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Aspects thérapeutiques

Analogues du GLP-1 versus


inhibiteurs des DPP- 4 :
données de base
F. Galtier1, J. Bringer2
1Centre d’Investigation Clinique,
et en quoi cela diffère-t-il ?
Inserm CIC 0001, CHU, Montpellier, France.
2Service des Maladies Endocriniennes,
Hôpital Lapeyronie, CHU, Montpellier, France.

lation de la sécrétion d’insuline par des


Mots-clés Introduction peptides intestinaux ayant une immuno-
réactivité croisée avec le glucagon [1].
• Axe entéro-insulaire
Si les incrétines ont très tôt montré des En 1975 est identifiée la première incrétine
• Incrétino-mimétiques actions biologiques d’un grand intérêt [2], initialement nommé Gastric Inhibitory
• Analogues GLP-1 potentiel dans le diabète de type 2, l’utili- Polyeptide (GIP) en raison de son action
• Inhibiteurs DPP-4 sation thérapeutique du GLP-1 (Glucagon- sur la vidange gastrique, puis Glucose-
Like Peptide-1) est limitée par sa demi-vie dependent Insulinotropic Polypeptide
courte, de l’ordre de 2 minutes, en raison pour reconnaître une action insulinotrope
d’une dégradation par la dipeptidyl-pepti- modérée. Dans les années 1980, le clivage
dase 4 (DPP-4). Deux voies d’innovation du proglucagon est décrit (Figure 1)
thérapeutique ont donc été explorées en et le GLP-1 identifié comme le principal
parallèle : les agonistes résistant à la dégra- peptide régulant l’activité sécrétrice du
dation, ou les inhibiteurs de la DPP-4. Le pancréas endocrine. Le GIP et GLP-1
terme d’incrétino-mimétique recouvre sont sécrétés par les cellules K respec-
donc deux catégories de produits dont il tivement du duodénum et de l’intestin. Le
importe de bien connaître les similitudes récepteur de GLP-1 est cloné, d’abord
mais aussi les différences et les limites chez le rat, puis chez l’homme, respec-
respectives. tivement en 1992 et 1993 [3,4].
Les effets pharmacologiques du GLP-1
apparaissent rapidement comme d’un
Historique grand intérêt potentiel dans le diabète de
type 2 : i) stimulation gluco-dépendante
C’est dès le début des années 1900 de l’insulinosécrétion (donc faible risque
qu’apparaît l’idée que des extraits de d’hypoglycémies) ; ii) inhibition de la sécré-
muqueuse digestive peuvent agir sur la tion de glucagon ; iii) ralentissement de
régulation glycémique et donc être poten- la vidange gastrique ; iv) diminution de
tiellement utiles dans le traitement du l’appétit. En plus de ces actions immédiates,
diabète. En 1968 est décrit l’axe entéro- une action anti-apoptotique et pro-
insulaire, c’est-à-dire la notion d’une régu- mitotique sur la cellule β, prouvée chez

1 30 64 69 78 107/8 126 158

GRPP Glucagon IP-1 GPL-1 IP-2 GLP-2


Correspondance :
33 61 72 111 123 158
Docteur Florence Galtier
Centre d’Investigation Clinique, Glicentine MPGF
Hôpital Saint-Eloi, CHU,
80, avenue Augustin-Fliche, Oxyntomoduline
F-34295 Montpellier cedex 05
f-galtier@chu-montpellier.fr Figure 1 : Clivage du proglucagon et peptides dérivés.
[GRPP : glicentin-related pancreatic polypeptide ; MPGF : major proglucagon fragment]
© 2008 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.

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l’animal, permet d’espérer des effets Efficacité sur le contrôle Cet effet relativement modeste sur le
protecteurs à long terme sur la capacité glycémique contrôle glycémique doit être nuancé. En
insulino-secrétoire du pancréas. Les effet, les inhibiteurs des DPP-4 agissent
effets du GLP-1 natif et ceux que l’on Les analogues du GLP-1 permettent une de façon dépendante du niveau glycémi-
peut attendre des incrétino-mimétiques réduction moyenne du taux d’HbA1c de que, avec une réduction du taux d’HbA1c
sont présentés Tableau I. 0,97 % [intervalle de confiance (IC) 95 % : d’autant plus grande qu’il est initialement
Les essais cliniques ont confirmé la 0,91 - 1,13], dépendante du niveau de élevé [9-11].
performance et la sécurité satisfaisante, contrôle glycémique initial. Dans les
au moins à court terme, des produits de études de non infériorité, il n’a pas été Aide au contrôle pondéral
cette classe. De ce fait, plusieurs labora- mis en évidence de différence entre Elle est surtout nette avec les analogues
toires sont impliqués dans ces nouvelles l’exénatide et l’insuline, que ce soit un du GLP-1, qui permettent une perte de
voies, avec de nombreuses molécules schéma avec une injection de glargine [6] poids moyenne de 2,37 kg [IC 95 % :
à tous les stades du développement ou deux injections d’insuline bipha- 0,78-3,95] progressive et dose dépen-
préclinique ou clinique (Tableau II). Trois sique prémélangée (premix) [7]. Dans dante [5]. Cet effet n’est pas lié à la
produits, sitagliptine et vildagliptine pour ces études, l’exénatide montre une mauvaise tolérance digestive, car il est
les inhibiteurs de la DPP-4, exénatide pour efficacité supérieure à l’insuline sur retrouvé même chez les patients qui ne
les analogues du GLP-1, ont été approu- le contrôle de la glycémie postpran- présentent pas de nausées [6,7,12-15]. La
vés par les Autorités de santé des Etats- diale, ce qui se traduit en pratique par perte de poids semblerait moindre dans
Unis (Food and Drug Administration, FDA) des courbes glycémiques très stables les études ayant testé le liraglutide [16,17],
et/ou européennes (European Medicines au cours de la journée, un effet retrouvé mais les deux analogues n’ont jamais été
Agency, EMEA) (Tableau II). La sitagliptine également avec le liraglutide. Ces traite- directement comparés l’un avec l’autre.
et l’exénatide sont déjà commercialisés ments permettent donc de minimiser les Les inhibiteurs de la DPP-4 ont un effet
aux États-Unis. variations glycémiques quotidiennes, neutre sur le poids, ce qui en soi est inté-
souvent mal tolérées par les patients. ressant compte tenu de l’amélioration du
Avec les inhibiteurs de la DPP-4, la contrôle glycémique. Par comparaison à
Comparaison baisse moyenne du taux d’HbA1c est la metformine, la vildagliptine entraîne
de 0,74 % [IC95 % : 0,62-0,85], avec une moindre perte de poids, mais elle est
Bien qu’agissant sur le même concept, une efficacité similaire en monothérapie mieux tolérée au plan digestif [8].
les incrétino-mimétiques regroupent deux ou en association. Les inhibiteurs de la
classes de produits, dont les caractéris- DPP-4 améliorent également la glycémie Efficacité sur les complications
tiques pharmacodynamiques diffèrent, à jeun et postprandiale. La sitagliptine et la du diabète
comme montré dans le Tableau III. Une vildagliptine semblent montrer une effica- Pour l’instant, très peu de données sont
récente revue systématique avec méta- cité moyenne similaire, mais n’ont jamais disponibles concernant l’effet des incré-
analyse reprenant les études d’au moins été comparées directement. En mono- tino-mimétiques sur les complications du
12 semaines de durée permet de bien thérapie, par comparaison aux autres diabète, mais les travaux préliminaires vont
préciser les caractéristiques des deux antidiabétiques oraux, leur efficacité dans le sens d’une action favorable. Ainsi,
types de produits [5]. serait légèrement inférieure [5,8]. il a été montré qu’une infusion de GLP-1

Tableau I : Effets des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs des DPP-4 dans le diabète de type 2.

Caractéristique du diabète de type 2 Action biologique des incrétines GLP-1 Analogues GLP-1 inhibiteurs
natif exénatide liraglutide DPP-4
Diminution de l’insulinosécrétion induite Stimulation glucodépendante oui oui oui oui
par le glucose de l’insulinosécrétion
Absence de réponse biphasique Restauration de la réponse oui oui non évalué non évalué
biphasique
Hyperglucagonémie Diminution de la sécrétion oui oui oui oui
de glucagon
Réduction de la masse β-cellulaire Augmentation de la masse oui oui oui oui
β-cellulaire
Différenciation des précurseurs oui oui oui non évalué
en cellules bêta
Augmentation de l’apoptose Action anti-apoptotique oui oui oui probable
Anomalies de la vidange gastrique Ralentissement de la vidange oui oui oui faible
gastrique
Surcharge pondérale Réduction des prises alimentaires oui oui oui faible
Perte de poids oui oui oui non

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Aspects thérapeutiques

Tableau II : Produits incrétino-mimétiques en cours de développement clinique (liste non améliorait la fonction endothéliale chez des
limitative). sujets sains et des diabétiques de type 2
avec coronaropathie stable [18]. Le récep-
Laboratoire Nom produit/ Type de produit Phase de Remarques teur du GLP-1 est exprimé dans le cœur
code dévelop-
humain, et une perfusion de GLP-1 de
pement
72 heures améliore la fonction ventricu-
BMS Saxagliptine inhibiteur DPP-4 Phase 3
laire gauche en phase aiguë de l’infarctus
Boehringer Ingelheim BI-1356 inhibiteur DPP-4 Phase 2
du myocarde, chez des sujets (diabétiques
Conjuchem CJC-1131 analogue GLP-1 Phase 2
ou non) dont la fraction d’éjection initiale
Lilly Exénatide analogue GLP-1 Approuvé
est inférieure à 40 % [19]. Dans l’insuffi-
FDA 04-05
sance cardiaque grade III ou IV, une infusion
EMEA 09-06
continue de GLP-1 pendant cinq semai-
Exénatide LAR analogue GLP-1 Phase 3 Forme LP
(1 inj./sem.)
nes améliore la fraction d’éjection ven-
TS-021 inhibiteur DPP-4 Phase 1
triculaire gauche, la VO2max, la distance
GSK Denagliptine inhibiteur DPP-4 Phase 3 Développement
de marche et la qualité de vie [20]. Enfin,
suspendu chez la souris db/db, un traitement par
GSK-716155 analogue GLP-1 Phase 2 exendine-4 (un agoniste synthétique du
Roche/Ipsen BIM 51077 analogue GLP-1 Phase 1 Forme LP récepteur au GLP-1), a montré une effica-
MannKind MKC253 Analogue GLP-1 Phase 1 Inhalateur voie cité sur la prévention de la néphropathie
nasale diabétique [21].
MSD Sitagliptine inhibiteur DPP-4 Approuvé Malgré ces données encourageantes, la
FDA 10-06 prudence doit rester de mise. En effet, ces
EMEA 03-07 études ont porté sur de petits nombres
Novartis Vildagliptine inhibiteur DPP-I4 Approuvé de patients (effectifs de 10 à 12 sujets),
EMEA 10-07 et ont utilisé du GLP-1 en infusion, et non
Novo Nordisk Liraglutide analogue GLP-1 Phase 3 les analogues synthétiques développés
Prosidion PSN9301 inhibiteur DPP-4 Phase 2 dans le traitement du diabète. Enfin, nous
PSN357 inhibiteur DPP-4 Phase 1 ne disposons d’aucune donnée concer-
Roche R1438 inhibiteur DPP-4 Phase 2 nant les évènements cardiovasculaires
R1499 inhibiteur DPP-4 Phase 1 ou l’évolution de la microangiopathie
Sankyo CS-872 GLP-1 spray Phase 2 Spray nasal chez l’homme.
Sanofi aventis AVE0010 (ou analogue GLP-1 Phase 2
Tolérance
ZP10)
Takeda
Les inhibiteurs de la DPP-4 entraînent une
Alogliptine inhibiteur DPP-4 Phase 3
(SYR-322) Soumis FDA
légère augmentation des infections rhino-
01-08 pharyngées (ratio de risque : 1,2 [IC 95 % :
1,0-1,4] ) et urinaires (ratio de risque :
FDA : Food and Drug Administration ; EMEA : European Medicines Agency
1,5 [IC 95 % : 1,0-2,2] ), ainsi que des
céphalées (ratio de risque : 1,4 [IC 95 % :
1,1-1,7] ) [5].
Tableau III : Principales différences pharmacodynamiques Les analogues du GLP-1 entraînent fré-
quemment des nausées et des vomisse-
Analogues du GLP-1 Inhibiteurs de la DPP-4
ments (ratio de risque : 2,9 [IC 95 % : 2,0-
Taux de GLP-1 obtenus Elevés, dose dépendants Modérés (restauration du 4,2] pour les nausées, et 3,2 [IC 95 % :
niveau physiologique) 2,5-4,4] pour les vomissements), d’inten-
50–120 pmol/l 30-40 pmol/l sité modérée et de brève durée, survenant
Spectre d’action Limité au GLP-1 Large : lors du pic de concentration. Ces troubles
GLP-1 sont atténués par une titration progressive,
autres peptides dégradés disparaissent souvent après quelques
par les DPP-4 (GIP…) jours ou semaines de traitement et ne
Action hypoglycémiante Forte Modérée conduisent que rarement à la diminution
Dose dépendante de posologie ou à l’arrêt du traitement.
Voie Sous-cutanée Ils pourraient être liés soit au ralentisse-
Orale
Nasale ment de la motricité intestinale, soit à une
Effets indésirables digestifs Fréquents en début de traitement action centrale (en faveur de cette hypo-
Nausées Rares thèse, le déclenchement de nausées
Vomissements chez des sujets à jeun).

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Des hypoglycémies peuvent survenir Conclusion Group. Efficacy and safety of the dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy
sous traitement par analogues du GLP-1, Les incrétino-mimétiques seront très in patients with type 2 diabetes mellitus.
mais les hypoglycémies sévères sont rares bientôt disponibles sur le marché fran- Diabetologia 2006;49:2564-71.
(cinq cas rapportés chez 2781 patients çais, nous n’en sommes donc qu’au [10] Ristic S, Byiers S, Foley J, Holmes D. Improved
traités) et toujours lors d’association avec tout début de l’évaluation de leur glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4
des sulfamides hypoglycémiants. Les inhi- inhibition in patients with type 2 diabetes: vilda-
potentiel. En plus de leur efficacité sur gliptin (LAF237) dose response. Diabetes Obes
biteurs de la DPP-4 n’entraînent pratique- la glycémie, leur action favorable sur la Metab 2005;7:692-8.
ment pas de risque hypoglycémique. perte de poids sera une avancée théra- [11] Pratley RE, Jauffret-Kamel S, Galbreath E,
Une proportion importante des sujets trai- peutique majeure pour de nombreux Holmes D. Twelve-week monotherapy with the
tés (45 à 50 %) développe des anticorps DPP-4 inhibitor vildagliptin improves glycemic
patients. Enfin, si les effets favorables control in subjects with type 2 diabetes. Horm
anti-exénatide, dont on ne connaît pas sur la masse β-cellulaire pancréatique Metab Res 2006;38:423-8.
pour l’instant la signification pathologi- et la fonction ventriculaire gauche se [12] Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman
que [6,7,15]. Le liraglutide ne semble pas confirment, de nouvelles applications MS, Baron AD; Exenatide-113 Study Group.
entraîner de production d’anticorps. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic
pourront être envisagées. Cependant,
control over 30 weeks in sulfonylurea-treated
Enfin, comme pour tout nouveau produit, l’absence à ce jour de données de patients with type 2 diabetes. Diabetes Care
une pharmacovigilance sera nécessaire morbi-mortalité cardiovasculaire et 2004;27:2628-35.
pour évaluer la tolérance à long terme. La de résultats sur les complications [13] DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD,
commercialisation prochaine en Europe microvasculaires conduisent pour le Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide
du premier analogue du GLP-1 (l’exé- (exendin-4) on glycemic control and weight over
moment à les réserver à une prescrip- 30 weeks in metformin-treated patients with type
natide) et des deux premiers inhibiteurs tion de bithérapie (inhibiteurs de la 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28:1092-100.
de la DPP-4 (sitagliptine et vildagliptine), DPP-4), voire de trithérapie (analogues [14] Zinman B, Hoogwerf BJ, Duran Garcia S,
devrait s’accompagner, pour chacun du GLP-1). et al. The effect of adding exenatide to a thia-
d’eux, d’un plan de Gestion des risques zolidinedione in suboptimally controlled type
2 diabetes:a randomized trial. Ann Intern Med
mis en place afin d’en assurer le bon
Références 2007;146:477-85. Erratum in: Ann Intern Med
usage et de la sécurité d’emploi. 2007;146:896.
[1] Dupré J, Curtis JD, Waddell RW, Beck JC.
[15] Kendall DM, Riddle MC, Rosenstock J, et
Regulation of pancreatic endocrine function
al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic
En pratique by gastrointestinal hormones. Proc R Soc Med
control over 30 weeks in patients with type 2 dia-
1968;61:815-6.
betes treated with metformin and a sulfonylurea.
Compte tenu du profil d’efficacité, du [2] Brown JC, Dryburgh JR, Ross SA, Dupré J. Diabetes Care 2005;28:1083-91.
mode d’administration et de la tolérance, Identification and actions of gastric inhibitory poly-
[16] Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B,
peptide. Recent Prog Horm Res 1975;31:487-532.
les inhibiteurs de la DPP-4 pourraient Santiago O;Liraglutide Dose-Response Study
[3] Thorens B, Porret A, Buhler L, Deng SP, Group. Effects of liraglutide (NN2211), a long-
être proposés rapidement dans le dia-
Morel P, Widmann C. Cloning and functional acting GLP-1 analogue, on glycaemic control
bète de type 2, notamment chez les expression of the human islet GLP-1 receptor. and bodyweight in subjects with Type 2 diabetes.
sujets âgés. Leur impact à long terme Demonstration that exendin-4 is an agonist and Diabet Med 2005;22:1016-23.
sur les complications micro- et macro- exendin- (9-39) an antagonist of the receptor.
[17] Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen
Diabetes 1993;42:1678-82.
vasculaires étant non encore évalué, ils G, Matthews DR;NN2211-1310 International
[4] Thorens B. Expression cloning of the pan- Study Group. Improved glycemic control with
sont, en Europe, uniquement indiqués creatic beta cell receptor for the gluco-incretin no weight increase in patients with type 2 dia-
comme traitement de seconde inten- hormone glucagon-like peptide 1. Proc Natl Acad betes after once-daily treatment with the long-
tion, en bithérapie. Un seul dosage est Sci U S A 1992;89:8641-5. acting glucagon-like peptide 1 analog liraglutide
proposé, il est institué d’emblée. [5] Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and (NN2211):a 12-week, double-blind, randomized,
safety of incretin therapy in type 2 diabetes: controlled trial. Diabetes Care 2004;27:1335-42.
Les analogues du GLP-1, disponibles syste-matic review and meta-analysis. JAMA [18] Nyström T, Gutniak MK, Zhang Q, et al.
seulement par voie injectable et dont la 2007;298:194-206. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial
tolérance digestive est moins bonne, ont [6] Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, Mihm MJ, function in type 2 diabetes patients with stable
leur place dans des diabètes plus évolués, Widel MH, Brodows RG;GWAA Study Group. coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol
en trithérapie, comme alternative à l’insu- Exenatide versus insulin glargine in patients with Metab 2004;287:E1209-15.
suboptimally controlled type 2 diabetes:a rando- [19] Nikolaidis LA, Mankad S, Sokos GG, et al.
linothérapie (l’association à l’insuline n’est mized trial. Ann Intern Med 2005;143:559-69. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients
ni indiquée, ni recommandée). L’exénatide [7] Nauck MA, Durán S, Kim D, et al. A comparison with acute myocardial infarction and left ventri-
est actuellement proposé en deux of twice-daily exenatide and biphasic insulin cular dysfunction after successful reperfusion.
injections sous-cutanées quotidien- aspart in patients with type 2 diabetes who were Circulation 2004;109:962-5.
suboptimally controlled with sulfonylurea and [20] Sokos GG, Nikolaidis LA, Mankad S, Elahi
nes, le liraglutide ne nécessite qu’une metformin: a non-inferiority study. Diabetologia D, Shannon RP. Glucagon-like peptide-1 infusion
injection sous-cutanée par jour. La 2007;50:259-67. improves left ventricular ejection fraction and
titration doit être progressive pour [8] Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager functional status in patients with chronic heart
tous les produits, les effets secondaires S. Comparison between vildagliptin and metformin failure. J Card Fail 2006;12:694-9.
digestifs s’amendent généralement après to sustain reductions in HbA1c over 1 year in drug- [21] Park CW, Kim HW, Ko SH, et al. Long-term
naive patients with Type 2 diabetes. Diabet Med treatment of glucagon-like peptide-1 analog exen-
les premières semaines de traitement. 2007;24:955-61. din-4 ameliorates diabetic nephropathy through
[9] Raz I, Hanefeld M, Xu L, Caria C, Williams- improving metabolic anomalies in db/db mice. J
Herman D, Khatami H; Sitagliptin Study 023 Am Soc Nephrol 2007;18:1227-38.

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