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Revista Argentina de

Osteología

RAO
Revista Argentina
de Osteología
Comité Editorial Presidente:
Directora: Dra. Helena H. Salerni Prof. Dr. Daniel Salica
Vicedirector: Dr. Sergio Aszpis Vicepresidenta:
Dra. María Inés Tamborenea
Secretarios:
Dra. Ana María Buceta Secretaria:
Dra. Claudia Sedlinsky Dra. Ana María Buceta
Dr. Daniel A. Salica
Dr. Luis Fernando Somma Prosecretario:
Dra. Maria Inés Tamborenea Dr. José Luis Mansur
Comité de Expertos:
Tesorera:
Dr. Barreira, Juan Carlos
Dra. Boland, Ana Russo Dra. Graciela E. Castelli
Dra. Castelli, Graciela
Dr. Ferretti, José Protesorero:
Dra. Galich, Ana Dr. Luis Fernando Somma
Dr. Gallo, Roberto
Dr. García, Sergio Luis Vocales Titulares:
Dra. Guadagna, Norma Dra. Rosa María Scuteri
Dr. Maldonado Coco, José A. Dra. Norma Guadagna
Dra. Man, Zulema Dra. Susana Moggia
Dr. Mansur, José Luis Dr. Gustavo Lancioni
Dra. Marino, Alicia
Dr. Messina, Osvaldo D.
Vocales Suplentes:
Dra. Moggia, María Susana
Dra. Ana A. Porrini
Dra. Mosquera, María Teresa
Dr. Negri, Armando Dra. Graciela Araujo
Dra. Otero, Alcira
Dra. Plantalech, Luisa Revisores de Cuentas
Dr. Roldán, Emilio Titulares:
Dra. Rubin, Zulema Dr. Ariel Sánchez
Dr. Sánchez, Ariel Dr. Sergio Aszpis
Dr. Scali, Juan José
Dr. Schurman, León Revisor de Cuentas
Dra. Scuteri, Rosa María Suplente:
Dr. Spivacow, Rodolfo Dr. Gerardo Rodríguez
Dra. Tolosa de Talamoni, Nori
Dra. Ulla, María Rosa
Dr. Vega, Eduardo
Dr. Zanchetta, José

REVISTA ARGENTINA DE OSTEOLOGÍA


RAO

Publicación cuatrimestral
2005 Sociedad Argentina de Osteoporosis SAO
Thames 2484, entrepiso (C1425FIJ) Cap. Fed.
Argentina. Tel/Fax 54-11 4772-9987
sao@tibo.com.ar - www.osteoporosis.org.ar

Registro de la Propiedad Intelectual 205441


Propietario Sociedad Argentina de Osteoporosis
ISSN 1666-5139

Reservados todos los derechos. No puede reproducir-


se, almacenarse en un sistema de recuperación o
DG. Eduardo Argañarás

transmitirse en forma alguna por medio de ningún pro-


cedimiento sin el permiso escrito del editor. Monet, Claude The Thames at Westminster (Westminster Bridge)
Revista patrocinada por Laboratorio Elea 1871 (130 Kb); Oil on canvas, 47 x 72.5 cm (18 1/2 x 28 1/2");
Editada por GPS Editores Collection Lord Astor of Hever; National Gallery, London

AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 1


Revista Argentina
de Osteología AÑO 2005 VOLUMEN 4 NÚMERO 2

CONTENIDO

Editorial
BIENVENIDA AL SIO 3
SIO 2005
4
I CURSO INTERNACIONAL
SOBRE TERAPÉUTICA EN
OSTEOLOGÍA
II CURSO DE BIOLOGÍA ÓSEA.
ASPECTOS BÁSICOS
ODONTOLOGÍA
5
VII SIMPOSIO
INTERNACIONAL DE
OSTEOPOROSIS
IV SIMPOSIO DE
ENFERMEDADES DEL
METABOLISMO ÓSEO Y
MINERAL DEL MERCOSUR
7
ESTUDIO COMPARATIVO
MORFOMÉTRICO,
DENSITOMÉTRICO Y
BIOMECÁNICO DE FÉMUR Y
MANDÍBULA EN UN MODE-
LO ANIMAL DE ENANISMO
POR DESNUTRICIÓN
10
ANTICOAGULACIÓN Y
HUESO
25
ANUNCIOS RAO
43
REGLAMENTO DE
PUBLICACIONES
45
Pág. 2
Revista Argentina de
Osteología

Editorial

Bienvenida al SIO

La Sociedad Argentina de Osteoporosis, por mi intermedio, les da la bienvenida a este


VII Simposio Internacional de Osteoporosis y IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo
Óseo y Mineral del Mercosur (SIO 2005), que se realizará en la ciudad de Córdoba, entre el 9
y el 11 de septiembre de 2005. Sabemos que vuestra presencia nos distingue y responsabiliza a
todos para enfrentar mancomunadamente las consecuencias que las enfermedades como la
osteoporosis provocan en el mundo entero y, particularmente, en nuestra región.

Fueron tenidos en cuenta, al momento de diagramar el programa, aspectos de la


investigación básica y clínica, epidemiología, diagnóstico y tratamiento, referentes a los más
trascendentes y recientes progresos en el campo de la osteología y en el de la osteoporosis de
modo especial.
Para la primera parte del Simposio se ha querido tener un momento de “Diálogo con la
Comunidad”, destinataria final de todos estos esfuerzos científicos, para compartir con ella los
adelantos de lo que será el SIO 2005. También para hacernos eco de sus inquietudes y responder
a las dudas que, naturalmente, genera este tema.

Se ha preparado también la realización de una sesión de “Consenso Sobre Corticoides y


Hueso - Guías Clínicas”. Sobre este tema, un destacado grupo de profesionales viene trabajando
desde hace varios meses para ponerlo a vuestra consideración, discusión y finalmente concluir
con el correspondiente consenso que será editado en la Revista Argentina de Osteología, órgano
oficial de la Sociedad Argentina de Osteoporosis.

Los dos cursos precongreso sobre aspectos básicos y de terapéutica en osteología, que
se llevarán a cabo de modo simultáneo, permitirán compartir interdisciplinariamente conceptos
establecidos y novedosos en el tema.

Se ha previsto una interesante serie de “Conferencias” y “Simposios” que pondrán de


relieve todos los aspectos concernientes al síndrome osteoporótico. Por su parte, los “Encuentros
con los Expertos” están planificados para que de un modo directo y ameno se pueda dialogar
con destacados especialistas sobre temas puntuales.

Cabe agradecer a las importantes figuras que nos acompañan y jerarquizan, del extranjero
y de nuestro país, así como a las distintas personas, entidades y empresas que con su apoyo y
presencia colaboraron para la realización de este SIO 2005.
A todos muchísimas gracias.

Prof. Dr. Daniel Salica


Presidente, Sociedad Argentina de Osteoporosis

AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 3


SIO 2005
VII SIMPOSIO INTERNACIONAL DE OSTEOPOROSIS

IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo Óseo

y Mineral del MERCOSUR


Comité Ejecutivo Comité Científico
Prof. Dr. Daniel Salica Dra. María Inés Tamborenea
Dra. Graciela Castelli Prof. Dr. Osvaldo D.Messsina
Dr. Luis Fernando Somma Prof. Dra. Ana A. Porrini
Dra. Susana Moggia Dra. Ana M. Buceta
Dr. Sergio Aszpis
Dra. Norma Guadagna
Dra. Rosa Scuteri
Comité Local
Prof. Dr. Daniel Salica Prof. Dr. Daniel Quiroga
Dra. Ruth Pizzolato Dra. Graciela Grosso
Dra. Silvia Mengarelli Dra. Carla Gobbi
Dr. Gustavo Pepe Dr. Walter Douthat

Auspicios Empresas Patrocinantes


Asociación de Gastroenterología de Córdoba Access Medical System
Federación Argentina de Gastroenterología Baliarda
Consejo de Médicos de la Pcia. de Córdoba Beta
Facultad de Medicina de la Universidad Elea
Católica Gador
Círculo Médico de la Ciudad de Córdoba GP Imágenes
Facultad de Ciencias Médicas de la Lilly
Universdad Nacional de Córdoba Merck, Sharp & Dohme
Sociedad Argentina de Endocrinología Novartis
Ginecológica y Reproductiva Roche
Roux Ocefa
Rontag
Sandoz
Servier France
TRB Pharma

Invitados Extranjeros
Dra. Martine Cohen Solal (Francia) Dr. Joao L. C. Borges (Brasil)
Dr. Roberto Arinoviche (Chile) Dra. María Arriagada (Chile)
Dr. Pierre Marie (Francia) Dr. Boris Garro (Perú)

PATIO OLMOS
Ciudad de Córdoba, 9 al 11 de septiembre

Pág. 4
Revista Argentina de
Osteología

SIO 2005

Jueves 8 de septiembre

16.30 a 18.00
Diálogo con la Comunidad

Viernes 9 de septiembre

8.00 a 19.00
Inscripciones - Acreditaciones

9.00 a 13.00
CURSO I
“II CURSO SOBRE BIOLOGÍA ÓSEA.
ASPECTOS BÁSICOS.
ODONTOLOGÍA”

9.00 a 13.00
CURSO II
“I CURSO INTERNACIONAL DE
OSTEOLOGÍA SOBRE IMPACTOS DE LA
TERAPÉUTICA EN
EL METABOLISMO ÓSEO”

I CURSO INTERNACIONAL SOBRE TERAPÉUTICA EN OSTEOLOGÍA


9 de septiembre de 2005 - Salón Amerian A

Director: Prof. Dr. Daniel Salica. Co Director: Dr. León Schurman


Directores Invitados
Dra. Marina Arriagada, Dr. Roberto Arinovich, Prof. Dr. Joao L. C. Borges
Coordinadores: Dra. Ana María Buceta, Dr. Boris Garro, Dr. Walter Douthat, Dra. Ruth Pizzolato
Secretarios: Dr. Gustavo Pepe, Dra. Carla Gobbi

PROGRAMA
9.00 a 9.05 Acreditaciones 9.50 a 10.05
Otros Antirresortivos
9.05 a 10.30 Disertante: Dr. Roberto Arinoviche
MÓDULO I
Bases y generalidades 10.05 a 10.15
Presidentes: Prof. Dr. Salvador Lizio, Dr. José Vitaminas y Hueso
L Mansur Disertante: Prof. Dr. Daniel Salica

9.05 a 9.20 10.15 a 10.30 Mesa Redonda


Calcioterapia
Disertante: Dr. Boris Garro 10.30 a 11.00 INTERVALO

9.20 a 9.35 11.00 a 12.30


Fósforo, Magnesio y otros minerales MÓDULO II
Disertante: Dra. Marina Arriagada Situaciones Especiales
Presidentes: Dra. Ruth Pizzolato,
9.35 a 9.50 Dra. Silvia Mengarelli, Dr. Juan Caridi
Nuevos Bifosfonatos.
Disertante: Dr. Joao L. C. Borges
AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 5
11.00 a 11.15 11.45 a 12.00
Inmunosupresores y hueso Farmacología ósteo-metabólica en la insu-
Disertante: Prof. Dr. Juan José Scali ficiencia renal
Disertante: Dra. Rosa Scuteri
11.15 a 11.30
Antidepresivos y Analgesia 12.00 a 12.15
Disertante: Prof. Dr. Roberto Ré Antiartrósicos
Disertante: Dra. Graciela Grosso
11.30 a 11.45
Antibióticos y hueso 12.15 a 12.30 Mesa Redonda
Disertante: Prof. Dr Ernesto Jakob
12.30 Cierre

II CURSO DE BIOLOGÍA ÓSEA. ASPECTOS BÁSICOS.


ODONTOLOGÍA
9 de septiembre de 2005 - Salón Independencia

Directoras: Dra. María I. Tamborenea , Prof. Dra. Ada Costanzo


Secretarios: Prof. Dra. Ana A. Porrini , Dr. Gustavo Lancioni

PROGRAMA
8.15 Acreditaciones 11.00 a 11.15 Mesa redonda

8.30 a 8.50 11.15 a 11.30 INTERVALO


Homeostasis del calcio
Disertante: Dra. María I. Tamborenea 11.30 a 11.50
Afectación de la articulación témporo-
8.50 a 9.10 mandibular en reumatología
Proceso de mineralización. Modelado y Disertante: Dra. Graciela Castelli
remodelado
Disertante: Dra. María I. Tamborenea 11.50 a 12.10
Disfunción témporo-mandibular. Abordaje
9.10 a 9.30 desde la técnica neuromuscular
Repercusión ósea de la restricción Disertante: Dra. Susana Palacios
alimentaria en el crecimiento: evaluación
en un modelo animal de subalimentación 12.10 a 12.30
leve y crónica. Uso de diferentes drogas en Osteoporosis con
Disertante: Dra. Gabriela Compagnucci afectación odontológica.
Disertante: Dra. Graciela Stranieri
9.30 a 9.45 Mesa redonda
12.30 a 12.45 Mesa redonda
9.45 a 10.00 INTERVALO
12.45
10.00 a 10.20 Examen escrito
Osteoporosis, su implicancia en odontología
Disertante: Dra. Ada Costanzo

10.20 a 10.40
Laboratorio en osteopatías
Disertante: Dra. Silvia Karlsbrum

10.40 a 11.00
Marcadores bioquímicos del
remodelamiento óseo
Disertante: Dra. Susana Zeni

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Revista Argentina de
Osteología
VII SIMPOSIO INTERNACIONAL DE OSTEOPOROSIS
IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo
Óseo y Mineral del MERCOSUR

Sociedad Argentina de Osteoporosis


Córdoba, 9 al 11 de septiembre de 2005

PROGRAMA

Viernes 9 de septiembre
9.15 a 9.30 Mesa redonda
14.00 a 16.00
“CONSENSO SOBRE OSTEOPOROSIS
9.30 a 10.00 INTERVALO
INDUCIDA POR CORTICOIDES ”
10.00 a 10.30
16.00 a 16.30 INTERVALO
CONFERENCIA II
“DETERMINANTES DE FRAGILIDAD
16.30 a 17.00
ÓSEA”
CONFERENCIA I
Presidentes: Dra. Rosa Scuteri, Dr. Armando
“EPIDEMIOLOGÍA DE LA
Negri, Dr. Francisco Caeiro
OSTEOPOROSIS”
Disertante: Dra. Martine Cohen Solal
Presidentes de mesa: Prof. Dr. Alberto
Strusberg, Prof. Dr José R. Zanchetta,
10.30 a 11.00
Dr. Carlos Videla
CONFERENCIA III
Disertante: Prof. Dr. Joao L. C. Borges
“EL OSTEOBLASTO:AVANCES EN
BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR”
17 a 17.30
Presidentes: Prof. Dr. Daniel Messina,
ACTO INAUGURAL
Prof Dr. José Moreno Barral,
Presidentes: Dra. María I. Tamborenea,
Prof. Dr. Rodolfo Avila
Dra. Ana María Buceta, Dra. Graciela Castelli
Disertante: Dr. Pierre Marie
Disertante: Prof. Dr. Daniel Salica
11.00 a 11.30 INTERVALO
17.30 Coro Polifónico
11.30 a 12.30
Sábado 10 de septiembre
SIMPOSIO II
“DIAGNÓSTICO II. LABORATORIO EN
8.00 a 12.00
OSTEOPOROSIS”
Inscripciones - Acreditaciones
Presidentes: Dr. León Schurman, Dra. Marta
Cortelezzi, Prof. Dra. Nori Tolosa.
8.30 a 9.30
SIMPOSIO I
11.30 a 11.45
“DIAGNÓSTICO I: IMÁGENES EN
Laboratorio fosfocálcico
OSTEOPOROSIS”
Disertante: Dra. Irene Rosillo
Presidentes: Prof. Dra. Zulema Man,
Dra. Norma Guadagna, Dra. María R. Ulla,
11.45 a 12.00
Prof. Dr. Emilio Kushnir
Marcadores del remodelado óseo
Disertante: Dr. Erich Fradingher
8.30 a 8.45
Radiología
12.00 a 12.15
Disertante: Dr. Foa Torres
Utilidad del laboratorio en el diagnóstico
diferencial
8.45 a 9.00
Disertante: Dra. Silvia Karlsbrum
Densitometría ósea
Disertante: Dra. Marina Arriagada
12.15 a 12.30 Mesa redonda
9.00 a 9.15
12.30 a 14.00 INTERVALO
RMN - TAC
Disertante: Dr. Silvio Marcheggiani
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VII SIMPOSIO INTERNACIONAL DE OSTEOPOROSIS
IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo Óseo y Mineral del MERCOSUR

12.30 a 13.30 16.00 a 16.30


ENCUENTRO CON EXPERTOS Biología ósea y Ranelato de Estroncio
Disertante: Dr. Pierre Marie
Enfermedad de Paget
Disertante: Dra. Ana Porrini 16.30 a 17.00
Estroncio en el tratamiento de la
Corticoides y hueso osteoporosis posmenopáusica
Disertante: Prof. Dr. Daniel Messina Disertante: Dra. Martine Cohen Solal

Hipogonadismo y hueso 17.00 a 17.15 Mesa redonda


Disertante: Dr. Sergio Aszpis
Domingo 11 de septiembre
Osteoporosis Secundaria, diagnóstico diferencial
Disertante: Dra. María I. Tamborenea 8.30 a 9.45
SIMPOSIO V:
13.30 a 14.00 INTERVALO “ONCOLOGÍA Y OSTEOLOGIA”.
Presidentes: Dra. Mercedes de la Sota,
14.00 a 15.30 Dr. Boris Garro, Dr. Roberto Stickar
SIMPOSIO III
“DOLOR EN OSTEOLOGÍA: DIAGNÓS- 8.30 a 8.45
TICO DIFERENCIAL”. Tumores sólidos. Mecanismo de la
Presidentes: Dr. Sergio Aszpis, Dr. Nicolás metástasis ósea
Sarría, Dr. Gerardo Rodríguez Disertante: Dr. Pedro García

14.00 a 14.15 8.45 a 9.00


Osteoporosis Tumores hematológicos
Disertante: Dra. Graciela Castelli Disertante: Dr. Gustavo Jarchum

14.15 a 14.30 9.00 a 9.15


Osteomalacia Hipercalcemia e hipocalcemia relacionada
Disertante: Prof. Dr. Daniel Messina con la malignidad
Disertante: Prof. Dra. Helena Salerni
14.30 a 14.45
Artrosis 9.15 a 9.30
Disertante: Dr. Martín Riopedre Tratamiento
Disertante: Prof. Dr. Rodolfo Spivacow
14.45 a 15.00
Fibromialgia 9.30 a 9.45 Mesa redonda
Disertante: Prof. Dra. Ana Porrini
9.45 a 10.15 INTERVALO
15.00 a 15.15
Metástasis óseas 10.15 a 11.15
Disertante: Prof. Dr. Daniel Salica SIMPOSIO VI
“TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS II:
15.15 a 15.30 Mesa redonda La importancia de lo cotidiano”
Presidentes: Dr. Gustavo Lancioni,
15.30 a 16.00 INTERVALO Dra. Marina Arriagada, Dr. Carlos Sabagh

16.00 a 16.30 10.15 a 10.30


SIMPOSIO IV: Nutrición
“TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS I: Disertante: Lic. Lucía Vilallonga
Nuevas Posibilidades Terapéuticas”
Presidentes: Prof. Dr. José Moreno Barral,
Dra. Adriana Frigeri, Prof. Dr. Daniel Salica
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Revista Argentina de
Osteología

VII SIMPOSIO INTERNACIONAL DE OSTEOPOROSIS


IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo Óseo y Mineral del MERCOSUR

10.30 a 10.45 14.15 a 14.30


Ejercicio SERMS – ANGELS
Disertante: Dra. Susana Gagliardi Disertante: Dr. Ariel Sánchez

10.45 a 11.00 14.30 a 14.45


Intervención en factores de riesgo Bifosfonatos
Disertante: Dr. Roberto Arinoviche Disertante: Dr. León Schurman

11.00 a 11.15 Mesa redonda 14.45 a 15.00


PTH
11.15 a 11.45 Disertante: Prof. Dra. Zulema Man
CONFERENCIA IV:
“OSTEOPOROSIS EN LACTANCIA Y 15.00 a 15.15 Mesa redonda
EMBARAZO”
Presidentes: Dra. Susana Moggia, Dra. Ana Ma- 15.15 a 15.55
ría Buceta, Dr. Hugo Sat, Prof. Dr. Carlos López SIMPOSIO VIII
Disertante: Dr. José L. Mansur “ENTRE LA CALIDAD ÓSEA Y
LA FRACTURA”
12.30 a 14.00 INTERVALO Presidentes: Prof Dr Daniel Messina,
Prof. Dr. Joao L. C. Borges, Dra. Ruth Pizzolato
12.30 a 13.30
ENCUENTRO CON EXPERTOS 15.15 a 15.30
Calidad Ósea
Osteoporosis en enfermedades reumáticas Disertante: Dr. César Bogado
Disertante: Dr. Fernando Soma
15.30 a 15.45
Hiperparatiroidismo primario Fractura ósea en la Argentina. Estudio
Disertante: Prof. Dra. Helena Salerni LAVOS
Disertante: Prof. Dr. José Zanchetta
Diagnóstico diferencial en la masa ósea baja
Disertante: Dr. José L Mansur 15.45 a 15.55 Mesa Redonda

Litiasis renal 15.55 a 16.10


Disertante: Dr. Armando Negri CLAUSURA

Indicaciones Actuales de la Terapia


Hormonal de Reemplazo
Disertante: Dra. Ana María Buceta

13.30 a 14.00 INTERVALO

14.00 a 15.15
SIMPOSIO VII
“TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
III: La actualidad de lo clásico”
Presidentes: Dr. Ramon Exeni, Prof. Dra.
Helena Salerni, Prof. Dr. Héctor Bollatti

14.00 a 14.15
Terapia de Reemplazo Hormonal
Disertante: Dra. Susana Moggia

AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 9


Estudio comparativo
morfométrico...

Trabajo de Investigación

Estudio comparativo morfométrico,


densitométrico y biomecánico de fémur y mandíbula
en un modelo animal de enanismo por desnutrición
GABRIELA EDITH COMPAGNUCCI, CECILIA VANESA COMPAGNUCCI, MARÍA ITATÍ OLIVERA, MARÍA CELESTE
ROIG, CLARISA BOZZINI, PATRICIA MÓNICA BOYER, ROSA MARÍA ALIPPI.*

Resumen la longitud corporal, indicador de crecimiento


esquelético. Fémur y mandíbula fueron afectados en
La desnutrición crónica infantil es una de las causas forma similar. Se observó deterioro de las propiedades
más importantes de las alteraciones metabólicas y estructurales de fémur y mandíbula, con disminución
neuroendócrinas, que conducen al retraso del de la aptitud mecánica en cuanto a estructura para
crecimiento corporal. Si bien generalmente la soportar fuerzas deformantes. La densitometría
desnutrición se asocia a la pobreza y al hambre, mostró comportamiento disímil entre ambos huesos,
determinadas creencias impuestas por los padres a ya que no se registraron diferencias significativas en
sus hijos pueden restringir la nutrición de un niño al mandíbula pero sí en fémur a T4. Los parámetros
punto de inducir una enfermedad de origen nutricional estudiados se recuperaron paralelamente al
conocida como enanismo por desnutrición (ED). Dado crecimiento pos-realimentación. Conclusiones: Los
que el ED presenta alteraciones neuroendócrinas resultados sugieren que la restricción impuesta afecta
secundarias al estrés nutricional, la adquisición de de forma diferencial la competencia biomecánica de
hueso durante las etapas críticas del crecimiento puede fémur y mandíbula, huesos sometidos a condiciones
verse sensiblemente afectada. El objetivo del presente mecánicas disímiles, como la locomoción y soporte
estudio fue evaluar la repercusión de la restricción de peso, y la masticación y adecuación de la
energética global y crónica sobre las variables estructura y resistencia a las fuerzas masticatorias. El
morfométricas, densitométricas y biomecánicas en deterioro de las propiedades estructurales óseas en
fémur y mandíbula en un modelo animal de ED. ambos huesos podría deberse a modificaciones en la
Asimismo, se evaluó la capacidad de recuperación de distribución arquitectónica y/o calidad del material.
los parámetros afectados pos-realimentación.
Materiales y métodos: Se emplearon ratas macho de
la cepa Wistar de 21 días. Los animales se dividieron Abstract
en 2 grupos: Control (C) y experimental (ED). C recibió
una dieta para roedores ad libitum; ED recibió por Chronic child malnutrition is one of the most
cada 100 gr de peso corporal un 80% de la misma dieta important causes of metabolic and
que C, durante 4 semanas (T4). Pos-restricción los neuroendocrine disturbances with an evident
animales se realimentaron ad libitum por 8 semanas overall growth delay. Although undernutrition is
(T12). Se midieron el peso (P) y la longitud (L) mostly associated with poverty and food shortage,
corporales. A T4, T8 y T12 un subgrupo de animales in children, inappropriate eating habits can
fue sacrificado. Los huesos fueron extraídos, liberados induce a disease known as Nutritional Dwarfing
de tejido blando adherido, pesados y estudiados (ND). Due to the link between nutritional
morfométricamente. Se evaluó la masa y densidad ósea condition and bone growth, the effects induced
de fémur y mandíbula utilizando un densitómetro óseo by mild chronic food restriction intake on bone
Modelo LUNAR DPX-L. Luego fueron sometidos a morphometric, densitometric and mechanical
un test mecánico de flexión a tres puntos en un equipo parameters in femur and mandible of ND rats were
Instron modelo 4442. Los gráficos carga/deformación assessed. Bone status during catch-up growth was
(W/d) obtenidos permitieron determinar las siguientes also analyzed. Materials and Methods: Weanling
propiedades mecánicas de la diáfisis femoral y male Wistar rats were divided in Control (C) and
*Cátedra de mandíbula: Resistencia o Carga de fractura (Wf, N), ND groups. C rats were fed ad libitum. ND received
Fisiología, Carga elástica límite (Wy, N), Rigidez ósea (Wy/dy, N/ 80% of the diet consumed by C during 4 weeks
Facultad de mm) y Absorción elástica de energía (AEE, Nmm). (T4); thereafter, they were fed ad libitum for 8
Odontología, Resultados: El grupo ED presentó disminución weeks (T12). Body weight (g) and length (cm)
Universidad de significativa de la ganancia de peso corporal, were recorded. At T4, T8 and T12 ten rats from
Buenos Aires considerada como índice del crecimiento global, y de each group were sacrificed. Immediately femur and

Pág. 10
Revista Argentina de
Osteología
mandible from each animal were dissected affected in ND rats. Similar effects were observed
avoiding periostial lesion, weighted and their in femur and mandible. Structural properties from
length were determined with a digital caliper. Bone both bones were significant and negatively affected
mineral content (BMC) and density (BMD) were after food restriction. Although femur BMC and
assessed in a Lunar DPX-L densitometer. Whole BMD decreased in ND rats as compared to C
bones were submitted to a three-point bending animals at T4, mandible data showed no
test in a Instron testing Machine model 4442. The differences between groups. Parameters assessed
graphics of load/deformation (W/d) obtained were normalized during refeeding. This results suggest
analyzed to determine mechanical properties on a differential mechanical behavior between a long
femoral diaphyses and mandible: Load bearing bearing bone (femur) and a non bearing bone
capacity (Wf, N), Yielding load (Wy, N), Bone (mandible) after mild chronic food restriction.
stiffness in elastic conditions (Wy/dy, N/mm) and Impaired mechanical competence in ND rats could
Elastic energy absorption (EEA, Nmm). Results: be due to an altered architectural distribution
At T4 body weight and length were negatively and/or intrinsic quality.

Introducción modelos animales para estudiar el efecto de


modificaciones cuali-cuantitativas de los
El crecimiento y desarrollo corporales constituyen nutrientes sobre el crecimiento esquelético post-
procesos complejos que dependen de múltiples natal, la densidad ósea y la competencia
factores, como la herencia, el sexo, las biomecánica de huesos largos y/o planos. Estudios
condiciones endocrinas y nutricionales, así como previos evaluaron los efectos sobre el crecimiento
la actividad física(1), los cuales determinan el esquelético en diferentes modelos de desnutrición
tamaño alcanzado por el individuo y la calidad desarrollados mediante la administración de dietas
biomecánica de sus huesos. deficientes en proteínas impuestas durante la
El factor nutricional es probablemente el de mayor gestación y la lactancia(9) o post-lactancia(10).
influencia sobre el crecimiento global.(2) La Dichos autores observaron un crecimiento
desnutrición crónica constituye una de las causas compensatorio completo posterior a la
más importantes de disfunciones metabólicas y realimentación en algunos pero no en todos los
neuroendocrinas, con consecuencias negativas huesos estudiados. Estudios realizados sobre el
evidentes en el crecimiento corporal (3,4). esqueleto apendicular (fémur) en ratas en
Asimismo, estudios realizados tanto en animales crecimiento, alimentadas en condiciones de libre
como en humanos evidencian que la malnutrición demanda con dietas deficientes en proteínas,
calórico-proteica resultó en detrimento de la demostraron una marcada disminución de la masa
adquisición de masa ósea durante el crecimiento ósea con alteración de las variables
y su posterior mantenimiento durante la adultez. morfométricas y biomecánicas de la diáfisis
Consecuentemente, la desnutrición durante el femoral(11,12). Estudios realizados en animales
desarrollo del individuo puede incrementar el adultos presentaron resultados similares(13,16).
riesgo de osteoporosis y de fragilidad ósea, con Asimismo, se ha demostrado una alta correlación
posible aparición de fracturas(5,6). entre la disminución de la densidad mineral ósea
La condición ósea durante la vida depende del y la pérdida de peso, con un consecuente aumento
pico de masa ósea alcanzado, de la tasa de de la fragilidad ósea en ratas adultas(17).
pérdida ósea y del mantenimiento de la Varios autores(18,19) consideraron de especial
microarquitectura del hueso. Todos estos factores interés la mandíbula, ya que, dentro de los
mencionados están íntimamente relacionados con mamíferos, es un hueso con características
el componente genético, el peso y la composición singulares: o bien es considerado un hueso único
corporales, la actividad neuroendocrina y el valor que establece una relación doble con el cráneo a
nutricional de la ingesta de alimento durante la través de las articulaciones tempo-
vida(7,8). romandibulares; o bien, es un hueso doble,
En la literatura se han empleado diferentes formado por dos hemimandíbulas relacionadas
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Estudio comparativo
morfométrico...

en sus extremos anteriores por la unión prácticas impuestas por los padres a sus hijos
sinfisiana. Durante muchos años la mandíbula pueden restringir la nutrición del niño al punto
ha sido tratada como una estructura rígida no de inducir una enfermedad de origen nutricional
deformable. Sin embargo, como resultado de la conocida como enanismo por desnutrición (ED).
aplicación de fuerzas externas (cargas), se El ED se caracteriza por presentar una
generan en este hueso tensiones y desaceleración en el crecimiento corporal con
deformaciones que afectan su competencia retraso en el desarrollo puberal, sin evidencia
biomecánica. de falla orgánica ni alteraciones en los
Los estudios realizados en nuestro laboratorio marcadores bioquímicos de desnutrición (24,27).
en ratas en crecimiento alimentadas con una En nuestro laboratorio hemos descripto un
dieta libre de proteínas durante 3 semanas, modelo de estrés nutricional en ratas en
demostraron alteraciones en las proporciones crecimiento, el cual recrea el ED humano, una
de las unidades esqueléticas mandibulares con forma de desnutrición manifestada como un
la consecuente deformación ósea(20). Estudios déficit del índice talla para la edad con un índice
posteriores(21) revelaron que la porción anterior peso para la talla dentro de límites normales Este
de la mandíbula no se ve afectada por la modelo animal de enanismo por desnutrición se
composición de la dieta, mientras que la porción logró por administración crónica de una dieta
posterior es negativamente influenciada por la balanceada a ratas recién destetadas, en la que
restricción proteica. Asimismo, se observó que la restricción global fue del 20% comparada con
la realimentación con una dieta que contiene el los requerimientos energéticos de animales de
20% de proteína produjo una completa igual edad(28). La razón por la cual el modelo
recuperación del tamaño mandibular respecto animal de ED se realizó en animales recién
de animales de la misma edad cronológica. destetados se basa en hallazgos de la clínica
Estudios realizados en ratas macho en pediátrica relacionados con prácticas de
crecimiento alimentadas con dietas con diferente alimentación en infantes que consumen dietas
concentración proteica demostraron que la hipocalóricas una vez finalizada la
concentración de caseína requerida para evitar lactancia(29,30).
la deformación mandibular es del 20%(22). Un Estudios previos evaluaron, en ratas macho de
estudio reciente realizado en nuestro destete, los efectos de la restricción del 20%
laboratorio(23) en ratas macho desnutridas en la en la ingesta de alimento impuesta durante 4
vida post-natal temprana demostró que el semanas y de la posterior realimentación, sobre
tratamiento afectó negativamente la arquitectura la condición nutricional, el crecimiento y la
ósea mandibular y las propiedades biomecánicas composición corporales y la actividad del eje
de la mandíbula, variables que no se recuperaron hipotálamo-hipófiso-gonadal. Se evidenció una
a pesar de que los animales fueron realimentados drástica desaceleración de la tasa de crecimiento
con dietas que contenían caseína al 20% durante en los animales experimentales (ED). Este
60 días. efecto negativo podría atribuirse a la significativa
Si bien es cierto que el impacto nutricional disminución de la masa grasa corporal (40%),
producido por el ayuno total y/o proteico es el dado que el porcentaje de proteína corporal no
de mayor repercusión sobre el crecimiento se modificó, a pesar de la disminución de su
corporal global y sobre la competencia contenido absoluto. Por otra parte, se observó
biomecánica esquelética, la subalimentación que los animales ED presentaron una
puede determinar un cuadro de desnutrición significativa disminución en los niveles séricos
crónico leve o moderado con repercusiones de LH (64,7%), FSH (64,9%), testosterona
negativas en el desarrollo físico y funcional de (70%) y leptina (50%), sin cambios
un organismo. significativos en el contenido hipotalámico de
Es sabido que determinadas creencias y LH-RH(4). A pesar del efecto negativo del estrés
Pág. 12
Revista Argentina de
Osteología
nutricional sobre el peso y la longitud corporales determinación de la calidad del material óseo
en las ratas macho post-destete, se observó un (estudio del hueso como tejido material).
crecimiento compensa-torio completo con
normalización del contenido de grasa corporal y Materiales y Métodos
de los niveles séricos de LH, FSH, testosterona 1) Animales:
y leptina durante la etapa de realimentación (14). Se emplearon ratas macho de la cepa Wistar
Dado que el ED presenta alteraciones desde el destete, de 21-22 días de edad (peso
neuroendocrinas secundarias al estrés inicial: 45,47g ± 4,39, x ± ES) provistas por la
nutricional, la adquisición de hueso durante las Cátedra de Bioquímica General y Bucal de la
etapas críticas del crecimiento puede verse Facultad de Odontología, UBA. Los animales
sensiblemente afectada. Es sabido que el fémur de experimentación se subdividieron en 2 grupos:
y la mandíbula están sometidos durante la vida control (C) y grupo experimental (ED). Los
cotidiana a condiciones mecánicas diferentes, animales fueron mantenidos en jaulas
como la locomoción y la masticación. Teniendo galvanizadas en condiciones higiénicas
en cuenta que, a diferencia de los huesos de las apropiadas para evitar la coprofagia. Se
extremidades inferiores, que soportan peso, la respetaron los ciclos 12:12 horas de luz-
mandíbula no debe proveer una masa ósea oscuridad. La temperatura ambiental se mantuvo
acorde con las necesidades funcionales a 21±1 oC, con una humedad relativa del 50-
impuestas por el peso, sino que debe adecuar 60%. El uso, cuidado y tratamiento de los
su estructura y resistencia a las fuerzas animales experimentales se realizó de acuerdo
masticatorias desarrolladas, cabe preguntarse con las normas del NIH (National Institute of
si el metabolismo y el comportamiento mecánico Health) de Estados Unidos: “Guidelines for
del esqueleto apendicular es similar o no a la the care and use of laboratory animals” (31)
respuesta del esqueleto axial. y aprobadas por el Comité de Ética de la
Debido a la relación entre la condición nutricional Facultad de Odontología de la Universidad de
y el crecimiento óseo, el propósito de la presente Buenos Aires.
investigación fue evaluar los efectos del estrés 2) Dieta:
nutricional inducido por la reducción de sólo el Los animales de experimentación se
20% de la ingesta de alimento impuesta alimentaron con una dieta especial (Purina en
inmediatamente después del período de destete, pellets) para roedores, con la siguiente
sobre los parámetros morfométricos, composición centesimal (g/100 g de dieta):
densitométricos y mecánicos en fémur y en Proteína: 20,6; Lípidos: 5,67; Cenizas: 5,01;
mandíbula de ratas macho ED. Asimismo, se Agua: 8,21; Dextrina csp 100.
evaluó la respuesta ósea durante el crecimiento 3) Diseño Experimental:
compensatorio durante la realimentación. Sesenta ratas fueron distribuidas aleato-riamente
La presente investigación permitió la en 2 grupos, control (C) y experimental (ED),
comparación entre un hueso largo y otro plano de 30 animales cada uno. Ambos grupos
(fémur y mandíbula) a través de la determinación recibieron agua en condiciones de libre demanda.
de las propiedades estructurales y materiales El grupo C fue alimentado con dieta estándar
del tejido óseo, en ratas con enanismo por en condiciones de libre demanda, mientras que
desnutrición y durante el período de ED recibió durante 4 semanas un 80% de la
recuperación nutricional. Para ello se analizó el misma dieta consumida por C el día previo,
mecanismo de fractura en relación con la forma corregido por el peso corporal (consumo en g/
de aplicación de fuerzas y la consiguiente 100 g peso corporal/día). Los animales fueron
evaluación de las propiedades mecánicas realimentados a partir de la semana 5 y durante
mediante la determinación de la resistencia ósea 8 semanas con la misma dieta administrada en
(estudio del hueso como estructura), y la condiciones de libre demanda. Se realizó el
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Estudio comparativo
morfométrico...

registro diario de la ingesta de alimento, del peso de 2 días consecutivos. Este se expresó en g/
y de longitud corporales. Diez ratas de cada 100 g de rata/día.
grupo fueron sacrificadas por sobredosis de 5) Evaluación de la morfometría femoral:
anestesia etérea cada 4 semanas (T4, T8 y T12). Una vez realizada la ablación de ambos
Inmediatamente, ambos fémures y fémures, liberados de tejido muscular y
hemimandíbulas de cada animal fueron tendinoso, y pesados, se registró su longitud
disecados evitando lesionar el periostio. Ambos mediante un calibre micrométrico digital con una
huesos fueron pesados y medidos con un calibre precisión de 0,05 mm. La longitud se estimó
digital. Los fémures y hemimandíbulas como la distancia entre el punto más proximal
izquierdos fueron empleados para la de la cabeza femoral y el punto más distal del
determinación del contenido (CMO) y de la cóndilo medial.
densidad mineral ósea (DMO). Los fémures y 6) Evaluación de la morfometría mandibular:
hemimandíbulas derechos fueron utilizados para Ambas hemimandíbulas, liberadas de tejido
el estudio de las propiedades biomecánicas muscular y tendinoso y posteriormente pesadas,
óseas. Se emplearon 10 ratas adicionales para fueron evaluadas morfométricamente con un
la determinación de los parámetros mencionados calibre micrométrico digital. Las dimensiones
al tiempo inicial del experimento (T0). mandibulares se registraron entre puntos
4) Evaluación Nutricional: anatómicos notorios del hueso de acuerdo (32)
- Antropometría: se midieron el peso (P) y la con algunas modificaciones (Fig.1)(21). El análisis
longitud (L) corporales. Para el registro del peso global de ellas permitió determinar: 1) área
se utilizó una balanza Mettler PC 4000 con una mandibular (mm2): triángulo formado por tres
precisión de ± 1 mg. La determinación se realizó puntos: el punto más anterior e inferior del
con una frecuencia de medición de 4 días, alvéolo del incisivo central inferior (I), el punto
guardando un ayuno mínimo de 2 horas y máximo más posterior del gonión (II) y el punto más
de 4 horas, previo a la determinación. superior de la apófisis coronoides (III); 2)
La longitud corporal fue registrada en función longitud de la base (mm): distancia entre el punto
de la distancia entre el hocico y los pelos de la más anterior e inferior del alvéolo del incisivo
base de la cola. central inferior (I) y el punto más posterior del
- Ingesta dietética: la ingesta de dieta se midió gonión (II); 3) altura mandibular (mm): distancia
diariamente con una balanza Mettler con una entre el punto más posterior del gonión (II) y el
precisión de ± 1 mg. La medida de consumo se punto más superior de la apófisis coronoides
determinó por la diferencia de peso del comedero (III); 4) longitud del proceso alveolar (mm):
distancia entre dos puntos del proceso alveolar:
uno inmediata-mente anterior a la cara mesial
del primer molar (V) y otro inmediatamente
posterior a la cara distal del último molar (VI);
5) longitud del proceso alveolar incisivo (mm):
distancia entre el punto más anterior y superior
del alvéolo del incisivo central inferior (IV) y un
punto inmediatamente anterior a la cara mesial
del primer molar (V) o de sus unidades
esqueléticas constitutivas (unidades coronoide,
Figura 1. angular, condilar, sinfisiana, alveolar y basal).
Referencias anatómicas mandibulares. Todas las mediciones fueron efectuadas en forma
Donde: I-II: Longitud de la base; II-III: Altura mandibular; IV-V: Longitud del directa sobre el hueso limpio y seco cuando su
proceso alveolar incisivo; V-VI: Longitud del proceso alveolar; IV-VI: Porción tamaño lo permitió, o sobre proyecciones
anterior; Superficie del triángulo formado por I, II, III: Área mandibular. calibradas de radiografías efectuadas ex vivo.
Pág. 14
Revista Argentina de
Osteología
7) Evaluación de la masa y densidad ósea de carga elástica límite (Wy, N): estima la
fémur y mandíbula: capacidad máxima ósea para resistir
Las determinaciones se realizaron mediante elásticamente una carga deformante en flexión
absorciometría bifotónica de rayos x en un en las condiciones ensayadas.
equipo Modelo LUNAR DPX-L con un 3.Rigidez estructural (Wy/dy, N/mm):
programa computarizado especialmente resistencia efectiva del hueso entero a ser
diseñado para pequeños animales. El DPX-L deformado elásticamente por la acción de
utiliza una fuente constante de rayos x con una cargas. Corresponde a la pendiente Wy/dy de
absorción de energía efectiva entre 38 y 70 keV. la relación carga-deformación hasta el punto de
Todas las mediciones fueron llevadas a cabo cesión, donde dy representa la deformación del
con rayos x de colimación fina. Los resultados hueso en el sector de comportamiento elástico.
se expresaron en g (CMO) o g/cm2 (DMO). La 4.Absorción elástica de energía (AEE,
precisión, expresada como coeficiente de Nmm): área del triángulo bajo la curva carga/
variación fue de 1,38±0,54% para CMO y de deformación durante el período elástico. El AEE
0,72±0,34% para DMO. Estas mediciones son estima la capacidad del hueso de absorber
suficientemente sensibles y precisas para energía mecánica al deformarse elásticamente.
detectar pequeños cambios de masa ósea en 9) Análisis estadístico:
cortos períodos (33,35). Los resultados se expresaron como el promedio
8) Evaluación de las propiedades biomecánicas ± ES. Los datos fueron analizados mediante el
de la diáfisis femoral y de la hemimandíbula: análisis de varianza (ANOVA). A posteriori
Se evaluó la calidad mecánica de los huesos se empleó el test de Student-Neuman-Keuls
integrados como órgano (propiedades de comparaciones múltiples. Las diferencias
estructurales óseas) mediante un test mecánico entre medias fueron consideradas signi-
de flexión a tres puntos en un equipo Instron fcativas con un p<0,05 (36) . El análisis
modelo 4442. El fémur fue colocado en posición
A
horizontal, con la cara anterior mirando hacia
abajo sobre dos soportes equidistantes de sus 350 Restricción
Peso corporal (g)

extremos, separados por una distancia constante 300


250
de 13 milímetros. En esta posición, la diáfisis
200
fue cargada centralmente a una tasa creciente,
150
a razón de 50 N a una velocidad de 5 mm/min.
100 C
hasta la fractura. 50 ED

Cada hemimandíbula se colocó en posición 0


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
horizontal con la cara interna hacia arriba, sobre Semanas
B
dos soportes separados por una distancia
25
constante de 11 milímetros y cargadas a nivel
Longitud corporal (cm)

Restricción

de la cresta alveolar del tercer molar, con una


fuerza constante y creciente de 50 N a una 20
velocidad de 5 mm/min. hasta la fractura.
Las curvas carga/deformación (W/d) obtenidas
15
por registro mecánico permitieron determinar las C
ED
siguientes variables representativas de las
propiedades mecánicas del hueso entero: 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1.Resistencia ósea a la fractura o carga Semanas

de fractura (Wf, N): estima la resistencia efectiva Figura 2. Evolución del peso (A) y la longitud corporales (B) en ratas controles
(C) y experimentales (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se
del hueso a perder su integridad como órgano. expresaron como x ± ES. Los valores entre flechas expresan diferencias
2.Resistencia elástica máxima ósea o significativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).

AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 15


Estudio comparativo
morfométrico...

estadístico se realizó mediante el programa observaron diferencias significativas en los


computarizado Graphpad Prism version 3.0 parámetros mencionados entre ambos grupos
(Graphpad Software, San Diego, CA). a T8 y T12 del período experimental.
El peso de la hemimandíbula fue significa-
Resultados tivamente menor (p<0,001) en las ratas ED
La restricción de alimento indujo una respecto del grupo C a T4. Éste fue un 23,5%
disminución altamente significativa (p<0,001) de menor en el grupo experimental post-restricción
la tasa de crecimiento en ratas ED. Luego de 4 energética. A T8 el peso de la hemimandíbula de
semanas de restricción energética, la reducción las ratas ED alcanzó los valores de C de igual
del peso y la longitud corporales en los animales edad cronológica. En ambos grupos se observó
ED fue del 46,6% y del 17,6%, respectivamente. un incremento significativo (p<0,001) en el peso
Durante la semana 11 del período experimental mandibular en función del tiempo (Fig. 4).
(semana 7 de realimentación) los animales En cuanto a la morfometría mandibular, el área de
experimentales alcanzaron el peso y la longitud ésta fue afectada negativamente luego de 4
de los animales controles, logrando un crecimiento semanas de restricción (T4) en el grupo ED (Fig.
compensatorio completo (Fig. 2A y B). 5), al igual que la longitud de la base, la altura y la
Al finalizar el período de restricción dietaria (T4), longitud del proceso alveolar incisivo (p<0,001) (Fig.
el crecimiento femoral fue afectado 6, 7 y 8, respectivamente). Sin embargo, no se
negativamente (p<0,001) en las ratas ED (Fig. registraron diferencias significativas en la longitud
3A y B). El peso y la longitud del fémur de los del proceso alveolar entre ambos grupos a T4 (Fig.
animales experimentales fue un 34,7% y 15% 9). Todos los parámetros morfométricos
respectivamente menor, comparado con el grupo estudiados se recuperaron luego de 4 semanas
control. Durante la realimentación no se de realimentación (T8) (Fig. 5, 6, 7 y 8).
A B

50
Longitud femoral (mm)

1.0 C C
d
Peso femoral (g)

ED ED
d 40
d d
0.8 c
c
c c
30 a
0.6 b
a

0.4 20
b

0.2 10

0.0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 3. Peso (A) y longitud (B) femorales en ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del tiempo
experimental. Los valores se expresaron como x ± ES. Letras diferentes indican diferencias significativas entre
grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Peso de la hemimandibula (g)

c
Area mandibular (mm2)

0.6 C d 160 C
c c
d ED c
ED

c a
c 120
0.4
´

a b

80
b

0.2
40

0.0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 4. Peso de la hemimandíbula en ratas controles Figura 5. Área mandibular (A) en ratas controles (C) y
(C) y experimentales (ED) en función del tiempo experi- experimentales (ED) en función del tiempo experimen-
mental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras tal. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras
diferentes indican diferencias significativas entre gru- diferentes indican diferencias significativas entre gru-
pos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). pos (p<0,05) (n= 10 animales/grupo).
Pág. 16
Revista Argentina de
Osteología
40
Longitud de la base (mm)

Altura mandibular (mm)


C 20 C
32 ED ED
c c
c c
15 c c
a c
c
24 b a
b
10
16

8 5

0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 6. Longitud de la base mandibular en ratas con- Figura 7. Altura mandibular en ratas controles (C) y
troles (C) y experimentales (ED) en función del tiempo experimentales (ED) en función del tiempo experimen-
experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. tal. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras
Letras diferentes indican diferencias significativas entre diferentes indican diferencias significativas entre gru-
grupos (p<0,05) (n= 10 animales/grupo). pos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Longitud del proceso alveolar

12 Longitud del proceso alveolar


C C
ED 10 ED
incisivo (mm)

9
c a a a a a a
(mm)

c c c
a b
6
5

0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 8. Longitud del proceso alveolar incisivo (D) en Figura 9. Longitud del proceso alveolar mandibular en
ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del
tiempo experimental. Los valores se expresaron como tiempo experimental. Los valores se expresaron como
ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significati- ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significati-
vas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). vas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).

Una vez finalizadas las primeras cuatro semanas observó un incremento muy significativo
del período experimental (T4), se observó una (p<0,001) de ambas variables en función del
disminución altamente significativa (p<0,001) en tiempo en las ratas controles.
el CMO y la DMO femorales de ratas ED, que Los resultados de CMO y DMO mandibulares
fueron un 46% y un 24% menor respecto del no mostraron diferencias significativas entre
grupo C (Fig. 10A y B, respectivamente). Luego grupos en ninguno de los tiempos estudiados
de 4 semanas de realimentación (T8), no se (Fig. 11A y B). Sin embargo, se observó un
observaron diferencias significativas en la CMO incremento significativo (p<0,01) en ambas
y el DMO de ambos grupos. Sin embargo, se variables y en ambos grupos en función del tiempo
A B
Contenido mineral óseo

C d
Densidad mineral ósea

0.20 C
0.20 ED d ED d
femoral (g/cm2)

d
femoral (g)

c c
0.15 0.15 c
c

0.10 0.10 a
b

0.05 a 0.05
b

0.00 0.00
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 10. Contenido mineral óseo (CMO) (A) y Densidad mineral ósea (DMO) (B) en fémur de ratas controles (C)
y experimentales (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras diferen-
tes indican diferencias significativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 17
Estudio comparativo
morfométrico...
A B

Contenido mineral óseo

Densidad mineral ósea


C C
0.20

mandibular (g/cm2)
ED 0.15 ED

mandibular (g)
b
b b
b
0.15
b
0.10
b b
0.10 a a
b

a a
0.05
0.05

0.00 0.00
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 11. Contenido mineral óseo (CMO) (A) y densidad mineral ósea (B) en mandíbula de ratas controles (C) y
experimentales (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras diferentes
indican diferencias significativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
En las Figuras 12, 13, 14 y 15 se muestran las experimental, los parámetros estructurales del
propiedades estructurales del fémur en función fémur de ratas ED alcanzaron los valores de C,
del tiempo entre las semanas 0 y 12 del período lo que muestra que la máxima fuerza requerida
post-destete. En la semana 4, la fuerza requerida para la fractura de la media diáfisis, la carga en
para romper la integridad del hueso como el límite elástico y la pendiente de la curva carga/
estructura única (Wf), la carga en el punto de deformación (W/d) durante el período de
cesión o límite elástico (Wy), la rigidez diafisaria comportamiento elástico del hueso, no difirió entre
(Wy/dy) y la absorción elástica de energía (AEE) los grupos. Asimismo, se observó un incremento
fueron significativamente menores (p<0,001) en significativo (p<0,001) en los valores alcanzados
el grupo ED respecto de C (Figs. 12, 13, 14 y 15, para cada variable estructural estudiada en
respectivamente). En la semana 8 del período función del tiempo en los animales C.
Carga elástica límite femoral

d
Carga máxima de fractura

140 d
d 120
C C
d
120 ED ED
femoral (Wf, N)

100 c
100 c
(Wy, N)

c c
80
80
60 a
60 a

40
40 b
b

20 20

0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 12. Carga máxima de fractura en la mediadiáfisis Figura 13. Carga de fractura en el límite elástico en la
femoral de ratas controles (C) y experimentales (ED) en mediadiáfisis femoral de ratas controles (C) y experimentales
función del tiempo experimental. Los valores se expresaron (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se expre-
como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significa- saron como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias signi-
tivas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). ficativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Absorción elástica de energía

d
25
Rigidez ósea diafisaria

d c
C C
en fémur (EEA, Nmm)

250 c c
ED c ED
(Wy/dy, N/mm)

20
200 c
c
15
150
a
a
100 10
b
b
50 5

0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 14. Rigidez diafisaria femoral en condiciones elás- Figura 15. Absorción elástica de energía en fémur de
ticas de ratas controles (C) y experimentales (ED) en fun- ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del
ción del tiempo experimental. Los valores se expresaron tiempo experimental. Los valores se expresaron como
como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias signi- ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significati-
ficativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). vas entre grupos (p<0,05) (n= 10 animales/grupo).
Pág. 18
Revista Argentina de
Osteología
Como se observa en las Figuras 16, 17, 18 y fémur tanto en el período de restricción
19, el comportamiento biomecánico de la energética como en el de realimentación.
hemimandíbula fue similar al observado en el
Carga máxima de fractura
mandibular (Wfmax, N)

C 60 C

Carga elástica límite


c

mandibular (Wy, N)
80 c c
ED c ED
c c
c
c
60
40
a a

40
20 b
b
20

0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 16. Carga máxima de fractura mandibular de ratas Figura 17. Carga de fractura en el límite elástico por distal
controles (C) y experimentales (ED) en función del tiempo del tercer molar de ratas controles (C) y experimentales (ED)
experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras en función del tiempo experimental. Los valores se expresa-
diferentes indican diferencias significativas entre grupos
ron como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias sig-
(p<0,05) (n=10 animales/grupo).
nificativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Absorción elástica de energía
mandibular

en mandíbula (EEA, Nmm)


ósea mandibular

150 C c
15 C

ED ED c
c
(Wy/dy, N/mm)

c c
c
c
10 c
100
Rigidéz ósea

a a
Rigidez

b
50 5 b

0 0
4 8 12 4 8 12

Semanas Semanas
Figura 18. Rigidez mandibular en condiciones elásticas de Figura 19. Absorción elástica de energía en hemimandíbula
ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del de ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del
tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ
± ES. Letras diferentes indican diferencias significativas ± ES. Letras diferentes indican diferencias significativas
entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).

Discusión adecuada ganancia de peso.


La presente investigación es un estudio De acuerdo con los conceptos modernos en
comparativo de los efectos inducidos por la biología ósea, los esqueletos constituyen
restricción de alimento global, leve y crónica estructuras vivas siempre cambiantes en
(20% de reducción en la ingesta de alimento) respuesta a distintos estímulos, entre ellos,
y la realimentación sobre el crecimiento estímulos mecánicos, farmacológicos,
esquelético y el comportamiento densitométrico nutricionales y ambientales (37,38).
y biomecánico del hueso apendicular (fémur) La calidad biomecánica de los huesos que
y axial (mandíbula) en ratas macho post- forman el esqueleto apendicular y axial está
destete. El modelo de estrés nutricional principalmente afectada por el factor
empleado en el presente estudio fue nutricional. La malnutrición calórico-proteica
desarrollado en ratas recién destetadas en durante el desarrollo de un individuo,
nuestro laboratorio(28) y recrea una condición principalmente durante los períodos críticos de
nutricional detectada en la clínica pediátrica crecimiento corporal, dará como resultado una
en la que los niños consumen dietas desaceleración del crecimiento longitudinal con
inapropiadas con insuficiente aporte energético riesgo de osteoporosis y la consecuente
como para permitir el normal crecimiento y la fragilidad ósea(5). Ha sido demostrado, tanto
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Estudio comparativo
morfométrico...

en niños desnutridos (39) como en ratas predictor de su condición, y para el monitoreo


malnutridas(40), que la restricción de energía terapéutico de la pérdida de hueso y el riesgo
reduce la formación ósea. futuro de fractura. La densitometría representa
En el presente estudio, el nivel de restricción una poderosa herramienta y una técnica
energética impuesta fue lo suficientemente probada para la evaluación del contenido y la
severo como para disminuir la tasa de densidad mineral óseos (45, 46)
crecimiento de los animales ED. Este efecto En el presente estudio hemos observado una
negativo fue más evidente en el peso corporal, significativa disminución tanto en el CMO
considerado como una expresión del como en la DMO de fémur de ratas ED luego
crecimiento corporal global, que en la longitud de 4 semanas de restricción, lo cual estaría
corporal, la que brinda información sobre el probablemente asociado a la pérdida de peso
crecimiento longitudinal. Estas observaciones corporal observada en estos animales, y
pueden deberse al efecto combinado de la altamente relacionado con una inadecuada
ingesta energética subóptima asociada a la calidad del esqueleto apendicular. Sin embargo,
duración de ella. Un efecto similar fue los efectos negativos de la restricción energética
observado en el crecimiento femoral y sobre el hueso desaparecieron durante la
mandibular del grupo experimental. Sin realimentación, lo que sugiere una respuesta
embargo, una vez que cesó el período de ósea reversible a la restricción global del 20%
restricción, se registró un crecimiento iniciada inmediatamente post-destete.
compensatorio completo o de tipo A(41) de los A diferencia de lo observado en el fémur, el
parámetros mencionados. CMO y la DMO mandibular no se afectaron a
Debe señalarse que las modificaciones causa de la restricción energética en los
morfométricas mandibulares son debidas a animales ED. Dichas observaciones podrían ser
cambios significativos en la porción posterior el resultado de que, a diferencia del fémur, la
de la mandíbula, la que corresponde casi mandíbula adecua su estructura ósea para el
íntegramente a la unidad esquelética condilar. logro de un determinado nivel de rigidez o
Estos resultados son coincidentes con los resistencia a la deformación frente a las fuerzas
obtenidos previamente en nuestro laboratorio masticatorias más que al peso corporal.
en otro modelo nutricional (21). En este sentido, Los resultados del presente estudio muestran
está ampliamente demostrado que el cartílago que las propiedades estructurales de la
condilar participa activamente en la formación mediadiáfisis, obtenidas a través del análisis de
de hueso endocondral y contribuye a la las gráficas de carga/deformación, se afectaron
elongación de la mandíbula (42), con una negativamente luego de 4 semanas de
destacada participación en el crecimiento restricción de alimento en el período post-
craneofacial (43). destete. Un comportamiento similar se observó
Estudios previos han demostrado una alta en la mandíbula en todas las variables estudiadas.
correlación entre la densidad mineral ósea y La carga máxima de fractura y la carga en el
el peso corporal (17,6) . Asimismo, se ha límite elástico soportada por ambos tipos de
asociado la pérdida de peso con la reducción hueso fue similar en el grupo ED respecto de
en la masa ósea tanto en humanos (44) como C, así como la energía acumulada durante la
en animales (13,14). deformación elástica. Sin embargo, la rigidez
Toda evaluación clínica idónea de una ósea, evaluada a través de la relación Wy/dy,
alteración esquelética o de su tratamiento debe fue significativamente mayor en mandíbula que
contemplar la medición de los parámetros en fémur de los animales ED respecto de C
asociados con la calidad mecánica ósea. La (65% vs. 57%, p<0,001). Asimismo, cuando se
determinación de la masa ósea es esencial para analizó la resistencia a la deformación elástica
el diagnóstico de la calidad ósea, como de ambos huesos para cada uno de los grupos
Pág. 20
Revista Argentina de
Osteología
de animales por separado, ésta resultó un 31% ron de tal forma que no se registraron
y un 50% menor (p<0,001) en fémur y en diferencias significativas entre las ratas ED y
mandíbula, respectivamente, independien- C luego de 4 semanas de realimentación (T8).
temente de la condición nutricional. Esto indica, entonces, una normalización de la
Al analizar la proporción de la resistencia total competencia mecánica del esqueleto
soportada en condiciones de comportamiento apendicular y axial que acompañó el crecimiento
elástico (elasticidad: Wy/Wf) y plástico compen-satorio global.
(plasticidad: Wf-Wy/Wf) en los animales ED En los niños, la masa ósea cortical aumenta por
luego de 4 semanas de restricción energética, el crecimiento óseo longitudinal y la modelación
(48)
se observó que la elasticidad del fémur y de la . Similares mecanismos de control para el
mandíbula no fueron afectadas por el estrés incremento y la conservación de la masa ósea
nutricional, y ambos huesos conservaron una se observaron en ratas en crecimiento(49). Puede
proporción de aproximadamente el 20-25% de entonces afirmarse que una adecuada calidad
resistencia en condiciones de deformación ósea en el adulto es la consecuencia de múltiples
plástica. Esta proporción se considera factores que regulan cuali-cuantitativamente la
beneficiosa, ya que una reducción de la adquisición de hueso durante la niñez y la
resistencia en condiciones de deformación adolescencia (50).
plástica implicaría una tendencia de la estructura El retardo del desarrollo puberal asociado con
a fracturarse bruscamente (comportamiento el deterioro del crecimiento corporal es una
óseo quebradizo)(47). complicación reconocida en los pacientes con
La diferencia observada en la rigidez ósea de enanismo por desnutrición (51,27). En la presente
ambos huesos sometidos a igual carga pasiva investigación, el modelo animal ED se alcanza
expresa un comportamiento diferencial en la cuando las ratas macho están en el período
competencia biomecánica del esqueleto peripuberal (50 días de edad aproximadamente),
apendicular y axial. con un desarrollo casi completo de la
Debido a que las propiedades estructurales espermatogénesis (52,53).
óseas están determinadas por dos elementos En estudios previos desarrollados en nuestro
clave: la calidad del material que lo compone y laboratorio en ratas macho de destete, que
su distribución espacial, la disminución de la recrean el ED humano, hemos observado una
resistencia ósea observada en los animales importante disminución en los niveles séricos de
experimentales luego de la aplicación de fuerzas LH, FSH, testosterona y leptina (4). Dado que los
flexoras hasta el límite elástico y/o hasta el punto niveles plasmáticos de leptina están íntimamente
de inducir fractura, podría atribuirse a cambios relacionados con el metabolismo y con el
en las propiedades materiales y/o arquitectónicas desarrollo sexual, la disminución en la
como consecuencia del estrés nutricional. concentración de leptina debido al estrés
Teniendo en cuenta la relación existente entre nutricional puede ser responsable, al menos en
la densidad mineral ósea y la capacidad resistiva parte, de la inhibición de la función reproductiva
(54,55)
de un hueso, y que el análisis densitométrico de .
ambos huesos mostró que el material Está ampliamente reconocida la interrelación
mineralizado dentro del fémur disminuyó luego entre la competencia biomecánica ósea y la
de la restricción de alimento y no se vio afectada condición hormonal (56). Se ha sugerido que la
la mandíbula, se sugiere que la respuesta acción hormonal se desarrolla en forma
diferencial en la resistencia ósea es debido a la sistemática modulando la actividad
diferente estimulación mecánica a la que son osteoclástica y osteoblástica de la misma
sometidos ambos huesos. manera que el control direccional de la rigidez
Cabe destacar que las propiedades estructu- ósea ejercida por el mecanostato óseo (38,57,58).
rales del fémur y de la mandíbula se recupera- Asimismo, es sabido que la restricción de
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Estudio comparativo
morfométrico...

alimento puede influir negativamente en el permiten una mejor comprensión del


metabolismo óseo a través de modificaciones comportamiento diferencial del esqueleto
neuroendocrinas que se traducirían en apendicular y axial en el modelo animal de
alteraciones de los niveles séricos de enanismo por desnutrición.
somatotrofina (59) , IGF-I (16) , hormonas La detección temprana del niño desnutrido y la
reguladoras del metabolismo fosfocálcico (40), adecuada alimentación terapéutica sobre este
esteroides sexuales (60) y leptina (61)entre otros. grupo de riesgo permitirá minimizar y/o revertir
En este sentido, el deterioro de la competencia las consecuencias del estrés nutricional sobre
biomecánica de fémur y mandíbula de ratas ED el crecimiento corporal global, con el propósito
podría deberse, entre otros factores, a la de alcanzar una óptima competencia mecánica
disminución de los niveles séricos de las del esqueleto apendicular y axial que acompañe
hormonas sexuales y de la leptina observada en al normal crecimiento y desarrollo del individuo.
estudios previos (4) que modifican las propiedades
estructurales óseas, ya sea mediante cambios Agradecimientos
en la masa ósea y/o de la distribución Este trabajo fue subsidiado con fondos de la Uni-
arquitectónica y/o de la calidad del material en versidad de Buenos Aires (Proyectos UBACyT
forma diferencial, relativa a la función de cada O001 y O010).
hueso.
Los resultados del presente estudio cubren, al
menos en parte, la carencia de información
referente a los efectos producidos por el estrés
nutricional descripto sobre la competencia
biomecánica del fémur y de la mandíbula, y

Pág. 22
Revista Argentina de
Osteología
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RAO INVITA A PUBLICAR


A todos los profesionales interesados en este campo de estudio:

RAO invita a todos los profesionales de la salud interesados en este campo de estudio
a enviar al Comité Editorial sus contribuciones escritas, en formato de artículo
original, revisiones, casos clínicos, imágenes o ensayos. Su participación enriquecerá
esta publicación y será un importante aporte para sus colegas.

Pág. 24
Revista Argentina de
Osteología

Trabajo de Revisión

Anticoagulación y hueso
DRA. PAULA ANTÚNEZ *

Resumen Abstract

Los tratamientos anticoagulantes tanto con It has been suggested that anticoagulation therapy
heparinas como con cumarinas podrían inducir with heparins or coumarins may induce
osteoporosis o potenciar su desarrollo por otras osteoporotic changes or enhance the development
causas. Según resultados de experimentos in vitro, of osteoporosis for other reasons. According to in
ensayos preclínicos e investigaciones clínicas, vitro experiments, preclinical trials, and clinical
parece razonable suponer que las heparinas investigations, it seems reasonable to assume that
inducen pérdida ósea de manera dosis y tiempo- heparins induce increased bone loss in a time-
dependiente. Las heparinas de bajo peso molecular and dose-related manner. Low-molecular-weight
tendrían menos efecto en la remodelación ósea que heparins most likely have less effect on bone
la heparina no fraccionada, debido a que esta última turnover when compared to unfractionated
reduce la formación y aumenta la resorción ósea, heparin, because the latter decreases bone
mientras que las primeras sólo alteran la formación. formation and increase bone resorption, while the
Los mecanismos por los cuales la heparina puede former just alter bone formation. The mechanisms
modificar el metabolismo óseo no están del todo by which heparin can influence bone metabolism
claros; podría aumentar los efectos de otros are unclear; it might enhance the effects of other
factores de resorción ósea e inhibir la función de bone resorbing factors and inhibit osteoblast
los osteoblastos. Cabe aclarar que en algunos function. However, in some studies there was no
estudios no hubo correlación entre densidad ósea significant correlation between bone density and
y dosis o duración de la terapia con heparina. La the dose or duration of heparin. Oral
anticoagulación oral con antagonistas de la anticoagulation therapy with vitamin K-
vitamina K tendría un leve efecto en inducir antagonists is believed to have a weak effect on
osteoporosis, pero los estudios clínicos son induction of osteoporosis, but clinical studies are
contradictorios. Inhiben la síntesis de Gla, pero se contradictory. They inhibit Gla synthesis, but other
han descripto otros efectos a nivel óseo. Dos effects on bone have been described. Two recent
estudios recientes examinaron la asociación entre studies examined the association between chronic
uso crónico de warfarina y tasa de fracturas en use of warfarin and fracture rate among older
mujeres añosas. Mientras que uno mostró falta de women. Whereas one study reported no
asociación, el otro reportó un mayor riesgo de association, the other reported a significantly
fracturas vertebrales y costales. A pesar de que es higher risk for vertebral and rib fractures among
cuestionable que la anticoagulación con heparinas warfarin users compared with nonusers. In spite
o anticoagulantes orales sea un factor de riesgo de of the fact that a relevant effect of these drugs on
osteoporosis, debe tenerse en cuenta que estas the induction of osteoporosis is questionable, it
drogas pueden potenciar los efectos de otros must be taken into consideration that
factores deletéreos para el hueso, como anticoagulant drugs may enhance the negative
inmovilización, embarazo o enfermedades effects on bone density of other risk factors capable
endocrinológicas. También es posible predecir y of inducing osteoporosis such as immobilization,
evitar o revertir estas alteraciones en pacientes que pregnancy, or endocrinological disorders. It also
reciban terapias prolongadas con heparinas o may be possible to predict these alterations, so
anticoagulantes orales. that these may be anticipated and compensated *I Cátedra de
for in patients on long-term therapy with either Farmacología,
heparins or oral anticoagulants. Facultad de
Medicina,
UBA.

AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 25


Estudio comparativo
morfométrico...

Introducción peso molecular de la heparina, mientras que la


La osteoporosis resulta de diferentes causas y actividad anti-IIa sí lo hace. Esto explica por
mecanismos patogénicos, a menudo qué el tiempo parcial de tromboplastina activada
combinados. Entre los factores exógenos, (KPTT) se prolonga menos con las HBPM que
muchas drogas presentan efectos nocivos para con la HNF, con menor riesgo de hemorragias.
el hueso, que se suman a los de la enfermedad Otras ventajas de las HBPM respecto a la HNF
de base. Las enfermedades cardiovasculares son el menor riesgo de producir trombocitopenia
son la causa de muerte en alrededor del 40% y osteoporosis (2), y su más fácil manejo clínico,
de la población en nuestro país, y de su alta ya que, como su efecto es más predecible,
prevalencia se desprende lo frecuente que es requieren menos controles de laboratorio
en la práctica encontrar un paciente medicado mientras se utilizan (3).
con fármacos cardiovasculares, entre ellos los Las indicaciones habituales de las heparinas
anticoagulantes, tanto del tipo de las heparinas incluyen: tratamiento del tromboembolismo
como de los orales. Por ello es importante pulmonar (TEP); profilaxis y tratamiento de la
conocer qué efectos pueden tener estos trombosis venosa profunda (TVP); y para evitar
fármacos en el hueso. la progresión de trombosis coronaria, en casos
seleccionados de IAM, angor inestable y
HEPARINAS postangioplastia.
Generalidades Si bien el tratamiento de esas condiciones se inicia
Las heparinas son glicosaminoglicanos presentes con heparina, debido a su comienzo inmediato de
en los gránulos secretorios de los mastocitos. acción, muchas veces se debe mantener la
La heparina estándar o no fraccionada (HNF) anticoagulación durante varios meses (3-6 meses
se utiliza desde hace varias décadas para inducir en general) luego del evento, para lo cual se
anticoagulación en los pacientes que lo prefiere el uso de anticoagulantes orales (ACO),
requieran. En los últimos años se han introducido por ser de más fácil administración. Sin embargo,
al mercado las heparinas de bajo peso molecular cuando existen contraindicaciones para los ACO
(HBPM), un grupo heterogéneo de heparinas (primer y tercer trimestre del embarazo,
de menor peso molecular (2000 a 5000D) y dificultades para realizar el monitoreo de
menor grado de sulfatación, con importantes laboratorio que se requiere, personas añosas
ventajas farmacológicas (vida media más – 80 años–, hemorragia reciente, úlcera duodenal
prolongada, que permite una o dos aplicaciones activa, alcoholismo crónico, demencia,
diarias; mayor biodisponibilidad; respuesta neurocirugía reciente, derrame pericárdico) se
anticoagulante predecible, que evita la necesidad pueden utilizar heparinas de bajo peso molecular.
de un monitoreo de laboratorio intensivo; y menor La incidencia de TEP y TVP aumenta en el
riesgo de inducir trombocitopenia y osteoporosis) embarazo, por lo que debe prescribirse medicación
(1). Entre las heparinas de bajo peso molecular, anticoagulante en estos casos o en pacientes con
cabe mencionar la enoxaparina y la dalteparina. antecedentes de haber presentado cuadros
El mecanismo de acción anticoagulante – tromboembólicos previos, o que presentan alguna
antitrombótico– de las heparinas consiste en condición que las predispone a padecerlas (lupus,
aumentar el efecto de la antitrombina en inhibir síndrome antifosfolipídico, etc.). La HNF es el
la actividad de la trombina (= factor IIa) y otros anticoagulante de elección, ya que no atraviesa
factores de coagulación activados (Xa, Ixa, XIIa), la placenta y existe abundante experiencia de que
reduciendo la formación de fibrina, constituyente no resulta teratogénica. Aunque ya se emplean
esencial del trombo. Datos recientes indican que las HBPM, aún no existe suficiente experiencia.
la actividad anti-Xa de diferentes moléculas de Los anticoagulantes orales se pueden utilizar
heparina no se incrementa en paralelo con el eventualmente durante el segundo trimestre, pero
están contraindicados en el primero por producir
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Revista Argentina de
Osteología
malformaciones esqueléticas, y en el tercero por ósea (ORSA) presente en el suero. Varios
aumentar el riesgo de hemorragias placentarias factores con afinidad por la heparina (TGF-beta,
(4). También hay que tener en cuenta que las PDGF, IGF I y II, FGF ácido y básico,
dosis de heparina requeridas, en general, se fibronectina y laminina) fueron evaluados y
incrementan a lo largo del embarazo, debido al ninguno sustituyó a la ORSA, lo que sugiere que
aumento del volumen plasmático y de la se trata de un nuevo factor (9);
concentración de factores de coagulación y a la 2. Aumento del efecto de la PTH sobre el
aparición de factores neutralizantes de la osteoclasto (10);
heparina (5). 3. Activación de la resorción ósea mediada por
FGF a y b (11);
OSTEOPOROSIS INDUCIDA POR 4. Aumento de la resorción ósea por actividad
HEPARINA (OIH) símil-colagenasa de la heparina (12);
Introducción 5. Reducción de la actividad osteoblástica por
La osteoporosis inducida por heparina efecto directo de la heparina sobre ellos (13);
(OIH) es una complicación rara –la incidencia 6. Disminución de la síntesis de colágeno tipo I y
se ha calculado en menos del 5% de los pacientes su ADN, en calota fetal in vitro (14);
que reciben HNF y menos aún con HBPM–, 7. Alteración del metabolismo de la vitamina D,
pero potencialmente seria de la terapia con con disminución de sus niveles (12);
heparinas. Hay pocos estudios epidemiológicos 8. Semejanzas entre heparina y cadenas de
sobre la incidencia de esta complicación. Además, heparan sulfato, por lo cual la heparina podría
muchos casos se registraron en mujeres interferir en las actividades biológicas de estas
embarazadas o puérperas, que de por sí pueden células en el hueso (15);
presentar osteoporosis gestacional, por lo cual los 9. Modificaciones en factores de crecimiento:
resultados son difíciles de interpretar (6). Por el la heparina aumenta la liberación del factor de
contrario, en esta población podría haber también crecimiento de los hepatocitos (hepatocyte
subdiagnóstico, por no evaluarse growth factor, HGF) en varios tejidos, incluidos
radiológicamente dolores lumbares, al los osteoclastos. El HGF sería un factor de
atribuírselos al embarazo o a la carga del recién acoplamiento entre osteoclastos y osteoblastos
nacido. Otro factor de confusión es que algunas in vitro; induce cambios en el aspecto de los
patologías en las cuales se utiliza heparina son osteoclastos y estimula la migración
por sí mismas favorecedoras de osteoporosis, quimiotáctica y la replicación de su ADN, a la
como el síndrome antifosfolipídico, por la isquemia vez que promueve el ingreso de los osteoblastos
ósea que puede generar (7). al ciclo de remodelación. Se ha propuesto que,
dado que las acciones sobre el osteoclasto son
Mecanismos de los efectos de las heparinas en las más evidentes, el HGF puede ser un mediador
el hueso en la OIH (16);
Se han realizado numerosos estudios de los 10. La heparina inhibe el transporte de vitamina
efectos por los cuales las heparinas pueden K mediado por lipoproteínas en los osteoblastos,
afectar el hueso, tanto en animales como en lo cual podría perjudicar la síntesis de osteocalcina
humanos, con resultados conflictivos. y contribuir al desarrollo de la OIH (17).
Entre los mecanismos propuestos figuran: Shaughnessy comparó los efectos de la HNF y
1. Actuar como cofactor de estimulantes las HBPM en inducir la liberación de calcio
fisiológicos de los osteoclastos (8). En ausencia radiomarcado hacia el medio de cultivo de calota
de suero, la heparina no afectó la función del fetal de rata: aumentó de manera dosis-
osteoclasto, pero cuando se añadió suero bovino, dependiente con ambos tipos de heparina, pero
la resorción ósea se incrementó: la heparina se requirieron concentraciones 50 veces
aumentaría la actividad estimulante de la resorción mayores de las HBPM para obtener un efecto
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Anticoagulación y
hueso

equivalente. Al reducir la sulfatación de la resorción como por disminuir la formación


molécula, la liberación del isótopo era menor. ósea, mientras que las HBPM tendrían un
Así, tanto el tamaño como el grado de sulfatación efecto menor, ya que sólo reducen la
de la heparina son los principales determinantes formación.
para promover liberación de calcio (18). En un Nuevos agentes serían menos nocivos aun para
modelo en ratas de osteoporosis inducida por el hueso que las HBPM. Recientemente,
heparina se vio asimismo que sólo la HNF Handschin y cols. evaluaron los efectos in vitro
incrementa el número y la actividad de los del fondaparinux, un nuevo antitrombótico que
osteoclastos (13). inhibe específicamente al factor Xa, sobre
En contraste, tanto HNF como HBPM reducen osteoblastos humanos en cultivo, que fueron
la función osteoblástica de manera similar, menor cultivados con dalteparina o con fondaparinux,
(1), o incluso de manera más intensa las HBPM en diferentes concentraciones; con la primera
(19). En un modelo in vitro de nódulos óseos, se observó inhibición de la proliferación de los
ambos tipos de heparina inhibieron la formación osteoblastos, inhibición de la síntesis proteica, y
de nódulos óseos y la actividad de la fosfatasa reducción de la expresión de los genes de
alcalina de manera concentración-dependiente, osteocalcina y fosfatasa alcalina, que no se
pero se requirieron concentraciones de HBPM produjeron con fondaparinux, lo que sugiere
6-8 veces mayores para lograr efectos inocuidad de este agente a nivel óseo (20).
equivalentes. El efecto la las heparinas sobre la Efectos histomorfométricos de las heparinas en
función de los osteoblastos se relacionó con la el hueso
longitud de la cadena y su carga negativa, pero - En animales
fue independiente de la presencia de El análisis histomorfométrico del tercio distal del
pentasacáridos (13). fémur derecho en ratas tratadas con HNF (en
Por otra parte, la disminución de la síntesis de dosis entre 0,25 y 1 U/g durante 32 días) mostró
colágeno tipo I es inducida de manera similar una reducción tiempo y dosis-dependiente (1 U/
por HNF y HBPM. El grado de sulfatación de g/d produjo un 32% de disminución) en el volumen
la molécula sería de importancia en el efecto de hueso trabecular, y la mayor pérdida se
inhibitorio de la síntesis de colágeno (14). registró dentro de los 8 primeros días de
Cabe aclarar que los efectos de la heparina a tratamiento. También se observó en las ratas
nivel de formación ósea dependen de la dosis. tratadas con heparina una disminución en la
En un cultivo de células símil-osteoblastos en superficie osteoblástica de un 37% y de la
diferentes etapas madurativas (Saos-2), usando osteoide de un 75%, y un aumento en la superficie
concentraciones crecientes de heparina en el osteoclástica de un 43% (Muir, 1996). Un estudio
medio, no se observó inhibición de la posterior del mismo grupo también evaluó la
proliferación osteoblástica durante la fase HBPM tinzaparina (1 U/g o 0,5 U/g). Si bien el
proliferativa temprana, pero las concentraciones análisis histomorfométrico del tercio distal del
altas produjeron reducción en el número de fémur derecho en las ratas tratadas con
células e inhibición del depósito y mineralización tinzaparina también mostró reducción dosis-
de la matriz; por el contrario, las bajas dependiente del volumen de hueso trabecular, fue
concentraciones de heparina (5-500 ng/ml) mucho menor que con HNF. Ambas heparinas
promovieron depósito y mineralización de la producen disminución de la superficie
matriz. Estos resultados implican que la heparina, osteoblástica y de la osteoide, pero sólo la HNF
en concentraciones por debajo de las usadas provoca aumento en la superficie osteoclástica
como antitrombótico, podría ser incluso (21).
beneficiosa para la formación ósea (15). Por lo tanto, los estudios histomorfométricos
Por lo tanto, la HBPM produciría pérdida confirman que la HBPM produciría pérdida
de masa ósea tanto por aumentar la de masa ósea tanto por aumentar la
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resorción como por disminuir la formación menores que lo normal, lo que refleja la
ósea, mientras que las HBPM sólo reducen presencia de trabéculas más delgadas,
la formación. pequeñas y redondeadas, y el osteoide más
Se desconoce si los efectos de la heparina en el delgado (que refleja osteoporosis y no
hueso son reversibles. Los cambios histomor- osteomalacia), pero a la vez había un alto
fométricos observados en tercio distal del fémur porcentaje de superficie osteoide, rodeada por
derecho luego de tratar ratas durante 28 días con osteoblastos (superficie osteoide activa) y
HNF (reducción del volumen de hueso trabecular, escasos parámetros de resorción (superficie
disminución de la superficie osteoblástica y de la de resorción y número de osteoclastos). La
osteoide, y aumento en la superficie osteoclástica) evidencia histomorfométrica de recuperación
persistían al mes de haber suspendido la heparina. se correlacionó con mejoría clínica (24).
Subsecuentemente, se administró heparina
marcada con I125, y se vio que se acumulaba en Efectos de las heparinas sobre marcadores de
el hueso a lo largo de su administración y que se remodelación ósea
retenía en el hueso por lo menos hasta 56 días de - En animales
suspendida. Estos hallazgos sugieren que la OIH Los estudios de Muir y cols., que compararon
no es rápidamente reversible debido a que la HNF y HBPM, mostraron que la HNF produjo
heparina es retenida en el hueso por tiempo una disminución dosis-dependiente de la
prolongado (22). fosfatasa alcalina sérica y un incremento
- En humanos transitorio en la deoxipiridinolina urinaria,
La OIH ha sido confirmada en estudios mientras que la tinzaparina sólo modificaba el
histomorfométricos en humanos. Luego de 7 primero de los parámetros. Estos hallazgos
meses de recibir heparina por haber presentado confirman que la HNF afecta tanto la formación
TEP, una mujer joven embarazada sufrió varias como la resorción ósea, y las HBPM solamente
fracturas vertebrales por compresión. El la formación (21, 25).
estudio histomorfométrico de su biopsia de - En humanos
cresta ilíaca mostró severa osteoporosis con Los efectos bioquímicos a nivel del metabolismo
rarefacción del hueso trabecular, aumento fosfocálcico de la heparina no son muy notorios.
considerable de los osteoclastos y disminución Seis voluntarios sanos de género masculino (39 +/
de los osteoblastos (23). - 8 años de edad) recibieron 5000 UI de HNF
Con respecto a la reversibilidad de los efectos s.c., por 10 días. No hubo cambios en la excreción
de la heparina en hueso, en una puérpera que urinaria de hidroxiprolina ni de calcio. Los niveles
había recibido heparina durante 8 meses del séricos de telopéptido carboxi-terminal de colágeno
embarazo por TEP, y tuvo fracturas vertebrales tipo I, osteocalcina y 1,25 dihidroxivitamina D no
a las 6 semanas del parto, se observaron en la mostraron cambios, mientras que se observó un
biopsia de cresta ilíaca –realizada cuando pequeño pero significativo descenso en la fosfatasa
llevaba 8 semanas sin heparina– signos de alcalina sérica (12).
osteoporosis superpuestos con elementos A nivel del calcio, dosis altas de heparina pueden
histológicos de recuperación. Así, el volumen producir un leve aumento del calcio iónico y
y la superficie de hueso trabecular eran reducción del urinario, no así las bajas dosis, lo

Tabla I. Cambios en la DMO en pacientes bajo HNF


HNF,,
HBPM o ACO durante 3 meses (37).
HNF (n = 28) HBPM (n = 24) ACO (n = 28)
Basal (g/cm2)
Cuello femoral 0,664 0,679 0,661
Raquis lumbar 0,986 1,008 1,021
Disminución luego de 3 meses (%)
Cuello femoral 4,91 2,80 2,09
Raquis lumbar 3,01 2,42 1,99

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Anticoagulación y
hueso

que indica efecto similar a PTH (26). Efectos de las heparinas sobre la densidad
Algunos pacientes han presentado disminución mineral ósea (DMO)
en los niveles de vitamina D (27). - En animales
Para comparar los efectos de HNF y HBPM, se En un modelo animal, se comparó el efecto de
realizó un estudio cruzado en 40 pacientes en altas dosis de HNF (2 UI/g s.c. 2 veces al día) y
hemodiálisis que, luego de haber usado HNF por una HBPM (Fragmin, 1 anti-Xa U/g una vez al
más de 24 meses, fueron rotados a una HBPM día) con placebo sobre la DMO del fémur de
(nadroparina cálcica) por 8 meses y, ratas. Luego de 33 días de tratamiento, no hubo
subsecuentemente, de nuevo a HNF por 12 diferencias en el peso del fémur, pero las ratas
meses. La fosfatasa ácida tartrato-resistente, que tratadas con HNF presentaban menor DMO que
refleja actividad osteoclástica, se redujo el 13% los controles (p = 0,00007) y las ratas tratadas
(p<0,05) al rotar a la nandroparina; estos cambios con HBPM (p = 0,001). De esta manera, las
se detectaron a partir de los 4 meses y revirtieron HBPM tendrían menor efecto osteopénico que
a los valores previos al retornar a HNF. Estos la HNF (31). Estos datos fueron confirmados
resultados también sugieren un menor efecto por Murray y cols. que, al evaluar conejos macho
deletéreo de las HBPM sobre el hueso (28). tratados con inyecciones diarias subcutáneas de
solución fisiológica (controles, n = 5), HBPM (n
Efectos biomecánicos de las heparinas en el hueso = 7), HNF (n = 7) o heparina de alto PM (HAPM,
Para investigar los efectos biomecánicos de la n = 6) durante 120 días, encontraron que,
heparina, 32 conejos de India fueron tratados con comparados con los controles, había una
heparina intraperitoneal (1000 UI/kg/d) o vehículo reducción de la DMO trabecular y cortical en
durante 8 semanas. Se evaluaron respuestas a los conejos que recibieron HNF (p<0,05) y
arqueamiento y compresión en fémur, húmero y HAPM (p<0,01), pero no con HBPM (32).
tibia; los parámetros biomecánicos estaban Otros no concuerdan. Se compararon HBPM
deteriorados en los animales tratados en y HNF en 60 ratas tratadas con HNF (2 UI/g),
comparación con los controles. Estos resultados HBPM (2 XaI U/g o 0,4 XaI U/g) o placebo
muestran que la heparina altera las propiedades (solución salina) durante 34 días. Se observó
mecánicas de los huesos que sugieren una significativa reducción en la DMO de todas
osteoporosis (29). las ratas que recibieron heparina, sin diferencias
Se compararon los efectos en ratas de HNF y entre HNF y HBPM a similares actividades
dos HBPM (nadroparina y enoxaparina) sobre inhibitorias Xa (33).
las propiedades mecánicas del fémur global - En humanos
(rigidez extrínseca, carga de ruptura y a) Estudios transversales que muestran
deformación por carga aplicada) y del cuello efecto deletéreo de las heparinas en el
femoral (carga para la fractura); los tres agentes hueso
deterioraron estas variables a nivel del fémur A 25 mujeres que habían recibido heparina
global, particularmente la enoxaparina, mientras que durante el embarazo, por más de un mes, y a
la HNF fue nociva para el cuello femoral (30). 25 controles apareados, se les midió la DMO
en raquis lumbar (R) en el puerperio. Ninguna
presentó fracturas, pero las pacientes tratadas
Tabla II. DMO en embarazadas que recibieron heparina y con- con heparina tenían la DMO en R menor, en
troles (38). 0,082 g/cm 2, diferencia estadísticamente
Basal (g/cm2) Posparto (g/cm2) p 6 m posparto p significativa (p = 0,0077). Los coeficientes de
(g/cm2)
DMO fémur proximal correlación de duración de la terapia, dosis media
Casos 0,943 ± 0,154 0,891 ± 0,107 0,01 0,906 ± 0,145 0,03
Controles 0,980 ± 0,092 0,972 ± 0,088 NS 0,954 ± 0,099 0,03 diaria y dosis total de heparina con DMO no
DMO raquis lumbar
Casos 1,174 ± 0,105 1,140 ± 0,160 NS fueron estadísticamente significativos. En
Controles 1,258 ± 0,099 1,237 ± 0,093 NS
conclusión, aunque la terapia prolongada con
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Revista Argentina de
Osteología
heparina se asoció con una reducción edad (promedio 68) con contraindicaciones para
significativa en la DMO de R, no hubo recibir anticoagulantes orales: 28 recibieron
correlación entre ésta y la dosis de heparina ni HNF (10.000 UI cada 12 h s.c.) y 24 HBPM,
con la duración del tratamiento (34), aunque Fragmin (5000 UI cada 12 h s.c.). Se les midió
otros autores hallaron correlación con dosis y la DMO en raquis y cadera al alta del hospital y
duración (6). a los 3 meses, la cual se redujo (Tabla I), y
Grinsberg y cols. evaluaron 61 mujeres sufrieron fracturas vertebrales 3/28 bajo HNF
premenopáusicas que previamente habían sido y 1/24 bajo HBPM en ese período de
tratadas por tiempo prolongado con heparina observación, en general, los de mayor edad
(casos) y un grupo control apareado por edad, (promedio 79), aunque no tenían menor DMO
paridad y tiempo transcurrido desde el último que los que no se fracturaron (37).
embarazo (que era >2 años para toda la Barbour y cols. evaluaron, de manera
población). Se les midió DMO en R y muñeca, prospectiva, 14 mujeres embarazadas que
y aunque ninguna mujer sufrió fracturas, se requirieron HNF y 14 controles apareadas por
encontró una proporción significativamente edad, raza y tabaquismo. Siete requirieron
mayor de casos que de controles con DMO por heparina en bajas dosis (ajustada a inhibir Xa,
debajo de niveles predefinidos (35). 12.000-21.000 UI/d), por antecedente de evento
Para valorar la relación de la duración de la tromboembólico, y las otras 7, altas dosis (KPTT
terapia con heparina con osteoporosis, se por 1,5-2; 23.000-50.000 UI/d), por trombosis
analizaron 20 mujeres tratadas durante y luego venosa profunda actual o valvulopatía. Todas
del embarazo con heparina subcutánea para recibieron 1300 mg/d de calcio y 400 UI/d de
profilaxis de tromboembolismo. El área cortical vitamina D. Se midió DMO de CF basal (con
falángica fue significativamente menor luego del protección abdominal), en el posparto inmediato
uso prolongado (>25 semanas) comparadas con y a los 6 meses de éste, y DMO de R, en el
las terapias breves (<7 semanas) y hubo una posparto inmediato y a los 6 meses de éste (no
tendencia similar en el área metacárpica. Los intraembarazo por la radiación). Cinco de los
cambios fueron más marcados en las mujeres 14 casos (36%) tenían una reducción ³10% en
que habían recibido heparina también en un la DMO de CF en el posparto inmediato, versus
embarazo anterior. Estos hallazgos indican que ninguna de los 14 controles (p = 0,04); el
existe una desmineralización dosis-dependiente promedio de disminución en las primeras fue de
asociada al uso de heparina profiláctica en el un 5% (p = 0,01); la diferencia continuó siendo
embarazo (36). estadísticamente significativa 6 meses posparto
b) Estudios prospectivos que muestran efecto (p = 0,03), pero menos pronunciada (Tabla II),
deletéreo de las heparinas en el hueso y solo 1 paciente seguía con DMO reducida
Se administró heparina por tiempo prolongado a más de 10% a los 6 meses. En la DMO en R
pacientes de ambos sexos, de 19-92 años de no hubo diferencias y sí una tendencia no

Tabla III. Estudios sobre la influencia de los A CO en la DMO (46, 68).


ACO

Nº Duración del Método de Sitio Resultado


pacientes tratamiento medición
de DMO
12 8,3 años DPA raquis y cadera No efecto
50 7,7 años DXA raquis y cadera No efecto
17 8,9 años SPA radio D No efecto
78 1 año SPA radio D DMO reducida
28 3 meses DXA raquis y cadera DMO reducida
56 1-5 años SPA radio UD DMO reducida
45 6,2 años DPA raquis y radio No efecto
40 3,4 años DXA raquis, cadera y radio UD Tendencia exc. cadera
49 5,6 años DXA raquis y cadera No efecto

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Anticoagulación y
hueso

significativa a declinar posparto, pero no hubo Para evaluar la incidencia de fracturas


medición en la gestación. No hubo relación dosis- osteoporóticas asociadas al uso prolongado de
respuesta, tal vez por susceptibilidad individual heparina durante la gestación, se revisaron las
a los efectos de la heparina. En conclusión, la historias clínicas de 184 mujeres del Centro
HNF afecta la DMO de CF en aproxima- Karolinska, Suecia, que la habían recibido entre
damente un tercio de las pacientes expuestas, 1980 y 1989. La dosis de heparina empleada
pero no contraindica el uso de heparina, ya que fue de 13.000 a 40.000 UI/d (media 19.100 UI),
habitualmente este efecto es reversible (38). y la duración promedio del tratamiento, de 25
c) Estudios que no muestran efecto deletéreo semanas. Hubo 4 pacientes que en el posparto
de las heparinas en el hueso presentaron fracturas lumbares osteoporóticas
Para evaluar los efectos de la enoxaparina en el sintomáticas, que habían recibido entre 15.000
hueso durante el embarazo, se evaluaron 16 y 30.000 UI/d, durante 7 a 27 semanas (edad
mujeres embarazadas que recibieron 40 mg diarios, promedio 29 años y peso 48–64 kg, no
por un promedio de 25 semanas (19 a 32 semanas). fumadoras). Así, las fracturas osteoporóticas
Se les midió DMO de CF basal (dentro de las dos puerperales asociadas al uso de heparina
semanas de iniciado el tratamiento), en el posparto tuvieron una incidencia del 2,2%, y aunque
reciente (transcurridas 6-8 semanas), y a los 6 tendieron a ocurrir con dosis altas (promedio
meses. No hubo cambios significativos en la DMO 26.500 UI/d), también una había recibido un
a las 6 semanas posparto, mientras que a los 6 curso breve (7 semanas) con dosis bajas (15.000
meses, la hubo (p = 0,02) y 2/14 pacientes (14%) UI/d) (43).
experimentaron una reducción >10%. En De 34 mujeres embarazadas de alto riesgo
conclusión, el uso prolongado de enoxaparina no (trombosis previa o en el presente embarazo) que
causaría significativa pérdida ósea durante el recibieron Fragmin, promedio 5.000 UI 1 vez/día
embarazo (39). en el primer trimestre y 2 veces/d hacia el final
A 8 pacientes con enfermedad tromboembólica del embarazo, sólo una tuvo una fractura vertebral
recurrente que utilizaban una bomba de infusión en el posparto, y no tenía otros factores de riesgo
continua de heparina, con niveles en plasma entre para osteoporosis (44).
0,1 y 0,3 U/ml plasma, la DMO total no se les
modificó luego de un año de este tratamiento (1,00 ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)
+/- 006 gm/cm2 vs. 0,98 +/- 0,08 gm/cm2 (p = 0,5), Generalidades
aunque ocurrió osteoporosis en un sujeto (40). Los ACO más utilizados son los del tipo de las
En pacientes pediátricos, las HBPM no cumarinas: warfarina (en Estados Unidos) y
mostraron efectos deletéreos a nivel óseo, acenocumarol (en la Argentina y Europa).
evaluados con DMO (41). El mecanismo de acción anticoagulante de los
ACO consiste en disminuir la carboxilación y
Efectos de las heparinas sobre el riesgo de fractura así alterar la síntesis de los factores de
En una primera revisión de 1999, se reportaron coagulación y otras proteínas plasmáticas
15 casos de fracturas asociadas con el uso de dependientes de vitamina K involucrados en
heparina, con dosis >15.000 UI/d y por más de 3 la hemostasia: factores de coagulación II
meses (38) pero luego se describieron con (protrombina), VII, IX y X, y proteínas C y S.
menores dosis y utilizadas por menos tiempo (6). Los ACO son antagonistas de la vitamina K,
Asimismo, aunque se ha sugerido que las HBPM que inhiben la síntesis de ácido gamma-carboxi-
tienen menor potencial para causar osteopenia glutámico (Gla), por inhibir las enzimas vitamina
que la HNF, una paciente de 29 años desarrolló K-epóxido reductasa y quinona reductasa, que
osteoporosis y fracturas patológicas de vértebras son necesarias para la regeneración de la
lumbares luego de recibir tratamiento con bajas vitamina K reducida a partir del epóxido de
dosis de dalteparina por 3 meses (42). vitamina K. Al no estar carboxiladas las
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Osteología
proteínas de la coagulación que lo requieren, Aunque la abundancia de proteínas vitamina K-
pierden su actividad. Esto explica por qué el dependientes en el hueso sugieren una importante
tiempo para observar la acción anticoagulante función de la vitamina a este nivel, su rol preciso
de los ACO es de por lo menos 48 horas, ya no está bien determinado. Si bien las
que deben desaparecer de la circulación los concentraciones séricas de vitamina K en sujetos
factores de coagulación preexistentes. añosos con fracturas osteoporóticas suelen ser
Los ACO están indicados para el mantenimiento bajas, no se sabe si esto representa una
de la anticoagulación luego de TVP (3 meses) asociación causal o meramente refleja el mal
y TEP (6 meses); para evitar embolias en estado nutricional general de estos pacientes (46),
pacientes con fibrilación auricular, estenosis o insuficiencia de vitamina D (45). Se han
mitral, miocardiopatía dilatada o válvulas descripto niveles circulantes altos de osteocalcina
protésicas mecánicas; y en pacientes con IAM decarboxilada en mujeres posmenopáusicas y en
y alto riesgo de trombosis intracardíaca y individuos que sufrieron fractura de cadera. Pero
embolias (con disquinesia en punta, IAM por otra parte, el desarrollo normal del esqueleto
extensos de cara anterior, IAM con importante en animales deficitarios de vitamina K también
disfunción del VI, IAM con FA). es paradojal (46). Otro efecto confundidor es que
Los ACO son teratogénicos en el primer los ACO se utilizan en pacientes con
trimestre del embarazo; se ha descripto la enfermedades cardiovasculares, en los que de
“embriopatía por warfarina”, caracterizada por por sí es más frecuente la osteoporosis (45).
malformaciones óseas (hipoplasia nasal, Entre los mecanismos propuestos de efectos de
calcificaciones anormales y acortamiento de los ACO en hueso figuran:
huesos largos). Durante el tercer trimestre, los 1. El rol de la vitamina K en el hueso parece ser
ACO aumentan las hemorragias placentarias. mediado por su rol como cofactor para la
De esta manera, los ACO, a lo sumo, pueden carboxilación de ciertos residuos de ácido
usarse durante el segundo trimestre de glutámico a residuos de Gla en proteínas
embarazo y en la lactancia. dependientes de vitamina K (45). La vitamina K
No existe consenso sobre si los ACO afectan es cofactor de la enzima carboxilasa dependiente
al hueso de manera deletérea. Dos estudios de vitamina K, una enzima microsomal
recientes examinaron la asociación entre uso responsable de la conversión postraslacional de
crónico de warfarina y tasa de fractura en residuos glutamilo a gamma carboxiglutamilo (46).
mujeres añosas y mientras que uno no encontró Una vez carboxiladas, estas proteínas adquieren
relación, el otro reportó un aumento alta afinidad para ligar calcio. Varias proteínas
significativo del riesgo de fracturas vertebrales dependientes de vitamina K han sido identificadas
y costales (45). en el esqueleto, incluyendo osteocalcina
(OC=BGP, bone Gla protein), producida por los
Mecanismos de los efectos de los ACO en el hueso osteoblastos, y proteína de matriz Gla (MGP),
Se han realizado numerosos estudios sobre cómo por los condrocitos.
los ACO pueden afectar el hueso, tanto en 1.1. La OC es una proteína de bajo PM que
animales como en humanos, pero los resultados contiene 3 residuos Gla que le dan su propiedad
controvertidos. de ligar minerales; representa el 15-20% de las

Tabla IV
IV.. Metaanálisis de los efectos de los A CO en la DMO (68).
ACO
Sitio Nº estudios Nº bajo ACO Controles DSM (IC 95%)*
Radio UD 2 96 101 -0,39 (-0,67 a -0,10)
Radio D 3 179 136 -0,47 (-0,97 a 0,04)
Raquis lumbar 5 196 165 -0,27 (-0,59 a 0,05)
Cuello femoral 3 139 111 0,03 (0,22 a 0,29)
Trocánter 2 90 90 -0,18 (-0,48 a 0,11)
*Desvío estándar de la media (intervalo de confianza 95%)
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Anticoagulación y
hueso

proteínas no colágenas del hueso de las vértebras (vitamina K2), a través de su cadena lateral
y es una de las proteínas más abundantes en el específica, y probablemente reduciendo PG E2,
cuerpo (46). Es producida por el osteoblasto inhiben la resorción ósea, a diferencia del núcleo
durante la formación de la matriz ósea (47, 48) y común a las vitaminas K que es el que interviene
aparece en el hueso con el comienzo de la en la carboxilación (57-59). Si el efecto de la
deposición de hidroxiapatita. Su síntesis es vitamina K en el hueso es independiente de la
aumentada por la 1,25 dihidroxi-vitamina D (49) carboxilación, los ACO no lo afectarían (45).
y su concentración en hueso es directamente 3. Se han descripto otros efectos de la vitamina K
proporcional al contenido de calcio de éste, y en hueso no modificados por ACO: inhibición de
cuanto menos carboxilada, menos adsorbe IL6 (60) y de la formación de células
hidroxiapatita (46). Una fracción no es multinucleadas símil-osteoclastos (61).
incorporada al hueso y se libera a la circulación, 4. También es posible que la vitamina K afecte
donde puede medirse como parámetro de indirectamente el esqueleto por modificar la
formación ósea (50). Los niveles circulantes excreción renal de calcio. Hay carboxilasas
de OC aumentan con la edad (51), a la par que dependientes de vitamina K en las células tubulares
se reduce su concentración en hueso cortical renales (62), que son sensibles a la warfarina (63)
y se altera su distribución dentro de los y hay proteínas gamma-carboxiladas (p. ej.
osteones (46). La uOC (osteocalcina nefrocalcina) en el riñón (64). El aporte de
decarboxilada) sérica se correlaciona vitamina K a pacientes con hipercalciuria la
negativamente con la DMO y positivamente redujo, pero no en los normales, y en algunos
con el riesgo de fractura (52). Pero se estudios, los ACO aumentaron la calciuria en
desconoce la función exacta de la OC; se ha hombres jóvenes, pero otros no hallaron este
propuesto: a. quimiotaxis de monocitos, efecto en mujeres añosas (46).
precursores de osteoclastos, o sea con un rol A toda esta controversia se viene a agregar que
en la resorción ósea (53); b. señal de matriz los efectos de la vitamina K en el hueso parecen
para el reclutamiento y la diferenciación de los ser dependientes de la especie. Así, los ACO
osteclastos, por eso habría alteraciones en la reducen OC circulante en humanos y ovejas,
remodelación en animales deficitarios de OC pero no en ratas (46).
(54); c. adsorción de hidroxiapatita (46).
1.2. La MGP contiene 5 residuos Gla y abunda Efectos histomorfométricos y biomecánicos de
en hueso y cartílago e inhibiría la mineralización los ACO en el hueso
del cartílago; por eso los defectos en su función - En animales
conducen a calcificación adelantada del cartílago El análisis histomorfométrico y biomecánico del
de crecimiento (55). fémur en ratas tratadas con warfarina (en dosis
1.3. La proteína S, además de intervenir en la entre 0,20 y 0,25 mg/kg/d durante 28 días) mostró
hemostasia, se encontró en matriz ósea, una reducción del 8% en la fuerza ósea medida
secretada por los osteoblastos y reducida por la por máxima carga tolerada. Se observó una
warfarina, así que podría tener algún rol en la disminución similar en los parámetros
remodelación ósea (56). biomecánicos de energía para la ruptura
1.4. También los efectos de la vitamina K en (P<0,0001) y fuerza en el punto de quiebre
hueso podrían depender de alguna otra proteína (P<0,005). El análisis histomorfométrico reveló
dependiente de vitamina K no identificada, que un 17% de reducción en el volumen de hueso
medie las acciones de la vitamina D o de PTH trabecular, acompañado de un 60% de
en hueso (46). disminución en la superficie osteoblástica y un
2. Recientemente se describió un efecto de la 80% en la osteoide. Por el contrario, la warfarina
vitamina K diferente, independiente de la indujo un aumento del 35% en la superficie
carboxilación de proteínas. Las menaquinonas osteoclástica. Así, la warfarina reduciría la fuerza
Pág. 36
Revista Argentina de
Osteología
ósea y el volumen de hueso trabecular por reducir -0,97 a 0,04), columna lumbar (DSM, -0,27; 95%
la formación y aumentar la resorción (65). IC, -0,59 a 0,05), cuello femoral (DSM, 0,03; 95%
IC, -0,22 a 0,29) o trocánter (DSM, -0,18; 95%
Efectos de los ACO sobre marcadores de IC, -0,48 a 0,11). Habría una asociación negativa
remodelación ósea entre uso de ACO y DMO en radio ultradistal, lo
En pacientes que reciben warfarina, que sugiere que el tratamiento prolongado con
comparados con controles, no hay diferencia estos fármacos aumentaría de manera modesta
significativa en la concentración de OC total, pero el riesgo de fractura osteoporótica de muñeca
la relación OC decarboxilada/OC carboxilada está (ya que se necesita una diferencia de 1 desvío
aumentada (p<0,002) en los pacientes que reciben estándar para que se duplique el riesgo de
el ACO. Este estudio demuestra que la OC fractura) (68) (Tabla IV).
circulante –y probablemente la ósea– está Algunos estudios individuales arrojan resultados
estructuralmente alterada por la administración distintos. Comparando 40 pacientes hombres en
de ACO (66). En un estudio de Resch y cols., los tratamiento con warfarina con 40 controles
niveles de OC medidos en 16 pacientes fueron apareados, se notó tendencia a una menor DMO
significativamente menores que en los controles en los primeros en radio distal (9% reducción, p
(67). = 0,023) y columna lumbar (10,4% reducción,
Otros parámetros del metabolismo fosfocálcico p<0,004), aunque llamativamente no hubo
no se modificarían con el uso de ACO (46). correlación significativa con la dosis, el nivel de
RIN (International Normalized Ratio,
Efectos de los ACO sobre la DMO (Tablas III y IV) parámetro de efecto de ACO) o la duración de
Varios estudios han evaluado los efectos la terapia (70).
densitométricos; los que han encontrado un efecto También hace unos años, se midió en 78 pacientes
perjudicial, paradójicamente, son aquellos en los en tratamiento con ACO (43 mujeres edad media
que los períodos de uso de ACO son más breves, 66 años y 35 hombres edad media 65 años;
lo que tal vez refleja enfermedad cardíaca más mediana de duración de la terapia con ACO 1
severa (46). año, rango 1-9 años) el contenido mineral óseo
Los efectos en la DMO han sido más notorios en periférico con absorciometría de fotón simple y
raquis y miembros superiores; tal vez el efecto se lo encontró significativamente disminuido
de carga del peso preserve la DMO de miembros (hombres p<0,01, mujeres p<0,003) en
inferiores (68). comparación con los correspondientes controles
Comparando heparinas y ACO en el tratamiento (67).
y la prevención del tromboembolismo venoso, los b) Estudios prospectivos que muestran efecto
ACO reducen menos la DMO, incluso que las deletéreo de los ACO en el hueso
HBPM (69). Monreal y cols. evaluaron DMO en R y CF en
Los estudios a la fecha muestran resultados 28 pacientes de ambos sexos, de 19-92 años de
contradictorios: edad que recibieron ACO durante 3 meses, luego
a) Estudios transversales que muestran efecto de haber presentado TVP. Se les midió la DMO
deletéreo de los ACO en el hueso al alta del hospital y a los 3 meses, y se redujo,
El estudio más categórico sobre la asociación
entre exposición a ACO y cambios en la DMO Figura 1. Riesgo de fractura en diferentes duraciones de terapia con ACO (76)
es un metaanálisis de Caraballo y cols. que revisó
Incidencia relativa

9 estudios transversales. La DMO se redujo 2


significativamente en los sujetos que recibieron 1
ACO en radio ultradistal (DSM, -0,39; 95% IC, -
0
0,67 a –0,10, p<0,05), pero la diferencia no fue menos 3 m 3-12 m + de 12 m
significativa en radio distal (DSM, -0,47; 95% IC, tratamiento con ACO

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Anticoagulación y
hueso

tanto en R como en CF (Tabla I), y 1/28 sufrió riesgo de fractura de cadera entre las que se
una fractura vertebral en ese período de encontraban en el menor quintilo de ingesta de
observación (37). vitamina K (filoquinona) vs. el resto de los quintilos
En la infancia también se describieron efectos (37booth); éste y otros reportes que describen
desfavorables sobre la DMO. La vitamina K es asociación entre bajos niveles de vitamina K y
esencial para lograr un adecuado pico de masa fracturas vertebrales o de cadera (46) sugieren
ósea. En un estudio que evaluó DMO en niños un potencial rol de los ACO –antagonistas de la
tratados con warfarina, se observó que ésta se vitamina K– en el aumento del riesgo de fractura.
reducía a nivel lumbar, comparada con los Caraballo y cols., en un estudio retrospectivo
controles y luego de ajustar por edad y tamaño poblacional en 572 mujeres del condado de
corporal (71). Olmsted, Minnesota, Estados Unidos, de más de
c) Estudios transversales que no muestran 35 años de edad al sufrir una primera TVP y
efecto deletéreo de los ACO en el hueso recibir ACO, compararon su riesgo de fractura
Houvenagel y cols. no encontraron diferencias en con el esperable para su sexo y edad en la
la DMO ni en R ni en cadera en 12 pacientes que población general (standarized incidence ratio
recibían warfarina, comparados con controles (72), [SIR]). Encontraron que la mayor exposición a
y Piro y cols. encontraron la DMO de radio normal ACO se asoció con SIR incrementado para
en 17 pacientes con cumadina (73). Rosen y cols. fracturas vertebrales (menos de 3 meses de uso
no encontraron efectos sobre DMO en pacientes 2,4; 3 a 12 meses de uso 3,6; y 12 meses o más
tratados con warfarina por más de 1 año (74). 5,3); y costales (menos de 3 meses de uso 1,6; 3
d) Estudios prospectivos que no muestran a 12 meses de uso 1,6; y 12 meses o más 3,4).
efecto deletéreo de los ACO en el hueso No hubo aumento de otros tipos de fractura
Un estudio prospectivo de observación, que fue (cadera, muñeca, húmero, dedos, pies, etc.). Así,
realizado por 4 centros en Estados Unidos, evaluó el uso de ACO por 12 meses o más fue un
DMO de cadera y talón, basal y a los 2 años, en predictor independiente del riesgo de fracturas
6201 mujeres añosas posmenopáusicas mayores vertebrales (p = 0,009; aumento del riesgo por 2)
de 65 años (promedio 77 años). Comparadas con y costales (p = 0,02; aumento del riesgo por 2,1)
no usuarias de warfarina (n = 6052), las usuarias (76) (Figura 1).
(n = 149) tuvieron más frecuentemente pobre El estudio de Jamal y cols., por el contrario,
estado de salud, pérdida de peso involuntaria y además de DMO evaluó riesgo de fractura, y
uso de diuréticos no tiazídicos; sin embargo, tenían encontró que el RR era 1,0 [IC 0,60 a 1,71 es
similar DMO en cadera (diferencia 1,6% [95% decir, que usuarias y no usuarias de ACO tuvieron
IC, -0,7% a 4,1%]) y en talón (diferencia, 2,1% similares tasas de fracturas (75) (Figura 2). El
[IC, -1,6% a 5,6%]) y similar velocidad de pérdida estudio de Caraballo y cols. (76), que sí halló
ósea (1,1% a 0,8%; p = 0,18) (75). incremento del riesgo de fracturas vertebrales y
costales, abarcó una población más amplia y con
Efectos de los ACO sobre el riesgo de fractura mayor tiempo de seguimiento, pero ninguno de
Un estudio en 72.327 mujeres mostró mayor los dos midió marcadores bioquímicos de estatus
de vitamina K.
Figura 2. PPacientes
acientes libres de fractura, ajustados por edad (75)
CONDUCTAS FRENTE AL
de

1.05
PACIENTE ANTICOAGULADO
libresde

1
%pacienteslibres

Prevención de la osteoporosis en el paciente


fracturas
fracturas

0.95
anticoagulado
% pacientes

0.9
0.85 - La indicación para el uso de heparina o ACO
0.8 debe estar claramente justificada, tanto en la mujer
Tiempo de seguimiento (años) embarazada como en otros pacientes (77, 78).
Pág. 38
Revista Argentina de
Osteología
- Aunque se haya observado OIH en puérperas se la trató con HBPM, sin notarse efecto alguno
también con bajas dosis de heparina, se debe sobre el hueso y sin efectos perjudiciales para el
dar la menor posible y suspenderla desde el feto (82).
parto, y si debe mantenerse la anticoagulación, - A nivel experimental en humanos, la
dar ACO, incluso si está amamantando (79). administración de oseína-hidroxiapatita (6,46 g/d)
- Realizar densitometrías seriadas en el a 9 mujeres con osteoporosis en tratamiento con
paciente anticoagulado, incluso en la mujer heparina les mantuvo la DMO, mientras que los
embarazada, en este caso con protección 11 controles presentaron notoria disminución (83).
abdominal, para identificar pacientes en las que En pacientes con mastocitosis sistémica –que
modificaciones en la dieta o nivel de ejercicio produce osteoporosis por liberación de heparina
pueden atenuar la pérdida, pero no para de los mastocitos– el clodronate ha sido efectivo
contraindicar la terapia con heparina, ya que para revertirla (84).
el riesgo de fractura es bajo, y por el contrario, En un estudio realizado con conejos, el selenio,
si sufre una TVP es peligroso (38). Con combinado con vitaminas E y C, revirtió las
respecto a las HBPM, se sugiere realizar alteraciones estructurales óseas inducidas por
densitometría ósea y pensar en suplemento de heparina y mostró casi la misma estructura que
calcio, tanto con dosis bajas pero prolongadas los conejos normales, por ejemplo, en número y
(menos de 20.000 UI/d pero por más de 12 meses) disposición de trabéculas (85).
o dosis altas aun en terapias breves (más de 20.000
UI/d) (6). Conclusiones
- Algunos autores recomiendan suplementos de Desde el primer reporte de que la heparina podía
calcio más vitamina D en todas las pacientes inducir osteoporosis en 1963, se han publicado
embarazadas anticoaguladas (6). varios casos y revisiones, y se ha atribuido su acción
- A nivel experimental en estudios animales, varios deletérea sobre el hueso a varios mecanismos,
fármacos han prevenido la pérdida ósea asociada como el de ser cofactor de estimulantes fisiológicos
al uso de heparinas: tamoxifeno (29), combina- de los osteoclastos. La heparina estándar, que
ciones de estrógenos y progestinas en ratas reduce formación y aumenta resorción ósea, es
ooforectomizadas (80) y pentoxifilina (81). más nociva que las de bajo peso molecular, que
sólo afectan la formación. Los efectos perjudiciales
Tratamiento de la osteoporosis en el paciente sobre el hueso han sido confirmados
anticoagulado histomorfométrica y densitomé-tricamente, aunque
- Discontinuación del tratamiento ante signos las fracturas por osteoporosis inducida por heparina
incipientes de osteoporosis si es posible (24), como no son frecuentes. Así, aunque la DMO disminuiría
por ejemplo, en mujeres embarazadas a las que se en un tercio de los pacientes que reciben heparina,
les había prescripto por bajo riesgo de enfermedad sólo sufren fracturas el 2,2%.
tromboembólica (p. ej. tromboembolismo previo Los anticoagulantes orales –antagonistas de la
leve y asociado a trauma: cirugía, fractura, vitamina K– tienen un leve efecto inductor de
infección) (26). osteoporosis, pero los estudios clínicos son
- Preferir las HBPM en pacientes con osteoporosis contradictorios: a nivel densitométrico hay estudios
preexistente. Esto es válido aun en embarazadas, que describen y otros que descartan cambios en
aunque en ellas la experiencia con HBPM no sea la DMO, o sólo los describen para ciertas regiones,
amplia. Sin embargo, hay algunos casos descriptos, y con el riesgo de fractura ocurre lo mismo. El
como el de una mujer con hipogonadismo mecanismo por el cual los anticoagulantes orales
hipogonadotrófico que logró embarazo con podrían afectar al hueso sería impedir la
fertilización asistida y había tenido una trombosis carboxilación de proteínas óseas dependientes de
cerebral previa. Antes del embarazo ya tenía vitamina K, como la osteocalcina, aunque otros
osteoporosis severa, por lo que durante la gestación efectos han sido descriptos.
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Anticoagulación y
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