuye aun más a
la hiperglicemia que se observa en la IDDM.

Diabetes Mellitus No-Insulina Dependiente

(NIDDM): Tipo 2
Etiología de la Diabetes Tipo 2
La diabetes tipo 2 se caracteriza por no necesitar insulina para prevenir la
cetoacidosis. La diabetes tipo 2 se refiere a la forma común de la diabetes tipo
2 idiopática. Aunque la diabetes tipo 2 no es una enfermedad autoinmune
existe una carga genética importante asociada a su desarrollo, sin embargo
esos genes de susceptibilidad que predisponen al desarrollo de la diabetes tipo
2 todavía no han sido identificados en la mayoría de pacientes. Esto se debe a
la heterogeneidad de los genes responsables de la susceptibilidad de
desarrollar diabetes tipo 2. La obesidad es el factor de mayor riesgo que
predispone a alguien a presentar diabetes tipo 2. Ciertos estudios genéticos en
ratones y ratas han demostrado una relación entre los genes responsables de
la obesidad y aquellos que pueden causar diabetes mellitus.
 Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
A diferencia de los pacientes con diabetes tipo 1, aquellos con diabetes
tipo 2 tienen niveles circulantes de insulina detectables en la sangre. En base a
la prueba de tolerancia oral a la glucosa, los elementos esenciales de la
diabetes tipo 2 pueden ser divididos en 4 grupos: aquellos con tolerancia
normal a la glucosa, diabetes química (tolerancia disminuida a la glucosa),
diabetes con hiperglicemia mínima durante el ayuno (glucosa plasmática en
ayunas <140 mg/dL), y diabetes mellitus con hiperglicemia obvia en ayunas
(glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dL). En los pacientes con los niveles
más altos de insulina plasmática (el grupo perteneciente a la tolerancia
disminuida de glucosa) también se observaron niveles elevados de glucosa
plasmática lo cual indica que estos individuos son resistentes a la acción de la
insulina. En la progresión desde una tolerancia disminuida a la glucosa hasta el
diagnóstico de diabetes tipo 2 se evidencia una disminución en los niveles de
insulina lo cual es indicativo que los pacientes con diabetes tipo 2 secretan
menos insulina.
Se han realizado estudios que han demostrado que la resistencia a la
insulina y la deficiencia a la insulina son características comunes en los
pacientes con diabetes tipo 2. Muchos expertos han concluido que la
resistencia a la insulina es la causa primaria de diabetes tipo 2, sin embargo,
existen otros que mantienen que la deficiencia de insulina es la causa primaria
de esta enfermedad ya que sólo una resistencia mínima a la insulina no es
suficiente para causar diabetes tipo 2. Como se indica anteriormente, la
mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 presentan ambos defectos.
Las principales complicaciones clínicas de la diabetes tipo 2 son el
resultado de la persistencia hiperglucemia, que implica numerosas
consecuencias fisiopatológicas. Como el se eleva el nivel de glucosa en la
sangre la sangre se vuelve más viscoso que hace circulación de la sangre en
los pequeños capilares difícil. La reducción de práctica se traduce en
complicaciones vasculares progresiva para diabéticos retinopatía (denominado
ceguera diabética), neuropatía periférica (resultante de entumecimiento en las
extremidades y hormigueo en dedos de manos y pies), la mala cicatrización de
la heridapoor, y la disfunción eréctil. Además de estas principales
complicaciones clínicas, el cuerpo reacciona aumentando el nivel de glucosa
excreción de los riñones conduce a la micción frecuente que se llama poliuria.
Dado que la glucosa es excreta es concomitante pérdida de agua para
mantener normales de osmolaridad la orina. El agua conduce a la pérdida
excesiva sed llamado polidipsia.
El desarrollo de la inducción de hipoglicemia drogas es el principal foco de
acción farmacológica terapias de la diabetes tipo 2. Evaluación de la eficacia
terapéutica en el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se logra
con la rutina medición de los niveles circulantes de hemoglobina glicosilada,
designado como el nivel de HbA 1c, designada a menudo como se acaba de
A1C. HbA1 es la principal forma de la hemoglobina de adultos en la sangre y la
"c" se refiere a la forma glicosilada de la proteína. Desde que la hemoglobina
está presente en los glóbulos rojos, y estas células tienen una vida limitada
lapso de 120 días en la circulación, la medición de la HbA 1c los niveles es un
relativamente exacta medida de la cantidad de glucosa en la sangre y la
duración de tiempo que el nivel ha sido elevado. Los valores típicos de
HbA1c de medición se muestran en la tabla a continuación.

Nivel de glucosa (mg/dl)

HbA1c durante 2-3 meses
antes
4% 60 (normalidad)

5% 90 (normalidad)

6% 120 (normalidad)

7% 150

8% 180

9% 210

10% 240

11% 270

12% 300

13% 330

14% 360