AGEN ANALGESIK

KONSEP UTAMA
1. Akumulasi dari metabolit morfin (morfin 3-glucuronide dan morfin 6-
glucuronide) pada pasien dengan gagal ginjal berhubungan dengan narkosis
dan depresi ventilasi.
2. Pemberian opioid dosis tinggi (terutama fentanyl, sufentanil, remifentanil, dan
alfentanil) dapat menyebabkan kekakuan dinding dada yang cukup parah
sehingga membuat ventilasi dengan bag dan sungkup hampir tidak mungkin.
3. Pemberian opioid dalam jangka waktu lama dapat menghasilkan "opioid-
induced hyperalgesia", dimana pasien menjadi lebih sensitif terhadap
rangsangan nyeri. Infus dosis besar (khususnya) remifentanil selama anestesi
umum dapat menghasilkan toleransi akut, dimana dibutuhkan dosis opioid yang
lebih besar sebagai analgesik pasca operasi.
4. Respon neuroendokrin terhadap stres pembedahan diukur berdasakan sekresi
hormon spesifik, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol.
Pemberian opioid dalam dosis besar dapat menghambat pelepasan hormon-
hormon ini sebagai respons terhadap pembedahan lebih baik daripada anestesi
inhalasi.
5. Keunikan aspirin karena dapat menghambat COX-1 secara ireversibel dengan
mengasetilasi residu serin dalam enzim. Keunikan inilah yang mendasari efek
klinisnya yang mampu bertahan hingga hampir 1 minggu (misalnya,
menormalisasikan penghambatan agregasi trombosit) setelah penghentian obat.

Terlepas dari bagaimana prosedur yang dilakukan ahli bedah dan anestesi,
penggunaan obat analgesik yang tepat seperti agen anestesi lokal, opioid, ketamin,
gabapentinoid, asetaminofen, dan penghambat siklooksigenase (COX) dapat membuat
perbedaan terhadap kepuasan pasien pasca tindakan operasi.

1
 Selain itu, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa outcome dapat
ditingkatkan ketika analgesik diberikan dalam bentuk "multimodal" (biasanya
meminimalkan penggunaan opioid) sebagai salah satu bagian dari rencana untuk
peningkatan pemulihan setelah operasi (ERAS; lihat Bab 48).

OPIOID
Mekanisme Aksi
Opioid berikatan dengan reseptor spesifik yang terletak di seluruh sistem saraf
pusat dan jaringan lainnya. Empat jenis reseptor opioid utama yang telah teridentifikasi
(Tabel 10-1): mu (μ, dengan subtipe μ1 dan μ2), kappa (κ), delta (δ), dan sigma (σ).
Semua reseptor opioid berpasangan dengan protein G; pengikatan agonis ke reseptor
opioid yang menyebabkan hiperpolarisasi membran. Efek akut opioid dimediasi oleh
penghambatan adenylyl cyclase (pengurangan konsentrasi cyclic adenosine
monophosphate intraseluler) dan aktivasi fosfolipase C. Opioid menghambat
penegangan pada saluran kalsium dan mengaktifasi perubahan aliran masuk melalui
saluran kalium. Efek opioid bervariasi berdasarkan durasi paparan, dan toleransi opioid
yang mengarah pada perubahan respons opioid.

2
 TABLE 10–1 Klasifikasi Reseptor Opioid.1

Meskipun opioid dalam kadar tertentu dapat menyebabkan sedasi dan beberapa
jenis dapat menghasilkan anestesi umum ketika diberikan dalam dosis besar, pada
dasarnya opioid digunakan sebagai analgesik. Aksi klinis opioid tergantung pada
reseptor mana yang terikat (dan dalam kasus pemberian opioid secara spinal dan
epidural, lokasinya di neuraxis) dan afinitas pengikatan obat. Agonis-antagonis
(misalnya, nalbuphine, nalorphine, butorphanol, dan buprenorphine) memiliki
kemanjuran yang lebih rendah daripada agonis penuh (misalnya, fentanyl atau morfin),
dan dalam beberapa keadaan aksi agonis-antagonis akan berlawanan dengan aksi
agonis penuh. Antagonis opioid murni (misal, nalokson atau naltrekson) dibahas pada
Bab 17. Senyawa opioid menyerupai endorfin, enkephalin, dan dinorfin, peptida
endogen yang mengikat reseptor opioid.

3
 Aktivasi reseptor opioid menghambat pelepasan presinaptik dan respon
postinaptik terhadap rangsangan neurotransmitter (misalnya, asetilkolin, zat P)
yang dilepaskan oleh neuron nosiseptif. Penyebaran impuls nyeri dapat dimodifikasi
secara selektif pada tingkatan dorsal horn medula spinalis dengan pemberian opioid
intratekal atau epidural. Reseptor opioid juga merespon opioid yang diberikan secara
sistemik. Modulasi melalui jalur penghambatan menurun dari grey matter
periaqueductal ke dorsal horn medula spinalis yang juga dapat berperan pada analgesia
opioid. Meskipun opioid memberikan efek terbesarnya dalam sistem saraf pusat,
reseptor opioid juga telah diidentifikasi pada saraf perifer somatik dan simpatik. Efek
samping tertentu dari opioid (misalnya, konstipasi) adalah hasil dari pengikatan opioid
pada reseptor di jaringan perifer (misalnya, saluran pencernaan), dan sekarang ada
antagonis selektif untuk aksi opioid di luar sistem saraf pusat (alvimopan dan
methylnaltrexone). Kepentingan klinis dari reseptor opioid pada saraf sensorik primer
(jika ada) tetap spekulatif, meskipun praktik peracikan opioid tetap bertahan dalam
larutan anestesi lokal yang diterapkan pada saraf tepi.

Hubungan Struktur-Aktivitas
Sekelompok senyawa kimia yang mengikat reseptor opioid. Agen ini memiliki
karakteristik struktural yang sama, yang ditunjukkan pada Gambar 10-1. Perubahan
molekuler sedikit saja dapat mengubah agonis menjadi antagonis. Isomer opioid
levorotatory biasanya lebih kuat daripada isomer dextrorotatory.

4
 FIGURE 10–1 Agonis dan antagonis opioid berbagi bagian dari struktur kimianya, yang diuraikan
dalam cyan.

Farmakokinetik
A. Absorbsi
Setelah injeksi hidromorfon, morfin, atau meperidin secara intramuskular atau
subkutan terjadi absorbsi secara cepat dan lengkap, dengan kadar plasma puncak
biasanya tercapai setelah 20-60 menit. Berbagai macam opioid efektif dengan
pemberian secara oral, termasuk oksikodon, hidrokodon, kodein, tramadol, morfin,
hidromorfon, dan metadon. Absorpsi fentanyl sitrat transmukosa oral (fentanyl
"lollipop") memberikan onset analgesia dan sedasi yang cepat pada pasien yang tidak
dapat diberikan opioid oral, intravena, maupun intramuskuler.
Bobot molekul yang rendah dan kelarutan lipid yang tinggi dari fentanyl juga
mendukung penyerapan transdermal ("patch" transdermal fentanyl). Jumlah fentanyl

5
yang diserap per unit waktu tergantung pada luas permukaan kulit yang ditutupi oleh
patch dan juga pada kondisi lokal kulit (misalnya, aliran darah). Waktu yang
dibutuhkan untuk terbentuknya reservoir obat di atas dermis dapat menunda
pencapaian konsentrasi darah yang efektif hingga beberapa jam. Konsentrasi fentanyl
serum mencapai plateau setelah 14 hingga 24 jam setelah diaplikasikan (dengan
penundaan yang lebih besar pada lansia dibandingkan pada pasien yang lebih muda)
dan tetap konstan hingga 72 jam. Absorbsi terus menerus dari reservoir dermal
menyebabkan kadar fentanyl serum yang bertahan beberapa jam setelah pengangkatan
patch. Fentanyl patches paling sering digunakan untuk manajemen rawat jalan terhadap
nyeri kronis dan harus dicadangkan untuk pasien yang memerlukan dosis opioid terus
menerus tetapi tidak dapat menggunakan obat oral yang jauh lebih murah, tetapi sama
efektif dan lama kerjanya.
Fentanyl sering diberikan dalam dosis kecil (10-25 mcg) secara intratekal
dengan agen anestesi lokal untuk anestesi spinal, dan menambahkan efek analgesia
ketika dimasukkan dengan anestesi lokal dalam infus epidural. Morfin dengan dosis
antara 0,1-0,5 mg dan hidromorfon dengan dosis antara 0,05-0,2 mg memberikan efek
analgesia 12-18 jam setelah pemberian secara intratekal. Morfin dan hidromorfon
biasanya dimasukkan dalam larutan anestesi lokal yang diinfuskan untuk analgesia
epidural pasca operasi.

B. Distribusi
Tabel 10–2 merangkum karakteristik fisik yang menentukan distribusi dan
pengikatan analgesik opioid di jaringan. Jika diberikan secara intravena, waktu paruh
opioid cukup pendek (5-10 menit). Namun demikian, kelarutan morfin dalam lemak
yang rendah menunda perjalanannya melewati sawar darah-otak, sehingga onsetnya
lambat dan lama kerjanya lebih panjang. Berbeda dengan peningkatan kelarutan lemak
dari fentanyl dan sufentanil, yang berhubungan dengan onset yang lebih cepat dan
durasi aksi yang lebih pendek ketika diberikan dalam dosis kecil. Menariknya,
alfentanil memiliki onset aksi yang lebih cepat dan durasi aksi yang lebih pendek
daripada fentanyl jika diinjeksikan secara bolus, meskipun kelarutannya dalam lemak

6
lebih rendah dari fentanyl. Fraksi alfentanil yang tidak terionisasi tinggi pada pH
fisiologis dan volume distribusinya yang kecil (Vd) meningkatkan jumlah obat
(sebagai persentase dari dosis yang diberikan) yang tersedia untuk mengikat di otak.

TABLE 10–2 Karakteristik fisik opioid yang menentukan distribusi.

Sejumlah besar opioid yang larut dalam lemak dapat dipertahankan di paru-
paru (first-pass uptake); ketika konsentrasi sistemik turun mereka akan kembali ke
aliran darah. Jumlah serapan oleh paru berkurang karena akumulasi dari obat lain
sebelumnya, meningkat karena riwayat penggunaan tembakau, dan berkurang jika
diberikan bersamaan dengan agen anestesi inhalasi. Tidak mengikat reseptor opioid
dan redistribusi (obat dari situs efek) mengakhiri efek klinis semua opioid. Setelah
pemberian dosis yang lebih kecil dari obat yang larut dalam lemak (misalnya, fentanyl
atau sufentanil), redistribusi secara mandiri adalah yang terpenting untuk mengurangi
konsentrasi darah, sedangkan setelah dosis yang lebih besar, metabolisme menjadi
pendorong penting dalam mengurangi kadar plasma di bawah yang memiliki efek
klinis. Dengan demikian, waktu yang diperlukan untuk konsentrasi fentanyl atau
sufentanil berkurang hingga setengahnya ("waktu paruh") adalah sensitif terhadap

7
konteks; dengan kata lain, waktu paruh konteks-sensitif meningkat ketika dosis total
obat atau durasi paparan, atau keduanya, meningkat (lihat Bab 7).

C. Biotransformasi
Kecuali remifentanil, semua opioid bergantung terutama pada hepar untuk
biotransformasi dan dimetabolisme oleh sistem sitokrom P (CYP), terkonjugasi di
hepar, atau keduanya. Karena tingginya rasio ekstraksi opioid secara hepatik,
pembersihannya tergantung pada aliran darah hepar. Morfin dan hidromorfon
mengalami konjugasi dengan asam glukuronat untuk membentuk morfin 3-glucuronide
dan morfin 6-glucuronide, dan hidromorfon 3-glukuronida. Meperidine adalah turunan
N-demethylated dari normeperidine, metabolit aktif yang terkait dengan aktivitas
kejang, terutama pada pemberian meperidine dengan dosis yang sangat besar. Produk
akhir fentanyl, sufentanil, dan alfentanil tidak aktif. Norfentanyl, metabolit fentanyl,
dapat diukur dalam urin cukup lama bahkan setelah senyawa asli tidak lagi terdeteksi
dalam darah untuk menentukan konsumsi fentanil kronis. Hal ini cukup penting untuk
dapat mendiagnosa penyalahgunaan fentanyl.
Kodein adalah prodrug yang menjadi aktif setelah dimetabolisme oleh
CYP2D6 menjadi morfin. Metabolizer yang sangat cepat dari obat ini (dengan variasi
genetik CYP2D6) menyebabkan efek obat dan efek samping yang lebih besar;
metabolisme lambat (termasuk varian genetik dan mereka yang terpapar inhibitor
CYP2D6 seperti fluoxetine dan bupropion) sehingga terjadi penurunan keampuhan
kodein. Tramadol juga harus dimetabolisme oleh CYP menjadi O-desmethyltramadol
agar aktif. Hydrocodone dimetabolisme oleh CYP2D6 menjadi hydromorphone
(senyawa yang lebih poten) dan oleh CYP3A4 menjadi norhydrocodone (senyawa
yang kurang poten). Oksikodon dimetabolisme oleh CYP2D6 dan enzim lain untuk
serangkaian senyawa aktif yang kurang kuat daripada bentuk awalnya.
Struktur ester remifentanil membuatnya rentan terhadap hidrolisis (dengan cara
yang mirip dengan esmolol) oleh esterase nonspesifik dalam sel darah merah dan
jaringan (lihat Gambar 10-1), menyebabkan waktu paruh eliminasi akhirnya kurang
dari 10 menit. Metabolisme remifentanil cukup cepat dan durasi infus remifentanil

8
masih memiliki sedikit efek saat pasien tersadar (Gambar 10-2). Waktu paruh
remifentanil menetap sekitar 3 menit terlepas dari dosis atau durasi infus. Pada
kurangnya akumulasi remifentanil (dan kurangnya sensitivitas konteks) berbeda dari
opioid lain yang tersedia saat ini. Pasien dengan disfungsi hepar tidak membutuhkan
penyesuaian dosis remifentanil. Pada akhirnya, pasien dengan defisiensi
pseudocholinesterase memiliki respons normal terhadap remifentanil (seperti pada
esmolol).

FIGURE 10–2 Berbeda dengan opioid lain, waktu yang diperlukan untuk mencapai 50%
penurunan konsentrasi plasma remifentanil (waktu paruh) sangat singkat dan tidak
dipengaruhi oleh durasi infus (tidak tergantung konteks).
(Direproduksi dengan izin dari Egan TD. The pharmacokinetics of the new short-acting
opioid remifentanil [GI87084B] in healthy adult male volunteers. Anesthesiology. 1993
November; 79 (5): 881–892)

D. Ekskresi
Produk akhir dari metabolisme morfin dan meperidin dieliminasi oleh ginjal,
dengan kurang dari 10% diekskresi melalui empedu. Karena 5% hingga 10% morfin
diekskresikan tanpa perubahan melalui urin, keadaan gagal ginjal dapat

9
memperpanjang durasi aksi dari morfin. Akumulasi metabolit morfin (morfin 3-
glucuronide dan morfin 6-glucuronide) pada pasien dengan gagal ginjal telah dikaitkan
dengan narkose yang berkepanjangan dan depresi ventilasi. Faktanya, morfin 6-
glucuronide adalah agonis opioid yang lebih kuat dan tahan lama dibandingkan morfin.
Seperti disebutkan sebelumnya, peningkatan konsentrasi normeperidine dapat
menyebabkan kejang; ini tidak dapat dilawan dengan nalokson. Disfungsi ginjal
meningkatkan kemungkinan efek toksik dari akumulasi normeperidine. Namun, baik
morfin dan meperidin telah digunakan dengan aman pada pasien dengan gagal ginjal.
Metabolit sufentanil diekskresikan dalam urin dan empedu. Metabolit utama
remifentanil beberapa ribu kali lebih kuat daripada senyawa induknya dan tidak
mungkin menghasilkan efek opioid klinis. Sufentanil diekskresikan melalui ginjal.

Efek pada Sistem Organ

A. Kardiovaskular
Secara umum, opioid memiliki efek langsung minimal pada jantung.
Meperidine cenderung meningkatkan denyut jantung (secara struktural mirip dengan
atropin dan pada awalnya disintesis sebagai pengganti atropin), sedangkan dosis
morfin, fentanyl, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil yang lebih besar dikaitkan
dengan bradikardia yang dimediasi saraf vagus. Kecuali meperidine (dan hanya pada
dosis yang sangat besar), opioid tidak menekan kontraktilitas jantung asalkan diberikan
sendiri (yang hampir tidak pernah terjadi dalam keadaan anestesi pada pembedahan).
Meskipun demikian, tekanan darah arteri sering turun sebagai akibat bradikardia yang
diinduksi opioid, venodilasi, dan penurunan refleks simpatis. Stabilitas jantung yang
menetap yang dihasilkan opioid sangat berkurang dalam pelaksanaan karena
penambahan obat anestesi lainnya, termasuk benzodiazepin, propofol, atau agen
volatil. Sebagai contoh, sufentanil dan fentanyl dapat dikaitkan dengan penurunan
curah jantung saat diberikan dalam kombinasi dengan benzodiazepin. Dosis bolus
meperidin, hidromorfon, dan morfin membangkitkan pelepasan histamin dalam jumlah
yang bervariasi yang dapat menyebabkan penurunan resistensi vaskular sistemik dan
tekanan darah arteri. Potensi bahaya pelepasan histamin dapat diminimalkan dengan

10
menginfus opioid secara perlahan atau dengan premedikasi dengan antagonis H1 dan
H2. Efek samping histamin dapat diobati dengan infus cairan intravena dan vasopresor.
Hipertensi intraoperatif sering terjadi selama anestesi intevena berbasis opioid
atau anestesi menggunakan nitrous oxide-opioid. Hal tersebut sering dikaitkan dengan
kedalaman anestesi yang tidak adekuat; dengan demikian secara konvensional
diperlakukan penambahan agen anestesi lainnya (benzodiazepin, propofol, atau agen
inhalasi kuat). Ketika kedalaman anestesi memadai kami sarankan untuk mengobati
hipertensi dengan antihipertensi daripada dengan anestesi tambahan.

B. Pernafasan
Opioid menyebabkan depresi ventilasi, khususnya laju pernapasan. Dengan
demikian, laju pernapasan dan tegangan end-tidal CO2 (berbeda dengan saturasi
oksigen arteri) memberikan metrik sederhana untuk deteksi dini depresi pernapasan
pada pasien yang mendapat analgesia opioid. Opioid meningkatkan tekanan parsial
karbon dioksida (PaCO2) dan menumpulkan respons terhadap challenge CO2, yang
mengakibatkan pergeseran kurva respons CO2 ke bawah dan ke kanan (Gambar 10-3).
Efek ini dihasilkan dari pengikatan opioid ke neuron di pusat pernapasan batang otak.
Ambang apnea (PaCO2 terbesar di mana seorang pasien tetap apnea) meningkat,
dan dorongan hipoksia menurun. Pada pasien yang rentan, morfin dan meperidin
dapat menyebabkan bronkospasme yang diinduksi histamin. Pemberian opioid dalam
dosis yang lebih besar (terutama fentanyl, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil)
dapat menyebabkan kekakuan dinding dada yang cukup parah sehingga
membuat ventilasi dengan bag dan sungkup hampir tidak mungkin. Kontraksi otot
yang dimediasi secara terpusat ini diobati secara efektif menggunakan agen
penghambat neuromuskuler. Komplikasi ini jarang muncul akhir-akhir ini dikarenakan
anestesi dengan opioid dosis besar tidak lagi menjadi andalan dalam pelaksanaan
anestesi kardiovaskular. Opioid dapat menumpulkan respon bronkokonstriktif
terhadap stimulasi jalan nafas seperti yang terjadi selama intubasi trakea.

11
 FIGURE 10–3 Depresi ventilasi oleh opioid. Ditampilkan secara grafis oleh
pergeseran kurva CO2 ke bawah dan ke kanan.

C. Otak
Efek opioid pada perfusi serebral dan tekanan intrakranial harus dibedakan dari
efek opioid pada PaCO2. Secara umum, opioid mengurangi konsumsi oksigen otak,
aliran darah otak, volume darah otak, dan tekanan intrakranial, tetapi pada tingkat yang
jauh lebih rendah daripada propofol, benzodiazepin, atau barbiturat, asalkan
normocarbia dikelola dengan ventilasi buatan. Ada beberapa laporan peningkatan
kecepatan aliran darah arteri serebral yang sementara setelah bolus opioid pada pasien
dengan tumor otak atau trauma kepala. Jika dikombinasikan dengan hipotensi,
penurunan yang terjadi pada tekanan perfusi otak dapat merusak pasien dengan
hubungan tekanan-volume intrakranial abnormal. Namun demikian, pesan klinis yang

12
penting adalah bahwa setiap peningkatan tekanan intrakranial yang diinduksi opioid
sedikit saja akan menjadi jauh lebih penting daripada peningkatan besar tekanan
intrakranial yang diperkirakan terkait dengan intubasi pasien yang dibius dengan
adekuat. Opioid biasanya hampir tidak memiliki efek pada electroencephalogram
(EEG), meskipun dosis besar dikaitkan dengan aktivitas gelombang lambat δ. Ada
laporan kasus bahwa dosis besar fentanyl jarang menyebabkan aktivitas seperti kejang;
namun, beberapa kejang yang muncul secara retrospektif didiagnosis sebagai kekakuan
otot parah yang diinduksi opioid. Aktivasi EEG dan kejang telah dikaitkan dengan
normeperidine-metabolit meperidin, seperti yang disebutkan sebelumnya.
Stimulasi pada zona trigger kemoreseptor meduler bertanggung jawab atas
mual dan muntah yang diinduksi opioid. Anehnya, mual dan muntah lebih umum
terjadi setelah pemberian opioid dengan dosis yang lebih kecil (analgesik) daripada
dosis opioid yang sangat besar (anestesi). Pemberian dosis opioid berulang (misalnya,
dosis oral yang lama) akan menghasilkan toleransi, sebuah fenomena di mana dosis
yang semakin besar secara progresif diperlukan untuk menghasilkan respons yang
sama. Ini tidak sama dengan ketergantungan atau kecanduan fisik, yang juga dapat
dikaitkan dengan pemberian opioid berulang. Dosis opioid yang lama juga dapat
menghasilkan "hiperalgesia yang diinduksi opioid," di mana pasien menjadi lebih
sensitif terhadap rangsangan nyeri. Infus opioid dosis besar (khususnya) remifentanil
selama anestesi umum dapat menghasilkan toleransi akut, di mana dosis opioid yang
jauh lebih besar dari biasanya diperlukan untuk analgesia pasca operasi. Dosis opioid
yang relatif besar diperlukan untuk membuat pasien tidak sadar (Tabel 10-3). Namun,
bahkan pada dosis yang sangat besar opioid tidak akan menghasilkan amnesia.
Penggunaan opioid dalam ruang epidural dan intratekal telah merevolusi manajemen
nyeri akut dan kronis (lihat Bab 47 dan 48).

13
 TABLE 10–3 Fungsi dan dosis Opioid yang umum digunakan.

Keunikan di antara opioid yang umum digunakan, meperidine memiliki

kualitas anestesi lokal minor, terutama ketika diberikan ke ruang subarachnoid.
Penggunaan klinis Meperidine sebagai anestesi lokal telah dibatasi karena potensi dan
kecenderungannya menyebabkan efek samping opioid yang khas(mual, sedasi, dan
pruritus) relatif rendah pada dosis yang diperlukan untuk menginduksi anestesi lokal.
Meperidine intravena (10-25 mg) lebih efektif daripada morfin atau fentanyl
untuk mengurangi menggigil di unit perawatan postanesthetic dan meperidine
tampaknya menjadi agen terbaik untuk indikasi ini.

D. Gastrointestinal
Opioid memperlambat motilitas gastrointestinal dengan mengikat reseptor
opioid dalam usus dan mengurangi peristaltik. Kolik bilier dapat terjadi akibat
kontraksi sphincter Oddi yang diinduksi opioid. Spasme bilier, yang dapat menyerupai
batu saluran empedu pada kolangiografi, dapat diperbaiki dengan antagonis opioid
seperti naloxone atau glukagon. Pasien yang menerima terapi opioid jangka panjang

14
(misalnya, untuk nyeri akibat kanker) biasanya menjadi toleran terhadap banyak efek
samping tidak dengan konstipasi. Ini adalah dasar untuk pengembangan antagonis
opioid perifer, methylnaltrexone, alvimopan, naloxegol, dan naldemedine, yang
meningkatkan motilitas gastrointestinal pada pasien dengan berbagai indikasi, seperti
pengobatan opioid bowel syndrome, efek samping dari pengobatan opioid pada nyeri
non-kanker, atau reduksi ileus pada mereka yang menerima opioid intravena setelah
operasi abdomen.

E. Endokrin
Respon neuroendokrin terhadap stres pembedahan diukur dari sekresi hormon
spesifik, termasuk katekolamin, hormon antidiuretik, dan kortisol. Fentanyl atau
sufentanil dosis besar menghambat pelepasan hormon-hormon ini sebagai respons
terhadap operasi lebih baik daripada anestesi volatil. Manfaat hasil klinis aktual yang
dihasilkan adalah dengan melemahkan respons stres dengan opioid, bahkan pada
pasien jantung dengan risiko tinggi, tetap spekulatif (dan kami menduga tidak ada),
sedangkan banyak kelemahan dari dosis opioid yang berlebihan sudah jelas.

Efek Lainnya
A. Kekambuhan Kanker
Studi retrospektif telah mengaitkan anestesi umum (termasuk opioid) dengan
peningkatan risiko kekambuhan kanker setelah operasi dibandingkan dengan teknik
yang menekankan teknik anestesi regional hemat opioid untuk analgesia. Uji klinis
yang sedang berlangsung kemungkinan akan mengklarifikasi apakah anestesi umum,
opioid, keduanya, atau tidak mempengaruhi hasil setelah operasi kanker.

B. Penyalahgunaan Zat
Terdapat epidemi penyalahgunaan opioid yang dipublikasikan secara luas di
negara-negara demokrasi barat, khususnya di Amerika Serikat. Meskipun terdiri dari
kurang dari 5% populasi dunia, Amerika Serikat mengkonsumsi 80% resep opioid
dunia (dan hampir semua pasokan hidrokodon dunia)! Sejumlah besar pasien mengaku

15
menggunakan opioid yang diresepkan dengan cara mengcopy resep, dan overdosis obat
(paling sering dari obat yang diresepkan) adalah penyebab utama kematian yang tiba-
tiba di Amerika Serikat. Banyak pecandu opioid diakibatkan kecanduan opioid yang
diresepkan oleh dokter untuk nyeri akut atau kronis. Ada banyak penyebab masalah
mengerikan ini, termasuk pemasaran opioid yang berlebihan dan menyesatkan oleh
dokter, praktik pemberian resep yang tidak bijaksana oleh dokter, pernyataan yang
tidak tepat dan menyesatkan oleh "thought leaders" (banyak yang memiliki hubungan
dengan industri farmasi) mengenai opioid, dan bermaksud baik tetapi rekomendasi
yang dipikirkan dengan buruk untuk penilaian dan pengobatan nyeri oleh lembaga
sertifikasi. Sebagai tanggapan, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit A.S. dan
banyak lembaga lainnya telah merilis pedoman untuk peresepan opioid yang lebih
bijaksana.

Interaksi Obat
Kombinasi inhibitor meperidine dan monoamine oksidase dapat menyebabkan
ketidakstabilan hemodinamik, hiperpireksia, koma, henti napas, atau kematian.
Penyebab interaksi ini tidak sepenuhnya dipahami. (Kegagalan untuk menghargai
interaksi obat ini dalam kasus Libby Zion yang kontroversial menyebabkan perubahan
aturan jam kerja bagi petugas rumah di Amerika Serikat.)
Propofol, barbiturat, benzodiazepin, anestesi inhalasi, dan depresan sistem saraf
pusat lainnya dapat memiliki kesinergisan efek kardiovaskular, efek pernapasan, dan
sedatif dengan opioid.
Pembersihan alfentanil dapat terganggu dan waktu paruh eliminasi dapat
memanjang setelah pemberian dengan eritromisin.

INHIBITOR CYCLOOXYGENASE
Mekanisme Aksi
Banyak agen antiinflamasi nonsteroid yang dijual bebas (NSAID) bekerja
melalui penghambatan siklooksigenase (COX), langkah kunci dalam sintesis
prostaglandin. COX mengkatalisasi produksi prostaglandin H1 dari asam arakidonat.

16
Dua bentuk enzim, COX-1 dan COX-2, memiliki distribusi jaringan yang berbeda.
Reseptor COX-1 didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh, termasuk usus dan
trombosit. COX-2 diproduksi sebagai respons terhadap peradangan.
Enzim COX-1 dan COX-2 jauh dalam ukuran tempat pengikatannya: sisi COX-
2 dapat mengakomodasi molekul yang lebih besar yang dibatasi dari pengikatan di sisi
COX-1. Perbedaan ini sebagian bertanggung jawab atas penghambatan selektif COX-
2. Agen yang menghambat COX secara nonselektif (mis., Aspirin) akan
mengendalikan demam, peradangan, nyeri, dan trombosis. Agen selektif COX-2 (mis.,
Celecoxib, etoricoxib) dapat digunakan secara perioperatif tanpa memperhatikan
penghambatan trombosit atau gangguan pencernaan. Anehnya, sementara
penghambatan COX-1 menurunkan trombosis, penghambat selektif COX-2
meningkatkan risiko serangan jantung, trombosis, dan stroke. Acetaminophen
menghambat COX di otak tanpa mengikat ke sisi aktif enzim (seperti halnya pada
NSAID) untuk menghasilkan aktivitas antipiretiknya. Analgesia Acetaminophen dapat
terjadi akibat modulasi sistem reseptor vaniloid kanabinoid endogen di otak, tetapi
mekanisme aksi yang sebenarnya tetap spekulatif. Acetaminophen tidak memiliki efek
besar pada COX di luar otak.
Aspirin, NSAID pertama, sebelumnya digunakan sebagai antipiretik dan
analgesik. Sekarang digunakan hampir secara eksklusif untuk pencegahan trombosis
pada individu yang rentan atau untuk infark miokard akut. Keunikan Aspirin karena
dapat menghambat COX-1 secara ireversibel dengan asetilasi residu serin dalam
enzim, menghasilkan efek klinisnya yang bertahan selama 1 minggu (misalnya,
penghambatan agregasi trombosit) setelah penghentian obat.
COX Inhibitor paling sering diberikan secara oral. Asetaminofen, ibuprofen,
diklofenak, dan ketorolak tersedia juga dalam bentuk injeksi. Sayangnya, asetaminofen
injeksi lebih mahal beberapa kali lipat dari asetaminofen oral; oleh karena itu
penggunaannya sangat dibatasi di banyak pusat medis.
Analgesik "Multimodal" biasanya meliputi penggunaan asetaminofen,
penghambat COX, kemungkinan teknik anestesi gabapentinoid, regional atau lokal,
dan pendekatan lain yang bertujuan meningkatkan analgesia sambil mengurangi

17
kebutuhan opioid pada pasien pasca operasi. Protokol analgesik multimodal paling
baik digunakan sebagai bagian dari protokol pemulihan yang disempurnakan setelah
operasi (ERAS), suatu topik yang dibahas secara luas dalam Bab 48.

Hubungan Struktur-Aktivitas
Enzim COX dihambat oleh kelompok senyawa yang luar biasa beragam yang
dapat dikelompokkan menjadi asam salisilat (misalnya, aspirin), turunan asam asetat
(misalnya, ketorolak), turunan asam propionat (misalnya, ibuprofen), heterosiklik
(misalnya, celecoxib), dan lain-lain. Jadi, diskusi konvensional tentang struktur
terhadap potensi (dan faktor-faktor lain) tidak berguna untuk bahan kimia ini, selain
untuk mencatat bahwa heterosiklik cenderung menjadi senyawa dengan selektivitas
terbesar untuk COX-2 daripada COX-1 dari enzim.

Farmakokinetik
A. Absorbsi
COX Inhibitor bila diminum secara oral biasanya akan mencapai konsentrasi
puncak di darah dalam waktu kurang dari 3 jam. Beberapa COX inhibitor
diformulasikan untuk aplikasi topikal (misalnya, sebagai gel untuk dioleskan pada
sendi atau sebagai obat tetes untuk mata). Ketorolac telah banyak digunakan sebagai
bagian dari "koktail" anestesi lokal yang akan disuntikkan di sekitar lokasi bedah dan
sendi setelah artroplasti.
B. Distribusi
Dalam darah, COX inhibitor sangat terikat oleh protein plasma, terutama
albumin. Kelarutan lemaknya memungkinkan mereka dengan mudah menembus sawar
darah otak untuk menghasilkan analgesia sentral dan antipiretik, dan menembus ruang
sendi untuk menghasilkan efek antiinflamasi (kecuali asetaminofen).
C. Biotransformasi
Sebagian besar COX inhibitor mengalami metabolisme di hepar. Asetaminofen
dengan dosis yang ditingkatkan menghasilkan konsentrasi N-acetyl-pbenzoquinone
imine yang cukup besar untuk menghasilkan kegagalan fungsi hepar.

18
D. Ekskresi
Hampir semua COX inhibitor diekskresikan dalam urin setelah dimetabolisme.

Efek pada Sistem Organ

A. Kardiovaskular
COX Inhibitor tidak bereaksi langsung pada sistem kardiovaskular. Setiap efek
kardiovaskular dihasilkan dari tindakan agen-agen ini pada koagulasi. Prostaglandin
mempertahankan PDA; dengan demikian COX inhibitor telah diberikan pada neonatus
untuk mendorong penutupan duktus arteriesus dan prostaglandin yang terus-menerus
telah diinfuskan untuk mempertahankan paten duktus pada neonatus yang menunggu
pembedahan untuk lesi kongenita cardiac ductal-dependent.
B. Pernafasan
Pada dosis klinis yang sesuai, tidak ada COX inhibitor yang memiliki efek pada
fungsi pernapasan atau paru-paru. Overdosis Aspirin memiliki efek yang sangat
kompleks pada keseimbangan asam-basa dan pernapasan.
C. Gastrointestinal
Komplikasi klasik dari COX-1 inhibitor adalah gangguan pencernaan. Dalam
bentuknya yang paling ekstrim dapat menyebabkan pendarahan saluran cerna bagian
atas. Kedua komplikasi dihasilkan dari tindakan langsung obat, dalam kasus
sebelumnya, pada efek perlindungan prostaglandin di mukosa, dan dalam kasus
terakhir, pada kombinasi efek mukosa dan penghambatan agregasi platelet. Toksisitas
asetaminofen adalah penyebab umum kegagalan fungsi hepar fulminan dan kebutuhan
untuk transplantasi hati di masyarakat barat; telah menggantikan virus hepatitis sebagai
penyebab paling umum dari gagal hati akut.
D. Ginjal
Ada bukti yang bagus bahwa NSAID, terutama inhibitor COX-2 selektif,
mempengaruhi fungsi ginjal pada pasien tertentu. Oleh karena itu, NSAID umumnya
dihindari pada pasien dengan penurunan clearance kreatinin dan pada orang yang
bergantung pada pelepasan prostaglandin ginjal untuk vasodilatasi untuk menghindari

19
cedera ginjal akut yang dimediasi secara hemodinamik (misalnya, pasien dengan
hipovolemia, gagal jantung, sirosis, nefropati diabetik, atau hiperkalemia).

GABAPENTIN & PREGABALIN

Gabapentin diperkenalkan sebagai agen antiepilepsi tetapi secara kebetulan
diketahui memiliki sifat analgesik. Ini penemuan paling awal penggunaannya dalam
pengobatan nyeri neuropatik kronis dan sekarang dilisensikan untuk neuralgia
postherpetic. Gabapentin dan senyawa yang terkait erat yaitu pregabalin juga banyak
diresepkan untuk neuropati diabetik. Agen-agen ini membentuk bagian dari banyak
protokol nyeri pasca operasi multimodal, terutama setelah artroplasti sendi total. Tidak
ada bukti bahwa satu agen diprediksi lebih manjur daripada yang lain. Meskipun agen-
agen ini telah terbukti berikatan dengan saluran kalsium yang diberi tegangan dan
reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA), mekanisme kerjanya yang tepat tetap spekulatif.
Terlepas dari kesamaan struktural agen-agen ini memerlukan asam γ-aminobutyric
(GABA), dimana efek klinis mereka tampaknya tidak muncul jika berikatan dengan
reseptor GABA.
Ketika digunakan untuk pengobatan nyeri kronis, agen-agen ini biasanya
dimulai dengan dosis yang relatif kecil dan meningkat secara bertahap sampai efek
samping pusing atau sedasi muncul. Percobaan gabapentin yang memadai dapat
membutuhkan waktu sebulan untuk mencapai dosis optimal. Menentukan dosis
optimal pregabalin yang lebih manjur biasanya membutuhkan waktu lebih sedikit.
Ketika digunakan sebagai bagian dari protokol nyeri pasca operasi multimodal, agen-
agen ini umumnya diresepkan dalam dosis standar yang dipertahankan selama
beberapa hari selama protokol berjalan.

20