La eficacia de la metformina de 24 meses para mejorar las menstruaciones, las hormonas y los

perfiles metabólicos en el síndrome de ovario poliquístico

Po-Kai Yang Chih-Yuan Hsu Mei-Jou Chen Mei-Yu Lai Zheng-Rong Li Chen-Hsin Chen Shee-
Uan Chen Hong-Nerng Ho

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism , Volumen 103, Número 3, marzo de 2018,
páginas 890–899, https://doi.org/10.1210/jc.2017-01739

Publicado: 09 de enero de 2018 Historia del articulo

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Resumen

Contexto

Los efectos a largo plazo de la metformina en mujeres con síndrome de ovario poliquístico
(SOP) no se estudian adecuadamente.

Objetivo

Se evalúan los efectos de la metformina en mujeres con SOP durante 24 meses con respecto a
la menstruación, las hormonas y los perfiles metabólicos.

Diseño

Cohorte prospectiva

Ajuste

Una clínica de endocrinología reproductiva en un centro médico afiliado a la universidad.

Pacientes

Ciento diecinueve mujeres con SOP, definidas por los criterios de Rotterdam, fueron inscritas.

Intervención

La metformina se administró diariamente durante 24 meses.

Las principales medidas

El resultado primario fue la proporción de pacientes con menstruación regular durante el
tratamiento. También se evaluaron los cambios en los parámetros antropométricos,
hormonales y metabólicos. Los análisis se realizaron utilizando un análisis de regresión
segmentada con una metodología de ecuación de estimación generalizada. Los resultados se
expresan como magnitud de cambio desde la línea de base.

Resultados

Tanto las mujeres con sobrepeso (OW) como las de peso normal (NW) con SOP tuvieron un
aumento en la frecuencia menstrual y un índice de masa corporal (IMC), testosterona y niveles
de hormona luteinizante en los primeros 6 meses. La estratificación adicional mostró que las
mujeres con NW que presentaban testosterona elevada en la línea de base tuvieron la mayor
magnitud de mejoría a los 6 meses [cociente de probabilidad (OR), 7,21; Intervalo de confianza
(IC) del 95%, 2,35 a 22,17], mientras que los pacientes OW con testosterona normal tenían
más probabilidades de alcanzar la menstruación normal a los 12 meses (OR, 0,63; IC del 95%,
0,47 a 0,77).

Conclusiones

La metformina se asoció con mejoras en el ciclo menstrual y en la mayoría de los perfiles

hormonales en las mujeres con OW y NW con PCOS durante 24 meses de tratamiento. La
mayoría de los parámetros alcanzaron la respuesta máxima y el estado estable después de 6
meses. Las diferencias fenotípicas en el IMC basal y el nivel de testosterona se pueden usar
como criterios de selección de pacientes o pronósticos de tratamiento.

Sección de emisión: Biología reproductiva y medicina basada en el sexo.

Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) se caracterizan por hiperandrogenismo,
anovulación y morfología ovárica poliquística en la ecografía ( 1 ). Existe amplia evidencia que
indica que el SOP no se limita a los ovarios, sino que se manifiesta como aberraciones en todo
el sistema, como dislipidemia, resistencia a la insulina, obesidad abdominal e hipertensión ( 2 ).
La relación entre el SOP y la resistencia a la insulina está bien documentada ( 3 ). Aunque la
etiología primaria sigue sin estar clara, múltiples factores contribuyen a la aparición de
resistencia a la insulina en el SOP, incluida la obesidad ( 4 ), el hiperandrogenismo ( 3 ) y un
defecto en la vía de señalización de la insulina celular ( 5).). La hiperinsulinemia en respuesta a
la resistencia a la insulina exacerba aún más las disfunciones hormonales y ovulatorias
asociadas con el SOP ( 6 ).

La metformina, un sensibilizador de insulina, ha sido evaluada como una opción terapéutica

para reducir la resistencia a la insulina en mujeres con SOP ( 7 ). Los resultados iniciales de los
estudios no controlados demuestran que la metformina tiene efectos beneficiosos sobre la
hiperinsulinemia, la hiperandrogenemia, la esteroidogénesis ovárica, los ciclos menstruales y
las tasas de embarazo ( 7–10 ). Más recientemente, varios estudios prospectivos aleatorizados
y un metanálisis han confirmado los efectos positivos de la metformina sobre los trastornos
metabólicos, la hiperinsulinemia, la hiperandrogenemia, la presión arterial y las tasas de
embarazo clínico ( 11–19 ).

Con respecto a los efectos de la metformina en la restauración de la menstruación normal, los

datos de estudios no controlados son prometedores ( 7 ), pero los beneficios no se han
reproducido de forma consistente en estudios controlados ( 13–19 ). Esta variación en los
resultados puede deberse a la heterogeneidad sustancial en la duración del tratamiento en los
diferentes estudios, que variaron de 3 meses a un año ( 13 , 16 , 19 ). Además, los estudios
anteriores se limitaron a pacientes obesos y / o hiperandrogénicos ( 13 , 15 , 16 ), en lugar de
cumplir con los criterios de Rotterdam más completos ( 1). A pesar de que la resistencia a la
insulina tiende a manifestarse en mujeres obesas con SOP ( 20 ), hay pruebas que indican que
la metformina es eficaz en mujeres no seleccionadas con SOP, ya que los estudios controlados
que no seleccionaron la obesidad mostraron una buena eficacia en la restauración de la
normalidad. Las menstruaciones ( 17 , 19 ).

Por lo tanto, es necesario evaluar el efecto de la metformina en el ciclo menstrual en mujeres

no seleccionadas con SOP en un diseño longitudinal, preferentemente con un enfoque en las
diferencias fenotípicas. En particular, se debe prestar atención al fenotipo andobénico normal,
no obeso, por estar subrepresentado en estudios anteriores y ser el fenotipo más prevalente
en los asiáticos ( 21).). En este estudio, comparamos la respuesta al tratamiento, incluidos los
cambios en el ciclo menstrual, los perfiles hormonales, metabólicos y antropométricos, en
mujeres con sobrepeso (OW, por sus siglas en inglés) y peso normal (NWP) con PCOS tratadas
con metformina durante el transcurso de 24 meses. También investigamos la eficacia de la
restauración del ciclo menstrual con respecto al índice basal de masa corporal (IMC) y los
fenotipos de andrógenos. Los datos longitudinales medidos repetidamente se analizaron
utilizando la metodología de la ecuación de estimación generalizada (GEE) en un modelo de
regresión segmentada ( 22 ), que evalúa los cambios en los parámetros clínicos en respuesta a
la duración del tratamiento.

Material y métodos

Asignaturas

Ciento diecinueve mujeres con PCOS se inscribieron en el estudio en el National University

Hospital de Taiwán de 2008 a 2013. Todos los pacientes buscaron inicialmente una evaluación
en nuestra clínica de endocrinología reproductiva para detectar problemas relacionados con
irregularidades menstruales y / o síntomas de hiperandrogenismo. El diagnóstico de PCOS se
basó en los criterios propuestos en la reunión de consenso revisada de Rotterdam ( 1 ), que
requiere al menos dos de los siguientes fenotipos: la presencia de oligomenorrea o amenorrea;
hiperandrogenismo clínico / bioquímico; y ovarios poliquísticos como se visualiza mediante
ecografía pélvica ( 23). La oligomenorrea se definió como menos de ocho ciclos menstruales
espontáneos por año, que promediaron un intervalo de ciclo superior a 45 días en los 3 años
anteriores a la inscripción, en línea con nuestro estudio anterior ( 24 ). El hiperandrogenismo
se definió como un nivel de testosterona en suero ≥0.7 ng / mL, de acuerdo con el límite
superior publicado para mujeres normales utilizando la metodología de radioinmunoensayo
directo ( 25), y / o hiperandrogenismo clínico, que se manifiesta como acné persistente,
hirsutismo (una puntuación de Ferriman-Gallwey> 8) o alopecia androgénica. Se excluyeron las
mujeres con hiperprolactinemia, disfunción tiroidea, síndrome de Cushing, hiperplasia
suprarrenal congénita, tumores suprarrenales u otros tumores ováricos virilizantes. Los
criterios de exclusión adicionales incluyeron el embarazo en curso, el embarazo en el último
año, el uso documentado de anticonceptivos orales u otros medicamentos que afectan el eje
hipotalámico-pituitario-ovárico en los últimos 6 meses, cualquier enfermedad sistémica
concomitante importante, como una enfermedad autoinmune, enfermedad maligna,
Enfermedad del sistema nervioso central, o quimioterapia previa o uso de agente
inmunosupresor. La Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario Nacional de
Taiwán aprobó este estudio,

Protocolo y recogida de datos.

La evidencia clínica de hiperandrogenismo, oligomenorrea / amenorrea, morfología

poliquística y mediciones antropométricas de referencia se registraron en la inscripción del
paciente. Durante el período de estudio de 24 meses, a los pacientes se les prescribieron 500
mg de metformina / d (Loditon; Standard Chem and Pharm, Tainan, Taiwán) en el primer mes,
seguidos de 1000 mg / d en el segundo mes y 1500 mg / d de Del tercer al 24 mes. Se permitió
una reducción a la dosis de 1000 mg / d en pacientes que informaron efectos secundarios
gastrointestinales intolerables. Los pacientes fueron evaluados por presión arterial, medidas
antropométricas, perfiles hormonales y perfiles metabólicos al momento de la inscripción (M0)
y después del mes 3 (M3), el mes 6 (M6), el mes 12 (M12) y el mes 24 (M24) del uso de
metformina. .

Al inicio del estudio, se recolectaron muestras de sangre en ayunas durante la noche antes del
sangrado de abstinencia inducido por hormonas en mujeres con amenorrea y en la fase
folicular temprana en mujeres con menstruaciones espontáneas. La recolección de muestras
de sangre se repitió en cada uno de los cuatro puntos de tiempo mencionados anteriormente.
El procedimiento utilizado para la recolección de muestras de sangre se ha descrito
anteriormente en detalle ( 26 ). El IMC se calculó como el peso (kg) dividido por la altura al
cuadrado (m 2 ), y el subgrupo OW se definió como un IMC ≥ 25 kg / m 2 , que corresponde a
un estado OW en la población general ( 27 ) y obesidad en el Población asiática ( 28 ).

La regularidad menstrual en el momento de la inscripción se evaluó mediante intervalos

menstruales autoinformados de los últimos 3 años, que se basaron en la revisión del diario. El
ciclo menstrual normal se definió como un intervalo de ciclo ≥21 días y ≤45 días. Esta
definición más rigurosa del ciclo menstrual normal se usó debido a la inclusión de adolescentes
en este estudio ( 29 ). Durante el período de estudio, un ciclo menstrual normal se definió
como ≥2 menstruaciones ovulatorias en un intervalo de 3 meses, consistente con el intervalo
menstrual mencionado anteriormente de 45 días. La menstruación ovulatoria se definió como
un sangrado vaginal después de una tabla de temperatura corporal bifásica basal o una
progesterona sérica elevada, que se verificó semanalmente en pacientes con temperaturas
corporales basales no fásicas.
Métodos de ensayo

Las concentraciones de glucosa en plasma se midieron utilizando un autoanalizador (Toshiba

TBA-120 FR; Toshiba, Tokio, Japón). Los niveles séricos de colesterol de lipoproteínas de baja
densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad y triglicéridos se midieron utilizando un
autoanalizador bioquímico (Toshiba TBA-200FR). Los niveles séricos de insulina se
determinaron utilizando un inmunoensayo enzimático de micropartículas en un sistema
AxSYM (Abbott Laboratories, Dainabot Co., Tokio, Japón). La hormona estimulante del folículo
sérico (FSH), la hormona luteinizante (LH), el estradiol y los niveles de progesterona se
midieron usando quimioluminiscencia indirecta (VitrosEci; Ortho Clinical Diagnostics,
Rochester, NY). Las concentraciones séricas de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG)
se midieron mediante electroquimioluminiscencia (Elecsys 2010; Roche Diagnostics,
Mannheim, Alemania). Los niveles séricos de testosterona y sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEA-S) se midieron utilizando radioinmunoensayos (Diagnostic
Systems Laboratories, Webster, TX). El índice de andrógenos libres (FAI) se calculó mediante la
ecuación FAI (%) = testosterona (ng / mL) x 3,47 × 100 / SHBG (nmol / L), y se calculó la
evaluación del modelo homeostático de resistencia a la insulina (HOMA-IR) como HOMA-IR =
[glucosa (mg / dL) × 0.05551] × insulina (IU / mL) /22.5 (30 ). La relación LH / FSH se calculó
como LH (mIU / mL) dividida por FSH (mIU / mL). Un nivel normal de testosterona (NT) se
definió como un nivel sérico <0.7 ng / mL ( 25 ), mientras que un nivel elevado de testosterona
(ET) se definió como un nivel sérico ≥0.7 ng / mL. Los coeficientes de variación intraensayo e
interensayo de los ensayos mencionados anteriormente fueron todos <10%.

análisis estadístico

Para las comparaciones entre los dos subgrupos de IMC al inicio del estudio, la muestra de dos
prueba de Wilcoxon de suma de rangos y χ 2 se aplicaron prueba. Las variables numéricas se
presentan como la mediana, el primer y el tercer cuartil, y las variables binarias, como la
proporción de pacientes con ciclo menstrual normal o NT, se presentan como porcentajes.
Todas las pruebas estadísticas utilizaron un nivel de significación bilateral de 0.05.

Para el análisis de regresión de las variables medidas repetidamente con respecto a la duración
del uso de metformina, el enfoque GEE se realizó con estratificación por IMC y / o fenotipo de
testosterona. El ciclo menstrual normal, registrado como una variable de resultado binaria, se
expresó como las probabilidades logísticas de tener el resultado. Las variables de resultados
cuantitativos, como FAI, SHBG, LH, FSH, la relación LH / FSH, DHEA-S, insulina y HOMA-IR, se
expresaron en cada momento como las relaciones logarítmicas con respecto a los valores de
referencia. Los períodos de tratamiento se designaron como M0 / M3, M3 / M6, M6 / M12 y
M12 / M24, y se realizó un análisis de regresión segmentada durante los cuatro períodos de
tratamiento ajustando un segmento de línea separado a cada intervalo y conectando todos
estos segmentos de línea . Los segmentos de línea se combinaron cuando dos períodos de
tiempo adyacentes mostraron significativamente el mismo efecto de tendencia temporal.
Además de evaluar los efectos de la duración del tratamiento y la OW individualmente, las
interacciones entre el intervalo de tratamiento y la OW se consideraron como variables
explicativas en los modelos de regresión. La asociación entre un resultado y una variable
explicativa se evaluó como el odds ratio (OR) o el cociente con un intervalo de confianza (IC)
del 95%.

La función de enlace, que describe la relación entre las respuestas medias de la función de
distribución y las variables explicativas lineales, fue la función de enlace logit para la variable
binaria y la función de enlace de identidad para las variables cuantitativas. En este estudio,
adoptamos una matriz de correlación de trabajo no estructurada para describir las
asociaciones entre las cinco mediciones repetidas de la misma variable de resultado. La
selección de un modelo GEE óptimo para cada variable de resultado se basó en la preferencia
por valores más pequeños de la casi posibilidad de verosimilitud según el criterio del modelo
de independencia ( 31 ), que es análogo al criterio de información de Akaike ( 32).). Las
estimaciones de los coeficientes de regresión en un modelo seleccionado se consideraron
conjuntamente significativas y no necesariamente significativas individualmente.

Los valores pronosticados y sus correspondientes IC del 95% en cada punto de tiempo se
calcularon realizando una transformación inversa de la función de enlace asociada en las
probabilidades de registro o la relación de registro calculada a partir de los coeficientes del
modelo GEE. Los resultados para el ciclo menstrual normal de la variable binaria se
presentaron como las proporciones predichas con menstruaciones normales y las RUP de
tener menstruaciones normales en relación con la línea de base. Una OR> 1 indica una mejora
en la proporción de pacientes con ciclos menstruales regulares. Los resultados para las
variables cuantitativas se informaron como las proporciones pronosticadas en relación con la
línea de base. Una relación de <1 indica una disminución en el valor. Todos los análisis se
realizaron utilizando R (versión 3.3.1; R Foundation for Statistical Computing, Viena,
Austria),33 ).

Resultados

Características de línea base

Al inicio del estudio, los porcentajes de las 119 mujeres con SOP que cumplían con los criterios
diagnósticos de hiperandrogenismo / anovulación, hiperandrogenismo / morfología ovárica
poliquística, anovulación / morfología ovárica poliquística, y las tres eran 17.6%, 12.6%, 20.2%
y 49.6% , respectivamente. Cuarenta y siete de los pacientes fueron OW, y 72 fueron NW. Las
características antropométricas, hormonales y metabólicas basales (M0) se muestran en la
Tabla 1. Como se esperaba, las mediciones de referencia, como la circunferencia de la cintura,
el peso corporal, la FAI, la glucosa, la insulina, el HOMA-IR, los triglicéridos y las lipoproteínas
de baja densidad fueron significativamente más altas en el subgrupo OW. SHBG, FSH, LH, la
relación LH / FSH y los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad fueron
significativamente más altos en el subgrupo NW. La proporción de pacientes con ciclos
menstruales normales fue mayor en el subgrupo OW que en el subgrupo NW.
Cambios en los ciclos menstruales ovulatorios después de 24 meses de tratamiento con
metformina

Los pacientes se estratificaron según el IMC o el estado de testosterona, y se evaluó la

regularidad menstrual mediante un análisis de regresión segmentado. Los detalles de la
metodología, la fórmula y los coeficientes de regresión para el modelo de regresión logística
segmentada GEE se incluyen en el Apéndice A suplementario , la Tabla 1 suplementaria y la
Tabla 2 suplementaria , respectivamente. Los resultados se presentan como las proporciones
pronosticadas de pacientes con ciclos menstruales normales en cada punto de tiempo ( Fig. 1 ;
Tabla 2 ) y OR de tener menstruaciones normales en relación con la línea de base ( Tabla 3 ).

Independientemente de si los pacientes se estratificaron según el IMC o el estado de

testosterona, la proporción de pacientes con ciclos menstruales normales después de recibir
metformina fue generalmente mayor que la proporción al inicio ( Fig. 1 ; Tablas 2 y 3 ). Cuando
se estratificó por BMI, la mejora en el subgrupo NW fue significativa en M3 ( Tabla 3 ) y se
mantuvo significativa hasta M24 ( Tabla 2 ). En contraste, cuando se estratificó por los niveles
de testosterona, ambos subgrupos mostraron mejoras significativas en los primeros 6 meses.
El subgrupo NT continuó esta tendencia en una pendiente constante de M3 a M24 [estimación
de pendiente = 0.033, error estándar (SE) = 0.014, P <0.05, Tabla suplementaria 2], mientras
que el subgrupo ET divergió no significativamente de esta tendencia después de M6
(estimación de pendiente = 0.088, SE = 0.073, Tabla suplementaria 2 ).

En un análisis adicional, se combinaron las estratificaciones de IMC y testosterona, lo que dio

como resultado cuatro subgrupos: NW-NT, NW-ET, OW-NT y OW-ET. Los análisis demostraron
una menor proporción de mujeres con menstruación espontánea en el subgrupo NW-ET en
M0, pero una mayor tasa de mejoría de M0 a M6 ( Fig. 2 ; Tabla 3 ). El subgrupo NW-ET
también se asoció con la mejora general más grande con respecto a la línea de base (OR, 7.21;
IC del 95%, 2.35 a 22.17). Los cuatro subgrupos mostraron mejoras a los 6 meses, con
porcentajes de mujeres con menstruaciones normales que oscilaron entre el 42% y el 47% (
Fig. 2 ; Tabla 2). Con la excepción del subgrupo OW-NT, no se observaron más cambios en el
patrón menstrual después de 6 meses. El subgrupo OW-NT continuó mostrando mejoras hasta
M12 y tuvo la mayor proporción predicha de pacientes con ciclos menstruales normales al final
del período de 24 meses (OR, 0,63; IC del 95%, 0,47 a 0,77).

Cambios longitudinales en otros fenotipos después de 24 meses de tratamiento con

metformina en mujeres OW y NW

Los cambios en las variables hormonales y metabólicas en respuesta al tratamiento con

metformina se presentan como proporciones con respecto a la línea de base en M3, M6, M12
y M24 en la Fig. 3 y la Tabla 4 . Las gráficas de caja para cada variable y los coeficientes de
regresión del modelo GEE se resumen en el Apéndice B complementario y la Tabla 3
complementaria, respectivamente. En comparación con los valores basales, el IMC, la
testosterona, la FAI, los niveles de LH y los índices de LH / FSH fueron significativamente más
bajos en M24 en los pacientes tratados con metformina en ambos subgrupos. Se observó una
disminución significativa en los niveles de IMC, testosterona, FAI y LH en respuesta a la
metformina en M6, pero no hubo más cambios significativos después de M6 en la mayoría de
los parámetros. La única excepción fue una disminución en FAI en el subgrupo NW de M12 a
M24 ( Fig. 3 ; Tabla complementaria 3). Hubo diferencias significativas entre los subgrupos NW
y OW durante los primeros 3 meses con respecto a los niveles de IMC, testosterona, FAI y LH.
En M3, los cambios significativamente mayores en el IMC, la testosterona y la FAI se asociaron
con el estado OW, mientras que hubo un descenso significativamente mayor en la LH en el
subgrupo NW ( Fig. 3 ; Tabla 4 ).

En comparación con M0, los niveles de SHBG pronosticados fueron significativamente más
bajos en M12, pero más altos que la línea de base en M24 en el subgrupo NW ( Fig. 3 ; Tabla 4
). Por el contrario, los cambios en SHBG de M12 a M24 no fueron significativos en el subgrupo
OW. Los niveles de DHEA-S predichos no fueron significativamente diferentes entre los dos
subgrupos de IMC y mostraron una tendencia creciente de M0 a M12 que se revirtió en el
segundo año (estimación de pendiente = −0.01, SE = 0.003, P <0.001, Tabla suplementaria 3), y
finalmente regresó a los niveles de referencia en M24. Tanto la insulina como el HOMA-IR
disminuyeron significativamente en el subgrupo OW durante el primer año, pero estas mejoras
no persistieron más allá de M12 y regresaron al nivel de referencia en M24. El aumento de la
pendiente de M12 a M24 se consideró significativo (estimación de la pendiente = 0.039, SE =
0.016, P <0.05, Tabla suplementaria 3 ). No se observaron cambios perceptibles en la insulina y
el HOMA-IR en el subgrupo NW durante todo el período de tratamiento.

Discusión

Los resultados de nuestro estudio demuestran que existen diferencias en la respuesta del
tratamiento a la metformina entre los diferentes fenotipos BMI / testosterona. Con respecto a
la regularidad menstrual, aunque el subgrupo NW-ET se asoció con una menor proporción de
menstruaciones normales al inicio del estudio, los cuatro subgrupos de IMC / testosterona
lograron tasas similares de menstruaciones normales en M6. El subgrupo NW-ET se asoció con
la mejoría más significativa desde la línea de base, mientras que el subgrupo OW-NT se asoció
con la mayor duración de la mejoría, así como con la tasa más alta de menstruaciones
normales después del tratamiento. La asociación entre el IMC basal / fenotipo de testosterona
y la respuesta en el patrón menstrual puede ser útil en los pronósticos clínicos.

La etiología de esta diferencia en la respuesta menstrual entre los fenotipos BMI /

testosterona es desconocida, pero probablemente se relaciona con los diferentes mecanismos
fisiopatológicos mostrados en el espectro de las manifestaciones clínicas en el SOP. Aunque la
resistencia a la insulina es una característica prominente del SOP, está presente de forma
heterogénea en mujeres con SOP ( 34 ) y tiende a manifestarse en pacientes obesos ( 20 ). Por
el contrario, las mujeres delgadas se asocian más a menudo con marcadores de disfunción
gonadotrópica, como el aumento de la LH y las relaciones LH / FSH ( 34 ). Aunque el defecto
culpable en PCOS permanece indeterminado, la anovulación puede resultar de una
combinación de hiperandrogenismo asociado a hiperinsulinemia ( 35 ) y disfunción ovulatoria
relacionada con LH-FSH (36 ). Ambas vías se han vinculado a la metformina.

En mujeres delgadas con PCOS, la metformina ha reducido los niveles de LH ( 37 ), mientras

que las mujeres obesas observan reducciones en la resistencia a la insulina ( 38 ). Aunque estos
hallazgos se informaron por separado y algunos investigadores lo atribuyeron a diferencias en
el diseño del estudio en lugar de diferencias fenotípicas ( 39), ambos efectos fueron vistos en
nuestro estudio. Además, aunque se observaron reducciones en la LH y la testosterona en
ambos subgrupos, el cambio en la LH fue mayor en el subgrupo magro que en el subgrupo
obeso. Esto fue revertido para la testosterona. Las reducciones variables en LH y testosterona
a través de los diferentes fenotipos pueden ser la base para la respuesta variable en los
patrones menstruales. Sin embargo, esto es solo una conjetura, ya que las contribuciones
relativas del hiperandrogenismo y el desequilibrio de LH / FSH en la regularidad menstrual en
todo el espectro de los fenotipos de PCOS son actualmente desconocidas.

Tomados en conjunto, todavía existen lagunas en nuestra comprensión de los mecanismos a

través de los cuales la metformina afecta a las mujeres con SOP, especialmente en relación con
los cambios en la LH. Hipotéticamente, los efectos de la metformina se derivan de sus
actividades de sensibilización a la insulina ( 6 ), pero la relación entre el metabolismo de la
insulina y el nivel de LH sigue siendo controvertida. Aunque la insulina potencia la respuesta de
LH provocada por la hormona liberadora de gonadotropina en células de hipófisis de rata, este
efecto no se observa in vivo en humanos ( 40 ). Además, los efectos supresores de la
metformina sobre la LH a menudo se informan en grupos no resistentes a la insulina en lugar
de grupos resistentes a la insulina ( 41). Si los efectos de la metformina sobre la LH resultan de
vías dependientes de insulina o independientes de la insulina siguen siendo inciertos ( 40 ),
pero mucho menos se sabe acerca de estas últimas. El aumento de las actividades promotoras
de los genes de gonadotropinas en la pituitaria ( 42 ) y la reducción de la síntesis de
andrógenos en las células de la teca ovárica se ha visto en respuesta directa a la metformina (
43 ) y podría ser la base para la disminución de los niveles en la LH. Se necesita más trabajo
para delinear esta relación.

Una de las fortalezas del presente estudio es la estratificación de los pacientes mediante el
IMC y los fenotipos de testosterona en la comparación de la respuesta menstrual, que no se ha
informado anteriormente. Si bien el IMC y la testosterona se han considerado por separado
como marcadores pronósticos en el tratamiento del SOP ( 20 , 44 ), el uso del IMC en
combinación con la testosterona en la evaluación de la respuesta al tratamiento con
metformina es novedoso. La testosterona es un determinante de la regularidad menstrual (
35), y la estratificación de ambos factores proporciona información relativa a las interacciones
entre estas características. Otro punto fuerte del presente estudio es el diseño longitudinal, las
mediciones repetidas obtenidas durante el seguimiento y el uso novedoso de los modelos GEE
que ajustan las variaciones dentro del sujeto en mediciones repetidas al evaluar los efectos del
IMC / fenotipo andrógeno en cada uno de ellos. Las variables de resultado. Esto proporciona
información valiosa sobre cómo cambia cada parámetro clínico en relación con la duración del
tratamiento. Por ejemplo, un período de tiempo de particular importancia en nuestro estudio
fueron los primeros 6 meses de uso de metformina. Este período se asoció con la mayoría de
los cambios significativos en los niveles de IMC, testosterona y LH.

Una limitación de este estudio es la falta de un brazo de control. Como estábamos interesados
en los efectos a largo plazo de la metformina, este estudio fue diseñado como un estudio
observacional debido a las preocupaciones éticas sobre el uso a largo plazo de placebos. Otro
punto de preocupación es la alta tasa de abandonos y los efectos que puede tener en el
resultado del estudio. Los porcentajes de pacientes que completaron el seguimiento en M3,
M6, M12 y M24 fueron del 94%, 95%, 68% y 37%, respectivamente. Aunque la mayoría de los
pacientes completaron las visitas de seguimiento durante al menos 6 meses, los porcentajes
de pacientes que lo hicieron fueron relativamente bajos a los 12 y 24 meses. Sin embargo, esta
tasa de desgaste es similar a la de otros estudios sobre PCOS ( 13 ) y es más alta que en la
población general ( 45).). Se hicieron intentos para limitar y evaluar los efectos de los
abandonos.

El análisis de regresión segmentada que utiliza la metodología GEE evaluó todos los datos en el
conjunto de datos longitudinal y se ha demostrado que es menos susceptible a los efectos de
los datos faltantes ( 46 ). Además, comparamos los pacientes abandonados con los pacientes
que no abandonaron mediante el modelo de regresión logística, que probó todas las
características iniciales como predictor del estado de no abandono ( Tabla suplementaria 4 ).
Ninguna característica de línea de base se asoció con el estado de no abandono. También
probamos la consistencia de los resultados repitiendo el análisis de regresión segmentada GEE
únicamente en los 44 pacientes que no abandonaron. Los resultados fueron generalmente
compatibles con los resultados de los 119 pacientes ( Tabla complementaria 5 ).

En conclusión, nuestro estudio muestra que la metformina está asociada con mejoras en la
regularidad del ciclo menstrual y la mayoría de los parámetros hormonales en mujeres con OW
y NW con PCOS tratadas con metformina durante el transcurso de 24 meses. En general, la
mayoría de los parámetros clínicos alcanzaron la respuesta máxima después de 6 meses y
posteriormente se mantuvieron en un estado estable. Se observaron variaciones en el patrón
de mejoría en los perfiles menstrual, hormonal y metabólico entre pacientes con diferentes
IMP basales y fenotipos de testosterona. Esto puede servir como criterio de selección del
paciente o pronóstico para el uso de metformina.