You are on page 1of 11

Tulburari ale metabolismului hepatic

Ficatul joaca un rol central in mentinerea homeostaziei. De


aceea, nu este surprinzator faptul ca dezvoltarea unor afectiuni
hepatice importante din punct de vedere clinic este
acompaniata de diverse tulburari metabolice. Desi anumite
functii sunt mai sensibile decat altele, ficatul are rezerve
considerabile, astfel incat leziuni celulare minime sau chiar
moderate pot sa nu fie reflectate de schimbari metabolice
masurabile. Totusi pot fi observate diferite defecte depinzand
de natura si extinderea leziunii initiale. Functiile biochimice in
care ficatul joaca un rol major includ (1) metabolismul
intermediar al aminoacizilor si carbohidratilor, (2) sinteza si
degradarea proteinelor si glicoproteinelor, (3) metabolismul si
degradarea hormonilor si medicamentelor si (4) reglarea
metabolismului lipidelor si colesterolului. Tulburarile acestor
functii sunt discutate in conexiune cu aparitia lor in diferitele
forme ale afectiunilor parenchimului hepatic. Modificarile
metabolismului bilirubinei, sarurilor biliare si porfirinei sunt
discutate in alta parte (capitolele 45, 285 si 343). Tulburarile
metabolice sunt mai evidente la pacientii cu afectiuni hepatice
avansate si manifestarile sunt similare, indiferent de etiologia
leziunii initiale. Intr-o masura diferita, modificari similare se pot
observa la pacienti cu hepatita cronica severa, ciroza
micronodulara si ciroza postnecrotica. Deoarece multe functii
ale ficatului pot fi afectate in grade diferite la anumiti pacienti,
nici un test luat separat nu poate masura in mod efectiv starea
de functionare globala a ficatului.

Metabolismul glucidic

Functionarea ficatului mentine niveluri normale ale zaharului


sanguin printr-o combinatie de glicogeneza, glicogenoliza,
glicoliza si gluconeogeneza. Aceste cai sunt reglate de un
numar de hormoniincluzand insulina, glucagonul, hormonul de
crestere si anumite catecol-amine. Desi s-a presupus ca
sensibilitatea deosebita a hepato-citelor la insulina este
responsabila pentru preluarea de catre ficat a unei incarcari
orale de glucoza, exista, de asemenea, date care au contestat
importanta preluarii glucozei de catre hepatocit mediate de
insulina. In cazul lipsei de aport alimentar (post) ficatul
contribuie la homeostazia glucozei prin glicogenoliza si
gluconeogeneza ca raspuns la hipoinsulinemie si
hiperglucagonemie. Mentinerea nivelurilor normale ale glucozei
sanguine prin gluconeogeneza este in cele din urma in relatie
cu caolismul proteinelor musculare care asigura aminoacizii
precursori necesari, in special alanina. in mod complementar, in
stadiul postprandial ficatul directioneaza alanina si aminoacizii
cu lant ramificat catre tesuturile periferice, unde ei sunt apoi
incorporati in proteinele musculare. Aceste cai reciproce
formeaza o cale de transformare bidirectionala (suveica)
glucoza-alanina, care este modulata de schimbarile ambientale
si de hormonii mentionati mai sus. in timp ce s-a presupus ca
sinteza glicogenului si a acizilor grasi in stadiul postprandial
porneste de la conversia directa a glucozei, exista date care
sugereaza ca, de fapt, aceste cai sunt indirecte, cu produse
derite din meolitii glucozei, continand trei atomi de carbon, sau
din alti compusi gluconeogenetici, cum ar fi lactatul, fructoza si
alanina.

Metabolismul aminoacizilor si amoniacului

Ficatul este principalul sediu al interconrsiei aminoacizilor


printr-o varietate de procese anabolice si cata-bolice.
Aminoacizii folositi pentru sinteza proteica hepatica provin din
proteinele alimentare, turnor-ul meolic al proteinelor endogene
(in principal de origine musculara) si sinteza directa din ficat.
Majoritatea aminoacizilor care ajung la ficat prin na porta sunt
caolizati la uree (cu exceptia aminoacizilor ramificati leucina,
izoleucina si valina). O parte din acesti aminoacizi sunt eliberati
in circulatia generala ca amino acizi liberi, si pot juca un rol
important in ciclul glucoza-alanina mentionat mai sus. in plus,
aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor intracelulare
hepatice, proteinelor plasmatice si a compusilor speciali, cum ar
fi glutationul, glutamina, taurina, carnozina si creatina.
Tulburarea meolismului normal al aminoacizilor se poate
reflecta in modificarea concentratiilor plasmatice ale acestora.
in general, nilurile aminoacizilor aromatici meolizati in mod
normal de catre ficat (ca si metionina) sunt crescute, in timp ce
nilurile aminoacizilor cu lant ramificat, mult utilizati de muschii
scheletici, au tendinta de a fi normale sau scazute. S-a sugerat
ca o alterare a raportului acestor doua tipuri de aminoacizi
joaca un rol in dezvoltarea encefalopatiei hepatice ( mai jos),
dar nu exista un acord in privinta acestui concept.
Caolismul sau degradarea hepatica a aminoacizilor implica doua
reactii majore: transaminarea si dezaminarea oxidativa. In
transaminare, un grup amino al unui aminoacid este transferat
unui cetoacid. Acest proces este catalizat de aminotransferaze
care se gasesc in cantitati foarte mari in ficat, dar sunt de
asemenea prezente in alte tesuturi, cum ar fi rinichi, muschi,
inima, plamani si creier. Transaminaza glutamic-oxalacetica
(aspartat aminotransferaza, AST) a fost cel mai intens studiata.
Niluri crescute se pot gasi in ser, secundar variatelor tipuri de
lezare hepatica (de exemplu hepatitaacuta virala si indusa
medicamentos). Ca rezultat al transaminarii, aminoaciziipot
intra in ciclul acidului citric si apoi pot functiona in meolismul
intermediar al glucidelor si lipidelor. Majoritatea aminoacizilor
neesentiali sunt de asemenea sintetizati in ficat prin
transaminare. Dezaminarea oxidativa, care duce la conrsia
aminoacizilor la cetoacizi (si amoniac), este catalizata de L-
aminoacid oxidaza, cu doua exceptii: oxidarea glicinei este
catalizata de glicin-oxidaza, iar oxidarea acidului glutamic este
catalizata de glutamic dehidrogenaza. In cazul lezarilor hepatice
sere (de exemplu necroza hepatica masiva), utilizarea
aminoacizilor este afectata, nilul aminocizilor liberi din sange
creste si se poate produce o aminoacidurie de tip
"supraincarcare\" (daca functia renala nu este, de asemenea,
afectata).
Productia de uree este in stransa legatura cu caile meolice
descrise mai sus, oferind un mijloc de eliminare a amoniacului,
produsul toxic al meolismului azotului. Tulburarea acestui
proces are o importanta clinica deosebita la pacientii cu boli
hepatice sere, acute si cronice. Fixarea sub forma de uree a
amoniacului derivat din aminoacizi este realizata prin
intermediul ciclului Krebs-Henseleit. Treapta finala a acestui
ciclu, formarea ureei prin intermediul arginazei, este irersibila,
in bolile hepatice avansate, sinteza ureei este adesea scazuta,
ducand la o acumulare de amoniac, de obicei cu o reducere
semnificativa a nilului ureei sanguine, un semn nefavorabil de
prognostic, prestitor de insuficientahepatica. Acest semn poate
fi ascuns de o afectare renala suprapusa, care se dezvolta
adesea la pacientii cu insuficienta hepatica sera. Ureea este
excretata in principal de catre rinichi, dar aproximativ 25%
difuzeaza in intestin, unde este conrtita in amoniac, prin
intermediul ureazei bacteriene. Productia intestinala de amoniac
rezulta si din dezaminarea bacteriana a aminoacizilor
neabsorbiti si a proteinelor derivate din alimente, celule
exfoliate sau sange din tractul gastrointestinal.
Amoniacul intestinal este absorbit si transportat la ficat prin
intermediul nei porte unde este transformat din nou in uree.
Rinichiul produce de asemenea cantitati variate de amoniac,
mai ales prin dezaminarea glutaminei.
Contributiile intestinului si rinichiului la sinteza amoniacului au
implicatii importante in abordarea starilor de hiperamonemie,
frecnt intalnite la pacienti cu boala hepatica avansata, de obicei
asociata cu existenta sunturilor portosistemice.In timp ce
mediatorii chimici specifici ai encefalopatiei hepatice raman
necunoscuti, si pot include compusi benzodiazepinici endogeni,
nilurile ridicate ale amoniacului sanguin se coreleaza in general
cu dezvoltarea encefalopatiei, desi aproximativ 10% din acesti
pacienti au niluri normale ale amoniacului sanguin ( modulul
299). In plus, masurile terapeutice care reduc nilul amoniacului
seric conduc de obicei la imbunatatirea starii clinice. Diferitele
mecanisme cunoscute ce conduc la cresterea nilurilor
amoniacului sanguin la pacientii cu ciroza sunt ilustrate in ura
293-l si includ urmatoarele:
1. Daca in intestin exista in exces substante azotate (din
sangerari sau proteine alimentare), se vor forma cantitati
excesi de amoniac prin dezaminarea bacteriana a aminoacizilor.
Daca motilitatea intestinala este diminuata, cum se intampla in
constipatie, productia bacteriana de amoniac va creste prin
prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor
din lumen.
2. Daca functia renala este in declin (ca in sindromul hepa-
torenal), nilul ureei sanguine creste, ducand la difuziunea
crescuta de uree in lumenul intestinal, unde ureaza bacteriana
o transformam amoniac.
3. Daca functia hepatica este in mod semnificativ deprimata, se
poate produce scaderea sintezei de uree cu scaderea
consecutiva a eliminarii amoniacului.
4. Daca decompensarea hepatica este acompaniata de alcaloza
(adesea datorata hiperntilatiei de origine centrala) si de
hipopotasemie, poate exista o scadere a disponibilitatii renale a
ionilor de hidrogen; ca rezultat, amoniacului produs din
glutamina prin actiunea glutaminazei renale i se permite a intra
in na renala (mai degraba decat a fi excretat ca ion de amoniu),
conducand la cresterea nilului amoniacului in sangele periferic.
in plus, hipopotasemia insasi conduce la cresterea productiei
renale de amoniac.
5. Daca este prezenta hipertensiuneaportala si exista
anastomoze intre na porta si nele sistemice, aceste sunturi
portosistemice vor permite amoniacului intestinal sa evite
detoxi-ficarea hepatica, conducand la niluri crescute ale
amoniacului sanguin. Ca urmare, datorita sunturilor
portosistemice, se pot dezvolta niluri crescute ale amoniacului
in conditiile existentei unei disfunctii hepatocelulare relativ
modeste.
Nu este clar care sunt efectele acestor factori asupra altor
compusi care pot juca un rol in dezvoltarea encefalopatiei
hepatice.
pH-ul sanguin este un important factor suplimentar pentru
determinarea momentului in care un anumit nil al amoniacului
sanguin va fi nociv pentru sistemul nervos central. Cu cat pH-ul
este mai alcalin, cu atat un anumit nil al amoniacului este mai
probabil a fi toxic. La 37°C, pK-ul amoniacului este 8,9; aceasta
este suficient de aproape de pH-ul sangelui pentru ca modificari
minore ale pH-ului sa afecteze raportul amoniu/amoniac.
Deoarece amoniacul neionizat trarseaza membranele cu mai
mare usurinta decat ionii de amoniu, alcaloza favorizeza
intrarea amoniacului in creier (cu schimbari ulterioare ale
meolismului celular), prin deplasarea catre dreapta a
echilibrului urmatoarei reactii:

NH4+ + OH O NH3 + HOH

Ca rezultat, alcaloza va creste nu numai nilurile amoniacului din


sangele periferic prin mecanisme renale, ci si nilurile tisulare
prin influentarea difuziunii amoniacului prin membrane. In mod
similar, modificari ale pH-ului continutului rumenului intestinal
vor afecta si echilibrul dintre ionul amoniu si amoniac; un
lumen intestinal mai alcalin va inclina balanta in favoarea
amoniacului, permitand o absorbtie crescuta. in teorie, laxatile
care produc o acidifiere relativa a continutului luminai (de
exemplu lactuloza) pot fi mai eficiente decat alte laxati ca
agenti in tratamentul encefalopatiei hepatice. Totusi, acest
efect teoretic asupra echilibrului dintre ionul amoniu si amoniac
nu a fost niciodata demonstrat convingator in ceea ce priste
laxatile cunoscute.

Sinteza si degradarea proteinelor

Ficatul este un sediu important al sintezei si degradarii


proteinelor. Desi masa musculara corporala produce cea mai
mare cantitate de proteine, ficatul are cea mai mare rata de
sinteza raportata la gram de tesut. Ficatul sintetizeza nu numai
proteinele de care are nevoie, dar si numeroase proteine de
export. Dintre acestea din urma, albumina este cea mai
importanta; este produsa cu o rata de aproximativ 12 g/zi,
reprezentand 25% din sinteza proteica totala de la nil hepatic,
si jumatate din toate proteinele de export. Durata normala
medie de injumatatire a albuminei serice este de 17 pana la 20
de zile. Proportia hepatocitelor care desfasoara o functie activa
de sinteza a albuminei variaza intre 10% si 60% in functie de
necesitatile organismului. Aproximativ 60% din albumina se po
ate regasi in spatiile extravasculare, dar albumina plasmatica
ramane cea mai abundenta proteina circulanta.
Albumina contribuie in mod semnificativ la presiunea oncotica a
plasmei. in plus, este principala proteina cu capacitati de legare
si transport pentru numeroase substante, incluzand unii
hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubina si alti anioni
organici, de origine endogena si exogena. in ciuda multiplelor
functii ale albuminei, rarii indivizi cu analbuminemie congenitala
nu par a aa nici o tulburare fiziologica majora in afara
acumularii excesi de lichid extravascular. Deoarece multi dintre
liganzii mai putin hidrofobi pot fi transportati in forma nelegata,
aceasta sugereaza ca si alte proteine serice pot aa capacitati de
legare si transport.

S-au facut multe progrese in cunoasterea mecanismelor


implicate in sinteza proteinelor secretarii, in special a
albuminei. Poliribozomii legati de reticulul endoplasmic rugos
(RER) al hepatocitului sunt sediul principal al translatiei acidului
ribonucleic mesager (ARNm) care codeaza proteinele de export;
in contrast, proteinele destinate uzitarii intracelulare, cum ar fi
feritina, sunt sintetizate mai ales in poliribozomii liberi, mai
degraba decat in cei legati din citoplasma. Albumina, asemenea
proteinelor secretorii produse de alte organe, pare a fi
sintetizata initial sub forma unui precursor mai mare,
preproalbumina. Aceasta molecula precursoare contine 24 de
resturi aminoacidice aditionale la capatul N-terminal denumite
peptida semnal, care sufera doua clivari secntiale (sau
"procesare\"). Portiunea "pre\" din prepro albumina este clivata
in RER chiar inainte ca sinteza proteica sa fie completa;
segmentul "pro\" este indepartat in lumenul RER. Molecula este
apoi transportata la aparatul Golgi inaintea secretiei. O data ce
sinteza si procesarea sunt terminate, albumina este
transportata de la culele Golgi la suprafata hepatocitului prin
mecanisme care nu sunt clare, dar aproape sigur implica micro
filamentele aparatului micro tubular al celulei. Desi limfa
hepatica a spatiului Disse furnizeaza o potentiala cale de
transport pentru albumina nou eliberata, majoritatea
proteinelor secretate, cum ar fi albumina, intra in plasma.
Sinteza albuminei este influentata de un numar de factori de
reglare. Acestia includ rata transcriptiei ARNm specific si
disponibilitatea substratului ARNt (ARN de transfer). La nilul
translatiei, intergritatea poliribozomilor si capacitatile lor de
sinteza sunt modificate de factori care afecteaza initierea,
elongatia si eliberarea peptidelor si proteinelor, precum si de
disponibilitatea ATP, GTP si ionilor de magneziu. Rata
sintezei albuminei este de asemenea influentata de
disponibilitatea aminoacizilor precursori, in special triptofan, cel
mai rar dintre aminoacizii esentiali. intr-adevar, la pacientii
cu tumoricarcinoide mari, sinteza albuminei poate scadea brusc
atunci cand triptofanul este consumat de celulele carci-noidului
pentru productia 5-hidroxitriptofanului (serotonina) ( modulul
95). Rata sintezei albuminei este de asemenea afectata de
presiunea coloid oncotica, cresterea productiei avand loc ca
raspuns la scaderea presiunii oncotice. in final, influentele
unor hormoni ca insulina si glucagonul asupra meolismului
proteic hepatic sunt in stransa corelatie cu factorii nutritionali
discutati mai sus.
Ficatul produce si o larga varietate de alte proteine secretorii,
majoritatea dintre acestea avand o cale de sinteza si procedura
de procesare similare albuminei. Prezenta peptidei semnal, cum
ar fi segmentul "prepro\" al albuminei, care este ulterior
inlaturat in timpul maturatiei proteinei, pare a fi un mecanism
general pentru orientarea proteinelor in membranele reticulului
endoplasmic si directionarea lor mai ales pentru export, decat
pentru utilizare intracelulara sau degradare. Majoritatea
proteinelor sufera chiar si alte modificari ulterioare prin
glicozilare secntiala in RER si aparatul Golgi. Miezul glucidic al
acestor glicoproteine pare a fi important in determinarea locului
lor de actiune si ratei lor de captare in tesuturi, dupa secretie.
Unele dintre glicoproteinele secretorii importante din punct de
dere clinic includ ceruloplasmina, alfal-antitripsina si
majoritatea celorlalte globuline alfa si beta. in timp ce sediul
caolismului albuminei nu este cunoscut cu siguranta,
indepartarea reziduurilor de acid sialic terminal dupa secretie si,
ca o consecinta, expunerea reziduurilor penultime de galactoza
sau N-acetilglucozamina pare a determina extractia din plasma
a proteinelor "imbatranite\", extractie mediata de receptori, de
catre hepatocite si celulele Kupffer, urmata de degradarea lor
ulterioara. Reducerea numarului de receptori hepatici pentru
asialoglicoproteine pare sa determine cresterea concentratiilor
serice ale acestor glicoproteine la pacientii cu boli hepatice sere
si cronice.
Din punct de dere clinic, una dintre cele mai
importante tulburari ale meolismului proteic este dezvoltarea
hipoalbu-minemiei, datorata in principal reducerii activitatii de
sinteza. Sinteza scazuta poate fi determinata de o scadere atat
a numarului cat si a functiei hepatocitelor. O scadere a
aportului alimentar de aminoacizi poate sa contribuie de
asemenea la o sinteza deficitara. intr-o oarecare masura,
organismul incearca sa compenseze scaderea sintezei de
albumina prin scaderea ratei de degradare. incercarile de
crestere a nilului albuminei serice prin perfuzii intranoase sunt
adesea ineficiente, deoarece acest mecanism compensator
poate fi afectat si reducerea degradarii albuminei poate sa nu
aiba loc. Degradarea redusa a albuminei nu este un fenomen
general in afectiunile hepatice cronice, deoarece alte proteine,
cum ar fi fibrinogenul, sunt degradate mai rapid decat in mod
normal. La pacientul cu ascita, gradul de hipoalbuminemie este
inrautatit de pierderea unor cantitati mari de albumina in
lichidul ascitic. in cazul existentei unei presiuni noase hepatice
crescute (cum ar fi blocarea fluxului postsinusoidal sau al nei
hepatice) poate exista o crestere a productiei limfatice hepatice
insotita de extravazare in cavitatea peritoneala. Spre deosebire
de limfa intestinala, continutul proteic al limfei hepatice pare sa
fie relativ neinfluentat de presiunea oncotica a lichidului de
ascita, foarte probabil reflectand lipsa de jonctiuni stranse intre
celulele endoteliale sinusoidale.

Alte proteine produse de ficat includ multi dintre factorii


sanguini ai coagularii: fibrinogenul (factorul I), protrombina
(factorul II) si factorii V, VII, IX, X, XII si XIII, precum si
factorii inhibitori ai coagularii si fibrinolizei. Factorii II, VII, IX si
X sunt influentati de vitamina K si dependenti de absorbtia
normala a lipidelor in intestin. Vitamina K actiaza un sistem
enzimatic in reticulul endoplasmic hepatic, ce catalizeaza
gamma carboxilarea anumitor reziduuri glutamil ale
precursorilor factorilor coagularii. Gamma carboxilarea creste
capacitatea protrombinei de a lega calciul si fosfolipidele si
permite conrsia sa rapida la trombina in prezenta factorilor V si
X (modulul 118).
Ficatul este implicat in procesul de hemostaza in virtutea
functiilor sale anabolice si caolice. Dupa cum era de asteptat,
afectiunile hepatice sere conduc la reducerea sintezei de
protrombina, un factor de coagulare dependent de vitamina K.
Prezenta malnutritiei, a folosirii antibioticelor cu spectru larg
sau tulburarii absorbtiei lipidelor datorita reducerii concentratiei
intestinale de saruri biliare (de exemplu in colestaza) pot
accentua hipoprotrombinemia, prin scaderea cantitatii de
vitamina K absorbita din intestin. in aceste situatii, nilurile
protrombinei pot fi corectate cel putin partial prin administrarea
parenterala de vitamina K. Totusi, cand coagulopatia este
rezultatul alterarii functiei hepatocelulare si nu a colestazei sau
factorilor intestinali, este improbabil ca vitamina K exogena sa
corecteze sau sa imbunatateasca sinteza de protrombina.
Proteinele coagularii dependente de vitamina K au un timp de
injumatatire semnificativ mai scurt decat al albuminei; de
aceea, instalarea hipoalbuminemiei este de obicei precedata de
hipoprotrombinemie, in special la pacientii cu afectare
hepatocelulara acuta. in ciroza, coagulopatia poate fi in
continuare agravata de catre trombocitopenia rezultata din
hipersplenism.
Deoarece ficatul este si sediul de producere al factorilor
coagularii independenti de vitamina K, o lezare hepatica sera
poate conduce la concentratii plasmatice scazute ale factorului
V. Este neobisnuit ca fibrinogenul sa fie redus semnificativ, cu
exceptia cazului in care exista un sindrom asociat de coagulare
intravasculara diseminata (CID). Din moti neclare, ficatul lezat
poate produce de fapt cantitati crescute de fibrinogen, precum
si de alte proteine, colectiv denumite reactanti de faza acuta
(proteina C reactiva, haptoglobina, ceruloplasmina si
transferina). Ultimele sunt produse atat ca raspuns la lezarea
hepatica cat si in asociatie cu afectiuni sistemice cum ar fi
cancerul, artrita reumatoida, infectiilebacteriene, arsurile si infa
rctul de miocard. Citokinele, incluzand interleukinele 1 si 6, par
sa fie stimuli majori pentru sinteza hepatica a reactantilor de
faza acuta. Cu toate acestea, in timp ce ficatul bolnav poate
produce cantitati normale sau crescute de fibrinogen,
moleculele in sine pot fi anormale calitativ (respectiv structural
si functional) reflectand tulburari mai subtile ale sintezei
proteice. Aceste molecule de fibrinogen, anormale din punct de
dere functional, pot contribui la hemostaza frecnt alterata la
pacientii cu afectiuni hepatice cronice.