1

TINJAUAN PUSTAKA Kepada Yth:

Dipresentasikan pada :
Hari/tanggal :
Jam : WITA

TANTANGAN DALAM TERAPI INFEKSI

HUMAN PAPILLOMAVIRUS GENITAL PADA
PASIEN IMUNOKOMPROMAIS

Oleh:
Christina Putri Wijaya

Pembimbing:
Dr. dr. AAGP Wiraguna, Sp.KK(K), FINSDV, FAADV

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNUD/RS SANGLAH
DENPASAR
2016
 2

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI ............................................................................................................. i

DAFTAR GAMBAR ................................................................................................ iii
DAFTAR SINGKATAN .......................................................................................... iv
BAB I PENDAHULUAN ......................................................................................... 1
BAB II TINJAUAN PUSTAKA............................................................................... 3
2.1 Human Papilloma Virus (HPV) ................................................................ 3
2.1.1 Biologi dan Struktur HPV................................................................... 3
2.1.2 Epidemiologi...................................................................................... . 4
2.1.3 Patogenesis...................................................................................... .... 5
2.1.4 Manifestasi Klinis........................................................................ ....... 6
2.1.4.1 Kondiloma Akuminata ............................................................. 6
2.1.4.2 Giant Kondiloma Akuminata ................................................... 8
2.1.4.3 Neoplasia Intraepitelial Vulva dan Kanker Vulva ................... 9
2.1.4.4 Neoplasia Intraepitelial Penis dan Kanker Penis............... ...... 9
2.1.4.5 Neoplasia Intraepitelial Anal dan Kanker Anal.................. ..... 10
2.1.4.6 Neoplasia Intraepitelial Serviks dan Kanker Serviks........ ....... 10
2.2 Imunokompromais ..................................................................................... 10
2.2.1 Imunokompromais dan Infeksi HPV ................................................ 11
2.3 Terapi ......................................................................................................... 13
2.3.1 Imikuimod ......................................................................................... 14
2.3.2 Podofiloks ......................................................................................... 15
2.3.3 Polifenon E ........................................................................................ 15
2.3.4 Kalium Hidroksida ............................................................................ 16
2.3.5 Bedah Beku.............................................................................. ......... 16
2.3.6 Bedah Eksisi.............................................................................. ........ 17
2.3.7 Bedah Listrik............................................................................. ........ 17
2.3.8 Laser........................................................................................ .......... 17
2.3.9 Asam trikloroasetat (TCA)................................................................ 17
 3

2.3.10
Sidofovir..................................................................................................... 18
2.3.11 Interferon................................................................................ ......... 19
2.3.12 5-Fluorourasil......................................................................... ......... 19
2.4 Tantangan dalam terapi infeksi HPV Genital pada pasien
imunokompromais.................................................................................. ......... 19
2.5 Terapi Kombinasi............................................................................ .......... 20
BAB III RINGKASAN ............................................................................................ 23
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................................. 24
 4

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur HPV ......................................................................................... 3

Gambar 2. Genom HPV berbentuk sirkuler ............................................................ 4
Gambar 3. Siklus hidup virus
HPV.......................................................................... ............................. 6
Gambar 4. Gambaran klinis kondiloma akuminata........................................... ...... 8
 5

DAFTAR SINGKATAN

5-FU : 5-Fluorourasil
AIDS : Acquired immunodeficiency syndrome
BLT : Buschke-Lowenstein Tumor
bp : basepair
CD4 : Cluster of differentiation 4
CDK : Cyclin Dependent Kinase
DNA : Deoxyribonucleic Acid
E : Early
E1 : Early 1
E2 : Early 2
E3 : Early 3
E4 : Early 4
E5 : Early 5
E6 : Early 6
E7 : Early 7
E8 : Early 8
FDA : Food and Drug Administration
HAART : Highly active antiretroviral therapy
HIV : Human immunodeficiency virus
HPV : Human Papilloma Virus
HR : High risk
IFN : Interferon
IMS : Infeksi Menular Seksual
KA : Kondiloma Akuminata
kb : kilobytes
KOH : Kalium Hidroksida
L : Late
L1 : Late 1
L2 : Late 2
LCR : Long control region
LSL : Laki-laki yang berhubungan seksual dengan laki-laki
NCR : Non coding region
NIA : Neoplasia Intraepitelial Anal
NIP : Neoplasia Intraepitelial Penis
NIS : Neoplasia Intraepitelial Serviks
NIV : Neoplasia Intraepitelial Vulva
ORF : Open Reading Frame
p53 : Protein 53
PCR : Polymerase chain reaction
pRb : Protein Retinoblastoma
TCA : Trichloroacetic acid
Th1 : T helper 1
URR : Upstream regulatory region
WHO : World Health Organization
 6

BAB I
PENDAHULUAN

Infeksi Human Papilloma Virus (HPV) genital merupakan infeksi menular

seksual (IMS) yang paling sering dijumpai dan bertanggungjawab pada sejumlah
lesi anogenital jinak dan ganas.1,2 Diperkirakan lebih dari 79% wanita seksual
aktif mengalami infeksi HPV selama hidupnya.3 Kondiloma akuminata (KA)
merupakan manifestasi infeksi HPV genital yang paling sering dijumpai.1,2
Insiden KA di Amerika Serikat diperkirakan sebesar 500.000 hingga 1 juta kasus
baru per tahun.4 Insiden KA di Poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Umum
Pusat Sanglah Denpasar pada tahun 2015 sebanyak 92 kasus baru per 280 kasus
IMS. Dari 92 kasus baru KA, tercatat sebanyak 50 kasus terjadi pada laki-laki dan
42 kasus terjadi pada perempuan.5 Manifestasi klinis infeksi HPV genital lainnya
dapat berupa lesi premaligna, yaitu tumor Buschke-Lowenstein, neoplasia
intraepitelial anal (NIA), neoplasia intraepitelial penis (NIP), neoplasia
intraepitelial vulva/vagina (NIV) dan neoplasia intraepitelial serviks (NIS) serta
dapat juga menimbulkan lesi ganas, meliputi karsinoma penis, anal, vulva dan
serviks.1,6
Imunokompromais adalah keadaan dimana tubuh tidak mampu untuk
berespon terhadap infeksi oleh karena penurunan imunitas seluler.1,7 Pasien
imunokompromais memiliki peningkatan risiko untuk perkembangan beberapa
tumor anogenital jinak dan ganas terkait HPV. Pada pasien imunokompeten,
imunitas seluler dapat mengendalikan infeksi HPV laten dan memediasi regresi
lesi terkait HPV. Kondisi ini menjadi perhatian pada pasien imunokompromais,
oleh karena penurunan imunitas seluler menyebabkan peningkatan risiko untuk
perkembangan penyakit serta kegagalan untuk mengatasi penyakit terkait HPV,
risiko transformasi maligna yang lebih tinggi serta lebih sulit untuk diobati.1,7,8
Tidak ada konsensus mengenai terapi lini pertama untuk lesi KA dan tidak ada
satu terapi yang ideal bagi semua pasien. Terdapat beberapa pilihan terapi untuk
 7

infeksi HPV genital, yang secara garis besar dibedakan menjadi 2, yaitu terapi
yang diaplikasikan oleh pasien dan terapi yang diaplikasikan oleh tenaga
kesehatan. Terapi konvensional seringkali kurang efektif pada pasien
imunokompromais, sehingga dibutuhkan terapi kombinasi untuk meningkatkan
efektivitas terapi jangka pendek serta jangka panjang.1,4 Tujuan dari dibuatnya
tinjauan pustaka ini adalah untuk meningkatkan pemahaman mengenai
perkembangan terkini serta tantangan yang dihadapi dalam terapi infeksi HPV
genital pada pasien imunokompromais.
8
 9

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 HUMAN PAPILLOMA VIRUS (HPV)

2.1.1 Biologi dan Struktur HPV
Human papilloma virus adalah virus deoxy ribonucleic acid (DNA) famili
papillomaviridae (Gambar 1). Virion HPV tidak memiliki envelope, dengan
diameter 60 nm serta kapsid ikosahedral. Genom HPV berbentuk sirkuler dengan
7,9 kb, mempunyai 8 open reading frames (ORF) dan dibagi menjadi gen early
(E) dan late (L). Gen E mensintesis 6 protein E yaitu E1, E2, E4, E5, E6 dan E7,
yang banyak terkait dalam proses replikasi virus dan onkogen, sedangkan gen L
mensintesis 2 protein L yaitu L1 dan L2 yang terkait dengan pembentukan kapsid.
E3 dan E8 tidak terdapat pada semua genom, dan tidak selalu mengkode protein
virus.2 Segmen sekitar 850 bp antara L1 dan E6 adalah tidak mengandung ORF
dan dirancang sebagai non coding region (NCR), upstream regulatory region
(URR) atau long control region (LCR), yang diperlukan untuk replikasi DNA
virus dan transkripsi (Gambar 2). Saat ini lebih dari 100 tipe HPV dikenal atas
2,9,10
dasar data sekuens. Lebih dari 30 tipe HPV menginfeksi traktus genitalia

Protein kapsid L1

Histon

Genom DNA

Protein kapsid L2

Gambar 1. Struktur HPV.9

 10

Gambar 2. Genom HPV berbentuk sirkuler.9

Human papilloma virus dibagi menjadi 2 yaitu virus tipe low-risk (risiko rendah)
dan high-risk (risiko tinggi) yang dihubungkan dengan risiko keganasan. Human
papilloma virus tipe risiko rendah cenderung untuk menyebabkan tumor jinak
sedangkan HPV tipe risiko tinggi cenderung menyebabkan tumor ganas. Lebih
dari 30 tipe HPV diklasifikasikan sebagai onkogenik atau risiko tinggi (high- risk)
oleh karena hubungannya dengan kanker serviks, yaitu tipe 16, 18, 31, 33, 34, 35,
1,11,12
39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 dan 82. Tipe low-risk yaitu tipe 6, 11, 42,
43, 44, 54, 61, 70, 72, dan 81, biasanya menyebabkan tumor jinak meskipun
kadangkala dapat menyebabkan kanker anogenital. HPV tipe 16 merupakan tipe
yang paling sering dijumpai dan pada sekitar 50% kanker serviks invasif dijumpai
1,11
HPV tipe 18, 31, 33, 45, 52 dan 58. Sifat onkogenik HPV dikaitkan dengan
protein virus E6 dan E7 yang menyebabkan peningkatan proliferasi sel sehingga
6
terjadi lesi pre kanker yang kemudian dapat berkembang menjadi kanker.

2.1.2 EPIDEMIOLOGI
Diperkirakan sebesar 75%-80% wanita mengalami setidaknya satu jenis infeksi
HPV selama hidupnya. Sebuah meta analisis melaporkan prevalensi infeksi HPV
tertinggi pada wanita usia muda.11,13 Infeksi HPV genital juga sering mengenai
 11

pria, studi berdasarkan metode polymerase chain reaction (PCR) mengemukakan

prevalensi infeksi HPV pada pria antara 3,5% hingga 46,4%.12 Manifestasi infeksi
HPV anogenital yang paling sering dijumpai adalah KA, diperkirakan mengenai
1% sampai 2% dari individu seksual aktif di Amerika Serikat, dengan insiden
yang terus meningkat sejak tahun 1950. Di Amerika Utara, angka kejadian
tahunan sebesar 100 kasus per 100.000 individu, dengan risiko kumulatif seumur
hidup mendekati 10%, membuat KA lebih umum daripada kanker payudara dan
prostat.1 Di Indonesia, berdasarkan penelitian IMS di 12 Rumah Sakit Pendidikan
tahun 2007-2011, KA menduduki peringkat ke 3 terbesar. Kondiloma akuminata
menduduki peringkat pertama di 6 kota yaitu di Medan, Jakarta, Bandung,
Semarang, Jogja dan Denpasar. Usia terbanyak didapatkan adalah pada golongan
usia 25-45 tahun.14

2.1.3. PATOGENESIS
Human papilloma virus menginfeksi sel basal melalui mikroabrasi pada kulit.
Mekanisme masuknya virus belum diketahui dengan pasti, perlekatan
kemungkinan dimediasi oleh heparin sulfat proteoglikan. Masuknya virus ke
dalam sel kemungkinan melalui endositosis yang dimediasi oleh chlatrin. Genom
virus kemudian ditranslokasikan ke nukleus, setelah itu gen E1 dan E2
diekspresikan untuk mempertahankan salinan genom dalam jumlah yang
rendah.2,12 Protein ini berikatan dengan daerah asal replikasi virus dan menarik
DNA polimerase seluler serta protein lain yang dibutuhkan untuk replikasi DNA.
Pada lapisan suprabasal, ekspresi gen E1, E2, E5, E6 dan E7 berkontribusi untuk
mempertahankan genom virus dan menginduksi proliferasi sel, meningkatkan
jumlah sel terinfeksi HPV pada epitel, menghasilkan sel dalam jumlah besar yang
pada akhirnya memproduksi virion infeksius. Pada sel yang lebih berdiferensiasi
terjadi aktivasi promotor diferensiasi dan mempertahankan ekspresi gen E1, E2,
E6 dan E7. Selanjutnya, terjadi aktivasi gen E4, yang produknya akan
menginduksi amplifikasi replikasi genom virus, meningkatkan jumlah salinan
virus per sel dalam jumlah besar, dan dalam waktu bersamaan juga terjadi
ekspresi gen L1 dan L2. Produksi gen L1 dan L2 yaitu protein kapsid mayor dan
 12

minor, bergabung untuk pembentukan kapsid virus dan pembentukan virion pada
lapisan granular, yang kemudian mencapai lapisan tanduk
dan dilepaskan bersama dengan deskuamasi sel epitel.2,13

Pelepasan virus
Stratum
Perakitan korneum
virus
(L1.L2) Stratum
granulosum
Amplifikasi
genom
(E1,E2,E4,E6,E7) Lapisan
epidermis
Proliferasi sel
(E1,E2,E5,E6,E7)

Pemeliharaan
genom
(E1,E2)

9
Gambar 3. Siklus hidup virus HPV.

Induksi karsinogenesis oleh HPV tipe risiko tinggi merupakan proses

beberapa langkah dimana infeksi persisten merupakan kejadian awal yang
menyebabkan inisiasi, namun perubahan genetik lanjutan diperlukan untuk
transformasi sel yang terinfeksi menjadi ganas. Efek onkogenik ini disebabkan
oleh ekspresi protein E6 dan E7, yang berikatan dengan dan menyebabkan
inaktivasi gen supresor tumor p53 dan pRb.2,12,15 Human papilloma virus
onkogenik juga mengganggu kontrol siklus sel dan apoptosis melalui gangguan
jalur cyclin-dependent kinases (CDK).2,12

2.1.4 MANIFESTASI KLINIS

2.1.4.1 Kondiloma akuminata
Kondiloma akuminata yang disebut juga sebagai kutil kelamin sering dikaitkan
dengan HPV 6 dan 11 tipe risiko rendah, pada 70% sampai 100% lesi kondiloma
akuminata dapat ditemukan salah satu atau kedua subtipe ini. Namun, setidaknya
terdapat 18 jenis HPV lain yang telah dikaitkan dengan KA, termasuk -16, -18, -
 13

31, -33, -35, -39, -41 hingga -45, -56, dan -59.1 Kondiloma akuminata merupakan
manifestasi klinis tersering dari infeksi HPV pada semua pasien, termasuk pada
pasien imunokompromais.1,16
Kondiloma akuminata memiliki gambaran klinis yang bervariasi, tetapi
paling sering mengenai area mukosa anogenital yang rentan terhadap mikrotrauma
selama koitus (introitus, kulit perianal, dan mukosa intraanal) sebagai papul atau
lesi bertangkai, dengan papila granular pada permukaan, menyebabkan
penampakan verukosa.1,16 Lesi umumnya muncul sebagai papul kecil dengan
diameter berkisar antara 2 sampai 5 mm namun dapat tumbuh membentuk
kelompok besar, konfluen atau nodul dengan diameter hingga beberapa
sentimeter.1,4 Terdapat empat tipe morfologis kondiloma, yaitu: 1) Bentuk
akuminata, dengan penampakan klinis menyerupai kembang kol, 2) Bentuk
papular, papul berbentuk kubah, sewarna daging dengan diameter 1-4mm, 3)
Papul keratotik yang menyerupai veruka vulgaris atau keratosis seboroik, serta 4)
Papul datar menyerupai veruka plana.11 Kondiloma akuminata sering multifokal
dan dapat meluas ke rektum, uretra, vagina, dan serviks. Sementara banyak kasus
tidak menunjukkan gejala, beberapa pasien mungkin mengalami pruritus, rasa
terbakar ringan, perdarahan, atau iritasi disamping stres psikologis, kecemasan
dan rasa malu.17 Kondiloma akuminata mungkin juga mengalami trauma akibat
gesekan yang disebabkan oleh hubungan seksual atau pakaian, dengan risiko
berupa infeksi sekunder, serta peningkatan risiko penularan.1 Masa inkubasi
bervariasi, biasanya 3 minggu hingga 8 bulan, namun dapat mencapai hingga 18
bulan.18 Diagnosis KA dibuat terutama atas dasar klinis berdasarkan inspeksi
visual. Kesan klinis dapat dikonfirmasi dengan pemeriksaan acetowhite. Tes ini
menggunakan larutan asam asetat 3-5% dalam akuades, dapat menolong
mendeteksi infeksi HPV subklinis atau untuk menentukan batas pada lesi datar.
Sensitivitas acetowhite pada infeksi HPV cukup baik dan untuk beberapa lesi
hasil pemeriksaan tersebut lebih baik dibandingkan dengan hasil pemeriksaan
histopatologi pada biopsi rutin. Biopsi diindikasikan pada keadaan berikut,
meliputi saat diagnosis tidak pasti, ketika lesi gagal berespon atau menjadi lebih
 14

parah selama terapi, atau ketika kondiloma memiliki gambaran yang tidak biasa,
termasuk pigmentasi, perdarahan yang berlebihan, atau ulkus.1

Gambar 4. Gambaran klinis kondiloma akuminata. 4A. Kondiloma akuminata anal. B. Papul datar
menyerupai veruka plana. C. Papul keratotik. D. Bentuk papular.11

2.1.4.2 Giant Kondiloma Akuminata

Giant kondiloma akuminata atau yang dikenal sebagai Buschke-Lowenstein tumor
(BLT) memiliki gambaran histologi yang jinak, tidak bermetastase, namun
memiliki potensi pertumbuhan ekspansif dan invasif. Transformasi maligna
terjadi pada lebih dari 50% kasus BLT dengan waktu rata-rata transformasi adalah
5 tahun. Giant kondiloma akuminata merupakan penyakit yang jarang dengan
insiden sekitar 0,1%, terutama mengenai laki-laki usia pertengahan dengan rasio
3:1.19,20 Manifestasi klinis BLT berupa massa eksofitik, menyerupai kembang kol
pada penis, vulva atau anus. Gejala berupa nyeri, perdarahan, gatal serta
pembentukan fistula diakibatkan oleh pertumbuhan tumor yang infiltratif dan
invasif yang kemudian menyebabkan destruksi jaringan dibawahnya. Gejala
obstruktif meliputi ileus dan gangguan defekasi menyebabkan pasien mengurangi
asupan makanan sehingga menyebabkan cachexia. Fistula dapat mengalami
kolonisasi bakteri, membentuk abses dan terkadang menyebabkan sepsis.
 15

Destruksi jaringan lokal dapat menyebabkan konsekuensi fatal bahkan sebelum

terjadi transformasi maligna.1,6,19,20

2.1.4.3 Neoplasia intraepitelial vulva dan kanker vulva

Neoplasia vulva/vagina adalah kondisi yang jarang, namun insiden NIV dan
karsinoma vulva telah meningkat. Riwayat KA sering dijumpai pada NIV. Gejala
pada umumnya tidak spesifik (pruritus, nyeri, ulserasi dan disuria), namun
kebanyakan pasien asimptomatik dan mencari pengobatan hanya setelah
menemukan abnormalitas area vulva pada pemeriksaan. Manifestasi klinis berupa
lesi yang meninggi, asimetri, batas tegas, bervariasi dari plak eritema hingga
putih, hingga verukosa, polipoid, atau lesi papul dengan atau pigmen. Pada kasus
lesi vulva dengan iritasi persisten atau gatal, harus dilakukan pemeriksaan
histopatologi untuk menegakkan diagnosis.1,6 Human papilloma virus 16
merupakan tipe yang paling sering dijumpai pada kanker vulva, HPV 18,21,31,33
dan 34 dideteksi dalam frekuensi yang lebih rendah.16
Insiden dan prevalensi NIV dan kanker vulvavagina meningkat pada
wanita dengan human immunodeficiency virus (HIV) positif, NIV terjadi 29 kali
lebih sering pada wanita yang terinfeksi HIV dibandingkan dengan wanita non
HIV.1,21 Pasien yang mengkonsumsi obat-obatan imunosupresan untuk mencegah
penolakan setelah transplantasi atau untuk pengobatan penyakit autoimun kronis
juga memiliki peningkatan risiko NIV dan kanker vulva sebesar 10 hingga 30 kali
lipat.1,6,21

2.1.4.4 Neoplasia Intraepitelial Penis dan Kanker Penis

Riwayat KA pada laki-laki berkaitan dengan peningkatan risiko kanker penis
sebesar lima hingga enam kali lipat. Neoplasia intraepitelial penis memiliki
manifestasi klinis yang bervariasi, meliputi bowenoid papulosis, eritroplasia of
Queyrat serta penyakit Bowen. Sistem imun memiliki peran penting dalam
penyembuhan dan persistensi infeksi HPV serta perkembangan NIP dan kanker
penis. Laki-laki dengan HIV positif memiliki peningkatan risiko sebesar dua
hingga tiga kali lipat mengalami kanker penis jika dibandingkan dengan pasien
 16

HIV negatif.1,6 Pada kanker penis invasif, prevalensi tertinggi adalah HPV 16 (40-
70%), diikuti oleh HPV 6 (22%), 52 (15%) dan 11 (4%).16

2.1.4.5 Neoplasia Intraepitelial Anal dan Kanker Anal

Neoplasia intraepitelial anal merupakan lesi prekursor kanker anal. Kanker anal
merupakan keganasan yang jarang ditemukan, hanya 1,5% dari seluruh kanker
traktus gastrointestinal, namun angka kejadiannya lebih sering daripada kanker
penis atau vulva. Infeksi HPV anal, NIA dan kanker anal merupakan penyakit
terkait HPV yang sering mengenai pasien HIV. Tingkat infeksi HPV sangat tinggi
pada pasien HIV positif, terutama pada laki-laki yang berhubungan seksual
dengan laki-laki (LSL). Risiko relatif untuk mendapat kanker anal 37 kali lebih
tinggi pada LSL dengan HIV positif dibandingkan dengan populasi umum.1,6
Infeksi HPV ditemukan pada 80-96% kanker anal dengan HPV 16 merupakan tipe
yang paling sering dijumpai.16

2.1.4.6 Neoplasia Intraepitelial Servikal dan Kanker Serviks

Kanker serviks merupakan kanker yang paling sering dijumpai pada wanita, serta
merupakan penyebab utama kematian. Berdasarkan statistik World Health
Organization (WHO), dilaporkan sekitar 500.000 kasus baru pertahun, dengan
kematian pada 250.000 kasus.22 Pasien seringkali asimptomatik pada awal, namun
dapat menimbulkan keluhan berupa perdarahan pervaginam, nyeri pelvis atau
dispareunia seiring pertumbuhan tumor dan invasi ke jaringan sekitar.6 HPV
dideteksi pada 90-100% abnormalitas serviks dari abnormalitas sitologi, displasia
hingga kanker serviks.16 Human papillomavirus 16 dan 18 merupakan 2 penyebab
tersering, dan dijumpai pada 70% kanker serviks di seluruh dunia.15

2.2 IMUNOKOMPROMAIS
Imunokompromais adalah keadaan dimana tubuh tidak mampu untuk berespon
terhadap infeksi oleh karena penurunan imunitas seluler. Imunodefisiensi
dibedakan menjadi tiga, yaitu imunodefisiensi primer, didapat dan iatrogenik.
Imunodefisiensi primer meliputi kelainan genetik yang sangat heterogen, terutama
 17

penyakit pada masa kanak-kanak yang mempengaruhi komponen sistem imunitas

alamiah dan adaptif sehingga menyebabkan komplikasi yang serius. Acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS) pertama dilaporkan di Amerika Serikat pada
laki-laki homoseksual, yang disebabkan oleh human immunodeficiency virus
(HIV), yang menginduksi deplesi sel T CD4+. Lebih dari 25 juta pasien
meninggal oleh karena HIV/AIDS. Keganasan, terutama keganasan hematopoetik
dan limfoid, menyebabkan disfungsi imun dengan menyebabkan defisiensi sel
efektor. Penyebab utama imunodefisiensi adalah iatrogenik dan disebabkan oleh
penggunaan terapi yang memodulasi sistem imun.23

2.2.1 Imunokompromais dan Infeksi HPV

Sistem imunitas pejamu memegang peranan penting dalam perkembangan dan
progresi infeksi HPV. Sistem imunitas pejamu menginisiasi respon yang
bergantung kepada antigen melalui imunitas seluler untuk mengontrol infeksi
virus dan sel yang terinfeksi virus yang disebut sebagai “tumor immunity”.1,7 Pada
sebagian besar lesi jinak didapatkan respon imun yang dimediasi oleh sel yang
efektif dan kemudian terjadi regresi lesi. Regresi lesi secara histologi disertai oleh
respon imun Th1 yang didominasi oleh sel T CD4+, percobaan pada hewan
mendukung hal tersebut dan memberikan bukti bahwa respon imun dimodulasi
oleh mekanisme yang bergantung pada sel T CD4+.1,7 Pada pasien
imunokompeten waktu rata-rata klirens infeksi HPV risiko tinggi antara 8-16
bulan, 4-8 bulan lebih lama dari waktu yang dibutuhkan untuk klirens HPV risiko
rendah. Pada pasien imunokompromais, kegagalan mengaktifkan imunitas yang
dimediasi oleh sel untuk mengontrol infeksi menyebabkan infeksi persisten, serta
peningkatan kemungkinan progresi ke NIS3 dan kanker invasif. Pentingnya
peranan sel T CD4+ dalam mengontrol infeksi HPV ditunjukkan dengan
peningkatan prevalensi infeksi HPV dan lesi intraepitelial skuamosa high grade
pada pasien imunokompromais. Baez dkk mengungkapkan peningkatan risiko
keganasan yang disebabkan oleh infeksi HPV sebanyak 10 hingga 250 kali lipat
pada pasien imunokompromais, jika dibandingkan dengan pasien
12
imunokompeten. Karena risiko transformasi maligna lebih tinggi dan lebih sulit
 18

untuk diobati, kondisi ini menjadi perhatian khusus pada individu

1,15,24
imunokompromais.
Sejak diperkenalkannya highly active antiretroviral therapy (HAART),
telah terjadi penurunan dramatis pada mortalitas dan morbiditas pasien
HIV/AIDS. Seiring dengan HIV/AIDS yang telah menjadi penyakit kronis, pasien
dengan koinfeksi HPV memiliki waktu hidup yang lebih lama, dimana penyakit
anogenital terkait HPV dapat berkembang dari lesi premaligna menjadi maligna.
Demikian pula dengan pasien transplantasi organ yang hidup lebih lama dengan
terapi imunosupresi, memiliki risiko yang lebih tinggi untuk perkembangan
neoplasia anogenital yang dimediasi oleh HPV oleh karena imunosupresi
iatrogenik. Hal ini mengimplikasikan pentingnya skrining dan pengawasan pada
populasi imunokompromais.1,7
Secara umum, pasien dengan imunosupresi memiliki kecenderungan untuk
terinfeksi HPV, seringkali infeksi HPV tipe risiko tinggi (HR), dan mungkin
memiliki lesi yang lebih besar atau lebih banyak yang tidak berespon baik
terhadap pengobatan.1 Pasien HIV mengalami peningkatan infeksi HPV
(prevalensi sebesar 31-57%), dengan peningkatan durasi dan persistensi
penyakit.25 Sulit untuk menunjukkan korelasi langsung antara imunosupresi yang
disebabkan HIV/AIDS dan mendapatkan infeksi HPV, mengingat bahwa orang
yang terinfeksi HIV juga lebih cenderung untuk memiliki perilaku seksual,
karakteristik umur, dan faktor risiko lainnya untuk infeksi HPV. Pasien dengan
HIV umumnya memiliki lesi yang lebih besar atau lebih banyak yang tidak
memberikan respon terhadap terapi, memiliki viral load HPV yang tinggi pada
lesi, dan memiliki prevalensi koinfeksi dengan HPV tipe HR, terutama HPV-
16.1,12
Banyak dilaporkan data mengenai insiden, prevalensi, dan perjalanan
penyakit HPV pada pasien dengan HIV, sehingga penting untuk menyadari
peningkatan risiko yang sama pada pasien transplantasi. Infeksi virus, termasuk
beberapa virus yang memiliki potensi onkogenik, seperti virus Epstein Barr, HPV,
Human herpes-8 virus, dan Human T-cell Lymphoma Virus-1, merupakan
komplikasi yang diketahui pada penerima transplantasi. Peningkatan risiko
 19

berkaitan dengan penekanan sistem imunitas tubuh akibat imunosupresi, serta

obat antirejeksi yang diperlukan setelah transplantasi organ.1,12 Insiden infeksi
HPV anogenital secara spesifik meningkat 17 kali lipat pada pasien transplantasi
ginjal.1 Berdasarkan survei, ditemukan bahwa terdapat kerentanan resipien
transplantasi ginjal terhadap infeksi HPV persisten, dengan peningkatan risiko
keganasan sebesar 5 kali lipat.12 Resipien alograft, harus diskrining untuk
keganasan anogenital seperti pasien HIV-positif serta diikuti secara hati-hati.
Resipien transplantasi sering terinfeksi dengan beberapa jenis HPV dan ditemukan
prevalensi HPV-16 tipe HR yang lebih tinggi daripada pasien imunokompeten.1
Belum jelas apakah peningkatan infeksi HPV pada pasien
imunokompromais berkaitan dengan peningkatan reaktivasi infeksi HPV laten
atau infeksi HPV yang baru. Dalam kasus imunosupresi oleh karena HIV,
perubahan dalam ekspresi sitokin pada sel epitel memungkinkan untuk
meningkatkan reaktivasi virus HPV laten di keratinosit dan mempercepat
perjalanan infeksi HPV. Seiring perkembangan HIV/AIDS, terdapat penurunan
reaktivitas limfosit T sitotoksik terhadap HPV onkoprotein E6 dan E7, yang
mengarah pada ketidakmampuan untuk mengatasi HPV dan mengijinkan
proliferasi epitel yang tidak terganggu.1,26
Gambaran klinis KA yang ditemukan pada penderita HIV sama seperti
penderita imunokompeten. Umumnya kondiloma akuminata adalah asimtomatis,
tapi dapat juga timbul nyeri, gatal bergantung dari ukuran dan lokasinya.
Penyebaran dan pertumbuhan kondiloma akuminata bergantung kepada respon
imun pejamu. Pada pasien koinfeksi dengan HIV, terutama terjadi infiltrasi yang
meluas dan agresif pada area terinfeksi, dan tampaknya terdapat hubungan antara
rekurensi lesi yang tinggi dengan tingkat penurunan imunitas pada penderita
KA.1.26.27

2.3 TERAPI
Beberapa pilihan terapi tersedia untuk penyakit anogenital terkait HPV, dengan
pengobatan kondiloma akuminata yang paling banyak dipelajari. Pengobatan KA
umumnya tidak mengarah pada infeksi HPV melainkan menghilangkan lesi secara
 20

fisik atau stimulasi imunitas pejamu. Modalitas terapi yang tersedia dibagi
menjadi dua kategori: (1) pengobatan yang diaplikasikan oleh penderita, seperti
imikuimod, gel podofilotoksin, salep polifenon E, kalium hidroksida dan sidofovir
topikal; dan (2) pengobatan yang diaplikasikan oleh tenaga kesehatan, termasuk
bedah beku, bedah eksisi, laser, interferon intralesi (IFN), asam trikloroasetat
(TCA), dan sidofovir intralesi.27,28,29 Terapi keganasan anogenital biasanya
membutuhkan tindakan bedah eksisi, tetapi imikuimod juga muncul sebagai
sebuah terapi yang kurang invasif namun memiliki efektivitas yang sama untuk
lesi awal. Meskipun terdapat banyak pilihan terapi untuk penyakit anogenital
terkait HPV, uji coba komparatif untuk mengevaluasi efektivitas berbagai
modalitas terapi masih kurang, dan tidak ada konsensus mengenai pilihan terapi
terbaik.17,28 Pilihan terapi yang tersedia memberikan angka kesembuhan yang
bervariasi dari 60% hingga 90%, dengan efektivitas yang lebih rendah pada pasien
dengan imunosupresi.17

2.3.1 Imikuimod
Imikuimod merupakan terapi yang diaplikasikan oleh pasien. Sediaan berupa krim
5%, yang merupakan imunomodulator, bekerja secara topikal dengan
meningkatkan aktivitas sitolitik yang dimediasi oleh sel. Imikuimod dioleskan
tipis pada lesi KA malam hari sebelum tidur, setelah 6-10 jam dicuci
menggunakan sabun dan air. Aplikasi sebanyak tiga kali dalam seminggu dan
dapat diulang hingga 16 minggu.13,17 Efek samping berupa reaksi iritasi lokal pada
area aplikasi, meliputi eritema, erosi, ulserasi, dan sensasi terbakar. Efek samping
sistemik jarang dijumpai. Angka keberhasilan terapi menggunakan imikuimod
dilaporkan sebesar 40% hingga 60%.17,28 Meskipun jika dibandingkan dengan
pasien imunokompeten, efektivitas imikuimod lebih rendah pada pasien dengan
HIV/AIDS, namun efektivitasnya lebih tinggi daripada plasebo.27 Angka
rekurensi dilaporkan sebesar 9-19%.17,28
 21

2.3.2 Podofiloks
Podofiloks atau yang dikenal sebagai podofilotoksin merupakan pilihan terapi
yang diaplikasikan oleh pasien. Podofiloks merupakan komponen terapeutik aktif
yang diekstrak dari podofilin, sudah terstandarisasi, lebih efektif dan aman
daripada podofilin. Podofiloks memiliki keunggulan dalam hal kemurnian,
stabilitas, dan rendahnya toksisitas sistemik jika dibandingkan dengan podofilin.
Cara kerja podofiloks adalah dengan menghambat polimerisasi tubulin menjadi
mikrotubulin, oleh karena itu menghambat proses mitosis yang selanjutnya akan
menyebabkan nekrosis dari kondiloma akuminata. Erosi yang terjadi akibat
nekrosis pada lesi KA biasanya dangkal dan sembuh dalam beberapa hari.
Podofiloks tersedia dalam bentuk gel, solusio atau krim. Aplikasi podofiloks
menggunakan cotton swab atau jari sebanyak dua kali per hari selama tiga hari
berturut-turut dan empat hari bebas terapi, siklus diulang 1 minggu kemudian,
hingga maksimal selama 4 minggu. Podofiloks tidak perlu dibilas setelah aplikasi.
Penggunaannya dibatasi maksimal 0.5 mL per hari. Efek samping berupa iritasi
ringan. Angka kesembuhan dilaporkan sebesar 37% hingga 88%, dengan
rekurensi terjadi pada 4% hingga 38% kasus.4,17,18,28

2.3.3 Polifenon E
Polifenon E atau sinecatechins diakui oleh Food and Drug Administration (FDA)
pada tahun 2006 untuk terapi KA pada genital dan perianal. Kandungan aktifnya
adalah ekstrak teh hijau, yang sinecatechins, yang memiliki efek antioksidan,
antiviral dan antitumor. Mekanisme kerja adalah dengan stimulasi sistem imun
lokal dengan pelepasan sitokin proinflamasi. Salep sinecatechins 15%
diaplikasikan sebanyak tiga kali sehari hingga maksimal selama 4 bulan. Angka
kesembuhan sebesar 54% hingga 65% dengan angka rekurensi sebesar 5.9%
hingga 12%. Efek samping biasanya ringan dan meliputi eritema, pruritus atau
rasa terbakar, nyeri, erosi dan ulserasi.4,17,28
 22

2.3.4 Kalium hidroksida

Kalium hidroksida (KOH) merupakan basa kuat yang digunakan sebagai terapi
KA dengan biaya murah. Kalium hidroksida dapat diaplikasikan sendiri oleh
pasien. Oleh karena kemampuannya untuk melarutkan keratin dan penetrasi yang
dalam pada kulit pada pasien moluskum kontagiosum, sebuah studi terbuka
mengevaluasi efektivitas terapi untuk KA pada pria. Pada sebuah studi, 35 pasien
diberikan penjelasan mengenai cara aplikasi larutan KOH 5% pada lesi KA di
glans, skrotum dan korpus penis satu kali setiap hari hingga diamati inflamasi
ringan. Pada akhir studi, diamati angka kesembuhan sebesar 87.5% dengan angka
rekurensi sebesar 9%. Kesembuhan diamati pada minggu pertama hingga
kedelapan dari aplikasi pertama. Semua pasien mengalami inflamasi ringan
(eritema dan edema). Separuh pasien mengalami erosi superfisial, dan sedikit
pasien mengalami perasaan tersengat dan hipopigmentasi. Diperlukan studi
lanjutan untuk mengevaluasi pengobatan ini.17

2.3.5 Bedah beku

Bedah beku merupakan terapi destruktif dimana nitrogen cair diaplikasikan
selama 10 hingga 20 detik sehingga menginduksi lisis dermis dan epidermis.
Prinsip kerjanya adalah pembekuan jaringan dengan zat kimia, menyebabkan
kerusakan membran sel sehingga terjadi dehidrasi intraseluler yang
mengakibatkan kematian sel. Kesembuhan diperoleh melalui nekrosis keratinosit
yang terinfeksi HPV, kombinasi dengan induksi inflamasi lokal, memicu respon
imun yang dimediasi sel. Keuntungan dari teknik ini adalah relatif murah, aplikasi
yang mudah, tidak terdapat efek sistemik serta destruksi yang cepat. Nitrogen cair
diaplikasikan menggunakan cryoprobe, spray atau cotton-tipped applicator.
Sumber dingin disentuhkan hingga tampak halo di sekeliling lesi. Aplikasi dapat
diulang setiap minggu, hingga 6 minggu. Kerugiannya adalah nyeri, pembentukan
bula, erosi, ulserasi serta hipopigmentasi. Efektivitasnya sekitar 27%-88%, tingkat
rekurensi 21% hingga 39%. 4,17,28
 23

2.3.6 Bedah Eksisi

Bedah eksisi biasanya digunakan pada lesi luas yang menyebabkan obstruksi,
serta lesi yang tidak responsif terhadap terapi lain. Keuntungan dari bedah eksisi
adalah hasil yang segera terlihat, serta dapat memperoleh spesimen untuk
pemeriksan histopatologi. Efek samping berupa nyeri, pendarahan dan skar.
Angka keberhasilan sekitar 35 hingga 72% dengan rekurensi pada 19% hingga
29% kasus. Namun dalam jangka panjang tindakan pembedahan memiliki
efektivitas yang rendah, oleh karena persistensi sel yang terinfeksi HPV yang
tidak dapat dihilangkan dengan tindakan pembedahan atau sistem imunitas tubuh
pejamu.4,17,28

2.3.7 Bedah Listrik

Elektrokauter menggunakan aliran listrik untuk membakar dan menghancurkan
lesi KA. Teknik ini memiliki efektivitas yang tinggi, dengan angka kesembuhan
mencapai 94% yang diukur 6 minggu paska terapi. Prosedur elektrokauter
merupakan prosedur yang menyakitkan sehingga diperlukan anestesi lokal atau
umum. Kekurangan prosedur ini, terjadi skar atrofi dan tidak dianjurkan pada
pasien yang menggunakan alat pacu jantung.4,17,28

2.3.8 Laser
Laser karbondioksida merupakan terapi destruktif untuk KA dan infeksi HPV lain
yang menggunakan energi cahaya untuk vaporisasi area target. Terapi laser
menghasilkan uap yang mengandung HPV, hal ini merupakan risiko penyebaran
virus HPV, oleh karena itu operator diharuskan menggunakan masker. Efektivitas
laser sebesar 23% hingga 52%, dengan angka rekurensi yang tinggi, yaitu sebesar
77%. 4,17,28

2.3.9 Asam trikloroasetat (TCA)

Asam trikloroasetat merupakan agen kaustik yang menghancurkan KA melalui
koagulasi protein. Aplikasi TCA 80%-90% harus diaplikasikan secara hati-hati
oleh tenaga kesehatan, aplikasi hanya pada lesi dan dibiarkan mengering sebelum
 24

pasien bergerak. Aplikasi dilakukan setiap minggu, hingga 6 minggu. Angka

kesembuhan sebesar 70% hingga 80%, dengan angka rekurensi yang tinggi, yaitu
sebesar 36%. Efek samping berupa nyeri atau rasa terbakar saat aplikasi serta
ulserasi pada jaringan sekitar. Asam trikloroasetat aman digunakan pada
kehamilan oleh karena absorpsi sistemik yang rendah.4,17,28

2.3.10 Sidofovir
Sidofovir merupakan analog nukleosida asiklik dari deoksisitidin monofosfat,
bekerja dengan menghambat DNA polimerase secara selektif dan menghambat
sintesis DNA virus serta replikasi, menyebabkan apoptosis dari sel yang terinfeksi
virus. Sidofovir belum diakui sebagai terapi untuk KA oleh FDA. Sidofovir
memiliki aktivitas terhadap DNA virus spektrum luas. Selama beberapa dekade
terakhir sidofovir telah digunakan sebagai terapi untuk KA rekuren. Sidofovir
dapat diaplikasikan secara topikal dan intralesi, sidofovir topikal digunakan
sebagai terapi yang diaplikasikan oleh pasien, sementara sidofovir intralesi
diaplikasikan oleh tenaga kesehatan. Terdapat beberapa bukti mengenai keamanan
dan efektivitas sidofovir topikal sebagai terapi KA. Uji klinis buta ganda pertama
yang dilakukan oleh Snoeck dkk, mendapatkan penggunaan sidofovir topikal 1%
yang digunakan selama 5 hari berturut-turut dalam 1 minggu, selama maksimal 6
minggu, menunjukkan reduksi KA setidaknya sebesar 50% pada 16 pasien dari 19
pasien pada minggu ke 12, dengan klirens sebesar 100% pada 9 pasien. Doughlas
dkk mengevaluasi penggunaan sidofovir gel sebagai terapi KA pada pasien AIDS,
dan menunjukkan respon komplit atau parsial pada 65% pasien. Sebuah studi
randomisasi acak terkontrol oleh Mateelli dkk mengemukakan bahwa penggunaan
krim sidofovir 1% lebih efektif daripada krim pembawa untuk eradikasi KA pada
pasien dengan AIDS. Efek samping yang ditimbulkan ringan hingga sedang,
berupa nyeri, gatal, serta erosi dan ulserasi pada area aplikasi. Terdapat sebuah
laporan efek samping sistemik penggunaan sidofovir topikal berupa gagal ginjal
akut.17,28
 25

2.3.11 Interferon
Interferon memiliki efek antivirus, imunoregulator dan antiproliferasi sehingga
dapat digunakan sebagai modalitas terapi KA. Interferon dapat diaplikasikan baik
intralesi, topikal atau sistemik. Penggunaan topikal interferon tidak menunjukkan
manfaat jika dibandingkan dengan plasebo, sementara penggunaan interferon
intralesi yang memungkinkan konsentrasi obat yang lebih tinggi, memberikan
harapan akan kesembuhan. Biasanya pasien tidak menyukai modalitas terapi
intralesi oleh karena rasa sakit akibat suntikan yang berulang. Penggunaan
interferon sistemik sebagai terapi KA tidak direkomendasikan, oleh karena risiko
efek samping yang serius. Efek samping meliputi, demam, nyeri kepala, mialgia,
supresi sumsum tulang, toksisitas pada jantung, aritmia jantung, kardiomiopati
dan penyakit jantung iskemik. Penggunaan interferon merupakan kontraindikasi
pada pasien transplantasi organ, oleh karena peningkatan risiko penolakan organ
transplan. Secara umum, meskipun interferon memiliki potensi sebagai agen
terapi KA, oleh karena efek samping yang berat, sehingga tidak direkomendasikan
sebagai modalitas terapi KA.4,18,28

2.3.12 5-Fluorourasil (5-FU)

5-FU merupakan salah satu agen kemoterapi tertua dan telah digunakan secara
efektif untuk terapi kanker selama lebih dari 40 tahun. Meski tidak diakui oleh
FDA untuk terapi KA, 5-FU topikal sering digunakan untuk lesi KA pada uretra.
Jika dibandingkan dengan imikuimod, 5-FU memberikan angka kesembuhan yang
sama dan angka rekurensi yang lebih tinggi, dengan efek samping yang lebih
berat. Oleh karena itu, penggunaan 5-FU tidak direkomendasikan sebagai terapi
KA.4,18,28

2.4 TANTANGAN DALAM TERAPI INFEKSI HPV PADA PASIEN

IMUNOKOMPROMAIS
Infeksi HPV dapat menimbulkan keganasan dan perjalanan penyakit dapat lebih
agresif pada penderita HIV maka diagnosis awal dan penatalaksanaan yang tepat
pada infeksi HPV yaitu kondiloma akuminata menjadi sangatlah penting. Jumlah
 26

lesi, tipe HPV serta viral load merupakan indikator prediktif respon terapi.
Kondiloma akuminata dalam jumlah yang banyak membutuhkan waktu yang
lebih lama untuk terapi, dengan jumlah KA pada awal terapi merupakan indikator
prediktif yang terbaik bagi respon terapi dan jumlah terapi yang dibutuhkan.
Pasien yang memiliki satu hingga tiga lesi dilaporkan memerlukan jumlah terapi
lebih sedikit dengan penyembuhan yang terjadi lebih awal. Beberapa studi
mendapatkan keberhasilan terapi yang lebih realistik pada pasien kondiloma
terkait HPV-6 jika dibandingkan dengan HPV-11. Masih merupakan perdebatan
apakah viral load HPV yang lebih tinggi saat pemeriksaan awal menyebabkan lesi
yang rekalsitran terhadap terapi. Banyak studi yang menunjukkan korelasi antara
viral load HPV yang lebih tinggi pada pemeriksaan awal dengan peningkatan
keparahan, persistensi, durasi dan rekurensi. Namun studi lain tidak menemukan
hubungan yang konsisten antara viral load yang tinggi dan persistensi atau
rekurensi lesi. Hal ini merupakan keterbatasan, oleh karena penentuan viral load
menggunakan PCR tidak dikerjakan dengan rutin.28
Tingkat regresi spontan KA pada pasien dengan imunokompromais belum
diteliti secara resmi, kemungkinan regresi akan berkurang pada pasien HIV
dengan penurunan imunitas lokal yang nyata, atau pada pasien transplantasi yang
mengkonsumsi obat imunosupresif jangka panjang. Bahkan pada pasien
imunokompeten, lesi sering refrakter terhadap pengobatan dengan kecenderungan
untuk kambuh, dan terapi seringkali diulang beberapa kali untuk mendapatkan
hasil yang optimal. Angka keberhasilan sekitar 20% sampai 75%, terlepas dari
tipe terapi. Terapi KA pada pasien imunokompromais merupakan tantangan yang
besar. Pasien tersebut sering mengalami rekurensi dan juga membutuhkan jumlah
terapi yang lebih banyak untuk mendapatkan respon awal yang optimal pada
lesi.28,30

2.5 TERAPI KOMBINASI

Pengobatan KA merupakan proses yang menyebabkan frustasi pada pasien dan
juga klinisi. Hanya sedikit konsensus dan panduan yang tersedia. Selain itu,
pendekatan dengan terapi tunggal seringkali mengalami kegagalan, memerlukan
 27

jumlah kunjungan yang banyak dan membutuhkan waktu yang lebih lama untuk
mendapatkan hasil yang optimal. Pendekatan bedah nampaknya kurang efektif
dalam jangka panjang oleh karena angka rekurensi yang tinggi, terkait persistensi
sel yang terinfeksi HPV yang tidak dieradikasi oleh sistem imunitas pejamu.19,28
Sementara penggunaan terapi medis (topikal dan intralesi) dibatasi oleh efek
samping lokal yang tinggi dan jangka waktu yang panjang untuk mendapatkan
kesembuhan yang komplit. Infeksi HPV pada individu imunokompromais
merupakan kasus yang kompleks sehingga membutuhkan pendekatan multimodal.
Pada banyak kasus, kombinasi terapi bedah dan medis dapat digunakan untuk
meningkatkan efektivitas jangka pendek dan jangka panjang.28 Terapi kombinasi
ini memberikan keuntungan dari beberapa mekanisme kerja, yaitu terapi terhadap
virus dan mengikis lesi secara bersamaan.17 Sebagai contoh, terapi bedah atau
bedah beku digunakan untuk mengikis lesi yang tebal dan merusak lapisan epitel
pada permukaan, memfasilitasi absorpsi agen topikal (imikuimod) yang dapat
diaplikasikan sendiri oleh pasien dirumah. Bedah beku yang diikuti oleh aplikasi
imikuimod dirumah merupakan regimen terapi yang disukai. Studi mengenai
kegunaan terapi kombinasi masih terbatas, dan tidak ada panduan yang
mendukung superioritas dari terapi tunggal maupun kombinasi. Terapi kombinasi
eksisi/destruksi dengan imunomodulator memberikan hasil yang baik
dibandingkan terapi tunggal.17,28 Terapi eksisi yang diikuti dengan aplikasi
imikuimod dilaporkan memberikan kesembuhan jangka panjang pada pasien yang
tidak memberikan respon dengan terapi tunggal.17,28 Terdapat beberapa studi
mengenai terapi kombinasi antara bedah beku dan podofilin, sidofovir dan injeksi
interferon. Gilson dkk dalam sebuah penelitian acak terkontrol meneliti efikasi
dan keamanan terapi kombinasi bedah beku dan krim podofilotoksin 0,15% vs
bedah beku tunggal sebagai terapi KA. Gilson dkk mendapatkan respon optimal
lebih awal pada pasien yang diterapi dengan kombinasi podofilotoksin dan bedah
beku, dibandingkan hanya dengan bedah beku saja; dengan titik akhir utama
berupa penyembuhan KA pada minggu ke 4 pada pasien yang mendapat terapi
kombinasi dan minggu ke 12 pada pasien dengan bedah beku. Banyak studi
menunjukkan aplikasi topikal sidofovir merupakan terapi adjuvan dari tindakan
 28

bedah dalam terapi KA pada pasien HIV. Orlando dkk dalam sebuah studi acak
terkontrol menemukan bahwa terapi kombinasi bedah dan sidofovir topikal paling
efektif dalam penyembuhan lokal yang komplit dan cepat, serta secara signifikan
menurunkan angka rekurensi setelah terapi. Studi lainnya yang membandingkan
kombinasi bedah beku dengan injeksi IFN vs kombinasi bedah beku dengan
plasebo tidak menunjukkan keuntungan dari penggunaan terapi kombinasi IFN
intralesi dibandingkan dengan terapi bedah beku tunggal.28
 29

BAB III
RINGKASAN
Human papillomavirus (HPV) merupakan virus DNA, yang bertanggung jawab
dalam berbagai tumor anogenital baik jinak maupun ganas. Manifestasi infeksi
anogenital yang paling sering dijumpai adalah kondiloma akuminata. Kondiloma
akuminata paling sering mengenai introitus, perianal dan mukosa intraanal.
Gambaran klinis berupa papul kecil namun dapat tumbuh membentuk kelompok
besar, konfluen atau nodul dengan diameter hingga beberapa sentimeter. Pada
pasien imunokompeten, imunitas seluler dapat mengendalikan infeksi HPV laten
dan memediasi regresi lesi yang diinduksi oleh HPV. Pada individu
imunokompromais, penurunan imunitas seluler menyebabkan peningkatan risiko
untuk perkembangan serta kegagalan untuk mengatasi penyakit terkait HPV,
risiko transformasi maligna lebih tinggi serta lebih sulit untuk diobati. Terapi
tidak mengarah pada infeksi HPV melainkan menghilangkan lesi secara fisik atau
stimulasi imunitas pejamu. Adapun beberapa pilihan terapi yang tersedia dibagi
menjadi dua kategori: (1) pengobatan yang diaplikasikan oleh penderita, seperti
imiquimod, gel podofiloks, salep polifenon E, kalium hidroksida dan sidofovir
topikal; dan (2) pengobatan yang diaplikasikan oleh tenaga kesehatan, termasuk
bedah beku, bedah eksisi, laser, interferon intralesi, asam trikloroasetat, dan
sidofovir intralesi. Karena infeksi HPV dapat menimbulkan keganasan dan
perjalanan penyakit yang lebih agresif pada pasien imunokompromais maka
diagnosis awal dan penatalaksanaan yang tepat pada infeksi HPV yaitu kondiloma
akuminata menjadi sangatlah penting. Pasien tersebut sering mengalami rekurensi
dan juga membutuhkan jumlah terapi yang lebih banyak untuk mendapatkan
respon awal yang optimal pada lesi. Pengobatan KA merupakan proses yang
menyebabkan frustasi pada pasien dan juga klinisi, dapat digunakan terapi
kombinasi bedah dan medis untuk meningkatkan efektivitas jangka pendek dan
jangka panjang.
 30

DAFTAR PUSTAKA

1. Gormley RH, Kovarik CL. Human papilloma virus-related genital disease in

the immunocompromised host: part I. J Am Acad Dermatol. 2012; 66(6):
867.e1-e17
2. Egelkrout EM, Galloway DA. The Biology of Genital Human
Papillomaviruses. In: Holmes KK, Sparling PF, Stamm WE, Piot P,
Wasserheit JN, Corey L, Cohen MS, Watts DH, editors. Sexually Transmitted
Diseases. 4th ed. New York: McGrawHill; 2008. 463-488.
3. Leiding JW, Holland SM. Warts and all: Human papillomavirus in primary
immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130(5): 1030-1046.
4. Yanofsky VR, Patel RV, Goldenberg G. Genital warts; A comprehensive
review. J Clin Aesthet Dermatol. 2012;5(6):25-36.
5. Anonim. Register pasien poliklinik Kulit dan Kelamin Rumah Sakit Umum
Pusat Sanglah Denpasar. Januari 2015-Juni 2016. Tidak dipublikasikan.
6. Leto MGP, Porro AM, Junior GFS, Tomimori J. Human papillomavirus
infection: etiopathogenesis, molecular biology and clinical manifestations. An
Bras Dermatol. 2011; 86(2): 306-17.
7. Reusser NM, Downing C, Guidry J, Tyring SK. HPV Carcinomas in
Immunocompromised Patients. J. Clin. Med. 2015; 4: 260-281
8. Kalichman SC, Pellowski J, Turner C. Prevalence of Sexually Transmitted
Co-Infection in People Living with HiV/AIDS. Sex Transm Infect. 2011:
87(3);183-190
9. Fernandes JV, Fernandes TAA. Human Papillomavirus: Biology and
Pathogenesis. In: Broeck DV, editors. Human Papillomavirus and Related
Diseases-From Bench to Bedside-A Clinical Perspective. InTech; 2012. 3-41.
10. Fernandes JV, de Araujo JMG, de Medeiros Fernandes TAA. Biology and
natural history of human papillomavirus infection. Open Access Journal of
Clinical Trials. 2013; 5: 1-12.
11. Winer RL, Koutsky LA. Genital Human Papillomavirus Infection. In: Holmes
KK, Sparling PF, Stamm WE, Piot P, Wasserheit JN, Corey L, Cohen MS,
Watts DH, editors. Sexually Transmitted Diseases. 4th ed. New York:
McGrawHill; 2008. 489-508.
12. Baez CF, Cossatis JJ, Afonso LA, Varella RB. Human Papillomavirus
Infections and Renal Transplantation: A Review. J bras Doencas Sex Transm.
2012; 24(2): 104-108.
13. Professional Advisory Board of the New Zealand HPV Projet. Guideline for
the Management of Genital HPV Infection in New Zealand. 7th Ed. 2013.
Available on www.nzshs.org/guidelines.html
14. Indriatmi W. Epidemiologi Infeksi Menular Seksual. Dibawakan pada
Simposium Sexually Transmitted Infections. A rising concern 15-16
September 2012. Semarang.
 31

15. Song D, Li H, Dai J. Effect of human papillomavirus infection on the immune

system and its role in the course of cervical cancer. Oncology letters. 2015;
10: 600-606.
16. Doorbar J, Egawa N, Griffin H, Murakami I. Human papillomavirus
molecular biology and disease association. Rev. Med. Virol. 2016; 25: 2-23.
17. Fathi R, Tsoukas MM. Genital warts and other HPV infections: Established
and novel therapies. Clinics in Dermatology. 2014; 32: 299-306.
18. Gilson R, Nathan M, Sonnex C, Lazaro N, Keirs T. UK National Guidelines
on The Management of Anogenital Warts 2015. British Association for
Sexual Health and HIV. 2015; 1-24
19. Akhavizadegan H. Electrocautery Resection, Shaving with a Scalpel, and
Podophyllin: a combination Therapy for Giant Condyloma Acuminatum.
World J Mens Health. 2015; 33(1):39-41
20. Atkinson AL, Pursell N, Sisay A. The giant condyloma (Buschke-Lowenstein
Tumor) in the Immunocompromised Patient. Case reports in Obstetrics and
Gynecology. 2014; 1-4.
21. Maniar KP, Ronnett BM, Vang R, Yemelyanova. Coexisting High-grade
Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN) and Condyloma Acuminatum-
Independent Lesions Due to Different HPV Types Occuring in
Immunocompromised Patients. Am J Surg Pathol. 2013; 37(1): 53-60.
22. Faridi R, Zahra A, Khan K, Idrees. Oncogenic potential of Human
Papillomavirus (HPV) and its relation with cervical cancer. Virology Journal.
2011; 8:269
23. Meidani M, Naeini AE, Meidani M, Naeini AE, Tayeri Katayoun.
Immunocompromised patients: Review of the most common infections
happened in 446 hospitalized patients. J Res Med Sci. 2014; 19(1): 71-73.
24. Stanley MA. Immune responses to human papilloma viruses. Indian J Med
Res. 2009; 130: 266-276.
25. Clifford GM, de Vuyst H, Tenet V, Plummer M. Effect of HIV infection on
human papillomavirus types causing invasive cervical cancer in Africa.
JAIDS. 2016; 1-12.
26. Maglennon GA, McIntosh PB, Doorbar J. Immunosuppression Facilitates the
Reactivation of Latent Papillomavirus Infections. Journal of Virology. 2014;
88(1): 710-716.
27. Varada S, Posnick M, Alessa D, Ramirez-Fort MK. Management of
Cutaneous Human Papillomavirus Infection in Immunocompromised
Patients. Curr Probl Dermatol. 2014; 45: 197-215
28. Gormley RH, Kovarik CL. Human papilloma virus-related genital disease in
the immunocompromised host: part II. J Am Acad Dermatol. 2012; 66(6):
883.e1-e14
29. Lacey CJN, Woodhall SC, Wikstrom A, Ross J. 2011 European Guideline for
the management of Anogenital Warts. IUSTI. 2011; 1-20.
 32

30. Bakardzhiev I, Pehlivanov G, Stransky D, Gonevski M. Treatment of

Condyloma Acuminata and Bowenoid Papulosis with CO2 Laser and
Imiquimod. J of IMAB-Annual Procceding (Scientific Papers). 2012; 18:246-
9.