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General:
El sistema nervioso es una red de tejidos altamente especializada, que tiene como
componente principal a las neuronas, células que se encuentran conectadas entre sí de
manera compleja y que tienen la propiedad de conducir, usando señales electroquímicas,
una gran variedad de estímulos dentro del tejido nervioso y hacia la mayoría del resto de
los tejidos, coordinando así múltiples funciones del organismo. En el caso del humano,
el sistema nervioso constituye el 70% del cuerpo, por lo general los nervios van
conectados desde ligamentos hasta pequeñísimas arterias y conexiones.
La neurona es la unidad funcional y estructural del sistema nervioso que produce y
transmite el impulso nervioso. Esta se encuentra formada por tres partes: El cuerpo
neuronal o soma, una prolongación larga y poco ramificada llamada axón y otras
prolongaciones muy ramificadas alrededor del soma llamadas dendritas.
Nuestro estudio se centra en el SNP, por lo que ahora se informará sobre las células de
Schwann: son células gliales periféricas que se originan en la cresta neural embrionaria
y acompañan a la neurona durante su crecimiento y desarrollo. Recubren a las
prolongaciones (axones) de las neuronas formándoles una vaina aislante de mielina.
Según el diámetro del axón, la célula de Schwann desarrolla una estructura diferente:
Acompañando a los axones neuronales de pequeño diámetro, se encuentran las células
de Schwann no mielinizantes (sin mielina) y pueden alojar varios axones.
Por el contrario, los axones de mayor diámetro, son envueltos por células de Schwann
mielínizantes, es decir que sí poseen mielina. A lo largo de los axones, en su envoltura
mielínica se producen bandas circulares sin mielina, lo cual parece coincidir con el
límite entre las células de Schwann. Estas bandas sin mielina se llaman nodos de
Ranvier. La mielina se compone de capas concéntricas de la membrana de las células
de Schwann que rodean de manera espiralada al axón de la neurona.
La mielina, que envuelve al axón, provoca que la señal eléctrica que lo recorre no pierda
intensidad, facilitando que se produzca la denominada conducción saltatoria. El impulso
nervioso puede ir a una mayor velocidad gracias a estas vainas de mielina, ya que el
impulso va de nodo en nodo, salteándolos. De otra forma el impulso nervioso sería muy
lento y cada señal en el organismo llegaría muy tarde.
También las células de Schwann ayudan a guiar el crecimiento de los axones y en la
regeneración de las lesiones (neurapraxia y axonotmesis, pero no en la neurotmesis) de
los axones periféricos.
El nervio ciático es el nervio más ancho y largo del cuerpo. Comienza en la pelvis, va
hasta la parte superior de los muslos por los cuales continúa y se divide en dos pequeñas
ramas detrás de la rodillas que van hasta los pies. Este nervio del SNP, se caracteriza por
ser rico en mielina, es por ello que es utilizado como modelo de nervio periférico para el
estudio de los procesos de desmielinización-remielinización nerviosa.
Para los estudios en seres humanos, el sistema nervioso se puede dividir en dos partes:
el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP). Nuestro
estudio específico se centra en el SNP: Ala vez el sistema nervioso periférico esta
compuesto por: El sistema nervioso somático (SNS) y el sistema nervioso autónomo.
El sistema nervioso somático está formado por neuronas sensitivas que llevan
información (por ejemplo, dolor) desde los receptores sensoriales (de los sentidos: piel,
ojos, etc.) -fundamentalmente ubicados en la cabeza, la superficie corporal y las
extremidades. Se encarga de obtener y transmitir la información detectada por los
sentidos y de enviar instrucciones que permiten el movimiento voluntario de los
músculos. El sistema nervioso autónomo, (también conocido como sistema nervioso
vegetativo), a diferencia del sistema nervioso somático, recibe la información de las
vísceras y del medio interno, para actuar sobre sus músculos, glándulas y vasos
sanguíneos. A diferencia del sistema nervioso somático y central, es involuntario
activándose principalmente por centros nerviosos situados en la médula espinal, tallo
cerebral e hipotálamo. También, algunas porciones de la corteza cerebral como la
corteza límbica, pueden transmitir impulsos a los centros inferiores y así, influir en el
control autónomo. El sistema nervioso autónomo es sobre todo un sistema eferente e
involuntario que transmite impulsos desde el sistema nervioso central hasta la periferia
estimulando los aparatos y sistemas de órganos periféricos. Estas acciones incluyen: el
control de la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción, la contracción y dilatación
de vasos sanguíneos, la contracción y relajación del músculo liso en varios órganos,
acomodación visual, tamaño pupilar y secreción de glándulas exocrinas y endocrinas,
regulando funciones tan importantes como la digestión, circulación sanguínea,
respiración y metabolismo.
A su vez el sistema nervioso somático esta compuesto por los nervios espinales y los
nervios craneales.
Los nervios espinales o también conocidos como nervios raquídeos son aquellos que se
prolongan desde la médula espinal y atraviesan los orificios vertebrales para distribuirse
en las distintas zonas del cuerpo. Se dividen en sensitivos y motores, los cuales entran y
emergen a la medula respectivamente; los sensitivos por la cara posterior de la médula y
los motores por la cara anterior de ésta y salen directamente de la sustancia gris que está
cubierta por la sustancia blanca de la médula, al juntarse se forma un nervio mixto el
cual tiene características de los dos tipos de fibras. Antes de formar el nervio la raíz
sensitiva posee un ganglio sensitivo que es una acumulación de células.
Los nervios craneales o pares craneales son los que envían información sensorial
procedente del cuello y la cabeza hacia el sistema nervioso central. Reciben órdenes
motoras para el control de la musculatura esquelética del cuello y la cabeza. Está
conformado por 12 pares de nervios.
El sistema nervioso autónomo esta dividido funcionalmente en:
La membrana de mielina
A medida que el sistema nervioso madura, la mielinización comienza primero en
ciertos sectores del SNP, luego la médula espinal y por último el cerebro. La mielina es
una membrana presente en el sistema nervioso de todos los vertebrados y su función es
facilitar la conducción del impulso nervioso en los axones. Se origina luego de una
modificación de la membrana plasmática de las células de Schwann (CS) en el SNP y de
los oligodendrocitos (OLG) en el SNC. Rodea a los axones en forma de espiral,
constituyendo alrededor del 50% de su peso seco.
línea intraperiódica
La composición de la mielina
Una de las características que distingue a la mielina de otras membranas
biológicas es su alta concentración de lípidos y proteínas. La mielina aislada contiene
entre un 70 y 80% de lípidos y entre 20 y 30% de proteínas. La característica particular
que presentan los lípidos de la mielina, es que proveen la propiedad de insulación
eléctrica, requerida para la propagación por saltos del impulso nervioso:
Proteínas :
Las proteínas en el SNP representan entre el 20 y 30% de la mielina total. Una
de las características de las proteínas de la mielina del SNP es que por lo menos un 60%
son las glicoproteínas (estas se encuentran en mucha menor cantidad en el SNC), otro
20-30% lo representan las proteínas básicas y las restantes, 10-20%, incluyen diversas
proteínas, en donde cada una representa menos del 1% del total de las proteínas de la
mielina del SNP.
Glicoproteínas:
Hay 26 tipos distintos de glicoproteínas (4), pero de estas 26 glicoproteínas, sólo
4 pudieron ser visualizadas con Coomassie Blue o Silver Staining, indicando que las 22
restantes estaban presentes sólo en menor cantidad.
Las otras cuatro glicoproteínas son muy abundantes, estas son la P0 (o proteína
28-kDa) (5), La PMP22 (o 22-kDa glicoproteína o Pas II) (6), la Periaxina (o proteína
170-kDa) (7) y finalmente la MAG (glicoproteína asociada a mielina o 100-kDa) (8),
esta última fue descripta por primera vez en la mielina del SNC (9). La Periaxina y la
MAG se encuentran en menor cantidad que las otras dos. La cadherina epitelial fue
descubierta posteriormente, se encuentra en pequeña cantidad en la mielina del SNP.
(10).
P0:
Es la proteína mayoritaria en el SNP, representa entre el 50-70% del total de
proteínas de mielina (11). Junto con la MBP (proteína básica de mielina) están
involucradas en la formacion de la línea densa de la mielina.
El papel de la proteína P0 es participar en la adhesión de moléculas a la
membrana para promover y mantener compacta la estructura de la mielina a
través de interacciones homofílicas.
PMP22:
Representa entre el 2-5% de las proteínas de la mielina del SNP (12)
MAG:
Representa el 0.1% de las proteínas en la mielina del SNP (13), aunque algunas
evidencias indicarían que estas cifras pueden ser mas altas (14).
Está ubicada en la zona periaxonal de la membrana de la CS, en los mesaxones
internos y externos, en los nodos de Ranvier y las incisuras de Schmidt –Lanterman
(15).
Se cree que la MAG participa en el reconocimiento y en la adhesión axonal, en el
espaciamiento entre membranas, en la transducción de señales durante la
diferenciación de la célula glial y en el mantenimiento del axón mielinizado(16).
La MAG pesa aproximadamente 100 kDa, de los cuales el 30% corresponde a
glúcidos (17). También se propone que esta proteína juega un papel dinámico en el
proceso de mielinización y manteniendo la estructura integral de la membrana de
mielina.
Periaxina:
Esta proteína es específica del SNP, representa el 5% de las proteínas de la mielina
(18).
Proteínas Básicas
Estas proteínas son el segundo grupo más abundante de la mielina del SNP. Hay dos
clases proteínas básicas, las proteínas básicas de la mielina (MBP) y la proteína P2.
La MBP:
Esta proteína se encuentra en el SNP y en el SNC. Representa entre el 20-30%
de las proteínas del SNP y se cree que junto con la glicoproteína P0 participan en la
manutención del sector más denso y en la compactación de la vaina de mielina del SNP.
P2:
Esta proteína sólo es expresada en el SN y esta ubicada en el lado citoplásmico de la
membrana de mielina (20). No pertenece a la familia de la MBP, sino que pertenece a
la familia de las proteínas ligadoras de ácidos grasos, con una gran afinidad por el
ácido oleico, ácido retinoico y el retinol (21).
A diferencia del resto de las proteínas de la mielina, la cantidad de P2 varía
considerablemente según la especie (en el ser humano es entre el 5-15%)(22). Esta
proteína no es detectada en todas las vainas de mielina del SNP.
El papel de la P2 es el de tomar y transportar los ácidos grasos hasta las organelas
intercelulares, dirigirlos hacia procesos metabólicos específicos y mantener la
acumulación intracelular de los ácidos grasos.
Se sabe que para que la síntesis de mielina ocurra, se deben expresar sus genes
(96). Por esto, es de vital importancia el contacto, la comunicación, entre los axones y
sus CS.
La pérdida de este contacto, se debe a una injuria causada al nervio, que recibe el
nombre de Degeneración Walleriana ():
Los nervios ciáticos están unidos a unos ganglios en la médula espinal, que
contienen cuerpos neuronales. Estos cuerpos tienen factores de crecimiento y
maduración necesarios para que las CS expresen las proteínas de mielina (sin el
contacto, no mielinizan). Hay dos nervios que salen uno a la derecha y otro a la
izquierda de la médula espinal. Uno de ellos va a ser dañado, y se lo va a llamar Nervio
Ipsilateral. El nervio sano va a ser un control y se lo va a llamar Nervio Contralateral.
El nervio Ipsilateral luego de causarle la injuria, se va a dividir en dos fragmentos:
a) La parte Proximal: ésta zona, más próxima a los cuerpos de las neuronas en los
ganglios, puede sufrir cambios más lentamente ya que el contacto de las CS con los
cuerpos neuronales no se va a alterar; y b) La parte Distal: zona luego de la injuria,
lejana a los ganglios, si se va a ver afectada ya que no tiene más contacto. Esta
interrupción trae como consecuencia la degeneración axonal, la proliferación de las
células de Schwann (se desdiferencian y vuelven a un estado inmaduro) y la fagocitosis
de la vaina de mielina producida por las CS mielinizantes.
Figura 11
La degeneración Walleriana puede realizarse de dos maneras distintas:
- Ligadura del nervio (Degeneración Walleriana Permanente): Su realización
consiste en exponer uno de los nervios ciáticos y ligarlo totalmente. Luego se
deja vivir al animal por un tiempo (con el nervio ligado), y finalmente se lo
sacrifica, para extraerle ambos nervios ciáticos. Esta lesión es permanente, por
lo que el nervio no va a poder regenerarse posteriormente.
- Compresión del nervio (Degeneración Walleriana Reversible): Su realización
consiste en exponer el nervio ciático y comprimirlo durante 10 segundos. Así se
produce una degeneración pero luego de un tiempo va a ocurrir otro fenómeno
llamado Regeneración espontánea.
Las CS son conocidas como gran soporte para la regeneración nerviosa tanto como el
SNP como en el SNC. La regeneración del SNP depende fundamentalmente de una serie
de reacciones producidas por el CS activadas, pero el SNC a pesar de su desfavorable
condición intrínseca para la regeneración muestra un nuevo crecimiento de fibras
nerviosas cuando son provistas de CS a través del transplante (Dezawa y col. Prog
Retin. Eye Res. 19:171-204, 2000). Para su uso en la clínica, sin embargo, es dificultoso
obtener un número elevado y suficiente de células. Una posibilidad sería favorecer la
diferenciación de otras células “in vitro” a CS y luego utilizar a éstas para el
transplante. Las CMMO representan una promisoria fuente de células para tal fin, a
juzgar por su fácil accesibilidad y su alto potencial de crecimiento, que podría ayudar a
que obtengan un fenotipo de CS y de esta forma actuar como soporte del nervio en
regeneración. A su vez, las CMMO se pueden expandir fácilmente en cultivo y de esta
forma realizar transplantes antólogos. Por lo tanto, las CMMO diferenciadas o
indiferenciadas son uno de los candidatos más fuertes para ser utilizados en el
transplante de células para la regeneración del sistema nervioso. Este punto es de
fundamental importancia porque hasta el momento no se han realizado experimentos de
ese tipo en el SNP y en general en el SNC y en el SNP se ha demostrado que las CMMO
inyectadas como tales en la zona de lesión o diferenciadas “in vitro” a CS tienen
capacidad de remielinizar la zona injuriada.
Durante el año 2007 nos dedicamos a buscar la ventana temporal en la que evidencia la
presencia de la α- globina en un modelo de degeneración Walleriana reversible como es
la compresión del nervio ciático, que en sus etapas tempranas manifiesta el proceso de
desmielinización seguido por el proceso de remielinizacion a sobrevidas más
prolongadas. En una segunda instancia se caracterizaron las CMMO recién aisladas o en
cultivo para identificar la población celular que migra a la zona dañada del nervio
ciático durante el proceso de degeneración Walleriana.
Estas características son coincidentes con las de las células que migran
espontáneamente a la zona proximal y distal del nervio ligado.
Resultados preliminares de transplante de CMMO marcadas con el fluoróforo 5-(y 6)-
(((4-clorometil) benzoil) amino) tetrametilrodamina a través de la vía arterial, muestran
la migración de dichas células a la zona distal del nervio ciático sometido a compresión.
En base a estos resultados se sugiere que aparte de los macrófagos, otras células
precursoras hematopoyéticas y/ o estromales migran hacia la zona distal del nervio
ciático sometido a compresión. La continuación del proyecto nos permitirá evaluar si su
participación es favoreciendo la remielinizacion a través de su transdiferenciacion a
células de Schwann.