Ficatul - Metabolismul hormonal

In plus fata de rolul sau in meolizarea diferitilor agenti

farmacologici, ficatul este de asemenea responsabil de
inactivarea sau modificarea mai multor hormoniendogeni; de
aceea, afectiunile hepatice cronice pot fi insotite de semne de
disfunctii hormonale manifeste. Unii hormoni (de
exemplu insulina si glucagonul) sunt inactivati in ficat prin
proteoliza sau dezaminare. Tiroxina si triiodotironina sunt
meolizati in ficat prin reactii care includ eliminarea iodului.
Hormonii steroizi, cum ar fi glucocor-ticoizii si aldosteronul,
sunt mai intai inactivati pana la derivatul lor tetrahidro (prin
reducerea legaturii duble A4 si gruparii cetonice din pozitia 3),
apoi prin conjugare in principal cu acidul glucuronic.
Testosteronul este meolizat la 17-cetoste-roizii izomeri
androsteron si etiocolanolona si excretat in urina in cea mai
mare parte sub forma de compusi sulfatati conjugati.
Estrogenii, cum ar fi estradiolul, pot fi convertiti la estriol si
estrona si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat. Se crede
ca modificarile meolismului estrogenului (si testosteronului)
sunt implicate in aparitia stelutelor vasculare, pierderea
pilozitatii axilare sau pubiene si in atrofia testiculara, frecvent
observate la pacientii cu afectiuni hepatice cronice, in plus,
cresterea suntarii portosistemice a testosteronului si
androstendionului, secundar hipertensiunii portale, poate
conduce la dezltarea ginecomastiei la barbatii cirotici, datorita
conversiunii periferice crescute in estradiol si estrona, in special
la pacientii cu ciroza alcoolica. La pacientii cu afectiuni hepatice
de etiologie alcoolica, feminizarea poate de asemenea sa fie
datorata efectelor toxice directe ale alcoolului asupra axei
gonado-pituitaro-hipotalamice, ceea ce conduce la reducerea
globala a testosteronului seric. Efecte similare se intalnesc si la
pacientii cu hemocromatoza, datorate depunerii de fier in
aceste zone. Totusi, ginecomastia lipseste adesea la acesti
pacienti, aparent datorita unei reduceri concomitente a
concentratiei plasmatice de androstendion, un precursor major
al sintezei estrogenilor.
Estrogenii actioneaza si direct asupra ficatului afectand
activitatea secretorie hepatica. Estradiolul si estrogenii inruditi,
cum ar fi cei prezenti in pilulele contraceptive, interfereaza cu
excretia sarurilor biliare si inrautatesc defectul preexistent in
secretia bilirubinei conjugate la pacientii cu sindrom Dubin-
Johnson; acestia pot sa creasca si nivelurile fosfatazei
alcaline plasmatice ( modulul 292). S-a aratat ca steroizii
inruditi, cum ar fi etiocolanolona si pregnandiolul stimuleaza
activitatea sintetazei acidului delta-aminolevulinic (ALA),
conducand la cresterea excretiei de porfobilinogen. Deoarece
acesti steroizi exercita aceste efecte doar in forma lor
neconjugata, nivelurile hepatice crescute ale sintetazei acidului
delta-aminolevulinic (ALA) la pacientii cu ciroza alcoolica pot fi
secundare actiunii steroizilor gonadali. Ficatul serveste de
asemenea la eliminarea unor importante substante vaso active
circulante, incluzand epinefrina si bradikinina. Nivelurile
crescute de epinefrina reflecta, probabil, partial, diminuarea
preluarii hepatice si pot initia starea hiperdinamica care
contribuie la dezltarea ascitei si sindromului hepatorenal.

Metabolismul lipidic: acizii grasi si tri-gliceridele

In conditii normale, majoritatea acizilor grasi preluati de ficat si

esterificati la trigliceride sunt deriti din tesutul adipos sau din
dieta. Unii acizi grasi (in special cei saturati) sunt sintetizati in
ficat din acetat. Acizii grasi pot fi apoi convertiti enzimatic la
trigliceride, esterificati cu colesterol, incorporati in
fosfolipide sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici. Majoritatea
trigliceridelor sunt produse pentru a fi exportate, dar pentru a fi
secretate ele trebuie transformate in lipoproteine, prin
combinare cu fractiuni de apoproteine relativ specifice. Acestea
subliniaza importanta sintezei proteice pentru eliberarea si
secretia trigliceridelor din ficat. Ficatul joaca un rol major in
reglarea nivelurilor lipoproteinelor gratie functiilor sale de
degradare si de sinteza. Astfel ficatul este, din punct de vedere
cantitativ, sediul major al caolismului lipoproteinelor de joasa
densitate (LDL), un rol in aceasta jucand caile mediate de
receptorii duali, de inalta si de joasa activitate. in plus,
chilomicronii reziduali sunt extrasi si degradati de catre ficat,
unde constituentii lor au un numar de efecte meolice. Ficatul nu
este numai sediul primar al secretiei lipoproteinelor de
densitate foarte joasa (VLDL), dar si al celei mai importante
portiuni din degradarea lor ulterioara prin mecanisme similare
cu degradarea chilomicronilor reziduali si al conversiei la LDL.
Ficatul poate juca de asemenea un rol in caolismul
lipoproteinelor de inalta densitate (HDL). Demn de notat, cu
exceptia afectiunilor colestatice ( mai jos) alterari clinic
semnificative ale meolismului lipoproteinelor si colesterolului nu
se pot obser de obicei la pacientii cu afectiuni hepatice cronice.
Studiile efectuate asupra instalarii steatozei hepatice (ficatul
gras) au aratat ca singure sau combinate, pot fi implicate una
sau mai multe dintre treptele ilustrate in ura 293-2. Un influx
crescut de acizi grasi mobilizati din tesutul adipos datorita
diferitelor substante (de exemplu etanol sau glucocor-ticoizi)
sau secundar cetozei diabetice poate conduce la steatoza
hepatica. in mod similar, niveluri crescute ale acizilor grasi in
ficat, fie din sinteza crescuta a acizilor grasi, fie din scaderea
oxidarii acizilor grasi, pot conduce la cresterea formarii de
trigliceride. in unele cazuri (de exemplu exces de etanol) pot
exista si cresteri ale alfa-glicerofosfatului, "coloana vertebrala\"
a meolismului carbohidratilor, implicat in esterificarea acizilor
grasi la trigliceride. Deoarece eliberarea trigliceridelor implica
formarea de lipoproteine, acumularea de lipide poate avea loc
datorita descresterii sintezei de apoproteine. Acesta pare sa fie
cauza steatozelor hepatice obserte la pacientii cu malnutritie
protein-calorica (kwashior-kor) si se datoreaza unor toxine,
cum ar fi tetraclorura de carbon, fosforul, etionina precum si in
urma unor doze excesive de antibiotice ca tetraciclina, care pot
inhiba sinteza proteica, in final, poate exista o secretie
modificata a lipoproteinelor din ficat. Diferitele alterari care
afecteaza meolismul lipidic hepatic pot conduce la diferite tipuri
de acumulari lipidice desemnate ca macroculare (cel mai
frecvent) si micro-culare; acestea sunt trecute in revista in
modulul 300. Alcoolul este probabil cel mai obisnuit agent care
conduce la steatoza hepatica, dar nu sunt clare mecanismele
prin care alcoolul conduce la cresterea trigliceridelor hepatice.
Ingestia de alcool, depinzand de factori ca doza si durata, poate
afecta oricare dintre cele sapte trepte expuse in ura 293-2;
totusi, factorul primar responsabil de producerea steatozei
hepatice induse de alcool ramane de descoperit. La aceasta pot
contribui si alterarile starii redox, datorate acumularii excesive
de NADH rezultand din oxidarea alcoolului.

COLESTEROLUL
Sinteza colesterolului si acizilor biliari este in principal realizata
de catre ficat. Sinteza colesterolului este subiectul a numeroase
cai de control meolic, majoritatea acestora fiind mediate de
catre enzima biosintetica cu rol de limitare a ratei 3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A reductaza (HMG-CoA reductaza).
Colesterolul exista fie liber, fie combinat cu acizi grasi sub
forma de esteri de colesterol; in plasma, ambele se pot gasi in
special asociate cu beta-lipoproteine. Plasma si ficatul contin si
lecitin-colesterol acil-transferaza (LCAT), o enzima implicata in
conversia colesterolului liber la forma sa esterificata. Pentru ca
exista schimburi de colesterol liber intre tesuturi, modificarile
nivelurilor colesterolului plasmatic reflecta schimbari ale
cantitatii totale de colesterol din organism. Totusi, scaderile
nivelului esterilor colesterolului plasmatic pot reflecta existenta
unor leziuni hepatice si o tulburare a esterificarii hepatice a
colesterolului.
Lezarea hepatica severa conduce adesea la o descrestere a
nivelurilor serice ale colesterolului total, incluzand atat
fractiunea libera, cat si pe cea esterificata. Aceasta se poate
datora sintezei scazute de colesterol si esteri de colesterol,
sintezei scazute de apoproteine, sau ambelor. in colestaza
(intra- sau extrahepatica), colesterolul seric total creste adesea
in mod izbitor. Afectiunile insotite de colestaza sunt asociate cu
anomalii marcate ale meolismului lipoproteinelor.
in ciroza biliara primiti exista cresteri pronuntate ale
colesterolului liber si ale LDL in ser; invers, HDL din ser sunt
reduse si pot disparea din serul pacientilor cu afectiune
indelungata. Modificari similare, dar mai putin marcate se pot
obser in alte afectiuni insotite de colestaza.
Cresterea colesterolului liber (si a fosfolipidelor) in ser si
scaderea concomitenta a colesterolului esterificat in colestaza
pot fi in relatie cu o descrestere a productiei hepatice de LCAT.
Nivelurile reduse ale LCAT se coreleaza de asemenea cu
aparitia unor LDL anormale, denumite lipoproteine X (LP X).
Desi s-a crezut ca LP-X, care are un continut ridicat de
colesterol liber si trigliceride poate fi un indicator specific al
obstructiei tractului biliar, este evident ca apare in orice
afectiune colestatica. in timp ce productia scazuta de LCAT din
ficat poate fi responsabila de alterarea continutului lipidic si
compozitiei lipoproteinelor, factorii care conduc la cresterea
globala a colesterolului total din ser nu sunt clari. La animale de
laborator, ligaturarea duetului biliar conduce la o crestere neta
a sintezei hepatice de colesterol si la
"regurgitarea\" sarurilor biliare, colesterolului si lipoproteinelor
X catre radicali aflati in sangele venos. Cu toate acestea, este
dificil sa se transpuna aceste date experimentale la pacientul cu
ciroza biliara primiti, cu exceptia cazului in care orice lezare a
celulelor care marginesc canaliculele si duetele biliare poate sa
afecteze delicata balanta dintre sinteza lipidelor si eliminarea
acestora.
Alterarea colesterolului si substantelor inrudite, intalnita in
bolile de ficat, poate conduce la modificari semnificative ale
compozitiei membranelor eritrocitare. Astfel de schimbari de
compozitie conduc la morfologii alterate, cu dezvoltarea de
celule in forma de pinten sau scai. Prezenta acestor eritrocite
modificate este de obicei un semn nefavorabil de boala hepatica
ansata.