Ficatul joaca un rol central in mentinerea homeostaziei. De
aceea, nu este surprinzator faptul ca dezvoltarea unor afectiuni hepatice importante din punct de vedere clinic este acompaniata de diverse tulburari metabolice. Desi anumite functii sunt mai sensibile decat altele, ficatul are rezerve considerabile, astfel incat leziuni celulare minime sau chiar moderate pot sa nu fie reflectate de schimbari metabolice masurabile. Totusi pot fi observate diferite defecte depinzand de natura si extinderea leziunii initiale. Functiile biochimice in care ficatul joaca un rol major includ (1) metabolismul intermediar al aminoacizilor si carbohidratilor, (2) sinteza si degradarea proteinelor si glicoproteinelor, (3) metabolismul si degradarea hormonilor si medicamentelor si (4) reglarea metabolismului lipidelor si colesterolului. Tulburarile acestor functii sunt discutate in conexiune cu aparitia lor in diferitele forme ale afectiunilor parenchimului hepatic. Modificarile metabolismului bilirubinei, sarurilor biliare si porfirinei sunt discutate in alta parte (capitolele 45, 285 si 343). Tulburarile metabolice sunt mai evidente la pacientii cu afectiuni hepatice avansate si manifestarile sunt similare, indiferent de etiologia leziunii initiale. Intr-o masura diferita, modificari similare se pot observa la pacienti cu hepatita cronica severa, ciroza micronodulara si ciroza postnecrotica. Deoarece multe functii ale ficatului pot fi afectate in grade diferite la anumiti pacienti, nici un test luat separat nu poate masura in mod efectiv starea de functionare globala a ficatului.
Metabolismul glucidic
Functionarea ficatului mentine niveluri normale ale zaharului
sanguin printr-o combinatie de glicogeneza, glicogenoliza, glicoliza si gluconeogeneza. Aceste cai sunt reglate de un numar de hormoniincluzand insulina, glucagonul, hormonul de crestere si anumite catecol-amine. Desi s-a presupus ca sensibilitatea deosebita a hepato-citelor la insulina este responsabila pentru preluarea de catre ficat a unei incarcari orale de glucoza, exista, de asemenea, date care au contestat importanta preluarii glucozei de catre hepatocit mediate de insulina. In cazul lipsei de aport alimentar (post) ficatul contribuie la homeostazia glucozei prin glicogenoliza si gluconeogeneza ca raspuns la hipoinsulinemie si hiperglucagonemie. Mentinerea nivelurilor normale ale glucozei sanguine prin gluconeogeneza este in cele din urma in relatie cu caolismul proteinelor musculare care asigura aminoacizii precursori necesari, in special alanina. in mod complementar, in stadiul postprandial ficatul directioneaza alanina si aminoacizii cu lant ramificat catre tesuturile periferice, unde ei sunt apoi incorporati in proteinele musculare. Aceste cai reciproce formeaza o cale de transformare bidirectionala (suveica) glucoza-alanina, care este modulata de schimbarile ambientale si de hormonii mentionati mai sus. in timp ce s-a presupus ca sinteza glicogenului si a acizilor grasi in stadiul postprandial porneste de la conversia directa a glucozei, exista date care sugereaza ca, de fapt, aceste cai sunt indirecte, cu produse derite din meolitii glucozei, continand trei atomi de carbon, sau din alti compusi gluconeogenetici, cum ar fi lactatul, fructoza si alanina.
Metabolismul aminoacizilor si amoniacului
Ficatul este principalul sediu al interconrsiei aminoacizilor
printr-o varietate de procese anabolice si cata-bolice. Aminoacizii folositi pentru sinteza proteica hepatica provin din proteinele alimentare, turnor-ul meolic al proteinelor endogene (in principal de origine musculara) si sinteza directa din ficat. Majoritatea aminoacizilor care ajung la ficat prin na porta sunt caolizati la uree (cu exceptia aminoacizilor ramificati leucina, izoleucina si valina). O parte din acesti aminoacizi sunt eliberati in circulatia generala ca amino acizi liberi, si pot juca un rol important in ciclul glucoza-alanina mentionat mai sus. in plus, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor intracelulare hepatice, proteinelor plasmatice si a compusilor speciali, cum ar fi glutationul, glutamina, taurina, carnozina si creatina. Tulburarea meolismului normal al aminoacizilor se poate reflecta in modificarea concentratiilor plasmatice ale acestora. in general, nilurile aminoacizilor aromatici meolizati in mod normal de catre ficat (ca si metionina) sunt crescute, in timp ce nilurile aminoacizilor cu lant ramificat, mult utilizati de muschii scheletici, au tendinta de a fi normale sau scazute. S-a sugerat ca o alterare a raportului acestor doua tipuri de aminoacizi joaca un rol in dezvoltarea encefalopatiei hepatice ( mai jos), dar nu exista un acord in privinta acestui concept. Caolismul sau degradarea hepatica a aminoacizilor implica doua reactii majore: transaminarea si dezaminarea oxidativa. In transaminare, un grup amino al unui aminoacid este transferat unui cetoacid. Acest proces este catalizat de aminotransferaze care se gasesc in cantitati foarte mari in ficat, dar sunt de asemenea prezente in alte tesuturi, cum ar fi rinichi, muschi, inima, plamani si creier. Transaminaza glutamic-oxalacetica (aspartat aminotransferaza, AST) a fost cel mai intens studiata. Niluri crescute se pot gasi in ser, secundar variatelor tipuri de lezare hepatica (de exemplu hepatitaacuta virala si indusa medicamentos). Ca rezultat al transaminarii, aminoaciziipot intra in ciclul acidului citric si apoi pot functiona in meolismul intermediar al glucidelor si lipidelor. Majoritatea aminoacizilor neesentiali sunt de asemenea sintetizati in ficat prin transaminare. Dezaminarea oxidativa, care duce la conrsia aminoacizilor la cetoacizi (si amoniac), este catalizata de L- aminoacid oxidaza, cu doua exceptii: oxidarea glicinei este catalizata de glicin-oxidaza, iar oxidarea acidului glutamic este catalizata de glutamic dehidrogenaza. In cazul lezarilor hepatice sere (de exemplu necroza hepatica masiva), utilizarea aminoacizilor este afectata, nilul aminocizilor liberi din sange creste si se poate produce o aminoacidurie de tip "supraincarcare\" (daca functia renala nu este, de asemenea, afectata). Productia de uree este in stransa legatura cu caile meolice descrise mai sus, oferind un mijloc de eliminare a amoniacului, produsul toxic al meolismului azotului. Tulburarea acestui proces are o importanta clinica deosebita la pacientii cu boli hepatice sere, acute si cronice. Fixarea sub forma de uree a amoniacului derivat din aminoacizi este realizata prin intermediul ciclului Krebs-Henseleit. Treapta finala a acestui ciclu, formarea ureei prin intermediul arginazei, este irersibila, in bolile hepatice avansate, sinteza ureei este adesea scazuta, ducand la o acumulare de amoniac, de obicei cu o reducere semnificativa a nilului ureei sanguine, un semn nefavorabil de prognostic, prestitor de insuficientahepatica. Acest semn poate fi ascuns de o afectare renala suprapusa, care se dezvolta adesea la pacientii cu insuficienta hepatica sera. Ureea este excretata in principal de catre rinichi, dar aproximativ 25% difuzeaza in intestin, unde este conrtita in amoniac, prin intermediul ureazei bacteriene. Productia intestinala de amoniac rezulta si din dezaminarea bacteriana a aminoacizilor neabsorbiti si a proteinelor derivate din alimente, celule exfoliate sau sange din tractul gastrointestinal. Amoniacul intestinal este absorbit si transportat la ficat prin intermediul nei porte unde este transformat din nou in uree. Rinichiul produce de asemenea cantitati variate de amoniac, mai ales prin dezaminarea glutaminei. Contributiile intestinului si rinichiului la sinteza amoniacului au implicatii importante in abordarea starilor de hiperamonemie, frecnt intalnite la pacienti cu boala hepatica avansata, de obicei asociata cu existenta sunturilor portosistemice.In timp ce mediatorii chimici specifici ai encefalopatiei hepatice raman necunoscuti, si pot include compusi benzodiazepinici endogeni, nilurile ridicate ale amoniacului sanguin se coreleaza in general cu dezvoltarea encefalopatiei, desi aproximativ 10% din acesti pacienti au niluri normale ale amoniacului sanguin ( modulul 299). In plus, masurile terapeutice care reduc nilul amoniacului seric conduc de obicei la imbunatatirea starii clinice. Diferitele mecanisme cunoscute ce conduc la cresterea nilurilor amoniacului sanguin la pacientii cu ciroza sunt ilustrate in ura 293-l si includ urmatoarele: 1. Daca in intestin exista in exces substante azotate (din sangerari sau proteine alimentare), se vor forma cantitati excesi de amoniac prin dezaminarea bacteriana a aminoacizilor. Daca motilitatea intestinala este diminuata, cum se intampla in constipatie, productia bacteriana de amoniac va creste prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumen. 2. Daca functia renala este in declin (ca in sindromul hepa- torenal), nilul ureei sanguine creste, ducand la difuziunea crescuta de uree in lumenul intestinal, unde ureaza bacteriana o transformam amoniac. 3. Daca functia hepatica este in mod semnificativ deprimata, se poate produce scaderea sintezei de uree cu scaderea consecutiva a eliminarii amoniacului. 4. Daca decompensarea hepatica este acompaniata de alcaloza (adesea datorata hiperntilatiei de origine centrala) si de hipopotasemie, poate exista o scadere a disponibilitatii renale a ionilor de hidrogen; ca rezultat, amoniacului produs din glutamina prin actiunea glutaminazei renale i se permite a intra in na renala (mai degraba decat a fi excretat ca ion de amoniu), conducand la cresterea nilului amoniacului in sangele periferic. in plus, hipopotasemia insasi conduce la cresterea productiei renale de amoniac. 5. Daca este prezenta hipertensiuneaportala si exista anastomoze intre na porta si nele sistemice, aceste sunturi portosistemice vor permite amoniacului intestinal sa evite detoxi-ficarea hepatica, conducand la niluri crescute ale amoniacului sanguin. Ca urmare, datorita sunturilor portosistemice, se pot dezvolta niluri crescute ale amoniacului in conditiile existentei unei disfunctii hepatocelulare relativ modeste. Nu este clar care sunt efectele acestor factori asupra altor compusi care pot juca un rol in dezvoltarea encefalopatiei hepatice. pH-ul sanguin este un important factor suplimentar pentru determinarea momentului in care un anumit nil al amoniacului sanguin va fi nociv pentru sistemul nervos central. Cu cat pH-ul este mai alcalin, cu atat un anumit nil al amoniacului este mai probabil a fi toxic. La 37°C, pK-ul amoniacului este 8,9; aceasta este suficient de aproape de pH-ul sangelui pentru ca modificari minore ale pH-ului sa afecteze raportul amoniu/amoniac. Deoarece amoniacul neionizat trarseaza membranele cu mai mare usurinta decat ionii de amoniu, alcaloza favorizeza intrarea amoniacului in creier (cu schimbari ulterioare ale meolismului celular), prin deplasarea catre dreapta a echilibrului urmatoarei reactii:
NH4+ + OH O NH3 + HOH
Ca rezultat, alcaloza va creste nu numai nilurile amoniacului din
sangele periferic prin mecanisme renale, ci si nilurile tisulare prin influentarea difuziunii amoniacului prin membrane. In mod similar, modificari ale pH-ului continutului rumenului intestinal vor afecta si echilibrul dintre ionul amoniu si amoniac; un lumen intestinal mai alcalin va inclina balanta in favoarea amoniacului, permitand o absorbtie crescuta. in teorie, laxatile care produc o acidifiere relativa a continutului luminai (de exemplu lactuloza) pot fi mai eficiente decat alte laxati ca agenti in tratamentul encefalopatiei hepatice. Totusi, acest efect teoretic asupra echilibrului dintre ionul amoniu si amoniac nu a fost niciodata demonstrat convingator in ceea ce priste laxatile cunoscute.
Sinteza si degradarea proteinelor
Ficatul este un sediu important al sintezei si degradarii
proteinelor. Desi masa musculara corporala produce cea mai mare cantitate de proteine, ficatul are cea mai mare rata de sinteza raportata la gram de tesut. Ficatul sintetizeza nu numai proteinele de care are nevoie, dar si numeroase proteine de export. Dintre acestea din urma, albumina este cea mai importanta; este produsa cu o rata de aproximativ 12 g/zi, reprezentand 25% din sinteza proteica totala de la nil hepatic, si jumatate din toate proteinele de export. Durata normala medie de injumatatire a albuminei serice este de 17 pana la 20 de zile. Proportia hepatocitelor care desfasoara o functie activa de sinteza a albuminei variaza intre 10% si 60% in functie de necesitatile organismului. Aproximativ 60% din albumina se po ate regasi in spatiile extravasculare, dar albumina plasmatica ramane cea mai abundenta proteina circulanta. Albumina contribuie in mod semnificativ la presiunea oncotica a plasmei. in plus, este principala proteina cu capacitati de legare si transport pentru numeroase substante, incluzand unii hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubina si alti anioni organici, de origine endogena si exogena. in ciuda multiplelor functii ale albuminei, rarii indivizi cu analbuminemie congenitala nu par a aa nici o tulburare fiziologica majora in afara acumularii excesi de lichid extravascular. Deoarece multi dintre liganzii mai putin hidrofobi pot fi transportati in forma nelegata, aceasta sugereaza ca si alte proteine serice pot aa capacitati de legare si transport.
S-au facut multe progrese in cunoasterea mecanismelor
implicate in sinteza proteinelor secretarii, in special a albuminei. Poliribozomii legati de reticulul endoplasmic rugos (RER) al hepatocitului sunt sediul principal al translatiei acidului ribonucleic mesager (ARNm) care codeaza proteinele de export; in contrast, proteinele destinate uzitarii intracelulare, cum ar fi feritina, sunt sintetizate mai ales in poliribozomii liberi, mai degraba decat in cei legati din citoplasma. Albumina, asemenea proteinelor secretorii produse de alte organe, pare a fi sintetizata initial sub forma unui precursor mai mare, preproalbumina. Aceasta molecula precursoare contine 24 de resturi aminoacidice aditionale la capatul N-terminal denumite peptida semnal, care sufera doua clivari secntiale (sau "procesare\"). Portiunea "pre\" din prepro albumina este clivata in RER chiar inainte ca sinteza proteica sa fie completa; segmentul "pro\" este indepartat in lumenul RER. Molecula este apoi transportata la aparatul Golgi inaintea secretiei. O data ce sinteza si procesarea sunt terminate, albumina este transportata de la culele Golgi la suprafata hepatocitului prin mecanisme care nu sunt clare, dar aproape sigur implica micro filamentele aparatului micro tubular al celulei. Desi limfa hepatica a spatiului Disse furnizeaza o potentiala cale de transport pentru albumina nou eliberata, majoritatea proteinelor secretate, cum ar fi albumina, intra in plasma. Sinteza albuminei este influentata de un numar de factori de reglare. Acestia includ rata transcriptiei ARNm specific si disponibilitatea substratului ARNt (ARN de transfer). La nilul translatiei, intergritatea poliribozomilor si capacitatile lor de sinteza sunt modificate de factori care afecteaza initierea, elongatia si eliberarea peptidelor si proteinelor, precum si de disponibilitatea ATP, GTP si ionilor de magneziu. Rata sintezei albuminei este de asemenea influentata de disponibilitatea aminoacizilor precursori, in special triptofan, cel mai rar dintre aminoacizii esentiali. intr-adevar, la pacientii cu tumoricarcinoide mari, sinteza albuminei poate scadea brusc atunci cand triptofanul este consumat de celulele carci-noidului pentru productia 5-hidroxitriptofanului (serotonina) ( modulul 95). Rata sintezei albuminei este de asemenea afectata de presiunea coloid oncotica, cresterea productiei avand loc ca raspuns la scaderea presiunii oncotice. in final, influentele unor hormoni ca insulina si glucagonul asupra meolismului proteic hepatic sunt in stransa corelatie cu factorii nutritionali discutati mai sus. Ficatul produce si o larga varietate de alte proteine secretorii, majoritatea dintre acestea avand o cale de sinteza si procedura de procesare similare albuminei. Prezenta peptidei semnal, cum ar fi segmentul "prepro\" al albuminei, care este ulterior inlaturat in timpul maturatiei proteinei, pare a fi un mecanism general pentru orientarea proteinelor in membranele reticulului endoplasmic si directionarea lor mai ales pentru export, decat pentru utilizare intracelulara sau degradare. Majoritatea proteinelor sufera chiar si alte modificari ulterioare prin glicozilare secntiala in RER si aparatul Golgi. Miezul glucidic al acestor glicoproteine pare a fi important in determinarea locului lor de actiune si ratei lor de captare in tesuturi, dupa secretie. Unele dintre glicoproteinele secretorii importante din punct de dere clinic includ ceruloplasmina, alfal-antitripsina si majoritatea celorlalte globuline alfa si beta. in timp ce sediul caolismului albuminei nu este cunoscut cu siguranta, indepartarea reziduurilor de acid sialic terminal dupa secretie si, ca o consecinta, expunerea reziduurilor penultime de galactoza sau N-acetilglucozamina pare a determina extractia din plasma a proteinelor "imbatranite\", extractie mediata de receptori, de catre hepatocite si celulele Kupffer, urmata de degradarea lor ulterioara. Reducerea numarului de receptori hepatici pentru asialoglicoproteine pare sa determine cresterea concentratiilor serice ale acestor glicoproteine la pacientii cu boli hepatice sere si cronice. Din punct de dere clinic, una dintre cele mai importante tulburari ale meolismului proteic este dezvoltarea hipoalbu-minemiei, datorata in principal reducerii activitatii de sinteza. Sinteza scazuta poate fi determinata de o scadere atat a numarului cat si a functiei hepatocitelor. O scadere a aportului alimentar de aminoacizi poate sa contribuie de asemenea la o sinteza deficitara. intr-o oarecare masura, organismul incearca sa compenseze scaderea sintezei de albumina prin scaderea ratei de degradare. incercarile de crestere a nilului albuminei serice prin perfuzii intranoase sunt adesea ineficiente, deoarece acest mecanism compensator poate fi afectat si reducerea degradarii albuminei poate sa nu aiba loc. Degradarea redusa a albuminei nu este un fenomen general in afectiunile hepatice cronice, deoarece alte proteine, cum ar fi fibrinogenul, sunt degradate mai rapid decat in mod normal. La pacientul cu ascita, gradul de hipoalbuminemie este inrautatit de pierderea unor cantitati mari de albumina in lichidul ascitic. in cazul existentei unei presiuni noase hepatice crescute (cum ar fi blocarea fluxului postsinusoidal sau al nei hepatice) poate exista o crestere a productiei limfatice hepatice insotita de extravazare in cavitatea peritoneala. Spre deosebire de limfa intestinala, continutul proteic al limfei hepatice pare sa fie relativ neinfluentat de presiunea oncotica a lichidului de ascita, foarte probabil reflectand lipsa de jonctiuni stranse intre celulele endoteliale sinusoidale.
Alte proteine produse de ficat includ multi dintre factorii
sanguini ai coagularii: fibrinogenul (factorul I), protrombina (factorul II) si factorii V, VII, IX, X, XII si XIII, precum si factorii inhibitori ai coagularii si fibrinolizei. Factorii II, VII, IX si X sunt influentati de vitamina K si dependenti de absorbtia normala a lipidelor in intestin. Vitamina K actiaza un sistem enzimatic in reticulul endoplasmic hepatic, ce catalizeaza gamma carboxilarea anumitor reziduuri glutamil ale precursorilor factorilor coagularii. Gamma carboxilarea creste capacitatea protrombinei de a lega calciul si fosfolipidele si permite conrsia sa rapida la trombina in prezenta factorilor V si X (modulul 118). Ficatul este implicat in procesul de hemostaza in virtutea functiilor sale anabolice si caolice. Dupa cum era de asteptat, afectiunile hepatice sere conduc la reducerea sintezei de protrombina, un factor de coagulare dependent de vitamina K. Prezenta malnutritiei, a folosirii antibioticelor cu spectru larg sau tulburarii absorbtiei lipidelor datorita reducerii concentratiei intestinale de saruri biliare (de exemplu in colestaza) pot accentua hipoprotrombinemia, prin scaderea cantitatii de vitamina K absorbita din intestin. in aceste situatii, nilurile protrombinei pot fi corectate cel putin partial prin administrarea parenterala de vitamina K. Totusi, cand coagulopatia este rezultatul alterarii functiei hepatocelulare si nu a colestazei sau factorilor intestinali, este improbabil ca vitamina K exogena sa corecteze sau sa imbunatateasca sinteza de protrombina. Proteinele coagularii dependente de vitamina K au un timp de injumatatire semnificativ mai scurt decat al albuminei; de aceea, instalarea hipoalbuminemiei este de obicei precedata de hipoprotrombinemie, in special la pacientii cu afectare hepatocelulara acuta. in ciroza, coagulopatia poate fi in continuare agravata de catre trombocitopenia rezultata din hipersplenism. Deoarece ficatul este si sediul de producere al factorilor coagularii independenti de vitamina K, o lezare hepatica sera poate conduce la concentratii plasmatice scazute ale factorului V. Este neobisnuit ca fibrinogenul sa fie redus semnificativ, cu exceptia cazului in care exista un sindrom asociat de coagulare intravasculara diseminata (CID). Din moti neclare, ficatul lezat poate produce de fapt cantitati crescute de fibrinogen, precum si de alte proteine, colectiv denumite reactanti de faza acuta (proteina C reactiva, haptoglobina, ceruloplasmina si transferina). Ultimele sunt produse atat ca raspuns la lezarea hepatica cat si in asociatie cu afectiuni sistemice cum ar fi cancerul, artrita reumatoida, infectiilebacteriene, arsurile si infa rctul de miocard. Citokinele, incluzand interleukinele 1 si 6, par sa fie stimuli majori pentru sinteza hepatica a reactantilor de faza acuta. Cu toate acestea, in timp ce ficatul bolnav poate produce cantitati normale sau crescute de fibrinogen, moleculele in sine pot fi anormale calitativ (respectiv structural si functional) reflectand tulburari mai subtile ale sintezei proteice. Aceste molecule de fibrinogen, anormale din punct de dere functional, pot contribui la hemostaza frecnt alterata la pacientii cu afectiuni hepatice cronice.