Miopatii mitocondriale

in 1972, Olson si colaboratorii au observat ca fibrele musculare

cu numeroase anomalii mitocondriale pot fi evidentiate prin
coloratia tricroma modificata; termenul de "fibre rosii rugoase\"
a fost silit. La microscopia electronica, mitocondriile din fibrele
rosii rugoase sunt marite, deseori cu forme bizare si prezinta
incluziuni cristaline. De la acea conceptie originala, intelegera
acestor tulburarimusculare (si a altor tesuturi, cum ar fi atrofia
optica ereditara Leber) s-a dezvoltat ( si modulul 380).
Mitocondriile joaca un rol cheie in producerea de energie.
Oxidarea principiilor alimentare derivate din carbohidrati,
grasimi si proteine conduce la generarea de echivalenti redusi
(2H). Acestia sunt transportati prin lantul respirator in procesul
cunoscut ca fosforilare oxidativa. Energia generata de reactiile
de oxidare-reducere din lantul respirator este stocata intr-un
gradient electrochimie cuplat sintezei ATP.
O caracteristica neobisnuita a mitocondriei este compozitia ei
genetica. Fiecare mitocondrie poseda genomuri ADN care sunt
diferite de ADN-ui nuclear. ADN-ui mitocondrial uman (ADNmt)
este alcatuit dintr-o molecula de ADN circular dublu elicoidal
compusa din 16.569 perechi de baze. ADNmt codifica 22 ARN-
uri de transfer, 2 ARN-uri ribozomale si 13 polipeptide ale
enzimelor lantului respirator. Genetica afectiunilor mitocon-
driale difera de cea a afectiunilor cromozomiale. ADN-ul
mitocondriei este mostenit direct din citoplasma celulelor
germinale, in principal ovocitul. Mitocondria spermatozoidului
contribuie foarte putin in momentul fertilizarii. Astfel, genele
mitocondriale sunt derivate aproape exclusiv de la mama,
aceasta fiind cauza mostenirii pe linie materna a unor afectiuni
mitocondriale.

TULBURARILE MUSCULARE ALE ADNmt Sunt posibile dirse

clasificari ale miopatiilor mitocondriale. O schema connabila
permite acestor afectiuni sa fie grupate dupa tipul mutatiei
ADNmt: deletii sau mutatii punctiforme ( si modulul 380).
Tulburari asociate deletiilor ADNmt Sindromul Kearns-Sayre
(KSS) este o tulburare sporadica, neereditara, cu debut inainte
de 20 ani. Descoperirile caracteristice sunt reprezentate de
triada semnelor clinice: oftalmoplegie externa progresiva
(OEP), degenerare pigmentara a retinei si bloc cardiac. Unii
pacienti pot aa doar manifestari extraoculare. Sindromul
Kearns-Sayre poate cuprinde, de asemenea, si alte semne
clinice: ataxia, pierderea neurosenzoriala a auzului, dementa,
statura mica, hipotiroidism, diabet. In KSS sunt prezente in
aceeasi celula doua tipuri de ADNmt: natural si mutant;
mutatiile ultimei forme constau in deletia unica a ADNmt.
Heteroplasmia poate fi recunoscuta cu testul Southern blot.
Procentajul mare de ADNmt care a suferit deletii poate fi
detectat in tesutul postmitotic, mai ales muschii scheletici. Alte
tesuturi pot suferi mutatiile (de exemplu leucocitele periferice,
creierul, ficatul, fibroblastii). Absenta ADNmt mutant reflecta
segregarea mitotica precoce in cursul embriogenezei si selectia
impotriva unei linii celulare mutante in tesuturile cu diviziune
rapida. KSS nu este mostenita, de vreme ce mutatiile care duc
la afectiune au loc in ovulul fertilizat.
Pacientii cu sindromul maduva-pancreas Pearson, o tulburare a
copilariei caracterizata de anemie sideroblastica refractara si
disfunctie exocrina pancreatica, pot dezvolta trasaturi similare
KSS in adolescenta. Deletiile unice ale ADNmt justifica
diagnosticul.
O tulburare autozomal dominanta cu OEP si debilitate proximala
are trasaturi clinice asemanatoare KSS: pierderea auzului,
ataxie, neuropatie periferica, retard mental, hipopa-ratiroidism.
Unii pacienti prezinta slabiciunea muschilor respiratori,
intoleranta la effort, cataracta, deces prematur. Pacientii
prezinta fibre rosii rugoase la biopsia musculara si multiple
deletii ale ADNmt. Mutatia raspunzatoare de transmiterea
autosomal dominanta survine intr-o gena nucleara ce codifica o
proteina implicata in controlul replicarii ADNmt. Insuficienta sau
ruperea legaturii acestei proteine codificate nuclear in cursul
replicarii ADNmt determina multiple deletii.
Tulburari asociate cu mutatii punctiforme ale ANDmt Epilepsia
mioclonica cu fibre rosii rugoase, numita si sindromul MERRF,
consta dintr-o miopatie mitocondriala, mioclonii, accese
generalizate convulsi, deteriorare intelectuala, ataxie si
pierderea auzului. Miscarile extraoculare sunt normale in
MERRF. Ca si in alte afectiuni mitocondriale, persoanele
prezinta variate manifestari clinice. Sindromul MERRF este
mostenit pe linie materna. La cei mai multi pacienti, defectul
ADNmt a fost identificat ca un punct al mutatiei punctiforme in
gena ARNt pentru lizina din ADNmt. Aceasta anomalie poate fi
detectata in ADNmt izolat din leucocitele din sangele periferic
sau muschi scheletici si este utila pentru diagnosticul clinic si
sfatul genetic. Aceste mutatii altereaza conformatia normala a
ARN de transfer, afectand translatia, probabil la nil ribozomal.
Miopatia, encefalopatia, acidoza lactica si episoadele apoplectice
mitocondriale Aceasta afectiune este obisnuit desemnata prin
acronimul MELAS. Este o encefalopatie mitocondriala
multisistemica, care incepe in copilarie dupa o nastere normala
si o dezvoltare timpurie. Pacientii se opresc din crestere,
prezinta si episoade apoplectice recurente manifestate cu
hemipareze, hemianopsie sau cecitate corticala. Pot
surni varsaturiepisodice, iar unii pacienti se confrunta cu
pierderea auzului. Pot fi prezente convulsii focale sau
generalizate si epilepsie mioclonica. Expresia completa a
afectiunii conduce la dementa, la o stare ce tintuieste la pat, iar
moartea deseori are loc inaintea varstei de 20 de ani.Poate fi
prezenta acidoza lactica. MELAS se mosteneste pe cale
materna, dar sunt frecnte si cazuri sporadice. Nu au fost
semnalate cazuri multiple familiale. La 80-90% dintre pacienti a
fost identificata o mutatie punctiforma a genei ARNt pentru
leucina din ADNmt, la nilul nucleotidului 3243. Unii pacienti cu
aceasta mutatie prezinta doar diabet zaharat si pierderea
auzului. Rareori, o mutatie a subunitatii 4 a complexului I
(ND4) de la nilul ADNmt cu afectarea lantului respirator poate
determina MELAS. Analiza mutatiei prede un test specific de
diagnostic care poate fi realizat pe leucocitele sangelui periferic
sau muschi scheletic.
Un sindrom clinic cu trasaturi combinate de miopatie scheletala
si cardiaca asociata cu acidoza lactica diferita de sindromul
MELAS a fost descris, fiind datorat unei mutatii punctiforme la
nucleotidul 3260 a genei ARN de transfer al leucinei de la nilul
ANDmt.