Professional Documents
Culture Documents
Los detalles del procesamiento de la PTHrP por células específicas y la significancia biológica de
los diferentes péptidos de PTHrP no están completamente claros, pero se han definido varias
formas específicas de la PTHrP secretadas. En primer lugar, la PTHrP 1-36 se secreta a partir de
varios tipos de células. Además, las formas más largas de la PTHrP con radical aminoterminal
se secretan a partir de los queratinocitos, y las células epiteliales de la mama circulan en los
pacientes con cáncer y durante la lactación. El aminoterminal es necesario para la interacción
con el PTHR1. La secreción de los peptidios en la región intermediaria, incluyendo los
aminoácidos 38-94. 38-95 y 38-101, también se ha descrito. La biología de esas formas
secretoras específicas no está clara, pero la región intermediaria de la PTHrP estimula el
transporte placentario de calcio, modula el control renal de bicarbonato y contiene señales de
localización nuclear. Por fin. Se describieron los fragmentos C- terminales que consisten en los
aminoácidos 107-138 y 109-138. Se ha sugerido que estos peptidios inhiben la función
osteoclástica y estimulan la proliferación de osteoblastos.
RECEPTORES DE PTHrP
PTHrP nuclear
La PTHrP se encontró en al menos algunas células de casi todos los órganos, y una variedad de
funciones le fue asignada. Para una discusión completa de estos resultados, el lector debe
consultar artículos más amplios. A continuación, hay un esboco de los sistemas en los que la
PTHrP ha demostrado efectos fisiológicos rigurosamente documentados en organismos
saludables.
Esqueleto
Además del cartílago, la PTHrP ejerce funciones anabólicas importantes en los huesos. Los
varones heterocigotos sin PTHrP son normales en el nacimiento, pero desarrollan osteopenia
trabecular con la edad. Además, la eliminación selectiva del gen de la PTHrP de los
osteoblastos resulta en disminución de la masa osea, menor formación osea y aposición
mineral y reducción en la formación y supervivencia de los osteoblastos. Las líneas celulares
osteoblásticas en cultivo producen PTHrP, y su producción in vitro puede ser estimulada por la
deformación mecánica, sugiriendo que ella podría estar involucrada en la medición de la
respuesta anabólica a la carga esquelética. Pero, a pesar del fenotipo evidente en los ratones
knockout para PTHrP en osteoblastos, hay divergencias como la población de osteoblastos que
expresan PTHrP en el esqueleto e incluso en el hecho de que el gen es normalmente expresado
en esas células. Sin embargo, la osteopenia en estos modelos animales sugiere que el
tratamiento intermitente con PTH invoca una respuesta osteoanabólica simulando las
funciones naturales de la PTHrP local sobre el esqueleto.
Placenta
Glándula mamaria
Aunque su función en la leche no está clara, la PTHrP tambin y secretada a partir de la mama
lactante para la circulacion, donde, participa de la regulación del metabolismo sistémico de
calcio. La producción de leche requiere una gran cantidad de calcio, y una fuente importante y
el esqueleto materno. Las altas tasas de reutilización de los huesos y la pérdida ossea rápida
están bien documentados en roedores y mujeres que amamantan. Durante la lactación,
niveles elevados de PTHrP se correlacionan con la pérdida ossea en seres humanos y los
niveles circulantes de la PTHrP están directamente correlacionados con tasas de reabsorción
ósea y, a la inversa, la masa ossea en ratones. Además, disturbios en el gen de la PTHrP en las
glándulas mamarias durante la lactación reducen los niveles circulantes de PTHrP, disminuyen
el volumen de los huesos y preservan la masa ossea, demostrando que la mama lactante
secreta PTHrP en la circulación para aumentar la reabsorción ossea. Las mamas lactantes que
expresan la CaSR, que señala para suprimir la secreción de PTHrP en respuesta a aumentos en
la disponibilidad de calcio para la mama. Esas interacción definen un ciclo clasico endocrino de
retroalimentación negativa, en que las células mamarias secretan PTHrP para movilizar calcio a
partir de los huesos. El calcio, a su vez, y retroalimentado para inhibir la secreción de PTHrP a
partir de mama. Por lo tanto durante la lactancia, las mamas y los huesos se comunican,
llevando la movilización del depósito osseo de calcio a fin de garantizar un suministro
constante de claco para la producción de leche. Curiosamente, la PTHrP realiza una función
similar en la movilización del calcio almacenado en las escamas y utilizado en la producción de
huevos en peces. Por lo tanto, esta función reproductiva de la PTHrP y antigua y las acciones
de PTHrP durante la lactación podrían representar una de las principales presiones
evolucionarias que resultaron en el mantenimiento del uso de un mismo PTHR1 por la PTHrP y
el PTH.
dientes
Los dientes en desarrollo son envueltos por hueso alveolar, pero deben mantener una cavidad
o cripta libre de hueso para que se procese adecuadamente la morfogenesis. Después de que
los dientes se formen, deben entonces atravesar la parte superior de la cripta ossea para que
se exterioricen en la cavidad oral. El proceso de erupción dentaria cuenta con el volumen de
los huesos geograficamnete desaclopado en que los osteoclastos se forman sobre la corona
del diente a fin de reabsorber el tejido osseo subyacente y osteoblastos, localizados en la base
del diente buscan impulsarlo hacia arriba, fuera de la cripta. En la ausencia de la PTHrP, los
dientes se desarrollan pero no irrumpen. La PTHrP y normalmente producida por células
reticulares y señales para las células del folículo dental para dirigir la formación de osteoclastos
por encima de la cripta. En la ausencia de la PTHrP, esos osteoclastos no aparecen, la erupción
deja de ocurrir y los dientes se vuelven impactados.
Islotes pancreáticos
La PTHrP y expresa por todos los cuatro tipos de células neuroendocrinas dentro de las islas
pancreáticas. En las células beta, ella y almacenada en los granulos secretores y liberada junto
con la insulina. Las ilusiones pancreáticas expresan el PTHR1 y las células beta repondrán a la
PTHrP activando la fosfolipasa C y aumentando el calcio intracelular. La superexpresión de la
PTHrP en las células beta lleva al aumento de la masa de las células beta, la hiperinsulinemia e
hipoglucemia, debido a la combinación del aumento de la proliferación de las células beta,
mayor producción de insulina e inhibición de la apoptosis de las células beta. La PTHrP también
induce la proliferación y mejora la secreción de insulina estimulada por glucosa en las células
beta humanas cultivadas. Esas acciones de la PTHrP son mediadas por una vía que involucra la
PKC, la ciclina E y la quinasa 2 ciclina-dependiente.