Introducción

Las proteínas de membrana catalizan reacciones químicas mediante el flujo de nutrientes y desechos;
participa en la transmisión de información respecto del ambiente extracelular a varios componentes
intracelulares.

La p53 se encarga de ver y observar el ADN que está dañado para repararlo, inicia un
proceso si no es echo o terminado la célula no puede seguir su proceso. Entonces la
p53 activa la p21 y al momento de activarla esta corta el proceso de la ciclina y la cdk.
Las cuales hacen que el `proceso celular continúe para la división celular.
En caso que la p53 no se active o no trabaje con normalidad con las células anormales
hace que la p21 no se active en la cual se proliferan todas las células cancerígenas
dando origen a tumores y distintos tipos de cáncer.
El proceso de división celular depende de una secuencia muy controlada de eventos. Cuando
este proceso no ocurre de manera correcta, puede resultar en un crecimiento irregular de la
célula. De los aproximadamente 30 000 genes que actualmente se cree que existen en el
genoma humano, hay un pequeño subconjunto que parece ser particularmente importante en
la prevención, el desarrollo y la progresión del cáncer. Se ha visto a estos genes con un mal
funcionamiento o sin funcionamiento en muchos tipos de cáncer. Las versiones normales de
genes en el primer grupo se llaman protooncogenes. Las versiones dañadas o mutadas de
estos genes son llamadas oncogenes.

EL CICLO CELULAR Y SU REGULACIÓN

El ciclo celular es una serie ordenada de eventos en donde

la célula crece, duplica su material genético y se divide para
dar lugar a dos células hijas7. El ciclo celular está formado por
las fases G1, en donde la célula crece y ésta puede responder
al efecto de factores estimuladores o inhibidores de la
proliferación; la fase S, en donde las células duplican su
material genético; la fase G2, en donde las células continúan
creciendo y se preparan para la mitosis; y la fase M, en donde
la célula se divide. Existe una fase fuera del ciclo celular
llamada Go en donde las células se encuentran en un estado
quiescente no proliferativo8 (Figura 1).
Ilustración 1 Las fases del ciclo celular en las células

La información con que se cuenta

actualmente es muy extensa y en algunas ocasiones contradictoria. Es claro que
la
inducción de la expresión de p21 se correlaciona muy bien con la inhibición del
ciclo celular que precede a la diferenciación terminal en varios tejidos de
animales estudiados (Gartel et al., 1996; Parker et al., 1995). Lo mismo sucede en
la diferenciación terminal y el ñn de la proliferación de varios sistemas in vitro
(Gartel et al., 1996; Michieli et al., 1994; Missero et al., 1995; Steinman et al.t
1994). Un dato muy interesante es que en embriones de entre 8.5 y 10 días de
gestación se ha encontrado expresión de p53 en todas sus células, mientras que
p21 solo se expresa en aquellas que están en diferenciación, lo que demuestra
que
la presencia de p53 no implica necesariamente la inducción de p21 (Schmid et
al.,
1991). En embriones carentes de p53 la expresión de p21 es normal, lo que
indica
que la inducción de la transcripción de p21 durante el desarrollo de la mayoría
de
los tejidos no requiere p53 (Parker et al., 1995). En tejidos de ratones adultos la
expresión de p21 está limitada a células que están diferenciándose de manera
terminal y en la mayoría de los órganos, excepto el bazo, es independiente de
p53
(Macleod et al., 1995; Parker et al., 1995).
Investigadoras de la Fundación Instituto Leloir (FIL) de Argentina han demostrado que
una pequeña proteína denominada p21, aún en bajas cantidades, es un potente
inhibidor de la oncogénesis, es decir los procesos biológicos que conducen al cáncer.
Hasta ahora, la proteína p21 se consideraba un integrante del primer grupo de
guardianes, ya que el ADN dañado causa un abrupto aumento en la producción de p21
que evita la duplicación de ese material genético anómalo.

“Hasta el momento, se creía que p21 cumplía una función supresora de tumores sólo a
altas concentraciones”, explica la doctora Vanesa Gottifredi, jefa del Laboratorio de
Ciclo Celular y Estabilidad Genómica de la FIL.
Un nuevo mecanismo
Este nuevo mecanismo que previene la formación de tumores “requiere bajísimos
niveles de p21 e involucra una sección de p21 distinta a la que actúa en altas
concentraciones”, subraya la doctora Sabrina Mansilla, primera autora del estudio
publicado en la revista “eLIFE” y becaria postdoctoral del CONICET en el grupo de
Gottifredi.

Esta función de p21, que hasta ahora se ignoraba, “garantiza la correcta duplicación
del ADN y por lo tanto asegura la fidelidad del material genético, lo que previene la
aparición de células potencialmente cancerosas”, añade Mansilla.
El supresor de tumores p53 participa en múltiples puntos de
control del ciclo celular.
Función:
Codifica un factor de transcripción para p21, una proteína que detiene el ciclo celular
en la fase G1. p53 integra señales relacionadas con el tamaño celular, la integridad del
ADN y la replicación cromosómica. (CancerQuest, 2019)
El proceso de división celular es altamente ordenado y regulado. Los puntos de control
existen para retrasar la progresión a la siguiente fase del ciclo celular solo cuando el
paso anterior se completa por completo. El objetivo final es garantizar que las dos
células hijas hereden una copia completa y fiel del genoma. Los puntos de control
pueden activarse debido a daño en el ADN, señales de estrés exógeno, defectos durante
la replicación del ADN o falla de los cromosomas para unirse al huso mitótico. La
anulación de los puntos de control del ciclo celular puede provocar la muerte de un
organismo unicelular o la proliferación no controlada y la tumorigénesis en los
metazoos (Nyberg et al., 2002). El supresor de tumores p53 desempeña un papel crítico
en cada uno de estos puntos de control del ciclo celular y se revisa aquí.
El gene que codifica para la proteina p53 ha sido implicado en
muchas formas de cáncer humano heredado y esporádico. La
pérdida de la función de la p53 por mutación o inactivación,
produce inestabilidad genómica, apoptosis débil y restricción
del ciclo celular. La alteración de la p53 es la mutación más común
en el cáncer humano. Alrededor de la mitad de todas las
malignidades humanas, incluyendo muchos cánceres urológicos,
tienen mutaciones en la p5329. En la mayoría de los tumores
humanos, ambas copias del gene de p53 no son funcionales.
Comúnmente, un alelo es completamente cortado y el otro alelo
se inactiva por una mutación13. Existen otros miembros de la
familia de la p53, las proteínas p63 y p73. Estas proteínas están
involucradas tanto en el desarrollo como en la neurogénesis y
en la respuesta inmune natural. Los genes de las p63 y p73
parecen estar involucrados en el inicio de un proceso maligno y
en su mantenimiento30.
Nyberg KA, Michelson RJ, Putnam CW, Weinert TA. 2002. Toward maintaining
the genome: DNA damage and replication checkpoints. Annu Rev Genet 36:
617–656.
Telomeraza
La telomerasa es una ribonucleoproteína cuya función es añadir de novo
fragmentos de ADN con la secuencia repetitiva TTAGGG en los extremos de
los telómeros. A tal efecto, la telomerasa se compone de una estructura
proteica que presenta la actividad catalítica de polimerasa en reverso de ADN
(el componente TERT, del inglés Telomeric End Reverse Transcriptase).
También posee un fragmento de ARN de secuencia complementaria a las
repeticiones teloméricas que se van a añadir, que la telomerasa utiliza a modo
de molde sobre el que copiar los fragmentos que añadirá a las repeticiones
preexistentes (el denominado componente Terc, del inglés Telomerase RNA
component)20-22. La telomerasa, por tanto posee una estructura y función
análogas a las retrotranscriptasas virales. La actividad telomerasa constituye el
principal mecanismo regulador de la longitud telomérica, si bien existen unos
mecanismos alternativos para el alargamiento de la longitud telomérica que
funcionan en ausencia de la telomerasa en ciertos tipos de cáncer como el
osteosarcoma o el glioma multiforme23. Las modificaciones epigenéticas en las
regiones teloméricas y subteloméricas junto a la influencia de ARN teloméricos
no-codificantes también influyen de forma drástica en la longitud telomérica y
en su organización en dominios de cromatina, generando un nivel adicional de
control de la longitud y función teloméricas (Miguel Foronda, 2017)

Ilustración 2 estructura de los telomertos tomado de Foronda y Blasco.

Figura 1. Estructura de los telómeros.
a) Imagen de microscopía de fluorescencia Metafase humana preparada a
partir linfocitos de sangre periférica. La tinción de los
cromosomas se realiza con DAPI (ADN, en azul), los telómeros, en los
extremos de los cromosomas, se han marcado con una
sonda telomérica de fluorescencia in situ (FISH) acoplada a un marcador
fluorescente (TTAGGG-Cy3, en rojo).
b) Representación esquemática de un cromosoma.
c) Esquema de la composición y distribución del complejo de shelterinas en las
regiones teloméricas y subteloméricas, así como
de las secuencias repetitivas de ADN telomérico (TTAGGG). Los complejos
POT1-TPP1 se unen preferentemente a las regiones
de cadena sencilla, mientras que TRF1 y TRF2 reconocen secuencias de ADN
bicatenario. TIN2 y RAP1 no presentan dominios
de unión a ADN, por lo que ejercen su influencia sobre el telómero mediante la
interacción con otras shelterinas: TIN2 une TRF1
y TRF2, y, mediante un dominio distinto a los anteriores, es capaz de unirse a
los complejos TPP1-POT1; RAP1 se une
exclusivamente a TRF2. El telómero aparece representado en configuración en
“Lazo-T” o T-loop, nótese la invasión de la hebra
de cadena sencilla.
d) Representación esquemática de los principales componentes de la enzima
telomerasa: polipéptido catalítico donde radica la
actividad de polimerasa en reverso (TERT, en azul), molde de ARN para la
adición de las repeticiones de ADN telomérico
(TERC, en rojo) y proteína dyskerina de estabilización del componente ARN
(en azul). (Miguel Foronda, 2017)

LAS CICLINAS
Una alteración en las vías del control negativo, puede llevar a un
proceso de oncogénesis. Por ejemplo, se ha observado que la
mutación en la ciclina D1, la cual se expresa fuertemente en la
retina, produce un desarrollo inapropiado de la misma y afecta
la actividad de la RB. En muchos tumores de mama y en el
desarrollo de la mama durante el embarazo, se da una sobreexpresión
de la ciclina D119,20. Esta sobre-expresión se ha
correlacionado significativamente con un aumento en la
inestabilidad cromosomal21.
LAS CDK Y LOS CDKI
Los reguladores negativos tales como la RB y los CDKI actúan
como una barrera energética potencial en los complejos ciclinas-
CDK para inducir la entrada al ciclo celular. Cuando estas
barreras son removidas por medio de una mutación, se reduce la
actividad cinasa de las CDK requerida para entrar al ciclo,
dándose una regulación negativa (Figura 5). Cuando las células
que no están proliferando regresan a un estado proliferativo, se
incrementan los niveles de ciclinas o se disminuyen los CDKI o
la función de la RB. De esta manera las células son capaces de
entrar a un estado maligno por la alteración de los inhibidores
usados por esas células, provocada por el daño durante la
duplicación del ADN como resultado de las mutaciones en los
supresores tumorales que controlan la estabilidad genómica.
Las mutaciones en las p21 y p27 en tumores, son muy raras o no
se encuentran, y se cree que pueden actuar como supresores en
combinación con otros reguladores negativos22,23. Otros
inhibidores tales como las p15, p16, p18 y p57 se encuentran en
investigación. (Marure, 2003)

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