Universidade de São Paulo

Instituto de Química

22 a 25 de Setembro de 2009

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO – USP

Instituto de Química
Departamento de Química Fundamental

ANÁLISE TÉRMICA APLICADA A

FÁRMACOS E MEDICAMENTOS

Jivaldo do Rosário Matos

E-mail: jdrmatos@gmail.com

22 a 25 de Setembro de 2009
2
J.R.Matos2009

JRM/2006 1
 VII CBRATEC
25 a 28 de abril
2010 – São Pedro
São Paulo
3
J.R.Matos2009

22 a 25 de Setembro de 2009

APRESENTAÇÃO

Análise Térmica

Introdução Métodos Analisadores TG/DTG

termoanalíticos termoanalíticos DTA/DSC

APLICAÇÕES

FARMÁCIA

Fármacos e Alimentos Análises

medicamentos clínicas

JRM/2006 2
 APLICAÇÕES 22 a 25 de Setembro de 2009

FÁRMACOS E MEDICAMENTOS
Avaliação da Estabilidade e Decomposição térmica
 Determinação de Umidade
 Determinação do grau de pureza e faixa de fusão
 Caracterização de polimorfos
 Controle de qualidade de medicamentos e insumos
Estudo de complexos de inclusão
 Diagrama de fases
Equivalência composicional
 Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente
 Estudo de cinética da decomposição térmica

5
J.R.Matos2009

APLICAÇÕES 22 a 25 de Setembro de 2009

Investigação de lactose monohidratada

HO

O
HO OH OH
OH O .H2O
O
OH
OH

OH

Objetivo:
-Avaliação da estabilidade térmica
- Avaliação da decomposição térmica

J.R.Matos2009 6

JRM/2006 3
 APLICAÇÕES 22 a 25 de Setembro de 2009

Curvas termoanalíticas de lactose monohidratada

TG 4,9 %
11,1 %
Estável
termicamente Transição
de fase Decomposição
térmica
Desidratação

176 oC

51,3 %
DTA
231 oC 295 oC
Endo

148 oC 213 oC (Fusão)

TG: perda de água e decomposição térmica gradual

DTA: sólido – transformação sólida antes da fusão ( )
J.R.Matos2009 7

DETERMINAÇÃO DO TEOR DE UMIDADE 22 a 25 de Setembro de 2009

E DO FÁRMACO EM UMA FORMULAÇÃO

0,0 DTG
DTG (mg/min)

50,3

-0,2 300
100

TG -0,4
75
Massa (oC)

0 150 300 450

50 T (oC)
2% (formulação)
Umidade
0,2% (puro) AAS puro
25 AAS formulação

0 150 300 450 600

Temperatura (oC)
Curvas TG/DTG obtidas 10oC/min e sob atmosfera dinâmica
de ar de amostras de AAS: a) puro; b) formulação.

8
J.R.Matos2009

JRM/2006 4
 22 a 25 de Setembro de 2009

EQUIVALÊNCIA COMPOSICIONAL de formulações

farmacêuticas (cápsulas 100 mg– AZT)

TG DTG Lab
B

DTG (mg/min)
C
E
Massa (%)

Lab
A
B R
C
D
E
50%
A
148,5oC
R
0,50 mg/min
D

200 400 600 200 400 600

Temperatura (oC) Temperatura (oC)

Curvas TG e DTG de amostras comerciais de AZT (cápsulas

100 mg) obtidas a 2°C/min e sob atmosfera dinâmica de ar.

J.R.Matos2009 9

APLICAÇÕES 22 a 25 de Setembro de 2009

Estabilidade térmica e caracterização dos produtos

intermediários sólidos e voláteis da decomposição do AZT

J.R.Matos2009 10

JRM/2006 5
 Caracterização dos intermediários sólidos
da decomposição térmica do AZT
267,21 g/mol ----- 100%
x ----- 48,2%
0.20 O x = 128,79 g/mol
CH3 100
Fluxo de Calor (mW/mg)
4.0 HN

Endo
HO O N
51,8%
DTG (mg/min)

0.00 249°C O

DTG

Massa (%)
2.0
N3
357°C 50
-0.20 DSC
0.0

Timina = 126,12 g/mol

Fusão

-0.40 TG O
-2.0 0
CH3
0 200 400 600 800 HN
Temperatura (oC)
O N
Curvas DSC e TG/DTG do AZT obtidas em atmosfera dinâmica H
de N2 (50 mL/min) e razão de aquecimento de 10°C/min. 11

Caracterização dos intermediários sólidos

da decomposição térmica do AZT

AZT
O
a 25°C
CH3
HN
Intermediário 1
HO N b
O
249°C
O

N=N=N CH2
C-O
CH2-OH
N3 Intermediário 2 357°C
c
Análise Elementar
Calc. Exp.
%C 47,61 46,19 3500 2500 1500 1000 500
Comprimento de onda (cm-1)
%H 4,80 5,02
%N 22,21 21,30 Figura . Espectros de absorção no IV do AZT, do
12
intermediário 1 (249°C) e do intermediário 2 (357°C).

JRM/2006 6
 Caracterização dos intermediários sólidos da
decomposição térmica do AZT

Difratonetria
de raios X
(DRX)

Intensidade

AZT
AZT

Inter. 1
Intermediário 1

Intermediário
Inter. 2 2

2
Difratogramas de raios X do AZT, do intermediário 1
(249°C) e do intermediário 2 (357°C). 13

Caracterização dos intermediários sólidos da

decomposição térmica do AZT

DSC
Endo
Fluxo de Calor (mW/mg)

25°C

249°C
Timina

357°C

1,0 mW/mg

0 100 200 300 400 500

Temperatura (oC)

Curvas DSC do AZT (1), do intermediário 1 (2), da timina

(substância química de referência) (3) e do intermediário 2 (4). 14

JRM/2006 7
 APLICAÇÕES 22 a 25 de Setembro de 2009

Sistema simultâneo e acoplado

TG/DTA--CG/MS
TG/DTA

Trape de
condensação
TG/DTA

MS

CG

15
J.R.Matos2009

Caracterização dos produtos voláteis da

decomposição térmica do AZT

Cromatografia a I
n
gás (CG) t
Furano 2-furano-metanol
e
n
s
i
d
a
d
e

10 20
Tempo de retenção (min)

Pico Tempo A/H (sec)% Total Identificação

1 9,448 21,170 17,46 furano
2 15,708 33,479 82,54 2-furano-metanol

J.R.Matos2009 16

JRM/2006 8
 Caracterização dos produtos voláteis
da decomposição térmica do AZT

2-furano-metanol

Espectrometria
de massas
(MS)
Furano

m/z
J.R.Matos2009 17

Mecanismo de decomposição térmica do AZT

HO Acetona
álcool metílico
O O
O propionitrila
CH3 álcool isopropílico
N2 HN água
dióxido de carbono
O N
Produtos voláteis H (Jennings et al. 1962).

O AZT
100 DTG

CH3
Massa (%)

HN Interm. 1

HO O N 50 0 200 400 600 800

Temperatura (oC)
O

Interm. 2
TG
0
N3
0 200 400 600 800
Temperatura ( oC)

J.R.Matos2009 18

JRM/2006 9
 22 a 25 de Setembro de 2009

APLICAÇÕES

Determinação do ponto de fusão, variação de entalpia

e grau de pureza de amostras comercias de AZT
utilizando DSC

19
J.R.Matos2009

Avaliação do teor, faixa de fusão e

variação de entalpia de amostras de AZT

T (°C) T (°C)

124 124

122 122

120 120

0 50 100 1/F 0 50 100 1/F

Determinação da Pureza: Tf = temp. de fusão material impuro
T0 = temp. de fusão material puro
RTo 2x H = entalpia molar de fusão
Tf = T0 - R = constante dos gases (1,987 cal.mol-1.K-1 )
Hfus x = fração molar da impureza

20

JRM/2006 10
 Avaliação da pureza e faixa de fusão
de amostras de AZT
0.00

Temp. Pico = 123,66°C

-1.00 Pureza = 99,53%
Temp. onset = 122,34°C
FATOR DE
CORREÇÃO = 7,83% Calor = 118,03 J.g-1

-2.00

50 100
Temperatura (oC)
Curva DSC do AZT e processo de linearização de Vant Hoff
do Produto R sob atmosfera dinâmica de N2 e  de 2oC/min.

21
J.R.Matos2009

Influência da razão de aquecimento e da

massa na determinação do teor e fusão
Fluxo de Calor (mW/mg)

0.0 Tabela. %pureza e T fusão obtidas

das curvas DSC (amostra AZT)
-1.0 °C.min-1 Teor Tonset

-2.0 15oC/min 1 99,61 120,36

Endo

10oC/min
2 99,53 122,34
-3.0 5oC/min
2,5oC/min 5 99,49 121,46
1oC/min
-4.0
10 99,23 120,77
-5.0 15 98,76 120,87
110 120 130 140
Temperatura (oC)

Curvas DSC da amostra de AZT obtidas

com diferentes razões de aquecimento

22
J.R.Matos2009

JRM/2006 11
 Influência da razão de aquecimento e da
massa na determinação do teor e fusão

Tabela. %pureza e T fusão obtidas

Fluxo de Calor (mW/mg)

0.0 das curvas DSC (amostra AZT)

Massa Teor Tonset

0,580 99,59 120,38

Endo
-1.0
1,120 99,49 122,41
m = 7.440 mg
m = 5.050 mg 2,710 99,58 121,47
-2.0 m = 2.710 mg
m = 1.120 mg 5,050 99,53 120,14
m = 0.580 mg
7,440 99,48 120,04
118 120 122 124 126
Temperatura (oC)
Curvas DSC da amostra de AZT obtidas
empregando diferentes massas

23
J.R.Matos2009

Avaliação do grau de pureza, faixa de fusão e

variação de entalpia de amostras de AZT

Prod. Teor (%) Tonset de fusão (C)

Fluxo de Calor (mW/mg)

SQR 99,83  0,09 122,80  0,76

A 98,94  0,14 120,81  0,12

B 99,54  0,28 122,87  0,83 D

B
Endo

C 99,43  0,10 121,82  0,35 C

E
R
D 97,59  0,16 118,70  0,43 A
1,0 mW/mg F
E 98,93  0,11 121,19  0,42
F 99,01  0,12 122,32  0,86 120 130
Temperatura (oC)

Curvas DSC de diferentes amostras de AZT obtidas na razão

de aquecimento de 2,5oC.min-1 sob atmosfera dinâmica de N2 .

J.R.Matos2009 24

JRM/2006 12
 APLICAÇÕES

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

visando o desenvolvimento de formas
farmacêuticas sólidas de AZT

J.R.Matos2009 25

Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

Pré-formulação Propriedades físico-químicas

Fármaco Excipiente Mistura

Misturas Eutéticas

Análise Térmica
FÁRMACO zidovudina
EXCIPIENTES Amido de milho (aglutinante)
Celulose microcristalina (desintegrante)
Estearato de magnésio (lubrificante)
Amido glicolato de sódio (desintegrante)
J.R.Matos2009 (22 EXCIPIENTES USADO EM FFS) 26

JRM/2006 13
 Estudo de compatibilidade fármaco/excipiente

Fármaco Não interação

Mistura (1:1)
Análise Térmica
Excipiente
Excipientes Interação
recomendado

Técnicas Auxiliares

Excipiente Decomposição química

Sim Não
alternativo significante

J.R.Matos2009 27

ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/HPMC

(Não evidência de interação por Análise térmica)

Fluxo de Calor (mW/mg)
Endo

Massa (%)

AZT

HPMC AZT

MF HPMC
MF

100 200 300 400 500 600 0 200 400 600 800
Temperatura (oC) Temperatura (oC)

Curvas DSC e TG do AZT, do HPMC e da Mistura física (MF), obtidas

em atmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.

J.R.Matos2009 28

JRM/2006 14
 ESTUDO DE PRÉ-FORMULAÇÃO ENTRE AZT/PEG 4000

Endo
(Evidência de interação por Análise térmica)

Massa (%)
Fluxo de Calor (mW/mg)

AZT

PEG 4000

AZT
MF
PEG 4000
MF

100 200 300 400 500 200 400 600 800

Temperatura (oC) Temperatura (oC)

Curvas DSC e TG do AZT, da PEG 4000 e da mistura física, obtidas em

atmosfera dinâmica de N2 sob razão de aquecimento de 10oC/min.

29
J.R.Matos2009

Estudo de pré-formulação para o

desenvolvimento de cápsulas de AZT

Amostra Tonset. H fusão Tonset Amostra Tonset. H fusão Tonset

Zidovudina 120,9 103,1 224,7 12- Gelatina 120,6 44,8 220,6
1- Amido 121,8 42,4 225,2 13- Amido glic. 119,7 40,7 228,9
2- C. Microc. 121,7 36,6 227,1 14- -ciclodext. 120,7 49,2 215,8
3- Ác. Esteárico 120,4 21,7 206,9 15- Goma aráb. 121,3 60,2 219,4
4- HPMC 121,3 50,2 227,5 16- Manitol 116,2 49,4 223,7
5- Etilcelulose 121,9 51,6 231,7 17- PEG 4000 104,7 30,3 222,3
6- Est. de Mg 121,6 51,8 223,0 18- PEG 6000 103,4 29,5 226,1
7- Lactose 120,5 46,2 123,9 19- PEG 20000 102,0 28,9 226,5
8- Talco 121,6 51,7 224,5 20- Polyox 30 119,2 51,3 227,3
9- Aerosil 121,4 48,2 224,5 21- Sorbitol 112,4 31,1 220,1
10- Carbopol 121,3 50,3 216,2 22- PVP 113,3 40,4 228,6
11- Croscamelose 121,1 54,0 229,0

J.R.Matos2009 30

JRM/2006 15
 APLICAÇÃO DE MÉTODOS TERMOANALÍTICOS EM
ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO DE
COMPRIMIDOS DE CLORIDRATO DE METFORMINA

H 3 C

N C N H C N H2 . H Cl

H 3 C NH
N H

Avaliação da compatibilidade fármaco-excipiente

Desenvolvimento de comprimidos de cloridrato de LACTOSE

metformina de liberação convencional e modificada:
Formulação e efeito dos excipientes sobre o perfil de
dissolução e avaliação termoanalítica

31
José de Jesus R. G. Pinho - Tese de doutorado - 1999

COMPARAÇÃO DAS CURVAS TG DO FÁRMACO-

EXCIPIENTE-MISTURA

Cloridrato de Metformina
Mistura

Lactose
massa (%)

230
20%
180

0 200 400 600 800

Temperatura (oC)
Sobreposição das curvas TG da mistura física
1:1 de cloridrato de metformina e lactose. 32
J.R.Matos2009

JRM/2006 16
 COMPARAÇÃO DAS CURVAS DSC DO
FÁRMACO-EXCIPIENTE-MISTURA

Cloridrato de Metformina
Lactose
Fluxo de calor (mW/mg)

0.0

Mistura

-5.0

-10.0 200

170
100 200 300
Temperatura (oC)
Sobreposição das curvas DSC da mistura física
33
J.R.Matos2009
1:1 de cloridrato de metformina e lactose.

DETERMINAÇÃO DOS PARÂMETROS

CINÉTICOS E DA DECOMPOSIÇÃO TÉRMICA

Estudos de Estabilidade

Acelerada Longo Prazo

Aumentar a velocidade de
degradação física e química

Resolução da Agência Nacional de Vigilância Sanitária.

Eq. de Arrhenius:
k(T) = A exp (- E/RT)

34
Fator pré-exponencial Energia de ativação

JRM/2006 17
 100
116oC
0,0
DTG

DTG (mg/min)
Massa (%)
91oC

75 -0,5

TG
100 -1,0

100 200 300

Massa (%)

75 Temperatura (oC)
AAS
50

25

AS
0
0 100 200 300 400
Temperatura (oC)
Curvas TG obtidas a 10oC/min e sob atmosfera dinâmica de ar das
amostras de ácido salicílico (AS) e ácido acetilsalicílico (AAS).
35
J.R.Matos2009

CINÉTICA DE DECOMPOSIÇÃO
TÉRMICA POR TG ISOTÉRMICA

Tabela - Dados obtidos das

curvas TG isotérmicas da
amostra de AAS para m = 5%
tiso (min)
tiso = 40,1 min Tiso (K) p/ m=5%
Tiso = 105oC 388 13,94
383 21,60
100
378 40,10
Massa (%)

373 67,40
368 107,02
95
90
115 110 100
105
ttotal = 49,1 min

0 50 100 150
Tempo (min)
Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera
dinâmica de ar do ácido acetilsalicílico
36
J.R.Matos2009

JRM/2006 18
 Dados obtidos das curvas TG isotérmicas da
amostra de AAS para m = 5%
1/Tiso(K) tiso (min)
Tiso (K) p/ m=5% lnt(min)
388 0,002577 13,94 2,63477
383 0,002611 21,60 3,07269
378 0,002646 40,10 3,69137
373 0,002681 67,40 4,21065
5,0 368 0,002717 107,02 4,67301
y = 14600x – 34,961
R² = 0,9982
4,5
Ln t (min-1)

Previsão decomposição para 25 e 40oC

4,0 Tiso 1/Tiso tiso (min)
(oC) (K) p/ m=5% lnt(min)
y = ax + b 25 0,003354 843 14,01
3,5
Ea 40 0,003193 80,2 11,66
3,0
Ea = 14600 x 8,314 = 123 kJ/mol

2,55 2,60 2,65 2,70 (x10-3 K-1)

1/T
Gráfico de Arrhenius (ln t vs 1/T) para a amostra de AAS construído
a partir dos dados de TG isotérmica sob atmosfera dinâmica de ar. 37

Polimorfismo

JRM/2006 19
 Tratamento da tuberculose
Principal fármaco : Rifampicina

• Atua na inibição da atividade da enzima RNA polimerase DNA-

dependente, através da formação de um complexo estável com a
enzima, suprimindo a síntese do RNA.
•Apresenta biodisponibilidade variável, sendo inativada pelo suco
gástrico, devendo ser administrada em jejum.

Polimorfismo
• Definição

A existência de duas ou mais estruturas cristalinas

organizadas a partir de um único tipo de molécula.

A natureza cristalina requer uma unidade tridimensional

que se repete indefinidamente.

A forma com maior ponto de fusão normalmente é

designada como forma I ou forma A – convenção nem
sempre seguida.

Os polimorfos apresentam diferentes propriedades

físicas tais como: ponto de fusão, solubilidade,
densidade, etc.

40

JRM/2006 20
 Tipos de polimorfismo

De rearranjo

Moléculas rígidas com a mesma conformação e arranjo

cristalino diferente.

Ex.:acetaminofeno (formas monoclínica e ortorrômbica).

Conformacional
Moléculas flexíveis com diferentes conformações e
arranjos cristalinos.
Ex.:rifampicina polimorfos I e II (diferentes
conformações da ponte ansa).
41

Rifampicina

Polimorfo I Polimorfo II

42

JRM/2006 21
 Rifampicina
Pontes de hidrogênio dos polimorfos de rifampicina
Polimorfo I Polimorfo II
A C1-OH.......O=C15 ausente
C8-OH.......O(H)-C1 C8-OH.......O(H)-C1
C4-OH.......O=C11 ausente
C23-OH.......O(H)-C21 C23-OH.......O(H)-C21

A Ausente C23-OH.......O=C35
.......
C2-NH N(R)=CH-CH3 C2-NH.......N(R)=CH-CH3

33 32
CH3 CH3 31
CH3
36 35
CH3COO 24 23 22 21 20 19
25
34 OH OH
26 CH3 18
H 17
OH OH
37 14 16
CH3O 27 CH3 N
8 9 1 15
CH3
7 2 30
28
6 3 O
5 4
10 CH
O 2’ 3’
12 11 OH N N N CH3
29
O 6’ 5’
CH3 O 43
13

100

polimorfo I
Transmitância (%)

90

(grupo
acetil)
80 1727

3480 1644
(grupo
(-OH da furanona)
cadeia ansa)

100
polimorfo II
Transmitância (%)

90
(grupo
furanona)
1734
80
1713
3443 (grupo
(-OH da acetil) 1654

70 cadeia ansa)

4000 3000 2000 1000

Número de ondas (cm-1)

Espectro no infravermelho dos polimorfos da rifampicina 44

JRM/2006 22
 Rifampicina

100
0.00 DTG

Derivada primeira (mg/min)

Fluxo de calor (mW/mg)

75

Massa (%)
-1.00

-0.10
50

-1.50
25
-0.20
Endo
DSC TG

200 400 600

Temperatura (oC)

Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob

atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo I

45

Rifampicina

100
0.00 DTG
Derivada primeira (mg/min)

Fluxo de calor (mW/mg)

75
Massa (%)

-1.00

-0.10
DSC 50

-1.50
25
-0.20
Endo

TG
0
0 200 400 600
Temperatura (oC)

Curvas TG/DTG e DSC obtidas a 10oC/min e sob 46

atmosfera dinâmica de N2 da amostra do Polimorfo II

JRM/2006 23
 Rifampicina

268.56 polimorfo I
1.00 mW polimorfo II

Fluxo de calor (mW/mg)

399.31

(a)

257.60
420.89
209.37
(b)
Endo

193.94

100 200 300 400 500

Temperatura (oC)

Sobreposição das curvas DSC dos polimorfos: (a) I e (b) II 47

100

75
Massa (%)

50

25
polimorfo I
polimorfo II

0
0 200 400 600
Temperatura (C)
Figura 15. Sobreposição das curvas TG/DTG dos polimorfos I e II.
48

JRM/2006 24
 Alunos
Mery dos Santos Filho (D)
Dulce Magalhães (D)
Gabriel Lima Barros de Araujo (D)
Hélio Salvio Neto (D)
Nara Andréa de Oliveira (D)

Carina Kiomi Oushima (M)

Elisabete Miranda da Silva (M)
Tamy Koreeda (M)
André Luis Máximo Daneluti

Fernanda Alves da Silva (IC)

Carina Cleia Pessotto (IC)

J.R.Matos2009 49 49

Ex-
Ex -alunos de Pós-
Pós-
Graduação
Prof. Dr. José Marques Luiz (FEG-UNESP) Prof. Dr. Creusa Aparecida Fantin (FOC)
Prof. Dr. Afonso R. de Aquino (CNEN-IPEN)
Dra. Miriam Hisami Miyano (Cognis)
Prof.Dr. Marcos A. Segatto Filho (UFSC)
Profa. Dra. Maria de Fátima V. Moura (UFRN)
Prof. Dr. Arnaud Victor dos Santos (UNEB)
Profa. Dra. Adélia Maria L. Silva (PUC-GO)
Profa. Dra. Lucildes Pita Mercuri (UNIFESP)
Dr. João Pitóscio Filho (Etapa)
MSc. Glauber José T. Fernandes (UFRN)
Prof. Dr. Ademir Oliveira da Silva (UFRN)
Profa. Dra. Maria Lurdes Felsner (Senai)
Profa. Dra. Maria Luiza A. Gonçalves (UFF)
Prof. Dr. Adriano Antunes de S. Araujo (UFSE)
Prof. Msc. Maria G. A. dos Santos (SEESP)
Profa. Dra. Omara Cussigh (Unib)
MSc. Cláudia Mônica Tortorelli (FOC)
MSc. Ana Carolina R. Gomes (FASB)
Dr. Luis Carlos Cides da Silva (D)
MSc. Ricardo Alves (Furp)
MSc. Marcia de Mathias Rizzo (Art. Plástica)
Dra. Floripes Ferreira de Oliveira ( )
MSc. Nara Andrea de Oliveira (FOC)
MSc. Raquel da Silva (Oxiteno)
Dr. Marco Antonio Logli
MSc Mery dos Santos Filho

J.R.Matos2009 50

JRM/2006 25
 22 a 25 de Setembro de 2009

Agradecimentos
IQ – USP
CAPES
CNPq
FAPESP
Professores e colaboradores VII CBRATEC
25 a 28 de abril
Alunos 2010 – São Pedro
São Paulo

51

JRM/2006 26