Optimization of Therapy in Type 2 DM :

Non pharmacology and Pharmacology

ERVITA RITONGA
ROAD SHOW PERKENI
ENDONESIA UNTUK INDONESIA
2017
Diabetes: A global emergency
Diabetes around the world
Our patient’s glycemic control is still out of target, despite of treatment…
 HbA1c levels across Asia are out of control

Chuang LM et al. The status of diabetes control in Asia – a cross-sectional survey of 24,317 patients with diabetes mellitus in 1998.
Diabetes Medicine, 19, 978-985; 105:105-117
 10 Years Later…

Majority of T2DM patients in Asia-Pacific region still fail to achieve glycaemic targets (HbA1c < 7%)

Australia Thailand Singapore India Indonesia

(St Vincent’s1) (Diab Registry2) (Diabcare
)
3 (DEDICOM4) (Diabcare5)

37.8
30.0% 30.2% 33.0% 37.8% 62.2 32.1%
70.0% 69.8% 67.0% 62.2% 67.9%

Hong Kong (Diab China S. Korea Malaysia Philippines

Registry6) (Diabcare7) (KNHANES8) (DiabCare9) (DiabCare10)

15.0%
39.7% 41.1% 43.5% 22.0%
60.3% 58.9% 56.5% 85.0%
78.0%

1.Bryant W, et al. MJA 2006;185:305–9. 2. Kosachunhanun N, et al. J Med Assoc Thai 2006;89:S66–71 HbA1c at or
3. Lee WRW, et al. Singapore Med J 2001;42:501–7. 4. Nagpal J & Bhartia A. Diabetes Care 2006;29:2341–8 below target
5. Soewondo P, et al. Med J Indoes 2010;19:235–44. 6. Tong PCY, et al. Diab Res Clin Pract 2008;82:346–52
7. Pan C, et al. Curr Med Res Opin 2009;25:39–45. 8. Choi YJ, et al. Diabetes Care 2009;32:2016–20. HbA1c above target
9. Mafauzy M, et al. Med J Malaysia 2011;66:175–81.
10. Jimeno CA, Sobrepena L, Mirasol R. Phil. Journal of Int Med 2012; 50 (1):15-22
 Approach to the Management of Hyperglycemia
more stringent A1C less stringent
Patient/Disease Features 7%

Risk of hypoglycemia/drug adverse effects

low high

Disease Duration
newly diagnosed long-standing

Life expectancy
long short
Relevant comorbidities
absent Few/mild severe
Established vascular complications
absent Few/mild severe

Patient attitude & expected

treatment efforts highly motivated, adherent, excellent self-care less motivated, nonadherent, poor self-care
capabilities capabilities

Resources & support system

readily available limited
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes.
Glycemic targets. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl. 1): S48-S56
5 PILAR PENGENDALIAN DM

1. Edukasi
2. Perencanaan Makan/Diet
3. Aktivitas Fisik
4. Terapi farmakologis
5. Pemeriksaan Gula Darah Mandiri
Terapi Nutrisi Medis
 Perencanaan Makan pada DM
• Adalah sebuah bagian yang essensial dlm pengelolaan diabetes yang menyeluruh

• Tujuan :
– Mengendalikan glukosa darah
– Mengendalikan lipid darah
– Menunda atau mencegah komplikasi
– Mencapai-mempertahankan BB normal

• Berkontribusi dalam penurunan A1C sebanyak 1-2% dalam 6-12 minggu pertama
dimulainya terapi gizi medis
Perencanaan Kebutuhan Gizi Pasien Diabetes

Rumus Broca, yaitu:

Berat badan (BB) idaman = (TB – 100) – 10 % (TB – 100)
NB: Untuk wanita < 150 cm dan pria < 160 cm, tidak dikurangi 10% lagi

BB kurang < 90% BB idaman

BB normal 90 – 110 % BB idaman
BB lebih 110 – 120 % BB idaman
Gemuk > 120 % BB idaman
 Perencanaan Kebutuhan Gizi Pasien Diabetes

Kebutuhan Energi
• Basal : 25-30 kkal/kg BB ideal perhari

Faktor penentu kebutuhan kalori

1. Jenis kelamin
2. Umur : 40-59 th dikurangi 5% basal,
60-69 th dikurangi 10%
3. Aktifitas : istirahat +10%, aktif ringan +20%,
sedang +30%, berat +40%, sangat berat +50%
4. Stress : + 10-30 % basal
 Karbohidrat

• 45-65% total asupan energi

• Diutamakan tinggi serat
• Distribusi 3X makan /hari
 Protein

• 10-20% total asupan energi

• nefropati : 0.8 gr/kgbb/hari, lebih banyak

protein dengan nilai biologis tinggi
 Lemak

• 20-25% total asupan energi

• Lemak jenuh < 7%

• Lemak tak jenuh ganda (PUFA)

< 10%

• Asupan kolesterol < 200 mg perhari

Serat

• Anjuran ± 25 g/hari

• Serat larut air (buah dan sayuran)

dapat
menurunkan/memperlambat
penyerapan glukosa dan lipid
 Natrium
• 2300 mg /hari = 5 – 6 gr NaCl (1 sdt garam dapur)

• Garam dapur dalam jumlah berlebihan berisiko meningkatkan tekanan darah

• Kurangi konsumsi makanan yang diasinkan seperti : ikan asin, telur asin,
corned beef, sarden, sosis, nugget dll
 Pedoman Pemberian Makan
3 J (Jadwal, Jumlah, Jenis)

1. Jadwal : 3 x makan utama, 2 – 3 x makanan selingan

2. Jumlah sesuai anjuran : volume, bahan makanan sehari, kandungan zat

gizi sesuai anjuran

3. Jenis: bervariasi
The Zimbabwe Hand Jive – Simpler Method of Portion Control
Exercise
 Exercise

• 3-5 times / week, @min 30 minutes

• Beware of glucose levels before starting exercise
• aerobic exercise, moderate intensity
Terapi Farmakologis
 Type 2 Diabetes Mellitus Patophysiology
insulin
secretion
Incretin
effect
glucagon
secretion
_
?
Hyperglycemia
delivery and
CHO absorption

hepatic glucose
+ Peripheral
glucose uptake
production renal glucose
excretion

Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011

 Drug Treatments for Type 2 Diabetes and Their Sites of Action
Glucose absorption

Acarbose

Increased Decreased
glucose glucose
production uptake
Metformin Hyperglycaemia
GLP-1 receptor agonists Metformin
DPP-4 inhibitors Pioglitazone
Insulin Insulin

Impaired Increased
insulin glucose
secretion reabsorption
Insulin SGLT2 inhibitors
DPP-4, dipeptidyl peptidase-4;
Sulphonylureas
GLP-1, glucagon-like peptide-1; Meglitinides
SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2
GLP-1 receptor agonists
Reference
Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:182–197. DPP-4 inhibitors
 Obat Diabetes Oral di Indonesia
Dosis Durasi kerja Frek/ A1C
Kelas Generik Mg/tab Waktu
Harian (mg) (jam) hari turun

Glibenklamid 2.5-5 2.5-15 12-24 1-2 Sebelum 1-2

makan
Glipizid 5-10 5-20 12-16 1
SU Gliklazid 30,60,80 30-320 24 1-2
Glikuidon 30 30-120 6-8 2-3
Glimepiride 1,2,3,4 0.5-6 24 1
Repaglinid 0.5-1 1.5-6 3 0.5-1.5
Glinid
Nateglinid 60-120 360 3 0.5-1.5

Pioglitazone 15-30 15-45 18-24 1 Tidak 0.5-1.4

TZD Tergantung

Acarbose 50-100 100- 3 Bersama 0.5-0.8

AGI 300 suapan
pertama
Dapaglifozin 5,10 5-12 24 1 Tidak 0,8-1
SGLT2-i tergantung
 Obat Diabetes Oral di Indonesia
Durasi
Dosis harian HbA1c
Kelas Generik Mg/tab kerja Frek/hari Waktu
(mg) turun
(jam)
Metformin 500-850 500-2000 6-8 1-3 Bersama atau 1-2
sesudah makan
Biguanid
Metformin XR 500-750 500-2000 24 1

Vildagliptin 50 50-100 12-24 1-2 Tidak 0.5-0.8

Sitagliptin 25,50,100 25-100 24 1 tergantung
DPP-IV
inhibitor
Saxagliptin 5 5 24 1
Linagliptin 5 5 24 1
 Durasi
Generik / nama Dosis harian HbA1c
Kelas Mg/tab kerja Frek/hari Waktu
dagang (mg) turun
(jam)
Metformin+ 250-500/ Glib max 20 12-24 1-2 Bersama atau
Glibenclamide / 1.25-5 mg/hari sesudah makan
Glucovance

Glimepiride + 1-2/ 2-4/ 2

metformin / amaryl M 250-500 500-1000

Pioglitazone+ 15/ Piog max 45 18-24 1

metformin / actosmet, 500-850 mg/hari
pionix M
Sitagliptin + metformin 50/ Sita max 100 18 - 24 1-2
FDC / janumet 500-1000 mg/hari

Vildagliptin + 50/ Vilda max 100 12-24 1-2

metformin / galvusmet 500-1000 mg/hari

Saxagliptin + 5 / 500 saxa max 5 18-24 1

metformin / mg/hari
kombiglyze XR
Linagliptin + 2,5 / 500-1000 lina max 5 12-24 1-2
metformin / trajenta mg/hari
duo
Metformin
 All Major Guidelines Recognise Metformin
As First Line Therapy in T2 Diabetes

AACE
2015

2015, 2012, Metformin

IDF
20123

GLU-XM-046-VIII-2016 31
AACE 2015
 11 types of medication!!

7 types of
potential side
effects !!
 Metformin & Tempat kerja

Menurunkan Lipolisis
Metformin Menurunkan oksidasi
Menghambat
asam lemak
absorpsi glukosa
+ -

Menurunkan Meningkatkan
Produksi Glukosa Hati Normoglikemia Uptake Glukosa/
Meningkatkan
sensitivitas insulin

Hati
- + Otot

Metformin 34
It’s All About Weighing up All the Facts
PROS
• HbA1c lowering efficacy Cons
• Caution in renal failure and other states
• Macrovascular that predispose to lactic acidosis
• Microvascular • GI side effects
• Cheap Cost
• Weight neutral/loss
• No hypoglycemia
• Others

Why Does Metformin Still Have Such an Fundamental Role

in Diabetes Therapy? 35
 Efek Metformin pada Makrosirkulasi

1. Mencegah atherosclerosis

2. Efek anti-thrombotic
 Efek Metformin pada Mikrosirkulasi

1.Bekerja langsung di sistem saraf otonom pembuluh darah arteriol

2. Memperbaiki pembentukan sel darah merah yang rusak

Memperbaiki perfusi mikrovaskular

Pradhan et al 2007. Microvasc Res 74(1):51

Wiernsperger et al 2003. Dibaetes Metab 29:6S77
Magalhaes et al 2006. Horm Metab Res 38:513
Jakubowicz et al 2001. JCEM 86:1126
Glycemic Response ( A1C) & Metformin Dose

GLU-XM-046-VIII-2016 38
 Why Metformin Underdose ?
GI Effect & Metformin Dosage
Not dose related up to 1000 mg
Placebo

500

Dose of 1000
Metformin
1500
(mg/day)
2000

2500

0 10 20 30
% patients
Frequency
Discontinuations
Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7
39
 Why Metformin Underdose ?
Lactic Asidosis
• Faktor risiko lain : gagal jantung atau gagal napas, infark miokard akut yang baru terjadi atau syok
sistemik, disfungsi hati

• Risiko diperkirakan 3 / 100.000 pasien-tahun

• gangguan Ginjal dapat menjadi faktor predisposisi adanya akumulasi kadar plasma metformin yang
melebihi rentang terapeutik

Salpeter S et al, Cochrane Database Syst Rev

40 2006
“ Use of metformin in CKD appears to be safe
provided there is dose adjustment based on kidney function
and cessation with eGFR <30ml/min/1.73m2 “

Table 1. Modification of metformin doses with respect to diminished renal function

CKD Stage eGFR Dose % max.

ml/min/1.73 m2
0–1 ≥ 90 2,500 mg daily 100
2 ≥60 1,000 mg b.i.d. 80
3 ≥45 500 mg b.i.d. 40
3 ≥30 500 mg daily 20
4–5 <30 0 0

Klachko D Cardiorenal Medicine 2011; 1: 87 95 41

GLU-XM-046-VIII-2016 42
 REKOMENDASI TITRASI DOSIS METORMIN

• Mulai dari dosis rendah – 500 mg/day

• Tingkatkan perlahan – 2000 mg/day
• Kurangi dosis jika timbul efek samping GI
• Pertimbangkan penggunaan obat dengan kerja lebih lama yang memungkinkan pemberian 1 kali
sehari, apabila metformin standar tidak nyaman digunakan

Nathan. Diabetes Care 2006; 29:1963–1972 43

 GLP-1 Receptor Agonist
• Patofisiologi :
– memperbaiki sekresi insulin, menurunkan sekresi glukagon, meningkatkan rasa kenyang,
Berhubungan dengan penurunan berat badan

– Mungkin memiliki efek yg baik untuk fungsi sel β

– Mekanisme nya yg tergantung kepada glukosa membatasi risiko hipoglikemia

Spellman CW. Am Osteopath Assoc February 1, 2011;111(2 – Suppl 1): eS10-eS14.

Algoritme Pengobatan Panduan dalam
memilih intervensi terapi yg tepat
46
47
 Algoritme Pengelolaan DM Tipe 2 di Indonesia KONSENSUS PERKENI 2015

Modifikasi pola hidup sehat

HbA1c < 7.5% HbA1c ≥ 7.5% HbA1c ≥ 9.0%

Gejala (-) Gejala (+)

Monoterapi* dengan Kombinasi 2 obat* dengan Kombinasi 2
salah satu obat di bawah mekanisme kerja yang obat
ini berbeda Kombinasi 3 obat
Insulin ± obat jenis
• Metformin • Agonis GLP-1
• Agonis GLP-1 lain

kedua +
lini pertama
• Agonis GLP-1 • Penghambat DPP-IV

Metformin atau
Metformin atau obat lini pertama yang lain + Kombinasi 3
• Penghambat DPP-IV
• Penghambat DPP-IV • Tiazolidindion obat

yang lain +
• Tiazolidindion
• Penghambat • Penghambat SGLT-2
• Penghambat SGLT-2
Glukosidase Alfa • Insulin Basal Mulai atau intensifikasi Insulin
• Insulin Basal

obat lini
• Penghambat SGLT- • SU/Glinid
• Kolsevelam**
2** • Kolsevelam**

Obat
• Bromokriptin-QR Keterangan
• Tiazolidindion • Bromokriptin-QR
• Penghambat
• Sulfonilurea • Penghambat *Obat yang terdaftar, pemilihan dan
Glukosidase Alfa
• Glinid Glukosidase Alfa penggunaannya disarankan
Jika belum memenuhi
Jika HbAc1 > 6.4% Jika belum memenuhi mempertimbangkan faktor keuntungan,
sasaran dalam 3 bulan,
dalam 3 bulan sasaran dalam 3 kerugian biaya, dan ketersediaan sesuai tabel
mulai terapi insulin atau
tambahan obat ke 2 bulan, masuk ke 11
intensifikasi terapi insulin
(kombinasi 2 obat) kombinasi 3 obat ** Kolsevelam belum tersedia di Indonesia
Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia. 2015.
Bromokriptin QR umumnya digunakan pada
 Why Combination Therapy ?

• Improving metabolism by combining drugs with different mechanisms

of action

• Reducing side effects by sub-maximal dosage

• Higher efficacy
 Natural History of Type 2 Diabetes
Metformin/Thiazolidinediones

Lifestyle Insulin
Secretagogues
Insulin
resistance
Glucose
level

Insulin
production
b-cell
Time
Impaired glucose dysfunction
Normal tolerance Type 2 diabetes

Henry. Am J Med 1998;105(1A):20S-6S.

Traditional Monotherapies Do Not Maintain A1C Control Over Time

Patients at HbA1C <7.0%

Yes No

At 3 years 45% 55%

At 6 years 30% 70%

At 9 years 15% 85%

*Insulin, sulphonylureas, metformin

Lesson from UKPDS:treatment should be more vigorous

and combined therapies given earlier
 Delays often occur between stepping up from monotherapy
to combination therapy

Length of time between first monotherapy HbA1c > 8.0% and switch/addition in
therapy (months)

25
20.5 months
20
14.5 months
15

10
Months

0
Metformin only Sulfonylurea only
n = 513 n = 3394

Brown, JB et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.

53
 Simpulan

• Ada banyak jenis kelas / golongan obat antihiperglikemik yang

tersedia

– Biguanide, sulfonylurea, thiazolidinedione, alpha-glucosidas inhibitors,

DPP-IV inhibitor and GLP-1 receptor agonist

• Setiap golongan memiliki target organ, farmakologi, efikasi, dan

profil keamanan yg berbeda-beda

• Algoritme pengobatan membantu memilih pengobatan untuk setiap

pasien