Miopatii ereditare

Distrofia musculara se refera la un grup de boli ereditare

progresive. Fiecare tip de distrofie musculara are caracteristici
fenotipice si genetice unice (elul 383-l).
DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE Aceasta tulburare recesiva
X-linkata, uneori numita si distrofie musculara
pseudohipertrofica, apare cu o incidenta de aproximativ 30 la
100.000 de nascuti i de sex masculin.
Tablou clinic Distrofia Duchenne este prezenta la nastere, dar
boala dene de obicei manifesta la varste cuprinse intre 3 si 5
ani. Baietii cad frecvent si au dificultate in a tine pasul cu
prietenii lor la joaca. Alergatul, salturile si saritul intr-un picior
sunt invariabil afectate. injurai varstei de 5 ani, debilitatea
musculara este edenta la testare. Pentru a se ridica de pe
podea, pacientul isi foloseste mainile (manevra Gowers). La
copii mai mari muschii gambei sunt de obicei mariti printr-o
reala hipertrofie musculara; marirea ulterioara a gambei este
denumitapseudohipertrofie, deoarece muschiul este inlocuit de
grasime si tesut conjunctiv. Contracturile tendonului lui Achile
si ale tractului iliotibial den edente la varsta de 6 ani, cand
mersul pe varfuri este asociat cu o postura lordotica. Pierderea
fortei musculare este progresiva, cu predilectie pentru muschii
proximali ai membrelor si flexorii gatului; interesarea piciorului
este mai severa decat cea a bratului. intre 8 si 10 ani mersul
poate necesita folosirea corsetelor. Contracturile articulare si
limitarea flexiei soldului, precum si a extensiei genunchiului,
cotului si incheieturii mainii se accentueaza prin repaus
prelungit. La varsta de 12 ani, cei mai multi pacienti sunt
imobilizati in scaun cu rotile. Contracturile musculare den fixe si
se dezvolta adesea o scolioza progresiva, care poate fi asociata
cu un disconfort considerabil. Diformitatea toracica asociata cu
scolioza perturba functia pulmonara deja diminuata de
debilitatea musculara. in jurul varstei de 16-l8 ani, pacientii
sunt predispusi la infectii pulmonare serioase, uneori fatale.
Alte cauze de deces includ aspiratia de alimente si dilatatia
gastrica acuta.
O cauza cardiaca de deces este neobisnuita, in ciuda existentei
unei cardiomiopatii la aproape toti pacientii. Insuficienta
cardiaca congestiva se produce rar, doar in cazul unor
suprasolicitari severe, cum se intampla in pneumonii. Aritmiile
cardiace sunt rare. ECG tipic arata o crestere a complexului RS
in Vjj unde Q adanci si inguste in derivatiile precordiale; si
RSR\'sau unde R polifazice in Vr Afectarea intelectului in
distrofia Duchenne este frecventa; coeficientul de inteligenta
este cu aproximativ o deatie standard sub medie. Deteriorarea
functiilor intelectuale pare a fi neprogresiva si afecteaza mai
mult capacitatea verbala decat performanta intelectuala.
Coeficientul de inteligenta al pacientilor cu boala Duchenne este
mai scazut decat al copiilor cu boli cronice si invalidante abile,
indicand ca intelectul subliminar in distrofia Duchenne nu este
numai reflectarea limitarii fizice. Nu s-a silit inca ce sta la baza
acestei perturbari a intelectului in distrofia Duchenne.
Investigatii de laborator Nivelurile creatinfosfokinazei (CK)
serice sunt invariabil crescute de 20-l00 ori fata de normal.
Nivelurile sunt anormale de la nastere, dar scad mai tarziu
datorita inactitatii si pierderii masei musculare. Electro-
miografia (EMG) demonstreaza caracteristici tipice miopatiei.
Biopsia musculara arata fibre musculare de dimensiuni
variabile, ca si grupuri mici de fibre necrotice si regenerative.
Tesutul conjunctiv si grasimea inlocuiesc fibrelemusculare
pierdute. Un diagnostic definitiv de distrofie Duchenne poate fi
silit pe baza deficientei distrofinei in tesutul muscular biopsiat
sau prin analiza mutatiilor in leucocitele din sangele periferic,
dupa cum se va vedea mai jos.
Genetica Distrofia Duchenne este produsa de o mutatie a genei
responsabile de producerea distrofinei. Aceasta este o proteina
de 427 kDa, localizata pe suprafata interna a sarcolemei fibrei
musculare. Gena distrofinei, cu o marime estimata de 2000 kb,
este una dintre cele mai mari gene umane identificate. Ea este
localizata pe bratul scurt al cromozomului X, in situl Xp21. in
prezent, mutatiile genelor pot fi identificate (la aproximativ
doua treimi din pacientii cu boala Duchenne) folosind o baterie
de teste ADNc. Deletiile nu sunt distribuite uniform pe cuprinsul
genei, ci se produc cu o frecventa mai mare in apropierea
capatului 5\', de debut si in mijlocului genei. Dimensiunea
deletiei nu este corelata cu severitatea bolii. Alte tipuri de
mutatie, desi mai putin frecvente, care duc la distrofie
Duchenne sunt reprezentate de duplicarea genei si mutatia
punctiforma. Identificarea unei mutatii specifice permite un
diagnostic fara echivoc si face posibila testarea exacta a
purtatorilor potentiali si utilizarea celulelor lichidului amniotic
sau a lozitatilor coriale in diagnosticul prenatal, in familiile fara
deletii sau duplicatii, este de asemenea disponibila analiza
linkajului utilizand sonde ce recunosc polimorfisme ale lungimii
fragmentelor de restrictie.
Determinarea distrofinei din tesutul muscular reprezinta o
metoda exacta de diagnosticare a distrofiei Duchenne.
Cantitatea de distrofina si masura alterarii distrofinei pot fi
determinate prin testul western-blot al specimenelor
de biopsiemusculara. in plus, colorarea imunocitochimica a
muschilor folosind anticorpi dirijati impotriva distrofinei poate fi
folosita pentru a demonstra absenta sau deficienta distrofinei
localizata pe membrana sarcolemala. Purtatorii bolii pot
manifesta un model in mozaic, dar analizele distrofinei din
biopsiile musculare pentru detectarea purtatorilor nu sunt de
incredere.
Morfopatologie Distrofina este o parte a complexului de mari
dimensiuni format din proteine si glicoproteine sarcolemale (
ura 383-l). in raport cu distrofiile musculare umane, este
folositor sa consideram constituentii acestui complex ca fiind
impartiti in trei grupuri. Grupul 1 include distrofina si
distroglicanii a si |3. Distrofina leaga actina-F la capatul sau
aminoterminal si |3-distroglicanii la capatul carboxiterminal; in
schimb, |3-distroglicanii se leaga de a-distroglicani, o
glicoproteina extracelulara. La nivelul laminei bazale, a-distro-
glicanii se leaga de laminina. Grupul 2 este compus din
sarcoglicani, care au patru constituenti transmembranari: a-
sarcoglicanul (numit anterior adhalin), |3-sarcoglicanul (numit
anterior A3b), y-sarcogli-canulsi5-sarcoglicanul(cel Tabelul 383-
l mai nou membru identificat). Grupul 3 este format din
laminina, component integral al laminei bazale, denumita
laminina 2 in muschii scheletici. Are o structura moleculara de
tip heterotrimeric in forma de cruce, cu un lant greu a si doua
lanturi usoare (31 si yl. Lantul greu a al lami-ninei din muschiul
scheletic este denumit laminina a2.
Functia fiecarui component al complexului dis-trofin-glicoproteic
este inca de studiat. Cu toate acestea, observatii importante
indica faptul ca acest complex confera silitate sarco-lemei. Mai
mult, deficienta unui constituent al complexului determina
pierderea altor componente ale complexului distrofin-gli-
coproteic. De exemplu, deficientele de distrofina (distrofia
Duchenne) sau de a-sarcoglican (distrofia centurilor membrelor,
mai jos) slabesc sarcolema, producand distractia membranei si
o cascada de evenimente care duc la necroza fibrei musculare.
Acest lant de evenimente are loc in mod repetat in cursul etii
unui pacient cu distrofie musculara.

TRATAMENT
Prednisonul intr-o doza de 0,75 mg/kg pe zi a aratat o
incetinire semnificativa a evolutiei distrofiei Duchenne dupa 3
ani. in ciuda acestor rezultate favorabile, exista pacienti care nu
pot tolera in mod cert terapia cu glucocorticoizi. Cresterea in
greutate reprezinta o piedica importanta pentru unii baieti.
Tratamentul trebuie sa fie indidualizat.