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Osteología
RAO
Revista Argentina
de Osteología
Comité Editorial Presidente:
Directora: Dra. Helena H. Salerni Prof. Dr. Daniel Salica
Vicedirector: Dr. Sergio Aszpis Vicepresidenta:
Dra. María Inés Tamborenea
Secretarios:
Dra. Ana María Buceta Secretaria:
Dra. Claudia Sedlinsky Dra. Ana María Buceta
Dr. Daniel A. Salica
Dr. Luis Fernando Somma Prosecretario:
Dra. Maria Inés Tamborenea Dr. José Luis Mansur
Comité de Expertos:
Tesorera:
Dr. Barreira, Juan Carlos
Dra. Boland, Ana Russo Dra. Graciela E. Castelli
Dra. Castelli, Graciela
Dr. Ferretti, José Protesorero:
Dra. Galich, Ana Dr. Luis Fernando Somma
Dr. Gallo, Roberto
Dr. García, Sergio Luis Vocales Titulares:
Dra. Guadagna, Norma Dra. Rosa María Scuteri
Dr. Maldonado Coco, José A. Dra. Norma Guadagna
Dra. Man, Zulema Dra. Susana Moggia
Dr. Mansur, José Luis Dr. Gustavo Lancioni
Dra. Marino, Alicia
Dr. Messina, Osvaldo D.
Vocales Suplentes:
Dra. Moggia, María Susana
Dra. Ana A. Porrini
Dra. Mosquera, María Teresa
Dr. Negri, Armando Dra. Graciela Araujo
Dra. Otero, Alcira
Dra. Plantalech, Luisa Revisores de Cuentas
Dr. Roldán, Emilio Titulares:
Dra. Rubin, Zulema Dr. Ariel Sánchez
Dr. Sánchez, Ariel Dr. Sergio Aszpis
Dr. Scali, Juan José
Dr. Schurman, León Revisor de Cuentas
Dra. Scuteri, Rosa María Suplente:
Dr. Spivacow, Rodolfo Dr. Gerardo Rodríguez
Dra. Tolosa de Talamoni, Nori
Dra. Ulla, María Rosa
Dr. Vega, Eduardo
Dr. Zanchetta, José
Publicación cuatrimestral
2005 Sociedad Argentina de Osteoporosis SAO
Thames 2484, entrepiso (C1425FIJ) Cap. Fed.
Argentina. Tel/Fax 54-11 4772-9987
sao@tibo.com.ar - www.osteoporosis.org.ar
CONTENIDO
Editorial
BIENVENIDA AL SIO 3
SIO 2005
4
I CURSO INTERNACIONAL
SOBRE TERAPÉUTICA EN
OSTEOLOGÍA
II CURSO DE BIOLOGÍA ÓSEA.
ASPECTOS BÁSICOS
ODONTOLOGÍA
5
VII SIMPOSIO
INTERNACIONAL DE
OSTEOPOROSIS
IV SIMPOSIO DE
ENFERMEDADES DEL
METABOLISMO ÓSEO Y
MINERAL DEL MERCOSUR
7
ESTUDIO COMPARATIVO
MORFOMÉTRICO,
DENSITOMÉTRICO Y
BIOMECÁNICO DE FÉMUR Y
MANDÍBULA EN UN MODE-
LO ANIMAL DE ENANISMO
POR DESNUTRICIÓN
10
ANTICOAGULACIÓN Y
HUESO
25
ANUNCIOS RAO
43
REGLAMENTO DE
PUBLICACIONES
45
Pág. 2
Revista Argentina de
Osteología
Editorial
Bienvenida al SIO
Los dos cursos precongreso sobre aspectos básicos y de terapéutica en osteología, que
se llevarán a cabo de modo simultáneo, permitirán compartir interdisciplinariamente conceptos
establecidos y novedosos en el tema.
Cabe agradecer a las importantes figuras que nos acompañan y jerarquizan, del extranjero
y de nuestro país, así como a las distintas personas, entidades y empresas que con su apoyo y
presencia colaboraron para la realización de este SIO 2005.
A todos muchísimas gracias.
Invitados Extranjeros
Dra. Martine Cohen Solal (Francia) Dr. Joao L. C. Borges (Brasil)
Dr. Roberto Arinoviche (Chile) Dra. María Arriagada (Chile)
Dr. Pierre Marie (Francia) Dr. Boris Garro (Perú)
PATIO OLMOS
Ciudad de Córdoba, 9 al 11 de septiembre
Pág. 4
Revista Argentina de
Osteología
SIO 2005
Jueves 8 de septiembre
16.30 a 18.00
Diálogo con la Comunidad
Viernes 9 de septiembre
8.00 a 19.00
Inscripciones - Acreditaciones
9.00 a 13.00
CURSO I
“II CURSO SOBRE BIOLOGÍA ÓSEA.
ASPECTOS BÁSICOS.
ODONTOLOGÍA”
9.00 a 13.00
CURSO II
“I CURSO INTERNACIONAL DE
OSTEOLOGÍA SOBRE IMPACTOS DE LA
TERAPÉUTICA EN
EL METABOLISMO ÓSEO”
PROGRAMA
9.00 a 9.05 Acreditaciones 9.50 a 10.05
Otros Antirresortivos
9.05 a 10.30 Disertante: Dr. Roberto Arinoviche
MÓDULO I
Bases y generalidades 10.05 a 10.15
Presidentes: Prof. Dr. Salvador Lizio, Dr. José Vitaminas y Hueso
L Mansur Disertante: Prof. Dr. Daniel Salica
PROGRAMA
8.15 Acreditaciones 11.00 a 11.15 Mesa redonda
10.20 a 10.40
Laboratorio en osteopatías
Disertante: Dra. Silvia Karlsbrum
10.40 a 11.00
Marcadores bioquímicos del
remodelamiento óseo
Disertante: Dra. Susana Zeni
Pág. 6
Revista Argentina de
Osteología
VII SIMPOSIO INTERNACIONAL DE OSTEOPOROSIS
IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo
Óseo y Mineral del MERCOSUR
PROGRAMA
Viernes 9 de septiembre
9.15 a 9.30 Mesa redonda
14.00 a 16.00
“CONSENSO SOBRE OSTEOPOROSIS
9.30 a 10.00 INTERVALO
INDUCIDA POR CORTICOIDES ”
10.00 a 10.30
16.00 a 16.30 INTERVALO
CONFERENCIA II
“DETERMINANTES DE FRAGILIDAD
16.30 a 17.00
ÓSEA”
CONFERENCIA I
Presidentes: Dra. Rosa Scuteri, Dr. Armando
“EPIDEMIOLOGÍA DE LA
Negri, Dr. Francisco Caeiro
OSTEOPOROSIS”
Disertante: Dra. Martine Cohen Solal
Presidentes de mesa: Prof. Dr. Alberto
Strusberg, Prof. Dr José R. Zanchetta,
10.30 a 11.00
Dr. Carlos Videla
CONFERENCIA III
Disertante: Prof. Dr. Joao L. C. Borges
“EL OSTEOBLASTO:AVANCES EN
BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR”
17 a 17.30
Presidentes: Prof. Dr. Daniel Messina,
ACTO INAUGURAL
Prof Dr. José Moreno Barral,
Presidentes: Dra. María I. Tamborenea,
Prof. Dr. Rodolfo Avila
Dra. Ana María Buceta, Dra. Graciela Castelli
Disertante: Dr. Pierre Marie
Disertante: Prof. Dr. Daniel Salica
11.00 a 11.30 INTERVALO
17.30 Coro Polifónico
11.30 a 12.30
Sábado 10 de septiembre
SIMPOSIO II
“DIAGNÓSTICO II. LABORATORIO EN
8.00 a 12.00
OSTEOPOROSIS”
Inscripciones - Acreditaciones
Presidentes: Dr. León Schurman, Dra. Marta
Cortelezzi, Prof. Dra. Nori Tolosa.
8.30 a 9.30
SIMPOSIO I
11.30 a 11.45
“DIAGNÓSTICO I: IMÁGENES EN
Laboratorio fosfocálcico
OSTEOPOROSIS”
Disertante: Dra. Irene Rosillo
Presidentes: Prof. Dra. Zulema Man,
Dra. Norma Guadagna, Dra. María R. Ulla,
11.45 a 12.00
Prof. Dr. Emilio Kushnir
Marcadores del remodelado óseo
Disertante: Dr. Erich Fradingher
8.30 a 8.45
Radiología
12.00 a 12.15
Disertante: Dr. Foa Torres
Utilidad del laboratorio en el diagnóstico
diferencial
8.45 a 9.00
Disertante: Dra. Silvia Karlsbrum
Densitometría ósea
Disertante: Dra. Marina Arriagada
12.15 a 12.30 Mesa redonda
9.00 a 9.15
12.30 a 14.00 INTERVALO
RMN - TAC
Disertante: Dr. Silvio Marcheggiani
AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 7
VII SIMPOSIO INTERNACIONAL DE OSTEOPOROSIS
IV Simposio de Enfermedades del Metabolismo Óseo y Mineral del MERCOSUR
14.00 a 15.15
SIMPOSIO VII
“TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
III: La actualidad de lo clásico”
Presidentes: Dr. Ramon Exeni, Prof. Dra.
Helena Salerni, Prof. Dr. Héctor Bollatti
14.00 a 14.15
Terapia de Reemplazo Hormonal
Disertante: Dra. Susana Moggia
Trabajo de Investigación
Pág. 10
Revista Argentina de
Osteología
mandible from each animal were dissected affected in ND rats. Similar effects were observed
avoiding periostial lesion, weighted and their in femur and mandible. Structural properties from
length were determined with a digital caliper. Bone both bones were significant and negatively affected
mineral content (BMC) and density (BMD) were after food restriction. Although femur BMC and
assessed in a Lunar DPX-L densitometer. Whole BMD decreased in ND rats as compared to C
bones were submitted to a three-point bending animals at T4, mandible data showed no
test in a Instron testing Machine model 4442. The differences between groups. Parameters assessed
graphics of load/deformation (W/d) obtained were normalized during refeeding. This results suggest
analyzed to determine mechanical properties on a differential mechanical behavior between a long
femoral diaphyses and mandible: Load bearing bearing bone (femur) and a non bearing bone
capacity (Wf, N), Yielding load (Wy, N), Bone (mandible) after mild chronic food restriction.
stiffness in elastic conditions (Wy/dy, N/mm) and Impaired mechanical competence in ND rats could
Elastic energy absorption (EEA, Nmm). Results: be due to an altered architectural distribution
At T4 body weight and length were negatively and/or intrinsic quality.
en sus extremos anteriores por la unión prácticas impuestas por los padres a sus hijos
sinfisiana. Durante muchos años la mandíbula pueden restringir la nutrición del niño al punto
ha sido tratada como una estructura rígida no de inducir una enfermedad de origen nutricional
deformable. Sin embargo, como resultado de la conocida como enanismo por desnutrición (ED).
aplicación de fuerzas externas (cargas), se El ED se caracteriza por presentar una
generan en este hueso tensiones y desaceleración en el crecimiento corporal con
deformaciones que afectan su competencia retraso en el desarrollo puberal, sin evidencia
biomecánica. de falla orgánica ni alteraciones en los
Los estudios realizados en nuestro laboratorio marcadores bioquímicos de desnutrición (24,27).
en ratas en crecimiento alimentadas con una En nuestro laboratorio hemos descripto un
dieta libre de proteínas durante 3 semanas, modelo de estrés nutricional en ratas en
demostraron alteraciones en las proporciones crecimiento, el cual recrea el ED humano, una
de las unidades esqueléticas mandibulares con forma de desnutrición manifestada como un
la consecuente deformación ósea(20). Estudios déficit del índice talla para la edad con un índice
posteriores(21) revelaron que la porción anterior peso para la talla dentro de límites normales Este
de la mandíbula no se ve afectada por la modelo animal de enanismo por desnutrición se
composición de la dieta, mientras que la porción logró por administración crónica de una dieta
posterior es negativamente influenciada por la balanceada a ratas recién destetadas, en la que
restricción proteica. Asimismo, se observó que la restricción global fue del 20% comparada con
la realimentación con una dieta que contiene el los requerimientos energéticos de animales de
20% de proteína produjo una completa igual edad(28). La razón por la cual el modelo
recuperación del tamaño mandibular respecto animal de ED se realizó en animales recién
de animales de la misma edad cronológica. destetados se basa en hallazgos de la clínica
Estudios realizados en ratas macho en pediátrica relacionados con prácticas de
crecimiento alimentadas con dietas con diferente alimentación en infantes que consumen dietas
concentración proteica demostraron que la hipocalóricas una vez finalizada la
concentración de caseína requerida para evitar lactancia(29,30).
la deformación mandibular es del 20%(22). Un Estudios previos evaluaron, en ratas macho de
estudio reciente realizado en nuestro destete, los efectos de la restricción del 20%
laboratorio(23) en ratas macho desnutridas en la en la ingesta de alimento impuesta durante 4
vida post-natal temprana demostró que el semanas y de la posterior realimentación, sobre
tratamiento afectó negativamente la arquitectura la condición nutricional, el crecimiento y la
ósea mandibular y las propiedades biomecánicas composición corporales y la actividad del eje
de la mandíbula, variables que no se recuperaron hipotálamo-hipófiso-gonadal. Se evidenció una
a pesar de que los animales fueron realimentados drástica desaceleración de la tasa de crecimiento
con dietas que contenían caseína al 20% durante en los animales experimentales (ED). Este
60 días. efecto negativo podría atribuirse a la significativa
Si bien es cierto que el impacto nutricional disminución de la masa grasa corporal (40%),
producido por el ayuno total y/o proteico es el dado que el porcentaje de proteína corporal no
de mayor repercusión sobre el crecimiento se modificó, a pesar de la disminución de su
corporal global y sobre la competencia contenido absoluto. Por otra parte, se observó
biomecánica esquelética, la subalimentación que los animales ED presentaron una
puede determinar un cuadro de desnutrición significativa disminución en los niveles séricos
crónico leve o moderado con repercusiones de LH (64,7%), FSH (64,9%), testosterona
negativas en el desarrollo físico y funcional de (70%) y leptina (50%), sin cambios
un organismo. significativos en el contenido hipotalámico de
Es sabido que determinadas creencias y LH-RH(4). A pesar del efecto negativo del estrés
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Revista Argentina de
Osteología
nutricional sobre el peso y la longitud corporales determinación de la calidad del material óseo
en las ratas macho post-destete, se observó un (estudio del hueso como tejido material).
crecimiento compensa-torio completo con
normalización del contenido de grasa corporal y Materiales y Métodos
de los niveles séricos de LH, FSH, testosterona 1) Animales:
y leptina durante la etapa de realimentación (14). Se emplearon ratas macho de la cepa Wistar
Dado que el ED presenta alteraciones desde el destete, de 21-22 días de edad (peso
neuroendocrinas secundarias al estrés inicial: 45,47g ± 4,39, x ± ES) provistas por la
nutricional, la adquisición de hueso durante las Cátedra de Bioquímica General y Bucal de la
etapas críticas del crecimiento puede verse Facultad de Odontología, UBA. Los animales
sensiblemente afectada. Es sabido que el fémur de experimentación se subdividieron en 2 grupos:
y la mandíbula están sometidos durante la vida control (C) y grupo experimental (ED). Los
cotidiana a condiciones mecánicas diferentes, animales fueron mantenidos en jaulas
como la locomoción y la masticación. Teniendo galvanizadas en condiciones higiénicas
en cuenta que, a diferencia de los huesos de las apropiadas para evitar la coprofagia. Se
extremidades inferiores, que soportan peso, la respetaron los ciclos 12:12 horas de luz-
mandíbula no debe proveer una masa ósea oscuridad. La temperatura ambiental se mantuvo
acorde con las necesidades funcionales a 21±1 oC, con una humedad relativa del 50-
impuestas por el peso, sino que debe adecuar 60%. El uso, cuidado y tratamiento de los
su estructura y resistencia a las fuerzas animales experimentales se realizó de acuerdo
masticatorias desarrolladas, cabe preguntarse con las normas del NIH (National Institute of
si el metabolismo y el comportamiento mecánico Health) de Estados Unidos: “Guidelines for
del esqueleto apendicular es similar o no a la the care and use of laboratory animals” (31)
respuesta del esqueleto axial. y aprobadas por el Comité de Ética de la
Debido a la relación entre la condición nutricional Facultad de Odontología de la Universidad de
y el crecimiento óseo, el propósito de la presente Buenos Aires.
investigación fue evaluar los efectos del estrés 2) Dieta:
nutricional inducido por la reducción de sólo el Los animales de experimentación se
20% de la ingesta de alimento impuesta alimentaron con una dieta especial (Purina en
inmediatamente después del período de destete, pellets) para roedores, con la siguiente
sobre los parámetros morfométricos, composición centesimal (g/100 g de dieta):
densitométricos y mecánicos en fémur y en Proteína: 20,6; Lípidos: 5,67; Cenizas: 5,01;
mandíbula de ratas macho ED. Asimismo, se Agua: 8,21; Dextrina csp 100.
evaluó la respuesta ósea durante el crecimiento 3) Diseño Experimental:
compensatorio durante la realimentación. Sesenta ratas fueron distribuidas aleato-riamente
La presente investigación permitió la en 2 grupos, control (C) y experimental (ED),
comparación entre un hueso largo y otro plano de 30 animales cada uno. Ambos grupos
(fémur y mandíbula) a través de la determinación recibieron agua en condiciones de libre demanda.
de las propiedades estructurales y materiales El grupo C fue alimentado con dieta estándar
del tejido óseo, en ratas con enanismo por en condiciones de libre demanda, mientras que
desnutrición y durante el período de ED recibió durante 4 semanas un 80% de la
recuperación nutricional. Para ello se analizó el misma dieta consumida por C el día previo,
mecanismo de fractura en relación con la forma corregido por el peso corporal (consumo en g/
de aplicación de fuerzas y la consiguiente 100 g peso corporal/día). Los animales fueron
evaluación de las propiedades mecánicas realimentados a partir de la semana 5 y durante
mediante la determinación de la resistencia ósea 8 semanas con la misma dieta administrada en
(estudio del hueso como estructura), y la condiciones de libre demanda. Se realizó el
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Estudio comparativo
morfométrico...
registro diario de la ingesta de alimento, del peso de 2 días consecutivos. Este se expresó en g/
y de longitud corporales. Diez ratas de cada 100 g de rata/día.
grupo fueron sacrificadas por sobredosis de 5) Evaluación de la morfometría femoral:
anestesia etérea cada 4 semanas (T4, T8 y T12). Una vez realizada la ablación de ambos
Inmediatamente, ambos fémures y fémures, liberados de tejido muscular y
hemimandíbulas de cada animal fueron tendinoso, y pesados, se registró su longitud
disecados evitando lesionar el periostio. Ambos mediante un calibre micrométrico digital con una
huesos fueron pesados y medidos con un calibre precisión de 0,05 mm. La longitud se estimó
digital. Los fémures y hemimandíbulas como la distancia entre el punto más proximal
izquierdos fueron empleados para la de la cabeza femoral y el punto más distal del
determinación del contenido (CMO) y de la cóndilo medial.
densidad mineral ósea (DMO). Los fémures y 6) Evaluación de la morfometría mandibular:
hemimandíbulas derechos fueron utilizados para Ambas hemimandíbulas, liberadas de tejido
el estudio de las propiedades biomecánicas muscular y tendinoso y posteriormente pesadas,
óseas. Se emplearon 10 ratas adicionales para fueron evaluadas morfométricamente con un
la determinación de los parámetros mencionados calibre micrométrico digital. Las dimensiones
al tiempo inicial del experimento (T0). mandibulares se registraron entre puntos
4) Evaluación Nutricional: anatómicos notorios del hueso de acuerdo (32)
- Antropometría: se midieron el peso (P) y la con algunas modificaciones (Fig.1)(21). El análisis
longitud (L) corporales. Para el registro del peso global de ellas permitió determinar: 1) área
se utilizó una balanza Mettler PC 4000 con una mandibular (mm2): triángulo formado por tres
precisión de ± 1 mg. La determinación se realizó puntos: el punto más anterior e inferior del
con una frecuencia de medición de 4 días, alvéolo del incisivo central inferior (I), el punto
guardando un ayuno mínimo de 2 horas y máximo más posterior del gonión (II) y el punto más
de 4 horas, previo a la determinación. superior de la apófisis coronoides (III); 2)
La longitud corporal fue registrada en función longitud de la base (mm): distancia entre el punto
de la distancia entre el hocico y los pelos de la más anterior e inferior del alvéolo del incisivo
base de la cola. central inferior (I) y el punto más posterior del
- Ingesta dietética: la ingesta de dieta se midió gonión (II); 3) altura mandibular (mm): distancia
diariamente con una balanza Mettler con una entre el punto más posterior del gonión (II) y el
precisión de ± 1 mg. La medida de consumo se punto más superior de la apófisis coronoides
determinó por la diferencia de peso del comedero (III); 4) longitud del proceso alveolar (mm):
distancia entre dos puntos del proceso alveolar:
uno inmediata-mente anterior a la cara mesial
del primer molar (V) y otro inmediatamente
posterior a la cara distal del último molar (VI);
5) longitud del proceso alveolar incisivo (mm):
distancia entre el punto más anterior y superior
del alvéolo del incisivo central inferior (IV) y un
punto inmediatamente anterior a la cara mesial
del primer molar (V) o de sus unidades
esqueléticas constitutivas (unidades coronoide,
Figura 1. angular, condilar, sinfisiana, alveolar y basal).
Referencias anatómicas mandibulares. Todas las mediciones fueron efectuadas en forma
Donde: I-II: Longitud de la base; II-III: Altura mandibular; IV-V: Longitud del directa sobre el hueso limpio y seco cuando su
proceso alveolar incisivo; V-VI: Longitud del proceso alveolar; IV-VI: Porción tamaño lo permitió, o sobre proyecciones
anterior; Superficie del triángulo formado por I, II, III: Área mandibular. calibradas de radiografías efectuadas ex vivo.
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Revista Argentina de
Osteología
7) Evaluación de la masa y densidad ósea de carga elástica límite (Wy, N): estima la
fémur y mandíbula: capacidad máxima ósea para resistir
Las determinaciones se realizaron mediante elásticamente una carga deformante en flexión
absorciometría bifotónica de rayos x en un en las condiciones ensayadas.
equipo Modelo LUNAR DPX-L con un 3.Rigidez estructural (Wy/dy, N/mm):
programa computarizado especialmente resistencia efectiva del hueso entero a ser
diseñado para pequeños animales. El DPX-L deformado elásticamente por la acción de
utiliza una fuente constante de rayos x con una cargas. Corresponde a la pendiente Wy/dy de
absorción de energía efectiva entre 38 y 70 keV. la relación carga-deformación hasta el punto de
Todas las mediciones fueron llevadas a cabo cesión, donde dy representa la deformación del
con rayos x de colimación fina. Los resultados hueso en el sector de comportamiento elástico.
se expresaron en g (CMO) o g/cm2 (DMO). La 4.Absorción elástica de energía (AEE,
precisión, expresada como coeficiente de Nmm): área del triángulo bajo la curva carga/
variación fue de 1,38±0,54% para CMO y de deformación durante el período elástico. El AEE
0,72±0,34% para DMO. Estas mediciones son estima la capacidad del hueso de absorber
suficientemente sensibles y precisas para energía mecánica al deformarse elásticamente.
detectar pequeños cambios de masa ósea en 9) Análisis estadístico:
cortos períodos (33,35). Los resultados se expresaron como el promedio
8) Evaluación de las propiedades biomecánicas ± ES. Los datos fueron analizados mediante el
de la diáfisis femoral y de la hemimandíbula: análisis de varianza (ANOVA). A posteriori
Se evaluó la calidad mecánica de los huesos se empleó el test de Student-Neuman-Keuls
integrados como órgano (propiedades de comparaciones múltiples. Las diferencias
estructurales óseas) mediante un test mecánico entre medias fueron consideradas signi-
de flexión a tres puntos en un equipo Instron fcativas con un p<0,05 (36) . El análisis
modelo 4442. El fémur fue colocado en posición
A
horizontal, con la cara anterior mirando hacia
abajo sobre dos soportes equidistantes de sus 350 Restricción
Peso corporal (g)
Restricción
de fractura (Wf, N): estima la resistencia efectiva Figura 2. Evolución del peso (A) y la longitud corporales (B) en ratas controles
(C) y experimentales (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se
del hueso a perder su integridad como órgano. expresaron como x ± ES. Los valores entre flechas expresan diferencias
2.Resistencia elástica máxima ósea o significativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
50
Longitud femoral (mm)
1.0 C C
d
Peso femoral (g)
ED ED
d 40
d d
0.8 c
c
c c
30 a
0.6 b
a
0.4 20
b
0.2 10
0.0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 3. Peso (A) y longitud (B) femorales en ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del tiempo
experimental. Los valores se expresaron como x ± ES. Letras diferentes indican diferencias significativas entre
grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Peso de la hemimandibula (g)
c
Area mandibular (mm2)
0.6 C d 160 C
c c
d ED c
ED
c a
c 120
0.4
´
a b
80
b
0.2
40
0.0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 4. Peso de la hemimandíbula en ratas controles Figura 5. Área mandibular (A) en ratas controles (C) y
(C) y experimentales (ED) en función del tiempo experi- experimentales (ED) en función del tiempo experimen-
mental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras tal. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras
diferentes indican diferencias significativas entre gru- diferentes indican diferencias significativas entre gru-
pos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). pos (p<0,05) (n= 10 animales/grupo).
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Revista Argentina de
Osteología
40
Longitud de la base (mm)
8 5
0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 6. Longitud de la base mandibular en ratas con- Figura 7. Altura mandibular en ratas controles (C) y
troles (C) y experimentales (ED) en función del tiempo experimentales (ED) en función del tiempo experimen-
experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. tal. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras
Letras diferentes indican diferencias significativas entre diferentes indican diferencias significativas entre gru-
grupos (p<0,05) (n= 10 animales/grupo). pos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Longitud del proceso alveolar
9
c a a a a a a
(mm)
c c c
a b
6
5
0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 8. Longitud del proceso alveolar incisivo (D) en Figura 9. Longitud del proceso alveolar mandibular en
ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del
tiempo experimental. Los valores se expresaron como tiempo experimental. Los valores se expresaron como
ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significati- ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significati-
vas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). vas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Una vez finalizadas las primeras cuatro semanas observó un incremento muy significativo
del período experimental (T4), se observó una (p<0,001) de ambas variables en función del
disminución altamente significativa (p<0,001) en tiempo en las ratas controles.
el CMO y la DMO femorales de ratas ED, que Los resultados de CMO y DMO mandibulares
fueron un 46% y un 24% menor respecto del no mostraron diferencias significativas entre
grupo C (Fig. 10A y B, respectivamente). Luego grupos en ninguno de los tiempos estudiados
de 4 semanas de realimentación (T8), no se (Fig. 11A y B). Sin embargo, se observó un
observaron diferencias significativas en la CMO incremento significativo (p<0,01) en ambas
y el DMO de ambos grupos. Sin embargo, se variables y en ambos grupos en función del tiempo
A B
Contenido mineral óseo
C d
Densidad mineral ósea
0.20 C
0.20 ED d ED d
femoral (g/cm2)
d
femoral (g)
c c
0.15 0.15 c
c
0.10 0.10 a
b
0.05 a 0.05
b
0.00 0.00
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 10. Contenido mineral óseo (CMO) (A) y Densidad mineral ósea (DMO) (B) en fémur de ratas controles (C)
y experimentales (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras diferen-
tes indican diferencias significativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 17
Estudio comparativo
morfométrico...
A B
mandibular (g/cm2)
ED 0.15 ED
mandibular (g)
b
b b
b
0.15
b
0.10
b b
0.10 a a
b
a a
0.05
0.05
0.00 0.00
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 11. Contenido mineral óseo (CMO) (A) y densidad mineral ósea (B) en mandíbula de ratas controles (C) y
experimentales (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras diferentes
indican diferencias significativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
En las Figuras 12, 13, 14 y 15 se muestran las experimental, los parámetros estructurales del
propiedades estructurales del fémur en función fémur de ratas ED alcanzaron los valores de C,
del tiempo entre las semanas 0 y 12 del período lo que muestra que la máxima fuerza requerida
post-destete. En la semana 4, la fuerza requerida para la fractura de la media diáfisis, la carga en
para romper la integridad del hueso como el límite elástico y la pendiente de la curva carga/
estructura única (Wf), la carga en el punto de deformación (W/d) durante el período de
cesión o límite elástico (Wy), la rigidez diafisaria comportamiento elástico del hueso, no difirió entre
(Wy/dy) y la absorción elástica de energía (AEE) los grupos. Asimismo, se observó un incremento
fueron significativamente menores (p<0,001) en significativo (p<0,001) en los valores alcanzados
el grupo ED respecto de C (Figs. 12, 13, 14 y 15, para cada variable estructural estudiada en
respectivamente). En la semana 8 del período función del tiempo en los animales C.
Carga elástica límite femoral
d
Carga máxima de fractura
140 d
d 120
C C
d
120 ED ED
femoral (Wf, N)
100 c
100 c
(Wy, N)
c c
80
80
60 a
60 a
40
40 b
b
20 20
0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 12. Carga máxima de fractura en la mediadiáfisis Figura 13. Carga de fractura en el límite elástico en la
femoral de ratas controles (C) y experimentales (ED) en mediadiáfisis femoral de ratas controles (C) y experimentales
función del tiempo experimental. Los valores se expresaron (ED) en función del tiempo experimental. Los valores se expre-
como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significa- saron como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias signi-
tivas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). ficativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Absorción elástica de energía
d
25
Rigidez ósea diafisaria
d c
C C
en fémur (EEA, Nmm)
250 c c
ED c ED
(Wy/dy, N/mm)
20
200 c
c
15
150
a
a
100 10
b
b
50 5
0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 14. Rigidez diafisaria femoral en condiciones elás- Figura 15. Absorción elástica de energía en fémur de
ticas de ratas controles (C) y experimentales (ED) en fun- ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del
ción del tiempo experimental. Los valores se expresaron tiempo experimental. Los valores se expresaron como
como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias signi- ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias significati-
ficativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). vas entre grupos (p<0,05) (n= 10 animales/grupo).
Pág. 18
Revista Argentina de
Osteología
Como se observa en las Figuras 16, 17, 18 y fémur tanto en el período de restricción
19, el comportamiento biomecánico de la energética como en el de realimentación.
hemimandíbula fue similar al observado en el
Carga máxima de fractura
mandibular (Wfmax, N)
C 60 C
mandibular (Wy, N)
80 c c
ED c ED
c c
c
c
60
40
a a
40
20 b
b
20
0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 16. Carga máxima de fractura mandibular de ratas Figura 17. Carga de fractura en el límite elástico por distal
controles (C) y experimentales (ED) en función del tiempo del tercer molar de ratas controles (C) y experimentales (ED)
experimental. Los valores se expresaron como ξ ± ES. Letras en función del tiempo experimental. Los valores se expresa-
diferentes indican diferencias significativas entre grupos
ron como ξ ± ES. Letras diferentes indican diferencias sig-
(p<0,05) (n=10 animales/grupo).
nificativas entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Absorción elástica de energía
mandibular
150 C c
15 C
ED ED c
c
(Wy/dy, N/mm)
c c
c
c
10 c
100
Rigidéz ósea
a a
Rigidez
b
50 5 b
0 0
4 8 12 4 8 12
Semanas Semanas
Figura 18. Rigidez mandibular en condiciones elásticas de Figura 19. Absorción elástica de energía en hemimandíbula
ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del de ratas controles (C) y experimentales (ED) en función del
tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ tiempo experimental. Los valores se expresaron como ξ
± ES. Letras diferentes indican diferencias significativas ± ES. Letras diferentes indican diferencias significativas
entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo). entre grupos (p<0,05) (n=10 animales/grupo).
Pág. 22
Revista Argentina de
Osteología
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RAO invita a todos los profesionales de la salud interesados en este campo de estudio
a enviar al Comité Editorial sus contribuciones escritas, en formato de artículo
original, revisiones, casos clínicos, imágenes o ensayos. Su participación enriquecerá
esta publicación y será un importante aporte para sus colegas.
Pág. 24
Revista Argentina de
Osteología
Trabajo de Revisión
Anticoagulación y hueso
DRA. PAULA ANTÚNEZ *
Resumen Abstract
Los tratamientos anticoagulantes tanto con It has been suggested that anticoagulation therapy
heparinas como con cumarinas podrían inducir with heparins or coumarins may induce
osteoporosis o potenciar su desarrollo por otras osteoporotic changes or enhance the development
causas. Según resultados de experimentos in vitro, of osteoporosis for other reasons. According to in
ensayos preclínicos e investigaciones clínicas, vitro experiments, preclinical trials, and clinical
parece razonable suponer que las heparinas investigations, it seems reasonable to assume that
inducen pérdida ósea de manera dosis y tiempo- heparins induce increased bone loss in a time-
dependiente. Las heparinas de bajo peso molecular and dose-related manner. Low-molecular-weight
tendrían menos efecto en la remodelación ósea que heparins most likely have less effect on bone
la heparina no fraccionada, debido a que esta última turnover when compared to unfractionated
reduce la formación y aumenta la resorción ósea, heparin, because the latter decreases bone
mientras que las primeras sólo alteran la formación. formation and increase bone resorption, while the
Los mecanismos por los cuales la heparina puede former just alter bone formation. The mechanisms
modificar el metabolismo óseo no están del todo by which heparin can influence bone metabolism
claros; podría aumentar los efectos de otros are unclear; it might enhance the effects of other
factores de resorción ósea e inhibir la función de bone resorbing factors and inhibit osteoblast
los osteoblastos. Cabe aclarar que en algunos function. However, in some studies there was no
estudios no hubo correlación entre densidad ósea significant correlation between bone density and
y dosis o duración de la terapia con heparina. La the dose or duration of heparin. Oral
anticoagulación oral con antagonistas de la anticoagulation therapy with vitamin K-
vitamina K tendría un leve efecto en inducir antagonists is believed to have a weak effect on
osteoporosis, pero los estudios clínicos son induction of osteoporosis, but clinical studies are
contradictorios. Inhiben la síntesis de Gla, pero se contradictory. They inhibit Gla synthesis, but other
han descripto otros efectos a nivel óseo. Dos effects on bone have been described. Two recent
estudios recientes examinaron la asociación entre studies examined the association between chronic
uso crónico de warfarina y tasa de fracturas en use of warfarin and fracture rate among older
mujeres añosas. Mientras que uno mostró falta de women. Whereas one study reported no
asociación, el otro reportó un mayor riesgo de association, the other reported a significantly
fracturas vertebrales y costales. A pesar de que es higher risk for vertebral and rib fractures among
cuestionable que la anticoagulación con heparinas warfarin users compared with nonusers. In spite
o anticoagulantes orales sea un factor de riesgo de of the fact that a relevant effect of these drugs on
osteoporosis, debe tenerse en cuenta que estas the induction of osteoporosis is questionable, it
drogas pueden potenciar los efectos de otros must be taken into consideration that
factores deletéreos para el hueso, como anticoagulant drugs may enhance the negative
inmovilización, embarazo o enfermedades effects on bone density of other risk factors capable
endocrinológicas. También es posible predecir y of inducing osteoporosis such as immobilization,
evitar o revertir estas alteraciones en pacientes que pregnancy, or endocrinological disorders. It also
reciban terapias prolongadas con heparinas o may be possible to predict these alterations, so
anticoagulantes orales. that these may be anticipated and compensated *I Cátedra de
for in patients on long-term therapy with either Farmacología,
heparins or oral anticoagulants. Facultad de
Medicina,
UBA.
que indica efecto similar a PTH (26). Efectos de las heparinas sobre la densidad
Algunos pacientes han presentado disminución mineral ósea (DMO)
en los niveles de vitamina D (27). - En animales
Para comparar los efectos de HNF y HBPM, se En un modelo animal, se comparó el efecto de
realizó un estudio cruzado en 40 pacientes en altas dosis de HNF (2 UI/g s.c. 2 veces al día) y
hemodiálisis que, luego de haber usado HNF por una HBPM (Fragmin, 1 anti-Xa U/g una vez al
más de 24 meses, fueron rotados a una HBPM día) con placebo sobre la DMO del fémur de
(nadroparina cálcica) por 8 meses y, ratas. Luego de 33 días de tratamiento, no hubo
subsecuentemente, de nuevo a HNF por 12 diferencias en el peso del fémur, pero las ratas
meses. La fosfatasa ácida tartrato-resistente, que tratadas con HNF presentaban menor DMO que
refleja actividad osteoclástica, se redujo el 13% los controles (p = 0,00007) y las ratas tratadas
(p<0,05) al rotar a la nandroparina; estos cambios con HBPM (p = 0,001). De esta manera, las
se detectaron a partir de los 4 meses y revirtieron HBPM tendrían menor efecto osteopénico que
a los valores previos al retornar a HNF. Estos la HNF (31). Estos datos fueron confirmados
resultados también sugieren un menor efecto por Murray y cols. que, al evaluar conejos macho
deletéreo de las HBPM sobre el hueso (28). tratados con inyecciones diarias subcutáneas de
solución fisiológica (controles, n = 5), HBPM (n
Efectos biomecánicos de las heparinas en el hueso = 7), HNF (n = 7) o heparina de alto PM (HAPM,
Para investigar los efectos biomecánicos de la n = 6) durante 120 días, encontraron que,
heparina, 32 conejos de India fueron tratados con comparados con los controles, había una
heparina intraperitoneal (1000 UI/kg/d) o vehículo reducción de la DMO trabecular y cortical en
durante 8 semanas. Se evaluaron respuestas a los conejos que recibieron HNF (p<0,05) y
arqueamiento y compresión en fémur, húmero y HAPM (p<0,01), pero no con HBPM (32).
tibia; los parámetros biomecánicos estaban Otros no concuerdan. Se compararon HBPM
deteriorados en los animales tratados en y HNF en 60 ratas tratadas con HNF (2 UI/g),
comparación con los controles. Estos resultados HBPM (2 XaI U/g o 0,4 XaI U/g) o placebo
muestran que la heparina altera las propiedades (solución salina) durante 34 días. Se observó
mecánicas de los huesos que sugieren una significativa reducción en la DMO de todas
osteoporosis (29). las ratas que recibieron heparina, sin diferencias
Se compararon los efectos en ratas de HNF y entre HNF y HBPM a similares actividades
dos HBPM (nadroparina y enoxaparina) sobre inhibitorias Xa (33).
las propiedades mecánicas del fémur global - En humanos
(rigidez extrínseca, carga de ruptura y a) Estudios transversales que muestran
deformación por carga aplicada) y del cuello efecto deletéreo de las heparinas en el
femoral (carga para la fractura); los tres agentes hueso
deterioraron estas variables a nivel del fémur A 25 mujeres que habían recibido heparina
global, particularmente la enoxaparina, mientras que durante el embarazo, por más de un mes, y a
la HNF fue nociva para el cuello femoral (30). 25 controles apareados, se les midió la DMO
en raquis lumbar (R) en el puerperio. Ninguna
presentó fracturas, pero las pacientes tratadas
Tabla II. DMO en embarazadas que recibieron heparina y con- con heparina tenían la DMO en R menor, en
troles (38). 0,082 g/cm 2, diferencia estadísticamente
Basal (g/cm2) Posparto (g/cm2) p 6 m posparto p significativa (p = 0,0077). Los coeficientes de
(g/cm2)
DMO fémur proximal correlación de duración de la terapia, dosis media
Casos 0,943 ± 0,154 0,891 ± 0,107 0,01 0,906 ± 0,145 0,03
Controles 0,980 ± 0,092 0,972 ± 0,088 NS 0,954 ± 0,099 0,03 diaria y dosis total de heparina con DMO no
DMO raquis lumbar
Casos 1,174 ± 0,105 1,140 ± 0,160 NS fueron estadísticamente significativos. En
Controles 1,258 ± 0,099 1,237 ± 0,093 NS
conclusión, aunque la terapia prolongada con
Pág. 32
Revista Argentina de
Osteología
heparina se asoció con una reducción edad (promedio 68) con contraindicaciones para
significativa en la DMO de R, no hubo recibir anticoagulantes orales: 28 recibieron
correlación entre ésta y la dosis de heparina ni HNF (10.000 UI cada 12 h s.c.) y 24 HBPM,
con la duración del tratamiento (34), aunque Fragmin (5000 UI cada 12 h s.c.). Se les midió
otros autores hallaron correlación con dosis y la DMO en raquis y cadera al alta del hospital y
duración (6). a los 3 meses, la cual se redujo (Tabla I), y
Grinsberg y cols. evaluaron 61 mujeres sufrieron fracturas vertebrales 3/28 bajo HNF
premenopáusicas que previamente habían sido y 1/24 bajo HBPM en ese período de
tratadas por tiempo prolongado con heparina observación, en general, los de mayor edad
(casos) y un grupo control apareado por edad, (promedio 79), aunque no tenían menor DMO
paridad y tiempo transcurrido desde el último que los que no se fracturaron (37).
embarazo (que era >2 años para toda la Barbour y cols. evaluaron, de manera
población). Se les midió DMO en R y muñeca, prospectiva, 14 mujeres embarazadas que
y aunque ninguna mujer sufrió fracturas, se requirieron HNF y 14 controles apareadas por
encontró una proporción significativamente edad, raza y tabaquismo. Siete requirieron
mayor de casos que de controles con DMO por heparina en bajas dosis (ajustada a inhibir Xa,
debajo de niveles predefinidos (35). 12.000-21.000 UI/d), por antecedente de evento
Para valorar la relación de la duración de la tromboembólico, y las otras 7, altas dosis (KPTT
terapia con heparina con osteoporosis, se por 1,5-2; 23.000-50.000 UI/d), por trombosis
analizaron 20 mujeres tratadas durante y luego venosa profunda actual o valvulopatía. Todas
del embarazo con heparina subcutánea para recibieron 1300 mg/d de calcio y 400 UI/d de
profilaxis de tromboembolismo. El área cortical vitamina D. Se midió DMO de CF basal (con
falángica fue significativamente menor luego del protección abdominal), en el posparto inmediato
uso prolongado (>25 semanas) comparadas con y a los 6 meses de éste, y DMO de R, en el
las terapias breves (<7 semanas) y hubo una posparto inmediato y a los 6 meses de éste (no
tendencia similar en el área metacárpica. Los intraembarazo por la radiación). Cinco de los
cambios fueron más marcados en las mujeres 14 casos (36%) tenían una reducción ³10% en
que habían recibido heparina también en un la DMO de CF en el posparto inmediato, versus
embarazo anterior. Estos hallazgos indican que ninguna de los 14 controles (p = 0,04); el
existe una desmineralización dosis-dependiente promedio de disminución en las primeras fue de
asociada al uso de heparina profiláctica en el un 5% (p = 0,01); la diferencia continuó siendo
embarazo (36). estadísticamente significativa 6 meses posparto
b) Estudios prospectivos que muestran efecto (p = 0,03), pero menos pronunciada (Tabla II),
deletéreo de las heparinas en el hueso y solo 1 paciente seguía con DMO reducida
Se administró heparina por tiempo prolongado a más de 10% a los 6 meses. En la DMO en R
pacientes de ambos sexos, de 19-92 años de no hubo diferencias y sí una tendencia no
Tabla IV
IV.. Metaanálisis de los efectos de los A CO en la DMO (68).
ACO
Sitio Nº estudios Nº bajo ACO Controles DSM (IC 95%)*
Radio UD 2 96 101 -0,39 (-0,67 a -0,10)
Radio D 3 179 136 -0,47 (-0,97 a 0,04)
Raquis lumbar 5 196 165 -0,27 (-0,59 a 0,05)
Cuello femoral 3 139 111 0,03 (0,22 a 0,29)
Trocánter 2 90 90 -0,18 (-0,48 a 0,11)
*Desvío estándar de la media (intervalo de confianza 95%)
AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 35
Anticoagulación y
hueso
proteínas no colágenas del hueso de las vértebras (vitamina K2), a través de su cadena lateral
y es una de las proteínas más abundantes en el específica, y probablemente reduciendo PG E2,
cuerpo (46). Es producida por el osteoblasto inhiben la resorción ósea, a diferencia del núcleo
durante la formación de la matriz ósea (47, 48) y común a las vitaminas K que es el que interviene
aparece en el hueso con el comienzo de la en la carboxilación (57-59). Si el efecto de la
deposición de hidroxiapatita. Su síntesis es vitamina K en el hueso es independiente de la
aumentada por la 1,25 dihidroxi-vitamina D (49) carboxilación, los ACO no lo afectarían (45).
y su concentración en hueso es directamente 3. Se han descripto otros efectos de la vitamina K
proporcional al contenido de calcio de éste, y en hueso no modificados por ACO: inhibición de
cuanto menos carboxilada, menos adsorbe IL6 (60) y de la formación de células
hidroxiapatita (46). Una fracción no es multinucleadas símil-osteoclastos (61).
incorporada al hueso y se libera a la circulación, 4. También es posible que la vitamina K afecte
donde puede medirse como parámetro de indirectamente el esqueleto por modificar la
formación ósea (50). Los niveles circulantes excreción renal de calcio. Hay carboxilasas
de OC aumentan con la edad (51), a la par que dependientes de vitamina K en las células tubulares
se reduce su concentración en hueso cortical renales (62), que son sensibles a la warfarina (63)
y se altera su distribución dentro de los y hay proteínas gamma-carboxiladas (p. ej.
osteones (46). La uOC (osteocalcina nefrocalcina) en el riñón (64). El aporte de
decarboxilada) sérica se correlaciona vitamina K a pacientes con hipercalciuria la
negativamente con la DMO y positivamente redujo, pero no en los normales, y en algunos
con el riesgo de fractura (52). Pero se estudios, los ACO aumentaron la calciuria en
desconoce la función exacta de la OC; se ha hombres jóvenes, pero otros no hallaron este
propuesto: a. quimiotaxis de monocitos, efecto en mujeres añosas (46).
precursores de osteoclastos, o sea con un rol A toda esta controversia se viene a agregar que
en la resorción ósea (53); b. señal de matriz los efectos de la vitamina K en el hueso parecen
para el reclutamiento y la diferenciación de los ser dependientes de la especie. Así, los ACO
osteclastos, por eso habría alteraciones en la reducen OC circulante en humanos y ovejas,
remodelación en animales deficitarios de OC pero no en ratas (46).
(54); c. adsorción de hidroxiapatita (46).
1.2. La MGP contiene 5 residuos Gla y abunda Efectos histomorfométricos y biomecánicos de
en hueso y cartílago e inhibiría la mineralización los ACO en el hueso
del cartílago; por eso los defectos en su función - En animales
conducen a calcificación adelantada del cartílago El análisis histomorfométrico y biomecánico del
de crecimiento (55). fémur en ratas tratadas con warfarina (en dosis
1.3. La proteína S, además de intervenir en la entre 0,20 y 0,25 mg/kg/d durante 28 días) mostró
hemostasia, se encontró en matriz ósea, una reducción del 8% en la fuerza ósea medida
secretada por los osteoblastos y reducida por la por máxima carga tolerada. Se observó una
warfarina, así que podría tener algún rol en la disminución similar en los parámetros
remodelación ósea (56). biomecánicos de energía para la ruptura
1.4. También los efectos de la vitamina K en (P<0,0001) y fuerza en el punto de quiebre
hueso podrían depender de alguna otra proteína (P<0,005). El análisis histomorfométrico reveló
dependiente de vitamina K no identificada, que un 17% de reducción en el volumen de hueso
medie las acciones de la vitamina D o de PTH trabecular, acompañado de un 60% de
en hueso (46). disminución en la superficie osteoblástica y un
2. Recientemente se describió un efecto de la 80% en la osteoide. Por el contrario, la warfarina
vitamina K diferente, independiente de la indujo un aumento del 35% en la superficie
carboxilación de proteínas. Las menaquinonas osteoclástica. Así, la warfarina reduciría la fuerza
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Revista Argentina de
Osteología
ósea y el volumen de hueso trabecular por reducir -0,97 a 0,04), columna lumbar (DSM, -0,27; 95%
la formación y aumentar la resorción (65). IC, -0,59 a 0,05), cuello femoral (DSM, 0,03; 95%
IC, -0,22 a 0,29) o trocánter (DSM, -0,18; 95%
Efectos de los ACO sobre marcadores de IC, -0,48 a 0,11). Habría una asociación negativa
remodelación ósea entre uso de ACO y DMO en radio ultradistal, lo
En pacientes que reciben warfarina, que sugiere que el tratamiento prolongado con
comparados con controles, no hay diferencia estos fármacos aumentaría de manera modesta
significativa en la concentración de OC total, pero el riesgo de fractura osteoporótica de muñeca
la relación OC decarboxilada/OC carboxilada está (ya que se necesita una diferencia de 1 desvío
aumentada (p<0,002) en los pacientes que reciben estándar para que se duplique el riesgo de
el ACO. Este estudio demuestra que la OC fractura) (68) (Tabla IV).
circulante –y probablemente la ósea– está Algunos estudios individuales arrojan resultados
estructuralmente alterada por la administración distintos. Comparando 40 pacientes hombres en
de ACO (66). En un estudio de Resch y cols., los tratamiento con warfarina con 40 controles
niveles de OC medidos en 16 pacientes fueron apareados, se notó tendencia a una menor DMO
significativamente menores que en los controles en los primeros en radio distal (9% reducción, p
(67). = 0,023) y columna lumbar (10,4% reducción,
Otros parámetros del metabolismo fosfocálcico p<0,004), aunque llamativamente no hubo
no se modificarían con el uso de ACO (46). correlación significativa con la dosis, el nivel de
RIN (International Normalized Ratio,
Efectos de los ACO sobre la DMO (Tablas III y IV) parámetro de efecto de ACO) o la duración de
Varios estudios han evaluado los efectos la terapia (70).
densitométricos; los que han encontrado un efecto También hace unos años, se midió en 78 pacientes
perjudicial, paradójicamente, son aquellos en los en tratamiento con ACO (43 mujeres edad media
que los períodos de uso de ACO son más breves, 66 años y 35 hombres edad media 65 años;
lo que tal vez refleja enfermedad cardíaca más mediana de duración de la terapia con ACO 1
severa (46). año, rango 1-9 años) el contenido mineral óseo
Los efectos en la DMO han sido más notorios en periférico con absorciometría de fotón simple y
raquis y miembros superiores; tal vez el efecto se lo encontró significativamente disminuido
de carga del peso preserve la DMO de miembros (hombres p<0,01, mujeres p<0,003) en
inferiores (68). comparación con los correspondientes controles
Comparando heparinas y ACO en el tratamiento (67).
y la prevención del tromboembolismo venoso, los b) Estudios prospectivos que muestran efecto
ACO reducen menos la DMO, incluso que las deletéreo de los ACO en el hueso
HBPM (69). Monreal y cols. evaluaron DMO en R y CF en
Los estudios a la fecha muestran resultados 28 pacientes de ambos sexos, de 19-92 años de
contradictorios: edad que recibieron ACO durante 3 meses, luego
a) Estudios transversales que muestran efecto de haber presentado TVP. Se les midió la DMO
deletéreo de los ACO en el hueso al alta del hospital y a los 3 meses, y se redujo,
El estudio más categórico sobre la asociación
entre exposición a ACO y cambios en la DMO Figura 1. Riesgo de fractura en diferentes duraciones de terapia con ACO (76)
es un metaanálisis de Caraballo y cols. que revisó
Incidencia relativa
tanto en R como en CF (Tabla I), y 1/28 sufrió riesgo de fractura de cadera entre las que se
una fractura vertebral en ese período de encontraban en el menor quintilo de ingesta de
observación (37). vitamina K (filoquinona) vs. el resto de los quintilos
En la infancia también se describieron efectos (37booth); éste y otros reportes que describen
desfavorables sobre la DMO. La vitamina K es asociación entre bajos niveles de vitamina K y
esencial para lograr un adecuado pico de masa fracturas vertebrales o de cadera (46) sugieren
ósea. En un estudio que evaluó DMO en niños un potencial rol de los ACO –antagonistas de la
tratados con warfarina, se observó que ésta se vitamina K– en el aumento del riesgo de fractura.
reducía a nivel lumbar, comparada con los Caraballo y cols., en un estudio retrospectivo
controles y luego de ajustar por edad y tamaño poblacional en 572 mujeres del condado de
corporal (71). Olmsted, Minnesota, Estados Unidos, de más de
c) Estudios transversales que no muestran 35 años de edad al sufrir una primera TVP y
efecto deletéreo de los ACO en el hueso recibir ACO, compararon su riesgo de fractura
Houvenagel y cols. no encontraron diferencias en con el esperable para su sexo y edad en la
la DMO ni en R ni en cadera en 12 pacientes que población general (standarized incidence ratio
recibían warfarina, comparados con controles (72), [SIR]). Encontraron que la mayor exposición a
y Piro y cols. encontraron la DMO de radio normal ACO se asoció con SIR incrementado para
en 17 pacientes con cumadina (73). Rosen y cols. fracturas vertebrales (menos de 3 meses de uso
no encontraron efectos sobre DMO en pacientes 2,4; 3 a 12 meses de uso 3,6; y 12 meses o más
tratados con warfarina por más de 1 año (74). 5,3); y costales (menos de 3 meses de uso 1,6; 3
d) Estudios prospectivos que no muestran a 12 meses de uso 1,6; y 12 meses o más 3,4).
efecto deletéreo de los ACO en el hueso No hubo aumento de otros tipos de fractura
Un estudio prospectivo de observación, que fue (cadera, muñeca, húmero, dedos, pies, etc.). Así,
realizado por 4 centros en Estados Unidos, evaluó el uso de ACO por 12 meses o más fue un
DMO de cadera y talón, basal y a los 2 años, en predictor independiente del riesgo de fracturas
6201 mujeres añosas posmenopáusicas mayores vertebrales (p = 0,009; aumento del riesgo por 2)
de 65 años (promedio 77 años). Comparadas con y costales (p = 0,02; aumento del riesgo por 2,1)
no usuarias de warfarina (n = 6052), las usuarias (76) (Figura 1).
(n = 149) tuvieron más frecuentemente pobre El estudio de Jamal y cols., por el contrario,
estado de salud, pérdida de peso involuntaria y además de DMO evaluó riesgo de fractura, y
uso de diuréticos no tiazídicos; sin embargo, tenían encontró que el RR era 1,0 [IC 0,60 a 1,71 es
similar DMO en cadera (diferencia 1,6% [95% decir, que usuarias y no usuarias de ACO tuvieron
IC, -0,7% a 4,1%]) y en talón (diferencia, 2,1% similares tasas de fracturas (75) (Figura 2). El
[IC, -1,6% a 5,6%]) y similar velocidad de pérdida estudio de Caraballo y cols. (76), que sí halló
ósea (1,1% a 0,8%; p = 0,18) (75). incremento del riesgo de fracturas vertebrales y
costales, abarcó una población más amplia y con
Efectos de los ACO sobre el riesgo de fractura mayor tiempo de seguimiento, pero ninguno de
Un estudio en 72.327 mujeres mostró mayor los dos midió marcadores bioquímicos de estatus
de vitamina K.
Figura 2. PPacientes
acientes libres de fractura, ajustados por edad (75)
CONDUCTAS FRENTE AL
de
1.05
PACIENTE ANTICOAGULADO
libresde
1
%pacienteslibres
0.95
anticoagulado
% pacientes
0.9
0.85 - La indicación para el uso de heparina o ACO
0.8 debe estar claramente justificada, tanto en la mujer
Tiempo de seguimiento (años) embarazada como en otros pacientes (77, 78).
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Revista Argentina de
Osteología
- Aunque se haya observado OIH en puérperas se la trató con HBPM, sin notarse efecto alguno
también con bajas dosis de heparina, se debe sobre el hueso y sin efectos perjudiciales para el
dar la menor posible y suspenderla desde el feto (82).
parto, y si debe mantenerse la anticoagulación, - A nivel experimental en humanos, la
dar ACO, incluso si está amamantando (79). administración de oseína-hidroxiapatita (6,46 g/d)
- Realizar densitometrías seriadas en el a 9 mujeres con osteoporosis en tratamiento con
paciente anticoagulado, incluso en la mujer heparina les mantuvo la DMO, mientras que los
embarazada, en este caso con protección 11 controles presentaron notoria disminución (83).
abdominal, para identificar pacientes en las que En pacientes con mastocitosis sistémica –que
modificaciones en la dieta o nivel de ejercicio produce osteoporosis por liberación de heparina
pueden atenuar la pérdida, pero no para de los mastocitos– el clodronate ha sido efectivo
contraindicar la terapia con heparina, ya que para revertirla (84).
el riesgo de fractura es bajo, y por el contrario, En un estudio realizado con conejos, el selenio,
si sufre una TVP es peligroso (38). Con combinado con vitaminas E y C, revirtió las
respecto a las HBPM, se sugiere realizar alteraciones estructurales óseas inducidas por
densitometría ósea y pensar en suplemento de heparina y mostró casi la misma estructura que
calcio, tanto con dosis bajas pero prolongadas los conejos normales, por ejemplo, en número y
(menos de 20.000 UI/d pero por más de 12 meses) disposición de trabéculas (85).
o dosis altas aun en terapias breves (más de 20.000
UI/d) (6). Conclusiones
- Algunos autores recomiendan suplementos de Desde el primer reporte de que la heparina podía
calcio más vitamina D en todas las pacientes inducir osteoporosis en 1963, se han publicado
embarazadas anticoaguladas (6). varios casos y revisiones, y se ha atribuido su acción
- A nivel experimental en estudios animales, varios deletérea sobre el hueso a varios mecanismos,
fármacos han prevenido la pérdida ósea asociada como el de ser cofactor de estimulantes fisiológicos
al uso de heparinas: tamoxifeno (29), combina- de los osteoclastos. La heparina estándar, que
ciones de estrógenos y progestinas en ratas reduce formación y aumenta resorción ósea, es
ooforectomizadas (80) y pentoxifilina (81). más nociva que las de bajo peso molecular, que
sólo afectan la formación. Los efectos perjudiciales
Tratamiento de la osteoporosis en el paciente sobre el hueso han sido confirmados
anticoagulado histomorfométrica y densitomé-tricamente, aunque
- Discontinuación del tratamiento ante signos las fracturas por osteoporosis inducida por heparina
incipientes de osteoporosis si es posible (24), como no son frecuentes. Así, aunque la DMO disminuiría
por ejemplo, en mujeres embarazadas a las que se en un tercio de los pacientes que reciben heparina,
les había prescripto por bajo riesgo de enfermedad sólo sufren fracturas el 2,2%.
tromboembólica (p. ej. tromboembolismo previo Los anticoagulantes orales –antagonistas de la
leve y asociado a trauma: cirugía, fractura, vitamina K– tienen un leve efecto inductor de
infección) (26). osteoporosis, pero los estudios clínicos son
- Preferir las HBPM en pacientes con osteoporosis contradictorios: a nivel densitométrico hay estudios
preexistente. Esto es válido aun en embarazadas, que describen y otros que descartan cambios en
aunque en ellas la experiencia con HBPM no sea la DMO, o sólo los describen para ciertas regiones,
amplia. Sin embargo, hay algunos casos descriptos, y con el riesgo de fractura ocurre lo mismo. El
como el de una mujer con hipogonadismo mecanismo por el cual los anticoagulantes orales
hipogonadotrófico que logró embarazo con podrían afectar al hueso sería impedir la
fertilización asistida y había tenido una trombosis carboxilación de proteínas óseas dependientes de
cerebral previa. Antes del embarazo ya tenía vitamina K, como la osteocalcina, aunque otros
osteoporosis severa, por lo que durante la gestación efectos han sido descriptos.
AÑO 2005 VOLUMEN 4 N ÚM E R O 2 Pág. 39
Anticoagulación y
hueso
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