Miogénesis y

Diversidad muscular
Mariana Casas
20 de Abril 2010
„ Diversidad de fibras musculares
„ Miogénesis: determinación, diferenciación y
maduración.
„ Establecimiento de distintos tipos de fibra
„ Interacción nervio-músculo
„ Plasticidad
Organización del músculo esquelético

Fascículo

Axon de una motoneurona

capilar
Musculo esqueletico

fasciculos
Nucleo
Nucleo

Célula satélite Fibra muscular

Sarcolema
Sarcoplasma

Filamentos finos y
Sa
rc

gruesos
om

Miofibrilla
èr
e

Filamento fino (actina)

Filamento grueso (miosina)
Disque Z

Molécula de miosina
Diversidad de movimientos
Mantención de la postura
 Diversidad del sistema neuromuscular

Diversidad de las unidades

motrices:
Æ velocidad
Æ fuerza
Æ resistencia a la fatiga
Diversidad de los componentes de la unidad motriz: las fibras
musculares y las motoneuronas

„ Fibras musculares lentas/rápidas:

… Proteínas del aparato contráctil (velocidad de contracción):
„ Cadenas pesadas de miosina: 1 isoforma lenta y 3 rápidas
„ Cadenas livianas de miosina
„ Troponina y tropomiosina
… Enzimas metabólicas (resistencia a la fatiga)
„ Preferencia de uso de metabolismo aeróbico o anaeróbico

Clasificación en 4 tipos principales:

 Clasificación de las fibras musculares
Lentas (tipo I)
„ Velocidades de contracción lentas
(~100 ms)
„ Alto contenido de mioglobina (rojas)
„ Menor diámetro
„ Bajo contenido de glicogeno
„ Metabolismo oxidativo
„ Alto contenido en mitocondrias
„ Resistentes a la fatiga
Rápidas (tipo II)
„ Velocidades de contracción rápidas
(~50 ms)
„ Bajo contenido de mioglobina (blancas)
„ Mayor diámetro
„ Alto contenido de glicógeno
„ Metabolismo principalmente anaeróbico
„ Menor contenido de mitocondrias
„ Fatigables
… IIA: expresan MyHC-IIA, metabolismo
oxidativo
… IIX: expresan MyHC-IIX, metabolismo
mixto
… IIB: expresan MyHC-IIB, metabolismo
glicolitico
Expresión diferencial de proteínas contráctiles

Myosin ATPase pH 4.3 Myosin ATPase pH 10.4

MyHC I
MyHC IIa
MyHC IIb

Myosin ATPase pH 4.6 SDH Activity

Serial cross-sections of rat plantaris muscle. The fibres

labelled 1, 2, 3 and 4 were type I, IIA, IIX and IIB fibres,
respectively
Expresión diferencial de enzimas metabólicas

SDH
 A nivel de las motoneuronas…

„ Motoneuronas lentas/rápidas
… Diferencias morfológicas
… Electrofisiológicas
… Enzimas metabólicas

Patrón de estimulación
1-10 Hz 100-150 Hz
Origen embrionario de los precursores miogénicos
 Etapas de la miogénesis esquelética
DIFERENCIACION
DETERMINACION MADURACION

MyoD
Myf5 miogenina
MRF4

Mioblastos Miotubos Miotubos

Precursores Miotubos fibras musculares
embrionarios primarios secundarios
mesodérmicos maduros - especialización metabólica
y contráctil
Células - formación de las
satélites unidades motrices
- plasticidad
Mioblastos
fetales

2 oleadas de miogénesis:
primaria y secundaria

Somitos en el embrión Corte transversal

de músculo esquelético adulto
Ratones
deficientes en: Mioblastos Miotubos Fibras musculares
Fenotipo

MyoD Viables y fértiles, problemas de regeneración

Myf5 Muerte perinatal. Ausencia de la mayoría de las

costillas, musculatura normal
Miogenina X Muerte perinatal, miofibras escasas y
desorganizadas.
MRF4 Muerte perinatal, malformación de costillas

MyoD/Myf5 X Muerte perinatal. Malformación de costillas,

ausencia de músuculo esquelético
Miogenina/MyoD X Muerte perinatal, fibras escasas

Myogenina/Myf5 X Muerte perinatal, fibras escasas

MRF4/MyoD Muerte perinatal, fibras escasas

MRF4/Myogenina
X

MRF4/Myf5 Muerte perinatal, ausencia de mayoria de

costillas, musculatura casi normal
Determinación precoz de precursores lentos y rápidos
„ Factores intrínsecos
… Primera oleada de mioblastos (mioblastos embrionarios) produce
principalmente fibras lentas
… Segunda oleada de mioblastos (mioblastos fetales) estaría al origen de
fibras rápidas
… Experiencias de injertos en pollo muestran que el músculo injertado
mantiene las características de origen independiente de su entorno

„ Factores extrínsecos
… En miotubos de pollo, presencia de tubo neural es capaz de inducir
expresión de miosina lenta
… Injertos de músculos rápidos en ambientes lentos pueden volverse
lentos
… Denervación durante el desarrollo fetal altera la formación y
mantención del fenotipo de fibras secundarias
Maduración post-natal del fenotipo rápido

α-MyHC I
En el músculo adulto

Fibras I Fibras II

Media 50 % 50%

Daño en medula espinal 4% 96%

Sprinter 20% 80%

Maratonista 80% 20%

Plasticidad
Plasticidad

„ Capacidad del músculo ara adaptar su fenotipo

(contráctil y metabólico) frente a un estimulo
persistente

Plasticidad ocurre de manera secuencial

I IIA IIX IIB

Rol del nervio

„ Experiencias de innervación cruzada:

… Motoneuronas rápidas forzadas a innervar un músculo lento
inducen un cambio en el fenotipo muscular hacia el
fenotipo rápido

Patrón de estimulación o factores secretados por la

motoneurona?
Estimulación exógena de un músculo denervado
Plasticidad del músculo adulto y en desarrollo

Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007;

Músculo en desarrollo es mas “plástico” que el músculo adulto

Quien media la acción del nervio?
 Ca2+ y plasticidad

„ Diferencias en concentraciones de calcio en reposo

… 100-300nM fibras lentas
… 50nM fibras rápidas

„ Tratamientos con ionóforos de calcio inducen transformación de

tipos de fibra hacia fenotipo lento

„ Diferencias en los transientes de calcio por presencia de

mecanismos diferentes de recaptura de calcio post-contracción
(parvalbumina, SERCA)
 Vías de señalización implicadas
- Calcineurina-NFATc

Translocación nuclear
de NFATc
-CaMK
-Aumento de la actividad CaMKII durante ejercicio prolongado
-CaMKII y CaMKIV asociadas a activación de genes de la biogénesis
mitocondrial

- Ras-MAPK
Activada por ejercicio. Participa en la activación de genes “lentos”

IGF-1
Ligada a un favorecimiento del fenotipo rápido. Aumenta el
tamaño de fibras y favorece la sobrevida de las fibras rápidas

Six1/Eya
Expresion forzada del factor Six1y su cofactor Eya en fibras
lentas induce expresión de MyHC IIB y transición a fenotipo rápido
Ratones que sobreexpresan PGC1-α

Lin et al, Nature 2002

Ratones que sobreexpresan Calcineurina activada

Naya, F. J. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:4545-4548

Resumen de vías de señalización implicadas en el fenotipo lento

Schiaffino, S. et al. Physiology 22: 269-278 2007

Control hormonal

„ Hormona tiroidea ligada al establecimiento del

fenotipo rápido
… Hipotiroidismo → fenotipo lento
… Hipertiroidismo → fenotipo rápido

„ Acentúa los cambios producidos por la estimulación

eléctrica
… Hipo + estimulación crónica de baja frecuencia produce
cambios IIB →I
… Hiper+actividad reducida produce cambios I →IIB
Ejercicio físico como estimulo plástico para el músculo

Modelo de entrenamiento de carrera libre en rueda

Fibras rápidas
glicoliticas

Composición de fibras en el cuadriceps en dos atletas:

a) salto alto
b) maratón
Importancia terapéutica

„ Diabetes tipo 2 existe una disminución del contenido de

enzimas oxidativas
„ Las fibras oxidativas poseen un transporte de glucosa y una
oxidación de lípidos mas eficiente
„ El ejercicio que promueve un cambio hacia fibras de tipo
oxidativo reducen la resistencia a la insulina
„ En diversos modelos de enfermedades neurodegenerativas se
ha visto una mayor resistencia a la degeneración por parte de
las unidades motrices lentas (tambien observado durante le
envejecimiento)