UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

BIOFARMACIA
Primer Parcial

DEBER # 2

TEMA: DISTRIBUCIÓN Y METABOLISMO

INTEGRANTES:
RAMÍREZ CEDEÑO ARLETTE NICOLE

DOCENTE: Q.F GEANELA MENDOZA M.Sc

GRUPO 4 – NOVENO SEMESTRE

GUAYAQUIL-ECUADOR
2019-2020
INDICE

INDICE ............................................................................................................... 2
INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 3
DISTRIBUCIÓN.................................................................................................. 4
Volumen de distribución .................................................................................. 5
Fijación............................................................................................................ 6
Proteínas plasmáticas. .................................................................................... 8
Cinética de distribución ................................................................................... 9
Compartimientos farmacocinéticos ................................................................. 9
METABOLISMO ............................................................................................... 11
Frecuencia .................................................................................................... 12
Conjugación .................................................................................................. 12
RESUMEN ....................................................................................................... 14
BIBLIOGRAFIA ................................................................................................ 15

Ilustración 1 LADME (EUPATI, 2016) ................................................................ 4

Ilustración 2: Modelos compartimentales ......................................................... 10
INTRODUCCIÓN

La farmacocinética, una de las ramas de mayor importancia en la farmacología,

por medio de esta estudiamos el paso a paso del fármaco y los cambios que este
puede tener cuando esta dentro del organismo y la dosis del fármaco.

Dentro de la farmacocinética, existen diversos pasos por la cual el medicamento

se ve expuesto, que es la liberación, la absorción, la disolución, metabolización
y eliminación, estos cinco pasos se lo conoce como proceso LADME.

La distribución es el proceso mediante el cual un medicamento se distribuye de

un lugar a otro en el organismo a través de la sangre y una vez dentro, puede
unirse a las proteínas plasmáticas en determinados porcentajes.

La metabolización también llamada biotransformación, es el proceso por el que

se produce una modificación en la estructura química del fármaco debido a la
actuación de los sistemas enzimáticos del órgano. Estos son metabolizados en
el hígado.
DISTRIBUCIÓN

Una vez que un fármaco

penetra en la circulación
sistémica, se distribuye
entre los tejidos
corporales. Esta
distribución no suele ser
uniforme, debido a
diferencias en la perfusión
Ilustración 1 LADME (EUPATI, 2016) sanguínea, la fijación a los
tejidos (p. ej., debido a su contenido graso), el pH regional y la permeabilidad de
las membranas celulares.

La velocidad de acceso de un fármaco a un tejido depende de la velocidad del

flujo sanguíneo hacia dicho tejido, de la masa tisular y de los coeficientes de
partición entre la sangre y el tejido. El equilibrio de distribución (momento en que
las velocidades de entrada y de salida son iguales) entre la sangre y un tejido se
alcanza más rápidamente en las regiones más vascularizadas, excepto cuando
el paso limitante de la velocidad es la difusión a través de las membranas
celulares. Una vez que se alcanza el equilibrio, las concentraciones del fármaco
en los tejidos y en los líquidos extracelulares vienen dadas por su concentración
plasmática. Al mismo tiempo que se produce la distribución, se están llevando a
cabo también los procesos de metabolismo y excreción, por lo que se trata de
un proceso dinámico y complejo.

Una vez que un fármaco ingresa en los tejidos, la velocidad de distribución en el

líquido intersticial depende fundamentalmente de la perfusión. En los tejidos
poco perfundidos (p. ej., muscular, adiposo), la distribución es muy lenta, en
especial si el tejido presenta una alta afinidad por el fármaco (Le, 2017).
Elementos que rigen la rapidez de “llegada” y la posible cantidad del fármaco
que se distribuye en los tejidos son el gasto cardíaco, la corriente sanguínea
regional y el volumen hístico. En el comienzo, hígado, riñones, encéfalo y otros
órganos con gran riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento, en
tanto que es mucho más lenta la llegada del mismo a músculos, casi todas las
vísceras, piel y grasa. Esta fase de “segunda distribución” quizá necesite minutos
a horas para que la concentración del fármaco en los tejidos entre en una fase
de equilibrio por distribución, con la que hay en sangre. La segunda fase también
incluye una fracción mucho mayor de la masa corporal, que la fase inicial, y por
lo común explica gran parte de la distribución extravascular del medicamento.
Con excepciones como el encéfalo, la difusión del fármaco en el líquido
intersticial se hace con gran rapidez, por la naturaleza altamente permeable de
la membrana del endotelio capilar. Por tal razón, la distribución en tejidos
depende de la partición del fármaco entre la sangre y el tejido particular. La
liposolubilidad es el factor determinante de dicha captación, como también lo es
cualquier gradiente de pH entre los líquidos intracelular y extracelular en el caso
de medicamentos que son ácidos o bases débiles. Sin embargo, en general, no
es grande la retención de iones que se vincula con este último factor, dado que
la diferencia de pH (7.0 en comparación con 7.4) es pequeña (Buxton, 2007).

Volumen de distribución

El volumen aparente de distribución es el volumen teórico de líquido en el que

habría que disolver la cantidad total de fármaco administrado para que su
concentración fuese igual a la del plasma. Por ejemplo, si tras administrar 1000
mg de un fármaco se obtiene una concentración plasmática de 10 mg/L, los 1000
mg se han distribuido aparentemente en 100 L (dosis/volumen = concentración;
1000 mg/x L = 10 mg/L; por lo tanto, x= 1000 mg/10 mg/L = 100 L) (Le, 2017).

El volumen de distribución no guarda correspondencia alguna con el volumen

real del cuerpo o sus compartimientos líquidos, sino que está relacionado con la
distribución del fármaco en el organismo. Cuando un fármaco se une mucho a
los tejidos, solo queda circulando una pequeña parte de la dosis, por lo que la
concentración plasmática será baja y el volumen de distribución grande. Los
fármacos que permanecen en el torrente circulatorio tienden a presentar
volúmenes de distribución pequeños (Le, 2017).

El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la

administración de una dosis determinada, pero aporta poca información acerca
del patrón específico de distribución. Cada fármaco se distribuye en el cuerpo de
manera específica. Algunos se concentran principalmente en el tejido adiposo,
otros permanecen en el líquido extracelular y otros se unen en gran medida a
determinados tejidos.

Muchos fármacos de naturaleza ácida (p. ej., warfarina, aspirina) se encuentran

unidos extensamente a proteínas, por lo que presentan un volumen aparente de
distribución bajo. Muchos fármacos de naturaleza básica (p. ej., anfetamina,
meperidina) son captados en gran medida por los tejidos, por lo que su volumen
de distribución es mayor que el volumen corporal total (Le, 2017).

Fijación

El grado de distribución de un fármaco en los tejidos depende de su grado de

fijación a las proteínas plasmáticas y a los propios tejidos. Los fármacos son
transportados en el torrente sanguíneo en parte en forma libre (no fijada) y en
parte unidos reversiblemente a componentes sanguíneos (p. ej., proteínas
plasmáticas, eritrocitos). Entre las muchas proteínas plasmáticas que pueden
interactuar con los fármacos, se destacan la albúmina, la alfa-1 glucoproteína
ácida y las lipoproteínas. Los fármacos de naturaleza ácida tienden a unirse a la
albúmina, mientras que los de naturaleza básica lo hacen a la alfa-1
glucoproteína ácida, a las lipoproteínas o a ambas (Le, 2017).

Únicamente el fármaco libre puede difundir en forma pasiva a las localizaciones

extravasculares o tisulares en donde debe ejercer sus efectos farmacológicos.
Por ello, la concentración del fármaco no fijado en la circulación sistémica
típicamente determina la concentración del fármaco en el sitio activo y, por lo
tanto, su eficacia.

Cuando la concentración del fármaco es elevada, la cantidad que se fija tiende

a un límite superior que viene dado por el número de sitios de unión disponibles.
El fundamento de las interacciones por desplazamiento entre fármacos (ver
Interacciones fármaco–receptor) es la saturación de los sitios de unión (Le,
2017).

Los fármacos se fijan también a muchas otras sustancias no proteicas. La unión

suele consistir en la asociación con una macromolécula en un entorno acuoso,
pero también se puede producir cuando el fármaco se distribuye hacia el tejido
adiposo. Como este último está poco perfundido, el tiempo que transcurre hasta
que se alcanza el equilibrio es prolongado, en especial si el fármaco es muy
lipofílico (Le, 2017).

La acumulación de los fármacos en los tejidos o en los compartimientos

corporales puede prolongar sus efectos, ya que los tejidos van liberando el
fármaco acumulado según se reduce la concentración plasmática. Por ejemplo,
el tiopental es muy liposoluble, penetra rápidamente en el encéfalo tras una única
inyección IV y ejerce un efecto anestésico rápido e intenso; este efecto
desaparece al cabo de algunos minutos al producirse una redistribución del
fármaco hacia el tejido adiposo, cuya perfusión es más lenta. A continuación, el
tiopental es liberado lentamente desde el tejido adiposo, y se obtienen
concentraciones plasmáticas subanestésicas. Estas concentraciones pueden
tener consecuencias clínicas si se administran nuevas dosis de tiopental, lo que
da lugar a la acumulación de grandes cantidades de éste en el tejido adiposo.
Por lo tanto, inicialmente el almacenamiento del fármaco en el tejido adiposo
acorta su efecto, pero después lo prolonga (Le, 2017).

Algunos fármacos se acumulan en las células al unirse a proteínas, fosfolípidos

o ácidos nucleicos. Por ejemplo, la concentración de cloroquina en los leucocitos
y las células hepáticas puede ser miles de veces superior a su concentración
plasmática. El fármaco contenido en las células se encuentra en equilibrio con el
presente en el plasma y se desplaza hacia este último a medida que el fármaco
se elimina del organismo (Le, 2017).
Proteínas plasmáticas.

Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a ciertas proteínas

plasmáticas. La albúmina es un transportador fundamental para los fármacos
ácidos; la glucoproteína ácida α1 se une a ciertos fármacos básicos. El enlace
inespecífico con otras proteínas plasmáticas es mucho menos común. Esta
unión es casi siempre reversible; en algunos casos se produce una unión
covalente de ciertos medicamentos reactivos, como las sustancias alquilantes.
Además de unirse con una serie de proteínas transportadoras como albúmina,
ciertos fármacos se enlazan con proteínas que funcionan como transportadoras
de ciertas hormonas, como el enlace de los estrógenos o la testosterona con la
globulina fijadora de hormonas sexuales o el enlace de la hormona tiroidea con
la globulina fijadora de tiroxina (Buxton, 2007).

Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá de unirse dependerá de
la concentración de aquél, su afinidad por los sitios de unión y el número de estos
últimos. Son las relaciones entre acción y masa lo que determina las
concentraciones de producto unido y no unido (véase más adelante en este
capítulo). Si la concentración es pequeña (menor que la constante de disociación
de unión a proteínas plasmáticas), la fracción ligada estará en función del
número de sitios de unión y de la constante de disociación. En caso de haber
grandes concentraciones del fármaco (que excedan de la constante de
disociación), la fracción ligada estará en función del número de sitios de unión y
de la concentración del medicamento. Por consiguiente, la unión a proteínas
plasmáticas es un fenómeno saturable y no lineal. Sin embargo, para algunos
medicamentos son limitados los márgenes terapéuticos de las concentraciones
plasmáticas; por consiguiente, la magnitud de la unión del fármaco y la fracción
libre o no ligada son relativamente constantes. Los porcentajes incluidos en el
Apéndice II incluyen sólo la situación anterior, salvo que se indique lo contrario.
La extensión de la unión a proteínas plasmáticas también puede ser modificada
por factores propios de enfermedades. Por ejemplo, la hipoalbuminemia que es
consecuencia de una hepatopatía grave o de síndrome nefrótico disminuye la
unión, y aumenta así la fracción libre. Asimismo, los trastornos que originan una
reacción de fase aguda (cáncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad de
Crohn) permiten que se incrementen los valores de glucoproteína ácida α1 y se
genere una mayor unión de fármacos alcalinos (básicos) (Buxton, 2007).

Cinética de distribución

Compartimientos farmacocinéticos

El organismo humano está formado por múltiples compartimientos reales y

ficticios. Por una parte, existen compartimientos acuosos, como el agua
plasmática, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios
no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las proteínas plasmáticas
y tisulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares. Desde un punto de
vista cinético suelen considerarse tres compartimientos, atendiendo a la
velocidad con que el fármaco los ocupa

y abandona:

El compartimiento central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular

fácilmente accesible; es decir, la de los tejidos bien irrigados, como corazón,
pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC (si el fármaco atraviesa bien
la BHE).

a) El compartimiento periférico superficial está formado por el agua

intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados,
como piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos
celulares (proteínas y lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente.

El compartimiento periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el

fármaco se une más fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor
lentitud.
 La distribución de un fármaco se considera monocompartimental cuando se
distribuye rápida y uniformemente
por todo el organismo, es decir,
cuando el organismo se comporta
como un único compartimiento
central. En el modelo de distribución
bicompartimental, los fármacos
administrados por vía intravenosa
difunden con rapidez al
compartimiento central y con más
lentitud al compartimiento periférico.
Los fármacos con distribución
tricompartimental se fijan
fuertemente a determinados tejidos
en los que se acumulan y de los que
se liberan con lentitud. La mayor
parte de los fármacos se adaptan a
un modelo bicompartimental, pero
en algunos la distribución a los
tejidos es tan pequeña que sólo se
aprecia por vía intravenosa y no por
vía oral, por lo que suelen tratarse
Ilustración 2: Modelos compartimentales (Armijo, 2019)
cinéticamente, como si fueran monocompartimentales (p. ej., aminoglucósidos o
teofilina). En el modelo monocompartimental hay un paralelismo entre el curso
temporal de las concentraciones plasmáticas y los efectos conseguidos. En el
modelo bicompartimental, también se observa este paralelismo cuando el efecto
es consecuencia de su acción en el compartimiento central; pero, cuando se
produce en el compartimiento periférico, hay disociación entre las altas
concentraciones plasmáticas iniciales y las todavía bajas concentraciones
tisulares, volviendo a ser paralelos cuando se alcanza el equilibrio entre ambos
compartimientos, es decir, en la fase posdistributiva. En el modelo
tricompartimental, cuando el efecto tiene lugar en el compartimiento periférico
profundo, el efecto máximo tardará en aparecer y desaparecerá también más de
lo que indican las concentraciones plasmáticas (Armijo, 2019).
METABOLISMO

El sitio principal del metabolismo de los fármacos es el hígado. Aunque los

fármacos suelen inactivarse al ser metabolizados, los metabolitos de algunos de
ellos presentan actividad farmacológica, a veces incluso mayor que la de su
precursor. Una sustancia inactiva o débilmente activa que da lugar a un
metabolito activo se denomina profármaco, en especial cuando ha sido diseñada
para dirigir más eficazmente la forma activa a su destino (Le, 2017).

Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis,

hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía
elegida, el objetivo es facilitar su excreción. Existen enzimas metabólicas en
muchos tejidos, pero son especialmente abundantes en el hígado. La velocidad
del metabolismo de los fármacos no es igual en todos los individuos. En algunos,
el metabolismo puede ser tan rápido como para impedir que se alcancen
concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en otros
puede ser muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos
tóxicos. La velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos
depende de factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente
las enfermedades hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e
interacciones farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición
del metabolismo) (Le, 2017)

En muchos casos, el metabolismo de los fármacos comprende dos fases. En las

reacciones de fase I se forma, modifica o elimina (oxidación, reducción o
hidrólisis) un grupo funcional; estas reacciones no son de carácter sintético. Las
reacciones de fase II consisten en la conjugación con sustancias endógenas (p.
ej., ácido glucurónico, sulfato, glicina); estas reacciones son de carácter sintético.
Los metabolitos que se forman en las reacciones sintéticas son más polares y
por lo tanto más fáciles de excretar por vía renal (en la orina) o hepática (en la
bilis) que los que lo hacen en las reacciones no sintéticas. Algunos fármacos sólo
experimentan reacciones de fase I o de fase II; por lo tanto, la numeración de las
fases es una clasificación funcional, no secuencial (Le, 2017).
Frecuencia

La velocidad del metabolismo de casi todos los fármacos a través de cualquier

vía tiene un límite máximo (limitación de la capacidad). Sin embargo, a las
concentraciones terapéuticas de la mayoría de los fármacos, sólo se encuentra
ocupada una pequeña fracción de los sitios metabólicos enzimáticos, por lo que
la velocidad del metabolismo aumenta al hacerlo la concentración del fármaco.
En esta situación, se dice que nos encontramos ante una eliminación (o cinética)
de primer orden, y en ella la velocidad del metabolismo del fármaco es una
fracción constante de éste que permanece en el organismo (es decir, el fármaco
presenta una semivida específica) (Le, Manual MSD, 2017).

Por ejemplo, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del fármaco,

transcurrida 1 hora y en virtud del metabolismo podrían quedar sólo 250 mg, y
transcurridas dos horas, 125 mg (por lo que la semivida sería 1 hora). Sin
embargo, cuando se encuentran ocupados la mayor parte de los centros
enzimáticos, el metabolismo se produce a su velocidad máxima, y esta última no
se modifica en proporción a la concentración del fármaco; en su lugar, se
metaboliza una cantidad fija de fármaco por unidad de tiempo (cinética de orden
cero). En este caso, si en el instante cero el organismo contiene 500 mg del
fármaco, esta cantidad puede haberse reducido a 450 mg transcurrida una hora,
y a 400 mg transcurridas dos horas (lo que indica una eliminación máxima de 50
mg/h, sin que exista una semivida concreta). Al ir aumentando la concentración
de fármaco, el metabolismo evoluciona de una cinética de orden uno a una de
orden cero (Le, Manual MSD, 2017).

Conjugación

La formación de glucurónidos es la reacción de fase II más importante y es la

única que se lleva a cabo en el sistema de enzimas microsomales del hígado.
Los glucurónidos se secretan en la bilis y se eliminan en la orina. La conjugación
aumenta la solubilidad de la mayoría de los fármacos y facilita su excreción renal.
La conjugación con aminoácidos como glutamina o glicina produce conjugados
que se excretan con facilidad por la vía urinaria, pero no biliar. El envejecimiento
no afecta la formación de glucurónidos. Sin embargo, en los neonatos, la
conversión a glucurónidos es lenta, y potencialmente acarrea efectos graves (p.
ej., como con el cloranfenicol).

La conjugación también puede consistir en acetilaciones o sulfoconjugaciones.

Los ésteres de sulfato son polares y se excretan fácilmente en la orina. El
envejecimiento no afecta estos procesos (Le, Manual MSD, 2017).
RESUMEN

La distribución es el proceso mediante el cual un medicamento se distribuye de

un lugar a otro en el organismo a través de la sangre y una vez dentro, puede
unirse a las proteínas plasmáticas en determinados porcentajes.

Una vez que un fármaco penetra en la circulación sistémica, se distribuye entre

los tejidos corporales. Esta distribución no suele ser uniforme, debido a
diferencias en la perfusión sanguínea, la fijación a los tejidos, el pH regional y la
permeabilidad de las membranas celulares.

El volumen de distribución permite prever la concentración plasmática tras la

administración de una dosis determinada, pero aporta poca información acerca
del patrón específico de distribución.

La metabolización también llamada biotransformación, es el proceso por el que

se produce una modificación en la estructura química del fármaco debido a la
actuación de los sistemas enzimáticos del órgano. Estos son metabolizados en
el hígado.

Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis,

hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía
elegida, el objetivo es facilitar su excreción.

En algunos, el metabolismo puede ser tan rápido como para impedir que se
alcancen concentraciones sanguíneas y tisulares terapéuticamente eficaces; en
otros puede ser muy lento, con lo cual dosis normales pueden provocar efectos
tóxicos.

En muchos casos, el metabolismo de los fármacos comprende dos fases. En las

reacciones de fase I se forma, modifica o elimina un grupo funcional; estas
reacciones no son de carácter sintético.

La velocidad del metabolismo de casi todos los fármacos a través de cualquier

vía tiene un límite máximo (limitación de la capacidad). Sin embargo, a las
concentraciones terapéuticas de la mayoría de los fármacos, sólo se encuentra
ocupada una pequeña fracción de los sitios metabólicos enzimáticos, por lo que
la velocidad del metabolismo aumenta al hacerlo la concentración del fármaco.
BIBLIOGRAFIA

Buxton, L. L. (2007). Farmacológia y farmacocinetica dinamíca de la abosorción

distribución, acción y eliminación del farmaco . En L. L. Brunton, J. S.
Lazo, & K. L. Parker, Las bases se la farmacológia y de la terapéutica
(págs. 1-40). México, D.F: McGRAW-HILL INTERAMERICANA
EDITORES, S.A. de C. V.
EUPATI. (2016). Academia Europea De Pacientes. Obtenido de
https://www.eupati.eu/es/glossary/distribucion-del-farmaco/
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ec/professional/farmacolog%C3%ADa-
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Le, J. (2017). Manual MSD. Obtenido de https://www.msdmanuals.com/es-
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