Afectiuni hepatice si ciroza induse de alcool

Definitie Ciroza alcoolica, denumita in trecut si ciroza Laennec,

este cel mai frecvent intalnit tip de ciroza in America de Nord si
in multe parti ale Europei de Vest si ale Americii de Sud. Se
caracterizeaza prin existenta unor cicatrice fine, difuze,
pierderea destul de uniforma de celule hepatice, si mici noduli
regenerativi, de aceea este uneori denumita si ciroza
micronodulara. Cu toate acestea, ciroza micronodulara poate
rezulta si din alte tipuri de lezari hepatice (de exemplu dupa
bypass jejunoileal) si de aceea ciroza alcoolica si ciroza
micronodulara nu sunt in mod necesar sinonime. Pe de alta
parte, ciroza alcoolica poate evolua in timp catre ciroza
macronodulara.
Ciroza alcoolica este una dintre multele consecinte ale
consumului cronic de alcool si adesea acompaniaza alte forme
de leziuni hepatice induse de alcool. Cele trei leziuni hepatice
induse de alcool sunt denumite (1) ficatul gras alcoolic
(steatoza), (2) hepatita alcoolica si (3) ciroza alcoolica. Aceste
categorii morfologice pot fi arareori intalnite in forma pura si
caracteristicile fiecareia pot fi prezente la un anumit pacient in
diverse grade.

Etiologie Desi alcoolismul cronic este cea mai frecventa cauza a

cirozei, cantitatea si durata consumului de alcool necesar
pentru a determina aparitia cirozei raman neclare. Pacientul
alcoolic tipic cu ciroza a consumat zilnic circa 500 ml sau mai
mult de whisky, mai multi litri de vin sau o cantitate
echilenta de bere timp de cel putin zece ani. Cantitatea si
durata ingestiei de etanol, mai degraba decat tipul de bauturi
alcoolice sau modalitatile in care au fost consumate, par sa fie
cei mai importanti factori care determina lezarea hepatica, in
general, perioada de latenta care preceda dezvoltarea cirozei
este invers proportionala cu nivelul consumului zilnic de alcool.
Ratele de meolizare a etanolului sunt controlate genetic, dar la
pacientii cirotici sau la familiile acestora nu s-a identificat nici
un defect meolic sugestiv pentru o "susceptibilitate\" unica fata
de etanol sau efectele sale toxice. Desi se pare ca malnutritia
per se nu conduce la ciroza, este posibil ca factorii nutritionali
sa amplifice efectele nefaste ale ingestiei cronice de alcool
asupra ficatului. Obsertia ca doar 10-l5% dintre alcoolici
dezvolta ciroza sugereaza ca impactul alcoolului asupra ficatului
este influentat de alti factori. in medie, femeile par a dezvolta
leziuni hepatice induse de alcool la niveluri de consum mai mici
decat barbatii, acest fapt sugerand ca factorii hormonali pot
juca un rol in privinta susceptibilitatii. Nivelurile mai scazute ale
alcool dehidrogenazei in mucoasa gastrica si rata mai diminuata
de meolizare a alcoolului pot contribui, de asemenea, la o
predispozitie mai mare a injuriei hepatice alcool-indusa la
femeie. Descrierea concordantei crescute a bolii hepatice
printre gemeni monozigoti, in atie cu gemenii dizigoti, cu
consum efectiv de alcool sugereaza ca intervin si factori
genetici, desi nu au fost identificate cu certitudine alterari
genetice. Alte obsertii sugereaza ca mecanismele imune joaca
un rol semnificativ.
Ficatul gras alcoolic apare la majoritatea marilor bautori, dar
este reversibil la oprirea consumului de alcool si se crede ca nu
este un precursor ineviil al hepatitei alcoolice sau cirozei. Prin
contrast, hepatita alcoolica, o leziune inflamatorie caracterizata
printr-o infiltratie leucocitara hepatica, necroza hepatocitara si
hialin alcoolic, este considerata precursorul major al cirozei.
Vindecarea ulterioara acompaniata de fibroza distorsioneaza
arhitectura lobulara normala. intr-ader, depunerea de colagen
in spatiile perivenulare poate fi cea mai timpurie manifestare a
procesului care conduce in cele din urma la ciroza.
Morfopatologie si patogeneza Ficatul gras alcoolic Ficatul este
marit de volum, galben, grasos si de consistenta ferma.
Hepatocitele sunt destinse de mari cuole citoplasmatice
macroculare de lipide, care imping nucleul hepatocitului inspre
membrana celulara. Acumularea de grasime in ficatul
alcoolicilor este rezultatul unei combinatii dintre alterarea
oxidarii acizilor grasi, preluarea si esterificarea crescuta a
acizilor grasi in scopul formarii de trigliceride, precum si o
diminuare a bio sintezei si secretiei lipoproteinelor ( ura 293-3).
Hepatita alcoolica Caracteristicile morfologice includ
degenerarea si necroza hepatocitelor, celulele capatand adesea
aspect de balon, precum si un infiltrat de leucocite polimorfo-
nucleare si limfocite. Celulele polimorfonucleare pot inconjura
hepatocitele lezate care contin corpi Mallory, sau hialin alcoolic.
Acestia sunt aglomerari de material perinuclear intens
eozinofilic care se crede ca reprezinta filamente agregate
intermediare. Corpii Mallory sunt inalt sugestivi dar nu sunt
specifici pentru hepatita alcoolica deoarece material similar
morfologic se poate intalni in asociere cu obezitateamorbida,
bypass-ul jejunoileal, diabetulzaharat slab controlat, precum si
cu diferite alte afectiuni, incluzand boala Wilson si ciroza
indiana a copilariei. Depunerea de colagen in jurul venei
centrale si in zonele perisinusoidale, denumita adesea scleroza
hialina centrala, se poate asocia cu o probabilitate crescuta a
evolutiei catre ciroza.
Ciroza alcoolica in cazul consumului continuu de alcool si al
distrugerii continue de hepatocite, fibroblastele (inclusiv
miofibroblastele cu proprietati contractile) apar la locul leziunii
si stimuleaza formarea de colagen. in spatiile periportale si
pericentrale apar septuri de tesut conjunctiv cu aspect de retea,
care in cele din urma fac legatura intre triadele portale
si venele centrale. Aceasta retea fina de tesut conjunctiv
inconjoara micile mase de celule hepatice ramase, care se
regenereaza si formeaza noduli. Desi regenerarea are loc in
cadrul micilor zone de parenchim ramas, pierderea de celule
depaseste in general capacitatea de inlocuire. O data cu
continuarea distrugerii hepatocitelor si depunerii de colagen,
ficatul isi micsoreaza dimensiunile, dobandeste un aspect
nodular si devine dur pe masura ce se instaleaza ciroza "de
stadiu terminal\". Desi ciroza alcoolica este de obicei o boala
evoluti, terapia potrivita si evitarea stricta a consumului de
alcool pot opri boala in majoritatea stadiilor si permit ameliorari
functionale.
Caracteristici clinice
Semne si simptome Manifestarile clinice ale ficatului gras
alcoolic sunt adesea minime sau in intregime absente si
afectiunea poate sa nu fie recunoscuta, cu exceptia cazului in
care pacientul solicita asistenta medicala pentru alta afectiune
(frecvent legata de consumul de alcool). Hepatomegalia, uneori
acompaniata de sensibilitate, poate reprezenta singura
caracteristica. Icterul, ascita si edemele se pot intalni doar in
cazul lezarilor hepatice mai importante.
Severitatea clinica a hepatitei alcoolice riaza enorm, de la
afectari asimptomatice sau usoare, pana la insuficienta hepatica
letala. in mod tipic, caracteristicile clinice ale hepatitei alcoolice
se aseamana cu cele ale leziunilor hepatice virale sau toxice.
Pacientii prezinta adesea anorexie, greata si rsaturi, stare de
rau general, scadere ponderala, acuze abdominale si icter.
Aproximativ jumatate din cazuri pot prezenta uneori febra de
pana la 39,4°C. La examenul fizic, hepatomegalia sensibila este
obisnuita, iar splenomegalia este obserta la aproximativ o
treime dintre pacienti. Pacientii pot prezenta stelute sculare
cutanate si icter. Cazurile mai severe pot fi complicate de
ascita, edeme, sangerari si encefalopatie. in momentul
prezentarii initiale, examenul sistemului nervos central poate
rele semne dificil de diferentiat de manifestarile intoxicatiei
concomitente cu alcool sau de manifestarile generate de
intreruperea administrarii ( mai jos).
Desi icterul, ascita si encefalopatia se pot reduce in cazul
abstinentei, continuarea consumului excesiv de alcool si
alimentatia deficitara conduc de obicei la episoade acute
repetate de decompensari hepatice. Unii pacienti mor datorita
acestor exacerbari acute, dar majoritatea isi revin dupa mai
multe saptamani sau luni. Chiar si dupa abstinenta completa,
vindecarea clinica poate fi intarziata, iar anomaliile histologice
pot persita pana la 6 luni sau mai mult. in unele cazuri de
hepatita alcoolica acuta se poate instala un icter colestatic,
mimand o obstructie de tract biliar.
Ciroza alcoolica poate fi de asemenea neexprimata clinic (10-
40%) si cazurile sunt descoperite accidental la laparotomie sau
autopsie. in multe cazuri simptomele apar insidios, de obicei
dupa 10 sau mai multi ani de consum excesiv de alcool si
progreseaza lent in urmatoarele saptamani sau luni. Anorexia si
malnutritia conduc la scaderi ponderale si la reduceri ale masei
muschilor scheletici. Pacientul poate dezvolta cu usurinta
echimoze si fatigabilitate. in cele din urma, se instaleaza
manifestarile clinice ale disfunctiei hepatocelulare si ale
hipertensiunii portale, cuprinzand icter progresiv, sangerari de
la nivelul ricelor gastroesofagiene, ascita si encefalopatie.
Debutul brusc al uneia dintre aceste complicatii poate fi primul
eveniment care sa determine pacientul sa solicite asistenta
medicala. in alte cazuri, ciroza devine pentru prima oara
evidenta atunci cand pacientul necesita tratament pentru
simptome legate de hepatita alcoolica.
Un ficat nodular ferm poate fi un semn precoce al bolii; ficatul
poate sa fie marit in volum, normal sau cu dimensiuni scazute.
Alte constatari frecvente includ icterul, eritroza palmara,
stelutele sculare, marirea de volum a glandelor parotide si
lacrimale, hipertrofia falangelor distale, splenomegalia,
micsorarea masei musculare si ascita, cu sau fara edeme
periferice. Barbatii pot prezenta scaderi ale pilozitatii corporale
si/sau ginecomastie si atrofiere testiculara, care, ca si semnele
cutanate, se datoreaza tulburarilor meolismului hormonilor,
inclusiv cresterea elaborarii periferice de estrogeni datorita
scaderii clearance-ului hepatic al androstendionului precursor.
Atrofia testiculara poate reflecta anomalii hormonale sau efectul
toxic al alcoolului asupra testiculelor. La femei se pot intalni in
mod ocazional semne de virilizare sau neregularitati
menstruale. Contracturile Dupuytren rezultate din fibroza
fasciei palmare rezultand in contractura degetelor in flexie se
asociaza cu alcoolismul, dar nu sunt asociate in mod specific
cirozei.
Desi pacientul cirotic poate fi silizat daca se opreste consumul
de alcool, dupa o perioda de 3-5 ani, devine emaciat, slabit si
cu icter cronic. Devin din ce in ce mai evidente ascita si alte
semne de hipertensiune portala. Majoritatea pacientilor cu
ciroza ansata intra in coma hepatica si mor, coma fiind frecvent
precipitata de hemoragii de la nivelul ricelor esofagiene sau de
infectii intercurente. Faza terminala a bolii este adesea
complicata de disfunctii renale progresive.
Examinari de laborator Testele hematologice si biochimice de
rutina sunt de obicei normale la pacientii cu ficat gras alcoolic,
cu exceptia unor minime cresteri ale AST (aspartat
aminotransferazei) serice; ocazional sunt de asemenea crescute
si nivelurile fosfatazei alcaline si bilirubinei. in afectiuni alcoolice
hepatice mai ansate, anomaliile testelor de laborator sunt mai
frecvente. Anemia poate rezulta din pierderile gastroin-testinale
acute si cronice de sange, dintr-o deficienta nutritionala
coexistenta (in special de acid folie si vitamina B12), din
hipersplenism si un efect direct supresor al alcoolului asupra
maduvei osoase. La unii alcoolici cu ciroza s-a descris si anemia
hemolitica, probabil datorita efectelor hipercoles-terolemiei
asupra membranelor eritrocitare, determinand formarea de
prelungiri neobisnuite in forma de pinten (acanto-citoza).
Leucocitoza este adesea prezenta in hepatita alcoolica severa.
Totusi, unii pacienti cu aceasta afectiune pot prezenta
leucopenie si trombocitopenie datorita hipersplenismului sau
unui efect inhibitor al alcoolului asupra maduvei osoase. Se
poate intalni o hiperbilirubinemie usoara sau pronuntata, de
obicei in asociere cu grade riate de crestere a nivelurilor
fosfatazei alcaline serice. Nivelurile serice ale AST sunt frecvent
crescute, dar niveluri mai mari de 5 [ikat (300 unitati) sunt
neobisnuite si ar trebui sa determine o investigare a altor
factori coexistenti sau agranti. in contrast cu hepatita virala,
nivelurile serice ale AST sunt de obicei crescute disproportionat
fata de nivelurile ALT (alanin aminotransferaza), adica raportul
AST/ALT > 2. in steatohepatita nonalcoolica, nivelul ALT este,
de asemenea, tipic, mai mare decat nivelul AST. Aceasta
discrepanta intalnita in hepatita alcoolica poate rezulta din
inhibarea proportional mai mare a sintezei ALT de catre etanol,
sinteza care poate fi partial redobandita prin intermediul
piridoxal fosfatului.
Timpul de protrombina in ser este frecvent prelungit, reflectand
sinteza redusa a proteinelor necesare coagularii, in special a
factorilor dependenti de vitamina K ( "Coagu-lopatii\", in
modulul 299). Nivelurile albuminei serice sunt de obicei
scazute, in timp ce nivelurile globulinelor serice sunt de obicei
crescute. Hipoalbuminemia reflecta partial afectarea globala a
sintezei proteice hepatice, in timp ce hiper-globulinemia se
considera ca rezulta din stimularea nespecifica a sistemului
reticuloendotelial. Nivelurile crescute ale amoniacului sanguin la
pacientii cu encefalopatie hepatica reflecta un clearance hepatic
diminuat datorita functiei hepatice alterate si suntarii sangelui
venos portal, din jurul ficatului cirotic catre circulatia sistemica
( modulul 293 si modulul 299).
Se pot decela riate tulburari meolice. Poate fi prezenta
intoleranta la glucoza datorita rezistentei endogene la insulina;
totusi nu este frecvent diabetul clinic. Hiperventilatia centrala
poate conduce la alcaloza respiratorie la pacientii cu ciroza.
Deficientele in alimentatie ^pierderile urinare crescute conduc
la hipomagnezemie si hipofosfatemie. La pacientii cu ascita si
hiponatremie de dilutie, hipokalemia poate rezulta din cresterea
pierderilor urinare de potasiu datorate partial hiperaldoste-
ronismului. Azotemia prerenala este de asemenea obserta la
astfel de pacienti.
Diagnostic Ficatul gras alcoolic ar trebui suspicionat la pacientii
alcoolici cu hepatomegalie si teste functionale hepatice normale
sau minim modificate. Ficatul gras alcoolic se poate intalni in
combinatie cu hepatita alcoolica sau ciroza instalata. Hepatita
alcoolica ar trebui luata in considerare la un alcoolic care a
consumat cantitati importante de alcool si care prezinta icter,
febra, un ficat marit de volum si sensibil sau ascita. Impresia
clinica este adesea sprijinita de rezultate modificate ale testelor
de functie hepatica si de alte modificari ale testelor de laborator
descrise mai sus. Hepatita alcoolica sau ficatul gras pot fi
prezente in asociere cu ciroza alcoolica.
Ciroza alcoolica ar trebui sa fie prima luata in considerare la
pacienti cu un istoric de ingestie prelungita sau excesi de alcool
si semne fizice de boala hepatica cronica. Totusi, deoarece
numai 10-l5% din indivizii cu consum de alcool excesiv dezvolta
ciroza, trebuie excluse alte cauze si tipuri de boala hepatica.
Caracteristicile clinice si constatarile de laborator sunt de obicei
suficiente pentru a oferi o indicatie rezonabila asupra prezentei
si extinderii leziunilor hepatice. Desi o biopsie hepatica
percutana nu este de obicei necesara pentru a confirma
constatarile tipice pentru hepatita alcoolica sau ciroza, aceasta
poate fi utila in deosebirea pacientilor cu afectare hepatica mai
putin ansata de cei cu ciroza si in excluderea altor forme de
afectare hepatica, cum ar fi hepatita virala. Biopsia poate fi de
asemenea utila ca metoda diagnostica in eluarea pacientilor cu
constatari clinice sugestive pentru afectare hepatica de etiologie
alcoolica si care neaga consumul de alcool. La pacientii cu
caracteristici specifice colestazei, ultrasonografia poate fi
eficienta pentru excluderea prezentei obstructiei biliare
extrahepatice. Cand starea clinica pana atunci sila a unui
pacient cirotic se deterioreaza fara o explicatie evidenta,
trebuie cautate conditii care determina complicatia respecti,
cum ar fi infectia, tromboza de vena porta si carcinomul
hepatocelular.
Prognostic Pacientul cu ficat gras alcoolic si fara complicatii are
un prognostic bun; resilirea rapida si completa urmeaza in mod
obisnuit incetarii consumului de alcool. La pacientii cu hepatita
alcoolica, prezenta hiperbiliru-binemiei marcate, cresterea
creatininei serice, prelungirea marcata atimpului de
protrombina (>1,5 ori fata de control), ascita si encefalopatia
sunt asociate cu un prognostic nefavorabil pe termen scurt.
Mortalitatea intraspitaliceasca in cazul acestor pacienti poate
depasi 50%. Un indice de diferentiere, calculat astfel 4,6x[timp
de protrombina -timp de control (secunde)] + bilirubina serica
(fim/l) / 17, poate fi utilizat, in special pentru a-i distinge pe cei
cu prognostic nefavorabil (loare >32). In cazurile mai usoare,
recuperarea clinica poate fi completa, dar atacuri repetate de
hepatita alcoolica pot conduce la leziuni hepatice cronice,
ireversibile si evolutive. Abstinenta de la alcool, precum si
acordarea de asistenta medicala adecta precoce, pot scadea
morbiditatea si mortalitatea pe termen lung si pot preveni sau
impiedica aparitia altor complicatii. Pacientii care prezinta o
complicatie majora a cirozei si care continua sa bea au o rata
de supravietuire de mai putin de 50% la 5 ani. Cu toate
acestea, acei pacienti care raman abstinenti au un prognostic
substantial mai bun. In general, prognosticul global in cazul
pacientilor cu afectare hepatica ansata ramane nefavorabil;
majoritatea acestor pacienti mor in cele din urma, datorita unor
masive hemoragii de la nivelul ricelor esogastrice si/sau
encefalopatiei hepatice profunde ( modulul 299).