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Ativação de ligações C-H por

metais de transição:
Definição, estudos metodológicos
e aplicações sintéticas

Por: Angelo H. L. Machado

 Importância dos metais de transição na
química orgânica sintética moderna.
[Pd]cat
[Cu]cat CH3 CH3
HN H2 N + ZnCl
O O
OH O O
+ I OCH3
OH [Cr]cat
O I

CH3
OH O
Salicylihalamide A
OH
O

Fürstner, A.; Dierkes, T.; Thiel, O. R.; CH3

Blanda, G. [Ru]cat
Chem. Eur. J. 2001, 7, 5286

Grupos Funcionais!!! OH O
OR1 OH

OH
+ OR2

[Pd]cat
[Ru]cat
 Halogênios e pseudo-halogênios são
necessários?!?!?!

FG' FG'
X H
X H
R R
FG FG
FG FG

grupo alquílico areno/alqueno

sp3 C-H sp2 C-H
H3C-Cl 84 kcal/mol
H3C-Br 70 kcal/mol H3C-H 105 kcal/mol Ph-H 110 kcal/mol
H3C-I 56 kcal/mol

Porque não?!?!?!
Ativação de ligação C-H por metais de transição.

H
H H +
-PEt3 A.Ox. E.Red.
(Et3P)2Pt Et3PPt Et3PPt Et3PPt
H

E.Ox. : +2 +2 +4 +2
-
e : 16 14 16 16

Ibers, J. A.; DiCosimo, R.; Whitesides, G. M. Organometallics. 1982, 1, 13

1o exemplo intermolecular:
- H2 R-H
(Cp*)(PMe3)Ir(H)2 [(Cp*)Ir(PMe3)] (Cp*)(PMe3)Ir(H)(R)
hνν

R = Ph, Me, Me3CCH2,

Cicloexila

Janowicz, A. H.; Bergman, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 352

Potencial da reação de ativação de ligações C-H
por metais de transição.
H H H
LmM H LmM
LmM + H3C CH CH3 +
H

- L H

R
Lm-1M Lm-1M RMet Lm-2M
CO
O

RMet

R
R MLm-2 +
Lm-1M R
O MLm-2 + O
 O que favorece a ativação de ligações C-H por
metais de transição.

1) O complexo metálico estar coordenativamente

insaturado;
2) O complexo metálico estar estericamente
descongestionado;
3) O metal ser da segunda ou, preferencialmente, da
terceira série de transição;
4) Os grupos funcionais dos ligantes devem ser inertes a
ciclometalação;
5) O metal deve ter um orbital preenchido capaz de
interagir com σ* da ligação C-H.
Aos químicos!!!

“The resulting metal alkyl could either undergo

reductive elimination back to starting material or, if
a β carbon-hidrogen bond is present, rapid
1,2-elimination.... The tendency for these side
reactions to occur limits, for the time being, the uso
of AO as a means of activating hydrocarbons, and
presentes the chemist with a stiff challenge to make
C-H activation synthetically useful.”

Spessard, G. O.; Miessler, G. L. Organometallic Chemistry. Prentice Hall,

Upper Saddle River, 1997, 169.
 1o exemplo de ativação C-H de arenos e
acoplamento com olefinas.
Versão estequiométrica
Ph
Cl Cl Ar
AcOH
Pd Pd + ArH 15 - 26%
Refluxo com relação ao complexo de Pd
Cl Cl Ph
Ph
Moritani, I.; Fujiwara, Y. Tetrahedron Lett. 1967, 1119.

Versão sub-estequiométrica

R' [O], Pd(II)cat R' Ar

+ ArH 10 - 90%
AcOH, Refluxo com relação à olefina
R R

Fujiwara, Y.; Moritani, I.; Danno, S.; Teranishi, S.

J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 7166.
Ativação C-H de arenos e acoplamento com
olefinas sub-estequiométrica e assimétrica.

Pd(OAc)2 /

O
CN NH N CN
F3CO2S
Ph
(10 mol%)
+ PhH t
PhCO3Bu (1,0eq)
100oC, 9h
25% rendimento
44%ee

Mikami, K.; Hatano, M.; Terada, M. Chem. Lett. 1999, 55.

 Prof. Dr. Dalibor Sames

B.A. in chemistry from Charles

University, Prague (1990)

Ph.D. in chemistry and biochemistry
from the University of Arizona, Tuscon
under the direction of Prof. R. L. Polt (1996).

Irvington Institute Postdoctoral Fellow at the
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center under the
direction of Prof. S. J. Danishefsky (1996-1998).

Columbia faculty as assistant professor of chemistry
(1998).

Promoted to associate professor of chemistry (2003).
Reação de hidroarilação intramolecular
eletrofílica de substratos areno-alqueno.

Hidroarilação vs Heck

Pastine, S. J.; Youn, S. W.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 1055.

Pastine, S. J.; Youn, S. W.; Sames, D. Tetrahedron 2003, 59, 8859.
Reação de hidroarilação intramolecular
eletrofílica de substratos areno-alqueno.
Trinta sais metálicos e complexos
~ 80 condições de reação avaliadas por HPLC automatizado
Reação de hidroarilação intramolecular
eletrofílica de substratos areno-alqueno.
 Aplicação sintética: Síntese do agente
quemopreventitivo (+)-Deguelin.

Pastine, S. J.; Sames, D. Org. Lett. 2003, 5, 4053.

Atividade quemopreventitiva em tumerogenesis de pele e mama.

Inibe o crescimento e induz apoptose de células bronquio-eptelias
humanas (HBE) pré-malígnas ou malígnas.

Suprime lesões colônicas pré-neoplasticas em cobias Cf-1.

Potente inibidor da atividade da ornitina decarboxilase

Ao contrário de outros membros da família rotenoide, deguelin não
inibe o arranjo microtubular ou polimerização de tubulina.
Aplicação sintética: Síntese do agente
quemopreventitivo (+)-Deguelin.

68%
6 etapas
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.

Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5274.

C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.

Ph
N
72% único produto
N
H

C-4

N C-2 N

N N Ph
H H
83% único produto
N-1

N
70-90% único produto
N
Ph
 C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.

SB 202190

inibidor sintético da p38cinase

candidate clínico para o
tratamento de desordens
inflamatórias e imunológicas

Sezen, B.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10580.

C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.

CO(OAc)2 U$ 8.36 por grama

Pd(OAc)2 U$ 89.14 por grama

Sezen, B.; Sames, D.

Org. Lett. 2003, 5, 3607.
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
C-arilação seletiva de heteroarenos N-H livres.
 Ativação de ligação C-H de alcanos: Síntese
total do (+)-Rhazinilam

Johnson, J. A.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6321.
Ativação de ligação C-H de alcanos: Síntese
total do (-)-Rhazinilam

Johnson, J. A.; Li, N.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6900.
Funcionalização de aminoácidos via ativação
de ligação C-H Dangel, B. D.; Johnson, J. A.; Sames, D.
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8149.
Funcionalização de aminoácidos via ativação
de ligação C-H
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4

Dangel, B. D.; Godula, K.; Youn, S. W.; Sezen, B.; Sames, D.

J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11856.
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4
Versão sub-estequimétrica

Sezen, B.; Franz, R.; Sames, D. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13372.
Síntese total do núcleo da Teleocidin B4
Versão sub-estequimétrica