İlaçlar

En eski ilaç kitabı, Mezopotamyanın Nippur kenti kalıntılarında bulunmuş İ.Ö. 3000
yıllarından kaldığı sanılan bir kil tablettir. Burada on iki ilacın hazırlanış tarifleri
verilmektedir. İlaçların hazırlanmasında öğütme, kaynatma, çalkalama, yıkama,
özütleme, çözme gibi fiziksel yöntemler kullanılmaktadır. İlaçlarda anorganik
mineraller yanında bitki ve hayvanların çeşitli kısımları etkin maddeleri oluştururken;
su, zeytinyağı, balmumu, keten tohumu yağı, çam terebentini, yün yağı (lanolin) gibi
maddeler de taşıyıcı ortam olarak bulunmaktadır. İlk uygarlıklarda, Striknin içeren
Kargabüken özü, Koniin içeren Baldıran özü, Akonitin içeren Kaplanboğan gibi
zehirler de bilinmekteydi.

Rönesans Dönemi'nde geçmiş yılların getirdiği kimya bilgisinin birikimiyle, tıp ve kimyasal
üretim alanlarında uygulamalı kimya ortaya çıktı. Bu dönemde eczacılıkta inorganik tedavi
maddelerinin kimyasal yöntemlerle elde edilmesine "kemiatri" (kimyasal tedavi) adı verildi.
Kemiatrinin kimya temeline dayalı ilaç üretimi biçimindeki pratik amacının yanı sıra,
hastalıklar ve madde alışverişi olaylarının kimyasal yorumu gibi kuramsal bir amacı da vardı.
Bu kuramsal amaçla ilgili yönelime iyatrokimya denir. Günümüzde kemiatrinin karşılığı
farmasötik kimya ve kuramsal biyokimyadır. İyatrokimyanın öncüsü olan İsviçreli hekim
Paracelsus'a (1493 - 1541) göre tuz, kükürt ve cıva, var olan bütün cisimlerin temel yapıtaşı
olan beden, can ve ruhun karşılığıydı. Bu üçlü arasında denge bozulduğunda hastalık
başlıyordu. Paracelsus midenin bir kimya laboratuvan olduğunu, özsuların yoğunlaşmasıyla
hastalıkların ortaya çıktığını ve bu durumun ilaçla giderilebileceğini savundu ve
farmakolojide kimyasal maddelerden yararlanılması yolunda çaba harcadılar.

MAO ve DAO

Monoamine oksidaz ve Diamin oksidaz'ın kısaltmaları...Madem sozcubukcu Prozac yazısında

bunlara değindi, biz de biraz daha ayrıntılı bir göz atalım dedik...

Bunlardan ünlü olanı monoamin oksidazlardır. Vücutta, amino asitlerden ayrı olarak çok
önemli işlevlere sahip aminler vardır: Dopamin, triptamin, adrenalin, tiramin bunlardan
yalnızca birkaçıdır ve serotonin, adrenalin, noradrenalin, dopamin gibi birçoğu beyinde sinir
iletici olarak görev yapar. Ve bu sinir ileticiler sinapslarda görevlerini yerine getirdikten
sonra, MAO enzimleri (monoamin oksidaz) tarafından parçalanırlar. Bu oksidatif
deaminasyon olarak adlandırılan işlem şöyledir:

RCH2NH2 → RCH=NH (+H2O)→ RCHO + NH3

MAO enzimleri A tipi ve B tipi olarak ikiye ayrılırlar ve vücutta böbrekte, karaciğerde,
bağırsakta ve beyinde bulunurlar. Etki gösterdikleri aminler başlıca tiramin, katekolaminler
(dopamin, noradrenalin, adrenalin) ve triptofan türevleri (serotonin, triptamin) olarak üçe
ayrılabilir.

Gelelim o ünlü MAO inhibitörlerine... B tipi MAO inhibitörleri Parkinson hastalığının

tedavisinde kullanılır. Ama daha ünlü olanı A tipi MAO'nun inhibitörleridir ki bunlar
antidepresan olarak kullanılırlar. Etki yolağı şöyledir: Meşhur serotonin molekülü mutluluk
hormonu olarak bilinir ve vücutta azlığı depresyona yol açar. Prozac türü antidepresanlar
bulunmadan önce MAO inhibitörlerin kullanımı yaygındı, yani bu inhibitörler serotoninin
yıkımını engelliyordu ve bu sayede serotonin miktarı yüksek tutuluyordu.

Yalnız sonradan bunun birçok yan etkisinin olduğu bulundu; bunun sebebi de bu MAO
inhibitörlerinin seçici olmamasıdır, yani serotoninden başka birçok monoaminin yıkımını
engellerler. Tiramin de bunlardan biridir:

Tiramin, tirozin amino asidinin dekarboksilasyonu sonucu sentezlenir ve vücutta kan

basıncının ayarlanmasında çok önemli bir rolü vardır. MAO inhibitörlerini antidepresan
olarak kullanan kişiler aynı zamanda tiramin içeren kaşar peyniri gibi besinler aldığında
vücutta tiramin yıkımı da engellenir ve kan basıncının artması, şiddetli baş ağrısı gibi etkiler
görülür ki bu bazen ölüme bile yol açabilir... İşte ilk kullanıldığında bir sürü yan etkiye yol
açmış bu ilaçlar daha sonraları yerini Prozac benzeri seçici antidepresanlara bırakmışlardır...

İlaç biyodönüşümü niçin gereklidir?

Bildiğiniz gibi vücut çevreyle madde alışverişine gayet açık bir yapıdadır ve sistemde sürekli
bir giriş-çıkış vardır. Bi defa sürekli soluk alıp veriyoruz: içimize çektiğimiz havada azot,
oksijen, karbondioksit gibi maddelerin yanında daha bir sürü görünmeyen toz benzeri
maddeler var. Mesela evleri kömürle ısıtılan bir şehirdeyseniz havayla beraber bir sürü is, CO
falan da çekiyorsunuz; bir kimya laboratuvarında çalışıyorsanız içinize aldığınız çözücüleri
saymama gerek yok heralde..Hele bir de sigara içiyorsanız, vay halinize..gelsin nikotinler,
benzopirenler...

Yediklerimize geçelim.. Gün boyu deli gibi yiyip içiyoruz, vücut için yararlı olanların yanında
bir sürü de gereksiz şey alıyoruz.. İçtiğimiz ilaçlar, vücudumuza giren radyasyonlar, ve
içiyorsanız alkol benzeri vücuda yabancı içkiler...daha neler neler..

Tüm bunları zevk olsun diye yazmıyoruz tabi ki.. Vücut öyle karmaşık bir yapı ki, bu giren
maddelerden işe yarayanlar alınıp metabolizmaya dahil oluyor, bazıları gidip depolanıyor, bir
kısmı da atılıyor haliyle.. Gelelim esas konumuz ilaçlara...İlaçların vücuda alınması, etkisini
göstermesi, metabolize olması ve vücuttan atılması gibi değişik evreleri vardır. İşte bu, ilacın
metabolize olması ilaç biyodönüşümü (drug biotransformation) olarak adlandırılır. Peki buna
ne gerek var?

Şimdi, bazıları dışında çoğu ilaç lipofilik (yağı seven) yapıda olup suda çözünmez. İlacın bu
halinin etkin (farmakolojik olarak aktif) olduğunu varsayalım. İlaç etkisini gösterdikten sonra
onun vücuttan atılmasını istiyoruz haliyle ve ilaçların çoğu lipofilik olduğundan bu iş çok çok
yavaş oluyor. Çünkü hidrofobik maddeler, böbreğin glomerulus kısmından yeterince
süzülmüyor ve süzülen kısmın da geri emilmesi gibi bir durum söz konusu.. Yani ilacın
vücuttaki ömrü onun hidrofobik yapısı yüzünden çok artıyor. Sonuç olarak vücut belirli
tepkimeler (bunlar Faz I ve Faz II tepkimeleri olup ilerde bahsedilecektir) aracılığıyla bu
molekülleri daha polar, hidrofilik bir hale getirir ve böylece onların vücuttan atılmaları gayet
kolaylaşır.
Bi de eklemek istiyorum ki, vücudun kendi döngüsünde bulunan lipofilik maddeler (bilirubin
gibi..) de aynı kurallara tabidirler ve atılacakları zaman aynı şekilde belli dönüşümlere
uğrayarak vücuttan atılırlar...

Faz I ve Faz II tepkimeleri

Dedigim gibi ilaçların vücuttan kolay atılabilmesi için daha hidrofilik (dolayısıyla daha polar)
bir yapıya dönüştürülmeleri gerekmektedir ve bu Faz I ve Faz II tepkimeleri aracılığıyla
olur.

Faz I tepkimeleri ana ilaçta belli dönüşümler gerçekleştirerek -OH, -NH2, -SH gibi işlevsel
grupların ortaya çıkmasını sağlar ve bu yolla ona belli bir polarite kazandırır. Genelde Faz I
tepkimesi sonucu oluşan molekül ana ilaçtan daha düşük bir aktiviteye sahiptir ya da tamamen
aktif değildir (Ama bunun istisnaları da mevcuttur). Eğer bu safhada kazanılan polarite yeterli
değilse, ilaca glukuronik asit, asetik asit, sülfürik asit, veya bir amino asit bağlanarak (ki buna
konjugasyon denir) Faz II tepkimeleri gerçekleştirilir. Bu da molekülü yeterli derecede polar
yapar. Bu noktada kolayca görülen başka bir şey de Faz I tepkimelerinin molekülü polar
yapmaktan başka bir de bu grupların (asetik asit vs.) bağlanmasını kolaylaştırmak gibi bir
amacının olduğudur.

Peki bu tepkimeler neleri içerir? Aslında bunlar çok çeşitlidir ve kabaca Faz I tepkimeleri
hidroliz, yükseltgenme ve indirgenme tepkimelerini içeriyor diyebiliriz. Bunları ilerde
ayrıntılı biçimde anlatmayı düşünüyorum ama bir iki örnek vermek gerekirse hidroliz için
ester ve amit hidrolizlerini, yükseltgenme için Sitokrom P450 enzim grubunun katalizlediği
tepkimelerle mesela etil alkolün asetaldehide yükseltgenmesini, indirgenme için de nitro
grubunun veya disülfür bağının indirgenmesini verebiliriz. Faz II tepkimeleri ise yukarıda
dediğim gibi glukuronik asit, asetik asit, sülfürik asit, glutatyon veya bir amino asidin
moleküle konjuge olmasını içerir ve UDP-glukuronil transferaz, asetil CoA transferaz,
sülfotransferaz gibi enzimler tarafından katalizlenir.

Son olarak Faz I ve Faz II tepkimelerinin sırasının her zaman aynı olmadığını ve İzoniazid
benzeri bazı ilaçlar için II. fazın I.sinden önce geldiğini eklemek istiyorum.