INTRODUCCIÓN

Los receptores nucleares (RNs) son factores de transcripción (FT) activados

por ligando, que modulan la expresión de diferentes genes implicados en la
diferenciación, apoptosis, crecimiento, el metabolismo, entre otros. (1,2) Por lo tanto
proporcionan un enlace directo entre las moléculas de señalización que controlan
estos procesos y las respuestas transcripcionales. (3)

La superfamilia de receptores nucleares incluye a los receptores de hormonas

tiroideas y esteroideas, retinoides, vitamina D y ciertos metabolitos, así como
receptores “huérfanos” con ligando desconocido. (4)

De acuerdo a las características de sus ligandos, los RNs se subdividen en

seis grupos, dentro de los cuales sobresalen por su relevancia en la homeostasis,
el primer grupo de receptores para hormonas tiroideas y el tercer grupo integrado
por receptores para las hormonas esteroideas. (2, 5,6)

Los receptores nucleares forman una superfamilia de proteínas relacionadas

filogenéticamente, con 48 genes en el genoma completo del humano (7). Esta
diversidad se ha organizado en una nomenclatura basada en la filogenia de la forma
NR xyz, donde x es la subfamilia, y es el grupo y z el gen.

La estructura de los RNs está conformada por dominios conservados

denominados A, B, C, D, E y F, partiendo del extremo N–terminal al C–terminal. La
región A/B comprende el primer dominio de activación transcripcional, es altamente
variable y contiene al menos una región de transactivación constitucionalmente
activa (AF–1), posteriormente se encuentra la región C que presenta el dominio de
unión al ADN (DBD) que contiene notablemente la caja P, una secuencia corta
responsable de la especificidad de unión a ADN en secuencias que típicamente
contienen el motivo AGGTCA, y está involucrado en la dimerización de receptores
nucleares. (8). La región D además de contener una secuencia de localización
nuclear (NLS), actúa como una estructura “bisagra” entre la regio C y E involucrada
en los cambios conformacionales de los RNs. La región E contiene el dominio de
unión al ligando (LBD) y un segundo dominio de función de activación
transcripcional (AF–2) el dominio E es responsable de muchas funciones, en su
mayoría inducidas por ligandos, en particular la función de transactivación de AF-2,
una interfaz de dimerización fuerte, otra NLS y, a menudo, una función de
represión. Los receptores nucleares pueden o no contener un dominio final en el
extremo C del dominio E (1, 8) Algunos RNs presentan una región F relacionada
con la modulación de su actividad, en donde cuya secuencia es extremadamente
variable y cuya estructura y función son desconocidas (8,9)

Los receptores nucleares actúan clásicamente en tres pasos, represión,

desrepresión y activación de la transcripción. La represión es característica del
receptor apo-nuclear, que recluta un complejo corepresor con actividad de histona
desacetilasa (HDAC). La desrepresión se produce después de la unión del ligando,
que disocia este complejo y recluta un primer complejo coactivador, con actividad
de histona acetiltransferasa (HAT), que produce la descondensación de la
cromatina, que se considera necesaria pero no suficiente para la activación del gen
diana. En el tercer paso, el complejo HAT se disocia y se ensambla un segundo
complejo coactivador (TRAP / DRIP / ARC), que es capaz de establecer contacto
con la maquinaria de transcripción basal y, por lo tanto, da como resultado la
activación de la transcripción del gen diana. (3)

Ahora bien, los receptores de hormonas tiroideas ( TR, nomenclatura según lo

acordado por el Subcomité NC-IUPHAR sobre Receptores de Hormonas
Nucleares)(4) son receptores hormonales nucleares de la familia NR1A, con
diversas funciones que regulan el metabolismo de los macronutrientes, la cognición
y la homeostasis cardiovascular. Los TR son activados por la tiroxina ( T 4 ) y la
hormona tiroidea (triyodotironina). Una vez activado por un ligando, el receptor
actúa como un factor de transcripción ya sea como un monómero, homodímero o
heterodímero con miembros de la familia del receptor X de retinoides. El NH-3 se
ha descrito como un antagonista en TRs con modesta selectividad para TRβ (5)
 RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA-α / NR1A1

La hormona tiroidea ejerce su acción a través de los receptores nucleares alfa

(TRα1) y beta (TRβ1yTRβ2), codificados en los genes THRA y THRB.

El receptor de hormona tiroidea alfa (TR-alfa) también conocido como NR1A1

(de sus siglas en inglés "nuclear receptor subfamily 1, group A, member 1") se
expresa predominantemente en los tejidos óseo, gastrointestinal, en los músculos
cardiacos o esqueléticos y en el sistema nervioso central.

El gen de TRα codifica cinco productos proteínicos (TRα1, TRα2, TRα3 y los
productos truncados DTRα1 y DTRα2) de los cuales solamente TRα1 une T3
(triyodotironina), pero la isoforma truncada no une DNA.

Las propiedades regulatorias bimodales de los TRs son reguladas a su vez,

por interacciones proteína-proteína en forma de homo- o heterodímeros en
asociación con receptores retinoides, estrogénicos u otros receptores nucleares, o
con la maquinaria de transcripción basal. Los receptores de hormona tiroidea, tanto
en su forma no ligada (aporreceptor) como en su forma ligada, se une a secuencias
hexaméricas conocidas como elementos de respuesta a T3 localizados en los
elementos regulatorios de los genes blanco.

La T3 regula la expresión de sus genes blanco positiva o negativamente a

través de los receptores tiroideos (TRs) nucleares. Por ejemplo, en fetos humanos
de tercer trimestre la disminución en los niveles de hormonas tiroideas que se
observa en la restricción de crecimiento intrauterino, se correlaciona con una
disminución en los niveles de RNAm y expresión de proteínas de los receptores α1,
α2, β1 y β2 tanto en la corteza cerebral como en las células de Purkinje del cerebelo
cuando se compara con cerebros sanos.

Las funciones de las hormonas tiroideas a través de los receptores tiroideos

en el desarrollo del sistema nervioso, abarcan prácticamente todas las regiones del
mismo. A continuación se mencionan algunos ejemplos de dichas funciones:

 CEREBELO: Se ha descrito que TRα1 es responsable del desarrollo

dendrítico de las células de Purkinje que depende de la acción de hormona
 tiroidea.32 Este efecto puede ser suprimido por tóxicos ambientales como
1,2,5,6,9,10-alpha-hexabromocyclododecano (HBCD), al disociar a TRα1 del
TRE, pero sin disociar al coactivador SRC-1 ni reclutar a cosupresores como
NCoR ni SMRT.

 OIDO: Se ha demostrado la participación tanto de las isoformas α

como de las β en el desarrollo del oído en particular mediante su efecto
simultáneo dentro de las células pilosas externas. La regulación por una parte
del gen del canal de potasio Kcnq4 depende de TRα1 en tanto que la
expresión del gen de la proteína motora prestina Slc26a5 es regulada por las
isoformas β.

Una mutación en la región carboxilo terminal del receptor TRα1 produce una
proteína con incapacidad para unir hormona tiroidea y con otras alteraciones de
transactivación así como con una fuerte actividad dominante negativa. Esta
mutación da como consecuencia una disminución en la utilización de glucosa en
todas las regiones del cerebro de ratones heterócigos, así como una reducción en
la expresión cerebelosa del gen 1 relacionado a sinaptotagmina (Srg1), un gen
regulado positivamente por hormona tiroidea en la formación y función de las
sinapsis.

RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA-β / NR1A2

El receptor beta de la hormona tiroidea (TR beta, THRB; NR1A2) es un

miembro de la superfamilia del receptor de la hormona nuclear. Los ligandos para
TR beta son las hormonas tiroideas, que existen en dos formas: T4 (3,5,3 ', 5'-
tetraiodo-L-tirona) y T3 (3,5,3'-tri-yodo-L- tironina). TR beta desempeña funciones
críticas en la diferenciación, el crecimiento, el metabolismo y la fisiología de una
amplia variedad de tejidos. Los socios principales de las TR son los Receptores
Retinoides X (RXR), que mejoran considerablemente su capacidad para unirse a
secuencias específicas de ADN y contribuyen a la especificidad de la TR. ( R&D
Systems, 2018)
 La proteína codificada por este gen es un receptor de hormonas nucleares
para la triyodotironina. Es uno de los varios receptores para la hormona tiroidea, y
se ha demostrado que media las actividades biológicas de la hormona tiroidea. Los
estudios precisos en ratones sugieren que los diferentes receptores, si bien tienen
cierto grado de redundancia, pueden mediar diferentes funciones de la hormona
tiroidea. Se sabe que las mutaciones en este gen son una causa de resistencia
generalizada a la hormona tiroidea (GTHR, por sus siglas en inglés), un síndrome
caracterizado por bocio y altos niveles de hormona tiroidea circulante (T3-T4), con
hormona estimulante de la tiroides normal o ligeramente elevada (TSH). Se han
observado varias variantes de transcripción empalmadas alternativamente que
codifican la misma proteína para este gen. 18

TR-β se expresa ampliamente en muchos sistemas fisiológicos (sistema

nervioso central (SNC), endocrino, metabólico, gastrointestinal, reproductor y
cardiopulmonar) con niveles particularmente altos en el cerebro, hipotálamo,
glándula pituitaria, riñón, tejido adiposo marrón, glándula prepucial y corazón. La
disfunción de TR-β se asocia con resistencia generalizada a la hormona tiroidea
(RTH) además de la enfermedad de Grave y rasgos psicológicos como baja
inteligencia. 19

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA α y β:

Triyodotironina: la triyodotironina (T3) es una hormona tiroidea. Juega un papel

importante en el control corporal del metabolismo (los muchos procesos que
controlas el ritmo de actividad en las células y tejidos). 10
Sobetirome: es un fármaco sintético que tiene una estructura química distinta de la
hormona tiroidea T3, pero que es capaz de unirse a los receptores de hormona
tiroidea y desencadenar el mismo tipo de respuestas en las células. 11

KB 141: todavía no está en stock, tal vez disponible más adelante a través de
síntesis personalizada. Por razones de costo-efectividad son necesitadas menos de
un gramo. 12
 Tiroxina (T4): la T4 (tiroxina) es la principal hormona producida por la glándula
tiroides. Se puede hacer un examen de laboratorio para medir la cantidad de T4
libre en su sangre. 13

Triyodotironina inversa (rt3): es una de las hormonas producidas por la

glándula tiroides, la molécula de triyodotironina inversa es un ejemplo de lo que se
conoce como un isómero de triyodotironina, que significa que es una molécula que
contiene todos los mismos átomos como triyodotironina pero tiene esos átomos
dispuestos en una estructura diferente. 14
 Tiratricol: Lipolítico. Aumenta el metabolismo de los lípidos al inhibir la
fosfodiesterasa del adipocito.15
 Dextrotiroxina: Isómero dextrógiro de tiroxina. Antiguamente se empleó como
tratamiento de hipercolesterolemias. 16

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA TIROIDEA α y β:

NH-3: es un antagonista del receptor de la hormona tiroidea (TR) que inhibe la

unión de las hormonas tiroideas a su receptor y que inhibe el reclutamiento del
cofactor. 17
 CONCLUSIÓN
Para finalizar, se destaca la importancia de los receptores nucleares
hormonales, puesto que están involucrados directamente en el desarrollo y
funcionamiento de las estructuras a nivel orgánico garantizando así la integra
regulación de procesos tales como el metabolismo de macronutrientes, cognición y
la homeostasis cardiovascular, tan solo en el caso de los RN tiroideos. Sumado a
esto se tiene que los receptores nucleares se unen a moléculas pequeñas que
pueden modificarse fácilmente mediante el diseño del fármaco y las funciones de
control asociadas con las principales enfermedades (p. Ej., Cáncer, osteoporosis y
diabetes), lo cual los hace objetivos farmacológicos prometedores. Por otra parte se
promueve la investigación, teniendo en cuenta que aún se desconocen los ligandos
para los receptores huérfanos y la búsqueda de nuevas vías de señalización.
 BIBLIOGRAFIA

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RECEPTORES DE HORMONAS TIROIDEAS

ARRÁZOLA PATERNINA LAURA

GONZÁLES VEGA JAIME
LUNA DE AVILA MAURA
MONTES VILLADIEGO LINA
PACHECHO BOHÓRQUEZ CÉSAR

DOCENTE
DRA. NERLIS PÁJARO, PhD.

ASIGNATURA
FARMACOLOGÍA

UNIVERSIDAD DE SUCRE
FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD
DEPRATAMENTO DE MEDICINA
V SEMESTRE
2019