Enfermedades Inflamatorias

Reumatológicas

Portada: Close up of an antibody. Crédito: Eraxion. Colección: iStock [Thinkstock].

Rafael Alba Fériz
Roberto Muñoz Louis
Luis R. Espinoza
Munther Khamashta
Marco Matucci-Cerinic
Raimon Sanmartí

Primera Edición

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 Enfermedades Inflamatorias
Reumatológicas

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 Enfermedades Inflamatorias
Reumatológicas
Primera Edición

EDITORES
Rafael Alba Fériz
Roberto Muñoz Louis
Luis R. Espinoza
Munther Khamashta
Marco Matucci-Cerinic
Raimon Sanmartí

2016, Producciones Científicas Ltda.

000_páginas_iniciales_libro.indd 7 18/03/16 5:40 p.m.

 Enfermedades Inflamatorias Reumatológicas
Editores: Rafael Alba Fériz, Roberto Muñoz Louis, Luis R. Espinoza, Munther Khamashta,
Marco Matucci-Cerinic y Raimon Sanmartí.

Portada: Close up of an antibody/Eraxion/Colección: iStock.

Todas las imágenes de Thinkstock incluyen una licencia libre de derechos
Diagramación e ilustración: Producciones Científicas Ltda.

800 páginas, 28 cms

Incluye referencias
ISBN Obra Independiente: 978-9945-08-524-2

Las ciencias médicas están en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones y la experiencia clínica amplían nuestros
conocimientos, se requieren modificaciones en las modalidades terapéuticas y en los tratamientos farmacológicos. Los autores de esta
obra han verificado toda la información con fuentes confiables para asegurarse de que ésta sea completa y acorde con los estándares
aceptados en el momento de su publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de errores humanos o de cambios en el conocimiento
médico, ni los autores, ni la editorial o cualquier otra persona implicada en la preparación o la publicación de este trabajo, garantizan que
la totalidad de la información aquí contenida sea exacta o completa y no se responsabilizan por errores u omisiones o por los resultados
obtenidos de la aplicación de la información aquí contenida. Se aconseja a los lectores confirmarla con otras fuentes. Por ejemplo, y en
particular, se recomienda a los lectores revisar la información para prescribir de cada fármaco que planean administrar para cerciorarse
de que la información contenida en este libro sea correcta y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las
contraindicaciones para su administración. Esta recomendación tiene especial importancia con relación a medicamentos nuevos o de uso
infrecuente.
Los editores han hecho todos los esfuerzos para localizar a los poseedores del copyright del material fuente utilizado. Si de forma
inadvertida hubieran omitido alguno, con gusto harán los arreglos necesarios en la primera oportunidad que se les presente para tal fin.

IMPRESO EN -----

© 2016. Todos los derechos reservados

Este libro o cualquiera de sus partes no podrán ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna forma
o por ningún medio, ya sean mecánicos o electrónicos, fotocopiadoras, grabaciones o cualquier otro medio, sin el permiso previo, escrito
de los autores.

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 Dedicatoria:

Debo agradecer y dar las gracias a personas que son o fueron muy
especiales en mi vida.

A mi esposa Susana Patricia y a mis hijos Rafael Eduardo e Isabella María

por sobrellevar mi vida profesional y ser parte de mi vida. Ustedes son parte
de mis éxitos.
A mis padres por la dedicación y cariño que asumieron en mi educación.

A mi familiares, en especial a Amarilis y Lidia, a mis tíos Domingo y

Venecia, Rafael y Labibe por toda su ayuda.

A mis profesores de Reumatología: Jaime Rotés Querol, José Muñoz

Gómez, José Antonio del Olmo y María Antonia Brancós.

Al grupo ERIC, a esos compañeros por ayudarme a desarrollar mi vida

profesional.

A todos aquellos que de algún modo nos ayudaron a vivir una ilusión.

Rafael Alba Fériz

Agradezco a mis amigos y compañeros de trabajo por su colaboración en

esta empresa.

A Rocío, Tania Isabel y Shary Sofía por soportarme durante este periodo.

A todos quienes de una u otra manera colocaron su grano de arena para que
este proyecto fuese una realidad.

Roberto Muñoz Louis

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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Prefacio

Prefacio
El libro “Enfermedades Inflamatorias Reumatológicas” se ha desarrollado para que sea una herra-
mienta de fácil acceso y comprensión sobre temas de gran interés en Reumatología. La presente
publicación ha sido elaborada con la finalidad de revisar temas selectos, que sirvan de apoyo a médi-
cos reumatólogos en formación y al Reumatólogo en su práctica clínica. El contenido de este libro
busca actualizar y reafirmar los conceptos de las patologías inflamatorias reumatológicas que están en
constante cambio, y estimular a profesionales afines a la especialidad a sumergirse en el maravilloso
mundo de la reumatología e inmunología.

Realizar este libro ha significado un gran esfuerzo para todos los involucrados, al intentar describir de
la mejor manera posible patologías muy complejas, motivo por el cual estaremos eternamente agrade-
cidos con los maestros y profesores que han colaborado en esta empresa.

Nuestra intención al articular este libro era concebir un instrumento que fuese accesible para todos en
castellano, para brindar una nueva opción en la investigación, formación y actualización, beneficiando
a todos los que amamos la Reumatología.

Agradecemos la oportunidad y el apoyo que nos ha permitido arriesgarnos en esta aventura que ha
resultado emocionante, estimulante y de gran crecimiento personal.

Se precisa de ilusión, esperanza y fe en uno mismo para lograr los objetivos trazados.

En la vida del emprendedor los sueños siempre preceden a la realidad.

Rafael Alba Fériz y Roberto Muñoz Louis

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 II

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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Editores

Editores
Dr. Rafael Alba Fériz
Jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Docente Padre Billini
Residencia de Reumatología Hospital Docente Padre Billini, Universidad Iberoamericana
Adjunto de Cedimat
Enfermedades Reumatológicas e Investigación Clínica (ERIC)
Santo Domingo, República Dominicana

Dr. Roberto Muñoz Louis

Médico Adscrito Reumatología del Hospital Docente Padre Billini
Coordinador Residencia de Reumatología Hospital Docente Padre Billini, Universidad Iberoamericana
Profesor cátedra de Reumatología Universidad Nacional Pedro Henríquez Ureña
Enfermedades Reumatológicas e Investigación Clínica (ERIC)
Secretario General PANLAR
Santo Domingo, República Dominicana

Luis R. Espinoza, MD, MACP, MACR

Director del Programa, Sección de Reumatología
Jefe de la Sección de Reumatología
Profesor de Medicina
LSU Health Sciences Center at New Orleans, New Orleans
Louisiana, Estados Unidos

Munther Khamashta, MD, PhD, FRCP

Profesor, Médico consultor y director del Laboratorio de Investigación de Graham Hughes Lupus,
St. Thomas Hospital
Londres, Reino Unido

Marco Matucci-Cerinic, MD, PhD, FRCP, HonFBSR

Profesor de Reumatología y Medicina y Director de la División de Medicina y Reumatología
Universidad de Florencia
Florencia, Italia

Dr. Raimon Sanmartí

Consultor Senior de Reumatología
Unidad de Artritis del Servicio de Reumatología, Hospital Clinic de Barcelona
Profesor asociado de Medicina de la Universidad de Barcelona
Barcelona, España

III

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 IV

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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Colaboradores

Colaboradores
Dra. Paula Alba Silvia Bellando Randone, MD, PhD
Profesor Asociado de Reumatología Departamento de Medicina Experimental y Clínica,
Cátedra de Medicina 1. UHMI Nº3 División de Reumatología AOUC, Escuela de
Hospital Córdoba, Córdoba Medicina de la Universidad de Florencia, Florencia
Argentina Italia
Fatma Alibaz-Oner, MD Dr. Daniel Bernabéu
Escuela de Medicina, División de Reumatología, Unidad de Radiología Musculoesquelética
Universidad de Marmara Hospital Universitario La Paz, Madrid
Hospital Universitario de Mármara, Estambul España
Turquía
Dr. Juan Felipe Betancur Pulgarin
Adriana Almeida de Jesus, MD, PhD Departamento de medicina interna
Médico en el Instituto Nacional de Artritis y Universidad CES/Fundación Valle de Lili, Cali
Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel Colombia
Estados Unidos
Dra. María Gema Bonilla Hernán
Dra. Yesenia Ambriz Murillo Médica adjunta del Servicio de Reumatología
Médico adscrito en el área de Reumatología y Consulta multidisciplinar de Conectivopatía y
Medicina interna Pulmón, Hospital Universitario la Paz, Madrid
Hospital regional 01 de Morelia de IMSS, Morelia España
México
Cosimo Bruni, MD
Clovis Artur Ameida da Silva, MD, PhD Departamento de Medicina Experimental y Clínica,
Jefe de Reumatología Pediátrica, Hospital de Clínicas División de Reumatología AOUC, Escuela de
de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Medicina de la Universidad de Florencia, Florencia
Paulo Italia
Profesor Asociado de Departamento de Pediatría de la
Sonia Cabrera-Villalba, MD, PhD
Universidad de Paulo, São Paulo
Reumatóloga
Brasil
Departamento de Reumatología, Hospital de Clínicas,
Laura Amorese-O’Connell, MD San Lorenzo
Escuela de Medicina Warren Alpert de la Universidad Paraguay
de Brown
Dr. Francisco Caeiro
Rhode Island Hospital, Providence, RI
Director de la Carrera de Postgrado de Reumatología,
Estados Unidos
Universidad Católica de Córdoba
Dra. Susana Aristy Marchena Miembro del Servicio de Reumatología del Hospital
Cirujano Oftalmólogo Córnea, Enfermedad de Privado Centro Médico, Córdoba
superficie ocular, Segmento anterior, Cirugía refractiva Argentina
Centro de Obstetricia y Ginecología, Santo Domingo
Dr. Oscar Camacho
Republica Dominicana
Reumatólogo
Dr. Wilson Bautista-Molano Miembro de la Unidad de Artritis del Servicio
Escuela de Medicina, Universidad Militar Nueva de Reumatología, Hospital Clínica de Barcelona,
Granada, Bogotá Barcelona
Colombia España

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 Juan D. Cañete, MD, PhD
Consultor Senior de Reumatología
Unidad de Artritis. Servicio de Reumatología,
Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona
España
Susanna Cappelli, MD
Departamento de Medicina Experimental y Clínica,
División de Reumatología AOUC, Escuela de
Medicina de la Universidad de Florencia, Florencia
Italia
Mario H. Cardiel, MSc
Internista, Reumatólogo y Epidemiólogo Clínico
Centro de Investigación Clínica de Morelia SC,
Morelia
México
Dr. Antonio C. Catalán Pellet
Especialista en Medicina Interna, Medicina Legal y
Reumatología
Jefe del Departamento de Medicina Hospital General
de Agudos Bernardino Rivadavia, Director de la
Carrera de Médico Especialista en Reumatología,
Sede Académica B Rivadavia, Sociedad Argentina de
Reumatología (SAR), Buenos Aires
Argentina
Dra. Norman Chavarría Rodríguez
Alumno del Diplomado en Ecografía
Musculoesquelética y Articular de la UNAM
Acreedor de la beca PANLAR-ABBVIE-ECOMER
2014
Instituto Nacional de Rehabilitación Luis Guillermo
Ibarra Ibarra (INR), México, D.F.
México
Dra. Andrea Cuervo Aguilera
Reumatóloga
Miembro de la Unidad de Artritis del Servicio
de Reumatología, Hospital Clinic de Barcelona,
Barcelona
España
Dr. Nilzio Antonio da Silva
Doctor en Reumatología por la Universidade Estadual
São Paulo (USP)
Profesor Emérito de la Facultad Medicina Universidad
Federal Goias UFG, São Paulo
Brazil
VI
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Dr. Álvaro Danza
Profesor Adjunto de Clínica Médica
Hospital Pasteur, Administración de Servicios de
Salud del Estado
Facultad de Medicina, Universidad de la República,
Montevideo
Uruguay
Haner Direskeneli MD
Escuela de Medicina, División de Reumatología,
Universidad de Mármara
Hospital Universitario de Mármara, Estambul
Turquía
Dra. Laura Encinas
Reumatóloga
Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba
Argentina
Dra.Graciela Espada
Reumatóloga infantil
Jefa de servicio de Reumatología Hospital de Niños
“Dr Ricardo Gutiérrez” Buenos Aires
Directora de la Residencia Postbásica de
Reumatología infantil Hospital de Niños “Dr Ricardo
Gutiérrez” Buenos Aires
Chair grupo de estudio Reumatología infantil de
PANLAR
Argentina
Dr. José Félix Restrepo
Médico Internista, Reumatólogo
Profesor Asociado de Medicina Interna y
Reumatología, Universidad Nacional de Colombia
Bogotá
Profesor Titular, Director del Departamento de
Medicina Interna. Facultad de Medicina, Universidad
Nacional de Colombia, Bogotá
Colombia
Dr. Luis Felipe Flores-Suárez
Investigador en Ciencias Médicas “D”
Fundador y Jefe. Clínica de Vasculitis Sistémicas
Primarias. Instituto Nacional de Enfermedades
Respiratorias
Profesor Titular del Curso de Alta Especialidad en
Vasculitis Sistémicas Primarias
Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Autónoma de México.
Miembro del Sistema Nacional de Investigadores
Nivel II, Sistema Nacional de Investigadores. México,
D.F.
México
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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Colaboradores

Dra. Karen Nathalie Franco Gómez Cristina Hernández Díaz

Reumatóloga Jefe del Laboratorio de Ultrasonido
Medico Adscrito Centro Médico Alcántara y González Musculoesquelético y Articular (LUMA)
Profesora de semiología clínica e inmunología PCMM Instituto Nacional de Rehabilitación Luis Guillermo
Profesora de inmunología Clínica UNIBE, Santo Ibarra Ibarra (INR), México, D.F.
Domingo México
Republica Dominicana
Dr. Antonio Iglesias Gamarra
Dr. Ignacio García-De la Torre Profesor Titular
Jefe del Departamento de Inmunología y Facultad de Medicina Universidad Nacional de
Reumatología Colombia, Bogotá
Hospital General de Occidente de la Secretaría de Colombia
Salud y Universidad de Guadalajara,
Dr. Jose Inciarte-Mundo
Guadalajara, Jalisco
Reumatólogo
México
Miembro de la Unidad de Artritis del Servicio
Dr. Ignacio García-Valladares de Reumatología, Hospital Clinic de Barcelona,
Reumatólogo Barcelona
Hospital General de Occidente de la Secretaría de España
Salud y Universidad de Guadalajara,
Clara Malagón Gutiérrez
Guadalajara, Jalisco
Médica Internista, Reumatóloga Pediatra
México
Clínica del Niño, ISS, Bogotá
José A Gómez-Puerta, MD, PhD, MPH Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá
Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética Colombia
Profesor de Cátedra de Reumatología
Dra.Ana Rocío Martínez Ramírez
Universidad de Antioquia. Medellín
Radiólogo. Subespecialidad en Resonancia Magnética
Colombia
Jefe Servicio Radiología Hospital Dr. Robert Read
Dra. Citlallyc Gómez Ruiz Cabral
Alumna Diplomado en Ecografía Musculoesquelética Profesor de Radiología Universidad Nacional Pedro
y Articular de la UNAM Henríquez Ureña
Instituto Nacional de Rehabilitación Luis Guillermo Asociada de Radiología CDD Clínica Abreu, Santo
Ibarra Ibarra (INR), México, D.F. Domingo
México República Dominicana
Dra. Yelitza C. González-Bello Dra. Jeannette Medrano
Reumatóloga Médico internista, Reumatóloga
Hospital General de Occidente de la Secretaría de Hospital Regional Docente San Vicente de Paul, San
Salud y Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Francisco de Macorís
Jalisco Enfermedades Reumatológicas e Investigación Clínica
México (ERIC)
República Dominicana
Serena Guiducci, MD
Departamento de Medicina Experimental y Clínica, Dr. José Fernando Molina Restrepo
División de Reumatología AOUC, Escuela de Internista, Reumatólogo
Medicina de la Universidad de Florencia, Florencia Director científico, Centro Integral de Reumatología,
Italia Reumalab, Medellín
Colombia
Dra. María Victoria Hernández
Reumatóloga Dr. José Muñoz Gómez
Miembro de la Unidad de Artritis del Servicio Ex-Jefe de Servicio de Reumatología
de Reumatología, Hospital Clinic de Barcelona, Hospital Clinic de Barcelona, Barcelona
Barcelona FRCP Edimburgh
España España

VII

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 Dra. Romina Nieto Dr. Carlos Pineda
Especialista en Clínica Médica. Residente de Director de Investigación
Reumatología Instituto Nacional de Rehabilitación Luis Guillermo
Hospital Provincial de Rosario, Rosario Ibarra Ibarra (INR)
Argentina Profesor asociado del Diplomado de ecografía
musculoesquelética y articular de la UNAM, México,
Chester V. Oddis, MD
D.F.
Profesor de Medicina
México
Director Asociado del Programa de Becas de
Capacitación Reumatología Dr. Bernardo A. Pons-Estel
Centro de Miositis, División de Reumatología e Especialista en Reumatología
Inmunología Clínica Coordinador del Grupo Latino Americano De Estudio
Escuela de Medicina Universidad de Pittsburgh, del Lupus (GLADEL)
Pittsburgh, Pennsylvania Coordinador del Grupo Latino Americano de Estudio
Estados Unidos del Genoma Humano en Lupus Eritematoso Sistémico
(GLA-GENLES)
Dr. Miguel Angel Ortiz-Villalvazo
Jefe del Servicio de Reumatología, Instituto
Reumatólogo
Cardiovascular de Rosario
Hospital General de Occidente de la Secretaría de
Docente Asociado de Reumatología. Hospital
Salud y
Provincial de Rosario, Rosario
Universidad de Guadalajara, Guadalajara, Jalisco
Argentina
México
Dra. Rosana Quintana
Dra. Erika M Padilla Martínez
Especialista en Clínica Médica y Reumatología
Escuela de Medicina, Universidad Militar Nueva
Hospital Provincial de Rosario, Rosario
Granada, Bogotá
Argentina
Colombia
Gerardo Quintana L., MD, MSc
Dr. Uriel Panqueva
Médico Internista, Reumatólogo, Magister en
Reumatólogo
Epidemiología Clínica
Universidad Nacional de Colombia
Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad
Colombia
Nacional de Colombia
Dra. Rayma Castalia Peña Blanco Colombia
Reumatóloga
Dr. Julio Ramirez
Medico Adscrito Reumatología, Hospital Docente
Reumatólogo
Universitario Dr. Francisco E. Moscoso Puello, Santo
Miembro de la Unidad de Artritis del Servicio
Domingo
de Reumatología, Hospital Clinic de Barcelona,
Profesor de Postgrado de Reumatología HDPB,
Barcelona
Universidad Iberoamericana
España
Enfermedades reumatológicas e Investigación Clínica
(ERIC) Dr. Luis Alberto Ramírez
República Dominicana Profesor Titular, Jefe de la Sección de Reumatología,
Universidad de Antioquia. Hospital Universitario San
Dr. Rodolfo Pérez Alamino
Vicente de Paúl, Medellín
Médico Reumatólogo Universitario
Colombia
Hospital de Clínicas Dr. Nicolás Avellaneda, Tucumán
Argentina Dra. Cecilia Ramírez Assad
Médico adscrito en Reumatología y Vasculitis
Sistémicas
Hospital Christus Muguerza, Saltillo, Coahuila
México

VIII

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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Colaboradores

Anthony M. Reginato, MD, PhD Dra. Mar Tapia

Escuela de Medicina de Warren Alpert de la Unidad de Radiología Musculoesquelética
Universidad de Brown, Hospital Universitario La Paz, Madrid
Rhode Island Hospital, Providence, RI España
Estados Unidos
Dr. Carlos E. Toro
Dra. Consuelo Romero-Sánchez Reumatólogo
Escuela de Medicina, Universidad Militar Nueva Universidad Nacional de Colombia
Granada, Bogotá Colombia
Colombia
Dr. Tirso Valdez Lorie
Dr. Federico Rondón Médico Internista, Reumatólogo
Medicina Interna, Reumatología. Administración en Jefe de Servicio de Reumatología del Hospital
Educación superior Docente Universitario Dr. Francisco E. Moscoso
Profesor Asociado, Jefe de la sección de Puello, Santo Domingo
Reumatología, Docente Facultad de Medicina Profesor de Postgrado de Reumatología HDPB,
Universidad Nacional de Colombia Universidad Iberoamericana
Colombia Enfermedades Reumatológicas e Investigación Clínica
(ERIC)
Dra. Violeta Rosario
República Dominicana
Reumatóloga
Médico Adscrito Reumatología, Hospital Docente Dr. Rafael Valle Oñate
Padre Billini, Santo Domingo Jefe del Servicio de Reumatología e Inmunología del
Profesor de Postgrado de Reumatología HDPB, Hospital Militar Central,
Universidad Iberoamericana Escuela de Medicina, Universidad Militar Nueva
Enfermedades Reumatológicas e Investigación Clínica Granada
(ERIC) Director de la Clínica Colombiana de Reumatología,
República Dominicana Inmunología y Rehabilitación, Salud Reinun, Bogotá
Colombia
Carlos D Rose, MD, CIP FAAP
Profesor de Pediatría Dra. Gloria María Vásquez, MD, DrSci
Director de Reumatología Pediátrica, duPont Profesor
Children’s Hospital Grupo de Inmunología Celular e Inmunogenética
Thomas Jefferson University, Filadelfia, Pennsylvania, Instituto de Investigaciones Médicas
Estados Unidos Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia,
Medellín
Dra. Natllely Ruiz
Colombia
Médico especialista “A”
Clínica de Vasculitis Sistémicas Primarias. Instituto Enrique Vega, MD
Nacional de Enfermedades Respiratorias, México,D.F. Médico Asistente de Reumatología
México Hospital Central Fuerza Aérea del Perú, Lima
Perú
Dra. Virginia Ruiz-Esquide
Reumatóloga Fernando Vela-Lozada, MD
Miembro de la Unidad de Artritis del Servicio Médico internista, Universidad Javeriana, Bogotá
de Reumatología, Hospital Clinic de Barcelona, Fellow Reumatología, Universidad Nacional de
Barcelona Colombia
España Maestría (ec) en enfermedades autoinmunes,
Universidad de Barcelona
Dra. Anastasia Secco
Maestría (ec) en Fármaco-economía, Universidad
Especialista en Medicina Interna y Reumatología
Pompeu Fabra
Médica de Planta, Servicio de Reumatología, Hospital
Colombia
General de Agudos Bernardino Rivadavia,
Buenos Aires
Argentina

IX

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 Dr. Lucio Ventura Ríos Dr. Antonio Carlos Ximenes
Profesor titular Diplomado en Ecografía Doctor en Reumatología por la Universidade de São
Musculoesquelética y Articular de la UNAM Paulo (USP)
Instituto Nacional de Rehabilitación Luis Guillermo Investigador Centro Internacional Pesquisa CIP
Ibarra Ibarra (INR), México, D.F. Jefe Departamento Medicina Interna del Hospital
México General de Goiânia Alberto Rassi
Brasil
Joan M. Von Feldt, MD, MSEd
Profesora de Medicina
Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de
Pennsylvania, Filadelfia
Estados Unidos

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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Abreviaturas
Abreviaturas
AA= Proteína amiloide A
AAS= Ácido acetilsalicílico
AAF= Anticuerpos antifosfolípidos
AAP= Academia Americana de Pediatría
ACCESS= A Case Control Etiologic Study of
Sarcoidosis
ACG= Arteritis de células gigantes
ACV= Accidente cerebro vascular
ACR= American College of Rheumatology
ACTH= Hormona corticotropina*
AECA= Anticuerpos anticélulas endoteliales*
AHAI= Anemia hemolítica autoinmune
AIJ= Artritis idiopática juvenil
AINE= Antinflamatorios no esteroideos
ANA= Anticuerpos antinucleares
ANCA= Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo*
anti-CCP= Anticuerpos antipéptidos cíclicos
citrulinados
ANKH= Homólogo humano del gen ank*
APC= Células presentadoras de antígeno*
APLAID= Autoinflamación, deficiencia de anticuerpos
asociada a PLCG2 y disregulación inmune*
APs= Artritis psoriásica
AL= Amiloide de cadena ligera de inmunoglobulina
(Amiloidosis primaria)
AR= Artritis reumatoide
ARE= Artritis relacionada con entesitis
ARPE= Artritis reactiva postestreptococica
ARIC= Atherosclerotic Risk in Communities (Estudio
de Riesgo Aterosclerótico en las Comunidades)
*por sus siglas en inglés
000_páginas_iniciales_libro.indd 11
ASCA= Anticuerpos anti Saccharomyces cerevisiae
ASI= Articulaciones sacroilíacas
ASO= Anticuerpos contra estreptolisina O
AT= Arteritis de Takayasu
ATTR= amiloide transtiretina
AUs= Ácido en suero
AZA= Azatioprina
BAL= Lavado broncoalveolar
BCC= Bloqueo cardíaco congénito
BCP= fosfato de calcio básico*
BCR= Receptores de células B*
BK= Bacilo de Koch
BLys/BAFF= Factor activador de linfocitos B
BILAG= British Isles Lupus Assessment Group
BOK= Boston Osteoarthritis Knee Study (estudio de
evaluación para la osteoartritis de rodilla de
Boston)
BSR= Sociedad Brasileña de Reumatología*
BTNL2= Gen de la Butirofilina – Like 2
BVAS= Índice de actividad de la vasculitis de
Birmingham*
CACP= Síndrome camptodactilia, coxa vara,
pericarditis
CAM= Complejo de ataque a la membrana
CAMPS= Psoriasis mediada por CARD14*
CaOx= Oxalato de calcio*
CAPS= Síndromes periódicos asociados a criopirina*
CAPS CIAS1= Associated Periodic Syndromes.
CC= Condrocalcinosis
XI
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 CCCH= Clasificación de la conferencia consenso de
Chapel Hill
CDC= Centers for Disease Control and Prevention
CPPD= Enfermedad por depósito de cristales de
pirofosfato de calcio
CER= Crisis de esclerodermia renal
CFM= Ciclofosfamida
CHCC= Nuevo consenso de Chapel Hill
CIA= Corticoides intrarticulares
CID= Coagulopatía intravascular diseminada
CINCA= Chronic Infantile Neurological Cutaneous
and Articular syndrome
CK= Creatina quinasa
CMH= Complejo mayor de histocompatibilidad
CMV= Citomegalovirus
COPCORD= Community Oriented Program for the
Control of Rheumatic Diseases
COX-2= Cicloxigenasa 2
cPAN= Poliarteritis nodosa cutánea
CPP= Cristales de pirofosfato de calcio
CPPD= Dihidrato de pirofosfato cálcico*
CPRD= Clinical Practice Research Datalink
(Investigación de enlace de datos de Práctica
Clínica)
CRMO= Osteitis crónica multifocal recurrente*
CsA= Ciclosporina A
DADA2= Deficiencia de adenosina deaminasa 2
DAP= Ácido meso-diaminopimélico*
DECT= Tomografía Computarizada con Energía Dual*
DHF= Dermatoartritis histiocítica familiar
DHL= Deshidrogenasa láctica
DIRA= Deficiencia del receptor antagonista de
interleucina 1*
DISH= Hiperostosis esquelética idiopática difusa*
DITRA= Deficiencia del receptor antagonista de
interleucina 36*
DLCO= Capacidad de difusión del CO*
DM= Dermatomiositis
DMO= Densidad mineral ósea
XII
000_páginas_iniciales_libro.indd 12
DRESS= Rash with eosinophilia and systemic
sindrome
EA= Espondilitis anquilosante
EB= Enfermedad de Behcet
EBHGA=Antígenos del estreptococo β- hemolítico del
grupo A
ECA= Encima convertidora de la angiotensina
ECG= Electrocardiograma
ECLAM= European Consensus Lupus Activity
Measurement
ECV= Enfermedades cardiovasculares
EDTA= Acido Etilendiaminotetraacético
EGFL7= Factor de crecimiento epidérmico 7*
EGO= Exámen general de orina
EGPA= Poliangitis Granulomatosa Eosinofílica*
EII= Enfermedad inflamatoria intestinal
EL= Enfermedad de Lyme
EMA= European Medicines Agency
EMG= Electromiografía
EMTC= Enfermedad mixta del tejido conectivo
ENPP1= Enzima pirofosfatasa /fosfodiesterasa -1 del
ectonucleótido
EO-IBD= Enfermedad inflamatoria intestinal de inicio
temprano*
EPI= Enfermedad pulmonar intersticial
ePi= Fosfato inorgánico extracelular
ePPi= Pirofosfato inorgánico extracelular
ER= Enfermedades reumáticas
ERC= Enfermedad renal crónica
ES= Esclerosis sistémica
ESA= Enfermedad de Still del Adulto
ESSDAI= European League Against Rheumatism
Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index
ETC= Enfermedad tejido conectivo
EULAR= European League Against Rheumatism
Fab= Fragment antigen binding
FAME= Fármacos modificadores de la enfermedad
FART= Fosfatasa ácida resistente a tartrato
*por sus siglas en inglés
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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Abreviaturas

FCAS= Síndrome autoinflamatorio familiar por frío* HPFS= Health Profesionals Follow-up Study
FCAS1= Enfermedad autoinflamatoria familiar por frio HSCT= Trasplante de células madre hematopoyéticas*
tipo 1
HTA= Hipertensión arterial
FCF-B2= Factor de crecimiento tisular β2
HTP= Hipertensión pulmonar
FcR= Receptores de la fracción cristalizable de las
IAPP= Polipeptido amiloide de los islotes
inmunoglobulinas
IFD= Interfanlángicas distales
FDA= Food and Drug Administration
IFI= Inmunofluorescencia indirecta
FFS= Five factor score
IFP= Interfalángicas proximales
FMF= Fiebre mediterránea familiar
IgG=Iimmunoglobulina G
FOD= Fiebre de origen desconocido
IM= Intramuscular
FP= Fibrosis pulmonar
IMACS= Grupo Internacional para la Evaluación y la
FR= Factor reumatoide
Investigación Clínica de las Miositis*
F-Ray= Fenómeno de Raynaud
IMC= Índice de masa corporal
FTA-ABS=Fluorescent treponemal – antibody
IRC= Iridociclitis crónica
absortion
ITAM= Motivo de activación basado en tirosina*
FVC= Capacidad vital forzada
ITIM= Motivo inhibidor a base de tirosina*
GC= Glucocorticoides
IV= Intravenoso
GCKR= Proteína reguladora glucoquinasa
IVIG= Immunoglobulina intravenosa
GCA= Giant cell arteritis*
JASL= Síndrome autoinflamatorio japonés con
GEPA= granulomatosis eosinofílica con poliangitis
lipodistrofia*
GH= Hormona de crecimiento
JMP= Síndrome de lipodistrofia inducida por
GN= glomerulonefritis paniculitis*
GNPD= GN proliferativa difusa LAI= Lupus Activity Index
GPA= Granulomatosis con poliangitis LCA= Lupus cutáneo agudo
GSD= Enfermedad de almacenamiento de glucógeno LCC= Lupus cutáneo crónico
GWAS= Genome-wide association studies (Estudios de LCR= Líquido cefalorraquídeo
asociación de genoma completo)
LCSA= Lupus cutáneo subagudo
HA= Hidroxiapatita
LES= Lupus eritematoso sistémico
HAP= Hipertensión arterial pulmonar
LIF= Factor inhibitorio de leucemia*
Hb= Hemoglobina
LIP= Neumonía intersticial linfocítica*
HCQ= Hidroxicloroquina
LS= Líquido sinovial
HCTZ= Hidroclorotiazida
MAA= Autoanticuerpos asociados a miositis*
Health ABC= Aging, and Body Composition (estudio
MCF= Metacarpofalángicas
de la Salud, Envejecimiento y Composición
Corporal) M-CFS= Factor estimulante de colonias macrófagos
HIDS= Sindrome de Hiperinmunoglobulinemia D MCI= Miositis de cuerpos de inclusión
HLA= Human Leukcyte Antigen MCP-1= Proteína quimiotáctica de monocitos-1*
HLH= Linfohistiocitosis hemofagocitica MDP= Muramildipéptido

*por sus siglas en inglés

XIII

000_páginas_iniciales_libro.indd 13 18/03/16 5:40 p.m.

 MHA-TP= Microhemaglutinación para treponema
pallidum
MII= Miopatías inflamatorias idiopáticas
MIF= Factor inhibidor de la migración de macrófagos*
MMF= Micofenolato de mofetilo*
MMR= Sarampión, paperas y rubéola
MPA= Poliangitis microscopica*
MRproADN= Región media de la proadrenomedulina
MSA= Autoanticuerpos específicos de miositis*
MSCs= Células madres mesenquimales*
MTF= Metatarsofalángicas
MTX= Metotrexate
MVECs= Células endoteliales microvasculares*
MWS= Síndrome de Muckle-Wells*
NAIP= Proteína inhibidora de la apoptosis neuronal*
NAO= Nodulosis-Artopatía-Osteólisis
NCS= Estudios de conducción nerviosa*
NFAT= Factor nuclear de células T activadas
NHANES= National Health and Nutrition
Examination Survey
NHYA= asociación cardiológica de New York
NK= Células asesinas naturales
NL= Nefritis lúpica
NLK= Quinasa similar a Nemo*
NLR= Receptores tipo NOD
NLRP1= Proteína-1 relacionada con el receptor NOD
del inflamasoma*
NOMID= Neonatal Onset Multisystemic Disease
NSIP= neumonía intersticial no específica*
NT-pro BNP= N- terminal - propéptido natriurético
atrial
OA= Osteoartritis
OCT= Tomografía de coherencia óptica
OIPC= Osteoporosis inducida por corticoesteroides
OP= Neumonía organizada*
PAMP= Patrones moleculares asociados a patógenos
PAN= Poliarteritis nodosa
XIV
000_páginas_iniciales_libro.indd 14
PANDAS= Trastorno pediátrico neuropsiquiátrico
autoinmune asociado a estreptococo
PAPAS= Pyogenic Arthritis, Pioderma gangrenoso &
Acne*
PCR= Proteína C reactiva
Pcr= Reacción en cadena de la polimerasa
PDGF= Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas
PDIC= Polineuropatía desmielinizante inflamatoria
crónica*
PDN= Prednisona
PET= Tomografía por emisiones de positrones
PF=Plasmaféresis
PGA= Artritis granulomatosa pediátrica*
PGE2= Prostaglandina G 2
PLAID= Deficiencia de anticuerpos asociada a PLCG2
y disregulación immune*
Plt= plaquetas
PM= Polimiositis
PMR= Polimialgia reumática
PM/DM= Polimiositis/dermatomiositis
PPDC= pirofosfato dihidrato cálcico
PR= Policondritis recidivante
PrP= Proteína priónica modificada
PRPSAP1= Fosforibosil pirofosfato sintetasa asociada
a la proteína 1
PRR= reconocidos por los receptores de
reconocimiento de patrones
PTRN3= Proteinasa 3
PTT= púrpura trombocitopénica trombótica
QCS= Queratoconjuntivitis sicca
RANK- L= Ligando del factor activador del receptor
nuclear Κappa*
ReA= Artritis reactiva*
RHM= Reticulohistiocitosis multicéntrica
RIG-I= Receptores de genes inducibles por ácido
retinoico I
RIBA= Immunoblot recombinante
RLR= Receptores de gen inducible por ácido retinoico
like
*por sus siglas en inglés
18/03/16 5:40 p.m.
 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Abreviaturas

RNA= ácido ribonucleico* THIN= The Health Improvement Network (Red de

Mejoramiento de la Salud)
RPR= Rapid plasma reagin
TLRs= Toll Like Receptors
RM= Resonancia magnética
TMJ= Articulación temporomandibular
RTX= Rituximab
TNF= Factor de necrosis tumoral*
SAA= Sustancia amiloide A
TPMT= Tiopurinas - metiltransferasa
SAF= Síndrome antifosfolípido
TRAPS= Receptor de TNF asociado síndrome
SAM= Síndrome de Activación Macrofágica
periódico*
SAP= Serum Amyloid P
TS= Tromboflebitis superficial
SAPHO= Sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y
TTR-Met30= Mutación de valina-30-metionina
osteítis*
TWEAK= Factor de necrosis tumoral inductor débil de
SAVI= Vasculopatía asociada a STING con inicio en la apoptosis*
infancia* UIP= Neumonía intersticial usual*
SC= Subcutáneo ULT= Terapia de reducción de ácido úrico*
SCID= Deficiencia inmune combinada severa* UMS= Urato monosódico
SEA= Síndrome asociado a entesitis y artritis WASOG= Asociación Mundial de Sarcoidosis y otros
seronegativa trastornos granulomatosos

SIDA= Síndrome de inmunodeficiencia adquirida VAA= Vasculitis sistémicas primarias asociadas a

SLAM= Systemic Lupus Activity Measure
SLEDAI= SLE Disease Activity Index
SNC= Sistema nervioso central
SNP=Sistema nervioso periférico.
SpA= Espondiloartritis
SS= Síndrome de Sjögren
STC= Síndrome del túnel carpiano
TAC= Tomografía axial computarizada
TACAR= Tomografía axial computada de alta
resolución
TCR= Receptores de células T
TFG= Tasa de filtración glomerular;
TGFβ-1= Factor de crecimiento transformante beta 1*
ANCA
VDI= Índice de daño por vasculitis*
VDRL= Veneral disease research laboratory
VEB= Virus Epstein-Barr
VELA= Dermatosis neutrofílica crónica atípica con
lipodistrofia y temperatura elevada*
VHB= Virus de la hepatitis B
VHC= Virus de la hepatitis C
VIH= Virus de la inmunodeficiencia humana
VLU= Videocapilaroscopia del lecho ungueal
VSG= Velocidad sedimentación globular

*por sus siglas en inglés

XV

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000_páginas_iniciales_libro.indd 16 18/03/16 5:40 p.m.
 Contenido
Prólogo
John D. Reveille 1

Capítulo 1
Autoinflamación y autoinmunidad entendiendo sus bases
inmunológicas
Gloria María Vásquez 5
Reseña histórica 5
Una visión general del sistema inmune 6
Células del sistema inmune 7
Inmunidad Innata 9
Inmunidad adaptativa 13
Presentación antigénica 18
Activación de T y B 19
El complemento 20
Citoquinas 21
Mecanismos de daño inmunológico 22
Autoinmunidad 23

Capítulo 2
Epidemiología de las enfermedades inflamatorias reumatológicas
Mario H. Cardiel, Yesenia Ambriz Murillo 27
Introducción 27
Metodología de estudios epidemiológicos 27
Enseñanza de los estudios COPCORD 28
Epidemiología de la artritis reumatoide 29
Epidemiología del lupus eritematoso sistémico 30
Epidemiología de las espondiloartritis 33
Epidemiología de la gota 34
Conclusión 36

000_páginas_iniciales_libro.indd 17 18/03/16 5:40 p.m.

 Capítulo 3
Inflamación, aterosclerosis y afectación cardiovascular en las
enfermedades reumatológicas
Joan M. Von Feldt 39
Introducción 39
Detección de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica subclínica 40
La enfermedad cardiovascular aterosclerótica en la AR 40
Insuficiencia cardiaca congestiva en la AR 41
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica en el LES 41
Síndrome antifosfolípido 42
Enfermedad cardiovascular aterosclerótica en las espondiloartritis 42
Valvulopatías 43
Enfermedad pericárdica 43
¿Deben los reumatólogos diagnosticar y manejar los factores de riesgo
cardiovascular? 43
Resumen 45

Capítulo 4
Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades
reumatológicas
Susana Aristy Marchena, Roberto Muñoz-Louis, Rafael Alba Fériz 49
Introducción 49
Manifestaciones oftalmológicas 49
Enfermedades reumatológicas 56

Capítulo 5
Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes
sistémicas
José Fernando Molina Restrepo, Juan Felipe Betancur Pulgarin 73
Introducción 73
Citoquinas involucradas en el remodelado óseo en enfermedades
reumatológicas 73
Artritis reumatoide 74
Espondiloartritis 79
Lupus y el hueso 81
Efectos del tratamiento de las enfermedades autoinmunes sistémicas en el
metabolismo óseo 82
Conclusión 84

XVIII

000_páginas_iniciales_libro.indd 18 18/03/16 5:40 p.m.

 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Contenido

Capítulo 6
La ecografía en artritis reumatoide
Citlallyc Gómez Ruiz, Lucio Ventura Ríos, Cristina Hernández Díaz, Carlos Pineda 89
Aplicaciones clínicas 89
Consideraciones técnicas 90
Hallazgos ecográficos 90
Escalas de evaluación ecográfica 94
Capacidad diagnóstica y discriminativa en artritis temprana 96
Utilidad de la ecografía en AR establecida 97
Valor predictivo 98
El futuro de la ecografía en AR 98
Conclusión 98

Capítulo 7
La ecografía de las espondiloartritis
Lucio Ventura Ríos, Norman Chavarría Rodríguez, Cristina Hernández Díaz,
Carlos Pineda 103
Evaluación ecográfica de las entesis 104
Métodos de evaluación y cuantificación de la entesitis 106
Artritis del esqueleto apendicular 107
Valor predictivo de la ecografía en las espondiloartritis 110
Evaluación ecográfica de la sacroilitis 110
Evaluación ecográfica de la piel y las uñas 112
Diagnóstico diferencial 112
Conclusión 113

Capítulo 8
Imágenes en la artritis reumatoide
Daniel Bernabéu, Mar Tapia 117
Introducción 117
Hallazgos radiológicos característicos/clásicos de la AR 117
Sistemática ABCDE’S 118
Diagnóstico de la AR precoz 122
Imagen de la AR bajo tratamiento 127
La AR operada 128
Tomografía computarizada y prótesis 129

XIX

000_páginas_iniciales_libro.indd 19 18/03/16 5:40 p.m.

 Capítulo 9
Imágenes en espondiloartritis
Ana Rocío Martínez Ramírez 135
Generalidades de las articulaciones sacroilíacas 135
Espondiloartritis 136
Abordaje diagnóstico 137
Correlación radiopatológica 138
Resonancia magnética 140
Protocolo de imagen en RM 141
Recomendaciones 146
Criterios 147
Conclusión 148

Capítulo 10
Clinimetría
Karen N. Franco Gómez, Roberto Muñoz-Louis, Rafael Alba Fériz 151
Introducción 151
Artritis reumatoide 151
Otras escalas en enfermedades reumatológicas 155
Espondiloartritis 155
Osteoartritis 156
Lupus eritematoso sistémico 156
Esclerosis sistémica 157
Artritis psoriásica 157

Capítulo 11
Artritis reumatoide 161
Epidemiología
Raimon Sanmartí 161
Inmunopatología de la artritis reumatoide
Julio Ramírez, Juan D. Cañete 161
Manifestaciones clínicas
Roberto Muñoz-Louis, Tirso Valdez Lorie, Rafael Alba Fériz 167
El laboratorio en la artritis reumatoide
Violeta Rosario, Roberto Muñoz-Louis, Rafael Alba Fériz 176

XX

000_páginas_iniciales_libro.indd 20 18/03/16 5:40 p.m.

 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Contenido

Artritis reumatoide de inicio reciente. Criterios diagnósticos y reumatismo

palindrómico
Virginia Ruiz-Esquide, Sonia Cabrera-Villalba, Raimon Sanmartí 179
Evolución y pronóstico
Raimon Sanmartí, Oscar Camacho 187
Tratamiento de la artritis reumatoide
María Victoria Hernández, José Inciarte-Mundo, Raimon Sanmartí 188

Capítulo 12
Espondiloartritis 207
Espondilitis anquilosante
Enrique Vega, Luis R. Espinoza 207
Artritis psoriásica
Rodolfo Pérez Alamino, Luis R. Espinoza 233
Artritis reactiva
Erika M. Padilla Martínez, Wilson Bautista-Molano, Consuelo Romero-Sánchez,
Rafael Valle-Oñate 248
Artritis enteropáticas
Wilson Bautista-Molano, Erika M. Padilla Martínez, Consuelo Romero-Sánchez,
Rafael Valle-Oñate 263
Espondiloartritis no diferenciada
Enrique Vega, Luis R. Espinoza 270

Capítulo 13
Síndromes autoinflamatorios
Adriana Almeida de Jesus, Clovis Artur Ameida da Silva 285
Introducción 285
Síndromes autoinflamatorios autosómicos recesivos 285
Síndromes autoinflamatorios autosómicos dominantes 289
Conclusión 294

Capítulo 14
Lupus eritematoso sistémico
Rosana Quintana, Romina Nieto, Bernardo A. Pons-Estel 301
Introducción 301
Aspectos epidemiológicos 301
Etiopatogenia 302
Criterios de clasificación 306

XXI

000_páginas_iniciales_libro.indd 21 18/03/16 5:40 p.m.

 Manifestaciones clínicas 307
Laboratorio 319
Otras formas de presentación 321
Evolución y pronóstico 323
Comorbilidades en el lupus 324
Tratamiento 328
Consideraciones finales 334

Capítulo 15
Lupus eritematoso sistémico y embarazo
Paula Alba, Álvaro Danza, Munther Khamashta 341
Evaluación preconcepcional 341
Reactivación del LES en el embarazo 343
Nefritis lúpica 343
Síndrome Antifosfolípido 345
Lupus neonatal 346
Manejo prenatal 347
Conclusiones 347

Capítulo 16
Síndrome antifosfolípido
Álvaro Danza, Paula Alba, Munther Khamashta 353
Introducción 353
Etiopatogenia. Anticuerpos antifosfolípidos 353
Epidemiología del SAF 355
Manifestaciones clínicas y criterios clasificatorios del SAF 356
Otras formas de presentación del SAF 360
Tratamiento de las manifestaciones trombóticas del SAF 362
Manejo clínico y terapéutico de las manifestaciones obstétricas del SAF 365

Capítulo 17
Síndrome de Sjögren
Antonio C. Catalán Pellet, Anastasia Secco, Francisco Caeiro, Laura Encinas 371
Historia 371
Definición 371
Criterios de clasificación 372

XXII

000_páginas_iniciales_libro.indd 22 18/03/16 5:40 p.m.

 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Contenido

Síndrome de Sjögren secundario 376

Etiopatogenia 377
Manifestaciones clínicas del Síndrome de Sjögren primario 379
Tratamiento de Síndrome de Sjögren primario 385

Capítulo 18
Esclerosis sistémica
Silvia Bellando Randone, Serena Guiducci, Susanna Cappelli, Cosimo Bruni,
Marco Matucci-Cerinic 397
Introducción 397
Epidemiología 397
Etiología 398
Criterios de clasificación y diagnóstico precoz 399
Patogénesis 401
Manifestaciones clínicas 411
Tratamiento 419

Capítulo 19
Miopatías inflamatorias idiopáticas 449
Introducción  
Ignacio García-De La Torre 449
Etiología
Miguel Ángel Ortiz-Villalvazo 449
Epidemiología
Miguel Ángel Ortiz-Villalvazo 450
Fisiopatología
Ignacio García-De La Torre, Yelitza C. González-Bello                                      450
Manifestaciones clínicas
Ignacio García-Valladares 452
Clasificación
Ignacio García-De La Torre  456
Diagnóstico de laboratorio
Ignacio García-De La Torre, Ignacio García-Valladares 458
Tratamiento
Ignacio García-De La Torre, Chester V. Oddis 462
Pronóstico
Ignacio García-De La Torre 464

XXIII

000_páginas_iniciales_libro.indd 23 18/03/16 5:40 p.m.

 Capítulo 20
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Fernando Vela-Lozada, Gerardo Quintana, José A. Gómez-Puerta 471
Definición y criterios diagnósticos 471
Patogénesis 473
Manifestaciones clínicas y de laboratorio 475
Tratamiento 482

Capítulo 21
Vasculitis
Cecilia Ramírez Assad, Natllely Ruiz, Luis Felipe Flores-Suárez 489
Introducción 489
Clasificación 489
Arteritis de células gigantes y polimialgia reumática 495
Vasculitis asociadas a ANCA 501
Poliarteritis nodosa 517
Vasculitis secundarias 524

Capítulo 22
Síndrome de Bęhcet
Fatma Alibaz-Oner, Haner Direskeneli 535
Epidemiologia 535
Diagnóstico 536
Manifestaciones clínicas 536
Pruebas de laboratorio 540
Tratamiento 541

Capítulo 23
Artritis inducida por cristales
Laura Amorese-O’Connell, Anthony M. Reginato 547
Introducción 547
Artritis inducida por cristales de UMS (Gota) 547
Artropatías por cristales de calcio: 574
- Enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico 574
- Enfermedades de deposición de fosfato de calcio básica (BCP) o
hidroxiapatita (HA) 582

XXIV

000_páginas_iniciales_libro.indd 24 18/03/16 5:40 p.m.

 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Contenido

- Enfermedad por cristales de oxalato 585

Los cristales de colesterol 585
Cristales de glucocorticoides de depósito 586

Capítulo 24
Infecciones en las enfermedades Inflamatorias reumatológicas
Antonio Carlos Ximenes, Nilzio Antonio da Silva 597
Introducción 597
Enfermedades difusas en el tejido conjuntivo 598
Artritis séptica 599
Artritis reactiva 600
Artritis por virus 601
Artritis por Treponema pallidum (Sífilis) 604
Artritis por Borrelia 608
Artritis por hongos - paracoccidioidomicosis 612
Artritis por micobacteria: Lepra 614
Artritis por micobacteria: Tuberculosis 616

Capítulo 25
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia 625
Introducción
Graciela Espada 625
Artritis idiopática juvenil
Graciela Espada 626
Artropatías en el niño menor de un año
Carlos D. Rosé 655
Fiebre reumática
Clara Malagón Gutiérrez 668
Artritis reactivas
Clara Malagón Gutiérrez 679
Artritis reactiva postestreptocócica (ARPE)
Clara Malagón Gutiérrez 687
Artritis virales
Clara Malagón Gutiérrez 690

XXV

000_páginas_iniciales_libro.indd 25 18/03/16 5:40 p.m.

 Capítulo 26
Enfermedad de Still del adulto 697
Introducción 697
Historia 697
Etiología 698
Inmunogenética 698
Patogénesis
Antonio Iglesias, Uriel Panqueva, Carlos E. Toro, Federico Rondón, José F.
Restrepo, Luis A. Ramírez 699
Manifestaciones clínicas
Jeannette Medrano 702
Tratamiento y pronóstico
Roberto Muñoz-Louis 704
Pronóstico
Roberto Muñoz-Louis 706

Capítulo 27
Amiloidosis
Andrea Cuervo Aguilera, José Muñoz Gómez 713
Patogénesis 713
Clasificación 715
Epidemiologia 717
Manifestaciones clínicas 717
Diagnóstico 719
Tratamiento 720

Capítulo 28
Sarcoidosis
María G. Bonilla Hernán, Karen N. Franco Gómez, Rayma C. Peña Blanco 723
Definición e historia 723
Epidemiología 724
Etiología y fisiopatología 724
Manifestaciones clínicas 727
Diagnóstico 734
Tratamiento 734

XXVI

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 Enfermedades inflamatorias reumatológicas - Contenido

Capítulo 29
Policondritis recidivante
Roberto Muñoz-Louis, Tirso Valdez Lorie, Rafael Alba Fériz 739
Etiopatogenia 739
Epidemiología 740
Manifestaciones clínicas 741
Diagnóstico 743
Diagnóstico diferencial 744
Pronóstico 745
Tratamiento 746

Capítulo 30
Reticulohistiocitosis multicéntrica
Roberto Muñoz-Louis, Violeta Rosario, Rafael Alba Fériz 749
Epidemiología 749
Etiopatogenia 749
Manifestaciones clínicas 750
Diagnóstico 750
Pronóstico 752
Tratamiento 752

XXVII

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000_páginas_iniciales_libro.indd 28 18/03/16 5:40 p.m.
 Enfermedades inflamatorias reumatológicas

Prólogo
John D. Reveille, M.D.

Los últimos años han visto avances notables en la epidemiología, patogénesis y

tratamiento de las enfermedades reumatológicas. Estudios epidemiológicos más
precisos nos han sido suministrados en cuanto a la repercusión de estas enfer-
medades en la población general. Las innovaciones recientes en gen-chip y las
tecnologías de secuenciación genómica tienen resultados en el esclarecimiento
de las bases genéticas de las enfermedades reumatológicas complejas, tales como
la artritis reumatoide, lupus, y espondiloartritis. Disciplinas emergentes como la
metabolómica y proteómica han dado los mejores biomarcadores clínicos para
evaluar el diagnóstico y el pronóstico. La introducción de agentes biológicos ha
dado lugar a nuevos enfoques de tratamiento que ha cambiado drásticamente la
historia natural de las enfermedades reumáticas.

Han pasado tantas cosas que se ha convertido en un reto para el clínico mante-
nerse al día con estos avances y utilizarlos para tener un impacto en la vida de
la parte más importante de la ecuación, el paciente. Este libro de texto, “Enfer-
medades Inflamatorias Reumatológicas”, ha reunido a algunos de los mayores
expertos en las Américas y en otras partes para hacer frente a los retos modernos
de las enfermedades inmunológicas. En el capítulo I, la doctora Vásquez se refe-
rirá a la comprensión de la autoinmunidad y cómo se relaciona con la enfermedad
“autoinflamatoria”, y los desarrollos recientes en la epidemiología serán cubier-
tos por los Dres. Cardiel y Murillo.

En el capítulo III, la Dra. Von Feldt tratará el tema importante de cómo la infla-
mación crónica influye en el sistema cardiovascular, aterosclerosis y cómo se ha
convertido en una empresa líder y causa evitable de muerte en nuestros pacientes.
El ojo es un objetivo de muchas enfermedades autoinmunes, y el enfoque del
médico para esto será cubierto por los Dres. Aristy, Muñoz-Louis y Alba Fériz. La
osteopenia y osteoporosis representan una vía común tanto en la historia natural

000_prologo.indd 1 18/03/16 5:38 p.m.

 Prólogo

y como resultado del tratamiento de muchas enfermedades reumáticas, y también

puede ser el resultado del envejecimiento y estilo de vida. Nueva comprensión
en cuanto a sus causas y las innovaciones en el diagnóstico y el tratamiento serán
discutidas por los Dres. Molina Restrepo y Bentacur Pulgarín.

La Radiología ha avanzado de manera espectacular, desde el incremento en el uso

de la validación de resultados en radiografía estándar hasta lograr una definición
superior de la anatomía funcional en imágenes de resonancia magnética. Esto ha
aplicado en particular a la definición de la progresión en la artritis reumatoide,
como se presenta en el capítulo VIII por los Dres. Bernabéu y Tapia, y en espon-
diloartritis, como discute la Dra. Martínez. El ultrasonido se ha convertido en una
herramienta que el médico puede utilizar para definir mejor la anatomía funcional
en las enfermedades reumatológicas. Las innovaciones recientes en la ecografía
y la disponibilidad de instrumentos accesibles han dado al clínico una manera
más precisa para evaluar el compromiso músculoesquelético, especialmente en
la artritis reumatoide y espondiloartritis, esta será descrita por los Dres. Ruiz,
Ventura y Pineda. Del mismo modo, las escalas de medición clínicas que se han
desarrollado y validado le permiten al médico una mejor comprensión de la evo-
lución, respuesta y pronóstico de las enfermedades reumatológicas en nuestros
pacientes, estos conceptos serán cubiertos en el capítulo X por los Dres. Franco,
Muñoz Louis, y Alba Fériz.

La artritis reumatoide, como se ilustra en el capítulo XI, sigue siendo una de

las enfermedades más comúnmente encontradas en la práctica reumatológica. La
epidemiología de la enfermedad será presentada por el Dr. Sanmartí. Los avances
en la inmunopatología, según lo presentado por los Dres. Ramírez y Cañete, está
influyendo en gran medida en el desarrollo de nuevos tratamientos, que a su vez
están cambiando las manifestaciones clínicas de la enfermedad, como los Dres.
Muñoz-Louis, Valdez, y Alba Fériz demostrarán. Avances significativos en las
pruebas de laboratorio, como los Dres. Rosario, Muñoz-Louis y Alba Fériz expli-
carán, han permitido un diagnóstico más temprano, y por lo tanto, interés en el
curso de la artritis reumatoide de inicio reciente y “reumatismo palindrómico”.
Estos han hecho necesario un nuevo análisis de los criterios diagnósticos, todos
los cuales serán destacados por los Dres. Ruiz-Esquide. Cabrera-Villalba, y San-
martí. Con el inicio temprano del tratamiento, el tratamiento por objetivos y las
nuevas terapias biológicas, la evolución y el pronóstico de la artritis reumatoide
ha cambiado conceptos detallados por los Dres. Sanmartí y Camacho. Por último,
la evolución del tratamiento de la artritis reumatoide será presentado por los Dres.
Hernández, Inciarte-Mundo y Sanmartí.

El tema espondiloartritis abarca un gran número de enfermedades, las que han

sido reclasificadas para enfatizar sus características clínicas y fisiopatológicas
en común, como será cubierto en el capítulo XII por los Dres. Vega y Espinoza.
Discutirán sobre el «prototipo» de espondiloartritis, es decir, la espondilitis
anquilosante y espondiloartritis axial. La otra manifestación más frecuente de

000_prologo.indd 2 18/03/16 5:38 p.m.

 Enfermedades inflamatorias reumatológicas

espondiloartritis, la artritis psoriásica se explicará por los Dres. Pérez Alamino y

Espinoza. La Artritis reactiva, anteriormente conocida como síndrome de Reiter,
es tal vez más común y representa un espectro de la enfermedad diferente en
América Latina, los Dres. Padilla Martínez y sus colegas describirán esto en su
capítulo. El intestino se está convirtiendo recientemente en un punto de interés en
la patogénesis de la espondiloartritis, y el espectro de Artritis Enteropáticas será
presentado por los Dres. Bautista-Molano, Padilla, Romero-Sánchez, y Valle-
Oñate. Por último, algunos pacientes muestran características de espondiloartritis
pero no encajan en ninguna categoría específica. El término Espondiloartritis No
Diferenciadas se ha aplicado, como lo explicarán los Dres. Vega y Espinoza.

El capítulo XIII cubre un grupo relativamente poco común y ampliamente des-

crito recientemente de enfermedades, llamados síndromes autoinflamatorios,
cuyo espectro va a ser explorado por los Dres. Almeida de Jesús y Ameida da
Silva.

En el capítulo XIV, el Lupus Eritematoso Sistémico será cubierto comenzando

con una presentación general de la enfermedad, su patogenia, manifestaciones clí-
nicas y el tratamiento por los Dres. Quintana, Nieto, y Pons-Estel, el desafío que
presenta el Lupus y Embarazo y el Síndrome Antifosfolípido, que los doctores
Álvaro Danza, Paula Alba, Munther Khamashta presentarán.

Continuando con esta temática, en el capítulo XVII, el Dr. Catalán Pellet y cola-
boradores describirán las características y el manejo del Síndrome de Sjögren, el
Dr. Matukcci-Cerinic y cols presentarán nueva información sobre la patogenia,
cuadro clínico e innovaciones en el tratamiento de la esclerosis sistémica. Nuevos
avances serológicos han ayudado en la clasificación de las miopatías Inflama-
torias Idiopáticas, cuya área de distribución será presentada por el Dr. García-
De La Torre incluyendo clasificación, laboratorio y pronóstico. Además de una
discusión sobre etiología y epidemiología por el Dr. Ortiz-Villalvazo, sobre la
fisiopatología por los Dres. García-De La Torre y González-Bello, el Dr García-
Valadares profundizará en las manifestaciones clínicas. De particular interés para
el clínico serán los nuevos conceptos en el tratamiento de las miopatías infla-
matorias, discutidos por los Dres. García-De La Torre y Oddis. Por último, es
bien sabido que la miositis puede complicar otras enfermedades autoinmunes, en
particular la enfermedad mixta del tejido conectivo, que los Dres. Vela-Lozada,
Quintana y Gómez-Puerta cubrirán en su capítulo.

El espectro de enfermedades agrupadas bajo el diagnóstico «vasculitis» repre-

senta algunas de las enfermedades más devastadoras y difíciles que enfrenta el
reumatólogo. Sin embargo, recientes cambios y avances en la clasificación, diag-
nóstico y tratamiento están impactando en el pronóstico de los pacientes. En el
capítulo XXI los Dres. Assad, Ruiz, y Flores-Suárez revisarán esto en detalle.
Parte del espectro de la vasculitis, es el Síndrome de Behçet; aunque no es común
en América Latina, pero con una prevalencia elevada en el Oriente Medio y Asia

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 Prólogo

y representa un reto difícil para el clínico. Esto será discutido por dos expertos,
los Dres. Alibaz-Oner y Direskeneli.

Con la esperanza de vida cada vez mayor en la población general y el aumento

de la prevalencia del «síndrome metabólico», la artritis inducida por cristales se
ha convertido en un problema creciente para nuestros pacientes. En el capítulo
XXIII los Dres. Amorese-O›Connell y Reginato explicarán no sólo la creciente
importancia de este problema, sino también la reciente introducción de los nove-
dosos tratamientos.

De gran preocupación en América Latina ha sido el aumento sorprendente en

infecciones con manifestaciones reumatológicas, incluyendo Chikungunya, VIH,
hepatitis B y C, así como la artritis séptica bacteriana e infecciones particulares
para América Latina (Brucella). La ambiciosa tarea de actualizar al clínico en
estas entidades se cubre en el capítulo XXIV por los Dres. Ximenes, y da Silva.

El espectro de las artropatías inflamatorias en niños y adolescentes sigue siendo

un grave problema cuyas manifestaciones en América Latina aún no se ha inves-
tigado lo suficiente. En el capítulo XXV la Dra. Espada explicará el espectro de
la Artritis juvenil idiopática, siendo particularmente preocupante la artritis en el
primer año de vida, como el Dr. Rose ilustrará. La fiebre reumática ha disminuido
en su ocurrencia en los últimos años, sin desaparecer, como la Dra. Malagón mos-
trará, abarcando el tema concerniente a las artritis reactivas en la infancia.

Finalmente, en los últimos capítulos serán descritas un grupo de enfermedades

reumatológicas poco comunes, como la enfermedad de Still del adulto por los
Dres. Iglesias y cols, la amiloidosis, por los Dres. Cuervo Aguilera y Muñoz
Gómez, la sarcoidosis, por los Dres. Bonilla Hernán, Franco y Peña Blanco, la
policondritis, por los Dres. Muñoz-Louis, Valdez y Alba Fériz, y la reticulohistio-
citosis multicéntrica por los Dres. Muñoz-Louis, Rosario y Alba Fériz.

Este libro de texto representa la compilación de esfuerzos por parte de los líderes
en las enfermedades reumáticas en América Latina y el mundo; dirigido a mejorar
el conocimiento y la comprensión de las enfermedades inflamatorias en reumato-
logía. Un mayor conocimiento dará lugar a un diagnóstico precoz, un tratamiento
adecuado con los agentes más vanguardistas, y al final una mejor calidad de vida
para nuestros pacientes.

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 Capítulo 1
Autoinflamación y autoinmunidad:
entendiendo sus bases inmunológicas
Gloria María Vásquez
Reseña histórica
Podríamos considerar que el inicio de la inmuno-
logía clínica parte de las observaciones y abordajes
experimentales del científico inglés Edward Jen-
ner. Jenner era un médico rural quien durante su
ejercicio tratando pacientes en el agro observó que
las mujeres que se dedicaban a ordeñar a las vacas
solían contraer la llamada viruela bovina, una
enfermedad cutánea relativamente leve en huma-
nos, pero ellas rara vez sufrían la verdadera viruela.
Jenner dedujo acertadamente que el contacto con
el microorganismo de la viruela bovina inoculaba a
estas chicas contra la viruela. Por esta observación,
decidió desarrollar un abordaje experimental para
comprobar su idea. Su primera víctima (paciente)
fue un niño de 8 años llamado James Phipps: el
hijo de su jardinero. Jenner tomó algo de pus de las
ampollas que tenía en las manos una de estas muje-
res ordeñadoras y se lo inyectó al niño en ambos
brazos, siendo el año de 1796. Esto le produjo algo
de fiebre y malestar, pero nada más. Entonces el
médico procedió a inocularlo con el virus de la
viruela y el niño no presentó ninguna reacción, a
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diferencia de lo que solía ocurrir (incluso cuando la
variolación funcionaba, la persona inoculada mani-
festaba síntomas de viruela menor, durante unos
días). Jenner repitió la inoculación unas semanas
después, con la misma ausencia de efectos.
El virus causante de la viruela bovina es también
un orthopoxvirus estrechamente emparentado con
el que ocasiona la viruela humana, pero sólo pro-
voca una fracción de sus efectos en las personas.
Sin embargo, el contacto con el mismo causa inmu-
nidad frente a casi toda la familia de orthopoxvi-
rus, incluyendo el de la viruela humana. Por eso las
mujeres que ordeñaban el ganado nunca la sufrían,
y Phipps tampoco lo hizo.
Jenner llamó a su método vaccinia, por variola
vaccinae, o sea la viruela de las vacas, animales
de donde sacó la idea y el material. Además, había
demostrado que la vaccinia podía proceder directa-
mente de humanos, no necesariamente del ganado.
Este fue el inicio de la vacunación y posiblemente
el disparador de la inmunología clínica como cien-
cia que estudia el sistema inmune aplicado a la
fisiología y a las enfermedades humanas. Era el
surgir de la primera vacuna. Vacuna de vaca[1].
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 Capítulo 1
Una visión general del
sistema inmune
El sistema inmune, hasta los conocimientos actua-
les, puede dividirse en dos partes: el sistema
inmune innato y el adaptativo, posiblemente dando
a entender el proceso evolutivo, siendo el innato el
más primitivo y el adaptativo producto del perfec-
cionamiento del primero, el cual se encuentra en
animales superiores, incluyendo los humanos.
El sistema inmune innato tiene a cargo el recono-
cimiento de algunas moléculas de los microorga-
nismos y productos residuales de las células en
destrucción o proceso de muerte. Su diversidad es
limitada, no genera memoria y no se asocia a auto-
rreactividad. Entre los componentes de este sis-
tema están todas las estructuras que se comportan
como barreras anatómicas, proteínas como el com-
plemento y células como las fagocíticas (monoci-
tos/macrófagos, neutrófilos y las células asesinas
naturales (NK)[2-4].
Por su parte, el sistema inmune adaptativo tiene
como tarea el reconocimiento de antígenos micro-
bianos o de otro origen. En su perfeccionamiento
evolutivo este sistema adquirió la capacidad de
recombinación de segmentos génicos. Esta capaci-
dad permite al sistema generar receptores con una
gran diversidad, adicionalmente este sistema es
capaz de tener memoria de los antígenos conocidos
(clonalidad) y también la capacidad de autorreac-
tividad. El grupo de células que participan en este
sistema son los linfocitos con sus receptores como
los anticuerpos (receptor de células B) y los recep-
tores de células T (TCR)[5-7].
La inmunidad adaptativa puede dividirse a su vez
en inmunidad humoral e inmunidad celular. La
inmunidad humoral está diseñada para el recono-
cimiento de antígenos extracelulares; su principal
actor es el linfocito B, su mecanismo efector son
los anticuerpos. Por su parte, la inmunidad celular
reconoce antígenos intracelulares, ya sea fagoci-
tados o de origen viral o propio. La molécula de
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 6
reconocimiento en la inmunidad celular son los
receptores de células T, las cuales pueden ser T
ayudadoras o células T citotóxicas. Estas células T
ayudadoras ejercen su acción por medio de la acti-
vación de células efectoras como los macrófagos.
Por su parte, las células citotóxicas son por sí mis-
mas células efectoras y ejercen su efecto por meca-
nismos directos de citotoxicidad.
Otra forma de clasificación de la respuesta inmune
es dividirla en activa y pasiva; se considera inmuni-
dad activa aquella generada por un sistema inmune
posterior a un reto antigénico, lo que implica que
este antígeno ha sido fagocitado, procesado, pre-
sentado, reconocido y ha generado moléculas de
memoria como células T reactivas y anticuerpos
específicos para ese antígeno. Este tipo de res-
puesta es altamente específica y deja memoria. Por
su parte, la inmunidad pasiva es la que se produce
cuando anticuerpos generados en un individuo
sometido a un antígeno son trasferidos pasivamente
a otro individuo no expuesto y este segundo indi-
viduo adquiere inmunidad específica contra este
antígeno, pero no de memoria o sea una respuesta
inmune transitoria.
Vale la pena recalcar las características de la inmu-
nidad adaptativa que gracias a su especificidad,
diversidad y memoria genera clones de células B
o T con alta eficiencia para controlar los procesos
infecciosos, además con la capacidad de ejercer un
autocontrol y control de la autorreactividad, pero
manteniendo la memoria, para futuros encuentros
con el mismo antígeno o teniendo la capacidad de
responder a miles de nuevos antígenos, constitu-
yéndose en un sistema de alta eficiencia y capaci-
dad de respuesta.
Las células que participan en esta respuesta inmune
pueden clasificarse en células presentadoras de
antígenos, células respondedoras y de memoria y
células efectoras.
En este grupo de células están los linfocitos. Los
linfocitos B son células con capacidad de generar
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
receptores (BCR) con alta diversidad, por medio de
recombinación genética, diseñados para el recono-
cimiento de antígenos solubles, evento que permite
la activación de estas células con la posterior dife-
renciación a células de memoria o células plasmá-
ticas y la producción de anticuerpos; estos últimos,
con acciones biológicas importantes como la neu-
tralización, la fagocitosis y la activación del com-
plemento, mecanismos de defensa ante la invasión
de patógenos.
Por otro lado, los linfocitos T tienen contacto con
los antígenos mediante la presentación antigénica
mediada por células especializadas como macrófa-
gos, células dendríticas o los linfocitos B. Poste-
rior a este contacto, las células T se activan y si
ellas son ayudadoras generan mediadores solubles
como las citoquinas que a su vez activarán a otras
células efectoras o si son linfocitos citotóxicos
directamente causarán el daño en la célula blanco.
Pero existen también los linfocitos T reguladores,
los cuales tienen la capacidad de regular la activa-
ción de otros linfocitos por mecanismos variados
como factores solubles o el contacto célula-célula.
Por último, un grupo de células conocidas como las
asesinas naturales (NK, por su sigla en inglés), las
cuales poseen receptores con capacidad de interac-
tuar con células invadidas por patógenos o altera-
das por transformación maligna, ejercen acciones
citotóxicas.
Células del sistema inmune
Las células que participan de la inmunidad innata y
adquirida se originan en la médula ósea, donde se
diferencian a partir de células madre hematopoyé-
ticas multipotenciales a lo largo de varias vías para
convertirse en granulocitos, linfocitos y células
presentadoras de antígeno[8].
Granulocitos
Los leucocitos polimorfonucleares (granulocitos)
se clasifican por microscopía de luz en tres tipos.
Los más abundantes en la circulación periférica
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son los neutrófilos, que son las principales células
efectoras de la defensa. Son fagocitos que ingieren,
destruyen y degradan los microbios y otras molé-
culas dentro de vacuolas citoplasmáticas especia-
lizadas. La actividad fagocítica de los neutrófilos
es mediada por la expresión en superficie de los
receptores para las moléculas de anticuerpos (espe-
cíficamente la porción Fc de moléculas de IgG) y
componentes del complemento (particularmente el
componente C3b). Los neutrófilos son el tipo celu-
lar predominante en los infiltrados inflamatorios
agudos y son las células efectoras primarias en la
respuesta inmune a piógenos[9,10].
Los eosinófilos y basófilos son las otras formas
circulantes de granulocitos. Un pariente cercano
de los basófilos, pero derivado a partir de precur-
sores de la médula ósea distintos, son los masto-
citos del tejido, que no circulan en la sangre. Los
eosinófilos, basófilos y mastocitos son importantes
en la defensa contra patógenos multicelulares, par-
ticularmente helmintos. Sus funciones de defensa
no se basan en las capacidades fagocíticas, sino
más bien en su capacidad para producir mediado-
res biológicos potentes, los cuales se liberan en el
microambiente celular. Este proceso, denominado
degranulación, puede ser desencadenado por molé-
culas de IgE específicas de antígeno que se unen a
los basófilos y mastocitos a través de receptores de
alta afinidad para la porción Fc de IgE (Fcε R) en
sus superficies. Además de proporcionar un meca-
nismo de defensa del huésped contra helmintos,
este es también el principal mecanismo involu-
crado en la respuesta aguda (mediada por IgE) de
las reacciones alérgicas[11].
Linfocitos
Cuatro grandes categorías de linfocitos se identi-
fican con base en la expresión de moléculas en la
superficie celular: células B, células T, células NK
y células T asesinas naturales (NKT). Todos los
linfocitos se diferencian a partir de células madre
linfoides comunes en la médula ósea. Las células
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
B generan sus receptores de inmunoglobulina en la
médula ósea, y se diferencian en células producto-
ras de anticuerpos en la periferia. Las células T se
someten a maduración adicional y a un proceso de
selección en el timo donde reordenan los recepto-
res de antígenos para así permitir la discriminación
de lo propio y no propio[12].
Las células T y B son las responsables del recono-
cimiento inmune específico, una propiedad deter-
minada por la presencia de sus receptores para el
antígeno, clonalmente-específicos, en la superficie
celular. El receptor de células T (TCR) es una hete-
rodímero de membrana integral expresada exclusi-
vamente por los linfocitos T.
Los receptores de células B (BCR) son inmunog-
lobulinas de membrana con la misma especificidad
antigénica que la célula y su progenie terminales
diferenciadas. Las células plasmáticas, derivadas
del proceso de maduración de la célula B, secretan
anticuerpos solubles. Las células plasmáticas de
larga duración no se dividen, residen en la médula
ósea y órganos linfoides sólidos y explican la per-
sistencia de las respuestas de anticuerpos durante
muchos años (memoria inmune).
Los receptores para “antígeno” en la tercera clase
de linfocitos, células NK, no se expresan por clo-
nación. Estos receptores reconocen componentes
moleculares de patógenos, por esto las células NK
hacen parte de la inmunidad innata. Adicional a
esto, reconocen células “blanco” que de otro modo
podrían eludir el sistema inmune. El reconocimiento
de los blancos por parte de las células NK se basa
en gran medida en reconocer en el otro la ausen-
cia de algunas proteínas. Las células NK expresan
receptores de tipo inmunoglobulina receptores de
células “killer” (KIR), los cuales reconocen varios
tipos de moléculas, entre ellas el complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH) I. KIR puede inhi-
bir o activar a las células NK utilizando receptores
que expresan en su dominio intracelular un motivo
inhibidor a base de tirosina (ITIM) o un motivo de
activación basado en tirosina (ITAM). Las células
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NK no matarán células diana, a menos que reciban
una señal inhibitoria transmitida por un receptor
de ITIM. Las células infectadas por virus y células
tumorales que intentan escapar al reconocimiento
de las células T mediante la regulación negativa de
su expresión de las moléculas de clase I se vuel-
ven susceptibles a la destrucción mediada por
células NK.
Aunque la inmunidad innata mediada por células
NK se ha considerado durante mucho tiempo que
carece de memoria inmunológica, estudios recien-
tes sugieren que las células NK pueden “recordar”
encuentros previos con microbios u otros antíge-
nos, la base molecular de este tipo de memoria
está por definirse. Las células NK también pueden
participar en las respuestas inmunes específicas de
antígeno, en virtud de su presentación en superfi-
cie de la activación de ITAM de receptores como
CD16, que se une a la (Fc) de la región constante
de moléculas de IgG. Esto les permite funcionar
como efectores mediante un mecanismo citolítico
denominado citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC), un mecanismo que puede uti-
lizarse clínicamente mediante algunos anticuerpos
monoclonales de uso terapéutico[13,14].
En general, las vías que conducen a la diferencia-
ción de las células T, células B y células NK son
mutuamente excluyentes y representan un com-
promiso de linaje permanente. No hay linfocitos
que expresen tanto MLG como TCR. Sin embargo,
las células NK exhiben tanto capacidad citotóxica
como respuesta antígeno específia similar a las
células T, aunque con receptores limitados.
Células presentadoras de
antígeno
Se denomina presentadoras de antígeno (APC) a un
grupo morfológicamente y funcionalmente diverso
de células, las cuales se derivan a partir de precur-
sores de la médula ósea, y están especializadas en
la presentación de antígenos a los linfocitos, parti-
cularmente a las células T. A este grupo de células
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
pertenecen los monocitos (presentes en la circula-
ción periférica); macrófagos (derivados de mono-
citos y presentes en los tejidos); células residentes
dentro de los órganos sólidos del sistema inmune
tales como células dendríticas; células de Langer-
hans cutáneas y las células del sistema reticuloen-
dotelial. Los linfocitos B que captan específica-
mente el antígeno mediante las inmunoglobulinas
de membrana (Igm) pueden funcionar también de
manera eficiente en la presentación de antígenos a
las células T[15].
Las características cardinales de células presenta-
doras de antígenos (APC) incluyen la expresión de
moléculas tanto de clase I como clase II del com-
plejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (este
último se expresa constitutivamente o inducido
por citoquinas), así como moléculas coestimulado-
ras necesarias para la activación de células T (por
ejemplo, CD80, CD86). Tras la activación, las APC
secretan citoquinas que inducen respuestas especí-
ficas en las células a las que se están presentando
los antígenos.
Las APC difieren sustancialmente entre sí con res-
pecto a los mecanismos de captación de antígenos
y funciones efectoras. Los monocitos y los macró-
fagos son activamente fagocíticos, en particular
para antígenos recubiertos de anticuerpos y/o com-
plemento (opsonizadas) lo que permite su unión a
receptores de la superficie como son receptores de
Fc gamma y C3b. Estas células son también impor-
tantes efectoras de la respuesta inmune, especial-
mente en los sitios de inflamación crónica. Poste-
rior a la activación, mediada por citoquinas, de las
células T, pueden matar los microorganismos por
vías oxidativas similares a las empleadas por los
leucocitos. Además, pueden matar las células adya-
centes por un mecanismo citotóxico.
Las células dendríticas maduras son especialmente
eficientes en la presentación de antígenos y acti-
vación de las células T, pero tienen poca capaci-
dad fagocítica. Su maduración se induce a partir de
células dendríticas inmaduras y está mediada por
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estímulos inflamatorios secretados por las células
del sistema inmune innato.
La interacción entre las células B que actúan como
APC y linfocitos T es muy importante, ya que ellas
están implicadas en un circuito de amplificación de
la presentación de antígenos y la respuesta celular
específica. El proceso se inicia por captura de antí-
geno por las células B a través de la Igm y la inges-
tión por endocitosis mediada por receptor. Esto es
seguido por la degradación del antígeno y luego la
presentación a las células T como oligopéptidos
unidos a moléculas del CMH. Al igual que otras
APC, las células B expresan CD80, molécula que
genera una segunda señal interactuando con CD28,
molécula accesoria y necesaria para la respuesta de
la célula T específica de antígeno. Como resultado
se secretan citoquinas que potencian la activación
de las células T, células T que regulan la diferen-
ciación de células B y la producción de anticuerpos
y las cuales expresan en su superficie el ligando
de CD40 (CD40L/CD154), señal necesaria para la
activación de células B a través de su molécula de
superficie CD40.
Inmunidad innata
Todos los organismos vivos están continuamente
expuestos a los microbios dentro de sus entornos.
Por lo tanto, es esencial para la supervivencia un
sistema de defensa del huésped eficaz contra agen-
tes infecciosos. La inmunidad innata es la primera
línea de defensa del huésped contra la infección.
La inmunidad innata se caracteriza porque existe
antes de la exposición microbiana. En consecuen-
cia, tras el reto microbiano, la respuesta inmune
innata inicia rápidamente y precede al desarrollo
de la respuesta inmune adaptativa. La respuesta
inmune adaptativa resultante se caracteriza por
una notable diversidad y especificidad hacia
antígenos extraños. Por el contrario, la respuesta
inmune innata se dirige a componentes estructu-
rales esenciales e invariables específicos de los
microbios conocidos como: patrones moleculares
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
asociados a patógenos (PAMP). Estos PAMP, en
los cuales se incluyen componentes de la pared
celular microbiana y ácidos nucleicos, son reco-
nocidos por los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) que son altamente potentes y efi-
caces en la iniciación de las respuestas inflama-
torias.
El reconocimiento de los patógenos por el sis-
tema inmune innato conduce a la fagocitosis, la
destrucción y la depuración, a menudo incompleta
del germen invasor, motivo por el cual se requiere
posteriormente de la respuesta inmune adaptativa
para lograr el control completo de la infección.
El sistema inmune innato expresa una amplia
variedad PRR que median el reconocimiento de
patógenos, lo que lleva a la producción de citoqui-
nas proinflamatorias, captación y destrucción de
patógenos, procesamiento y presentación de antí-
genos, y el inicio de la respuesta inmune adapta-
tiva, la cual finalmente es capaz de controlar los
patógenos. La detección de patógenos se basa
principalmente en PRR que incluyen los Toll Like
Receptors (TLR), los receptores de los dominios
de oligomerización de nucleótidos (receptores
tipo NOD-NLR), receptores de genes inducibles
por acido retinoico I (RIG-I) y receptores de gen
inducible por acido retinoico like (RLR). Estos
receptores desempeñan un papel esencial en la ini-
ciación de la respuesta inmune innata. A diferen-
cia de los receptores de antígeno de células T y B,
los PRR son de línea germinal, no sufren recombi-
nación somática, y se expresan constitutivamente
por las células inmunes y no inmunes. Los PRR
reconocen PAMP, componentes de patógenos que
son invariantes y necesarios para la supervivencia
de éstos. Aunque los PRR detectan PAMP expre-
sadas por los microbios, también pueden recono-
cer moléculas propias (es decir, reconocer ácidos
nucleicos o proteínas de choque térmico (HSP)),
las pueden jugar un papel en la patogénesis de
algunas enfermedades autoinmunes, tales como
lupus y artritis reumatoide.
10
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 10
TLR
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron inicialmente
identificados en la Drosophila melanogaster como
receptores necesarios para el desarrollo del patrón
dorsal-ventral. Posteriormente se encontró que la
vía de los TLR era un componente esencial de la
defensa del huésped frente a la infección por hon-
gos, lo que llevó a la clonación de homólogos en
los mamíferos. La familia de los receptores tipo
Toll (TLR) en mamíferos consta de 11 miembros,
los cuales pueden reconocer una amplia variedad
de patrones moleculares asociados a los patóge-
nos (PAMP). Los TLR son glicoproteínas integra-
les de membrana tipo 1, los cuales se caracterizan
por presentar un dominio extracelular con dife-
rentes repeticiones ricas en leucina (LRR) y un
dominio de señalización citoplásmico homólogo
al del receptor de interleucina-1 (IL-1R), dominio
conocido como Toll/IL-1R (TIR). El dominio TIR
permite la interacción de receptor con proteínas
adaptadoras (como el factor de diferenciación mie-
loide 88 (MyD88)) y las moléculas de señalización,
participando así en la transcripción de numerosos
genes que regulan la inflamación[16].
Los TLR se expresan ampliamente sobre o dentro
de las células del sistema inmune, así como de las
células epiteliales. Los TLRs detectan una amplia
variedad de patógenos, incluyendo bacterias, mico-
bacterias, virus, hongos y protozoos. Los TLRs han
sido clasificados en subfamilias. La subfamilia de
TLR1, TLR2, TLR6 y TLR10 reconoce lipoproteí-
nas bacterianas, mientras que TLR3, TLR7, TLR8
y TLR9 reconoce ácidos nucleicos. TLR4, en
conjunción con MD-2, reconoce lipopolisacárido
(LPS) y TLR5 se une a la flagelina bacteriana. El
TLR11 se ha encontrado recientemente y reconoce
una molécula de profilina como de Toxoplasma
gondii; sin embargo, la unión TLR-ligando puede
ser promiscua. Por ejemplo, el TLR4 también se
puede unir el virus sincitial respiratorio, proteína
F y neumolisina del S. pneumoniae. El TLR9 se
une a la hemozoína de la malaria, secuencia CpG
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
hipometilada del DNA. Los TLR también pueden
reconocer las señales de peligro endógenos, es
decir, los daños asociados a patrones moleculares
que incluyen, por ejemplo, las proteínas de choque
térmico.
La localización celular de los TLR varía. TLR1,
TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 y TLR11 se
localizan en la superficie celular, mientras que
TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se localizan den-
tro de la célula en los endosomas. La expresión
en la superficie celular de los TLR, como TLR4,
que reconoce LPS, permite el reconocimiento de
moléculas extracelulares liberados de patógenos.
La expresión endosómica de TLR3, 7, 8, 9 permite
el reconocimiento de los ácidos nucleicos micro-
bianos después de su absorción y degradación en
fagolisosomas. La expresión de los TLR se ve alte-
rada por la exposición a patógenos, así como por
las citoquinas.
Las respuestas celulares que se producen des-
pués de la activación de TLR son esenciales para
la defensa del huésped. La activación de los TLR
induce la producción de citoquinas proinflamato-
rias, incluyendo TNF-α e IL-6, así como quimio-
quinas, tales como CXCL8. La activación de la vía
de TLR induce la transcripción y la transducción
del ARNm que codifica para la pro-IL-1β. Para la
producción de la IL-1β madura se requiere de la
activación del inflamasoma, el cual se describe más
adelante. La producción de citoquinas proinflama-
torias recluta fagocitos adicionales a los sitios de
infección y aumenta sus funciones antimicrobia-
nas. La estimulación de TLR3, TLR7, TLR8 y
TLR9 provoca la producción de citoquinas proin-
flamatorias, así como de los interferones tipo 1, los
cuales desempeñan un papel crucial en la inmuni-
dad antiviral y también participan en la respuesta
inmune adaptativa.
La unión del ligando a su TLR activa las vías de
señalización que se inicia con la unión de la pro-
teína adaptadora citoplasmática, MyD88, reclu-
tada por el dominio TIR del receptor, el cual es
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 11
común a todos los TLR, excepto TLR3. El reclu-
tamiento de MyD88 conduce a la interacción con
la proteína asociada a la quinasa del receptor de
la interleucina-1 -4 (IRAK-4), probablemente
a través de interacciones de los dominios de
muerte (DD). La activación de IRAK-4 conduce
al reclutamiento y activación de IRAK-1 e IRAK-
2. En monocitos, IRAK-M también es reclutado
para este complejo y funciona como un regula-
dor negativo de la señalización. Tanto la activa-
ción de IRAK-1 como de IRAK-2 se requieren
para la activación completa de NFkB y las MAP
kinasas. Después de su activación, IRAK interac-
túa con el factor de TNF-asociado al receptor 6
(TRAF6), luego se recluta la proteína quinasa-1
factor de crecimiento transformante ubiquiti-
nado β-activado (TAK-1). TAK-1 posteriormente
activa el inhibidor de NFkB (IkkB), lo que lleva
a la fosforilación de IkkB (inhibidor de NFkB).
NFkB se libera luego, lo que permite su traslo-
cación al núcleo donde media la activación de la
transcripción de numerosos genes implicados en
la inflamación. El factor de transcripción regulado
por interferón 5 (IRF-5) también se activa después
de TRAF6 y es necesario para la producción de
citoquinas proinflamatorias. Además, TAK-1 con-
duce también a la activación de p38 MAP quinasa
y c-Jun N-terminal quinasa (JNK), lo que a su vez
activa el complejo transcripcional AP1.
La señalización por los TLR es aún más compleja,
ya que TLR4 interactúa también con MAL (pro-
teína adaptadora similar a MyD88), lo que conduce
a la activación de la MAP quinasa e IRF-3. La acti-
vación de IRF3 induce la producción de IFN-β.
El sistema inmune innato se encuentra con pató-
genos que expresan múltiples patrones molecu-
lares asociados a patógenos (PAMP), incluyendo
componentes de la pared celular bacteriana, así
como ADN y ARN microbiano, lo que conduce
a la activación de las células dendríticas (DC) y
otros fagocitos a través de múltiples receptores de
PAMP (PRR). La activación de las DC a través de
11
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1

combinaciones de TLR, tales como TLR4 y TLR8,
resulta en la producción de citoquina.
Receptores tipo NOD (NLR)
Además de TLR, se han identificado otras familias
de PRR citoplasmáticos, incluyendo los NLR y los
RLR. Los NLR median la detección de produc-
tos bacterianos intracitoplasmáticos mientras que
los RLR detectan la presencia de ácidos nucleicos
virales generados por los virus de replicación intra-
celular.
Los NLR conocidos actualmente constan de cinco
miembros de tipo NOD, 14 miembros de la fami-
lia NALP, CIITA, IPAF y NAIP. Las proteínas en
la familia NLR tienen dominios ricos en leucina
(LRR) que permiten la detección del ligando,
un dominio de oligomerización de nucleótidos
(domino NOD), también conocido como dominio
NACHT, un dominio para la iniciación de la seña-
lización, por ejemplo, activación de caspasas y un
dominio de reclutamiento (CARD), los dominios
pirina y un dominio de repetición del inhibidor de
la apoptosis de baculovirus (BIR) (figura 1)[17].
inversa, las mutaciones sin sentido en NOD2 que
conducen a una activación constitutiva de NFkB
generan el síndrome de Blau, un trastorno autosó-
mico dominante caracterizado por artritis granu-
lomatosa, iritis, y granulomas cutáneos, conocido
también como sarcoidosis de inicio temprano.
Inflamasomas
Una variedad de estímulos, incluyendo PAMP,
toxinas bacterianas, hidróxido de aluminio, luz
UV, así como componentes endógenos denomina-
dos “señales de peligro” liberados por las células
dañadas, los cuales se han denominado “patrones
moleculares asociado a daño” (DAMP), inducen el
procesamiento de la pro-IL-1β y generación de la
IL-1β. La maquinaria celular citosólica responsable
del procesamiento de la IL-1β se denomina infla-
masoma. Los inflamasomas prototípicos involu-
cran la proteína-1 relacionada con el receptor NOD
del inflamasoma (NLRP1) el inflamasoma NLRP3
Figura 1. Receptores tipo NOD (NLR) en forma inactiva
(A) y activa (B)

NOD1 y NOD2 fueron los primeros NLR identi-

A B
ficados por su capacidad de detectar componentes
CARD

CARD

CARD
del peptidoglicano bacteriano: NOD1 detecta ácido
mesodiaminopimélico (DAP) y NOD2 detecta
muramildipéptido (MDP). No se ha demostrado
una interacción directa entre los TLR y los NLR y
sus ligandos. Se abre la posibilidad de que la detec-
CARD

CARD

CARD

ción de patógenos y otras señales por NLR y TLR

pueda ser indirecta. Después de la activación, los
NODs se oligomerizan y se reclutan a la proteína
kinasa RIP2 y CARD9 a través de los dominios
CARD, lo que conduce a la activación de NFkB y
NOD

NOD

NOD

MAP kinasas, respectivamente.

Se sabe en la actualidad que NOD2 juega un papel

en la activación de algunos inflamasomas. En
los seres humanos, las mutaciones sin sentido de
NOD2 alteran su función y se han asociado con
la susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. A la

12

001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 12 28/03/16 11:28 a.m.

 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
y la enzima convertidora de la IL-1β proteasa del
factor activador del inflamasoma (IPAF)[18].
Los NLRP reclutan ASC (proteína asociada a la
apoptosis que contiene un dominio CARD) a través
de interacciones homotípicas de dominios pirina.
ASC es una proteína adaptadora que contiene un
dominio pirina y un dominio CARD. La caspasa-1
es reclutada posteriormente a través de dominios
CARD, dando lugar al procesamiento proteolítico
de IL-1β y de IL-18. Aunque NLRP1, NLRP3 y
IPAF forman inflamasomas típicos, otras NLR,
incluyendo NOD2 y la proteína inhibidora de la
apoptosis neuronal (NAIP), también pueden for-
mar inflamasomas o modular su activación.
Las mutaciones en el gen NLRP3 están asocia-
das con un espectro de enfermedades autosómi-
cas dominantes denominadas autoinflamatorias,
incluyendo el síndrome de Muckle-Wells (sordera
sensoneural, urticaria, fiebre, escalofríos, artritis),
el síndrome autoinflamatorio familiar de urticaria
por frío (erupción, conjuntivitis, fiebre, escalofríos,
artralgias provocados por la exposición al frío), y
una forma de inicio neonatal con una enfermedad
inflamatoria multisistémica denominada neonatal
onset multisystem inflammatory disease (NOMID
o CINCA) (erupciones cutáneas, artritis, menin-
gitis crónica). Estos trastornos se generan por la
producción constitutiva de IL-1β. El tratamiento
de estos trastornos implica la terapia antinflama-
toria, incluyendo antagonistas de la IL-1β que han
demostrado ya su efectividad.
Los receptores scavenger
Los receptores scavenger son un grupo diverso de
receptores en los que se incluyen CD36, CD68, los
receptores clase A (SR A), y los clase B (SR B).
Estos receptores median la captación de lipoproteí-
nas oxidadas, pero además participan en la depura-
ción de microbios y contribuyen a la respuesta de
los macrófagos hacia las infecciones por micobac-
terias. Se sabe también que SR A puede inducir una
respuesta inflamatoria por el reconocimiento de las
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 13
fibrillas del betaamiloide, lo cual puede contribuir
a la inflamación observada en las placas seniles en
el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzhei-
mer. Además, los receptores scavenger desempe-
ñan un papel patológico en la generación de células
espumosas cargadas de colesterol, encontradas en
las placas ateroscleróticas.
Los receptores scavenger han ganado importancia
en las enfermedades autoinmunes como posibles
biomarcadores de eventos tales como activación o
como la aterosclerosis temprana descrita en estos
enfermos. Un trabajo reciente demostró que los
bajos niveles de expresión de CD36 en células
mononucleares de sangre periférica en pacientes
con artritis reumatoide se asociaba a la presencia
de aterosclerosis subclínica medida mediante el
índice de intima media carotideo (cIMT) y además
se asociaba a una producción aumentada de cito-
quinas proinflamatorias[19]. Por su parte, CD163
otro miembro de la familia de los receptores sca-
venger, en estudios recientes ha demostrado que
puede ser útil como un biomarcador de síndrome
de activación del macrófago, encontrándose nive-
les de 23.000 ng/ml (IQR 14.191), comparado con
niveles de 5.480 ng/ml (IQR 2.635) en pacientes
con artritis idiopática juvenil sin activación del
macrófago (P = 0,017)[20].
Inmunidad adaptativa
Moléculas receptoras de
antígenos
Las inmunoglobulinas y los receptores de las célu-
las T pertenecen a un grupo de proteínas denomina-
das super-familia de las inmunoglobulinas (IgSF).
El estudio de los anticuerpos precede a la de TCR
por décadas; por lo tanto, gran parte de lo que sabe-
mos se basa en el conocimiento obtenido a partir
del estudio de las inmunoglobulinas.
La interacción entre el antígeno y la inmunoglo-
bulina se lleva a cabo entre el paratopo, sitio en
13
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
la Ig en el que se une el antígeno, y el epítopo,
sitio del antígeno que se une. Así, los receptores
de antígenos de los linfocitos no reconocen antíge-
nos, reconocen epítopos incluidos en los antígenos.
Esto hace posible que la célula pueda discriminar
entre dos antígenos estrechamente relacionados,
ya que cada uno de ellos puede reconocerse como
una colección de epítopos. También permite que un
mismo receptor pueda unirse a antígenos divergen-
tes, los cuales comparten epítopos equivalentes o
similares, un fenómeno conocido como reactividad
cruzada.
Aunque ambos, inmunoglobulinas y TCR, pueden
reconocer el mismo antígeno, lo hacen de mane-
ras muy diferentes. Las inmunoglobulinas tienden
a reconocer antígenos intactos en forma solu-
ble y, por lo tanto, identifican preferentemente
epítopos de superficie, los cuales a menudo están
compuestos de estructuras conformacionales no
contiguas en la secuencia primaria del antígeno.
En contraste, los TCR reconocen fragmentos de
antígenos, tanto de superficie como internos, que
han sido procesados por una célula presentadora
de antígeno por separado y luego se unen a las
moléculas del CMH de clase I o clase II para su
presentación en las APC.
Queda entonces clara la capacidad de estos recep-
tores de superficie para reconocer los antígenos,
pero no se entendía bien el mecanismo por el cual
el receptor unido a la membrana iniciaba la señal
hacia el interior de la célula después del evento de
reconocimiento, ya que ambos dominios intracito-
plásmicos de los BCR y los TCR son excepcional-
mente cortos. Posteriormente, se demostró que los
BCR y los TCR se asocian de forma no covalente
con los complejos de transducción de señales:
moléculas como Igα e Igβ que se unen formando
un heterodímero (también conocido como CD79a:
CD79b, respectivamente) en las células B, y el
complejo multimérico de las células T conocido
como CD3 explicaban este evento de señalización.
Mutaciones con pérdida de la función de cual-
14
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 14
quiera de estos complejos conducen a la muerte
celular, la cual se manifiesta clínicamente como
hipogammaglobulinemia en el caso de las células
B, o como un síndrome conocido como deficiencia
inmune combinada severa (SCID) en el caso de las
células T.
Inmunoglobulinas
Los anticuerpos son glicoproteínas complejas sin-
tetizadas por los linfocitos B y las células plasmá-
ticas, las cuales son secretadas al espacio extrace-
lular. La estructura básica de la molécula consta
de dos cadenas pesadas, idénticas entre sí, y dos
cadenas ligeras, también idénticas entre sí (figura
2)[21,22].
En ambos tipos de cadenas se reconoce un dominio
variable y uno o varios constantes, según se trate
de las cadenas ligeras o pesadas, respectivamente.
El fragmento Fab (del inglés, fragment antigen bin-
ding), formado por los dominios variables de cada
Figura 2. Estructura básica de la inmunoglobulina.
Cadenas pesadas (H), cadenas livianas (L), región
constante (C) y variable (V). Fracciones Fab y Fc
VH
VL
Fab CH1
CL
CH2
Fc
CH3
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
cadena, es responsable de la especificidad de la
molécula, es decir, de la capacidad de los anticuer-
pos de reaccionar con un determinante antigénico en
particular, mientras que en los dominios constantes
de las cadenas pesadas residen las funciones efec-
toras de la molécula. Las regiones variables de las
cadenas ligeras y pesadas están formadas por siete
subregiones, tres de ellas llamadas hipervariables
o determinantes de complementariedad, abreviadas
como CDR (del inglés, complementarity determi-
ning regions), que se encuentran intercaladas en las
cuatro restantes que se conocen como regiones de
estructura o FR (del inglés, framework). Las regio-
nes CDR son las que entran en contacto directo
con las determinantes antigénicas en las reacciones
antígeno-anticuerpo, mientras que las regiones FR
contribuyen a completar la estructura tridimensio-
nal de la región.
Se conoce como diversidad inmunológica a la
capacidad del sistema inmune de discriminar entre
varios miles de millones de antígenos. Esto implica
la existencia de miles de millones de moléculas de
anticuerpos, cada una con la capacidad de reaccio-
nar en forma específica con un determinado antí-
geno. Son precisamente estas regiones variables
de las cadenas pesadas y ligeras de cada molécula,
las que permiten esta extraordinaria heteroge-
neidad molecular. El origen de la diversidad era,
hasta hace relativamente pocos años, uno de los
más grandes misterios de la inmunobiología. En la
actualidad se sabe que la diversidad inmunológica
se origina a través de una serie de mecanismos que,
en conjunto, permiten la síntesis de 1.011 a 1.012
moléculas de anticuerpos distintas entre sí. Estos
mecanismos son: 1) la abundancia de genes de
línea germinal distribuidos en dosa a tres diversos
segmentos; 2) la recombinación de los genes de los
distintos segmentos; 3) la imprecisión y la adición
de nucleótidos en los sitios de la recombinación;
4) la hipermutación somática sobre las secuencias
germinales de los genes V, y 5) la combinación de
las dos cadenas que conforman a los receptores.
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 15
La estructura de anticuerpos permite la posibilidad
de una especificidad de unión en su hendidura a los
antígenos en una forma prácticamente ilimitada. La
unión al antígeno puede conducir a las funciones
efectoras mediadas por la fracción más grande no
variable de sus cadenas pesadas (fragmento Fc). Por
otra parte, en respuesta a citoquinas del microam-
biente celular y a través del mecanismo de cambio
de isotipo, una célula productora de anticuerpos
puede alterar los efectos biológicos de su producto
secretado sin afectar su especificidad. Con la hete-
rogeneidad funcional determinada por el isotipo,
las moléculas de anticuerpo proporcionan un sis-
tema de defensa eficaz contra los microbios extra-
celulares o macromoléculas extraños (por ejemplo,
toxinas y venenos).
Las regiones constantes de las moléculas de anti-
cuerpos en el hombre presentan cierto polimor-
fismo que permite distinguirlas en clases o isotipos.
Los isotipos de las cadenas pesadas se llaman γ,
μ, α, δ, y ε, las cuales corresponden a las clases
de inmunoglobulina G (IgG), M (IgM), A (IgA), D
(IgD) y E (IgE), respectivamente. En las cadenas
ligeras sólo se reconocen dos isotipos llamados κ y
λ. La estructura de los isotipos de las cadenas pesa-
das confiere a los anticuerpos sus funciones efec-
toras, además de permitir la formación de políme-
ros en ciertos isotipos como se observa en IgA que
forma dímeros o la IgM, la cual forma pentámeros.
Cada una de las clases de anticuerpos contribuye de
manera diferente a un sistema de defensa integrado.
La IgM es la clase predominante, la cual se produce
tras el contacto inicial con el antígeno (respuesta
inmune primaria). Como estructura monomérica
compuesta por dos cadenas ligeras (κ o λ) y dos
pesadas (μ), las cadenas se expresan inicialmente
como un receptor de antígeno en la superficie de los
linfocitos B. La IgM posteriormente es secretada,
sin embargo, como un pentámero con cinco
subunidades monoméricas unidas por una cadena
de unión (J). La IgM se limita básicamente al
compartimiento intravascular. Por su característica
15
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
multivalente actúa como aglutinante y puede
activar de manera eficiente el complemento, es un
importante contribuyente en la respuesta inmune
temprana. La síntesis de IgM puede darse en forma
completamente independiente de los linfocitos T.
Por su parte, la IgG es la inmunoglobulina más
abundante en el suero y la clase de anticuerpo prin-
cipal en la respuesta inmune secundaria (memoria).
Las moléculas de IgG son monómeros heterodimé-
ricos con dos cadenas livianas (κ o λ) y dos (γ)
cadenas pesadas unidas por puentes disulfuro inter-
catenarios. Debido a su abundancia, su capacidad
para activar el complemento y la expresión de los
receptores Fc gamma en las células fagocíticas, la
IgG es el anticuerpo más importante en la respuesta
inmune secundaria. La IgG es el único isotipo que
se transporta activamente a través de la placenta.
Estos anticuerpos IgG maternos transportados pro-
porcionan al recién nacido un nivel de protección
durante los primeros meses, cuando sus propias
respuestas apenas se están desarrollando.
La IgA es el anticuerpo principal en las secreciones
del cuerpo. Se encuentra en el suero en forma mono-
mérica con dos (α) cadenas pesadas y dos cadenas
livianas o como un dímero unido por una cadena J.
En las secreciones, se encuentra como un dímero
unido por la cadena J y se secreta activamente a
través de las membranas mucosas por la unión de
un componente secretor especializado (SC). Se
encuentra en altas concentraciones en las lágrimas,
la saliva y las secreciones del aparato respiratorio,
gastrointestinal y genitourinario, y es relativamente
resistente a la digestión enzimática. La IgA no fija
complemento por la vía dependiente de anticuer-
pos y, por lo tanto, no promueve la fagocitosis. Su
papel es la defensa de la membrana mucosa ante
la invasión por microbios o sus productos tóxicos.
Las IgD e IgE están presentes en el suero en con-
centraciones mucho más bajas que las de IgG. El
papel biológico de IgD secretada, es desconocido.
Sin embargo, la IgD es importante como un recep-
tor de membrana para el antígeno en las células B
16
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 16
maduras. Los mecanismos moleculares que per-
miten la producción de IgD permiten simultánea-
mente la producción continua de IgM. Estos meca-
nismos no son dependientes de las células T.
Aunque IgE es el isotipo menos abundante en el
suero, tiene efectos biológicos dramáticos, ya que
es responsable de las reacciones de hipersensibili-
dad de tipo inmediato, incluyendo las reacciones
anafilácticas. Tales reacciones son una consecuen-
cia de la expresión de receptores de alta afinidad
para Fcε sobre la superficie de mastocitos y basó-
filos. El entrecruzamiento mediado por el antígeno
de moléculas de IgE sobre dichas células induce
su degranulación, con la síntesis y/o liberación de
mediadores biológicos que participan en las res-
puestas de hipersensibilidad inmediata. La fun-
ción protectora de IgE consiste en su capacidad de
defender al huésped de la infestación parasitaria,
particularmente de helmintos.
Cuando las moléculas de inmunoglobulinas están
dirigidas específicamente contra antígenos propios
se denominan autoanticuerpos. Por mucho tiempo
se consideró que los fenómenos autoinmunes,
específicamente la presencia de autoanticuerpos,
eran necesariamente anormales, y los términos
“autoinmunidad” y “enfermedad autoinmune” se
usaban como sinónimos. En la actualidad se acepta
que en individuos sanos existen algunos clones de
células autorreactivas, las cuales no tienen ninguna
consecuencia patológica y, por el contrario, pare-
cen jugar un papel protector.
Todas las células B sintetizan anticuerpos codifi-
cados por los genes de la línea germinal, es decir,
por genes heredados, estos anticuerpos suelen ser
polirreactivos y de baja afinidad, lo que quiere
decir que reaccionan con varios antígenos, física
y químicamente semejantes entre sí. Estas células,
mediante sus receptores, son estimuladas inicial-
mente por un antígeno, sea propio o no y cuando
el estímulo antigénico persiste o se repite, ocurren
mutaciones en la progenie del clon activado, que
conducen a la síntesis de anticuerpos de alta afi-
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
nidad, es decir, anticuerpos que reaccionan con
mayor fuerza de unión y con sólo un antígeno. Este
fenómeno se conoce como maduración de la espe-
cificidad y sucede, como ya se indicó, en todas los
clones de células B, sean dirigidos contra antígenos
propios o no propios. En el caso de clones auto-
rreactivos, los anticuerpos polirreactivos, codifica-
dos por la línea germinal no mutada, corresponden
a los autoanticuerpos conocidos como anticuerpos
naturales, en tanto que aquellos que han madurado
su especificidad por mutaciones somáticas, corres-
ponden a los autoanticuerpos patogénicos.
Los genes de la línea germinal que codifican
autoanticuerpos se encuentran en todos los indivi-
duos sanos y se han conservado a lo largo de la
evolución de las especies.
Aceptado el hecho de que el sistema inmunocom-
petente normal es capaz de reconocer antígenos
propios y, por consecuencia, de que la presencia
de células autorreactivas en el repertorio inmu-
nológico no es sinónimo de enfermedad, parece
prudente analizar cuál es el papel normal de estos
autoanticuerpos[15].
- Depuradores: eliminan de la circulación o de
los tejidos, células senescentes o modificadas y
restos celulares.
- Potenciadores: colaboran con las funciones
efectoras de anticuerpos contra microrganis-
mos patógenos.
- Reguladores: por medio de circuitos antiidiotí-
picos, presentan sinergia o son antagonistas del
estímulo inducido por un antígeno exógeno.
- Editores: por medio de la inducción de apopto-
sis de células inmaduras, participan en la edi-
ción del repertorio inmunológico.
- Protectores: por medio de la modulación de la
expresión de autoantígenos, previenen reaccio-
nes patológicas.
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 17
El complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH)
Las moléculas del complejo mayor de histocompa-
tibilidad constituyen una tercera clase de moléculas
de unión a antígeno. Cuando la molécula de CMH
de clase I se cristalizó inicialmente, en el espacio
formado por la unión de los dos primeros dominios
de las cadenas α1 y α2 de la molécula, se encontró
un péptido desconocido. Este espacio formado entre
las cadenas constituye una característica general de
las moléculas del CMH. Se sabe que la función de
las moléculas del CMH es presentar el antígeno a
las células T en forma de oligopéptidos que residen
dentro de este sitio de unión al antígeno. La dife-
rencia más importante entre la forma de unión de
las moléculas del CMH y la forma de unión de las
inmunoglobulinas y del TCR es que las moléculas
del CMH no se originan por recombinación génica,
mientras que las Igs y el TCR sí. Todas las molé-
culas CMH disponibles en un individuo se codifi-
can como una matriz, por genes contenidos dentro
del CMH, que en los humanos están localizados en
el cromosoma 6 y se conocen como los HLA, del
inglés Human Leukocyte Antigens[23,24].
Las moléculas CMH son de dos tipos: clase I
y clase II. Las moléculas clase I tienen una sola
cadena pesada que es una proteína de membrana
compuesta de tres dominios externos (figura 3).
La cadena pesada se asocia de forma no covalente
con la β2-microglobulina, una proteína de dominio
único que no está unida a la membrana, y la cual
no es polimórfica y no está codificada en el CMH
(aunque sí es un miembro de la superfamilia de las
inmunoglobulinas).Por su parte, las moléculas de
CMH de clase II se componen de dos cadenas poli-
peptídicas, α y β, de un tamaño aproximadamente
igual, cada uno de los cuales consta de dos domi-
nios externos conectados a una región transmem-
brana y una cola citoplásmica. Ambas cadenas de
moléculas de clase II están incrustadas dentro de la
membrana celular, y ambas están codificadas den-
tro del CMH. Las moléculas clase I y clase II tienen
17
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
Figura 3. Moléculas del complejo mayor de
histocompatibilidad. (A) Clase I y (B) Clase II
A B
α3
α1 α1 β1
α2
β2
α3 α2 β2
un alto grado de homología estructural y ambas se
pliegan para formar un surco o espacio de unión al
péptido en su cara exterior, en el cual participan los
dominios α1 y α2 de las moléculas de clase I y los
dominios α1 y β1 de las moléculas de clase II[15].
Existen en el CMH tres loci de moléculas de clase
I (HLA-A, -B y -C) y tres de clase II (HLA-DR,
-DQ y -DP), las cuales participan principalmente
en la presentación de antígenos a las células T. Las
funciones de otras moléculas de clase I y clase II
dentro de este complejo son menos claras. Algu-
nos al menos, parecen estar especializados para la
unión (presentación) de los antígenos peptídicos
de tipo restringido (por ejemplo, HLA-E), y otros
están claramente implicados en el procesamiento
de antígenos (por ejemplo, HLA-DM y HLA-DO).
Además, se han descrito también los miembros de
una familia de moléculas “no clásicas”, moléculas
de clase Ib, CD1a-d, las cuales se codifican fuera
del CMH (en el cromosoma 1) y están especializa-
das en la unión y presentación de lípidos o antíge-
nos conjugados con lípidos a las células T.
El complejo HLA representa un conjunto suma-
mente polimórfico de genes. En consecuencia, la
mayoría de los individuos son heterocigotos en
18
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 18
cada locus principal, habiendo heredado un alelo
del padre y una alternativa en cada lugar de la
madre. En contraste con TCR e Ig, los genes del
CMH son coexpresados predominantemente, es
decir, la exclusión alélica no funciona en los genes
CMH. Por lo tanto, como mínimo, una APC puede
expresar seis moléculas de clase I y seis moléculas
de clase II (los productos de los dos alelos alterna-
tivos, tres de clase I y tres de clase II). Este número
es, de hecho, por lo general, una subestimación por
dos razones: En primer lugar, como se señaló ante-
riormente, puede haber productos de otros genes
CMH (no clásicos) con funciones especializadas.
En segundo lugar, los loci de clase II son algo más
complejos. Por ejemplo, el locus DRβ se duplica
de manera tal que la mayoría de los individuos
expresan al menos dos dímeros diferentes de cada
cromosoma, cada uno compuesto por una cadena
β diferente unida a una cadena α idéntica no poli-
mórfica. Las moléculas de clase I se encuentran en
la superficie de casi todas las células somáticas,
mientras que la expresión de la superficie celular
de genes de clase II está restringida principalmente
a células especializadas cuya función es la presen-
tación de antígenos.
Presentación antigénica
Debido a que los genes del CMH no experimen-
tan recombinación, el número de sitios de unión a
antígenos distintos que se pueden formar es mucho
menor que la de los TCR o Ig. Los oligopéptidos
que se unen a las moléculas CMH son producto de
proteínas propias o proteínas extrañas. Estos pépti-
dos se producen por corte hidrolítico en una APC y
posteriormente se cargan en las moléculas del CMH
antes de que éstas se expresen en la superficie celu-
lar. De hecho, la estabilidad de las moléculas del
CMH en la superficie celular requiere la presencia
de un péptido en el sitio de unión al antígeno. Dado
que las proteínas hidrolizadas son generalmente
proteínas propias, el sitio de unión de la mayoría
de las moléculas CMH contiene autopéptidos.
28/03/16 11:28 a.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
Las moléculas de clase I y clase II se diferencian
entre sí en la longitud de los péptidos que unen, por
lo general 8-9 aminoácidos para la clase I y de 14 a
22 aminoácidos para la clase II, aunque con excep-
ciones, también difieren en general con respecto a
la fuente de péptido. Los péptidos de las moléculas
de clase I, por lo general, se derivan de proteínas
sintetizadas intracelularmente (por ejemplo, las
proteínas autólogas, antígenos tumorales, virus y
otros microbios intracelulares), mientras que los
péptidos de las moléculas de clase II son derivados
de proteínas sintetizadas extracelularmente (por
ejemplo, bacterias extracelulares). Los péptidos
endógenos se cargan en moléculas de clase I recién
sintetizadas en el retículo endoplásmico con un
posterior trasporte activo desde el citosol hasta la
membrana. Por su parte, la carga de péptidos exó-
genos en las moléculas de clase II, en cambio, se
produce en las vacuolas endosómicas ácidas[15,21].
Además del CMH, para el reconocimiento de los
lípidos y lípidos conjugados existen las moléculas
CD1. Se ha sabido durante muchos años que las
células T pueden reconocer haptenos, presumible-
mente de forma covalente o no covalentemente
acoplados con péptidos que residen en el surco de
unión al antígeno. Este fenómeno es familiar para
los médicos ya que se observa en entidades como
la dermatitis por contacto a antígenos no peptídicos
como el urushiol (de la hiedra venenosa) y a los
iones de níquel. Ciertas células γδ T pueden reco-
nocer una variedad de fosfoantígenos no peptídi-
cos (nucleótidos fosforilados, moléculas pequeñas,
alquilaminas fosforiladas) por un proceso que se
cree no requiere la presentación por moléculas del
CMH y puede producirse por moléculas CD1[25].
Otra excepción a la forma general del reconoci-
miento de antígenos por las células T está repre-
sentada por un grupo de proteínas denominadas
superantígenos (SAG). Los SAG, de los cuales la
enterotoxina estafilocócica A (SEA) representa un
prototipo, son producidas por un amplio espectro
de microbios, que van desde los retrovirus hasta
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 19
las bacterias. Se diferencian de los antígenos pep-
tídicos convencionales en su forma de contactar a
las moléculas del CMH de clase II y al TCR. Estas
moléculas no se someten a procesamiento, sino
que se unen a moléculas de clase II y TCR como
proteínas intactas por fuera de las ranuras de unión
al antígeno. Su interacción con TCR se determina
predominantemente por residuos polimórficos de
la región Vβ del TCR. Debido a que los SAG se
unen de forma independiente son capaces de acti-
var un número mucho mayor de células T, de ahí el
nombre. Una consecuencia secundaria de la acti-
vación de las células T por el SAG es la muerte
por apoptosis de las células que expresan Vβ apro-
piados. La respuesta inicial, sin embargo, es un
pico de: proliferación y producción de citoquinas
con consecuencias clínicas graves, tales como el
síndrome de choque tóxico. Curiosamente, ahora
es evidente que ciertos productos bacterianos (por
ejemplo, la proteína A de Staphylococcus aureus)
pueden actuar de manera similar en las células B,
tanto para activar, como para la posterior elimina-
ción de la célula B. De manera similar a los SAG
de las células T, los SAG de células B interactúan
con los sitios conservados en las regiones variables
de Igs o bien de las cadenas pesadas o livianas por
fuera de la región de unión al antígeno e inducen su
activación y muerte.
Activación de T y B
Para ambas células, B y T la activación es un
evento de dos señales. Sobre todo si las células no
han sido expuestas previamente al antígeno. La pri-
mera señal es proporcionada por el antígeno. Por
lo general, los antígenos de las células B son pro-
teínas con sitios distintos, denominados epítopos,
que se unen a la Ig de membrana. Tales epítopos
pueden ser definidos por una secuencia de ami-
noácidos contigua o (más frecuentemente) puede
ser de tipo conformacional, definido por la estruc-
tura tridimensional de la molécula. Además de las
proteínas, algunas células B tienen receptores con
capacidad de reconocer carbohidratos, lípidos o
19
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
ácidos nucleicos. Los antígenos que estimulan a
las células B pueden estar solubles o fijados a una
matriz (por ejemplo, una membrana celular). Como
se señaló anteriormente, la naturaleza de los antí-
genos que estimulan las células T es más limitada.
Los receptores de células T no se unen al antígeno
en solución, por lo general son estimulados sola-
mente por pequeñas moléculas, principalmente oli-
gopéptidos que residen dentro del sitio de unión al
antígeno de una molécula del CMH (presentación
antigénica).
El segundo requisito para la activación de señal de
linfocitos es proporcionada por una molécula acce-
soria expresada sobre la superficie de la APC (por
ejemplo, B7/CD80)[26] para la estimulación de las
células T o en la superficie de una célula T auxiliar
(por ejemplo, CD40L/CD154) para la activación
de los linfocitos B. Los receptores de la superfi-
cie celular para esta segunda señal en particular en
las células T son el CD28 (interactúa con CD80/
CD86) y en las células B es CD40. Otros pares de
ligando-receptor de la superficie celular pueden
proporcionar de manera similar una segunda señal.
La proliferación y diferenciación de ambas células
T y B, además, requiere la estimulación con una o
más citoquinas, las cuales son hormonas peptídicas
secretadas en pequeñas cantidades por los leucoci-
tos activados y las APC para ejercer múltiples fun-
ciones en el microambiente celular[27].
El complemento
Se conoce con este nombre a un complejo sistema
de proteínas plasmáticas que, de manera semejante
al sistema de coagulacion, interactúan en forma de
una cascada sucesiva de activación que resulta en
tres consecuencias finales: anafilaxia, fagocitosis y
citotoxicidad. Todo esto convierte al complemento
en una ficha fundamental en muchos procesos
inflamatorios[28].
El sistema de complemento puede activarse por
tres vías, la más antigua de ellas es la conocida
como la vía alterna, la cual se inicia por la activa-
20
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 20
ción directa de una de sus proteínas conocida como
C3, por acción de diversas sustancias presentes en
microorganismos patógenos, en toxinas o en vene-
nos. Una segunda vía, más reciente en la evolución,
se desencadena por la interacción de los carbohi-
dratos que se encuentran expuestos en la cápsula
de diversas bacterias patógenas, con una proteína
endógena unidora de manosa llamada MBL (del
inglés, mannan-binding lectin), que al activarse
capta y activa a dos proteasas llamadas MASP-1 y
MASP-2 (del inglés, MBL-associated serine pro-
teases), las cuales a su vez, escinden otras molécu-
las circulantes del sistema de complemento, llama-
das C2 y C4, las que finalmente activan a C3.
La tercera y más joven de las vías, evolutivamente
hablando, es la vía clásica, la cual se activa por la
interacción de complejos antígeno-anticuerpo con
C1q, una molécula semejante a MBL que interac-
túa a la vez con las subunidades C1r y C1s (homó-
logas a las MASP) y conforman el complejo C1,
el cual es capaz de cortar y activar a las moléculas
C2 y C4.
Sin importar cuál de las vías inicie la activación
del complemento, todas coinciden en la hidrólisis
de C3 en sus subunidades C3a y C3b. C3b es la
fracción responsable de cortar a C5, en dos subuni-
dades funcionales, C5a y C5b.
Las subunidades C3a y C5a son responsables de
las reacciones anafilácticas en el sitio donde ocurre
la activación, lo que se traduce en aumento de la
permeabilidad vascular y extravasación de leuco-
citos; la molécula C3b es una de las opsoninas más
eficaces.
La subunidad C5b, junto con los componentes C6,
C7, C8 y C9, ensamblan un complejo proteínico de
forma cilíndrica, llamado complejo de ataque a la
membrana o MAC (membrane attack complex) que
se insertan en la membrana de la célula blanco y
provoca una lisis por desequilibrio osmótico.
En resumen, la activación del sistema de comple-
mento, independientemente de la vía que la desen-
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
cadene, resulta en el proceso de inflamación y de
necrosis tisular. En diversas enfermedades autoin-
munes, las lesiones inflamatorias características de
ciertos órganos, como el riñón y las articulaciones,
son el resultado de la activación del complemento
posterior a la interacción de autoantígenos con
autoanticuerpos.
Además de su papel en la eliminación de patóge-
nos o antígenos, los componentes del sistema del
complemento, junto con los complejos antígeno-
anticuerpo (complejos inmunes), actúan en las
superficies de leucocitos para regular las funciones
inmunes. Por ejemplo, la interacción de complejos
inmunes a través de FcgammaR en las células B
disminuye su capacidad de respuesta a la estimula-
ción. En contraste, la activación del complemento
en las superficies de células B conlleva a que sus
fragmentos como C3d se unan a sus receptores
(CD21) y junto con el receptor de las células B
para el antígeno; las células se activen y se vuelvan
resistentes a la apoptosis.
Existen además diversos mecanismos de regula-
ción del complemento, algunos de ellos solubles,
como el inhibidor de la esterasa de C1 o el inacti-
vador de C3, y otros que se expresan en la super-
ficie de algunas células, como el factor acelerador
del decaimiento (CD55 o DAF, decay accelerating
factor) y el CD59.
La deficiencia congénita del inhibidor de C1 se tra-
duce clínicamente en una entidad conocida como
edema angioneurótico hereditario, mientras que la
deficiencia en la capacidad de unión a la membrana
de las móleculas CD55 y CD59, por defectos gené-
ticos en la expresión de las GPI (glicosil-fosfati-
dil-inositol) es responsable de la hemoglobinuria
paroxística nocturna.
Citoquinas
Las citoquinas juegan un papel fundamental en el
control del desarrollo y en las funciones de una
variedad de células inmunes y no inmunes. Mere-
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 21
cen atención por su importancia en la regulación
inmune, su papel en la patogénesis de múltiples
enfermedades, y cada vez más se han convertido
en blanco de tratamientos. Las citoquinas inclu-
yen un número de diferentes factores producidos
por las células linfoides y no linfoides que median
la comunicación intercelular. La confusión en la
terminología surge en parte por su proceso his-
tórico de descripción. Las diversas citoquinas
fueron descubiertas por investigadores de varias
disciplinas y muchos marcaron su citoquina con
un conjunto de palabras derivadas de su origen o
por su interés.
El término linfoquina fue utilizado originalmente
para referirse a que estas moléculas eran produci-
das por los linfocitos, pero posteriormente Cohen
et al. acuñaron el término citoquinas para enfatizar
que estos factores no tienen una fuente de células,
específica. Esta fue una idea importante, porque
muchas citoquinas inmunológicamente relevantes
son hechas por células no linfoides. Más tarde, el
término interleuquina fue introducido para enfati-
zar la importancia de estos factores en la comunica-
ción entre leucocitos. Aunque esta designación se
ha mantenido en uso, es también inexacta.
Las citoquinas pueden ser definidas operacional-
mente como polipéptidos secretados por los leuco-
citos y otras células que actúan principalmente en
las células hematopoyéticas y dentro de sus efectos
se incluyen la modulación de la respuesta inmune e
inflamatoria. Las citoquinas se caracterizan por ser
factores producidos por más de un tipo de célula
y los cuales actúan localmente. Aunque muchas
citoquinas actúan localmente de forma autocrina o
paracrina, algunos no entran en el torrente sanguí-
neo y pueden actuar de una manera endocrina.
Uno de los aspectos complejo de las citoquinas es
su clasificación. Una de ellas es agruparlas por su
función. Sin embargo, una característica impor-
tante de las citoquinas son sus efectos pleiotrópi-
cos. En segundo lugar, citoquinas estructuralmente
diferentes pueden tener acciones superpuestas, esto
21
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1
se denomina redundancia. Finalmente, una sola
citoquina induce con frecuencia otra citoquina o
influye en la acción de otra y pueden funcionar
sinérgicamente. Por lo tanto, la comprensión de las
propiedades exactas de una citoquina es todo un
desafío[29].
Por todas la dificultades en su clasificación se deci-
dió mejor clasificarlas por el tipo de su receptor. En
esta clasificación se incluyen los siguientes recep-
tores: el tipo-I familia de hematopoyetina y los tipo
II familia de interferón, los receptores de la familia
del factor de necrosis tumoral (TNFr), los recepto-
res de la familia del receptor de la interleuquina-1,
los receptores de tirosina kinasas y las serina kina-
sas. Un sexto grupo de citoquinas, más conocido
como quimiocinas, se consideran una familia sepa-
rada en vista de la estructura de sus receptores con
siete dominios transmembrana.
Mecanismos de daño
inmunológico
Aunque tradicionalmente concebido como un
protector, el sistema inmune puede ser el respon-
sable de lesiones orgánicas o alteraciones funcio-
nales diversas, como respuesta a la presencia de
un antígeno. Como ejemplo de esta afirmación
está el caso de la crisis asmática en respuesta a la
inhalación de un polen, inocuo por sí mismo, que
puede poner en peligro la vida de un individuo, o
la del choque anafiláctico mortal secundario a la
picadura de una abeja.
Existen diversas clasificaciones de los mecanismos
de daño inmunológico, una de las más utilizadas es
la descrita por Gell y Coombs, quienes dividieron
en cuatro tipos las reacciones de hipersensibilidad
o respuesta inmune exagerada y responsables del
daño tisular. El problema de esta clasificación es
que da la sensación de que como va de I hasta IV
ésta fuera una escala de gravedad, lo cual no es
cierto y tampoco es una escala cronológica aunque
sea de I a IV[21].
22
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 22
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I se deno-
minan también hipersensibilidad inmediata o
alergia atópica. Se produce minutos después del
contacto con el alérgeno. Está causada por alérge-
nos que, a través de una respuesta TH2, inducen
la síntesis de IgE. Esta inmunoglobulina se une a
los mastocitos y produce la liberación de los com-
ponentes vasoactivos contenidos en los gránulos
citoplásmicos. Algunos de estos componentes son
quimiotácticos y otros producen vasoconstricción.
Como hipersensibilidad de tipo II se conocen las
causadas por antígenos reconocidos por anticuer-
pos IgG que activan el complemento, los fagocitos
y las células NK. Ejemplos de esta hipersensibili-
dad son la anemia hemolítica del recién nacido aso-
ciada a la incompatibilidad Rh y la anemia hemolí-
tica tras la administración de penicilina.
Por su parte, la hipersensibilidad de tipo III se pre-
senta por la acumulación de complejos antígeno-
anticuerpo, los cuales se depositan en paredes vas-
culares, sinovia o riñón y activan el complemento
y activan fagocitos y células NK. Ejemplos de esta
hipersensibilidad son el pulmón de granjero, la
reacción de Arthus y las vasculitis, artritis y nefritis
por inmunocomplejos como la que se presenta en
pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Podríamos decir que estas tres hipersensibilida-
des son mediadas por anticuerpos; por su parte, la
lesión por células se produce en la hipersensibili-
dad de tipo IV, la cual se denomina también hiper-
sensibilidad retardada, ya que se produce 48 horas
después del contacto con el antígeno. Esta hiper-
sensibilidad es causada por antígenos que inducen
una respuesta TH1 por células CD4, las cuales
inducen la activación de macrófagos y linfocitos T
citotóxicos.
Según su mecanismo de acción, las reacciones de
hipersensibilidad de tipo IV se dividen en cuatro
grupos:
1. Hipersensibilidad por contacto. El antígeno
penetra por la epidermis.
18/03/16 4:28 p.m.
 Autoinflamación y autoinmunidad: entendiendo sus bases inmunológicas
2. Hipersensibilidad tuberculínica. Prueba de la
tuberculina o Mantoux.
3. Hipersensibilidad granulomatosa. Se produce
al fagocitar los macrófagos sustancias que no
pueden destruir como el berilio y el sílice.
4. Hipersensibilidad por linfocitos T citotóxicos.
Antígenos liposolubles que penetran en las
células, modifican las proteínas citoplasmáti-
cas y son presentados por antígenos del CMH
clase I.
Autoinmunidad
Las enfermedades autoinmunes humanas ocurren
con frecuencia (afectan en total más del 5% de la
población mundial) e imponen una carga signifi-
cativa de morbilidad y mortalidad en la población.
Las enfermedades autoinmunes se definen como
enfermedades en las que la respuesta inmune a los
antígenos propios específicos contribuye al daño
tisular observado en la enfermedad. Tanto la espe-
cificidad de la respuesta inmune como su papel
en el daño tisular son componentes centrales de la
definición[16].
Las enfermedades autoinmunes pueden ser especí-
ficas de tejido, como por ejemplo, tiroides (enfer-
medad de Graves) o células-β del páncreas (diabe-
tes tipo 1), donde los antígenos son específicos de
tejido, o pueden ser sistémicas, en las que múltiples
tejidos se ven afectados, y una variedad de autoan-
tígenos, los cuales se expresan de forma ubicua,
son blanco del reconocimiento inmune. Aunque la
definición parece relativamente simple, la comple-
jidad de este espectro de trastornos es enorme, y
ha sido todo un desafío la elucidación de los meca-
nismos involucrados. Esta complejidad afecta a
casi todos los ámbitos, tales como la genética, la
expresión fenotípica, y la temporalidad de apari-
ción. Sin embargo, a pesar de esta enorme com-
plejidad, existe una asociación del fenotipo clínico
con los blancos de la respuesta autoinmune. Esta
asociación es, de hecho, tan fuerte que los autoanti-
001_capitulo001_autoinflamacion_y_autoimnunidad.indd 23
cuerpos se han utilizado para el diagnóstico y para
establecer el pronóstico en este tipo de entidades.
Por ejemplo, los autoanticuerpos que reconocen la
peroxidasa tiroidea se encuentran en pacientes con
tiroiditis autoinmune, los autoanticuerpos contra
la ribonucleoproteína Sm son útiles en el diagnós-
tico de lupus eritematoso sistémico (LES), y los
autoanticuerpos que reconocen la topoisomerasa-1
se encuentran en pacientes con esclerosis sistémica
variedad difusa. La respuesta inmune en estas enti-
dades se caracteriza por involucrar la respuesta
inmune adaptativa pero en vez de reconocer antí-
genos exógenos, sus objetivos son autoantígenos.
Un obstáculo importante para la comprensión de
los mecanismos de autoinmunidad parte del des-
conocimiento de los eventos tempranos que se dan
en estas enfermedades. Dado que las enfermeda-
des son sólo reconocidas después del desarrollo de
los síntomas característicos, se han extrapolado los
eventos inmunológicos observados en ese momento
con los eventos inmunológicos desencadenantes de
la enfermedad.
Al estudiar el desarrollo de autoanticuerpos en
los pacientes que posteriormente manifiestan una
enfermedad autoinmune, se ha demostrado que la
aparición de una respuesta autoinmune y el desa-
rrollo de síntomas clínicos generalmente se sepa-
ran en el tiempo. En el caso de la diabetes tipo 1,
el desarrollo de autoanticuerpos contra las células
de los islotes precede con frecuencia la diabetes,
y los niveles de autoanticuerpos se incrementan
con el trascurrir del tiempo. Del mismo modo, los
anticuerpos que reconocen proteínas citrulinadas
en pacientes con artritis reumatoide con frecuen-
cia preceden el desarrollo de ésta. Estos resultados
sugieren un posible umbral para los anticuerpos
antes de la aparición del daño a los tejidos y de los
síntomas, o que hay dos fases distintas en el desa-
rrollo de la enfermedad, uno marcado por la pro-
ducción de autoanticuerpos, y una segunda fase en
la que se potencia el daño tisular. En un estudio de
referencia en LES, se analizaron sueros recogidos
23
18/03/16 4:28 p.m.
 Capítulo 1

de los pacientes en el ejército de Estados Unidos, los

cuales posteriormente desarrollaron LES. Sorpren-
dentemente, los autoanticuerpos podían dividirse
en dos grupos: (1) los que preceden al diagnóstico
de LES por varios años; en los que se incluyeron
anticuerpos antinucleares y antifosfolípidos, y (2)
los que se produjeron en la época de aparición de
los síntomas; éstos incluyeron anti-Sm, anti-RNP,
y anti-ADN.

La observación de que un grupo de autoanticuerpos

precede a los síntomas en LES, y que otro grupo
aparece coincidencialmente con las características
clínicas sugiere que diferentes anticuerpos marcan
eventos distintos en el desarrollo de la enferme-
dad[30]. Los miembros del primer grupo son proba-
bles marcadores de inicio de la enfermedad; los del
segundo grupo son posibles marcadores del esta-
blecimiento de ésta.

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 Capítulo 2
Epidemiología de las enfermedades
inflamatorias reumatológicas
Mario H. Cardiel, Yesenia Ambriz Murillo
Introducción
La epidemiología estudia la frecuencia y distribu-
ción de las enfermedades en el ser humano y los
factores que las determinan. Su conocimiento es
fundamental para saber el impacto de los diversos
padecimientos en una población. Proporciona infor-
mación muy útil para organizar y planear los servi-
cios de salud. Los datos que proporciona pueden
ser utilizados a través del tiempo para comparar el
comportamiento de diversas patologías, siguiendo
indicadores tradicionales, tales como incidencia,
prevalencia y mortalidad. Las variables de tiempo,
lugar y persona son especialmente útiles.
En la actualidad, las enfermedades reumáticas han
sido reconocidas como particularmente relevantes
por su alta prevalencia, su incremento paulatino
debido a múltiples factores que incluyen una mejo-
ría en la esperanza de vida, la obesidad, la comor-
bilidad y el uso creciente medicamentos.
Es importante que el estudio de las enfermedades
inflamatorias articulares incluya una visión pano-
rámica de los datos epidemiológicos más relevan-
002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 27
tes de las enfermedades más frecuentes o de espe-
cial interés en nuestra especialidad.
Metodología de estudios
epidemiológicos
Los investigadores que generan información epi-
demiológica enfrentan diversos retos que descri-
biremos brevemente. Es importante que el clínico
revise con detalle el tipo de población estudiada.
Muchos estudios se generan en los hospitales de
referencia. Por definición, dichas instituciones son
sitios que atienden población muy seleccionada,
probablemente más grave y que reciben atención
médica más completa. La información que generan
tiene sesgos de selección que hacen difícil extra-
polar resultados a otros sitios del mismo país. De
manera general, se prefieren los datos que provie-
nen de estudios comunitarios, ya que reflejan de
una manera más real la situación de una enferme-
dad, lejos de los sesgos de las grandes instituciones.
Sería muy importante que las diversas sociedades
de reumatología en la región generaran informa-
ción de base comunitaria con un proyecto común.
27
18/03/16 4:30 p.m.
 Capítulo 2
La incidencia de una enfermedad, definida como
el número de casos nuevos que se presentan en la
población en un periodo determinado debe cumplir
varios requisitos. Al menos dos mediciones, una
basal y al menos una más después de un tiempo de
observación. Se deben aplicar los mismos criterios
para definir el diagnóstico de una enfermedad al
inicio y al final. Los casos nuevos en ese periodo
serán la incidencia de dicha patología. Se puede
fácilmente entender las dificultades metodológicas
que estos estudios enfrentan para evitar pérdidas
al seguimiento y lograr que el mayor número de
pacientes tengan al menos las dos evaluaciones.
El diseño de elección para evaluar incidencia es el
estudio de cohorte. No debe extrañarnos la escasa
información disponible sobre incidencia de las dife-
rentes patologías reumáticas en América Latina.
La prevalencia se define como el número de casos
con un diagnóstico definido al momento del estu-
dio. Se trata de un diseño transversal, de una sola
medición. Habitualmente se estudia la prevalencia
con estudios de encuesta. Este tipo de información
se obtiene con mayor facilidad y afortunadamente
se cuenta con datos de prevalencia de diversas
enfermedades en América Latina.
Los estudios de mortalidad requieren registros
adecuados y certificados de defunción con datos
precisos. Aunque parece un indicador que debería
tener mucha credibilidad, lo cierto es que muchas
veces el diagnóstico de una enfermedad reumática
no aparece en los certificados de defunción. Ello
lleva a la falsa creencia de que las enfermedades
reumáticas no impactan sobre la mortalidad.
Otros indicadores como la calidad de vida, la capa-
cidad funcional, la pérdida de funciones vocacio-
nales y el impacto laboral se han utilizado en enfer-
medades reumáticas para mostrar las importantes
repercusiones que este grupo de padecimientos
pueden tener en una persona.
Los estudios epidemiológicos producen informa-
ción muy útil para las personas que toman deci-
28
002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 28
siones en salud. Debemos contar con datos actua-
lizados para mostrar a las autoridades sanitarias en
nuestros países. Ello ayudará a una mejor planea-
ción futura de las necesidades sanitarias.
Enseñanza de los estudios
COPCORD
COPCORD es un programa internacional definido
por sus siglas en inglés: Community Oriented
Program for the COntrol of Rheumatic Diseases.
Es una iniciativa de ILAR (International League
of Associations of Rheumatology) para obtener
información epidemiológica de las enfermedades
reumáticas, conocer su impacto en la comunidad,
los factores de riesgo e implementar estrategias de
intervención.
Existe mucha información disponible a nivel mun-
dial con el uso de esta metodología. En América
Latina se han desarrollado estudios en diversos paí-
ses como Argentina, Brasil, Chile, Cuba, Ecuador,
Guatemala, México y Venezuela. Gracias a esta
información tenemos estudios de prevalencia de
las enfermedades reumáticas más frecuentes que se
manifiestan con dolor o discapacidad.
La experiencia ha sido especialmente útil, ya que
ha mostrado la alta prevalencia de dolor muscu-
loesquelético a nivel comunitario. Ha puesto en
evidencia que muchas personas en la comunidad
no reciben atención médica tradicional. Muchas
más se atienden en la medicina alternativa. Algu-
nos de ellos tienen diagnósticos que de acuerdo
con las recomendaciones actuales necesitarían la
atención de un reumatólogo. La riqueza de la infor-
mación ha llevado a replantear los esquemas tra-
dicionales de educación médica y la exigencia de
atender necesidades de educación al público y a las
autoridades de salud para mejorar la atención de
estos pacientes.
En México, el estudio COPCORD, en cinco regio-
nes del país, utilizando la misma metodología, puso
en evidencia una diferencia importante en la pre-
18/03/16 4:30 p.m.
 Epidemiología de las enfermedades inflamatorias reumatológicas
valencia de artritis reumatoide[1]. Ello ha llevado a
generar nuevos estudios en poblaciones originarias
con un enfoque clínico, antropológico y genético a
través de un grupo llamado GLADERPO (Grupo
Latinoamericano de Enfermedades Reumáticas
en Población Originaria) que incluye estudios en
Argentina, México y Venezuela. Se espera el cre-
cimiento de otros grupos en América Latina. Los
retos que imponen los estudios comunitarios en
poblaciones originarias incluyen aspectos logísti-
cos, económicos, administrativos, culturales, del
idioma, de tiempo y políticos que resaltan el gran
esfuerzo y el mérito del grupo GLADERPO.
Epidemiología de la artritis
reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
autoinmune crónica de origen desconocido. Se ha
propuesto una etiología multifactorial que lleva al
desarrollo de esta enfermedad generalizada, que se
caracteriza por artralgias, artritis y múltiples mani-
festaciones extrarticulares. Si no se trata adecuada-
mente, esta inflamación articular producirá daños,
discapacidad progresiva y disminución en la espe-
ranza de vida[2].
La prevalencia de la AR es alrededor de 1% en el
mundo, pero este número cambia en diferentes gru-
pos étnicos. En México, un estudio con metodolo-
gía COPCORD en 19.213 personas, en cinco regio-
nes diferentes, encontró una prevalencia global de
1,6% con diferente tasa de prevalencia que oscila
entre el 0,7% (IC 95% 0,5-1,0) en Nuevo León
hasta el 2,8% (IC del 95% 2,03 a 3,03) en Yuca-
tán[1]. En Luján, Argentina, una ciudad de 70.000
habitantes, se encontró una tasa de prevalencia de
0,94% (IC 95%, 0,86% - 1,02%)[3]. Un interesante
estudio recientemente realizado en 1.656 perso-
nas toba que viven en Rosario, Argentina encon-
tró una prevalencia de 2,4 (IC 95% 1,7 a 3,2)[4].
Estos hallazgos de mayor prevalencia en Yucatán,
México, región rica en población maya original y
en la población toba en Argentina han planteado un
002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 29
mayor interés en la genética, antropológica y los
factores ambientales en el desarrollo de la AR en
las poblaciones originales en nuestra región.
Los datos sobre tasas de incidencia de la AR son
escasos en América Latina. Un estudio publicado
recientemente en Ontario, en 97.499 habitantes de
esa región, encontró una prevalencia acumulada
de 0,9%. La edad y la prevalencia de la AR nor-
malizada por género aumentó de forma constante
durante el tiempo de 473 (IC 95% 469-478) por
100.000 habitantes (0,49%) en 1996 a 784 (IC 95%:
779-789) por 100.000 habitantes (0,9%) en 2010.
La incidencia estandarizada por edad y género por
100.000 habitantes osciló entre 62 (IC 95% 60-63)
en 1996 y 54 (IC 95% 52-55) en 2010[5].
La AR es el prototipo de la enfermedad crónica. Es
muy importante ser consciente de múltiples facto-
res de riesgo que se han descrito e intervenir en los
que se pueden modificar para mejorar sus desenla-
ces. A continuación se presenta una breve descrip-
ción de los factores más importantes.
Genética: Es bien reconocido que la artritis reuma-
toide tiene una clara asociación con algunos mar-
cadores genéticos[6]. El epítope compartido es uno
de los más estudiados, pero hay otros genes que
han sido identificados como el PTPN22[7]. Algunos
genes protectores se han descrito en población china
de Taiwán[8]. Algunos de los nuevos genes se han
detectado en las poblaciones de América Latina[9].
Aunque se han realizado estudios de investigación
importantes en esta área, no se ha mostrado que
este conocimiento tenga un beneficio directo para
nuestros pacientes. Se considera que los genes no
explican la gran mayoría de los casos de la AR.
Factores ambientales: Una intensa y activa inves-
tigación sobre factores de riesgo ha identificado
múltiples factores ambientales asociados con el
desarrollo de la artritis reumatoide. Los más estu-
diados han sido los hormonales, el tabaco, el alco-
hol, las infecciones, los agentes tóxicos y contami-
nantes, la obesidad y el ejercicio físico.
29
18/03/16 4:30 p.m.
 Capítulo 2
Tabaco: Se ha establecido que el tabaco es un
factor de riesgo para el desarrollo de la AR y en
particular vinculado con una enfermedad seropo-
sitiva[10]. Se ha descrito que esta asociación está
claramente relacionada con marcadores genéticos.
Los médicos deben ser conscientes del hábito tabá-
quico en sus pacientes e implementar programas
para modificarlo. Se ha sugerido que los pacien-
tes con AR que continúan fumando tienen una res-
puesta clínica menos favorable a diferentes esque-
mas terapéuticos[11].
Alcohol: Un consumo de alcohol de leve a mode-
rado se ha asociado con un efecto protector sobre
el desarrollo de la AR en comparación con un
consumo nulo o alto de alcohol[12]. Algunas de las
posibles explicaciones que se han ofrecido son la
modulación inmune y las acciones antinflamato-
rias. Aunque es bastante difícil aconsejar el con-
sumo de alcohol, los médicos podrían identificar
los posibles beneficios de una baja ingesta que
parece ser particularmente benéfica en mujeres
estudiadas en un reciente metanálisis[13].
Infecciones: Un creciente interés en las infeccio-
nes ha ganado relevancia en la última década como
un factor de riesgo para el desarrollo de la AR. Hay
evidencia que apoya que la Porphyromona gingiva-
lis se asocia con enfermedad seropositiva, debido
a las capacidades de citrulinización de esta bacte-
ria[14]. Algunos estudios también han demostrado
que esta asociación está relacionada con la activi-
dad de la enfermedad[15]. Un importante interés en
la microbioma intestinal ha generado una intensa
investigación en los últimos años en algunas enfer-
medades como la AR, la psoriasis, la obesidad y
el síndrome metabólico. Estos resultados son muy
prometedores, ya que ofrecen claras posibilidades
prácticas de intervención terapéutica.
Tóxicos y contaminantes: Algunos estudios
han identificado una mayor incidencia de AR
en algunas áreas o actividades humanas, donde
existe una mayor exposición a contaminantes.
Este hallazgo se ha descrito en las zonas urba-
30
002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 30
nas[16], la exposición a insecticidas[17] y tam-
bién relacionados con un nivel socioeconómico
bajo[18]. La explicación de esta interacción parece
ser a través de cambios epigenéticos en los genes
de la respuesta inmune. Este conocimiento será
muy importante para diseñar una posible rever-
sibilidad de estas modificaciones genéticas en el
futuro. El médico debe tener este conocimiento
presente para proporcionar un consejo adecuado
a los pacientes y sus familias.
Obesidad: Este factor de riesgo descrito recien-
temente[19] es muy importante en América Latina
cuando estamos frente a crecientes problemas de
obesidad, incluso desde la infancia. Se ha postulado
que los sujetos obesos tienen un mayor riesgo para
el desarrollo de la AR y una menor probabilidad de
alcanzar la remisión o un estado de baja actividad
de la enfermedad[20]. Se sabe que los sujetos obe-
sos tienen una menor tasa de progresión del daño
articular que ha levantado algunas posibles expli-
caciones metabólicas[21]. Esta área de intervención
es una de las más importantes para destacar en un
entorno clínico.
Actividad física: Un estudio publicado recien-
temente describe que los pacientes que han sido
físicamente activos durante los últimos cinco años
previos al desarrollo de la AR, tenían una enferme-
dad más leve en comparación con los sujetos que
eran sedentarios[22] en términos de actividad de la
enfermedad, el dolor y la función. Esta informa-
ción es especialmente útil para emitir recomen-
daciones adecuadas desde el punto de vista de la
salud pública.
Epidemiología del lupus
eritematoso sistémico
El lupus eritematoso sistémico (LES) es recono-
cido como la enfermedad autoinmune prototipo,
por tener ciertas peculiaridades de presentación
clínica. El grupo más afectado se encuentra en un
rango de edad que oscila entre 15 y 40 años y el
18/03/16 4:30 p.m.
 Epidemiología de las enfermedades inflamatorias reumatológicas

género femenino es con mucho el más afectado,
con una relación mujeres: hombres de 6-10:1.
Existen múltiples factores de riesgo asociados a
la presentación de LES, dentro de los cuales se
encuentran: la agregación familiar con una mayor
frecuencia en familiares de primer grado. El LES se
presenta de forma concordante en gemelos mono-
cigotos en 25% a 50% y en los gemelos dicigóticos
en 5%. Pero lo interesante es que se considera que
el punto de agregación familiar no sólo predispone
para la presentación de la misma enfermedad sino
más bien para la presentación de diferentes enfer-
medades autoinmunes (hipotiroidismo, artritis reu-
matoide, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple,
púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia
hemolítica autoinmune, etc.), considerando más
bien la presencia de genes de autoinmunidad que
pueden generar una gama de enfermedades autoin-
munes diferentes. Además de los factores genéticos
existen factores ambientales claramente relaciona-
dos con la presentación de la enfermedad como
son la radiación ultravioleta y el género. Los virus
(virus de Epstein-Barr) y otros agentes virales han
sido relacionados con la presentación de la enfer-
medad. Otros factores con relación posible son los
efectos inducidos por las hormonas (estrógenos y

Tabla 1. Incidencia y prevalencia de LES, revisión de diferentes series. Modificada de Scolnik M et al. Lupus Science &
Medicine 2014;1:e000021. doi:10.1136/lupus-2014-00002[23]

Incidencia Prevalencia
(casos por (casos por
Área Autores Periodo
100.000 100.000
personas-año) habitantes)
Europa
España Alonso MD et al.[Medicine (Baltimore). 2011;90:350-8] 1987 - 2006 3,6 17,5
[Lupus. 2006;15:110-3]
Italia Govoni M et al. 1996 - 2002 2,6 57,9
Grecia Alamanos Y et al.[J Rheumatol. 2003;30:731–5] 1982 - 2001 1,9 38
[Scand J Rheumatol. 2009;38:128–32]
Dinamarca Laustrup H et al. 1995 - 2003 1 28,3
USA
Estudio 1 McCarty GA et al.[Arthritis Rheum. 1995;38:1260-70] 1985 - 1990 2,4 -
[Lupus. 2005;14:862–6]
Estudio 2 Naleway AL et al. 1991 - 2001 5,1 78,5
Latinoamérica
Argentina Scolnik M et al.[Lupus Sci Med. 2014;5;1(1)] 1998 - 2009 6,3 58,6
Brasil Vilar MJ y Sato EI.[Lupus. 2002;11:528-32] 2000 8,7 -
[Rev Per Reuma. 2009;15:40-6]
Perú Gamboa R et al. 2004 - 50
México Peláez-Ballestas I et al.[J Rheumatol Suppl. 2005 - 70
2011;86:3-8)]

Asia
Hong Kong Mok CC et al.[J Rheumatol. 2008;35:1978-82] 2000 - 2006 3,1 -
[Arthritis Care Res (Hoboken).
Región Asia-Pacífico Jakes RW et al. 1973 - 2006 0,9 - 3,1 4,3 - 45,3
2012;64:159-68]

Oceanía
Australia Anstey NM et al.[Aust N Z J Med. 1993;23:64651] 1984 - 1991 11 52,6

31

002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 31 18/03/16 4:30 p.m.

 Capítulo 2
prolactina), los medicamentos capaces de inducir
lupus por fármacos (hidralazina, isoniacida, clor-
propamida, metildopa, penicilinamina, minoci-
clina, anti-TNF alfa e interferón gamma). Dentro
de otros factores asociados a la dieta se ha descrito
el consumo de alfalfa y los productos que contie-
nen L-canavanina y sustancias similares al pristano
y la exposición a las radiaciones UV, las cuales
incrementan los dímeros de timina que confieren
mayor inmunogenicidad al ADN.
Hablar de prevalencia e incidencia de las enfer-
medades reumáticas amerita una revisión juiciosa
de las series reportadas, de la disponibilidad de
estudios y de la metodología empleada. La mayor
información de la cual disponemos es de estudios
en los Estados Unidos de Norteamérica y Europa,
lo cual nos da información de poblaciones caucási-
cas, pero las características de la población latinoa-
mericana sin duda son diferentes y tienen caracte-
rísticas por resaltar, lo cual a lo largo de varios años
ha sido mejor estudiado por la cohorte GLADEL
(Grupo latinoamericano para el estudio de lupus)
(tabla 1).
En cuanto a la gravedad de la enfermedad y la etnia
afectada, se ha observado que las poblaciones no
caucásicas, como los latinoamericanos, los des-
cendientes de africanos y los asiáticos, son grupos
que presentan mayor gravedad al compararse con
los caucásicos. Los latinoamericanos son un grupo
muy heterogéneo, debido a la mezcla de etnias.
Incluso la enfermedad en los latinos que radican en
los Estados Unidos de Norteamérica se comporta
de forma diferente. Esto se ha relacionado con
distintos factores de índole cultural y económica,
ambos condicionando mayor actividad o gravedad
de la enfermedad[24,25].
En nuestro medio, el estudio más representativo
epidemiológico es la cohorte GLADEL, la cual
inició en 1997, incluyendo pacientes con diag-
nóstico de lupus de menos de dos años de evo-
lución como criterio de ingreso; en la actualidad
(2015), luego de 10 años, se ha dado seguimiento
32
002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 32
a un total de 1.480 pacientes. Los países involu-
crados en este esfuerzo multinacional son Argen-
tina, Brasil, Colombia, Cuba, Chile, Guatemala,
México, Perú y Venezuela. La distribución racial
muestra 43,6% de mestizos, 40,9% caucásicos y
11,8 de afrolatinoamericanos y el grupo “otros”
(amerindios puros y descendientes de asiáticos) el
5,3%. El 89,9% de los integrantes de esta cohorte
son mujeres, con un promedio de edad de 28 ±12
años en el momento del inicio de la enfermedad
y de 29,5±12,3 años en el momento del diagnós-
tico. El 45,9% de los pacientes con una cobertura
médica parcial o sin cobertura. En número de años
de educación formal es de 12 o menos años y el
60,9% tiene un nivel socioeconómico de medio a
bajo y 9,1% corresponde a pacientes que viven en
áreas rurales.
Los datos de relevancia que esta cohorte ha apor-
tado en el entendimiento del LES en Latinoamérica
son los siguientes[26,27]:
1. Los mestizos y afrolatinoamericanos pre-
sentan una edad de inicio más temprana que
los caucásicos, con enfermedad más grave,
mayor frecuencia de afección renal, serosi-
tis y adenomegalia.
2. El modelo de agregación genética es un
modelo poligénico aditivo.
3. En el caso del LES en los hombres, repre-
senta un 10% de la cohorte de GLADEL,
este grupo tiene como marcador clínico
la presentación de más fiebre, pérdida de
peso, hipertensión arterial, enfermedad
renal, anemia hemolítica, positividad para
anticuerpos anticardiolipina y niveles de
complemento (C3) disminuidos.
4. Los pacientes pediátricos tienen una pre-
sentación de la enfermedad más grave, con
mayores índices de actividad de la enferme-
dad, mayor actividad hematológica, cutánea
y compromiso del sistema nervioso central
18/03/16 4:30 p.m.
 Epidemiología de las enfermedades inflamatorias reumatológicas
5. El uso de antimaláricos retrasa la presen-
tación de actividad renal, disminuye el
número de recaídas de la enfermedad y la
gravedad de las mismas.
6. El LES de inicio en el anciano presenta
menos afección renal y mucocutánea y
requiere un menor uso de inmunosupreso-
res como la ciclofosfamida, pero presentan
más afección pulmonar, síndrome sicca y
mayor riesgo de mortalidad asociado más
que nada a la edad propiamente y a las
comorbilidades[28].
Las áreas de oportunidad en Latinoamérica y a
nivel mundial son: continuar con el seguimiento a
largo plazo de estos pacientes para determinar el
comportamiento de la enfermedad a largo plazo,
desenlaces, completar el estudio del mapeo gené-
tico en búsqueda de las asociaciones con caracte-
rísticas clínicas y lograr un mejor entendimiento de
las vías fisiopatológicas y desenlaces.
Epidemiología de la
espondiloartritis
Dentro de este grupo heterogéneo de enfermeda-
des que afectan la membrana sinovial y las entesis
del esqueleto axial y las articulaciones periféricas,
la espondilitis anquilosante (EA) es considerada
como el referente y es el prototipo de espondiloar-
tritis seronegativa que afecta el esqueleto axial y
periférico que puede asociarse a diferentes mani-
festaciones clínicas extraarticulares como la uveítis
o la enfermedad inflamatoria intestinal, por men-
cionar algunas. En estas patologías la asociación
genética del HLA-B27 y el complejo mayor de his-
tocompatibilidad es clara.
De manera global, las espondiloartrititis tienen una
prevalencia de 0,5% al 1,9%. En México la preva-
lencia es variable de 0,31 a 1,9%. La prevalencia
de HLA-B27 en México es de 4,5% en la población
general[29]. La EA es considerada el subgrupo más
grande, siendo del 0,1% a 1,4% y con variaciones,
002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 33
dependiendo de la prevalencia de la positividad del
HLA-B27[30].
La prevalencia de la EA está en relación con la fre-
cuencia de HLA-B27. Se estima que en la pobla-
ción caucásica la prevalencia es de 0,88%. De
forma general, la EA se puede presentar entre el
1% a 2% de los pacientes con HLA-B27+. Cuando
existe el antecedente familiar de un enfermo con
EA, la presentación en los descendientes de pri-
mer grado está entre 10% y 30%. Por lo tanto, en
esta patología el término correcto es hablar de que
la positividad de HLA-B27 confiere un factor de
riesgo, no significa entonces una transmisión verti-
cal de la enfermedad.
En México existe una mezcla de grupos étnicos, los
mestizos (mezcla de europeos con ancestros ame-
rindios) representan 60% a 80%, los amerindios
15% a 30%, los blancos (descendientes de euro-
peos) 9% a 16% y otros 1%. Los datos de un estu-
dio comunitario realizado en el 2008, Comunity
Orientated Program for the Control of Rheumatic
Disease (COPCORD), empleando los criterios de
dolor lumbar infamatorio del Grupo europeo para
el estudio de las espondiloartropatías (ESSG),
mostraron que la prevalencia de EA en México
es de 0,09% ( IC 95% 0,02-0,2), es decir 64.686
individuos con EA, la prevalencia de dolor lumbar
no traumático fue de 14,5% (IC 95%: 13,6-15,8),
y la prevalencia de dolor lumbar inflamatorio fue
de 1,3% (IC 95%: 1,0- 1,7)[31]. La prevalencia de
EA es del 60%, espondiloartritis no diferenciada de
20%, artritis psoriásica de 15%, artritis reactiva de
3%, espondiloartritis asociada a enfermedad infla-
matoria intestinal de 2% y la proporción de espon-
diloartritis de inicio juvenil de 35%.
El registro REGISPONDER (Spanish Registry of
Spondyloarthritis) y el RESPONDIA (Latin Ame-
rican Registry of Spondyloarthropathies)[32] fueron
comparados buscando determinar cuáles diferen-
cias existen entre estas dos poblaciones, los euro-
peos y el registro latinoamericano. Se encontró que
la prevalencia de HLA-B27 fue de 71% en el grupo
33
18/03/16 4:30 p.m.
 Capítulo 2

de latinoamericanos y de 83% en el grupo de euro- La edad de presentación más frecuente se encuen-

peos (p<0,001). Se encontró una mayor frecuen-
cia de artritis periférica y entesitis en la población
latina (p<0,001); la prevalencia de artritis fue de
57% en la población latina y de 42% en la europea,
y la entesitis de 54% y 38%, respectivamente.
Los factores de riesgo identificados para las
espondiloartropatías incluyen la asociación con el
HLA-B27; en los gemelos monocigotos, la con-
cordancia de esta patología se ha encontrado en
63% y en gemelos dicigóticos en 23%. Los sub-
tipos de HLA con una asociación más fuerte son:
HLA*B2705, B*2702. Además del HLA-B27, está
la presencia de los genes codificadores: ERAP1
e IL23R, implicados en la fisiopatogenia, y que
confieren un mayor riesgo para el desarrollo de
las espondiloartropatías. El género más afectado,
en esta patología es el masculino, encontrándose
una relación 3-9:1; en general, cuando el género
femenino es afectado la edad de presentación es
menor pero existe un retardo en el diagnóstico de
estas pacientes en promedio uno o dos años más
que en los varones.
tra entre los 15 y 30 años. La presentación de las
formas juveniles (antes de los 16 años) es más fre-
cuente en mexicanos, en algunas poblaciones asiá-
ticas, hindúes y norafricanas (tabla 2).
Existe un retraso en el diagnóstico y tratamiento
de estas entidades clínicas, en España de seis años,
según el registro REGISPONDER, siendo múlti-
ples factores los relacionados con este retraso[33].
Los factores que influyen en el retraso son deriva-
dos de la evolución insidiosa de la enfermedad y de
la falta de conocimiento y entendimiento de estas
patologías, tanto por médicos de atención de pri-
mer contacto como por algunos especialistas, por
lo que esta es un área de oportunidad para poder
incidir en el devenir de estas enfermedades.
Epidemiología de la gota
La gota es una enfermedad inflamatoria articular
asociada a hiperuricemia, secundaria a un proceso
de cristalización y daño por ácido úrico a nivel arti-
cular. Es la artropatía más frecuente en los varo-
nes después de los 40 años de edad y se asocia a

Tabla 2. Características epidemiológicas de las espondiloartritis. Modificada de Stolwijk et al[34]

Incidencia
Género Manifestaciones
Espondiloartropatía 100.000 personas Prevalencia
Hombres:mujeres extrarticulares
por año
Espondilitis 0,44 a 7,3 Japón 0,01% 3:1 Uveítis 33%
anquilosante Noruega 1,8% Psoriasis 10%-25%
Alemania 0,86% Enfermedad inflamatoria
Taiwan 0,19% a 0,54% intestinal 5%-10%
México 0% a 0,2%
Artritis psoriásica 0,1-23,1 (Japón- Japón 0,001% 57,9
Finlandia) Tailandia 0,42%
Espondiloartritis - Italia 0,02% 38
asociada a
enfermedad
inflamatoria intestinal
Artritis reactiva 0,6 Minesota 0,09% a 1%
28 Óregon dependiendo de
criterios diagnósticos.

34

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 Epidemiología de las enfermedades inflamatorias reumatológicas

una gran morbimortalidad. Se ha relacionado con un periodo de seguimiento de 28 años, encontraron

enfermedades metabólicas y cardiovasculares que la incidencia de gota es de 4 por 1.000 personas
como diabetes, dislipidemia, intolerancia a los car- por año en mujeres.
bohidratos y cardiopatía isquémica por mencionar
Es importante hablar de la epidemiología de la
algunas. La gota en mujeres habitualmente se pre-
hiperuricemia, la cual es considerada como el prin-
senta en la menopausia.
cipal desencadenante. La incidencia de gota por
La prevalencia de esta enfermedad va en aumento 1.000 personas por año en pacientes con niveles de
y es directamente proporcional a la edad y a los ácido úrico menores a 6 mg/dl es de 0,8 pero en los
niveles séricos de ácido úrico. La gota se clasi- que tienen de 8 a 8,9 mg/dl incrementa a 4,1[37].
fica en primaria (asociada a defectos enzimáticos,
Algunos factores de riesgo relacionados con la pre-
como incremento de actividad enzimática de PRPP
sentación de la gota son las dietas con altos conte-
(fosforribosilpirofosfato) y deficiencia parcial
nidos de purina y carbohidratos, consumo de alco-
de HGPRT (fosforribosiltransferasa) y a defec-
hol y de comidas ricas en grasa, fructosa y purinas,
tos moleculares indefinidos que intervienen en la
el estilo de vida sedentario, la obesidad, la hiper-
subexcreción y sobreproducción de uratos). La gota
tensión y la insuficiencia renal, así como el incre-
secundaria es aquella que se asocia al incremento
mento de uso de diuréticos y de aspirina en dosis
de las purinas de novo, al incremento de recambio
bajas. Muchos de estos factores son modificables,
de ácidos nucleicos y la asociada a la disminución
por lo cual la importancia del conocimiento de esta
en la excreción de uratos.
enfermedad radica en tratar de prevenir las com-
La prevalencia de gota en los Estados Unidos de plicaciones secundarias tanto a la propia artropatía
Norteamérica se reportó en 3,9% de la población como a las comorbilidades (tabla 3).
adulta en 2007-2008. Esto representa 8,3 millo-
En la tabla 4 se enlistan algunos de los estudios
nes de adultos con gota en ese país. De los cuales,
epidemiológicos mundiales más representativos
aproximadamente 21,4% presentaban hiperurice-
y los factores de riesgo asociados. Modificada de
mia (definida como la presencia de niveles de ácido
Arromdee et al[36].
úrico mayores a 7 mg/dl para el hombre y > 5 mg/
dl para la mujer). En algunos países no se cuenta con reportes epide-
miológicos sobre la incidencia de diversas enfer-
Uno de los estudios epidemiológicos más represen-
medades reumáticas, pero la percepción de los
tativos al respecto es el estudio población de US
médicos con respecto a la frecuencia de las enfer-
NHANES-III (National Health and Nutrition Exa-
medades es algo que sí puede evaluarse, de esa
mination Survey) realizado de 1995 a 1996, donde
manera se realizó un estudio en México, donde se
se encontró una prevalencia estimada de > 2% en
preguntó a los médicos el número de personas que
los hombres mayores de 30 años y en las mujeres
conocían, de entre sus conocidos o familiares de
mayores de 50 años[35]. La prevalencia de la gota
primer o segundo grado, conocían con el diagnós-
incrementa con la edad a 9% en hombres y a 6% en
tico de enfermedades reumáticas y se encontró que
mujeres mayores de 80 años[36].
los médicos que se encuestaron conocen 13 veces
En el Reino Unido la prevalencia de gota ha tenido más pacientes con gota que con AR, fibromialgia,
un incremento importante hasta tres veces mayor a LES y EA[38,39].
lo reportado en los registros de hace cuatro décadas.
La gota representa un prototipo de patología reumá-
Existen pocos estudios que evalúen la incidencia tica sumamente relacionada con el síndrome meta-
de gota. En el análisis del estudio Framingham en bólico, por lo cual comparten factores de riesgo y

35

002_capitulo002_epidemiologia_enferm_inflamat_reumatologicas.indd 35 18/03/16 4:30 p.m.

 Capítulo 2

Tabla 3. Factores de riesgo asociados a gota

Dieta Alimentos ricos en purinas, alcohol, productos con grasas saturadas.

Consumo de alcohol Provee un sustrato para el metabolismo de las purinas en forma de guanosina,
particularmente si proviene de cerveza.
Obesidad y síndrome metabólico La prevalencia de síndrome metabólico en pacientes con gota es de 62,8%
El OR (IC 95%) entre IMC y gota: un IMC de 25-29 Kg/m2 es de 1,62, para un
IMC >30 kg/m2 es de 2,34
Medicamentos El uso de hidroclorotiazida: OR de 6,3
Aspirina: altas dosis son uricosúricas y dosis bajas retardan la excreción.
Dosis < 325 mg día se han asociado con un incremento de ataques agudos de
gota (OR 1,81, IC 95%)
Betabloqueadores: incrementan los niveles de ácido úrico
Enfermedad renal Asociación bidireccional
Riesgo de presentar gota en pacientes con IRC tiene un OR 3,61 (IC 95%,
1,6-8,14)

Tabla 4. Estudios epidemiológicos mundiales más representativos y factores de riesgo asociados. Modificada de
Arromdee et al[36]

Edad Duración del

Estudio Muestra Varones% Factores de riesgo relacionados
(rango) seguimiento
Framingham 4.427 29-62 44 28 Hiperuricemia, edad, nivel de
Heart Study escolaridad, índice de masa
corporal (IMC), consumo de
alcohol, uso de diuréticos, glucosa,
hipertensión, colesterol
Nurses Health 89.433 30-55 0 26 Bebidas con cafeína, fructosa
Study
Cohorte ARIC 10.872, 45-64 43 9 Género, raza, IMC, hipertensión,
EE.UU. consumo de alcohol.

la que fundamentalmente debe llevar al clínico a Conclusión

buscar objetivos óptimos de control es la preven-
ción primaria de desenlaces de morbimortalidad
cardiovascular, ya que en estos pacientes cada vez
se incrementa el riesgo de infarto agudo de miocar-
dio o eventos vasculares cerebrales.
No puede dejarse a un lado la importancia de enfa-
tizar que generar información epidemiológica en
nuestra región es una importante responsabilidad
de las sociedades médicas, pero debe resaltarse que
no es suficiente para lograr una mejor atención del
paciente reumático. Esta información deben cono-
cerla las autoridades de salud para optimizar la
organización de una mejor atención de estas enfer-
medades.

36

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 Epidemiología de las enfermedades inflamatorias reumatológicas
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 Capítulo 2
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18/03/16 4:30 p.m.
 Capítulo 3
Inflamación, aterosclerosis y afectación
cardiovascular en las enfermedades
reumatológicas
Joan M. Von Feldt
Las enfermedades reumatológicas se asocian con
una amplia gama de patologías cardiovascula-
res, siendo una rápida enfermedad cardiovascular
aterosclerótica la principal causa de mortalidad
prematura en la mayoría de las enfermedades reu-
matológicas[1]. Las enfermedades reumatológicas
autoinmunes pueden afectar el sistema cardiovas-
cular (válvulas cardiacas, miocardio, pericardio y
el sistema de conducción), lo que lleva a una gran
cantidad de manifestaciones cardiovasculares que
pueden permanecer clínicamente silentes o con-
tribuir a incrementar la morbilidad y mortalidad
cardiovascular[2]. En este capítulo abarcaremos la
epidemiología de la enfermedad cardiovascular
aterosclerótica en AR, LES y otras enfermedades
reumatológicas autoinmunes, revisando la estra-
tificación del riesgo en la AR, y los tratamientos
que afectan la enfermedad cardiovascular ateros-
clerótica en el LES, como también comentaremos
sobre otras manifestaciones cardiovasculares de las
enfermedades reumatológicas.
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 39
Introducción
Los estudios epidemiológicos de grandes cohor-
tes muestran que las enfermedades reumatológicas
presentan un incremento de la enfermedad cardio-
vascular aterosclerótica, y todavía hay importantes
investigaciones en curso para dilucidar los meca-
nismos patológicos subyacentes. Actualmente se
sabe que la aterosclerosis en sí se considera una
enfermedad inflamatoria y la inflamación juega un
papel importante en cada etapa de su desarrollo.
La inflamación de la íntima vascular participa en
la formación de lesiones ateroscleróticas. La infla-
mación crónica puede resultar en el reclutamiento
de células mononucleares circulantes, regulación
positiva de moléculas de adhesión, liberación de
citoquinas proinflamatorias, y la producción de
enzimas que degradan la matriz, estos factores que
pueden perpetuarse en los padecimientos reuma-
tológicos inflamatorios y promover la formación
de placas ateroscleróticas vasculares[3]. La infla-
mación en las lesiones ateroscleróticas contribuye
a su progresión y a inestabilidad de la placa. La
39
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 3
inestabilidad de las placas podría conducir a su
ruptura y la consiguiente trombosis, que representa
el principal mecanismo patológico en el síndrome
coronario agudo. Es de destacar que la respuesta
inflamatoria/inmunológica en la aterosclerosis es
sorprendentemente similar a la de la AR. Por ejem-
plo, células espumosas, linfocitos B, linfocitos T,
granzima B, TNF-α, IL-6, IL-18, colágeno y meta-
loproteinasas, endotelina, moléculas de adhesión y
receptores de reconocimiento de patrones (inclu-
yendo receptores de tipo Toll 2 y 4) están implica-
dos en la inflamación tanto en la sinovitis de la AR
como en la aterosclerosis[4].
Estudios prospectivos de cohorte han analizado la
mortalidad en el lupus eritematoso sistémico (LES)
y la artritis reumatoide (AR), y han demostrado un
aumento de la mortalidad cardiovascular en estos
pacientes. Tanto la AR como el LES están aso-
ciados de forma independiente con la mortalidad
cardiovascular. Por lo tanto, hay una enorme nece-
sidad de incorporar estrategias cardiovasculares
(CV) para la prevención, detección y tratamiento
en el cuidado de pacientes con enfermedades reu-
matológicas, con el objetivo de mejorar la calidad
y prolongar la vida de los pacientes. Aunque la
investigación cardiovascular en reumatología se ha
centrado principalmente en el LES y la AR, existe
evidencia de que la aterosclerosis se puede acelerar
en otras enfermedades reumatológicas. Por ejem-
plo, vasculitis, espondilitis anquilosante y artritis
psoriásica[5,6,7].
Detección de la
enfermedad cardiovascular
aterosclerótica subclínica
Teniendo en cuenta el aumento de la prevalen-
cia y el aumento de la mortalidad cardiovascu-
lar en pacientes con enfermedad reumatológica,
sería importante identificar el subconjunto de los
pacientes en mayor riesgo de eventos CV e ini-
ciar la reducción agresiva de los factores de riesgo
CV en estos pacientes. Una forma de hacerlo es
40
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 40
determinar la presencia de enfermedad cardio-
vascular subclínica. El método más usado para
detectar enfermedad cardiovascular ateroscleró-
tica subclínica es la ecografía de las arterias caró-
tidas para la medición del espesor de la íntima-
media (IMT) y la placa. Otra prueba que se utiliza
es la tomografía cardiaca por haz de electrones
(score de calcio) de las arterias coronarias para
cuantificar la calcificación de la placa. La rigidez
arterial también puede reflejar la enfermedad car-
diovascular aterosclerótica subclínica[8]. La rigi-
dez arterial se mide mediante el uso de métodos
que miden el índice de aumento (AIx) y veloci-
dad de la onda del pulso (VOP). La velocidad de
la onda de pulso de la carótida-femoral (VOP)
se considera la medición ‘estándar de oro’ de la
rigidez arterial. La VOP suele medirse utilizando
el método de la velocidad-pie a pie de varias for-
mas de onda. Éstas se obtienen normalmente de
forma transcutánea en la arteria carótida común
derecha y la arteria femoral derecha (es decir,
‹carótida-femoral› VOP), y el retardo de tiempo
(Δt o tiempo de tránsito) medido entre los pies
de las dos formas de onda. El uso de la VOP, o
ambos AIx y la VOP son marcadores válidos de
riesgo de la enfermedad cardiovascular ateroscle-
rótica. Ha habido controversia en la fiabilidad de
los diferentes métodos de medición de la rigidez
arterial pero ahora hay un documento de posición
publicado por la Sociedad Europea de Cardiolo-
gía que define la VOP carótido-femoral como el
mejor método[9].
La enfermedad
cardiovascular
aterosclerótica en la AR
Los eventos cardiovasculares son dos a tres veces
más comunes en los pacientes con AR en compara-
ción con sujetos sin AR. El mayor riesgo de even-
tos CV en realidad puede comenzar desde los dos
años previos al diagnóstico de la AR(5). Algunas de
las explicaciones podrían ser que los mecanismos
18/03/16 4:59 p.m.
 Inflamación, aterosclerosis y afectación cardiovascular en las enfermedades reumatológicas
patogénicos de la AR aumentan el riesgo CV, o que
la AR y la enfermedad cardiovascular ateroscleró-
tica comparten un factor de riesgo común. El cui-
dado de los pacientes con AR con la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica se complica por la
alta frecuencia de eventos cardiacos isquémicos no
reconocidos.
Numerosos estudios en AR han demostrado un
aumento de la mortalidad cardiovascular. En Bath,
Reino Unido, cien pacientes con AR fueron segui-
dos desde el diagnóstico, durante 40 años o hasta la
muerte. La mortalidad de los pacientes con artritis
reumatoide en los hombres y las mujeres fue mayor
que en la población general[10]. En otro estudio del
Reino Unido, en pacientes con AR y hermanos
del mismo sexo que viven dentro de un radio de
50 millas de Newcastle-upon-Tyne, fueron segui-
dos desde 1991 a 2003. Las muertes cardiovascu-
lares fueron de infarto de miocardio, cardiopatía
isquémica, angina de pecho, ateroma de las arte-
rias coronarias y la aterosclerosis. Se encontró un
aumento estadísticamente significativo en la mor-
talidad cardiovascular en los pacientes con AR, en
comparación con sus hermanos[11]. En un estudio
de cohorte prospectivo de más de 800 pacientes,
realizado en el estado de Minnesota, Estados Uni-
dos, también demostró que las tasas de mortalidad
mejoraron para la población de hombres y mujeres
del estado, pero no para los pacientes con AR[12].
Un aumento en la incidencia acumulada de infarto
silente y muerte súbita cardiaca se observó en los
pacientes con AR en comparación con los indivi-
duos sin AR[13]. Por otra parte, en comparación con
los individuos sanos, los pacientes con AR y los
pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen un
riesgo similar de desarrollar eventos cardiovascu-
lares, lo que sugiere que la AR, de manera similar
a la diabetes, es un factor de riesgo importante para
las enfermedades cardiovasculares[14].
Dado que la AR es un factor de riesgo indepen-
diente para ASCVD, sistemas de puntuación como
la puntuación de riesgo de Framingham no captura
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 41
adecuadamente este mayor riesgo en pacientes
con AR[15].
Insuficiencia cardiaca
congestiva en la AR
Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de
disfunción miocárdica e insuficiencia cardiaca
congestiva independiente de los factores de riesgo
tradicionales de enfermedad cardiovascular[16]. La
etiología subyacente de la insuficiencia cardiaca en
pacientes con AR es incierta, pero se ha reportado
en estos pacientes tanto disfunción sistólica ventri-
cular izquierda como diastólica[17]. Por otra parte,
los pacientes con factor reumatoide positivo tenían
mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca
congestiva en un estudio basado en la población,
incluso después de ajustar por enfermedad isqué-
mica del corazón y los factores de riesgo tradicio-
nales[16].
Enfermedad cardiovascular
aterosclerótica en el LES
Sabemos que la enfermedad coronaria es la causa
principal de muerte en las mujeres y que las muertes
por enfermedades cardiovasculares están aumen-
tando en las mujeres de Estados Unidos a pesar de
los avances en la prevención y el tratamiento. Las
mujeres tienen mayores tasas de mortalidad y son
menos propensas a recibir intervenciones estándar
después de un infarto de miocardio que los hom-
bres[18]. La disparidad de salud de las mujeres con
la enfermedad aterosclerótica puede agravarse en
nuestras pacientes con enfermedad reumatológica,
que probablemente desarrollarán la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica sintomática a una
edad más joven que la población en general. Esto
puede dar lugar a errores en el diagnóstico precoz e
intervención. Esto es más marcado para las mujeres
jóvenes con lupus eritematoso sistémico que pue-
den tener dolor en el pecho, atribuible a pericardi-
tis, sin tener en cuenta las causas de la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica.
41
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 3
Del mismo modo, los estudios que evalúan la mor-
talidad en los pacientes con LES han identificado
una mortalidad por enfermedad cardiovascular
mayor en comparación con la población normal
analizada. Muchos estudios anteriores han demos-
trado un aumento de la mortalidad cardiovascular
en LES[19,20]. A pesar de los avances en la gestión
de los factores de riesgo cardiovascular y la activi-
dad del LES, un estudio de cohorte de base pobla-
cional, retrospectivo, publicado recientemente
examinó las tasas de muerte y eventos cardiovas-
culares (infarto de miocardio, derrame cerebral o
hospitalización por insuficiencia cardiaca conges-
tiva). Los investigadores encontraron la mortalidad
cardiovascular más alta en pacientes con LES. Las
tasas estimadas de mortalidad a diez años fueron
del 26% para los sujetos con LES frente a 19%
para las comparaciones; hazard ratio (HR) 2,1, p <
0,01. Ajustando por la enfermedad cardiovascular
aterosclerótica anterior, los casos de LES todavía
demostraron aumento de los riesgos de mortalidad
(HR 1,9; p = 0,01) y el evento cardiovascular ate-
rosclerótica o la muerte (HR 1,8; p = 0,01)[21].
Una revisión sistemática de los principales predic-
tores de eventos cardiovasculares en pacientes con
LES que incluyeron más de 17.000 pacientes, iden-
tificó que los eventos cardiovasculares en pacien-
tes con LES son multifactoriales, incluyendo tanto
los factores de riesgo tradicionales y los específi-
cos de la enfermedad. Después de un periodo de
seguimiento medio de ocho años, los eventos car-
diovasculares se presentan en el 25,4%, incluyendo
infarto agudo de miocardio (4,1%) y los accidentes
cerebrovasculares (7,3%). Los factores de riesgo
tradicionales incluyen: sexo masculino (OR 6,2; IC
del 95%: 1,49 a 25), hiperlipidemia (OR 3,9; IC
del 95%: 1,57 a 9,71), antecedentes familiares de
enfermedad cardiaca (OR 3,6; IC del 95%: 1,15 a
11,32) y la hipertensión (OR 3,5; IC del 95%: 1,65
a 7,54). Riesgos relacionados con LES incluyen
la presencia de autoanticuerpos (OR 5,8 y 5.0; IC
del 95%: 3,28 a 7,78) y los trastornos neurológicos
(OR 5,2; IC 95% 2,0-13,9)[22].
42
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 42
Síndrome antifosfolípido
Se piensa que la aterosclerosis en pacientes con
síndrome antifosfolípido (SAF) es el resultado de
la actividad proinflamatoria directa y protrombó-
tica de anticuerpos antifosfolípidos en las células
endoteliales, así como otros mecanismos inflama-
torios que pueden resultar en trombosis mediada
por autoanticuerpos. La patogénesis de la ateros-
clerosis acelerada es probablemente secundaria a
factores de riesgo no tradicionales, tales como anti-
cuerpos antifosfolípidos, que se cree que tienen un
papel importante en el desarrollo de la aterosclero-
sis arterial[23]. Por lo tanto, los pacientes con SAF
deben ser tratados con el manejo agresivo de los
factores de riesgo tradicionales.
Enfermedad cardiovascular
aterosclerótica en las
espondiloartritis
La artritis psoriásica (APs) también ha aumentado
la mortalidad cardiovascular, atribuible al aumento
de los factores de riesgo cardiovascular. Los estu-
dios no han identificado APs como un factor de
riesgo independiente. Se hizo un análisis reciente
basado en la población noruega 1984-2008, de
125.000 participantes, comparando pacientes con
artritis psoriásica a controles (Nord-Trøndelag
Health Study). Calcularon las tasas de prevalen-
cia por sexo ajustadas en función de los factores
de riesgo cardiovascular y la comorbilidad ajustada
por edad y se aplicó el algoritmo de SCORE[24]. Los
investigadores encontraron una mayor prevalencia
de angina de pecho, antecedentes de intervención
percutánea coronaria, hipertensión, obesidad y el
consumo de tabaco en pacientes con artritis psoriá-
sica en comparación con los controles. Los pacien-
tes con artritis psoriásica tenían niveles elevados
de proteína C reactiva, índice de masa corporal y
triglicéridos, comparados con la población de con-
trol. Sin embargo, la mediana calculando riesgo
cardiovascular en pacientes con artritis psoriásica
18/03/16 4:59 p.m.
 Inflamación, aterosclerosis y afectación cardiovascular en las enfermedades reumatológicas
fue baja y comparable a los controles. Un estudio
reciente en pacientes con espondilitis anquilosante
utiliza la rigidez arterial como una medida indirecta
de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica[25].
La velocidad de onda de pulso carótida-femoral en
los análisis multivariados, PCR basal y medidas de
actividad de la espondilitis anquilosante estaban
asociados con los marcadores de la rigidez arterial,
pero no alcanzó significación estadística.
Valvulopatías
Las manifestaciones valvulares son comunes entre
los pacientes con enfermedades reumatológicas,
particularmente en pacientes con artritis reuma-
toide, lupus eritematoso sistémico, síndrome anti-
fosfolípido, o la espondilitis anquilosante. Varios
estudios han demostrado que los pacientes con AR
y LES son más propensos a tener calcificaciones
valvulares. Este efecto podría estar mediado por
mecanismos similares a los que promueven la ate-
rosclerosis acelerada[26,27,28].
Enfermedad pericárdica
La pericarditis es una manifestación común de los
trastornos reumatológicos y suele ser secundaria a
la inflamación subyacente. Puede ser sintomática
en casos de pericarditis o derrame pericárdico o
silenciosa. Se presenta más comúnmente en pacien-
tes con AR y la esclerosis sistémica[29,30].
¿Deben los reumatólogos
diagnosticar y manejar
los factores de riesgo
cardiovascular?
Ya que los reumatólogos son con frecuencia los
“proveedores de atención de principio” de los
pacientes con enfermedad reumatológica, la
identificación de factores de riesgo cardiovascu-
lar debe ser parte del manejo de estos pacientes.
Por lo menos, los reumatólogos pueden detectar
los factores de riesgo tradicionales, (hiperten-
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 43
sión, hiperlipidemia, tabaquismo, resistencia a
la insulina e historia familiar). Parafraseando al
Dr. Papagoras en una revisión reciente: “Tal vez
la enfermedad cardiovascular en pacientes con
enfermedad reumatológica prácticamente debe
ser considerada por el reumatólogo como otra
manifestación extraesquelética en lugar de ser el
trabajo de otra persona”[31].
Los pacientes con enfermedades reumatológicas
tienen una mayor tasa de mortalidad ajustada por
riesgo a los 30 días y 12 meses después del primer
infarto de miocardio[32]. En un estudio de cohorte
retrospectivo en Australia, Van Doornum y sus
colegas identificaron que las tasas de revasculari-
zación posteriores a un infarto de miocardio fueron
inferiores en el grupo de enfermedad reumatoló-
gica autoinmune, lo que sugiere que existen lagu-
nas actuales en el tratamiento cardiovascular de los
pacientes con enfermedad reumatológica. En esta
cohorte de Australia, después de ajustar por varia-
bles relevantes, el odds ratio (OR) para la morta-
lidad cardiovascular a 30 días en pacientes con
enfermedad reumatológica era 1,44, (intervalo de
confianza del 95% (IC): 1,25 a 1,66) y el OR para
la mortalidad cardiovascular a los 12 meses era 1,71
(IC del 95%: 1,51 a 1,94). Las probabilidades ajus-
tadas de 90 días de la angioplastia coronaria trans-
luminal percutánea y cirugía de revascularización
coronaria fueron significativamente menores en el
grupo de las enfermedades reumatológicas en com-
paración con los controles (OR: 0,81; IC del 95%:
0,70 hasta 0,94 y OR: 0,52; IC del 95%: 0,39 a 0,69,
respectivamente). Por lo tanto, el foco en el cuidado
de pacientes con enfermedades reumatológicas
debe estar en la detección temprana de la enferme-
dad cardiovascular aterosclerótica, y la prevención
de eventos cardiovasculares. Las estrategias más
recientes de “tratar al objetivo” para la AR, y la tera-
pia crónica para prevenir las erupciones en el LES
deben aminorar la carga inflamatoria en las enfer-
medades reumatológicas y, por lo tanto, reducir el
riesgo cardiovascular. También, el tratamiento de los
factores de riesgo tradicionales es imprescindible.
43
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 3
Los agentes inmunomoduladores pueden tener efec-
tos benéficos sobre los factores de riesgo cardiovas-
cular tradicionales. La resistencia a la insulina y la
diabetes tipo 2 son factores de riesgo independien-
tes para la enfermedad cardiovascular ateroscleró-
tica en la AR. La inflamación subclínica caracteriza
el paciente obeso con resistencia a la insulina. En
la AR, la resistencia a la insulina está relacionada
con el Índice de Masa Corporal (IMC) y es fuerte-
mente dependiente de la cantidad de grasa visce-
ral. La resistencia a la insulina también se relaciona
con la actividad de la enfermedad. Se ha observado
que el tratamiento con terapias biológicas, inclu-
yendo inhibidores del factor de necrosis tumoral-α
(TNF-α) y los inhibidores de receptor de IL-6 se
asocia con una mejor sensibilidad a la insulina y
menor riesgo de diabetes en pacientes con AR(33).
Este grupo identificó también que había una corre-
lación inversa entre la actividad de la enfermedad
y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad
y una correlación positiva entre la actividad de la
enfermedad y la resistencia a la insulina. Los nive-
les de HDL-C aumentaron significativamente en
los pacientes que recibieron seis meses de la terapia
anti-TNFα, y los niveles de colesterol total, LDL-C
y triglicéridos aumentaron en los pacientes tratados
con tocilizumab. La edad, la resistencia a la insu-
lina y el DAS28 fueron predictores significativos de
aterosclerosis subclínica grave (odds ratio de 1,08,
2,77 y 2,52, respectivamente). Por lo tanto, los medi-
camentos utilizados para suprimir la inflamación en
la AR pueden tener beneficios metabólicos además
de las propiedades modificadoras de la enferme-
dad. También se ha demostrado que la hidroxiclo-
roquina tiene efecto beneficioso sobre los perfi-
les de lípidos y de los índices glucémicos[34,35,36].
Dado que la mayoría de los datos sugiere que es
la inflamación asociada con nuestras enfermeda-
des reumatológicas la que aumenta la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica, tendría sentido que
la gestión agresiva de la enfermedad, con la con-
siguiente mejora en la carga inflamatoria, podría
mejorar el riesgo cardiovascular. Los estudios
44
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 44
transversales han demostrado una asociación entre
la aterosclerosis y la actividad de la enfermedad
en la AR. Además, Solomon et al. identificaron
que la actividad de la enfermedad promediada en
el tiempo en la AR se correlacionó con los eventos
CV[37]. En un análisis multivariado encontraron que
una reducción de 10 puntos en el promedio tempo-
ral del índice de actividad clínica se asoció con una
reducción del 26% en el riesgo CV (intervalo de
confianza del 95% de 17 a 34%).
Para la artritis reumatoide, los fármacos modifica-
dores deben tener el efecto beneficioso de dismi-
nuir el riesgo cardiovascular. Sin embargo, aunque
el metotrexate reduce la mortalidad cardiovascular
global en pacientes con AR, esto no se ha obser-
vado constantemente con otros fármacos antirreu-
máticos modificadores de la enfermedad[38]. Un
estudio observacional de los antagonistas del TNF
sugiere que los pacientes que responden a estos
agentes tuvieron un menor riesgo de eventos CV
que los no respondedores, lo que sugiere que la
reducción de actividad de la enfermedad se asocia
con un mejor riesgo CV[39].
Los estudios de Dixon y Solomon sugieren que el
control de la actividad de la enfermedad puede ser
una estrategia de tratamiento más importante que
el uso de un agente modificador de la enfermedad
específica en el contexto de la prevención de even-
tos cardiovasculares. El tratamiento por objetivo en
la AR, aunque a veces difícil de lograr en la práctica
clínica, puede ser beneficioso no sólo debido a la
mejoría en el dolor y la función, sino también debido
a una reducción en los episodios cardiovasculares.
En el LES, se ha demostrado que la hidroxicloro-
quina tiene un efecto protector sobre la supervi-
vencia, principalmente por eventos cardiovascula-
res[40]. La mayoría de los estudios de caso-cohorte
que informaron este resultado usaron una puntua-
ción de propensión. Esto se hizo para corregir el
hecho de que en décadas anteriores, la hidroxiclo-
roquina fue utilizada para tratar las manifestaciones
más leves de LES[41]. En el estudio LUMINA, en un
18/03/16 4:59 p.m.
 Inflamación, aterosclerosis y afectación cardiovascular en las enfermedades reumatológicas
grupo multiétnico con LES, había 608 pacientes, de
los cuales 61 habían muerto. La hidroxicloroquina
tuvo un efecto protector sobre la supervivencia
(OR 01,128 (IC95% 0,0054-0,301), al agregar la
puntuación de la propensión se mejora la supervi-
vencia a OR 0,319 (IC95% 0,118-0,864), después
de la adición de la puntuación de la propensión)[42].
Además, en un estudio anidado de casos y contro-
les de una cohorte de inicio, la hidroxicloroquina
se asoció con menos daño acumulativo a lo largo
de tres años[43]. Aunque no se llevó a cabo espe-
cíficamente la medición de los índices cardiovas-
culares, este estudio sugiere que hidroxicloroquina
puede mejorar otros daños de órganos, y probable-
mente tiene un efecto sobre la vasculatura también.
Debido a estos hallazgos y otros que demuestran
el beneficio de la hidroxicloroquina en múltiples
manifestaciones de LES, se utiliza como uno de los
pilares de la terapia.
Resumen
Las manifestaciones cardiovasculares de las enfer-
medades reumatológicas son variadas, pero la
003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 45
enfermedad cardiovascular aterosclerótica es la
manifestación más común. La inflamación crónica
probablemente acelera la enfermedad cardiovas-
cular aterosclerótica en pacientes susceptibles. El
manejo de los pacientes con enfermedad reumato-
lógica debe incluir la detección de aterosclerosis
subclínica con imágenes no invasivas, y reconocer
y tratar los factores de riesgo cardiovascular tra-
dicionales. Con la estrategia de tratamiento “Treat
to target” en la AR es probable que se disminuyan
los eventos cardiovasculares, así como también
el papel de la inflamación en la aterogénesis; a su
vez en otras enfermedades como el LES, el trata-
miento crónico para prevenir la actividad, debe
también disminuir el riesgo. La hidroxicloroquina
ha demostrado un efecto beneficioso sobre los per-
files de lípidos y de los índices glucémicos en los
pacientes con AR y ha disminuido los eventos car-
diovasculares en el LES.
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003_capitulo003_laaterosclerosis_lainflamacion_y_las_enferme.indd 48 18/03/16 4:59 p.m.

 Capítulo 4
Manifestaciones oftalmológicas en las
enfermedades reumatológicas
Susana Aristy Marchena, Roberto Muñoz Louis, Rafael Alba Fériz
Introducción
Las enfermedades reumatológicas presentan en su
etiopatogenia un carácter inmunológico impor-
tante, lo que implica que pueden afectar a diferen-
tes partes del organismo, incluyendo los ojos.
En ocasiones los signos o síntomas oculares pue-
den ser la primera manifestación de alguna enfer-
medad sistémica y su aparición, por lo tanto, nos
puede conducir al diagnóstico y al establecimiento
del tratamiento que, si se realiza de forma precoz,
puede evitar secuelas irreversibles.
Las manifestaciones oculares pueden guardar rela-
ción con el pronóstico de la enfermedad e influir en
la comorbilidad o la mortalidad del paciente. Tanto
el globo ocular como sus anexos pueden desarrollar
diferentes alteraciones en las enfermedades reuma-
tológicas como son la queratoconjuntivitis sicca,
epiescleritis, escleritis, uveítis, neuritis óptica y
retinopatía, con mayor frecuencia. Por lo general,
las enfermedades reumatológicas que se relacionan
con esas manifestaciones son: artritis reumatoide,
síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico,
espondiloartritis, vasculitis, síndrome de Behçet y
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 49
artritis idiopática juvenil. Otras causas pueden ser
secundarias al uso de algunos fármacos.
Debido a lo frecuentes que son estas asociaciones
entre las manifestaciones reumatológicas y oftal-
mológicas, debe existir una buena colaboración
entre el oftalmólogo y el reumatólogo para favo-
recer un diagnóstico rápido y un tratamiento ade-
cuado de los pacientes. El reumatólogo servirá de
apoyo para investigar la etiología sistémica de las
manifestaciones oftalmológicas y decidir el trata-
miento con algunos fármacos especializados. Por
otro lado, el oftalmólogo es el especialista que tiene
la capacidad de decidir o aplicar los tratamientos
tópicos, así como evaluar la afección ocular y la
respuesta al tratamiento.
Manifestaciones
oftalmológicas
Queratoconjuntivitis sicca
Queratoconjuntivitis sicca (QCS) es el término que
se utiliza para indicar la ausencia parcial o total
de la producción de lágrimas. Esa producción de
49
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 4
lágrimas tiene importancia en la función refractiva
de la superficie anterior de la córnea y es vital en
los mecanismos de defensa del ojo. Las lágrimas
forman una película de tres capas, una capa es la
acuosa que es secretada por las glándulas lacrima-
les y las glándulas accesorias de Wolfring y Krause,
otra capa de mucina que facilita la expansión de
la capa acuosa y ayuda a impregnar la capa hidró-
foba del epitelio corneal y la capa lipídica super-
ficial producida por las glándulas meibomianas
que retrasa la evaporación en la superficie corneal.
La sintomatología de la sequedad ocular aparece
cuando se pierde cualquiera de estas capas; no obs-
tante, en las enfermedades del tejido conectivo, por
lo general, existe una disminución en la producción
acuosa de las lágrimas. Sin embargo, la hipótesis
de la QCS en el síndrome de Sjögren (SS), la cual
se describe clásicamente como una deficiencia de
lágrima acuosa ha sido cuestionada en los últimos
años; algunos estudios sugieren que los cambios
patológicos inducen una disfunción lagrimal glo-
bal, incluyendo alteraciones en la función de la
glándula de Meibomio[1].
La córnea, sin la película lacrimal adecuada, es más
sensible a complicaciones secundarias de traumas
menores e infecciones que pueden producir ulce-
raciones corneales, cicatriz y perforación corneal.
Se considera que la causa del ojo seco es multi-
factorial y suele presentarse sin otra sintomatolo-
gía en personas de edad avanzada y por pacientes
jóvenes asociada a embarazo, uso de anticoncepti-
vos y antihistamínicos. La importancia de la QCS
es que puede ser la primera manifestación de una
enfermedad reumatológica o presentarse durante
la evolución de la enfermedad. La QCS se puede
presentar de manera aislada o con alteraciones en
el sistema inmune. Por ejemplo, el SS secundario
es más frecuente asociado a la AR, entidad a la que
se sobrepone en 20% a 50% de los casos; también
puede encontrarse asociado a lupus eritematoso
sistémico (LES), esclerosis sistémica (ES), cirro-
sis biliar primaria (CBP) y dermatomiositis (DM)
[2]
. El cuadro clínico se caracteriza por la sensación
50
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 50
de cuerpo extraño y de sequedad ocular, el prin-
cipal síntoma de la QCS ocurre principalmente al
levantarse por las mañanas con dificultad para abrir
los ojos, además presentan picor, irritación ocular,
hiperemia, lagrimeo, fotofobia, imposibilidad de
llorar y con una producción ocular de moco dis-
minuida. Dependiendo de la severidad de la enfer-
medad, podemos encontrar el reflejo luminoso nor-
mal o apagado. El ojo puede ser normal al examen
externo o presentar una inyección conjuntival que
puede variar entre moderada a severa; solamente,
con el biomicroscopio de lámpara de hendidura, se
pueden detectar cambios discretos en la córnea y
conjuntiva.
Las pruebas diagnósticas son:
a. Pruebas que demuestren una disminución en la
producción acuosa de la lágrima. Test de Schir-
mer: es la prueba más tradicional para determi-
nar el nivel de la producción de lágrimas. Las
pequeñas tiras de papel de filtro de 35 mm se
colocan en el borde del párpado inferior late-
ral de ambos ojos durante 5 minutos. Menos de
5 mm de humedad es positiva y puede verse
afectada por las condiciones ambientales de
temperatura y humedad, así como por el nivel
de iluminación de la sala.
b. Pruebas que estudian la inestabilidad de la pelí-
cula lagrimal. Prueba de ruptura lagrimal (BUT,
por sus iniciales en ingles): es una prueba están-
dar para evaluar ojo seco y se refiere a la pér-
dida de estabilidad de la película lagrimal, es
decir, que entre parpadeo y parpadeo, la lágrima
de un paciente con ojo seco se rompe prematu-
ramente y no consigue mantenerse como una
capa homogénea. La normalidad se considera
más de 10 segundos.
c. Pruebas que demuestran lesión, ya sea conjun-
tival o corneal.
• Fluoresceína: es un método estándar de
demostrar daño a la superficie del ojo y es
eficaz para determinar la estabilidad de la
18/03/16 4:59 p.m.
 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas
película e integridad lagrimal de la superfi-
cie ocular.
• Rosa de bengala y verde lisamina: se uti-
lizan para determinar si las células de la
superficie del ojo han perdido su recubri-
miento de mucina normal y ayudan a deter-
minar la gravedad de la sequedad y grado
de daño a la superficie del ojo.
d. Osmolaridad lagrimal: las pruebas de la osmo-
laridad lagrimal miden la concentración de
la película lagrimal que puede ser elevada en
deficiencia acuosa o evaporación del ojo seco.
Proporcionan una medida fácil, rápida y fiable
de la función lagrimal y pueden ser una prueba
valiosa de diagnóstico y un monitor de la efica-
cia de la terapia.
Todas estas pruebas tienen una especificidad y
sensibilidad variables; por ejemplo, en un estudio,
llevado a cabo en 117 pacientes, para evaluar el
poder diagnóstico de las pruebas de función lagri-
mal en el síndrome de Sjögren primario se puso de
manifiesto que la prueba de Schirmer demostró una
sensibilidad de 42% y una especificidad de 76%,
siendo finalmente catalogada como una prueba con
poco poder diagnóstico[3].
Actualmente existe una prueba rápida para el diag-
nóstico de la enfermedad del ojo seco. Esta prueba
utiliza muestras de lágrima para detectar el mar-
cador inflamatorio metaloproteinasa de matriz
9 (MMP9) consistentemente elevado en estos
pacientes.
Epiescleritis
Es una condición inflamatoria que afecta al tejido
epiescleral que se encuentra entre la conjuntiva y
la esclerótica. La epiescleritis es generalmente una
enfermedad benigna autolimitada que cursa con
episodios intermitentes sin otro tipo de complica-
ciones. Se presenta más frecuentemente en adultos
jóvenes y muchas veces puede ser bilateral aunque
no simétrica. Aunque el 30% pueden asociarse a
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 51
una enfermedad subyacente, sólo en un 5% se llega
a diagnosticar una enfermedad del tejido conectivo.
La epiescleritis simple es la más frecuente y los
episodios prolongados son más frecuentes en los
pacientes con enfermedades sistémicas asociadas.
La epiescleritis nodular con frecuencia se asocia a
una enfermedad sistémica. Los episodios de epies-
cleritis tienden a ser agudos y transitorios, debido
a su vascularización, así como pueden ser asinto-
máticos o pueden producir dolor ocular, hiperemia
sensible al tacto y lagrimeo. No existe alteración de
la visión ni de las estructuras intraoculares y sólo en
algunas ocasiones puede evolucionar a una escleri-
tis. El tratamiento generalmente consiste en aplicar
por vía tópica antinflamatorios no esteroideos. En
casos refractarios al tratamiento son empleados los
corticoides tópicos, siempre evitando su uso por
periodos prolongados, para prevenir la posibilidad
de complicaciones.
Escleritis
La escleritis es una enfermedad inflamatoria cró-
nica que se caracteriza por edema e inflamación
celular de los tejidos esclerales y epiesclerales,
afectando la capacidad visual de forma prolongada
o permanente y causando una importante morbili-
dad. La escleritis se presenta con mayor frecuen-
cia en mujeres que en hombres y entre la cuarta
y sexta década de la vida. Existe una asociación
con enfermedades sistémicas, siendo la más fre-
cuente la artritis reumatoide y afectando al 33%
de pacientes con la enfermedad[4]. La escleritis es
importante, ya que puede ser la primera manifesta-
ción de una enfermedad sistémica, como también
por la asociación con patologías como: artritis reu-
matoide, lupus eritematoso sistémico, policondritis
recidivante, espondiloartritis, granulomatosis con
poliangitis, poliarteritis nodosa y arteritis de célu-
las gigantes.
La escleritis anterior difusa es la más frecuente y
menos grave (figura 1). Otras formas de presen-
tación son la escleritis nodular anterior que puede
51
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 4
progresar a escleritis necrotizante en 20% de los pacientes[5] y la
necrosante con inflamación (necrotizante) y necrosante sin infla-
mación (escleromalacia perforante): la escleritis necrotizante con
o sin inflamación es mucho menos frecuente, es la más severa
y con mayor frecuencia se asocia con trastornos autoinmunes
sistémicos. La escleritis se caracteriza por dolor intenso que se
exacerba en la noche. En la mayoría de los casos suele ser bilate-
ral y presenta ojo rojo. La escleritis necrosante con inflamación
se inicia con dolor severo que empeora por la mañana, el ojo
está inflamado y muy sensible y existe edema que rodea un área
de necrosis aguda; sin embargo, la escleromalacia perforans es
relativamente asintomática con una epiesclerótica adelgazada y
atrófica sin evidencia de inflamación activa y asociada a áreas
localizadas de infartos (figura 2). Las complicaciones de la
Figura 1. Escleritis. Cortesía: Dra. Isabel Nombela
Figura 2. Escleromalacia. Cortesía: Dr Gerson Vizcaíno
52
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 52
escleritis son: uveítis, queratitis ulce-
rativa periférica, glaucoma, catarata
y anormalidades en el fondo de ojo.
La escleritis necrosante es la que pre-
senta complicaciones más comunes,
destructivas y está asociada a una
mortalidad del 29%[6].
La escleritis requiere tratamiento
sistémico. En su inicio se hace con
antinflamatorios no esteroideos tópi-
cos o sistémicos. La prednisona oral
es considerada el tratamiento de
primera línea de la escleritis necro-
sante y no necrosante[7,8]. Cuando
no hay respuesta o deseamos evitar
efectos secundarios por el uso pro-
longado de glucocorticoides (GC),
se puede considerar el tratamiento
de segunda línea con inmunosu-
presores o la terapia biológica que
corresponde aproximadamente a un
cuarto de los pacientes. En caso de
fracaso terapéutico a los GC se adi-
ciona o sustituye por un inmunosu-
presor, generalmente el metotrexate
(MTX), azatioprina (AZO) o mico-
fenolato mofetil (MFN), además de
la ciclofosfamida (CFM), tacrolimus,
ciclosporinas o clorambucil. En caso
de fracaso terapéutico con los inmu-
nosupresores se debe considerar la
terapia biológica con anti-TNF, el
infliximab, el adalimumab y el cer-
tolizumab han demostrado más evi-
dencia que el etanercept[9]. En caso
de fracaso terapéutico con los anti-
TNF se debe considerar el cambio de
diana terapéutica al abatacept, ritu-
ximab o tocilizumab. Para la escle-
ritis asociada con vasculitis, el trata-
miento biológico de mejor opción es
el rituximab[9].
18/03/16 4:59 p.m.
 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas
Uveítis
La úvea está constituida por el iris, el cuerpo ciliar
y la coroides, que es la capa vascular del globo ocu-
lar y principal fuente de irrigación sanguínea. La
uveítis es un hallazgo relativamente frecuente en
las enfermedades reumatológicas, que implica la
inflamación del tracto uveal (iris, el cuerpo ciliar,
coroides) o estructuras oculares adyacentes (retina,
nervio óptico, vítreo, esclerótica) en la cual, la etio-
logía es a menudo de naturaleza autoinmune[11]. En
aproximadamente la mitad de los pacientes con
uveítis no es posible llegar a un diagnóstico etioló-
gico definitivo después de una evaluación exhaus-
tiva, por lo que éstos son diagnosticados con uveí-
tis idiopáticas. Hasta en un 40% de los pacientes
con uveítis es posible identificar una enfermedad
sistémica, generalmente relacionada a patología
reumatológica; en el resto de los casos, la uveítis se
debe a un padecimiento puramente oftalmológico.
La probabilidad de encontrar una enfermedad sis-
témica asociada a una uveítis es mayor en uveítis
anterior y panuveítis.
Las recomendaciones del grupo SUN (The Standar-
dization of Uveitis Nomenclature Working Group)
y del grupo IUSG (International Uveitis Study
Group), basadas en la ubicación anatómica de la
inflamación y distingue 4 tipos de uveítis: anterior,
intermedia, posterior y panuveítis (tabla 1)[12,13].
Además, la uveítis se puede clasificar de acuerdo
con su etiología (tabla 2).
Otra clasificación de uveítis está basada en el
tiempo de evolución de la inflamación (tabla 3).
Otra manera de clasificar la uveítis es la relacio-
nada con las enfermedades inflamatorias reumato-
lógicas según su localización (tabla 4).
El cuadro clínico de la uveítis se caracteriza de
acuerdo con el tipo de inflamación y de la estructura
comprometida. Generalmente se presenta visión
borrosa, dolor, fotofobia, hiperemia y miodesop-
sias (moscas volantes). La uveítis anterior aguda
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 53
Tabla 1. Clasificación de uveítis ideada por el International
Uveitis Study Group (IUSG)
1. Uveítis anterior (iritis, iridociclitis y ciclitis anterior)
2. Uveítis intermedia (pars planitis, ciclitis posterior y
hialitis)
3. Uveítis posterior (coroiditis focal, multifocal o difusa,
coriorretinitis y neurorretinitis)
4. Panuveítis (cámara anterior, vítreo, retina y
coroides)
Tabla 2. Clasificación de uveítis de acuerdo con su
etiología
1. Inflamatoria: enfermedad autoinmune primaria
2. Infecciosa: debida a patógeno ocular conocido y
patógenos sistémicos
3. Infiltrativa: en relación a los procesos neoplásicos
invasivos
4. Nociva: trauma
5. Iatrogénica: cirugía, trauma accidental o
medicamentos
6. Heredada: enfermedad metabólica o distrófica
7. Isquémica: deterioro circulación puede causar
inflamación
8. Idiopática
Tabla 3. Clasificación de uveítis de acuerdo con la
evolución de la inflamación
1. Aguda
2. Subaguda
3. Crónica
suele cursar con dolor, enrojecimiento ocular y
fotofobia de aparición más o menos brusca. Pocas
veces existe disminución de la agudeza visual y si
aparece suele ser leve. Las uveítis anteriores cróni-
cas pueden tener un mínimo de síntomas y ponerse
de manifiesto en exploraciones rutinarias o por la
existencia de complicaciones. En la uveítis poste-
rior existe disminución de la agudeza visual, visión
de “moscas volantes” y, ocasionalmente, fotofobia;
no suele existir dolor ni enrojecimiento ocular y en
ocasiones puede cursar de forma asintomática.
53
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 4

Tabla 4. Uveítis en enfermedades inflamatorias reumatológicas según su localización

Localización Enfermedades inflamatorias reumatológicas

Uveítis anterior aguda
Uveítis anterior crónica
Uveítis intermedia
Coriorretinitis unilateral
Coriorretinitis bilateral
Vasculitis retiniana
Espondiloartritis, artritis idiopática juvenil, enfermedad de Lyme
Espondiloartritis, síndrome de Behçet, síndrome de Sjögren, artritis idiopática juvenil,
sarcoidosis
Síndrome de Behçet, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, enfermedad de Lyme
Sarcoidosis
Síndrome de Behçet, sarcoidosis
Síndrome de Behçet, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, vasculitis,
sarcoidosis

En la uveítis anterior aguda existen algunos signos típicos de principal para el diagnóstico es la
vasodilatación perilímbica o inyección difusa de la conjuntiva y exploración oftalmológica completa.
epiesclera. La reacción de la cámara anterior se puede describir
El pronóstico de la uveítis depende
como serosa purulenta, fibrinoide y sanguinolenta. Se pueden
de la región anatómica afectada. En
observar precipitados retroqueráticos en el endotelio de la cór-
las uveítis anteriores el pronóstico
nea (figura 3) y cuando son grandes y amarillentos se denomina
es bueno. Suelen ser cuadros agu-
“grasa de carnero’’, generalmente están asociados a la uveítis
dos que con el tratamiento tópico se
granulomatosa. El iris puede presentar sinequias con la córnea
resuelven sin dejar secuelas en un
(anteriores) o con el cristalino (posteriores), además se pueden
muy alto porcentaje de pacientes,
observar granulomas, nódulos del iris, atrofia del estroma y hete-
siempre que se mantenga el trata-
rocromía. Es posible encontrar iris bombé y glaucoma agudo
miento completo el tiempo suficiente
secundario. A nivel del segmento posterior se pueden presentar
para que el brote remita totalmente
signos de infiltrados inflamatorios en retina o coroides, inflama-
y se eviten complicaciones a largo
ción perivascular, hipertrofia o atrofia del epitelio pigmentario
plazo. Tanto las uveítis anteriores
y atrofia o edema de la retina, coroides o nervio óptico. La base
crónicas que requieren tratamiento
tópico a largo plazo, como las uveítis
Figura 3. Uveítis anterior. Cortesía: Dr. Gerson Vizcaíno anteriores recidivantes, que pueden
necesitar fármacos por vía oral tienen
buen pronóstico. Una excepción es la
uveítis anterior crónica que aparece
en la artritis idiopática juvenil (AIJ),
ya que ésta suele ser silente y, si se
retrasa el diagnóstico, el pronóstico
es malo porque se producen secue-
las que no responden al tratamiento.
En uveítis posteriores, intermedias y
panuveítis el pronóstico varía según
la gravedad de la inflamación y el
tipo de enfermedad que produzca la
uveítis. Este tipo de uveítis puede

54

004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 54 18/03/16 4:59 p.m.

 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas
acabar en ceguera si no es bien tratado y controlado
desde el inicio.
Las complicaciones de la uveítis en pacientes no
tratados son: sinequias, glaucoma y cataratas, las
cuales darán lugar a pérdida visual significativa[14].
Adicionalmente, el glaucoma es más frecuente en
la uveítis que no responde a corticoesteroides[15].
La uveítis es la cuarta causa de ceguera en los paí-
ses desarrollados (10%) y es mayor en los países en
desarrollo (24%)[16,17].
El objetivo principal del tratamiento de la uveí-
tis es prevenir la pérdida visual, el malestar y la
morbilidad ocular. Dependiendo de la severidad
de la condición, se decide iniciar el tratamiento.
El tratamiento inicial de la uveítis es inespecífico
y se compone de agentes midriáticos y ciclopléji-
cos, corticosteroides, agentes inmunomoduladores,
y los AINE, así como de implante intravítreo de
dexametasona indicado para el tratamiento de la
uveítis no infecciosa que afecta al segmento pos-
terior del ojo.
Los glucocorticoides tópicos son eficaces en la
uveítis anterior[18], el problema con los corticoides
tópicos es que ofrecen pobre acción en las uveí-
tis intermedia, posterior y panuveítis. La mayoría
de las uveítis anteriores asociadas a HLA-B27 o
asociadas al síndrome de Behçet responden bien al
tratamiento tópico, junto con colirios midriáticos y
ofrecen un excelente pronóstico, siempre que el tra-
tamiento se haga temprano. Sin embargo, hay algu-
nas excepciones a la regla, donde la uveítis puede
presentar gran actividad y requerir tratamiento
inmunosupresor en conjunto con tratamiento tópico
o directamente tratamiento biológico, como por
ejemplo en el síndrome de Behçet y en la AIJ[19].
En los casos graves de uveítis anterior, intermedia
unilateral, y posterior, los glucocorticoides intrao-
culares son eficientes si se administran rápidamente
junto a un antinflamatorio[20]. En estos pacientes es
importante monitorear la presión ocular, pues se
puede elevar en 43% de los casos[20]. Esta situa-
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 55
ción ha sido superada con el uso de una inyección
intravítrea de GC[21] que es superior a la forma
local. Recientemente, se está usando un implante
de dexametasona biodegradable de liberación lenta
en el edema macular venoso quístico relacionado
con trombosis, y en edema macular no infeccioso
secundario a uveítis intermedia o posterior[22]. La
administración oral de GC es el tratamiento inicial
en la uveítis posterior y panuveítis no infecciosa[23]
iniciando en 1 mg/kg/día de prednisona, durante un
mes y reduciéndola gradualmente en 3 a 6 meses.
Los inmunosupresores más utilizados son:
• Ciclosporina A[23]: en dosis de 2-5 mg kg/día
con una respuesta relativa[24].
• Metotrexate (MTX): en el estudio SITE se
encontró que el MTX es una solución completa
y sostenida para la inflamación ocular en 66%
durante un año, aunque hubo fracaso y suspen-
sión del MTX en el 13% y 16% de los casos,
respectivamente[26].
• Micofenolato mofetil: presenta una tasa de
remisión a los seis meses del 53% y de 73%
después de un año, además fue bien tolerado y
sólo el 12% se suspendió por los efectos secun-
darios[27].
Los fármacos biológicos son útiles cuando la tera-
pia inmunosupresora convencional falla o no se
tolera bien. Actualmente se están utilizando dife-
rentes terapias biológicas a diferentes dianas y a
enfermedades específicas (tabla 5).
Los anti-TNF-α han demostrado eficacia en la
uveítis refractaria, especialmente infliximab y ada-
limumab[28-30]. De hecho, el adalimumab parece ser
el agente biológico más eficaz en la AIJ[31,32]. El
golimumab es una buena alternativa en pacientes
refractarios que no responden a otros medicamen-
tos anti-TNF-α[33,34]. El gevokizumab es eficaz en
uveítis con vasculitis severa, con la ventaja de no
producir efectos secundarios significativos[35].
55
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 4
El tocilizumab es usado en las uveítis refractarias
que no responden a otros tratamientos biológicos
como adalimumab, infliximab o abatacept[36], y
es eficaz en la uveítis refractaria relacionada con
edema macular quístico[37]. El daclizumab es efi-
caz y seguro como tratamiento a largo plazo en las
uveítis no infecciosas intermedias y posteriores, las
cuales no son controladas con otros tratamientos,
permitiendo con el tiempo disminuir las dosis de
corticoides o incluso eliminarlos y a los inmunosu-
presores, así como prevenir las recurrencias[38,39].
Luego de usar durante más de dos años este trata-
miento, se ha asociado a tumores sólidos. El rituxi-
mab es una alternativa en la uveítis refractaria que
no responde a otras drogas[40] y una buena opción
en la coroiditis multifocal granulomatosa[41]. El ale-
mtuzumab es otra opción en la uveítis refractaria;
en los pacientes con Behçet logró remisión en tres
cuartos de los casos, pero presenta altas recaídas
de aproximadamente un tercio de los casos después
de dos años con el tratamiento[42]. Los anti-VEGFs
son buenas alternativas en uveítis, principalmente
en neovascularización coroidea[43], generalmente
administrado por vía intravítrea.
Enfermedades
reumatológicas
Artritis reumatoide
Las alteraciones oculares en la AR se presentan con
bastante frecuencia, hasta en 30% de los casos y
usualmente predominan en los pacientes que tie-
nen varios años de evolución, con manifestaciones
extrarticulares y cuando la enfermedad es seropo-
sitiva y erosiva.
Las afecciones oculares que pueden presentar estos
pacientes incluyen la afección de la glándula lagri-
mal, las inflamaciones de la epiesclera y la esclera,
las afecciones de la córnea y la inflamación de la
úvea[44]. Las más frecuentes y específicas de la
enfermedad son las alteraciones del polo anterior
del ojo. La queratoconjuntivitis sicca (QCS) es una
56
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 56
Tabla 5. Tratamiento biológico usado en enfermedades
inmunológicas sistémicas crónicas asociadas a uveítis
A. Inhibidor de citoquinas proinflamatorias
Anti TNF-α: Infliximab, Etanercept, Adalimumab,
Golimumab
Anti IL-1β: Gevokizumab
Anti IL-6R: Tocilizumab
B. Inhibidor de célula T
Anti CD25 (IL-2R): Daclizumab
C. Inhibidor de célula B
Anti CD 20: Rituximab
Anti CD 52: Alemtuzumab
D. Inhibidor de VEGF
Anti VEGF: Bevacizumab
de las manifestaciones más frecuentes de la AR,
se puede observar en el 25% a 30% de pacientes.
La QCS es la tercera manifestación extrarticular,
después de la afectación pulmonar y los nódulos
reumatoideos[45]. La epiescleritis suele afectar más
a los jóvenes y se caracteriza por ser benigna, auto-
limitada y recurrente en el mismo sitio[46]. Con fre-
cuencia aparece de forma aguda y se puede presen-
tar en las dos formas clínicas: la simple, o difusa,
y la nodular. La escleritis se presenta hasta en un
6,3%, y en ocasiones puede ser la primera mani-
festación de la enfermedad, con predisposición en
las mujeres. Se afecta con más frecuencia la esclera
anterior y es bilateral en el 60% de los casos y su
evolución puede producir hasta un proceso necro-
sante y cuando la afección escleral es posterior,
produce deterioro importante de la visión por
compromiso del polo posterior. La córnea puede
estar afectada por la continuidad anatómica con la
esclera o estrictamente como una complicación ais-
lada de la enfermedad[47]. Generalmente, el surco
corneal marginal se presenta cuando la enfermedad
tiene más de cinco años de evolución y suele ser
bilateral y asimétrico[47,48]. Las queratitis simples
son frecuentes en estos pacientes, se observa entre
el 30% y el 70% y puede ocurrir en áreas adyacen-
tes a escleritis y epiescleritis activa. Aunque la que-
18/03/16 4:59 p.m.
 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas

ratitis esclerosante no es una manifestación frecuente, la mayoría Las complicaciones que se observan
de las veces se asocia a afectación severa de la esclera y puede con la uveítis anterior asociada con
afectar la visión[47,49]. La iridociclitis es una manifestación ocular el haplotipo HLA-B27 se presentan
infrecuente en estos pacientes y, generalmente, está asociada a hasta en 65% de los casos[52,53] y las
escleritis[49,50]. Otras afecciones oculares son raras, y entre ellas más frecuentes son las sinequias pos-
están las anormalidades pupilares, nodulosis reumatoide epibul- teriores del iris y las cataratas secun-
bar, parálisis del VI par, parálisis facial periférica y el síndrome darias[52,53]. Otras complicaciones
de Brown. frecuentes son el glaucoma secunda-
rio y la uveítis crónica[52]. También
Espondiloartritis se pueden presentar complicaciones
del segmento posterior, siendo la
Este grupo de enfermedades constituyen una de las causas más
más común la vitritis difusa[53].
frecuentes de uveítis anteriores, especialmente en donde la preva-
lencia del HLA-B27 es alta (32%). La presencia del HLA-B27+
es un factor de riesgo para el desarrollo de la uveítis anterior.
Espondilitis
anquilosante
La uveítis asociada al HLA-B27 se caracteriza por ataques agu-
dos de uveítis anterior, no granulomatosa, de inicio unilateral y La uveítis anterior aguda se produce
recurrente con gran extravasación proteínica y celular al humor hasta en el 33% de los pacientes
acuoso, produciendo liberación de fibrina, formación de cuerpos durante el curso de la EA[56].
plasmoides y, en ocasiones, hipopión (figura 4)[51]. Su evolución Los pacientes HLA-B27+ tienden
clínica se caracteriza por recurrencias, que por lo general varían a desarrollar uveítis a edades más
entre meses a años, con una frecuencia promedio de tres crisis tempranas, mayor duración de la
por paciente/año de seguimiento y la duración de cada episodio enfermedad ocular y presentan más
de uveítis es de 4 a 6 semanas[52,53]. Se caracteriza por fotofobia,
recurrencias. Además, parecen tener
dolor ocular, lagrimeo, ojo rojo y visión borrosa. La presencia de
una enfermedad más grave en tér-
sinequias posteriores del iris es muy común. La uveítis asociada
minos de inflamación de la cámara
al HLA-B27 es la causa más común de hipopión en la mayoría
anterior y vitrítis. Las manifesta-
de los países[54]. Las manifestaciones del segmento posterior ocu-
ciones clínicas más frecuentes son:
rren en cerca de 20% de los pacientes[55].
enrojecimiento, dolor, fotofobia,
visión borrosa, lagrimeo que gene-
Figura 4. Uveítis anterior. Hipopión. Cortesía: Dr. José ralmente son de inicio agudo, unila-
Thomas De la Mota
terales, aunque es frecuente la afec-
tación de los dos ojos en el curso de
la enfermedad e historia de recurren-
cias[54]. La uveítis no presenta corre-
lación con la gravedad de la EA. La
uveítis tiene muy buena respuesta al
tratamiento tópico ocular con GC y
midriáticos y no se aconseja suspen-
der el tratamiento antes de un mes
porque las recidivas dentro de un
mismo brote son frecuentes. Si la
uveítis recidiva y los episodios son

57

004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 57 18/03/16 4:59 p.m.

 Capítulo 4
más de tres por año, se debe valorar el tratamiento
con sulfasalazina con una dosis mínima de 2 g/día,
con el que se ha conseguido reducir el número de
brotes de uveítis en estos casos[57]. En los casos gra-
ves o en los asociados a edema macular cistoideo
puede ser necesario el uso de inyecciones periocu-
lares con triamcinolona o terapia con GC a corto
plazo. Otra alternativa en los casos refractarios es
el uso de terapia biológica. De los cuatro anti-TNF
(infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab),
sólo infliximab y adalimumab han demostrado efi-
cacia en la uveítis[58]. Estudios retrospectivos han
mostrado que el etarnecept es menos eficaz en el
control de la uveítis que el infliximab y el adali-
mumab[59,60]. Tocilizumab se ha usado en los casos
que no responden a otros tratamientos con anti-
TNF[61] y parece eficaz para el tratamiento refrac-
tario del edema macular quístico relacionado con
la uveítis[62].
Artritis psoriásica
La uveítis se desarrolla con mayor frecuencia en
pacientes con artropatía o psoriasis pustular que en
pacientes con otras formas de psoriasis. La artritis
psoriásica HLA-B27+ se asocia a iritis y sacroili-
tis. La uveítis anterior se presenta en 7% a 20%
de los pacientes[63,64]. Otras afecciones son: con-
juntivitis, epiescleritis y escleritis. La epiescleri-
tis y la escleritis generalmente aparecen cuando la
artritis psoriásica tiene muchos años de evolución.
Ocasionalmente se puede presentar hipopión, sin-
equia posterior, vitritis y edema macular cistoideo.
El tratamiento de la uveítis es similar a la uveí-
tis de la EA.
Espondiloartritis indiferenciadas
Un tercio de los casos de espondiloartritis indi-
ferenciada pueden desarrollar uveítis o conjunti-
vitis. La forma más común de afectación ocular
es la uveítis anterior aguda y ésta puede presen-
tarse como el síntoma inicial de la enfermedad[65].
La conjuntivitis con afección unilateral o bilate-
58
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ral puede ser recurrente y en ocasiones progresa
hacia la epiescleritis, queratitis o ulceraciones
corneales[66].
Artritis enteropáticas
Las manifestaciones oculares presentan una inci-
dencia entre el 3,5% y el 11,8% y son más fre-
cuentes con colitis o ileocolitis que en las que sólo
afectan el intestino delgado o sólo con afectación
rectal. La epiescleritis es frecuente particularmente
en la enfermedad de Crohn[67,68], regularmente
ocurre después de varios años de iniciada la enfer-
medad durante una crisis y ocasionalmente puede
preceder la manifestación intestinal[69]. Puede ser
difusa o nodular, uni o bilateral, y se resuelve con
el tratamiento de la enfermedad. La escleritis puede
ser nodular o difusa y las recurrencias pueden lle-
var a la escleromalacia. Su pronóstico es bueno con
un buen control de la EII. La afección corneal es
rara y suele ser secundaria a una escleritis en forma
de infiltrados nodulares subepiteliales. Hasta en
el 17% de los pacientes puede presentarse uveítis,
siendo algo más frecuente en mujeres. La uveítis
anterior generalmente es insidiosa, bilateral, transi-
toria o crónica[70,71], y su recurrencia generalmente
está asociada a la artritis, es frecuente que sean
episodios autolimitados. La uveítis anterior puede
presentarse antes, durante o después del ataque
inicial del intestino y está asociada al compromiso
axial. La uveítis posterior es menos frecuente y se
caracteriza por una panuveítis granulomatosa con
infiltrado coroidal. Puede presentarse vasculitis
retiniana, neuritis retrobulbar y papilitis[68]. El tra-
tamiento de la uveítis es similar a la EA.
Artritis reactiva
Las lesiones oculares se han descrito en el 12% al
20% de los casos y, por lo general, la manifestación
ocular acompaña a las manifestaciones articulares,
pero en ocasiones puede precederlas. La conjunti-
vitis es la manifestación más frecuente de la artri-
tis reactiva (ARe) (30% a 60%) y habitualmente
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 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas
se presenta como una forma leve, excepto cuando
se asocia a queratitis e uveítis. La epiescleritis es
rara en la ARe y usualmente aparece después de
varios años de actividad de la enfermedad[72,73]. La
escleritis anterior difusa ocurre frecuentemente en
la etapa tardía de la enfermedad y nunca progresa a
escleritis necrosante[74]. La iridociclitis aparece en
3% al 12% de los casos. La uveítis es semejante
a la observada en los pacientes con EA. El trata-
miento de la uveítis es igual al de la EA.
Lupus eritematoso sistémico
Puede comprometer prácticamente a todos los teji-
dos o segmentos del ojo desde los músculos hasta
la retina[75-77]. La prevalencia de las manifestacio-
nes oftalmológicas se encuentra en un rango de
30% a 50%[78,79]. Debido a que la afección ocular
no forma parte de los criterios de clasificación de
esta patología, es importante tener conocimiento de
las manifestaciones oftalmológicas, ya que pueden
ser causa de morbilidad ocular significativa, pue-
den reflejar la actividad de la enfermedad sistémica
y, además, pueden ser la manifestación inicial de la
misma[80]. El daño ocular que presenta esta enfer-
medad puede ser por diferentes mecanismos como
depósito de inmunocomplejos y otros autoanticuer-
pos en la pared de los vasos sanguíneos, la fijación
del complemento en los tejidos, por vasculitis y
trombosis venosas[80-82].
Las manifestaciones oculares pueden presentarse
en el segmento anterior, retina y coroides, nervios
y orbita ocular[83,84]. Las afectaciones más fre-
cuente son: ojo seco y cambios vasculares en la
retina. La queratoconjuntivitis sicca es la manifes-
tación más frecuente, entre el 25% y 35% de los
casos[78,80,84,85]. La epiescleritis es autolimitada,
recurrente, sin afectar estructuras subyacentes ni la
agudeza visual. La escleritis tiene buen pronóstico,
pero las recurrencias pueden causar adelgazamiento
importante con el consecuente daño estructural al
globo ocular[86]. La queratitis ulcerativa periférica
se correlaciona con exacerbaciones de la enferme-
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dad sistémica, puede estar o no asociada a la escle-
ritis y ser causa de perforación corneal. Otras afec-
taciones oculares que son poco frecuentes son la
uveítis, el glaucoma de ángulo cerrado secundario
a efusión uveal y la conjuntivitis. La manifestación
ocular más reconocida del lupus es la retinopatía,
los hallazgos más frecuentes son los exudados
algodonosos y hemorragias retinianas, lo cual es
un reflejo de isquemia y daño vascular[83]. Su inci-
dencia se ha reportado en alrededor del 10% de los
pacientes[87]. Estas lesiones no son específicas de la
enfermedad, tampoco afectan la agudeza visual y,
por lo general, son un hallazgo casual a la explora-
ción oftalmológica. La presencia de retinopatía es
un marcador de pobre pronóstico en la sobrevida
de estos pacientes[82]. La enfermedad vaso-oclusiva
retiniana severa se asocia con las manifestaciones
del sistema nervioso central y el síndrome antifos-
folípido. La coroidopatía es una afección poco fre-
cuente, se correlaciona con la actividad de la enfer-
medad y está asociada a nefritis lúpica o vasculitis
sistémica. Las alteraciones neuroftalmológicas se
presentan en 3% a 30% de los casos[88] y pueden
observarse: trastornos pupilares, neuritis y neuro-
patía óptica isquémica, trastornos de la motilidad
y alucinaciones visuales. La neuritis retrobulbar o
neuropatía óptica isquémica que ocurre hasta en
2% de los pacientes, cuando es unilateral se asocia
a trombosis frecuentemente causada por la presen-
cia de anticuerpos antifosfolípidos y en los casos
bilaterales puede estar asociada a una mielitis tras-
versa en el 50% de los casos. El papiledema no es
frecuente y es rara la pérdida de la visión.
Las manifestaciones orbitarias son: blefaritis cró-
nica y pseudotumor orbitario. La blefaritis crónica
produce enrojecimiento de la zona con secreción
y escamas. Esta lesión cutánea es delimitada, ele-
vada y en ocasiones puede extenderse al borde
palpebral y conjuntiva, provocando cicatrización
y defectos en el cierre palpebral. El pseudotumor
orbitario o enfermedad inflamatoria orbitaria se
caracteriza por miositis, paniculitis, proptosis y
edema periorbitario.
59
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 Capítulo 4
El tratamiento inmunosupresor es la base de la
terapia del lupus y en las manifestaciones oculares
la elección del tratamiento dependerá del órgano
afectado y de la severidad de las lesiones. En las
complicaciones isquémicas de la retinopatía lúpica,
la fotocoagulación con láser puede tener éxito en
caso oclusivo grave. También se ha usado cirugía
en los pacientes con hemorragia vítrea o desprendi-
miento de retina.
Esclerosis sistémica
La manifestación ocular más frecuente es la que-
ratoconjuntivitis sicca que se ha identificado en
37% a 79% de los pacientes[89,90]. Dependiendo de
su severidad, la queratoconjuntivitis sicca se puede
presentar con filamentos mucosos de la película
lagrimal, queratopatía superficial punctata, o que-
ratitis filamentosa. Los párpados y el tejido perior-
bitario son afectados frecuentemente. Los párpados
presentan con frecuencia cambios relacionado con
la fibrosis, resultando algunas veces en una dificul-
tad de la eversión de los párpados o una blefaroqui-
mosis[90,91]. Las telangiectasias de los párpados se
evidencian en 20% de los pacientes[89].
La participación de la esclera y córnea es rara. En
la ES se ha reportado un aumento en la incidencia
de glaucoma normotenso[92].
Arteritis de célula gigante (ACG)
Las manifestaciones oftalmológicas dependen de
la localización de las lesiones en el árbol neuro-
vascular[93]. Las manifestaciones oculares son
secundarias a fenómenos isquémicos por oclu-
sión de las arterias carótidas[94] y existe evidencia
histopatológica de que la presencia de estas mani-
festaciones en la ACG se asocia a enfermedad
más avanzada[95]. La afección ocular de la arteritis
de célula gigante (ACG) es muy variable, de 14%
a 70%[96,97]. La afección más frecuente y catastró-
fica es la pérdida de visión con una incidencia de
8% a 65%[96,97] y, por lo general, su etiología es
la neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA),
60
004_capitulo004_maifestaciones_oculares_enfermedad.indd 60
aunque también puede ser secundaria a una vas-
culopatía oclusiva de la retina (VOR)[98]. El cua-
dro clínico de la pérdida de la visión es agudo e
indoloro y el hallazgo de la amaurosis fugaz es un
signo ominoso de la NOIA inminente. En ocasio-
nes se puede presentar el fenómeno de Uhthoff[99].
La amaurosis en su inicio es unilateral y, sin tra-
tamiento, el segundo ojo se afecta en las prime-
ras dos semanas en más de la mitad de los casos,
con secuela de ceguera permanente en más de un
cuarto de los casos. La pérdida de la visión puede
ser secundaria a NOIA en más de un 80% de los
casos[94]. Se puede presentar ceguera transitoria
monocular previa a la crisis.
Otra afectación ocular es la oclusión de la arteria
central de la retina que a menudo permanece asin-
tomática y se diagnostica, por lo general, sólo con
angiografía con fluoresceína[100], o en ocasiones
puede disminuir la visión y ser la causa de pérdida
de visión en el 6% de los casos[101]. La diplopía
puede presentarse durante o después de cefalea
y puede preceder a la pérdida de la visión[102]. El
nervio más frecuentemente afectado es el oculomo-
tor[103]; por lo general, se corrige con el tiempo e
incluso sin tratamiento esteroideo[103].
En los casos en los que se sospeche NOIP es impe-
rativo el inicio de GC sistémicos. La sensibilidad
del diagnóstico no se ve significativamente afec-
tada si la biopsia se realiza tras el comienzo del
tratamiento hasta siete días después de iniciado.
Con la administración temprana se limita la pér-
dida de la visión ipsilateral, la pérdida contralateral
y la isquemia de otros órganos. Los GC no siempre
protegen de las complicaciones de la ACG, éstas
pueden presentarse o progresar durante su adminis-
tración. En ocasiones se usan agentes ahorradores
de GC como: azatioprina, ciclofosfamida, meto-
trexate, ciclosporina y dapsona. Cuando se hace un
diagnóstico temprano de la enfermedad y un trata-
miento adecuado con GC, la tasa de pérdida visual
oscila entre 6% y 22 %[104,105].
18/03/16 4:59 p.m.
 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas
Arteritis de Takayasu
La retinopatía es la manifestación ocular más fre-
cuente, presentándose en 33%. Se presenta por la
afección de la carótida o del arco aórtico, dando
lugar a hipoperfusión que provoca microaneuris-
mas, anastomosis arteriovenosas y neovasculariza-
ción[106]. Otras manifestaciones son: escleroquera-
titis o escleritis[107] y uveítis[108]. El deterioro visual
se presenta en casi la mitad de los pacientes con
esta enfermedad.
Poliarteritis nodosa
Se presenta en 10% a 20% de los pacientes y
puede ser la primera manifestación de la enferme-
dad[86,109]. En el segmento anterior puede presentar
conjuntivitis, hemorragia subconjuntival, quera-
toconjuntivitis sicca e infarto conjuntival, además
de escleritis, epiescleritis, queratitis y síndrome
de Cogan. La incidencia de la escleritis es poco
frecuente, habitualmente se presenta como una
escleritis anterior necrosante asociada a queratitis
ulcerativa periférica[110], la cual es muy dolorosa y
destructiva si no es diagnosticada y tratada adecua-
damente. En el segmento posterior presentan uveí-
tis aguda no granulomatosa y se ha descrito uveítis
bilateral no granulomatosa asociada con vasculitis
retiniana.
Las manifestaciones oculares más frecuentes son la
vasculitis coroidal y retiniana[111,112].
Granulomatosis con poliangitis
(GPA)
Las manifestaciones oculares se presentan en cerca
de la mitad de los pacientes[113,114]. La GPA puede
presentarse en cualquier periodo de la enfermedad
o ser la única manifestación clínica aparente de la
enfermedad[115]. Las manifestaciones oculares de la
GPA pueden afectar a cualquier tejido ocular y de
manera simultánea a múltiples estructuras oculares.
La morbilidad ocular grave con pérdida de la visión
o ceguera total se presenta entre el 8% y el 37%
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de los pacientes, principalmente si la enfermedad
ha sido de larga evolución o en los pacientes que
han tenido tratamientos inadecuados o un retraso
en el diagnóstico[116,117]. La manifestación orbita-
ria es una de la presentaciones más frecuentes[117] y
usualmente precede a la afección de vías aéreas por
pocos meses y, muy rara vez, puede ser un proceso
infiltrativo aislado[118]. El patrón de presentación de
la afectación de la órbita habitualmente es bilateral.
La proptosis se presenta en un tercio de los casos,
involucrando el ojo o la órbita[114] y es frecuente
observar el pseudotumor orbitario que puede invo-
lucrar al nervio craneal y presentar atrapamiento de
músculo extraocular, presentando diplopía[119]. La
afectación orbitaria puede resultar frecuentemente
en pérdida de visión o ceguera, usualmente por neu-
ropatía óptica isquémica compresiva y hasta en el
50% de los pacientes constituye un factor de riesgo
para la visión útil[114]. La conjuntivitis y epiescle-
ritis son manifestaciones oculares frecuentes y
benignas de la enfermedad. La escleritis necrosante
parece correlacionarse mejor con la participación
sistémica[120] y su inicio puede anunciar el desarro-
llo de una enfermedad sistémica[121]. La GPA con
escleritis con frecuencia se asocia a uveítis anterior.
Tanto la escleritis como la queratitis pueden con-
ducir a morbilidad ocular significativa con pérdida
de visión y ceguera. Puede presentar granuloma
o edema de párpado y queratoconjuntivitis sicca.
En ocasiones puede presentarse uveítis unilateral o
bilateral, con un patrón anterior, intermedio o pos-
terior con o sin vitritis y estar asociada con escleri-
tis o queratitis[117,122]. La participación retiniana es
una manifestación ocular relativamente poco fre-
cuente y puede presentar oclusión central venosa y
arterial de la retina y vasculitis retiniana[117].
El pronóstico visual dependerá de la severidad y
cronicidad de la afectación ocular y, por lo general,
es bueno cuando el tratamiento es apropiado con
inmunosupresores sistémicos. Cuando la enfer-
medad tiene un largo tiempo o un retraso en el
diagnóstico o el tratamiento es inadecuado, puede
presentarse hasta en un tercio de los pacientes una
61
18/03/16 4:59 p.m.
 Capítulo 4
disminución en la visión o ceguera[117], general-
mente por vasculitis retiniana y del nervio óptico,
neuropatía óptica compresiva, escleritis necrosante
con perforación y queratitis ulcerativa periférica.
La combinación de GC con ciclofosfamida ha
demostrado tener el mejor efecto para mantener
una visión útil y prevenir la ceguera en la GPA
oftálmica. Se han propuesto otros fármacos como
eficaces para la inducción de la remisión con el
objeto de evitar la toxicidad por ciclofosfamida,
como son: metotrexate, azatioprina, micofeno-
lato de mofetilo, ciclosporina, infliximab, rituxi-
mab[123,124]. Se utilizan metotrexate o azatioprina
para mantener la remisión.
Granulomatosis eosinofílica con
poliangitis (Churg-Strauss)
Las manifestaciones oftalmológicas son infrecuen-
tes y se ha descrito epiescleritis, nódulos conjunti-
vales, escleritis, queratitis, uveítis, enfermedad de
la órbita y dacrioadenitis.
Púrpura de Henoch-Shönlein
Las manifestaciones oftalmológicas son infrecuen-
tes y se ha reportado queratitis, uveítis y VOR.
Enfermedad de Kawasaki
Las manifestaciones oculares incluyen la iridoci-
clitis, queratitis punctata, hemorragia conjuntival,
neuritis óptica, amaurosis fugaz y oclusión de la
arteria central de la retina. Las manifestaciones
oculares ocurren en la fase aguda y subaguda y, por
lo general, son transitorias y finalizan dentro de los
meses de la fase aguda[125]. El eritema conjuntival
bilateral es uno de los criterios diagnóstico de la
EA y está presente en un 90% de los niños con esta
enfermedad. La incidencia de la queratitis punctata
superficial, opacidad vítrea, papiledema y hemo-
rragia conjuntival es de 22%, 11%, 11% y 6%, res-
pectivamente[126]. La presencia de uveítis anterior
se presenta en la primera semana de su enfermedad
62
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en 83% de los casos[127], es usualmente leve, bilate-
ral y se desarrolla en aproximadamente una semana
después de la aparición de fiebre y se resuelve nor-
malmente en 2 a 8 semanas. No es frecuente que se
asocie a queratitis.
Síndrome de Cogan
Las manifestaciones oftalmológicas son general-
mente los síntomas iniciales de la enfermedad. La
afectación ocular suele ser bilateral, sobre todo con
la evolución de la enfermedad[128]. El cuadro más
característico es una queratitis intersticial de inicio
brusco. Las alteraciones oculares son a menudo
fugaces, y a veces son necesarios exámenes repe-
titivos para demostrar la queratitis intersticial[129].
Rara vez es asintomática y eventualmente los
pacientes pueden evolucionar a ceguera en aproxi-
madamente 5% de los casos[129]. Se han descrito
muchas otras manifestaciones oftalmológicas, ais-
ladas o asociadas con queratitis intersticial.
Síndrome de Behçet
Las manifestaciones oculares son una de las prin-
cipales causas de morbilidad; se observan hasta en
50% de los pacientes. El desarrollo de la afección
ocular es infrecuente como primera manifestación
de la enfermedad[130]. Las manifestaciones oftálmi-
cas como signo inicial son más frecuentes en los
hombres que en las mujeres[131,132] y, por lo general,
tienen recurrencias muy frecuentes, implicaciones
muy serias y conducen a daño ocular severo, per-
manente, con pérdida de la visión en una cuarta
parte de los pacientes[133]. Los factores de riesgo
se consideran: la edad de inicio de la enfermedad,
el sexo masculino y el compromiso del sistema
nervioso central[134]. El tiempo de aparición entre
las manifestaciones orales y genitales y el inicio
de las manifestaciones oculares se estima entre 3
y 4 años[135]. Las manifestaciones oculares pueden
ser unilaterales, pero lo usual es que sea bilateral
(80% en los hombres y 64% en las mujeres)[136]. La
típica afección es la uveítis recurrente que puede
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 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas
ser anterior, posterior o panuveítis, generalmente
se manifiesta como uveítis bilateral, crónica, recu-
rrente. Otros hallazgos en el segmento anterior
poco frecuentes son: epiescleritis, escleritis, cata-
rata, hemorragia subconjuntival, queratitis y úlcera
conjuntival. La inflamación no granulomatosa con
vasculitis necrosante obliterante puede ocurrir en
el segmento anterior y posterior o en general en
ambos. El signo más frecuente de afección del seg-
mento posterior es el cambio irreversible del vítreo
y con desprendimiento del vítreo posterior[137].
El hallazgo esencial de la retina es una vasculitis
necrosante obliterante que afecta arterias y venas
en el segmento posterior[138,139]. El edema de la
retina se encuentra en 20% de los casos, especial-
mente en la mácula[138] y la atrofia de la retina está
generalmente presente después de resolverse el
exudado y hemorragia de la retina. El nervio óptico
está afectado en aproximadamente un cuarto de los
pacientes[138].
Se pueden encontrar complicaciones como: cata-
rata, glaucoma, edema macular cistoide, neovas-
cularización y hemorragia vítrea, las cuales si no
son tratadas adecuadamente producen pérdida de
la visión. La formación de cataratas es frecuente
por la inflamación recurrente o por el uso de trata-
miento con esteroides. La pérdida de la visión ocu-
rre, en promedio, tres años después del comienzo
de los síntomas oculares[134,140].
Sarcoidosis
El porcentaje de pacientes con compromiso ocu-
lar oscila entre un 26% y un 50% y, en la mayoría
de los casos, predomina la afección del segmento
anterior en un 85% de los pacientes. Se considera
que el factor de riesgo ocular de la sarcoidosis más
importante es el genético. La presencia de HLA-
DRB1*0401 se asoció con mayor riesgo de enfer-
medad ocular en comparación con otros factores de
riesgo como edad, raza y sexo[141].
La uveítis es la manifestación ocular más frecuente
de la sarcoidosis[142] y, por lo general, son uveí-
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tis anteriores presentes en el 22% al 70% de los
pacientes. Usualmente la presentación de la uveítis
anterior se caracteriza por su forma crónica, bilate-
ral y granulomatosa, aunque la presentación ocular
en su comienzo y el síndrome de Lofgren tienen
una inflamación no granulomatosa. Otra caracterís-
tica de la uveítis es su presentación como una iritis
o iridociclitis aguda que con frecuencia son asinto-
máticas, alrededor de un tercio de los casos, de tal
modo que el examen oftalmológico debe hacerse
independiente de la sintomatología[143,144].
Las manifestaciones oculares que se presentan en
el segmento posterior con relativa frecuencia son
vitritis, uveítis intermedia, panuveítis, uveítis pos-
terior, vasculitis retiniana y del nervio óptico. La
uveítis puede favorecer la aparición de sinequias
posteriores, conducir a la queratopatía en banda,
glaucoma y formación de cataratas[145].
El síndrome de Heerfordt o fiebre uveoparotídea
es una manifestación inusual de la sarcoidosis sis-
témica que se caracteriza por fiebre, uveítis, paro-
tiditis y en el 4% a 5% de los casos parálisis facial
periférica[146] y la uveítis suele ser anterior, granu-
lomatosa y bilateral; así mismo, la parotiditis es
bilateral, escasamente dolorosa y autolimitada.
La incidencia de neurosarcoidosis es de cerca de
5% en pacientes con sarcoidosis sistémica[147]; sin
embargo, existe una incidencia de 37% de com-
promiso del sistema nervioso central cuando está
presente la afectación ocular[148]. La manifestación
neuroftálmica más frecuente es la anormalidad del
nervio óptico que puede presentarse como neuropatía
óptica anterior, neuropatía retrobulbar o como infil-
trado granulomatoso en el contexto de inflamación
ocular severa y asociado al aumento de la presión
intracraneal[147,149]. El nervio óptico está implicado
en un tercio de los pacientes con neurosarcoidosis,
frecuentemente es unilateral aunque puede presen-
tarse en un tercio bilateral y conducir a la pérdida de
la visión[150,151]. El compromiso de la órbita puede
conducir al atrapamiento ocular con diplopía aso-
ciada y proptosis. La glándula lagrimal es la más
63
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 Capítulo 4
comúnmente afectada, pudiendo evolucionar al sín-
drome seco[152]. La sarcoidosis es la principal enfer-
medad sistémica asociada con ceguera unilateral[153],
la disminución de la agudeza visual se relaciona con
la raza negra, retraso en el inicio de los síntomas y la
valoración por parte del oftalmólogo especializado
en uveítis; el desarrollo de glaucoma y la presencia
de uveítis posterior o intermedia[154], en la coroiditis
multifocal y en la panuveítis sin coroiditis[155] y en
sarcoidosis ocular después de la extracción de cata-
rata e implante de lente[156].
La uveítis anterior leve se trata con ciclopléjicos
y GC tópicos. En la uveítis posterior, en pacientes
con inflamación severa del segmento posterior, el
uso de GC sistémico puede preservar la visión[157].
El GC periorbitario o sistémico se usa en la uveí-
tis anterior que no responda al GC tópico y en
los pacientes con uveítis posterior, neovasculari-
zación, enfermedad orbitaria y del nervio óptico:
la administración de GC periorbitario aumenta el
tiempo entre brotes en comparación con la terapia
sistémica[158], pero el 80% de los ojos inyectados
requiere extracción de cataratas y el 20% requiere
cirugía debido a presión intraocular elevada[159].
Cuando existe fallo al esteroide sistémico o debido
a los efectos adversos de los corticoides sistémi-
cos como glaucoma y catarata, se ha implementado
el uso de inmunosupresores, como el metotrexate
que es eficaz, tanto para la enfermedad sistémica
como la ocular; así mismo micofenolato, azatio-
prina, ciclosporina y ciclofosfamida han resul-
tado beneficiosos para las manifestaciones ocu-
lares[154,156,160-162]. En los casos refractarios, los
bloqueadores biológicos anti-TNF como el inflixi-
mab, pueden ser una alternativa eficaz[163,164]. El
adalimumab puede considerarse como opción tera-
péutica en el tratamiento de la inflamación intrao-
cular crónica[165,166].
Policondritis recidivante
Las manifestaciones oculares están presentes
en 50% a 60% de los pacientes y al inicio de la
64
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enfermedad en el 30% de los casos[167]. Las mani-
festaciones oculares más frecuentes por orden de
frecuencia son: epiescleritis y escleritis[167,168]. La
escleritis puede ser uni o bilateral. La escleritis
anterior difusa es el hallazgo más común. Se han
reportado casos de conjuntivitis, blefaritis, quera-
titis, iritis, perforación corneal, pseudotumor orbi-
tario, parálisis de músculos extraoculares y neuritis
óptica[169].
Artritis idiopática juvenil
La uveítis anterior es una de las manifestaciones
extrarticulares más importantes de la artritis idio-
pática juvenil (AIJ). En la AIJ, la uveítis anterior
puede ser la primera manifestación en 10% de los
casos y en alrededor de las tres cuartas partes de los
pacientes se presenta antes o dentro del primer año
del inicio de la artritis[170].
La uveítis es la complicación más seria de la AIJ
de inicio oligoarticular con una incidencia de hasta
20%. La uveítis típicamente suele ser asintomática,
bilateral y recurrente. Los factores de riesgo más
importantes para el desarrollo de la inflamación
ocular son el sexo femenino, los anticuerpos anti-
nucleares (ANA) positivos y el inicio precoz de la
artritis. La uveítis crónica anterior se presenta en el
13% al 34% de los casos y en alrededor de un ter-
cio de los casos tendrá pérdida grave de la agudeza
visual[172].
La frecuencia de la evaluación oftalmológica en
la AIJ según la Asociación Americana de Pedia-
tría (AAP, por su siglas en inglés)[173] se basa en el
tipo de artritis, en la presencia de los anticuerpos
antinucleares, la edad de inicio y la duración de la
enfermedad. Ellos la recomiendan a los 3, 6 y 12
meses, según el grupo sea de alto, moderado o bajo
riesgo, respectivamente. El subgrupo de alto riesgo
al cual se le debe hacer control oftalmológico cada
tres meses es el de la oligo/poliartritis que se ini-
cia antes de los seis años, con menos de cuatro
años de iniciar la enfermedad y con ANA positi-
vos. El control oftalmológico anual se le hace a los
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 Manifestaciones oftalmológicas en las enfermedades reumatológicas

grupos de bajo riesgo, la enfermedad sistémica o

a la oligo/poliartritis que tenga más de siete años
de evolución o con más de 6 años de edad y con
más de cuatro años con la enfermedad. Con este
esquema se busca realizar un diagnóstico precoz y,
por consiguiente, disminuir el número y gravedad
de las complicaciones, así como del tratamiento
quirúrgico que frecuentemente es necesario en los
pacientes afectados por AIJ.

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 Capítulo 5
Compromiso metabólico óseo en las
enfermedades autoinmunes sistémicas
José Fernando Molina Restrepo, Juan Felipe Betancur Pulgarín
Introducción
Las enfermedades autoinmunes sistémicas como la artritis
reumatoide (AR), artritis idiopática juvenil (AIJ), las espon-
diloartropatías seronegativas (EASN) y el lupus eritematoso
sistémico (LES), son ejemplos de enfermedades reumáticas
en las cuales la inflamación se asocia con patología ósea
esquelética. Aunque algunos de los mecanismos asociados
con la alteración del remodelado óseo son comunes entre
estas enfermedades, cada enfermedad tiene un impacto
único en los tejidos esqueléticos[1].
Datos recientes en el campo de la osteoinmunología reve-
lan la comunicación cruzada entre las citoquinas y el hueso,
evidenciando que las células inflamatorias en los sitios
de inflamación producen un amplio espectro de citoqui-
nas que estimulan la resorción ósea local y generalizada,
además de inhibir (AR, AIJ, LES) o estimular (EASN) la
formación ósea[2].
Citoquinas involucradas
en el remodelado óseo en
enfermedades reumatológicas
En condiciones normales, la homeostasis del remode-
lado óseo requiere la acción coordinada y equilibrada del
005_capitulo005_compromiso_metabolico_oseo_enfautoinmunes.indd 73
osteoclasto y el osteoblasto encargados de
la resorción y formación ósea, respectiva-
mente. Pero, en general, las enfermeda-
des sistémicas autoinmunes favorecen la
osteoclastogénesis y una función osteo-
blástica alterada.
En condiciones normales, la diferencia-
ción y función osteoclástica requiere la
presencia del ligando del factor activador
del receptor nuclear Κappa Beta (RANK-
L) que ejerce su función por medio del
receptor RANK presente en los precurso-
res osteoclásticos, osteoclastos maduros
y puede ser bloqueada por la molécula
señuelo osteoprotegerina (OPG) que se
une al RANK-L, impidiendo su unión al
RANK (figura 1).
La proporción de la expresión de RANKL/
OPG es un determinante clave del grado
en el cual la resorción ósea ocurre en
determinado sitio[3,4].
En las enfermedades reumáticas, las
citoquinas y factores de crecimiento
producidas por células en la sino-
73
18/03/16 5:57 p.m.
 Capítulo 5

via inflamada influencian la diferenciación Figura 1. Sistema RANK/RANK-L/OPG. El RANK se

osteoclástica, vinculando la inflamación con la
destrucción ósea.
Estos factores pueden ejercer sus efectos de
manera directa, como es el caso de: RANK-L,
factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleu-
quina 1 (IL-1) y prostaglandina E2 (PgE2) que
se unen a precursores osteoclásticos, o células
maduras, en la mayoría de casos modulando la
expresión de RANK-L/OPG. De igual manera,
otros factores o citoquinas, tales como el pép-
tido relacionado con la hormona paratiroidea
(PTHrP), PGE2, IL-1 e IL-17 entre otros, en vir-
tud de su efecto pleiotrópico, pueden ejercer su
efecto prorresortivo de manera indirecta por otro
tipo celular, bien sea regulando la alta la expre-
sión de RANK-L, con regulación a la baja o sin
efecto en la expresión de OPG[1,3,5].
expresa en células mononucleares precursoras de
osteoblastos (rosado). Posterior a la unión del RANK-L
(círculos), producido por los osteoblastos (azul),
se induce la diferenciación de los osteoclastos. La
señalización RANK-L/RANK también es activa en los
osteoclastos maduros (rosado) para promover actividad
resortiva y prolongar la supervivencia. OPG (mitad de
uncirculo) también producida por los osteoblastos es un
receptor señuelo soluble para el RANK-L, previniendo
su unión al RANK y así previene la inducción de la
osteoclastogénesis. Modificado de referencia [3]
RANK
OPG
RANK-L

Por otro lado, factores anabólicos o antirresortivos

como el factor de crecimiento transformante β,
IL-12, e IL-18 actúan en otros tipos celulares para
reducir la expresión del RANK-L e incrementar la
expresión de OPG, llevando a inhibición de la dife-
renciación y la función (tabla 1)[5].
positivamente con la actividad de la enfermedad y
Artritis reumatoide negativamente con la duración[7].
Es el prototipo de artritis inflamatoria en la cual Se asocia con un incremento del recambio o resor-
la inflamación se asocia a destrucción de la matriz
ción que no es compensada por la tasa de forma-
extracelular ósea y el cartílago.
ción ósea. Los posibles contribuyentes incluyen la
Se han descrito tres formas mayores de pérdida producción de mediadores proinflamatorios, hiper-
ósea en los pacientes con AR, que ocurren crono- vascularidad en el tejido sinovial adyacente y la
lógicamente de la siguiente manera a medida que inmovilización articular[1,5,6,7].
progresa la enfermedad[1,5,6].
Erosiones óseas focales
Osteopenia yuxtarticular
articulares
Es una condición común en AR que ocurre en el
hueso trabecular adyacente a las articulaciones Patognomónicas de la AR, ocurren temprano en la
inflamadas, se asocia a sinovitis activa y ocurre enfermedad y están asociadas con morbilidad sig-
temprano en la patogénesis de la AR, pues precede nificativa. Se observan en la interfase del pannus y
la aparición de erosión focal ósea. Se correlaciona la cortical del hueso.

74

005_capitulo005_compromiso_metabolico_oseo_enfautoinmunes.indd 74 18/03/16 5:57 p.m.

 Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes sistémicas

Tabla 1. Citoquinas y factores asociados con enfermedad articular inflamatoria: efecto en diferenciación, activación y
supervivencia osteoclástica*. Modificado de referencia [5]

Modo de acción en diferenciación,

Fuentes celulares potenciales en enfermedades actividad y/o supervivencia linaje celular
Factores osteoclástico
reumáticas
Efecto directo Efecto indirecto
INF-g Mϕ, células T activadas ê
INF-a/b Precursores OC ê ê
IL-1 Mϕ, SSF é é
IL-6 Mϕ, SSF, células T, OB é
IL-7 SSF, Mϕ, células endoteliales é
IL-11 SSF, OB, condrocitos é
IL-15 Revestimiento sinovial, Mϕ, FFS, células endoteliales é é
IL-17 Células T activadas, OB, monocitos é
IL-18 Mϕ, OB, SSF, condrocitos, células endoteliales ê
FEC-M OB, Mϕ, SSF, células T é
Células endoteliales, células revestimiento endotelial,
OPG ê
OB
PGE2 OB, SSF, Mϕ, condrocitos é é
PrHPT SSF, OC, OB, condrocitos é
RANK-L Células T activadas, SSF, OB é
TNF-a Mϕ activados, Mϕ sinoviales AR é é
é: efecto positivo; ê: efecto negativo; SSF: sinoviocitos similares a fibroblastos; OB: células revestimiento óseo/linaje
osteoblástico; OC: osteoclastos, Mϕ: monocito/macrófagos­.
*Nótese que aunque los tipos celulares listados en esta tabla han demostrado producir estos factores in vivo o in vitro,
la expresión de estos factores no ha sido específicamente demostrada en enfermedades reumáticas.

Osteopenia/osteoporosis Este evento ocurre temprano en los pacientes con

generalizada del esqueleto axial y
apendicular
La presencia de osteopenia/osteoporosis en sitios
distantes de articulaciones inflamadas está bien
establecida. Además, es bien sabido que esta reduc-
ción de la masa ósea se asocia con riesgo de frac-
tura vertebral y de cadera. A diferencia de la osteo-
porosis posmenopáusica, en la AR se caracteriza
por una preservación relativa del esqueleto axial
(columna lumbar) y pérdida marcada en el esque-
leto apendicular (cadera y radio)[7].
AR, pues al debut de la enfermedad la densidad
mineral ósea (DMO) no difiere mucho de sus con-
troles normales, y es a partir de los seis meses de
enfermedad establecida cuando se empiezan a
notar diferencias en la DMO y de aquí en adelante
la pérdida de DMO se vuelve continua y persistente
si no se suprime la inflamación[8].
Los factores que han emergido como determinan-
tes de la pérdida de masa ósea en pacientes con AR
incluyen:
Factores de riesgo convencionales que juegan
un papel menor en la patogénesis de la enferme-

75

005_capitulo005_compromiso_metabolico_oseo_enfautoinmunes.indd 75 18/03/16 5:57 p.m.

 Capítulo 5

dad como son: la edad, el índice de masa corporal Citoquinas

(IMC) bajo, la menopausia y la movilidad reducida.
Y otros no convencionales o propios de la enferme-
dad: actividad de la enfermedad, influencia del tra-
tamiento (particularmente esteroides) y la duración
de la enfermedad en sí[5,8].
Esta pérdida generalizada en AR es causada por
incremento de la resorción ósea, pues existe un
gradiente de resorción proporcional a la activi-
dad de la enfermedad, especialmente en pacien-
tes que reciben corticoesteroides. Se relaciona
con aumento de la resorción ósea mediada por
osteoclastos.
Osteoinmunología de la artritis
reumatoide
Para comprender el proceso mediante el cual se
produce la erosión ósea en la AR hay que compren-
der tres aspectos primordiales: las citoquinas proin-
flamatorias implicadas y su pleotropismo, la célula
protagonista que media la erosión ósea, y el perfil
de la respuesta linfocítica de células T ayudadoras
(del inglés T helper: Th).
proinflamatorias en AR
Las acciones proosteoclásticas de las citoquinas en
el microambiente óseo están mediadas indirecta-
mente a través de la modulación de la proporción
RANK-L:Osteoprotegerina por las células articu-
lares (fibroblastos sinoviales u osteoblastos). Estas
citoquinas incluyen: TNF, IL-1, IL17, y las citoqui-
nas de la familia de la GP 130: IL-6, IL-11, factor
inhibitorio de leucemia (LIF) y la oncostatina M
(OSM)[5,9].
El osteoclasto y su
diferenciación, células T y su
perfil de respuesta
El osteoclasto es la célula protagonista que media
la erosión ósea en la AR, su identificación en la
interfase pannus-hueso data de 1980[1,5,6,7].
Adicional a éste se han identificado células gigan-
tes multinucleadas con rasgos fenotípicos simila-
res a los osteoclastos (que expresan fosfatasa ácida
resistente a tartrato (FART), catepsina K y receptor
de calcitonina)[5,6,9].

Figura 2. Mecanismo de destrucción ósea en la artritis reumatoide. Modificado de referencia [9]

Células T precursoras
Células TH osteoclastogénicas osteoclásticas
(macrófagos sinoviales)
Células TH-17 Células Treg
TGF-β
IL-4 Células TH-2
IL-6
IL-23

IFN-γ Células TH-1

IL-17 RANK-L Osteoclastos

Fibroblastos Membrana
sinoviales sinovial

Células dendríticas Hueso

Citoquinas inflamatorias Sinovia Cartílago

(TNF, IL-1 e IL-6)
Macrófagos
sinoviales Inflamación local Sinovia inflamada
Destrucción ósea (pannus)

76

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 Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes sistémicas

Figura 3. Señales de traducción de diferenciación osteoclástica. Modificado de referencia [6]

a. Vía de señalización canónica Wnt b. Vía de señalización no canónica Wnt

Escleroscina Wnt sFRP-1
Wnt Wnt
DKK-1
Rizada Rizada Rizada
LRP5/6 LRP5/6 ROR2/RYK
P P P P
Axina
Dsh
GSK3 APC Dsh Dsh Polaridad
planar celular
Axina GSK3 P Vía
Wnt/calcio Ca2+ Rho
APC
β-Catenina β-Catenina
estabilización estabilización
NLK NFAT ROK JNK
Activación Inhibición

Transcripción Transcripción
β-Catenina génica génica

Núcleo Núcleo Núcleo

Hallazgos experimentales que soportan el papel
protagónico de los osteoclastos en la erosión focal
ósea, es la ausencia de erosiones en murinos sin
osteoclastos inducido por la delección del gen del
RANK-L. En estos modelos, los ratones fueron
resistentes a la erosión ósea a pesar de la inflama-
ción y la destrucción significativa del cartílago,
indicando que los osteoclastos son indispensables
para la pérdida ósea inducida por la inflamación,
mas no para la inflamación[10,11].
La formación de osteoclastos en los modelos de
artritis es un proceso dinámico que lleva a un ata-
que rápido y precoz del hueso yuxtarticular y es
un prerrequisito para el daño estructural de inicio
temprano. Como los osteoclastos tienen un lapso
de vida finito, se requiere de un repletamiento con-
tinuo de las reservas de osteoclastos locales para
alcanzar un daño óseo progresivo[12].
En el remodelado óseo normal la diferenciación
osteoclástica depende del RANK- L y su señali-
zación a través de su receptor RANK, siendo las
células de linaje osteoblástico la fuente de RANK-
L en el microambiente óseo (figura 2). En la AR
la fuente adicional de este RANK-L que resulta en
diferenciación y activación osteoclástica adicional
son las células T activadas con perfil Th17 y los
fibroblastos sinoviales. Las células TH17 no pro-
ducen INF-γ, ni IL4 (producida por células Th1 y
Th2 respectivamente) que suprime la señalización
de RANKL (antiosteoclastogénicas), sino que esti-
mulan la secreción de grandes cantidades de IL-17
que estimula la expresión de RANK-L en células
mesenquimales que soportan la osteoclastogénesis,
(fibroblastos sinoviales y osteoblastos) simultánea-
mente estimula la liberación de citoquinas infla-
matorias, como IL-1, IL-6 y TNF, que aumenta la
expresión de RANK-L por vías alternas[9,13,14].
WNT una vía crítica en la
mediación del remodelado óseo
en salud y enfermedad
La vía de señalización Wingless (Wnt) se ha impli-
cado recientemente en la regulación de la función y
diferenciación osteoblástica y osteoclástica.
La proteína ósea morfogenética 2 proosteogénica
(BMP2) induce la expresión de Wnt-1 y Wnt-3 en
células mesenquimales y en las líneas germinales
preosteoblásticas: resultando en una asa de retroa-
limentación positiva en la cual el Wnt induce dife-
renciación celular acompañada por la expresión de
fosfatasa alcalina y matriz de mineralización[6,14].

77

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 Capítulo 5
Esta vía de señalización tiene dos vías de activa-
ción: una canónica y otra no canónica (figura 3);
en la canónica el ligando del Wnt-L 3a se une a
un complejo proteínico consistente en el LRP (pro-
teína relacionada con el receptor de lipoproteína de
baja densidad) 5/6 y al complejo de proteínas riza-
das acoplado a proteínas G. En ausencia del Wnt-L
la beta catenina es secuestrada por el complejo pro-
teínico de axina, DSH, y GSK-3 para después ser
fosforilada por esta última[6,14].
Cuando hay Wnt-L y se une a su receptor, hay una
fosforilación de la axina y el DSH, inhibiendo
la acción del GSK-3, liberando la beta-catenina
hacia al núcleo donde interactúa con factores de
transcripción de células T. La beta-catenina no
sólo regula la formación ósea sino también la
resorción, pues el fenotipo de los osteoblastos
deficientes de beta-catenina es similar al fenotipo
de osteoblastos observados en sitios de erosión
ósea focal[6,14].
Por otra parte, la vía de activación no canónica del
Wnt realizada por ligandos Wnt específicos (ej:
Wnt-5) que se une a receptores específicos rizados
y los correceptores ROR2/RYK, llevando a la acti-
vación de la vía Wnt/calcio, produciendo la activa-
ción de la quinasa similar a Nemo (NLK), el factor
nuclear de células T activadas (NFAT) o la vía de
polaridad celular planar, produciendo la activación
de miembros de GTPasas de la familia rho (ROK)
o la quinasa c-jun NH2 terminal. Esta es la vía no
canónica en la cual el Wnt-5L se une al respectivo
receptor rizado 5 y activa los fibroblastos sinovia-
les y la expresión de RANK-L[6,14].
La activación de la señalización Wnt puede ser
inhibida por un número de antagonistas endógenos
como el Dickkopf (DKK1) y familia de proteínas
secretadas por las proteínas rizadas (sFRP), inhi-
biendo la diferenciación osteoblástica[6].
En modelos murinos de AR se ha encontrado sobre-
rregulación en lo tejidos sinoviales DKK1 3 sFRP2
y sFRP4.
78
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También se ha visto que el estrés oxidativo inhibe
directamente la señalización Wnt en células de
linaje osteoblástico, secuestrando la beta-catenina
y previniendo la expresión de genes de la vía
canónica[6,14].
Contribución de los osteoblastos
a la pérdida ósea en AR
En el remodelado óseo fisiológico, las células de
linaje osteoblástico son críticas para el manteni-
miento de la masa ósea. No son sólo responsables
de la formación, pues modulan la diferenciación
y función osteoclástica a través de la producción
del factor esencial de diferenciación osteoclástica,
RANK-L, y su receptor señuelo OPG[6,15].
Derivadas de las células madre mesenquimales,
los progenitores osteoblásticos expresan factores
de transcripción proosteogénicos Runx2 (también
conocidos como Cbfa1, AML3, o PEPBP2α) y
Osterix.
Posteriormente, estos osteoblastos pueden hacer
transición a: osteoblasto no proliferativo productor
de matriz (marcado por la expresión de fosfatasa
alcalina y colágeno tipo 1) o a células maduras
mineralizadoras de matriz (asociado con expre-
sión de proteínas no colagenosas como las pro-
teínas ligadoras de calcio y hueso: osteocalcina,
osteopontina y sialoproteína ósea), que ayudan en
la regulación de depósito mineral.
En la AR, por diferentes estudios murinos se ha
visto que la inflamación altera la maduración y
función osteoblástica, resultando en menores sitios
en los cuales maduran los osteoblastos, con mayor
presencia de osteoblastos no proliferativos produc-
tores de matriz, resultando en depósito de osteoide
en superficies óseas artríticas, alterando la repara-
ción de la erosión, para después quedar embebidos
en esta matriz y madurar a osteocitos[6,16,17].
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 Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes sistémicas

Espondiloartritis Figura 4. Formación de sindesmofitos

Factores
Las espondiloartritis (SpA, por sus siglas en inglés) Procesos involucrados
comprenden un amplio rango de desórdenes infla-
matorios multisistémicos que incluyen la espondi-
litis anquilosante, la artritis psoriásica, la artritis Normal

reactiva, la espondiloartropatía asociada a enfer-

medad inflamatoria intestinal.

Se caracterizan por afección de múltiples sitios Factor de

esqueléticos, incluyendo: columna, articulaciones Inflamación necrosis
periféricas, estructuras periarticulares[18,19]. tumoral

Las características histopatológicas son similares a

las presentadas en la AR (hiperplasia sinovial, infil-
Catepsina K
tración linfoide y neovascularización), pero difiere Erosión
MPM1
en el patrón inflamatorio, siendo: oligoarticular,
asimétrico, con compromiso de interfalángicas
proximales y distales[19].
Formación de Vía PMO
En las SpA el sitio inicial de la inflamación es la sindesmofitos Vía WNT
entesis, fuera de la cápsula articular (a diferencia
de la AR). Es por esto que la resorción ósea inicial-
mente se produce en la inserción yuxtarticular de MPM1: metaloproteinasas de matriz-1; PMO: proteína
ligamentos y tendones “erosiones entesopáticas” morfogenética ósea; WNT: vía señalización wingless

vistas en los rayos X como lesiones óseas radiolú-

cidas. Posterior a la entesopatía destructiva se pre-
senta un proceso de cicatrización con formación de
un nuevo hueso que une el hueso profundo al liga-
mento, para finalmente terminar en anquilosis. La
lesión vertebral inicia con una lesión erosiva en la
esquina anterior del anulo fibroso, con formación
ósea de hueso canceloso que se remodela a lamelar
maduro formando las lesiones conocidas como sin-
desmofitos (figura 4)[18].
Osteoinmunología de las
espondiloartritis
El mantenimiento de la estructura ósea sana
depende del balance entre la actividad de los osteo-
blastos y los osteoclastos. En las SpA la situación
es un poco más compleja pues tanto la formación
de hueso nuevo es tan parte de la enfermedad como
lo es la osteoporosis generalizada. Esta dicotomía
puede representar un mecanismo pleótropo de las
diferentes citoquinas, una respuesta desbalanceada
entre la formación y resorción ósea o un desacople
entre estos dos procesos[20].
La resorción ósea y la osteoclastogénesis en las
SpA no revisten ninguna diferencia respecto a la
AR, pues de igual manera vemos: osteoclastos,
células similares a osteoclastos, células mononu-
cleares periféricas CD11b+, en la interfase pannus-
hueso y en el hueso subcondral. De igual manera,
la proporción RANK-L/OPG está regulada a la alta
a favor del RANK en comparación con controles
sanos, siendo los fibroblastos sinoviales la mayor
fuente de RANK-L[6,5,21].
Por el contrario, a diferencia de la AR y otras enfer-
medades autoinmunes, las SpA se caracterizan por
presentar calcificaciones y formación ósea de novo.

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 Capítulo 5

La vía anabólica de la osteoblastogénesis requiere mulan la diferenciación osteoblástica y nueva for-

varios pasos para que las células mesenquimales
se desarrrollen en osteoblastos[20]. Entre los fac-
tores implicados en este proceso se encuentra el
FCF-B2 (factor de crecimiento tisular β2) y nive-
les elevados de proteínas morfogénicas óseas: 2 y
6, la PTH y las proteínas Wnt, que incluso podrían
estar implicadas en la patogénesis de la anquilo-
sis[22,23].
Bajo condiciones inflamatorias, TNF α, IL-6 inhi-
ben los osteoblastos, inhibiendo la vía Wnt a través
de la regulación a la alta de la proteína relacionada
Dickkopt (DKK-1) y la esclerostina, siendo el
papel de éstas un poco más complicado en la EA,
pues los niveles séricos de DKK-1 están reducidos
en comparación con controles sanos resultando en
regulación a la alta del Wnt, causando activación
de beta-catenina y transcripción de genes que esti-
mación ósea[24,25]. De igual manera, la esclerostina
sérica, otro inhibidor osteoblástico, está disminuido
en pacientes con EA[25]. Todo este proceso balan-
cea el remodelado óseo. Sin embargo, el proceso
de osteogénesis es localizado en EA, ocurriendo en
los bordes vertebrales, entesis y márgenes articula-
res (figura 5).
El otro sitio de predilección en cuanto al compro-
miso es la articulación sacroiliaca, manifestándose
como una sacroiliitis, cuyo síntoma cardinal es el
dolor en la región glútea. Típicamente, el compro-
miso es más prominente en la porción más inferior
de la articulación, lo que permite diferenciarla de
la fusión de la osteoartritis donde el compromiso
es más marcado del lado del hueso iliaco, y en la
porción superior de la articulación[18].

Figura 5. Mecanismos moleculares de resorción y formación ósea en espondilitis anquilosante. Ambos procesos ocurren
simultáneamente en distintos sitios, causando fracturas osteoporóticas vertebrales como sindesmofitos.
(A) La pérdida ósea sistémica ocurre en el hueso trabecular de las vértebras; el aumento del TNF-a e IL-6 promueve
la activación osteoclástica por regulación vía RANK-L. (B) La disminución en DKK-1 y esclerostina lleva a una
nueva formación ósea en sitios de inflamación previa (bordes vertebrales, entesis, ligamento espinal) a través de
la vía señalización Wnt-Rizada-b-catenina. WNT es secretado (células estromales médula ósea y células madres
hematopoyéticas) y ellos se unen a un complejo de receptores compuesto por un receptor de proteína rizada y LRPs
(receptor de lipoproteínas de baja densidad relacionados a proteínas ej: LPR-5) y la señalización ocurre por vía de la
b-catenina. DKK-1 y esclerostina inhiben esta vía. DKK-1 y esclerostina están infraexpresadas en pacientes con EA,
llevando a una nueva formación ósea. Modificado de referencia [20]

Precursor
osteoclástico A B
Célula madre
mesenquimal
TNF-α
IL-6 DKK-1
Rank-L
Rank Esclerostina

Preosteoblasto
IL-6
TNF

Osteoclasto
activado Vía Wingless
Receptor LRP5
Receptor rizado

Osteoblasto maduro
Hueso

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 Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes sistémicas
Pérdida ósea sistémica en SpA
Resulta paradójico que algunos individuos demues-
tren osteopenia en columna y esqueleto axial,
cuando tienen evidencia de regiones de formación
ósea en columna y entesis. Esta osteopenia tiende
a presentarse tardíamente en el curso de la enfer-
medad y sigue el desarrollo de anquilosis de la
columna. Se ha implicado este fenómeno a niveles
bajos de OPG y niveles altos de RANK-L reflejado
por aumento de los niveles de marcadores de remo-
delado óseo[26].
La reducción de la DMO de manera similar a la AR
es un evento precoz, pues se ha visto que ocurre
incluso antes del inicio de la inmovilización de la
columna[20].
Osteoporosis y fracturas en
espondilitis anquilosante
Hace más de 20 años se documentó que el riesgo
de fractura vertebral es 6-7 veces mayor que los
controles sanos, y se asocian con signos y sínto-
mas neurológicos; en contraste no hay datos docu-
mentados de riesgo de fractura no vertebral. Los
estudios en DMO muestran un patrón diferente: en
la EA temprana, la DMO en columna y cadera es
menor que en los controles sanos, mientras que en
los estadios posteriores, se observa una disminu-
ción en la DMO, mientras que en la columna lum-
bar, la DMO puede estar incrementada debido a la
formación de sindesmofitos[20].
Lupus y el hueso
Osteoinmunología
La inflamación crónica puede contribuir a la pér-
dida ósea en LES. En pacientes con lupus activo,
el incremento en los niveles de TNF-α y LDL
oxidado induce la activación de células T, e indu-
cen un incremento de producción de RANK-L
y TNF-α[2,27,28,29].
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Ambos aumentan la maduración y actividad de
los osteoclastos. Adicionalmente el LDL oxidado
puede afectar negativamente la formación ósea por
reducción de la maduración de osteoblastos[2].
Citoquinas inflamatorias en LES
Se ha observado una expresión aumentada de
genes de INF-α inducibles en células mononuclea-
res de pacientes con LES, con niveles de INF-α
que correlacionan con la actividad de la enferme-
dad[5,6,9,30,31].
Además de la alteración de los niveles de INF-α,
la regulación de niveles de TNF-α y variantes del
gen TNF-α han sido además implicados en LES.
Sin embargo, la correlación entre la modulación de
niveles de citoquinas y defectos óseos en pacientes
con LES es incierta[5,6,9,30,31].
Las manifestaciones musculoesqueléticas del LES
están presentes en al menos el 90% de los pacien-
tes en algún momento del curso de su enfermedad,
ocurriendo frecuentemente en los primeros 10
años de la enfermedad[32]. Las anormalidades más
comunes son la inflamación de los tejidos blandos
periarticulares secundaria a inflamación, desmine-
ralización periarticular, anormalidades de la alinea-
ción, esclerosis acral, osteonecrosis, calcificación
de tejidos blandos y resorción del penacho termi-
nal, usualmente en pacientes con historia de fenó-
meno de Raynaud.
La calcificación periarticular en las articulaciones
metacarpofalángicas e interfalángicas proxima-
les y distales se ha asociado con el uso de diuré-
ticos[5]. La osteonecrosis es una entidad clínica
caracterizada por la muerte de la médula ósea y
hueso trabecular como resultado de la disrupción
del aporte sanguíneo al hueso de la cabeza femoral.
Se ha reportado hasta en rangos que oscilan entre
el 2% y 30% entre las diferentes cohortes, pero se
acepta que en promedio es del 10%, mucho mayor
que en la población general[33]. Factores asociados
con osteonecrosis en LES incluyen: hipercoagula-
81
18/03/16 5:57 p.m.
 Capítulo 5
bilidad, anticuerpos antifosfolípido (microtrombos
o vasculopatía trombótica), vasculitis, Raynaud,
uso de corticosteroides en dosis altas y acumula-
das (variable con mayor fuerza de asociación con
riesgo hasta 18 veces mayor), género masculino,
pacientes jóvenes, artritis y el uso de medicamen-
tos citotóxicos. Característicamente es más común
que se localice en cabeza femoral y de forma bila-
teral, aunque otras articulaciones, como las rodillas
y los hombros, pueden ser afectadas[33,34]. El uso
de corticosteroides parece ser un factor de riesgo
importante, visto de manera muy temprana en el
curso de la enfermedad hasta en un tercio de los
pacientes con LES que recibieron pulsos de corti-
costeroides[5,6,33,34].
Dentro de los mecanismos patogénicos que se han
implicado en la osteonecrosis se incluyen oclusión
(venosa o arterial), trombofilia, alteración del meta-
bolismo lipídico, embolismo graso, incremento de
la presión en médula ósea, alteración de la repara-
ción de microfracturas, muerte celular primaria, y
el estrés mecánico, entre otros. Como la sinovitis
es rara en el LES, debe sospecharse en pacientes
con dolor articular profundo con la movilización
activa, pasiva y en reposo en pacientes con enfer-
medad avanzada de aparición súbita. Sin embargo,
puede ser asintomática[33,34].
Aunque la pérdida ósea generalizada ha sido iden-
tificada como un problema clínico significativo
en pacientes con LES en varios estudios de corte
transversal, hay datos limitados respecto a la fre-
cuencia de fracturas en esta cohorte comparado con
la población general.
En estudios retrospectivos, Ramsey-Goldman et al.
identificaron un incremento de cinco veces en la
ocurrencia de fracturas autorreportadas en muje-
res con LES comparado con mujeres pareadas por
edad en la población de EE. UU. Casi 50% de las
fracturas ocurrieron en mujeres menores de 50 años
y se notó además que la duración del uso de corti-
costeroides fue un factor independiente del tiempo
de lupus a fractura[33,34].
82
005_capitulo005_compromiso_metabolico_oseo_enfautoinmunes.indd 82
La asociación de LES con osteoporosis se ha vin-
culado principalmente al uso de corticosteroides
pero también se ha reportado de manera significa-
tiva en pacientes con LES respecto a la población
normal en ausencia de tratamiento con esteroides.
La frecuencia de la reducción de la masa ósea en
osteoporosis y LES ha sido reportada de manera
similar a lo observado en pacientes con AR sin
importar el sitio (medido por DEXA), controlado
para la edad y la duración de la enfermedad[35]. En
adición a los factores de riesgo tradicionales se han
identificado factores de riesgo específicos, asociados
del LES que se asocian con baja DMO e incremento
del riesgo de osteoporosis y fracturas entre aquellos
con LES. Estos factores de riesgo pueden ser intrín-
secos al LES o relacionados con el tratamiento.
La patogénesis específica de la osteoporosis debida
a LES per se no se ha elucidado. En LES el incre-
mento de mediadores inflamatorios y citoquinas,
como IL-6, IL-1, TNF-a, RANK-L pueden crear
un medio susceptible para promover la pérdida
acelerada de hueso y reducir la densidad mineral
ósea. Actualmente hay mayor interés en la osteo-
protegerina, el RANK-L y el sistema RANK como
un importante regulador[30,31].
Efectos del tratamiento
de las enfermedades
autoinmunes sistémicas en
el metabolismo óseo
El uso generalizado de agentes farmacológicos en
las enfermedades inflamatorias ha tenido implica-
ciones para la salud ósea.
Corticoesteroides
Los corticoesteroides son la causa más común de
osteoporosis secundaria. El hallazgo histomorfo-
métrico más común en la osteoporosis inducida
por corticoesteroides (OIPC) es una disminución
en la masa ósea vista más comúnmente en aquellas
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 Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes sistémicas
partes del esqueleto con alto contenido de hueso
esponjoso aunque la cortical no está exenta[36].
Los glucocorticoides tienen tanto efectos directos
como indirectos en el hueso y afectan tanto la for-
mación como la resorción ósea[37].
La OPIC ocurre en dos fases, una rápida de pérdida
mediada por resorción osteoclástica y una poste-
rior, causada por disminución de la formación[37].
Entre los efectos indirectos adicionales tenemos:
la disminución de la absorción intestinal de calcio,
con aumento de su excreción urinaria, hipogona-
dismo por inhibición de secreción de gonadotro-
pina, aumento de la resorción ósea por aumento de
la secreción de citoquinas: IL-6, TNF-α, y factor
estimulante de colonias de macrófagos[37].
Regulan la osteoclastogénesis a la alta por induc-
ción de la expresión de RANK-L, factor estimu-
lante de colonias-granulocitos macrófagos, IL-6 y
mediante regulación a la baja de INF-β un inhibi-
dor de la osteoclastogénesis, además de inhibir su
apoptosis[37].
Inducen además la depleción de la población de
osteoblastos por supresión de la vía canónica de
la Wnt-β-catenina, además de inducir el viraje de
células estromales pluripotenciales de osteoblastos
a adipocitos[37].
Metotrexate
Los efectos adversos del metotrexate (MTX) en
el metabolismo óseo varían de acuerdo con una
serie de variables, pues sus mecanismos difieren
en cuanto a los efectos in vivo o in vitro, efec-
tos locales o sistémicos, dependientes de la dosis
(dosis bajas vs. dosis altas), o su uso como parte
de un esquema de terapia combinada. Estudios in
vivo e in vitro han encontrado efectos adversos del
MTX en la DMO, los condrocitos de la placa de
crecimiento y la función osteoblástica cualitativa
y cuantitativa: afectando la habilidad del osteo-
blasto para sintetizar y calcificar la matriz ósea,
disminuyendo el volumen del hueso esponjoso, así
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como las tasas de formación, volumen y grosor del
osteoide, además de disminuir la proliferación de
osteoblastos[38,39,40].
A dosis bajas in vivo, el MTX puede afectar la habi-
lidad del osteoblasto para sintetizar y calcificar la
matriz ósea de manera dependiente de la dosis[41,42].
Sin embargo, estas alteraciones en el metabolismo
óseo no han sido soportadas en los diferentes estu-
dios clínicos poblacionales[43].
Los efectos que son vistos con mayor frecuencia con
dosis altas del medicamento son la disminución de:
el volumen del hueso esponjoso, las tasas de for-
mación ósea, la densidad ósea trabecular, además
de disminución de la proliferación de condrocitos
y la altura de la placa de crecimiento[43]. Adicio-
nalmente, se ha descrito la osteopatía inducida por
MTX caracterizada por: osteoporosis, dolor óseo,
fracturas por compresión principalmente de la tibia
distal, manifestaciones que son completamente
reversibles con la suspensión del medicamento[44].
Dosis bajas de MTX cuando se combinan con otros
FAME tienen efectos óseos aditivos negativos,
pues se ha visto que pueden disminuir la DMO
hasta en 8% comparado con los pacientes con este-
roides a dosis bajas[45]. Pero cuando se toman en
conjunto, la mayoría de estudios no sugieren que
dosis bajas de MTX tengan un efecto adverso en el
metabolismo óseo en las poblaciones examinadas
cuando se controla para terapias concomitantes o
tipo de enfermedad[43].
Todos estos datos indican que el balance entre los
efectos locales directos del MTX en el hueso tie-
nen que sopesarse contra los efectos antinflama-
torios que puede tener en la función osteoblástica/
osteoclástica a nivel celular.
Efecto de los anti-TNF-α en el
metabolismo óseo
El TNF-α tiene efectos tanto en la formación como
en la resorción ósea, por lo tanto, es relevante iden-
83
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 Capítulo 5
tificar cualquier efecto adverso en el metabolismo
óseo que puede resultar de una inhibición prolon-
gada en el ámbito clínico.
Podríamos decir que, en general, los anti-TNF-α
tienen un efecto más pronunciado en prevenir la
resorción ósea sistémica en pacientes con enferme-
dades inflamatorias, pues diferentes estudios han
mostrado mejoría o mantenimiento de la DMO con
el uso de anti-TNF-α (particularmente infliximab)
independiente del sexo, la edad, el estatus meno-
paúsico, el uso de corticoides, la falla terapéutica
previa y el uso de bisfosfonatos[46,47].
Los marcadores de recambio óseo (formación:
péptido procolágeno sérico tipo I N-terminal y
resorción: C-telopéptido del colágeno tipo I y el
producto de degradación del C-telopéptido tipo
I, osteocalcina, y deoxipiridinolina) también nos
ayuda a dilucidar los efectos del tratamiento de los
anti-TNF-α en el metabolismo óseo en los pacientes
con enfermedades inflamatorias, pues se ha visto
que los pacientes con AR severa de larga data, tra-
tados con anti-TNF-α presentan una mejoría de la
relación formación/resorción ósea[48,49]. Resultados
similares se han observado en otras enfermedades
inflamatorias: en pacientes con ARJ tratados con
84
005_capitulo005_compromiso_metabolico_oseo_enfautoinmunes.indd 84
etanercept hubo una mejoría de los Z-scores des-
pués de un año de terapia[50]. En las espondiloartro-
patías se ha observado un incremento en la DMO
en columna y cadera comparado con los controles a
las 24 semanas y dos años de seguimiento[51].
Finalmente, pacientes con enfermedad de Crohn
tratados con infliximab tuvieron un incremento en
la DMO de la columna lumbar y cadera comparado
con el grupo control[43].
Conclusión
Las enfermedades autoinmunes sistémicas tie-
nen un gran impacto en el tejido óseo esquelético,
secundario a la intrincada relación entre las dife-
rentes citoquinas y a sus efectos pleótropos que
ejercen tanto a nivel local como sistémico, favore-
ciendo tanto la formación como la resorción ósea.
Esto sin tener en cuenta los efectos del ambiente
y los derivados de la farmacopea, lo que hace que
fisiopatológicamente sean difíciles de dilucidar, y
es aquí donde los hallazgos recientes en el campo
de la osteoinmunología nos ayudan a comprender
mejor los diferentes procesos del micro y macroam-
biente óseo.
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 Compromiso metabólico óseo en las enfermedades autoinmunes sistémicas
Referencias
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005_capitulo005_compromiso_metabolico_oseo_enfautoinmunes.indd 88 18/03/16 5:57 p.m.

 Capítulo 6
La ecografía en artritis reumatoide
Gómez Ruiz C, Lucio Ventura Ríos, Cristina Hernández Díaz, Carlos Pineda
La artritis reumatoide (AR) es una condición sis-
témica e inflamatoria, de curso crónico, cuyo des-
enlace natural es la destrucción articular y la inca-
pacidad irreversible del paciente. Constituye un
problema de salud pública a nivel mundial, debido
a su alta prevalencia, a sus graves consecuencias
funcionales y a su alto impacto económico y social.
Su adecuado y oportuno diagnóstico y tratamiento
incrementan la probabilidad de modificar su histo-
ria natural, limitar la progresión del daño articular
y, consecuentemente, mejorar la funcionalidad y
la calidad de vida de los pacientes y disminuir el
impacto socioeconómico que genera[1]. En la actua-
lidad, se ha hecho énfasis en su diagnóstico precoz
y tratamiento dirigido a lograr el estado de remi-
sión; una de las estrategias coadyuvante para lograr
este propósito ha sido la introducción del ultraso-
nido musculoesquelético (USME)[2].
Desde principios de los años 90 el USME se ha
considerado una herramienta importante en el diag-
nóstico, monitoreo y tratamiento de varias enfer-
medades reumatológicas mecánicas, degenerati-
vas e inflamatorias. Se ha logrado un crecimiento
exponencial en el número de publicaciones cientí-
ficas que utilizan el USME por ser una técnica de
fácil acceso, de relativo bajo costo, cómoda para el
006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 89
paciente, inocua y dinámica y un instrumento fia-
ble, reproducible y factible, aumentando su aporte
gracias al modo Doppler, que permite evaluar la
presencia de flujo en vasos pequeños que reflejan
la neovascularización, consecuencia de la acti-
vidad del proceso inflamatorio[3]. En la AR se ha
utilizado al USME para monitoreo del tratamiento,
mostrando sensibilidad al cambio; para detección
de daño estructural y actividad con mayor sensi-
bilidad que el examen clínico y la radiografía.
Este capítulo tratará las consideraciones técnicas y
hallazgos ecográficos preponderantes en la AR y
realizará una revisión de la literatura acerca de los
avances que el USME ha tenido en la AR en los
últimos años.
Aplicaciones clínicas
La escala en grises o modo B es la escala empleada
para asignar tonalidades de grises a diferentes
amplitudes de la señal, debido a que nos brinda
información detallada acerca de la morfología de
la articulación y estructuras periarticulares, permi-
tiendo la detección del daño estructural. Por otra
parte, el Doppler de poder (DP) permite la detec-
ción de flujo sanguíneo lento que refleja la neovas-
cularización del tejido sinovial[2].
89
18/03/16 4:42 p.m.
 Capítulo 6
De manera tradicional, en la AR, la actividad clí-
nica se evalúa mediante parámetros clínicos y de
laboratorio y el daño estructural de las articulacio-
nes mediante la radiología simple, por lo que la
evaluación y cuantificación de la actividad infla-
matoria de la AR de manera confiable y sensible
es esencial en la práctica clínica para tomar deci-
siones terapéuticas y valorar la respuesta al tra-
tamiento. En este sentido, diversos estudios han
concluido que el ultrasonido (US) es más sensible
que la clínica en la detección del proceso inflama-
torio sinovial[4,5]. Por otro lado, la disponibilidad
de sondas de alta frecuencia (hasta 22 MHz) y el
desarrollo tecnológico de software de alta resolu-
ción ha mejorado considerablemente las imágenes
del aparato musculoesquelético y articular. Estos
adelantos permiten detectar y cuantificar derrame
articular y engrosamiento sinovial, además de
observar pequeñas erosiones cuando aún no son
visibles en la radiografía y evidenciar un proceso
inflamatorio activo frecuentemente subclínico[2].
Este hecho permite realizar un diagnóstico precoz
de la enfermedad.
Adicionalmente, el USME nos permite evaluar
adecuadamente las estructuras periarticulares,
permitiéndonos así abordar anormalidades extra-
articulares como bursitis, tenosinovitis, rupturas
tendinosas y nódulos reumatoides[6-9]. Aunque los
hallazgos ecográficos no son específicos de AR, el
US es una herramienta complementaria que per-
mite descartar otras patologías y monitorear de
manera completa la respuesta al tratamiento.
Otra de sus aplicaciones es su uso como guía para
realizar procedimientos invasivos (artrocentesis e
infiltraciones articulares y periarticulares ya sea de
manera directa, visión en tiempo real, o indirecta,
marcaje)[9].
Consideraciones técnicas
La Liga Europea Contra las Enfermedades Reumá-
ticas (EULAR) ha incluido al USME en sus reco-
mendaciones de modalidades de imagen en AR,
90
006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 90
esto enfatiza la importancia para estandarizar y sis-
tematizar el estudio ecográfico en los pacientes[10].
Requerimientos técnicos del equipo: la selección
del transductor o sonda varía de acuerdo con la
región a evaluar; para las articulaciones pequeñas
y superficiales, como las de los pies y las manos, se
requiere un equipo con un transductor lineal de alta
frecuencia de entre 10 y 18 MHz, y para estructuras
o articulaciones profundas como la coxo-femoral
se requieren frecuencias más bajas, usualmente
entre 5 y 8 MHz[9].
El equipo también debe contar con técnica Doppler
color y de poder con una frecuencia de al menos 6
MHz. Se prefiere el uso de DP por su mayor sen-
sibilidad para detectar flujos lentos. Para obtener
mayor precisión en el examen se deben ajustar los
parámetros del ultrasonido, como son el filtro de
pared y frecuencia de repetición de pulso (FRP),
que deben ser bajos (alrededor de 2 a 3 Hz y 0,5
a 1,0 kHz, respectivamente) y la ganancia se debe
ajustar hasta alcanzar el punto en que desaparez-
can las señales por debajo de la cortical (figura 1).
Se debe evitar presionar con el transductor, ya que
podría colapsar los pequeños vasos y también se
debe impedir la aparición del artefacto de movi-
miento[9].
Hallazgos ecográficos
En el 2005, el grupo OMERACT con el fin de
estandarizar la evaluación de las enfermedades reu-
matológicas a través de USME, definió algunos de
los hallazgos ecográficos más frecuentes en la AR.
Inflamación
La sinovitis tiene dos componentes, el derrame y
la hipertrofia sinovial. Cada una de estas lesiones
elementales fue definida de la siguiente manera:
a. Derrame sinovial: material intraarticular hipo
o anecoico (en relación a la grasa subcutánea)
que puede ser desplazado y comprimido con
18/03/16 4:42 p.m.
 La ecografía en artritis reumatoide

el transductor y que no muestra Figura 1. Parámetros ultrasonográficos usados para evaluar con sinovitis
de carpo con DP, referido como CFM con frecuencia de 11,1, PRF de
señal Doppler en su interior[11]. 0,75, FP 3 y ganancia de 54%

b. Hipertrofia sinovial: tejido anor-

mal, intraarticular, hiperecoico,
poco compresible, que puede
tener señal DP[11].

Mediante la escala de grises puede

clasificar la sinovitis en grados,
en una escala semicuantitativa[12]
(figura 2):

Grado 0: sin cambios en la escala

de grises.

Grado 1: leve, discreta línea ane- Figura 2. Escala semicuantitativa de sinovitis en grises. Las flechas
coica o hiperecoica adyacente a muestran la zona hipoecoica de sinovitis
la fibrosa cápsula articular hipe-
recoica.

Grado 2: moderada, la cápsula

sinovial está distendida sin con-
vexidad.

Grado 3: intensa, con distensión

convexa de la cápsula articular.

Por su alta resolución, el USME

define los tendones de manera muy
adecuada, delineando claramente
tanto su patrón fibrilar normal en
su eje largo, como su patrón pun-
teado en el eje transversal, su vaina
o recubrimiento sinovial y adicional-
mente ofrece la capacidad de evaluar
su movimiento a través del examen
dinámico. Es por estos atributos que
el USME se ha constituido en la téc-
nica idónea para evaluar los tendones
y, en el caso de la AR, reviste gran
importancia dada la frecuencia de
tenosinovitis que acompaña a la acti-
vidad articular de la AR[13].

c. Tenosinovitis: tejido hipo o ane-

coico, con o sin fluido dentro de

91

006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 91 18/03/16 4:42 p.m.

 Capítulo 6

la vaina del tendón, visto en dos planos perpendiculares, que Adicionalmente, las erosiones se cla-
puede tener señal DP. Puede presentarse desde las fases muy sifican según su tamaño en[10]:
tempranas de la enfermedad. En particular se presenta en
Grado 0: sin erosión.
el dorso de las manos, en los compartimentos extensores[11]
(figura 3). Grado 1: menor de 1 mm.

Daño morfoestructural Grado 2: 1-2 mm.

Dada su capacidad multiplanar y su alta resolución, el USME es Grado 3: 2-4 mm.
un método de imagen idóneo para evaluar la presencia de ero-
siones, de hecho, es más sensible que la radiología convencional Grado 4: mayor de 4 mm.
para detectarlas:
b. Daño del cartílago: reciente-
a. Erosión: discontinuidad de la superficie ósea, que es visi- mente se definieron los cambios
ble en dos planos ortogonales[11] (figura 4). Las erosiones del cartílago hialino para evaluar
se localizan más fácilmente (mejor ventana acústica) en las el daño. La pérdida de la defini-
pequeñas articulaciones de manos y pies, preferentemente en ción de los márgenes del cartí-
las cabezas de los metacarpianos (2º y 5º) y en el metatarsiano lago con aumento de la ecogeni-
(5º) y en el estiloides cubital. cidad son elementos sugerentes
de alteración precoz del cartí-
lago articular. En etapas avanza-
Figura 3. Tenosinovitis de extensor de la mano (*), tejido sinovial que
rodea el tendón (°) das aparece un adelgazamiento
difuso del cartílago, presentán-
dose incluso áreas denudadas
de cartílago articular. Recien-
temente se realizó un estudio
donde se demostró una buena
correlación entre la medición del
grosor del cartílago por USME
con la disminución del espacio
articular evaluado con radiología
convencional, así como entre la
medición del grosor del cartí-

Figura 4. Erosión vista en dos planos ortogonales

92

006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 92 18/03/16 4:42 p.m.


lago por USME con la medición anatómica en
especímenes cadavéricos[14].
Otras alteraciones
El proceso inflamatorio sistémico de la AR con-
duce a la proliferación tenosinovial y al daño
estructural tendinoso que se caracteriza por tenosi-
novitis, luxaciones y rupturas tendinosas. Estas tres
condiciones son adecuadamente evaluadas a través
de USME.
a. Rupturas tendinosas: caracterizadas por una
pérdida de la continuidad del patrón fibrilar del
tendón durante su exploración con el transduc-
tor perpendicular al eje del tendón[7]. En la AR,
las rupturas tendinosas afectan principalmente
los tendones en manos, pies y hombros[15].
Las rupturas tendinosas pueden ser parciales o
completas; en el caso de las parciales, producen
defectos en la estructura tendinosa de grosor
variable que han dado pie a que se acuñe el tér-
mino erosión tendinosa.
b. Nódulos reumatoides: en general son homogé-
neos e hipoecoicos; sin embargo, se ha repor-
tado que el 15% pueden ser heterogéneos e
hiperecoicos. La mayoría posee un centro
hipoecoico, lo cual se ha sugerido corresponde
a necrosis. Se encuentran con más frecuencia
en el aspecto extensor de codos, rodillas, manos
y pies[16].
¿Cómo diferenciar un proceso
activo e inflamatorio de uno
inactivo y residual?
Se ha demostrado que las anormalidades leves a
moderadas en escala de grises no se relacionan
con la actividad clínica y no cambian después del
tratamiento, sugiriendo que éstas no represen-
tan actividad de la enfermedad. La presencia de
DP traduce la hipervascularidad sinovial, que es
considerado el mecanismo patogénico primario
de la AR. El DP es una herramienta sensible para
006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 93
La ecografía en artritis reumatoide
demostrar la presencia de flujo en vasos peque-
ños.
Se clasifica el DP en una escala semicuantitativa[12]
(figura 5):
Grado 0: sin señal.
Grado 1: señal aislada (1 a 3 señales).
Grado 2: señal en menos del 50% del área arti-
cular afectada y evaluada.
Grado 3: señal en más del 50% del área articu-
lar afectada y evaluada.
Es importante localizar la señal DP y no con-
fundirla con los vasos normales, ej. los
vasos nutricios. La presencia de DP en con-
tacto con el cartílago y la cortical ósea, y
en particular al interior del hueso, en una erosión,
debe poner en alerta al clínico frente al riesgo de
progresión del daño.
Sitios anatómicos que se deben
evaluar
Un adecuado y completo barrido articular requiere
de una ventana acústica adecuada, es decir, que
las articulaciones expongan la mayor parte de su
anatomía, sin que ninguna estructura impida la
transmisión del haz ultrasónico. Por ser una técnica
multiplanar, podemos explorar más segmentos en
diferentes ángulos. Los sitios que pueden evaluarse
son las articulaciones y tejidos blandos del esque-
leto apendicular que de manera gruesa incluyen las
articulaciones del hombro, codo, muñeca, mano,
cadera, rodilla, tobillo y pie[9].
El examen a través de USME y llevado a cabo por
el reumatólogo, debe estar especialmente orien-
tado a las pequeñas articulaciones sinoviales de las
manos y los pies, buscando lesiones elementales en
los siguientes sitios anatómicos:
- Muñecas: recesos mediocarpiano o intercar-
piano, radiocarpiano, cúbito-carpiano y palmar.
93
18/03/16 4:42 p.m.
 Capítulo 6

- Metacarpofalángicas (MCF’s): Figura 5. Escala semicuantitativa de Doppler de poder

evaluación del cartílago articu-
lar con los dedos en flexión, la
búsqueda de erosiones especial-
mente en 2ª y 5ª MCF (explora-
ción en las regiones laterales).

- Tobillos: receso articular tibio-

astragalino.

- Metatarsofalángicas (MTF’s):
búsqueda de erosiones especial-
mente en la 5ª MTF[9].

El estudio ecográfico de todas las

articulaciones sinoviales que poten-
cialmente puedan comprometerse en
AR no es factible por el tiempo que
demandaría.

Escalas de
evaluación
ecográfica
Gracias a los aportes de la ecogra-
fía a la evaluación y cuantificación
del daño morfoestructural articular
y del proceso inflamatorio articu-
lar (sinovitis) de la AR, desde hace
más de una década han aparecido en
la literatura estudios que proponen
diferentes métodos ecográficos con
el fin de determinar cuántas y cuá- AR no es factible por el tiempo que demandaría la evaluación.
les articulaciones se deben estudiar y Por esta razón, se han desarrollado escalas simplificadas y con
estandarizar la evaluación del grado un número reducido de articulaciones. El número de articulacio-
de actividad y daño de la enferme- nes evaluadas varía de 6 a 78[17], incluso un grupo recomienda el
dad para así poder también evaluar el uso del método de “una sola articulación”, realizando el segui-
efecto del tratamiento y hacer de este miento de una de las metacarpofalángicas con la sinovitis más
método un instrumento válido, fiable florida[17,18].
y factible[17].
Una revisión sistemática que comparó 14 diferentes escalas de
Ninguna de las escalas planteadas ha evaluación, con base en el filtro OMERACT, con propiedades
demostrado ser superior. El estudio métricas comparables, sensibilidad al cambio y número de arti-
ecográfico de todas las articulacio- culaciones evaluadas, demostró correlación entre 7, 12, 28 y 44
nes que puedan comprometerse en la con 78 articulaciones evaluadas[19].

94

006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 94 18/03/16 4:42 p.m.

 La ecografía en artritis reumatoide

Actualmente, el grupo OMERACT Figura 6. De acuerdo con GLOSS esta imagen corresponde a sinovitis
grado III (sinovitis por escala de grises grado III y DP grado II)
está desarrollando una escala de
evaluación global que integra los
componentes de la sinovitis (escala
de grises y DP) en una escala única
de 0 a 3 para actividad inflamato-
ria articular en AR, se le denomina
GLOSS (Global Synovitis Score)
o Escala Global de Sinovitis. Esta
escala se aplica a todas las articu-
laciones evaluables por ecografía
y en ella se tiene en cuenta el valor
mayor que se observe de sinovitis,
ya sea la de grises o DP, en las figu-
ras 6 a 8 se muestran algunos ejem- Figura 7. Sinovitis grado III por GLOSS (escala de grises y DP grado III)

plos[20]. La escala se aplica también

a tenosinovitis (figura 9). Reciente-
mente se han publicado los avances
de un estudio multicéntrico, pros-
pectivo, abierto donde se evalúa la
respuesta de la AR con GLOSS al
tratamiento con metotrexate y aba-
tacept, observando que la escala es
capaz de demostrar signos tempra-
nos de mejoría y que la sensibilidad
al cambio del US de 22, 12 y 7 arti-
culaciones era similar, por lo que se
apoyó la implementación del uso de Figura 8. Sinovitis grado III. A pesar de la moderada señal DP, la sinovitis
una escala que combinara escala de en escala de grises muestra gran distensión de recesos en el carpo

grises y PD, con una cuenta articular

reducida como desenlace secundario
en ensayos clínicos.

Con el objetivo de completar la eva-

luación US de los pacientes con AR,
recientemente se propuso una escala
global (escala de grises y PD) para
evaluar tenosinovitis, la cual mues-
tra una buena reproducibilidad intra
e interlector; el grupo OMERACT
continúa su evaluación y el desarro-
llo de un atlas ecográfico de lesiones
tendinosas.

95

006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 95 18/03/16 4:42 p.m.

 Capítulo 6

Figura 9. Tenosinovitis grado III. Señal Doppler de poder difusa alrededor al comparar el USME y la RM con
del tendón extensor de la mano
los hallazgos histopatológicos de
rodillas con AR, el DP es la variable
con mayor correlación con la escala
de sinovitis histológica[25].

Aunque varias de las lesiones eco-

gráficas elementales son frecuentes
en pacientes con AR, ninguna es
específica de ella, por lo que gene-
ralmente sólo se usa con propósitos
diagnósticos en adición a la clínica.
Con el ultrasonido se puede comple-
tar la caracterización de los pacien-
tes con artritis temprana, ya que al
En cuanto a erosiones, previamente las escalas establecidas no evidenciar sinovitis subclínica, un
mostraban sensibilidad al cambio. Recientemente se publicó una síndrome de monoartritis se con-
nueva escala semicuantitativa (0-5)[21] para la evaluación de ero- vierte en uno de oligo o poliartritis,
siones en AR, comprobándose su sensibilidad al cambio en res- y la asimetría se torna en simetría,
puesta al tratamiento con FAME y terapia biológica. permitiendo reclasificar de manera
más fidedigna la enfermedad[26].
Capacidad diagnóstica y Varios trabajos han demostrado
que el USME optimiza los criterios
discriminativa en artritis temprana de clasificación ACR/EULAR del
El diagnóstico clínico y serológico definitivo de un paciente 2010. La inclusión del ultrasonido
con inflamación articular de corto tiempo de instalación tan aumenta la sensibilidad de estos
solo se puede realizar en el 75% de los pacientes, por lo que los criterios de 58,5% a 78%. La com-
estudios de imagen son una herramienta importante en el escru- binación de evidencia de derrame
tinio de pacientes con artritis. Al comparar con la evaluación articular en escala de grises en dos
clínica encontramos que el USME permite evidenciar sinovitis articulaciones asociada a la presen-
subclínica (hipertrofia sinovial asociada o no a derrame articu- cia de DP en al menos una locali-
lar y/o a DP) de manera temprana, siendo más sensible que el zación (intraarticular, tenosinovial
examen físico[22]. o intrabursal) aumentan la especifi-
cidad de la clasificación de 79,4%
Si comparamos con otros estudios de imagen como la radiogra-
hasta 93,7%[27].
fía convencional y la imagen por resonancia magnética, (RM)
encontramos que en la AR temprana se evidencian 6,5 veces Se ha demostrado en dos estudios
más erosiones con US que con radiografías convencionales, lo que el hallazgo de DP con escala
que apoya la recomendación de utilizar ultrasonido en artritis mayor de 1 y GS ≥2 (o presencia
tempranas con estudios radiográficos normales[23]. En la revi- de erosiones) aumenta la probabi-
sión efectuada por EULAR, la detección de sinovitis, en com- lidad de detectar artritis inflama-
paración con la evaluación clínica, por USME es muy similar a toria en un 50% y 94%, respecti-
la vista por RM (USME 2,19 veces superior a la clínica vs. RM vamente[28,29]. Estos dos estudios
2,20 veces superior)[24]. Según lo reportado por Takase K et al. demuestran la capacidad de los

96

006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 96 18/03/16 4:42 p.m.


hallazgos de USME de predecir la progresión a
AR, el primero propone un algoritmo para identi-
ficar AR en una cohorte de pacientes con artritis
indiferenciada, donde agrega a la clínica el DP,
alcanzando una sensibilidad de 89,9% y especifici-
dad de 88,6%, el segundo demuestra que en aque-
llos pacientes con artralgias con anti-CCP positivo,
la presencia de anormalidades por USME predice
el desarrollo de artritis clínica. De tal forma que la
segunda recomendación de la EULAR afirma que
la presencia de inflamación detectada por ultraso-
nografía o RM puede ser usada para predecir la
progresión de artritis indiferenciada hacia AR[30].
El USME de las partes blandas es útil en el diagnós-
tico precoz en esta etapa de la enfermedad, espe-
cialmente cuando el diagnóstico clínico es dudoso
o la radiografía convencional es normal, ya que los
cambios a este nivel se dan en etapas tempranas.
El USME ha mostrado ser más sensible que la RM
para identificar tenosinovitis[6].
En cuanto a pronóstico y respuesta al tratamiento
en AR temprana, la presencia de señal DP inicial
se asocia a mayor respuesta de la AR temprana al
tratamiento. En seguimiento de cohortes de pacien-
tes con AR temprana (menor de un año de evolu-
ción), el grupo que presenta mayor disminución de
la hipertrofia sinovial y de la señal DP es el de los
pacientes con mayor actividad basal y manejados
con anti-TNF asociado a MTX[31].
A pesar del valor predictivo del DP, lo que parece
ser consistente en predecir progresión erosiva es la
presencia previa de erosión ósea. En un estudio de
127 pacientes con artritis temprana, la presencia de
erosiones (en MCF 2ª - 5ª y MTF 5ª) fue el único
predictor de erosiones radiográficas al año y a los
dos años[32].
Utilidad de la ecografía en
AR establecida
Es importante destacar las diferencias entre AR
establecida y temprana, ya que algunos estudios
006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 97
La ecografía en artritis reumatoide
han demostrado diferencias en alcanzar remisión
entre ellas.
En una cohorte publicada en 2010, el ultrasonido
confirmó remisión en 66,7% de los pacientes con
AR temprana y sólo un 26,1% en la forma tardía,
probablemente debido al daño estructural irrever-
sible[33].
La utilidad del USME en detectar inflamación se
ha comparado con la RM, encontrando resultados
similares con ambas técnicas de imagen, aunque la
sensibilidad de la RM ha sido mayor[34]. En parti-
cular, el USME detecta mejor que la RM los derra-
mes articulares y los derrames laminares tendino-
sos. Teniendo en cuenta la mayor sensibilidad del
USME respecto a la clínica para detectar inflama-
ción. EULAR propone que puede ser usada para
monitorear la actividad de la enfermedad.
Hoy en día la remisión es el objetivo del tratamiento
de la AR. Decidir si un paciente está en remisión
o persiste con actividad del proceso inflamatorio
es un hecho de importancia, ya que la evaluación
por USME nos permitirá decidir con respecto al
manejo farmacológico de su padecimiento, que
puede ir desde la reducción de la dosis o bien la
suspensión de un fármaco modificador de la enfer-
medad sintético o biológico en el caso de remisión,
hasta el cambio terapéutico o adición de un nuevo
fármaco, en caso de persistencia de actividad. El
USME es una herramienta que ayuda a aumentar
la precisión en la evaluación de un paciente en el
que se plantea si se encuentra o no en estado de
remisión, entendido como la ausencia de actividad
inflamatoria.
Se ha demostrado, en diversos estudios con tera-
pias biológicas, que existe una buena correlación
de la evaluación ecográfica de la articulación con
los parámetros clínicos, con el DAS 28 y PCR, en
este estudio el USME mostró ser el mejor predictor
de actividad en la visita subsecuente. Los cambios
demostrados en la escala de grises se correlacionan
mejor con la respuesta al tratamiento clínico, esto
97
18/03/16 4:42 p.m.
 Capítulo 6
probablemente debido a que en varios trabajos se
ha demostrado la persistencia de DP en 15% a 62%
de los pacientes que están en remisión clínica. A
partir de la observación de que en varios pacientes
con remisión clínica el daño radiográfico aumen-
taba, se planteó la hipótesis de la sinovitis subclí-
nica detectada por imagen, hipótesis comprobada
al demostrar que la persistencia de DP y de hiper-
trofia sinovial en pacientes clínicamente en remi-
sión se asociaba a progresión radiográfica estadís-
ticamente significativa[35].
Un paciente en remisión clínica con presencia de
sinovitis y aumento de señal DP debe hacernos
pensar que puede estar en riesgo de progresión del
daño estructural y en riesgo de una recidiva de la
actividad inflamatoria que también se ha asociado
con la persistencia de señal DP durante la remisión.
Se ha demostrado que el riesgo de recaída a un
año es de 47% en los pacientes con actividad DP
durante la remisión, mientras que en su ausencia es
de 20%, sin importar el tiempo de evolución de la
enfermedad[36].
En cuanto al daño ya establecido, el US ha mos-
trado mayor sensibilidad que la radiografía con-
vencional y similar sensibilidad a la RM para la
detección de erosiones[37].
Valor predictivo
La presencia de erosiones óseas al momento del
diagnóstico se considera como un indicador de mal
pronóstico de la enfermedad a largo plazo, por lo
tanto, la identificación temprana de la artritis per-
sistente y erosiva es una situación de importan-
cia en el pronóstico de la AR. La introducción de
nuevas terapias ha dado cada vez más importan-
cia al papel que juegan las diferentes técnicas de
imagen, especialmente en la identificación de los
cambios tempranos antes que se produzca el daño
articular irreversible. Brown y colaboradores, en
una cohorte de pacientes con AR en remisión clí-
nica, informaron que la persistencia de la PD resi-
dual intraarticular podría considerarse un factor de
98
006_capitulo006_ecografia_artritis_reumat.indd 98
riesgo de erosión ósea[38]. Por otro lado, Fukae et
al.[18], mostraron una correlación entre la disminu-
ción de la vascularidad (reducción de la señal de
PD) por FAME con la inhibición de la progresión
radiográfica. Recientemente, Macchioni y colabo-
radores[39], en un estudio longitudinal demostraron
una correlación positiva entre la presencia de señal
DP en la sola articulación y el posterior desarrollo
de daño estructural en la AR. La posibilidad de que
la evaluación por medio de USME se constituya
en un predictor de daño posterior es atractiva y se
deberá confirmar con estudios a largo plazo.
El futuro de la
ecografía en AR
Actualmente se están realizando estudios que corre-
lacionan los hallazgos ecográficos con polimorfis-
mos genéticos, receptores y moléculas mediado-
ras de inflamación[3]. Aunque se ha recomendado
como apoyo en el monitoreo de la AR, no existe
estudio que determine la frecuencia para realizar la
exploración ecográfica. Se han realizado grandes
avances en la estandarización del estudio de sinovi-
tis, pero se encuentran en proceso los estudios que
concreten qué articulaciones se deben evaluar, así
como la estandarización de la evaluación de tejidos
periarticulares.
Conclusión
Debido al avance en el estudio de la fisiopatolo-
gía y tratamiento de la AR, se han hecho necesa-
rias nuevas herramientas que mejoren y aceleren su
diagnóstico. Se ha demostrado que el ultrasonido
permite con la escala de grises, la evaluación del
daño estructural articular y periarticular, aun en
fases tempranas de la enfermedad. Adicionalmente,
con el DP permite evaluar la neovascularización y
diferenciar actividad de inactividad. También se ha
demostrado la capacidad del USME para evaluar
remisión y prevención de recidivas, logrando ser
considerada como una herramienta complementa-
ria útil para el diagnóstico, pronóstico y monitoreo
18/03/16 4:42 p.m.
 La ecografía en artritis reumatoide

de la AR. Las principales indicaciones del USME

en la AR se pueden resumir en: 1) Detección de
sinovitis subclínica. 2) Valoración de la afección
reumatoide de articulaciones profundas. 3) Detec-
ción de daño morfoestructural temprano (erosiones
óseas y tendinosas). 4) Diagnóstico diferencial de
alteraciones inflamatorias (artritis, tenosinovitis,
bursitis). 5) Disponibilidad de métodos sistemati-
zados y validados de evaluación y cuantificación
del daño y actividad de la AR y 6) Capacidad de
realizar artrocentesis e infiltraciones ecoguiadas en
pacientes con AR.

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 Capítulo 7
La ecografía de las espondiloartritis
Lucio Ventura Ríos, Norman Chavarría Rodríguez, Cristina Hernández Díaz,
Carlos Pineda
Las espondiloartritis (SpA) representan un grupo
de enfermedades reumáticas que comparten carac-
terísticas clínicas, patogénicas, radiológicas y pre-
disposición genética similares. Se caracterizan por
la presencia de artritis periférica que generalmente
es oligoarticular, asimétrica y predominantemente
localizada en las extremidades inferiores, entesi-
tis, sacroilitis, dolor lumbar inflamatorio, asociado
con frecuencia al antígeno HLA-B27 y ausen-
cia del factor reumatoide[1]. Dentro de las SpA se
agrupan la espondilitis anquilosante (EA), artritis
reactivas, artritis psoriásica (APs), artritis asociada
a enfermedad inflamatoria intestinal y SpA indife-
renciada. La evaluación clínica de las SpA puede
ser limitada por la ausencia de signos inflamatorios
visibles de las entesis o en las articulaciones sacroi-
liacas, lo que obliga al uso de técnicas de imagen
como la radiología simple (Rx), la tomografía axial
computarizada (TAC) y las imágenes por resonan-
cia magnética (RM) que permitan complementar el
diagnóstico y evaluar la respuesta al tratamiento[2].
La ecografía (ECO) musculoesquelética y articu-
lar se ha destacado en el estudio y monitoreo de
las enfermedades reumáticas por varias ventajas
técnicas como: ser de bajo costo operativo, tener
una buena aceptación por parte del paciente, ser
007_capitulo007_la_ecografia_espondiloartritis.indd 103
reproducible e inocua y grandes ventajas clínicas
como mostrar las imágenes en tiempo real, mejorar
la sensibilidad de la exploración clínica, facilitar la
detección de sinovitis/entesitis en estadios subclí-
nicos, permitir la detección precoz de erosiones y
aumentar la precisión de los procedimientos inter-
vencionistas como las punciones e infiltraciones.
Adicionalmente, permite la posibilidad de estudiar
múltiples regiones articulares en una misma con-
sulta o sesión y permite repetir la exploración las
veces que se considere necesario[3].
La ECO ha tenido un desarrollo importante en las
dos últimas décadas, demostrando ser una técnica
útil y eficiente para la toma de decisiones tanto
diagnósticas como terapéuticas en las que la eva-
luación clínica o la radiología convencional no han
demostrado una precisión suficiente. Aunque en la
actualidad la ecografía ocupa un lugar preponde-
rante en el diagnóstico y monitoreo de la respuesta
en artritis reumatoide (AR), aún no ha logrado ser
usada con la frecuencia esperada en la práctica
cotidiana en el caso de las SpA; sin embargo, ha
demostrado que es una técnica fiable y válida para
la identificación y monitorización de la sinovitis
periférica, la valoración de entesitis y en la evalua-
ción de las articulaciones sacroilíacas[2].
103
18/03/16 4:44 p.m.
 Capítulo 7

La ECO ha demostrado ser una herramienta útil
en la evaluación de las diferentes estructuras ana-
tómicas afectadas por las SpA, para la detección
de compromiso subclínico, para evaluar y cuanti-
ficar el proceso inflamatorio y el monitoreo de la
respuesta al tratamiento[4]. También es útil para la
evaluación de la dactilitis, la piel, las uñas y el gro-
sor íntima-media vascular (tabla 1). Este capítulo
analiza el papel de la ECO en la evaluación de las
entesis, los métodos de evaluación y cuantificación
de la entesitis, la artritis del esqueleto apendicular,
el valor predictivo de la ecografía en las SpA, la
evaluación ecográfica de la sacroilitis, la evalua-
ción ecográfica de la piel y las uñas y el diagnós-
tico diferencial.
Evaluación ecográfica de
las entesis
El concepto de entesis se considera fundamental
para entender la etiopatogenia y los cambios mor-
foestructurales de las SpA. La entesis es una región
de transición donde todo tendón, ligamento, cáp-
sula articular, fascia o músculo se adhiere al hueso,
siendo su principal función la de distribuir las fuer-
zas biomecánicas de estos tejidos hacia el hueso y
viceversa[5]. El término entesitis hace referencia al
proceso inflamatorio asentado en las entesis y es
una característica fundamental de las SpA y, aun-
que no es exclusivo de estas enfermedades, puede
ser su única manifestación.
Es importante mencionar que la afección de la
entesis puede ser referida en la literatura como
entesopatía y entesitis. El término entesopatía hace
referencia a la alteración estructural de la entesis
por causas mecánicas, traumáticas, metabólicas o,
incluso, inflamatorias, mientras que el concepto de
entesitis se utiliza cuando existe inflamación activa
de la entesis, como sucede en las fases de actividad
de las SpA, aunque en otras condiciones no infla-
matorias también pueden aparecer cambios infla-
matorios a este nivel[6,7].
El estudio de las entesis por ECO en SpA se
remonta a 1994; sin embargo, en sus albores no

Tabla 1. Aplicaciones de la ECO musculoesquelética en las SpA

Articulaciones periféricas Detección y cuantificación de sinovitis clínica y subclínica.

Articulaciones sacroiliacas
Entesis
Dactilitis, tendones y sus vainas
Piel y uñas
Grosor íntima-media carotídeo
Valoraciones de hipertrofia, derrame y defectos óseos (erosiones).
Guía para la artrocentesis diagnóstica o terapéutica.
Seguimiento y respuesta a tratamiento.
Detección y cuantificación de sinovitis, índice de resistencia vascular, espacio
articular y grosor de ligamentos (limitado por la ventana acústica).
Guía para infiltraciones
Detección de entesopatía/entesitis clínica y subclínica
Evaluación de la magnitud del daño por medio de escalas de la entesitis
Guía para infiltraciones
Monitoreo de la respuesta terapéutica local o sistémica
Diagnóstico y monitoreo de la respuesta al tratamiento
Monitoreo de lesiones cutáneas y tratamiento
Valoración y monitoreo de alteraciones morfológicas de la placa y raíz ungueales
Valoración y monitoreo de alteraciones del lecho ungueal
Valoración del riesgo cardiovascular y aterosclerosis en pacientes con SpA
Monitoreo de respuesta al tratamiento hipolipemiante

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 La ecografía de las espondiloartritis

existía consenso acerca de qué altera- Figura 1. Engrosamiento con pérdida del patrón fibrilar en la inserción
proximal del tendón rotuliano, que normalmente mide 4 mm
ciones o lesiones elementales podían
ser evaluadas, esto motivó que la
Outcome Measurements in Rheuma-
tology (OMERACT)[8] estableciera,
en 2005, la definición de entesopa-
tía como una alteración hipoecoica
con pérdida de la arquitectura fibri-
lar normal y/o engrosamiento del
ligamento o tendón (figura 1) que
en su inserción ósea puede contener
Figura 2. Señal Doppler de poder en la entesis del cuádriceps. Las
ocasionalmente focos hiperecoicos flechas muestran cuerpos extraños metálicos, con reforzamiento posterior,
sugestivos de calcificaciones, vistos lineal e hiperefringente en la entesis en una paciente con antecedente de
fractura de rótula tratada quirúrgicamente
en dos planos perpendiculares, y que
puede mostrar, o no, señal Doppler
(figura 2) y/o cambios óseos, inclu-
yendo entesofitos (figura 3), erosio-
nes (figura 4) o irregularidades. Sin
embargo, esta definición era un tanto
genérica y no permitía establecer cuál
de las diferentes lesiones detectadas
en la entesis indicaban una enferme-
dad activa y cuáles eran consecuen-
cia del daño estructural permanente.
Una revisión sistemática de la litera-
tura sobre entesitis periférica y ECO Figura 3. Erosiones (flechas) en la entesis del calcáneo, con aumento de
grosor del tendón y pérdida del patrón fibrilar
en 2011, en la que se incluyeron 48
publicaciones, demostró que la defi-
nición de entesitis no era homogénea
entre los diferentes estudios[9]. Esto
motivó que a través de una encuesta
Delphi, nuevamente OMERACT
estableciera la definición de entesitis,
permitiendo así diferenciar las lesio-
nes agudas de las crónicas. Los signos
de enfermedad aguda o activa son:
hipoecogenicidad de la inserción del
tendón/ligamento/cápsula después de sofitos, calcificación e irregularidades de la cortical ósea son
corregir anisotropía, engrosamiento signos de daño estructural o entesitis inactiva por ECO[10]. La
del tendón/ligamento/cápsula con o tabla 2 muestra las lesiones elementales de la entesitis derivada
sin borramiento de sus márgenes y del más reciente consenso OMERACT. Aunque la bursitis no
presencia de señal Doppler; mientras está incluida en esta definición de entesitis, otras definiciones e
que la presencia de erosiones, ente- índices ecográficos publicados contemplan esta lesión.

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 Capítulo 7

Diversos estudios han mostrado que Figura 4. Entesofito (flecha) del tendón del tríceps. Adicionalmente se
observa aumento del grosor y pérdida del patrón fibrilar en la inserción
la ECO es superior a la evaluación del tendón
clínica para detectar entesopatía,
también para la detección subclí-
nica de entesopatía y, finalmente,
para mejorar la certeza diagnóstica
de espondiloartritis periférica en
pacientes que aún no tienen afección
axial por Rx (tabla 3)[11-14].

Métodos de
evaluación y
cuantificación de
la entesitis
Se han desarrollado índices de eva- grises grosor, entesofitos, erosiones y bursitis en cinco entesis
luación de entesis para tener una de las extremidades inferiores (cuádriceps, tendón rotuliano
medida global de la enfermedad a
proximal y distal, Aquiles y fascia plantar). Un año después,
través de su valoración en diferen-
D’Agostino[15] demostró que el Doppler de poder (DP) combi-
tes zonas anatómicas. El primero
y el más reproducido ha sido el nado con la escala de grises permitía detectar entesitis periférica
índice de GUESS (Glasgow Ultra- en una mayoría de pacientes con SpA, reafirmando la utilidad
sound Enthesitis Scoring System)[13] de la ECO para diagnóstico y evaluación de la actividad de este
(tabla 4) que evalúa en escala de grupo de enfermedades. Después apareció el índice SEI (Spanish

Tabla 2. Lesiones elementales de la entesitis de acuerdo con OMERACT 2014[10]

Lesión Definición ultrasonográfica

Hipoecogenicidad Pérdida del patrón fibrilar homogéneo de la inserción del tendón/ligamento/cápsula
después de corregir anisotropía.
Grosor Aumento de grosor de la inserción del tendón/ligamento/cápsula en el hueso comparado
con el cuerpo del tendón/ligamento/cápsula, con o sin borramiento de los márgenes del
mismo.
Calcificaciones Foco hiperecoico consistente con depósitos calcificados, con o sin sombra acústica visto en
2 planos perpendiculares en la inserción del tendón.
Entesofito Prominencia ósea proyectada hacia arriba al final del contorno óseo normal, vista en 2
planos perpendiculares, con o sin sombra acústica.
Erosión ósea Interrupción de la cortical ósea como un defecto en escalón hacia abajo, visto en 2 planos
perpendiculares.
Irregularidad cortical Pérdida del contorno regular normal óseo, sin algún signo claro de entesofito y/o erosión.
ósea
Señal Doppler Presencia de señal Doppler en la entesis, diferente al artefacto reflejado en la superficie o
señal de un vaso nutricio, con o sin irregularidades corticales, erosiones o entesofitos.
Presencia de señal Doppler en el tendón con o sin señal Doppler en la entesis.

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 La ecografía de las espondiloartritis

Tabla 3. Estudios que han mostrado el valor del ECO en SpA

Autor/año Objetivo Hallazgos

Balint PV. Comparar la ECO con
et al. 2002 el examen clínico en la
GUESS[13] detección de anormalidades
en las entesis de pacientes
con SpA
D’Agostino Determinar la prevalencia
MA. et al. y gravedad de las entesitis
2003[15] periféricas entre diferentes
SpA por ECO en modo B y
DP
Borman P. et Evaluar la afección enteseal
al. 2006[11] en el pie de pacientes con
SpA por ECO y comparar con
la clínica y la radiología (Rx)
de Miguel E. Desarrollar un score
et al. 2009 ecográfico para entesis y
MASEI[16] evaluar su validez en el
diagnóstico de SpA
de Miguel E, Establecer la precisión
et al. 2011 diagnóstica de la ECO
MASEI[17] para el diagnóstico de SpA
temprana
La mayoría de las anormalidades enteseales en SpA no se
detectaron por la clínica. Sólo el 22% de las entesis fueron
anormales por clínica comparada con el 56% de las anormalidades
encontradas por ECO. En 19 entesis con bursitis por ECO, la clínica
sólo detectó 5.
El ECO en modo B y Doppler poder permitió detectar entesitis en
el 98% de los pacientes con SpA (161/164) y sólo se encontraron
anormalidades en el 11% de las entesis del grupo control formado
por 64 pacientes (34 con dolor mecánico de espalda baja y 30 con
AR). La afectación de entesis fue independiente del tipo de SpA y
predominante en miembros pélvicos.
La ECO en escala de grises combinada con DP detectó entesitis
periférica en una mayoría de pacientes con SpA.
La ECO encontró patología en 56,8% de los pacientes de los cuales
sólo 37% tenían dolor y edema. Hubo correlación entre el score
GUESS y el SpA-TRI, particularmente en las entesis aquílea y de
la fascia plantar; y no se encontró correlación significativa entre el
score GUESS, la clínica, la VSG y la PCR.
Se evaluaron 25 pacientes con SpA y 29 controles sanos. Se valoró
la fascia plantar proximal, entesis aquílea, tendón rotuliano en
sus entesis proximal y distal, entesis del cuádriceps y del tríceps
braquial. Las variables fueron grosor, ecoestructura, calcificaciones,
erosiones, bursitis y señal Doppler poder. Estableció un puntaje ≥18
como punto de corte para diferenciar casos de SpA de controles
sanos. La escala ecográfica de entesis es una herramienta válida
para el diagnóstico de SpA.
La entesopatía se observa con frecuencia en pacientes sin afección
radiográfica axial. El MASEI, escala por ECO de entesis es válida y
puede mejorar la certeza diagnóstica de SpA temprana.

Enthesitis Index)[18] que intentó identificar lesio- Artritis del esqueleto

nes compatibles con inflamación activa y lesio-
nes de cronicidad; sin embargo, las correlaciones
del índice con otras variables de desenlace fueron
pobres y no alcanzó significación, particularmente
con el índice de actividad. El más completo de
todos es el MASEI (MAdrid Sonographic Enthe-
sitis Index)[17] (tabla 5) que incluye no sólo las
entesis de la extremidad inferior sino también la
entesis del tríceps, además de las referidas pre-
viamente y DP. Adicionalmente, es el único que
está basado en la definición OMERACT de ente-
sopatía. Ha demostrado una buena sensibilidad y
especificad para diagnosticar SpA.
apendicular
Los hallazgos por ECO encontrados en las articu-
laciones del esqueleto apendicular de pacientes con
SpA son similares a los de otras artropatías infla-
matorias como AR[19]. En articulaciones periféricas
se puede encontrar distensión de la cápsula articu-
lar por derrame o hipertrofia sinovial, señal DP en
zonas de neovascularización o hipervascularidad
anormal (figura 5), alteraciones de la cortical ósea
(erosiones u osteofitos) y, si bien estas manifesta-
ciones se pueden presentar en cualquier articula-
ción periférica, en las SpA se presentan con mayor

107

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 Capítulo 7

Tabla 4. GUESS (Glasgow Ultrasound Enthesitis Scoring Tabla 5. Índice MASEI

System).
Estructura Valor
Entesis Ítems
Fascia Plantar
Polo superior de Grosor ≥ 6,1 mm Calcificaciones (0-3)
la rótula Bursitis suprarotuliana Estructura 0-1
Erosión Grosor (>4,4 mm) 0-1
Entesofito Erosión 0-3
Doppler 0-3
Polo inferior de Grosor proximal del tendón
la rótula rotuliano ≥ 4 mm Tendón de Aquiles
Erosión Calcificaciones (0-3)
Entesofito Estructura 0-1
Tuberosidad Grosor distal del tendón rotuliano Grosor (>5,29 mm) 0-1
tibial ≥ 4 mm Erosión 0-3
Bursitis infrarotuliana Bursa 0-1
Erosión Doppler 0-3
Entesofito Tendón rotuliano distal
Entesis del Grosor ≥ 5,29 mm Calcificaciones (0-3)
tendón calcáneo Bursitis retrocalcánea Estructura 0-1

Erosión Grosor (>4,0 mm) 0-1

Erosión 0-3
Entesofito
Bursa 0-1
Fascia plantar Grosor ≥ 4,4 mm
Doppler 0-3
Erosión
Tendón rotuliano proximal
Entesofito
Calcificaciones (0-3)
Estructura 0-1
frecuencia en los miembros pélvicos. En las fases Grosor (>4,0 mm) 0-1
iniciales de la enfermedad, los hallazgos ecográfi- Erosión 0-3
cos pueden ser mínimos, como una leve sinovitis Doppler 0-3
exudativa asociada a edema periarticular con o Tendón cuádriceps
sin señal DP[20]. La mayor sensibilidad de la ECO Calcificaciones (0-3)
frente a la clínica permite reclasificar a pacien- Estructura 0-1
tes con sospecha de oligoartritis en pacientes con Grosor (>6,1 mm) 0-1

enfermedad poliarticular, o confirmar la presencia Erosión 0-3

de artritis ante una articulación dolorosa[21]. Doppler 0-3

Tendón tríceps
Cuando se compara la ECO con la RM se ha demos- Calcificaciones (0-3)
trado que la primera logra identificar más excrecen- Estructura 0-1
cias óseas en pequeñas articulaciones y erosiones Grosor (>4,3 mm) 0-1
en las articulaciones interfalángicas proximales, Erosión 0-3
mientras que la RM tiene un mejor desempeño para Doppler 0-3
detectar erosiones en las articulaciones metacarpo- Cada ítem de la escala equivale a 1 punto, excepto la
falángicas (MCF) e interfalángicas (IF) distales[22]. calcificación (0, 1, 2 o 3) y erosión y la señal Doppler es 0
cuando está ausente y 3 si está presente. La puntuación
total posible es de 136 puntos. El punto de corte es 18, es
El ultrasonido ha demostrado su superioridad sobre decir arriba de este puntaje se establece el diagnóstico de
la clínica en la detección de sinovitis y sobre la Rx espondiloartritis periférica[17]

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 La ecografía de las espondiloartritis

Figura 5. Sinovitis de IFP con señal Doppler de poder grado III aunque aún faltan evidencias con-
firmatorias de esta hipótesis[26]. El
aspecto “en salchicha” que se des-
cribe, se debe a una tenosinovitis
flexora y extensora difusas, aun-
que esta última es menos frecuente.
Diversos trabajos con ECO, así
como con RM, han mostrado que
la tenosinovitis es un componente
importante para la apariencia física
de la dactilitis.

Con el objetivo de comparar ente-

convencional en la detección de erosiones en estudios de pacien- sitis en los dedos de APs y AR,
tes con AR. El ultrasonido también ha confirmado qué cambios Fournié B[20] comparó 25 dedos de
erosivos se presentan más en pacientes con AR en relación a pacientes con AR y 25 dedos de
los que padecen SpA, aunque la afección de las interfalángicas pacientes con APs. La ECO detectó
distales es mayor en este último grupo[23]. Por otra parte, se ha que el 84% (21/25) de los dedos en
observado que el patrón de edema peritendinoso extensor es APs tenían cambios extrasinovia-
característico de la APs[24]. En la APs se detecta un patrón de les y ninguno en el grupo con AR.
edema hipoecoico de localización peritendinosa en los extenso- Entre las manifestaciones extrasi-
res digitales con señal Doppler que es poco frecuente en la AR y, noviales se encontraron reacción
por el contrario, la presencia de DP intrarticular en MCF es más perióstica yuxtarticular con señal
frecuente en la AR de forma significativa. Adicionalmente, se ha DP, engrosamiento difuso de tejidos
observado que la osificación de las inserciones entésicas capsula- blandos o localizado a los pulpejos,
res es mucho más frecuente en las SpA que en AR. remodelado de la inserción del ten-
dón flexor profundo e hipoecogeni-
Otro hallazgo común de la APs es la dactilitis, término usado cidad distal del tendón, entesofitos
para describir la inflamación difusa de las vainas tendinosas de en la inserción de la cápsula arti-
los flexores y extensores de los dedos y artejos; en términos clí- cular e irregularidad de los huesos
nicos es una manifestación importante de las SpA, en especial sesamoideos. Llamó la atención que
de la APs en la que se presenta en el 48% de los pacientes; aun- en ocho dedos en los que se había
que esta condición no es exclusiva de la APs, ya que se observa detectado tenosinovitis en el exa-
en otras enfermedades. Clínicamente podría ser definida como men físico, cuatro no corroboraron
un edema difuso uniforme de los tejidos blandos del dedo u este hallazgo por ultrasonido y, por
ortejo, que no permite reconocer independientemente la infla- el contrario, mostraron un engrosa-
mación articular y su aparición es un signo de mal pronóstico, miento difuso de tejidos blandos.
ya que está asociado a enfermedad más erosiva[25]. Como otras Este edema difuso sin tenosinovitis
manifestaciones de las SpA, la dactilitis podría presentarse ais- es conocido como “pseudotenosino-
ladamente durante largo tiempo como primera manifestación vitis” y se ha propuesto que es pro-
de una enfermedad asociada a HLA-B27[1]. McGonagle ha pro- ducto de epicentros inflamatorios
puesto que la dactilitis es producto de la liberación de citoqui- en múltiples entesis de lo que se ha
nas proinflamatorias de las múltiples entesis funcionales en el denominado “entesis funcional”;
dedo (inserciones de tendones, ligamentos, poleas, cápsulas), un complejo esqueleto-fibroso que

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 Capítulo 7

asegura la estabilidad y movilidad de los distintos segmentos cular en los pacientes con APs[29].
del dedo, asegura la piel a estructuras profundas, da protección Estos estudios sugieren que los
y acolchonamiento a los dedos, alinea tendones y previene la pacientes con psoriasis cutánea
movilidad excesiva. deben ser vigilados de cerca ante la
posibilidad de que desarrollen APs
La tenosinovitis se define por ECO como tejido engrosado temprana.
hipoecoico o anecoico con o sin fluido dentro de la vaina ten-
dinosa, que es vista en dos planos perpendiculares y que podría Por otro lado, se ha demostrado la
mostrar señal DP[27] (figuras 6a y 6b). La tenosinovitis también presencia de entesitis subclínica en
se presenta en los dedos de los pacientes con APs sin dactilitis un grupo de pacientes con uveítis
y se ha observado una mayor frecuencia de tenosinovitis en el anterior recurrente y también en
tendón tibial posterior y los tendones peroneos en pacientes con pacientes con enfermedad inflama-
APs, incluso en aquellos asintomáticos. Entre otras alteraciones toria intestinal[28], por lo que la eva-
tendinosas que se pueden observar en pacientes con SpA están luación con ECO de las entesis en
la pérdida de la ecotextura normal fibrilar, paratenonitis y rup- pacientes en que se sospecha SpA, o
bien en los que presentan manifes-
turas o desgarros de grosor parcial o completo que pueden ser
taciones extrarticulares de SpA sin
producto del debilitamiento del tendón por inflamación[28].
claras manifestaciones articulares,
constituye una importante ayuda en
Valor predictivo de la ecografía en el diagnóstico de este grupo de con-
las espondiloartritis diciones.
La presencia de un proceso inflamatorio subclínico a nivel de las
entesis ha sido demostrada en pacientes con psoriasis pero sin Evaluación
afección articular en estudios previos. Naredo et al. demostra- ecográfica de la
ron la presencia de afección inflamatoria subclínica a nivel arti- sacroilitis
La sacroilitis es una manifestación a
Figura 6. Imagen que muestra aumento del halo hipoecoico que rodea menudo distintiva y muy importante
el tendón flexor de un dedo (6a), con sinovitis de IFP y señal Doppler de
poder (6b), que corresponde a dactilitis
entre las SpA y la capacidad del clí-
nico para diferenciar entre dolor
de origen inflamatorio o mecánico
es relativamente pobre; los mar-
cadores inflamatorios o reactantes
de fase aguda como la velocidad
de sedimentación globular (VSG)
o la proteína C reactiva (PCR) son
inespecíficos y pueden estar nor-
males o mínimamente elevados en
pacientes con sacroilitis, es por esta
razón que los clínicos deben recu-
rrir a estudios complementarios
para hacer su diagnóstico más pre-
ciso. El estudio de imagen habitual
de las articulaciones sacroilíacas

110

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se realiza por Rx, TAC y RM, siendo esta última
un estudio muy confiable para detectar sacroilitis;
sin embargo, es costosa, consume tiempo y no está
siempre disponible[31].
Actualmente, un área de interés para la ECO mus-
culoesquelética es la valoración de la articulación
sacroilíaca y aunque ya hace más de una década
que se realizó el primer estudio de la sacroilitis
por ECO y que actualmente se practica la infiltra-
ción ecoguiada, se tiene poca información sobre
la capacidad del ultrasonido para detectar sacroi-
litis activa.
Arslan[32] fue el primero en estudiar la articulación
sacroilíaca por ECO en pacientes con SpA. Com-
paró 41 articulaciones con sacroilitis activa por
SpA con 20 articulaciones sacroilíacas de pacien-
tes con osteoartritis y 30 de pacientes asintomáti-
cos. Encontró un aumento en la vascularización
de las porciones posteriores de las articulaciones
sacroilíacas y calculó el índice de resistencia vas-
cular (IR) usando Doppler color (DC) y dúplex de
una arteria circundante a la porción posterior de la
articulación sacroilíaca. Encontró que el índice de
resistencia de los pacientes con sacroilitis estaba
disminuido en relación con los otros dos grupos
con una diferencia estadísticamente significativa.
Esta disminución del IR significa que los pacientes
con sacroilitis tienen un mayor flujo sanguíneo en
la articulación y los autores del estudio plantean la
posibilidad de aplicar este método como un indi-
cador cuantitativo que es sensible a la respuesta a
tratamiento. Esta misma técnica ha sido utilizada
para valorar el flujo vascular en áreas vertebrales
y paravertebrales de la columna lumbar y torácica
de pacientes con EA con resultados similares; en
este estudio se encontró que este método tenía una
buena correlación con el Bath Ankylosing Spon-
dylitis Disease Activity Index (BASDAI), lo que
indica una buena correlación clínica y de igual
forma el IR fue más bajo en pacientes con EA
activa (BASDAI ≥ 4) en relación con un grupo
control inactivo.
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La ecografía de las espondiloartritis
Por su parte, Klauser[33] comparó la ECO con DC
contrastado con microburbujas estabilizadas por
hexafluoruro de azufre (ecorrealzador) con RM, en
su capacidad de detectar sacroilitis. En el estudio
se examinaron 206 articulaciones sacroilíacas de
103 pacientes con dolor de espalda baja, de carác-
ter inflamatorio y se utilizó como grupo control a
60 articulaciones de 30 pacientes sin esta manifes-
tación. La RM mostró inflamación en 70 (34%)
articulaciones sacroilíacas de las 206 en el grupo
de pacientes con dolor lumbar bajo inflamatorio. El
ultrasonido DC no contrastado sólo detectó 11/70
(16%) de estas articulaciones inflamadas, mientras
que el ultrasonido contrastado detectó 66 (94%).
Ninguno de los casos controles presentó sacroilitis
en RM. El análisis de la curva ROC mostró que la
ECO contrastada tenía un área bajo la curva (AUC)
de 0,89 (sensibilidad: 94%, especificidad: 86%), un
valor predictivo positivo (PPV) de 78% y un valor
predictivo negativo (NPV) de 97%, comparado con
la ECO no contrastada que mostró un AUC de 0,61
(sensibilidad: 17%, especificidad: 96%), un PPV
de 65% y un NPV 72%. La vascularidad del grupo
control fue significativamente menor en relación al
grupo con sacroilitis. La utilidad de los agentes de
contrastes de segunda generación también fue estu-
diada por Klauser[34], resaltando la utilidad de esta
técnica como un método práctico para la detección
de vascularidad anormal en la articulación sacroi-
líaca, aunque el costo de los contrastes le resta ven-
tajas a la ECO frente a la RM.
De la misma forma en que se ha reportado una
mayor prevalencia de entesitis en pacientes con
psoriasis, recientemente, un trabajo de Dönmez[35]
encontró que pacientes con psoriasis sin síntomas
articulares, ni antecedentes de dolor de espalda de
tipo inflamatorio o entesitis presentaron un IR en
las articulaciones sacroilíacas similar, comparado
con un grupo de pacientes con EA (0,83±0,07 y
0,81±0,06, respectivamente), los cuales a su vez
eran más bajos que el IR de un grupo de pacientes
sanos (0,88±0,05), comparaciones que mostraron
una p significativa. El estudio mostró que pacien-
111
18/03/16 4:44 p.m.
 Capítulo 7
tes con psoriasis que tenían una escala mayor a
5 en el Psoriasis Area and Severity Index (PASI)
tenían un IR más bajo, lo que es indicador de
un mayor flujo sanguíneo. El estudio concluyó
abriendo la posibilidad de que existan pacientes
con psoriasis y anormalidades en las articulacio-
nes sacroilíacas de forma asintomática. Una de las
debilidades del estudio fue la falta de correlación
con RM.
Es bien sabido que el diagnóstico de SpA gene-
ralmente se retrasa y no se considera hasta la
aparición de manifestaciones inflamatorias flo-
ridas, lo cual implica que la enfermedad estuvo
presente desde varios años antes. Bandinelli F et
al.[36] publicaron un trabajo en el cual se comparó
la clínica, Rx y ECO en articulaciones sacroilía-
cas de pacientes con SpA temprana. Veintitrés
pacientes con SpA temprana con duración de la
enfermedad menor a tres años que presentaban
edema óseo en la RM de las articulaciones sacroi-
líacas fueron comparados con 23 controles sanos;
a los dos grupos se les realizó examen clínico, Rx
y ECO. El ancho del espacio de la articulación
sacroilíaca y el espesor del ligamento sacroilíaco
fueron mayores en pacientes con EA comparado
con el grupo control, mientras que el grosor del
ligamento sacroilíaco posterior fue similar en
ambos grupos. Se detectó derrame sinovial en el
69,5% de los pacientes con SpA y este hallazgo no
fue encontrado en el grupo control. En el examen
clínico y los Rx, 34,7% y 21,7% de los pacientes
fueron negativos, respectivamente. Los resulta-
dos de la ECO no fueron diferentes entre sujetos
con sacroilitis radiológica y sin ella. Los autores
sugieren que, en la SpA temprana, el ultrasonido
podría tener un papel importante y ser comple-
mentario a otras técnicas de imagen independien-
temente del examen clínico y la Rx. El estudio
señala que no incluyó DP, como en otros trabajos,
dado que los equipos habitualmente disponibles
no cuentan con un DP suficientemente sensible en
áreas profundas como la articulación sacroilíaca
y que esta técnica es dependiente de vasos san-
112
007_capitulo007_la_ecografia_espondiloartritis.indd 112
guíneos y sus variantes anatómicas no han sido lo
suficientemente investigadas.
Evaluación ecográfica de la
piel y las uñas
El papel y utilidad de la ECO en la evaluación de la
placa psoriásica y la onicopatía psoriásica, tanto en
pacientes con psoriasis cutánea como APs, ha sido
demostrado en varios estudios. La presencia de
señal DP en la piel y en el lecho ungueal constitu-
yen un buen indicador de actividad inflamatoria en
ambas regiones. La validez de criterio y la sensibi-
lidad al cambio de la señal DP ha sido demostrada
mediante una correlación positiva con hallazgos
histopatológicos de la placa psoriásica en pacientes
tratados con terapia biológica.
Una escala de evaluación compuesta denominada
Five Targets Power Doppler for Psoriatic Disease
que incluye la evaluación conjunta de la señal DP
en articulaciones, tendones con recubrimiento
sinovial (vaina), entesis, piel y uñas fue propuesta
por Gutiérrez M et al[37]. Los resultados iniciales
mostraron que la técnica se puede desarrollar en
poco tiempo (10,5 min en promedio), que tiene una
adecuada variabilidad inter e intraobservador con
valores de k de buenos a excelentes.
Diagnóstico diferencial
A pesar de que la ECO ha demostrado su utilidad
y validez en la evaluación de las articulaciones
sinoviales y tejidos blandos afectados por condi-
ciones inflamatorias crónicas, hay una ausencia de
evidencias que soporten su papel en el diagnóstico
diferencial entre estas condiciones. Un estudio
relativamente reciente examinó las diferencias en
las manifestaciones ultrasonográficas entre AR y
APs a nivel de las pequeñas articulaciones de las
manos, demostrando que la inflamación peritendi-
nosa de los tendones extensores es bastante especí-
fica de APs, ya que esta alteración estuvo ausente
en los pacientes con AR[24].
18/03/16 4:44 p.m.
 La ecografía de las espondiloartritis

Conclusión
La ECO ha mostrado ser un técnica útil y fiable para
sustentar el diagnóstico y en un futuro el monitoreo
terapéutico en las SpA, lo cual permite mejorar el
pronóstico con una intervención más temprana. El
valor de la ECO se basa en la combinación de sus
aplicaciones, la relación costoefectividad frente a
otros métodos de imagen y su disponibilidad. Es de
esperar que en el futuro esta técnica de imagen se
incorpore a la valoración cotidiana de los pacientes
con SpA.

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 Capítulo 8
Imágenes en la artritis reumatoide
Daniel Bernabéu, Mar Tapia
Introducción
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad
autoinmune caracterizada por la afectación de
articulaciones pequeñas de manos y pies, aunque
puede afectar a cualquier articulación diartrodial
del esqueleto. Esta característica distribución,
junto con las alteraciones óseas relativamente
precoces que produce, ha hecho que la radiolo-
gía simple haya sido el pilar fundamental en el
diagnóstico y seguimiento de esta enfermedad. La
introducción en las últimas décadas de fármacos
capaces de modificar el curso de la enfermedad
(FAME) y de tratamientos biológicos dirigidos
contra el TNF-alfa, así como de nuevos marcado-
res serológicos como los anticuerpos antipéptidos
cíclicos citrulinados (anti-CCP), han cambiado de
forma importante el manejo de la AR. La radio-
logía simple sigue siendo un pilar importante en
el seguimiento de estos pacientes, pero ya no es
necesaria para el diagnóstico; y nuevas modali-
dades de imagen, como la resonancia magnética
(RM) y la ultrasonografía (US), han aparecido en
escena para ayudar al diagnóstico precoz en fase
preerosiva, donde la radiología simple resulta cla-
ramente insuficiente. Este capítulo pretende revi-
sar los hallazgos clásicos de la radiología en la AR
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 117
y definir el uso de las nuevas modalidades de ima-
gen en el manejo de la enfermedad precoz y de las
posibles complicaciones asociadas a tratamientos
protésicos que pueden ofrecerse en algunos casos
de daño articular avanzado.
Hallazgos radiológicos
característicos/clásicos de
la AR
Los hallazgos radiológicos clásicos de la AR se
correlacionan con las alteraciones patológicas que
ocurren en las diferentes fases de la enfermedad en
las articulaciones sinoviales y cartilaginosas, bol-
sas sinoviales, vainas tendinosas, entesis, tendones,
ligamentos, partes blandas y huesos[1].
Principalmente predominan en las articulaciones
sinoviales, como se recoge en la tabla 1. En las bol-
sas y vainas tendinosas la sinovitis se refleja como
un engrosamiento de partes blandas próximas a
articulaciones o estructuras óseas. La destrucción
del hueso subyacente por el pannus da lugar a una
reabsorción ósea superficial.
Las alteraciones en las articulaciones cartilaginosas
y entesis son menos frecuentes y más sutiles en este
tipo de artropatía y suelen consistir en una dismi-
117
18/03/16 4:46 p.m.
 Capítulo 8

Tabla 1. Correlación radiopatológica de las alteraciones de las articulaciones sinoviales

Alteración Expresión radiológica

Sinovitis
Hiperemia
Destrucción del  cartílago por el pannus
Destrucción del hueso marginal por el pannus
Destrucción del hueso subcondral por el pannus
Anquilosis fibrosa y ósea
Laxitud de la cápsula y ligamentos
Aumento de partes blandas y del espacio articular.
Osteoporosis.
Disminución del espacio articular.
Erosiones óseas marginales.
Erosiones y quistes subcondrales.
Anquilosis ósea.
Subluxaciones, luxaciones, fragmentación y esclerosis.

nución del espacio discal y erosiones subcondrales,
similares a las que ocurren en la osteoartrosis.
Sistemática ABCDE’S
Para describir los hallazgos convencionales de la
AR vamos a seguir el protocolo establecido por
Forrester llamado ABCDE’S. La A indica ali-
neación, la B mineralización ósea (bone minera-
lization), la C cartílago, la D distribución de las
lesiones, la E erosiones y la S partes blandas (soft
tissues)[2,3].
Nos vamos a referir fundamentalmente a los des-
critos en las radiografías de manos y pies porque el
daño estructural en la AR se detecta, en la mayoría
de los casos, inicialmente en sus articulaciones y
porque la presencia de erosiones o la disminución

a b

Figura 1. AR inicial. a)
Proyección AP de mano.
Osteoporosis yuxtarticular
con disminución leve y
uniforme de los espacios
articulares IFP, erosiones
óseas marginales en
la cabeza del segundo
metacarpiano y aumento
de partes blandas
periarticulares, más
manifiesta en la tercera
articulación IFP. No se asocia
a alteraciones del carpo.
b) Proyección AP del pie
izquierdo. Se identifica una
osteopenia mayor que la de
la mano, con disminución de
los espacios articulares MTF
y erosiones en el margen
lateral de las cabezas de los
metatarsianos tercero, cuarto
y quinto. Existe además un
aumento de partes blandas
adyacente a la cabeza del
quinto metatarsiano

118

008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 118 18/03/16 4:46 p.m.

 Imágenes en la artritis reumatoide

Figura 2. AR avanzada. a) Proyección AP de mano. Osteopenia difusa con disminución de los espacios articulares de
los compartimientos del carpo y de la mano, que además se asocia a alteraciones de la alineación. b) Proyección AP de
pie derecho. Osteopenia intensa y difusa. Las erosiones marginales son muy manifiestas y además existen erosiones
subcondrales que afectan principalmente al tercer metatarsiano, con áreas de osteólisis. Alteraciones de la alineación
generalizadas. Corrección quirúrgica de hallux valgus del primer dedo. c) Proyección AP de rodilla: disminución
pancompartimental de los espacios articulares

a b c

Figura 3. a) Deformidad en boutonniere (flexión de la IFP y extensión de la del espacio articular en manos y
IFD. b) Dedo en “cuello de cisne” (extensión de IFP y flexión de IFD)
pies se correlaciona con el grado
de afección de otras articulacio-
nes[4].

Las figuras 1 y 2 muestran los

hallazgos más significativos en
manos y pies en las fases inicial
y avanzada de la enfermedad,
que se describen a continuación:

• Alineación: suelen ser mani-

festaciones radiológicas y
clínicas tardías de la enfer-
medad[5-7]. Las más típicas
son:

Manos: dedos en “martillo”

(flexión de la interfalángica
distal [IFD]), deformidad en
boutonniere (flexión de la

119

008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 119 18/03/16 4:46 p.m.

 Capítulo 8
Figura 4. Proyección lateral de la columna cervical.
Subluxación atlanto-axoidea: aumento de la distancia
entre la apófisis odontoides y el borde posterior del arco
anterior del atlas
IFP y extensión de la IFD), dedos en “cuello
de cisne” (extensión de IFP y flexión de IFD)
(figura 3) y desviación cubital de las MCF.
Muñecas: subluxación de la articulación radio-
cubital, desviación cubital de la radiocarpiana
e inestabilidad dorsal o palmar del segmento
intercalado (DISI o VISI).
La separación del escafoides y semilunar por
afectación del ligamento interóseo (signo de
Terry Thomas) es frecuente y generalmente se
observa en la AR de larga evolución.
Pies: Hallux valgus, desviación lateral y sub-
luxación plantar de las articulaciones metatar-
sofalángicas (MTF), dedos en “martillo” (fle-
xión de IFP o IFD).
120
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 120
Figura 5. Proyección  AP de la cadera izquierda.
Protrusión acetabular: migración axial de la cabeza
femoral que queda cubierta prácticamente en su totalidad
por el acetábulo
Columna cervical: subluxación atlanto-axial
(figura 4) y deformidad en “escalera” (por sub-
luxación de articulaciones interapofisarias).
Rodillas: deformidades en varo y valgo.
Caderas: protrusión acetabular (figura 5).
• Bone mineralization: osteopenia yuxtarticular
en fases precoces. En estadios más avanzados
de la enfermedad se puede observar una osteo-
porosis generalizada.
• Cartílago: disminución uniforme del espacio
articular que ocurre de modo progresivo. El
resultado final puede ser la anquilosis ósea,
relativamente frecuente en las muñecas y
mediopie, y rara en otras articulaciones.
18/03/16 4:47 p.m.

• Distribución: las alteraciones radiológicas
más precoces afectan a las pequeñas articu-
laciones de manos y pies. Típicamente a las
MCFs, MTFs e IFPs de forma bilateral y simé-
trica.
Un 20% de los pacientes sólo presentan alte-
raciones radiológicas iniciales en carpos, sin
cambios radiológicos en las manos. En aproxi-
madamente 15% de los pacientes, los primeros
datos radiográficos de la enfermedad aparecen
en los pies.  Las alteraciones radiológicas se
observan en las áreas articulares homólogas
de ambas partes del cuerpo generalmente de
un modo simultáneo aunque existen excepcio-
nes[6,7].
La región cervical se afecta en aproximada-
mente 50%-80% de los pacientes. El área de la
columna cervical más dañada es la craneocer-
vical.
En fases avanzadas de la AR, las alteraciones
de las articulaciones sacroiliacas son relativa-
mente frecuentes.
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 121
Imágenes en la artritis reumatoide
• Erosiones: se observan inicialmente en las
denominadas áreas articulares “desnudas”
(márgenes de las articulaciones sin recubri-
miento de cartílago hialino). Posteriormente se
afectará el cartílago hialino. Las erosiones mar-
ginales se asemejan a pequeños “mordiscos”
sin un claro borde esclerótico. Éstas presen-
tan un gran valor diagnóstico, considerándose
signo de mal control de la enfermedad. Suelen
aparecer inicialmente en las caras radiales de
la segunda y tercera cabezas metacarpianas y
articulaciones interfalángicas proximales de
manos (figura 6), donde clásicamente se han
considerado como hallazgo radiológico típico y
precoz; así como en las cabezas de los metatar-
sianos, especialmente el quinto.
También se identifican erosiones superficiales
en la apófisis estiloides cubital: en el margen
externo por una tenosinovitis del extensor del
carpo cubital, en la punta de la estiloides por
una sinovitis en el receso preestiloideo de la
articulación radiocarpiana y erosiones en la
base y área yuxtaarticular del cúbito distal por
la presencia de pannus en la articulación radio-
Figura 6. Proyección
AP de la mano derecha.
Erosiones marginales en
las caras radiales de las
cabezas metacarpianas
y de las bases de las
falanges proximales de los
dedos segundo y tercero.
a) Inicio de la enfermedad.
b) Enfermedad establecida.
Existen también erosiones
subcondrales
121
18/03/16 4:47 p.m.
 Capítulo 8
cubital distal. Otras erosiones precoces típicas
de la muñeca ocurren en la apófisis estiloides
del radio, zona lateral del escafoides, hueso
piramidal y pisiforme.
La apófisis odontoides es otra área articular que
sufre erosiones óseas de modo relativamente
precoz, aunque habitualmente asintomáticas.
Las grandes articulaciones muestran erosiones
óseas más tardíamente.
La evolución natural de las erosiones, si se
consigue controlar la enfermedad, es hacia “la
curación” mediante la esclerosis ósea, persis-
tiendo irregularidades marginales (sobre todo
en metacarpofalángicas, IFP y odontoides).
Otros tipos de erosiones son las subcondrales
que pueden avanzar hasta la formación de gran-
des quistes.
• Soft tissue (partes blandas): suelen ser los pri-
meros hallazgos radiológicos como consecuen-
cia de la inflamación y el edema en los tejidos
blandos, tendones y bursas. Los derrames arti-
culares causan un desplazamiento de las almo-
hadillas grasas periarticulares y, en ocasiones,
un aumento del espacio articular. Los nódulos
reumatoideos se traducen, igualmente, en un
aumento de radiodensidad en los tejidos blan-
dos, sin calcificaciones.
Diagnóstico de la AR
precoz
Los hallazgos radiológicos descritos en los
párrafos anteriores han sido la base del manejo
de la AR durante muchos años y piedra angu-
lar de los criterios diagnósticos de la ACR-87.
Sin embargo, en años recientes se ha puesto
en evidencia que el tratamiento precoz de la
AR con FAME como el metotrexate o, más
recientemente los tratamientos biológicos
(FAMEb) dirigidos contra el TNF-alfa, pueden
evitar o retrasar sustancialmente la aparición de
122
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 122
daño estructural (erosiones, rigideces, desviacio-
nes, anquilosis)[8]. Esto ha motivado un enorme
interés por intentar hacer el diagnóstico de AR lo
más precoz posible, antes de que se produzcan
lesiones óseas y, para esta finalidad, la radiología
simple resulta claramente insuficiente.
Puesto que ahora buscamos los primeros signos de
enfermedad derivados de la actividad inflamatoria
sobre la sinovial articular, serán aquellas técnicas
de imagen que permitan visualizar partes blandas
las que resulten especialmente útiles. La resonan-
cia magnética (RM) y la ultrasonografía (US) son
dos técnicas de imagen que cumplen a la perfec-
ción este requisito de visualizar anomalías en los
tejidos blandos periarticulares, a la vez que permi-
ten una valoración de la situación ósea; más limi-
tada esta última faceta con la US. El uso de una
u otra técnica va a depender de la disponibilidad
y experiencia del centro, especialmente con la US
debido a su carácter extremadamente dependiente
del operador[9].
Los nuevos criterios diagnósticos de laACR/EULAR
2010 han supuesto cambios importantes en el peso
de las técnicas de imagen respecto a los criterios
ACR-87[10]:
• las técnicas de imagen ya no se incluyen como
elemento de puntuación.
• la presencia de lesiones típicas de AR en la
radiología simple (ahora manifestación de
enfermedad ‘evolucionada’) supone el diag-
nóstico directo de AR.
En este nuevo contexto diagnóstico, los estudios de
RM y US, pese a su mayor sensibilidad a las alte-
raciones preclínicas de la AR[11], no se consideran
imprescindibles para el diagnóstico precoz de AR
y no se recomienda su uso clínico rutinario. Sin
embargo, sí se admite su utilización para confirmar
la presencia de sinovitis, o para valorar la respuesta
al tratamiento con FAME[12], en aquellos casos que
sean dudosos tras la exploración clínica.
18/03/16 4:47 p.m.

Resonancia magnética
Existe debate sobre qué áreas estudiar con RM,
dadas las limitaciones de tiempo y localización.
Siguiendo a Narváez et al.[13], en nuestro centro
realizamos el estudio de la mano dominante, o de
la región articular más dolorosa de manos o pies. El
protocolo de imagen que utilizamos sigue las reco-
mendaciones del grupo internacional Outcomes
Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials
(OMERACT) MR imaging, e incluye secuencias
T1, T2-FatSat, STIR y tras administración de con-
traste (tabla 2).
Los hallazgos distintivos de la AR precoz en la RM
son[14]:
• la sinovitis, engrosamiento de la sinovial arti-
cular o de la vaina tendinosa, también llamado
pannus, aparece hipointenso en T1 e hiperin-
tenso en T2 (figura 7). La administración de
contraste se acompaña de intenso realce sino-
vial, y resulta imprescindible para la diferencia-
ción con el derrame que suele acompañar a la
sinovitis o tenosinovitis (figura 8).
• la osteítis, definida como la presencia de edema
óseo visible con secuencias STIR o T2-FatSat
en áreas yuxtarticulares (figuras 7 y 9), que
Tabla 2. Protocolo de RM para AR
Protocolo RM de muñeca/mano para valoración AR
Plano Secuencia
Axial T1
Axial DP-FatSat
Coronal T1
Coronal STIR
Coronal 3D-FSPGR con Fat-Sat pre-Gd
Sagital T1
Axial T1-FatSat Post-Gd
Coronal 3D-FSPGR con Fat-Sat post-Gd
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 123
Imágenes en la artritis reumatoide
también realza tras la administración de con-
traste (figura 8b). La RM es la única técnica
de imagen capaz de identificar fiablemente esta
alteración.
• las erosiones óseas yuxtarticulares, visi-
bles como irregularidades del contorno óseo
articular, más evidentes en secuencias T1 o
3D-FSPGR; que suponen un grado más avan-
zado de afectación y el inicio del daño óseo
irreversible (figura 9). Con el contraste se
aprecia realce de su contenido, generalmente
sinovial (figura 8b).
• la destrucción del cartílago articular es detec-
table como irregularidades o ulceraciones en
la superficie articular y que, al igual que con
las erosiones, supone ya un daño irreversible.
Debido al escaso espesor del cartílago en arti-
culaciones de manos y pies su valoración es
generalmente difícil, debiendo recurrir a técni-
cas especiales T2-MAP o d-GEMRIC[15], cuyo
uso suele limitarse a los ensayos clínicos.
En la tabla 3 se dan las especificaciones OME-
RACT que definen estas lesiones. Aunque el grado
de sinovitis se ha correlacionado con una mayor
propensión hacia la progresión del daño estructu-
ral radiológico, incluso en presencia de aparente
Corte FOV Estructuras valoradas
Hueso, ligamentos extrínsecos, tendones y
3 mm 120
vainas
3 mm 120 Edema óseo, sinovial, tendones
3 mm 140 Hueso, ligamentos intrínsecos, FCT
3 mm 140 Edema óseo, ligamentos intrínsecos
1,5 mm 140 Estudio basal precontraste
Alineamiento, huesos, ligamentos extrínsecos,
3 mm 140
tendones
3 mm 120 Sinovitis, tenosinovitis, edema óseo
1,5 mm 140 Sinovitis, tenosinovitis, edema óseo
123
18/03/16 4:47 p.m.
 Capítulo 8

Figura 7. a) RM axial SE-T1 con hipertrofia sinovial en articulación radiocarpiana distal (flecha blanca). b) RM axial
TSE-T2 Fat-Sat con hipertrofia sinovial hiperintensa en articulación radiocarpiana distal (flecha blanca) y erosión en
cúbito (flechas amarillas). c) Rx del mismo caso. d) RM axial TSE-T2 Fat-Sat sobre MCF con edema óseo en cabeza de
2º MC (flecha azul)

remisión clínica[16], es la osteítis la que presenta
un mayor grado de correlación, en los diferentes
estudios, con la progresión de la enfermedad hacia
el daño estructural erosivo[17], por lo que su identi-
ficación mediante RM resulta de valor pronóstico
importante.
Con el tratamiento adecuado, o en el curso evo-
lutivo de la enfermedad, la actividad inflamato-
ria puede disminuir o desaparecer; en estos casos
es posible que persista una hipertrofia sinovial
residual en la que predomina el tejido fibroso,
con una señal más baja en secuencias T2 y con
menor avidez por el gadolinio, debiendo tenerlo
en cuenta para evitar confusiones con otros pro-
cesos reumatológicos[13]. De hecho, esta hipertro-
fia sinovial fibrosa puede interferir con cálculos
volumétricos de sinovial a la hora de predecir la
progresión de la enfermedad, por lo que muchos
autores prefieren el uso de curvas dinámicas de
captación de contraste (DCE-MRI) para evaluar
la actividad inflamatoria[9].
Ecografía
La ecografía es la otra técnica de imagen que per-
mite una adecuada valoración de los tejidos blan-
dos periarticulares[18]. Presenta algunas ventajas
respecto a la RM como su mayor disponibilidad,
su menor costo y su inmediatez a la cabecera del

124

008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 124 18/03/16 4:47 p.m.


clínico, por lo que ha sido rápidamente adoptada por muchos
reumatólogos en su ejercicio habitual; sin embargo, presenta
algunas serias desventajas que impiden su generalización y
sistematización como herramienta clínica, fundamentalmente
por ser muy dependiente del operador y por la dificultad para
sistematizar la realización y reproducibilidad de los estudios.
Además, su limitado campo de visión y el elevado número de
articulaciones que suele ser necesario evaluar, hacen las explo-
raciones largas y tediosas.
De forma similar a la RM, la ecografía detecta con facilidad la
hipertrofia sinovial, como un material hipoecoico que distiende
la cápsula articular, generalmente distinguible del derrame que
aparece anecoico (figura 10a). Es el estudio Doppler-color y
Doppler-potencia el que ofrece una mayor sensibilidad a la
fase inflamatoria[19], con visualización de una marcada vas-
cularización del pannus inflamatorio, tanto en articulaciones
(figura 10b) como en vainas tendinosas (figura 11). El uso de
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 125
Imágenes en la artritis reumatoide
Figura 8. a) RM axial TSE-T2 Fat-Sat
de pie con marcada hipertrofia sinovial
en articulaciones MTF (flechas rojas).
Presencia de erosión en cabeza de 5º MT
(flecha azul) con edema de MO adyacente
(flecha amarilla). b) RM axial SE-T1 Fat-Sat
tras administración de gadolinio. Marcada
hipercaptación del contraste de la sinovial
hipertrófica (flechas rojas) y del EMO (flecha
amarilla)
contrastes ecográficos con US (CEUS)
puede ayudar a detectar vascularización
en casos especiales, pero no mejora sig-
nificativamente la sensibilidad[20].
Las erosiones óseas se visualizan con
US como irregularidades en el contorno
óseo articular (figura 12), general-
mente asociadas a relleno por hipertro-
fia sinovial vascularizada. Presenta una
mayor sensibilidad que la radiografía
simple, aunque existen zonas de difí-
cil valoración y con cierta frecuencia
puede existir confusión con determi-
nadas estructuras anatómicas normales
por los efectos de volumen parcial y de
plano de incidencia. La ecografía de la
AR requiere un adecuado aprendizaje[9].
125
18/03/16 4:47 p.m.
 Capítulo 8

Figura 9. a) RM coronal SE-T1 del

carpo izquierdo con múltiples erosiones
en huesos del carpo, especialmente
evidentes en el hueso Grande (flechas
blancas). b) RM coronal 3D-FSPGR del
carpo derecho con similares erosiones
en grande, semilunar y extremo distal del
cúbito (flechas blancas)

Tabla 3. Definiciones OMERACT para las lesiones de AR visibles con RM

Área en el compartimento sinovial con realce posgadolinio mayor de lo normal, con un espesor
Sinovitis
mayor al de la sinovial normal.
Lesión en el hueso trabecular que puede observarse sólo o rodeando una erosión u otra
Edema óseo
alteración ósea, de márgenes mal definidos y señal característica (↑ de contenido de agua).
Erosiones Lesión ósea marginal de características de señal típicas, localizada en zona yuxtarticular, visible
óseas en al menos 2 planos con interrupción de la cortical en al menos 1 plano.
Permite visualización directa del cartílago.
El cartílago de las pequeñas articulaciones es muy delgado, y la obtención de imágenes es
complicada.
Cartílago
No método de evaluación adecuado en estas articulaciones
La valoración del cartílago no se incluye habitualmente en los sistemas de puntuación de AR de
la mano, muñeca y pie.

126

008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 126 18/03/16 4:47 p.m.


Imagen de la AR bajo
tratamiento
Para poder evaluar la respuesta al tratamiento en la
AR, como en cualquier otra patología, es necesa-
rio que las técnicas de imagen que utilicemos sean
reproducibles en el tiempo y valoradas atendiendo
a los mismos criterios.
En el caso de la enfermedad establecida, con alte-
raciones óseas visibles, la radiología simple cons-
tituye la técnica estándar de seguimiento. Se han
propuesto diferentes escalas de valoración, siendo
las más utilizadas la de Sharp-Van der Heijde, la de
Larsen y la escala simplificada de Van der Heijde.
La primera incluye radiografías de manos y pies,
y valora las erosiones y la disminución del espa-
cio articular de forma separada en un total de 16
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 127
Imágenes en la artritis reumatoide
Figura 10. a) Sinovitis. US de 1ª art MTF
con hipertrofia sinovial (flecha blanca) y
derrame (flecha azul). b) US con Doppler-
Potencia en el mismo plano que muestra
una intensa hiperemia de la sinovial
hipertrófica
articulaciones. La escala de Larsen une la valora-
ción de erosiones y pérdida del espacio articular en
una única escala de 0 a 5, que se aplica a las MCF,
muñecas y 2º a 4º MTF (tabla 4). La escala simpli-
ficada de Van der Heijde sólo contempla la presen-
cia o ausencia de erosiones y de disminución del
espacio articular en las diferentes articulaciones; y
resulta más sencilla de usar en la práctica clínica,
con resultados similares[21].
Para la AR en situación preclínica o precoz, así
como en la mayoría de los ensayos clínicos con
FAMEb, se utiliza la RM como técnica de alta sen-
sibilidad para detectar tanto lesiones óseas como de
partes blandas, utilizando una escala semicuantita-
tiva: la Rheumatoid Arthritis MRI Scoring System
(RAMRIS), propugnada por la OMERACT y que
valora sinovitis, erosiones óseas y edema óseo[22].
127
18/03/16 4:47 p.m.
 Capítulo 8
Supone un trabajo bastante engorroso y lento, por lo que suele
limitarse a los contextos muy estandarizados, como en los ensa-
yos clínicos.
La disminución o desaparición de la sinovitis, tanto en volumen
como en intensidad de captación de contraste en la RM, o de
volumen y disminución de vascularización en la US; y del edema
óseo en la RM, son criterios de buena respuesta, así como la no
progresión de las erosiones. Está incluso descrita la reparación
ósea de erosiones pequeñas, que pueden llegar a desaparecer. Sin
embargo, existen casos que muestran discordancia entre la remi-
sión cínica observable y la paradójica progresión de la afectación
erosiva radiológica[23]. Estos casos suelen caracterizarse por una
intensa afectación inflamatoria y de edema óseo en la RM basal;
y en ellos se aprecia una progresión de la afectación erosiva pese
al aparente control clínico y de imagen de la actividad inflamato-
ria, con disminución de la sinovitis y el edema óseo (figura 13).
La AR operada
Cada vez es mayor el porcentaje de pacientes con AR a los que
se les realizan artroplastias, fundamentalmente de cadera y rodi-
128
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 128
Figura 11. a) Tenosinovitis. US de túnel
carpiano con hipertrofia sinovial en las
vainas de los tendones flexores (flecha
blanca). b) US con Doppler-Potencia en
el mismo plano que muestra una intensa
hiperemia de la sinovial hipertrófica
lla. Puesto que esta artropatía com-
promete casi siempre a la articula-
ción metacarpofalángica, clave de la
mano en su función, las artroplastias
han sido el tratamiento de elección
en las deformidades sintomáticas de
las personas con artritis reumatoide
durante los últimos 40 años y la pró-
tesis de silicona la más empleada. Se
indica en los estadios más avanzados
de la enfermedad[24] (figura 14).
El estudio de imagen inicial después
de una artroplastia es la radiogra-
fía simple. Los cambios óseos que
observamos en el seguimiento de
artroplastias incluyen líneas radiolu-
centes, osteólisis y cambio de posi-
ción de la prótesis. Áreas focales
radiolucentes de menos de 2 mm de
espesor que no progresan, tienden a
18/03/16 4:47 p.m.

ser consideradas hallazgos normales, mientras que
áreas radiolucentes circunferenciales mayores de 2
mm son frecuentemente un signo de aflojamiento
protésico[25]. Una consecuencia de la pérdida ósea
puede ser la migración de los componentes de la
prótesis.
008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 129
Imágenes en la artritis reumatoide
Figura 12. a) Erosiones. US en plano
longitudinal de 5º MTF con erosión
cortical (flecha blanca) rellena de sinovial
hipertrófica.
b) Rx simple de la misma articulación
Tomografía computarizada
y prótesis
Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de
dislocación y de infección después de una artro-
plastia, comparados con los que se les realiza esta
129
18/03/16 4:47 p.m.
 Capítulo 8

Tabla 4. Comparación de las escalas de valoración radiográfica de la AR

Escalas de valoración radiográfica de la AR

Escala de Sharp Escala de Sharp
Grado Escala de Larsen
Erosiones Espacio articular
Hueso intacto con espacio articular
0 Normal Normal
normal
Disminución focal del Erosiones < 1mm o disminución espacio
1 Erosiones discretas
espacio articular
Reducción < 50% del
2 Erosiones que afectan <25% Una o varias erosiones pequeñas > 1mm
espacio
Erosiones que afectan entre 25 y Redución > 50%
3 Erosiones moderadas
50% espacio
Erosiones severas con pinzamiento
4 Erosiones >50% Anquilosis
completo del espacio articular
5 Colapso articular Artropatía mutilante

Figura 13. a) RM coronal

TSE-T2 Fat-Sat del carpo
con hipertrofia sinovial,
erosiones e intenso edema
óseo en todos los huesos
del carpo (flecha blanca).
b) RM coronal 3D-FGMPR
tras gadolinio con intensa
captación de la sinovial
(flecha roja) y en erosiones
(flecha amarilla). c) RM
coronal TSE-T2 Fat-Sat tras
6 meses de tratamiento con
FAME biológico. El edema
óseo casi ha desaparecido
y la sinovitis ha disminuido.
d) RM coronal 3D-FGMPR
con gadolinio muestra la
disminución de sinovitis
(flecha roja); la presencia de
sinovial fibrosa con menor
captación (flecha azul),
pero la progresión de la
afectación erosiva (flecha
amarilla)

130

008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 130 18/03/16 4:47 p.m.

 Imágenes en la artritis reumatoide

Figura 14. Proyección AP de

manos. AR evolucionada con
prótesis de silicona (flechas
gruesas). La prótesis se introduce
en el canal medular (flechas finas)
en 2º y 3º MCF mano derecha y en
2º MCF y 3º y 4º IFP izquierdas

Figura 15. Proyección AP de

caderas y corte axial de TC con
contraste, realizada a un paciente
con AR y artroplastia de la cadera
derecha que presentaba dolor
y malestar general. En la RX
aparecía una zona radiolúcida
supracetabular que sugería
aflojamiento (flechas finas). En
el TC se visualiza en el músculo
psoas-ilíaco derecho una colección
de baja atenuación con realce
periférico, compatible con un
absceso (flechas)

intervención por osteoartrosis. Aún no se conocen posoperatorio y el método de rehabilitación des-

bien las causas de la prevalencia de estas compli- pués del remplazo de la articulación[26]. Las prin-
caciones en los pacientes con AR pero podría estar cipales complicaciones precoces o tardías de los
en relación con el tipo de medicación empleada, implantes protésicos son el aflojamiento aséptico,
la elección del implante, el protocolo antibiótico la infección, la fractura periprotésica, las lesiones

131

008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 131 18/03/16 4:47 p.m.

 Capítulo 8

osteolíticas, la calcificación heterotópica, la sobre-

carga mecánica, la migración de los componentes,
la pseudoartrosis de la diáfisis nativa y, con menor
frecuencia, la luxación de la prótesis y del polieti-
leno.

La tomografía axial Computarizada (TAC) es muy

útil en la actualidad en el estudio de estas compli-
caciones. La  disminución de los artefactos metáli-
cos, junto con las reconstrucciones multiplanares
y tridimensionales, permiten una mejor valora-
ción de las áreas de osteólisis periprotésicas y de
la alineación y migración de los diferentes com-
ponentes. Además, presenta una suficiente reso-
lución en las partes blandas adyacentes a la pró-
tesis, pudiendo detectar colecciones. Y en caso de
necesitar un recambio protésico, permite planificar
mejor la cirugía de rescate, ya que las radiografías
tienden a subestimar el volumen de las áreas líticas
a reparar[27].

La diferenciación entre aflojamiento séptico e infla-

matorio sigue siendo un reto diagnóstico, pero la
sensibilidad del TAC en la identificación de perios-
titis, osteólisis focales e irregulares, y de colec-
ciones de partes blandas (figura 15); que se con-
sideran más específicas de la infección protésica,
ayudan significativamente en el diagnóstico[28].

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008_capitulo008_imagenes_en_artritisreumat.indd 134 18/03/16 4:47 p.m.

 Capítulo 9
Imágenes en espondiloartritis
Ana Rocío Martínez Ramírez
Generalidades de las
articulaciones sacroilíacas
Las articulaciones sacroilíacas (ASI) son una
estructura compleja que tiene muchos cambios
fisiológicos en la vida y tiene múltiples variantes
anatómicas. Las ASI tienen dos partes bien dife-
renciadas:
• Parte inferior (ventral): con características de
una articulación cartilaginosa consistente con
una sínfisis, también se une al hueso adyacente
por un tejido fibroso y tiene márgenes suaves y
paralelos[1].
• Parte superior (dorsal): es una sindesmosis
(tejido fibroso con inserción al hueso por liga-
mentos interóseos) sus márgenes son muy irre-
gulares.
En el tercio distal de la articulación, los márgenes
ilíacos semejan a la de una articulación sinovial que
incluye una cápsula delgada de células sinoviales,
hay que tener en cuenta que los márgenes de los
cartílagos hialinos son más gruesos en el lado sacro
que en el margen ilíaco, por lo tanto, los cambios
iniciales se dan en el lado ilíaco[2]. Hay diferencia
significativa entre la edad y el sexo en la morfología
009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 135
que demuestra la articulación cartilaginosa entre el
foramen intervertebral y los discos intervertebrales
rudimentarios del sacro, el segmento apofisario de
las alas del sacro se comienza a osificar entre los 9
y 16 años, más tempranamente en las mujeres.
Hay cambios relacionados con la edad que comien-
zan en la pubertad; alguna clase de degeneración se
puede encontrar en todas las articulaciones sacroi-
líacas después de los 50 años, más frecuente en
mujeres y en multíparas, por lo tanto, diferenciar
entre cambios degenerativos vs. sacroilítis es difí-
cil. Uno de los cambios más frecuentes es la dis-
minución del espacio articular (normal 2,4 mm ±
0,66 menor de 40 años y en mayores de 40 años
1,47 mm ± 0,21)[3]. El conocimiento adecuado de
la anatomía y los hallazgos normales, así como los
cambios durante la edad, son importantes para el
diagnóstico de sacroilitis, especialmente en reso-
nancia magnética (RM), una buena diferenciación
entre las dos porciones por RM solamente se puede
obtener por una orientación axial junto a un plano
perpendicular coronal, sólo así podemos definir el
sitio afectado. Las ASI son la zona principalmente
afectada en las espondiloartritis (SpA)[4] la afec-
ción de éstas juega un papel importante en los sín-
dromes dolorosos de la columna lumbar baja. La
RM ha tenido un tremendo impacto en la última
135
18/03/16 4:49 p.m.
 Capítulo 9
década para el diagnóstico y terapia temprana para
probablemente incidir en la evolución del daño
estructural. La localización de los cambios en las
ASI es valiosa para la diferenciación de qué tipo
de patología puede afectarla, abarcando la espondi-
litis anquilosante (EA), la artritis reactiva, la artri-
tis psoriásica, la artritis asociada con enfermedad
inflamatoria y la espondiloartritis indiferenciada.
La ASI es considerada una articulación sinovial
y la enfermedad que más afecta la sinovial es la
artritis reumatoide; sin embargo, ésta no afecta a
las ASI, los cambios en las SpA son edema sub-
condral representado como edema óseo en RM[4,5].
Los estudios histológicos son pocos pero sugieren
que estos cambios se dan por osteítis subcondral.
Vogler et al., en un estudio donde evaluaron 45
personas asintomáticas por tomografía, encontra-
ron que las ASI son simétricas en menores de 30
años y asimétricas en mayores con zonas tenues de
esclerosis subcondral no uniforme en la porción
ilíaca, hallazgo que ocurre de forma frecuente en
población asintomática, por lo tanto, es un pobre
indicador de sacroilitis. Por otra parte, esclero-
sis subcondral sacra (en jóvenes), disminución
del espacio articular, erosiones y anquilosis son
hallazgos raros en pacientes asintomáticos, por lo
tanto, representan un buen indicador de sacroili-
tis[6]. Finalmente, osteofitos y quistes subcondra-
les, así como fenómeno de vacío, son hallazgos
característicos en la osteoartritis, aunque también
se pueden hallar en pacientes con sacroilitis sin
inflamación activa[7].
Espondiloartritis
El concepto de espondiloartritis (SpA) compro-
mete a un grupo de enfermedades reumatológicas
relacionadas con hallazgos clínicos comunes que
predominantemente afectan el esqueleto axial,
causando dolor y rigidez[8] las cuales son espon-
dilitis anquilosante (EA), artritis psoriásica (PsA),
artritis/espondilitis relacionada con enfermedad
inflamatoria intestinal y la artritis reactiva (ReA)
136
009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 136
[9]
. En común tienen que son seronegativas para
factor reumatoide, asociadas a menudo con (antí-
geno leucocitario humano) HLA-B27+[10,11]. En las
espondiloartropatías seronegativas las uniones car-
tilaginosas y las entesis están muy afectadas, tar-
díamente se afecta la inserción de los ligamentos y
de los tendones.
Espondilitis anquilosante
El 96% de los pacientes, tiene HLA-B27 positivo,
especialmente hombres de 20 a 40 años[12]. Afecta
con mayor frecuencia el esqueleto axial, aunque
también las articulaciones periféricas. La afecta-
ción de la columna se centra en la región toraco-
lumbar o lumbosacra, los cambios radiológicos
leves son erosiones en el margen anterior de la
unión del disco o con la vértebra; esta osteítis se
evidencia con incremento en la densidad (esclero-
sis) demostrando el signo de la “esquina brillante”.
También hay osificación de ligamentos interespi-
nosos, lo que produce una línea radiodensa deno-
minada “signo de la daga”, en la medida que con-
tinúan la respuesta inflamatoria y la combinación
de la fusión de las facetas y osificaciones de liga-
mentos interespinosos, lo que da como resultado el
signo de la “pista de carretilla”.
Otras articulaciones como las coxofemorales pue-
den estar afectadas, usualmente de forma bilateral,
se presenta pérdida del espacio articular (en ambos
lados), protrusión acetabular, quistes subcondra-
les, osteofitos, erosiones óseas y remodelación del
aspecto lateral y proximal de la cabeza del fémur.
Artritis psoriásica
Aproximadamente 10% a 15% de los pacientes con
manifestaciones en la piel presenta artritis psoriá-
sica. Es una enfermedad multifactorial en la que
al menos un 60% de los pacientes tiene HLA-B27
positivo.
Puede afectar el esqueleto axial, lo que ocurre en
20% a 40% en los pacientes con enfermedad articu-
18/03/16 4:49 p.m.
 Imágenes en espondiloartritis

lar periférica. Las ASI muestran signos Figura 1a. Placa simple de abdomen, paciente conocido por
enfermedad inflamatoria intestinal. Severa irregularidad en los
de inflamación con erosión ósea, irre- contornos en las ASI con esclerosis periarticular
gularidad y ensanchamiento articular y
eventualmente habrá una disminución
en su espacio, así como anquilosis.

La mayor afección ocurre a nivel de

articulaciones periféricas. Cuando hay
afectación de múltiples articulaciones
en un solo dedo se produce proliferación
ósea, lo que genera apariencia irregular
del margen óseo (margen óseo borroso),
se hace difícil diferenciar entre perios-
titis y erosiones óseas; también hay
compromiso de la vaina sinovial de los
tendones flexores produciendo la dac-
tilitis característica, puede presentarse
destrucción en el tercio superior de las
falanges distales, produciendo la típica
deformidad en “copa de lápiz”.

Artritis reactiva
Inflamación articular estéril seguida de
una infección diferente, generalmente
entérica o genital. Está asociada con
uretritis y conjuntivitis así como con
factor HLA-B27+.

Enfermedad inflamatoria Figura 1b. Magnificación de la placa simple de abdomen, para mejor
visualización de las ASI
intestinal asociada
a artritis/artritis
enteropática
Los cambios encontrados en las imá-
genes de gabinete son similares a los
encontrados en la artritis reactiva.

Abordaje diagnóstico
La imagen juega un papel muy impor-
tante en la evaluación diagnóstica de
las ASI, la decisión de cuál técnica de
imagen se debe emplear está basada en
la duración de la sintomatología, la sos-

137

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 137 18/03/16 4:49 p.m.

 Capítulo 9
pecha de actividad inflamatoria o de enfermedad
infecciosa y la edad del paciente.
Un algoritmo común eran las radiografías des-
pués de los laboratorios, la inequívoca presencia
de sacroilitis en pacientes con dolor lumbar bajo
era suficiente para el diagnóstico(12). Sin embargo,
cuando la radiografía no demuestra cambios, el
diagnóstico de SpA se puede hallar en la imagen
por RM[13].
Aunque las radiografías han sido ampliamente usa-
das en el pasado, sabemos que para que se eviden-
cien cambios visibles por este método pueden pasar
entre 8 y 10 años de evolución, tiempo importante
para iniciar tratamiento y evitar progresión de la
enfermedad; por tanto este método solo es útil
para ser usado en los criterios de New York[12].
Si los criterios clínicos son positivos y los hallaz-
gos radiológicos son negativos hay que hacer más
estudios[13]. Se debe tener en cuenta que la correla-
ción interobservador de los hallazgos radiológicos
es baja, además de no permitir definir la actividad
inflamatoria.
El abordaje diagnóstico de las SpA ha tenido gran-
des cambios en la última década, estos cambios
han sido estimulados por el desarrollo de múltiples
terapias efectivas para la espondilitis anquilosante
que se han venido desarrollando con los criterios de
respuestas en ensayos clínicos (ASAS 20, ASAS
40, ASAS 5 y 6). Actualmente se cuenta con ins-
trumentos de medición del daño radiológio y de la
progresión de la enfermedad, en los cuales se ha
integrado el uso de la resonancia magnética, como
el ASDAS, con la finalidad de realizar un trata-
miento precoz, previniendo un daño y progresión
mayor de la enfermedad
La definición de una RM positiva como un crite-
rio mayor en la evaluación de las espondiloartri-
tis (Assesment of Spondiloarthritis International
Society - ASAS) se basa en los hallazgos en las ASI
solamente[13].
138
009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 138
Correlación radiopatológica
La afectación raquídea consiste en cambios infla-
matorios en la inserción de los ligamentos verte-
brales (entesis)[11]. Histológicamente los cambios
en la entesis pueden revelar erosiones con infiltra-
ción de macrófagos y linfocitos, los espacios adya-
centes al hueso revelan edema, pérdida de tejido
hematopoyético e infiltración de células plasmáti-
cas[14]. Con la imagen definimos diferentes estadios
de la enfermedad, los cuales se pueden presentar al
mismo tiempo en un paciente.
Los cambios inflamatorios tempranos mejor obser-
vados en RM consisten en inflamación de liga-
mentos e inserciones[10,11,14-17]. Sin embargo, la
tomografía es más sensible para detectar cambios
crónicos como erosiones de esclerosis y formación
de huesos en los diferentes sitios[11].
Dependiendo del sitio específico de inflamación de
los ligamentos y de las inserciones, se pueden pre-
sentar entidades diferentes[18]:
- Espondilitis de Romanus: inflamación de los
márgenes distales de las plataformas vertebra-
les por inflamación de los ligamentos longitu-
dinales anteriores en su inserción.
- Espondilodiscitis (lesión de Anderson): estos
son cambios inflamatorios que afectan el disco
en la inserción a la plataforma del cuerpo.
- Artritis y articulaciones zigapofisarias: puede
ocurrir con edema óseo efusión, erosión y
puede llegar a la anquilosis.
- Verdadera inflamación ligamentaria: general-
mente la inserción ósea puede afectar a la otra
parte del ligamento, los ligamentos que pueden
estar afectados más a menudo son los interespi-
nales y los supraespinosos[15-17].
Tardiamente los cambios inflamatorios van a
producir infilración grasa ósea, y de continuar el
proceso inflamatorio se van a producir cambios
escleróticos y proliferación ósea, los denominados
18/03/16 4:49 p.m.
 Imágenes en espondiloartritis

Figuras 2a y 2b. RM de columna dorsal. Secuencias T1 y T2. Vértebras con aspecto cuadrado y discreta
irregularidad en los contornos en su esquina anterosuperior

2a 2b

Figuras 3a y 3b. RM de columna dorsal. Secuencias T2 y T1, plano sagital. Aspecto cuadrado de los cuerpos
vertebrales, con incipiente hiperintensidad de señal en las esquinas anteriores vertebrales

3a 3b

139

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 139 18/03/16 4:49 p.m.

 Capítulo 9

Figuras 4a, 4b y 4c. Secuencias T2 plano coronal y axial ASI con intensidad de señal homogénea y amplitud normal,
contornos regulares óseos. Paciente normal. *Secuencia T1 plano axial. ASI normales

4a 4b

4c 4c*

Figura 4d. Secuencia T1 con saturación grasa (TE/TR),
plano axial. Homogeneidad de la intensidad de señal
4d
sindesmofitos (osificación de la capa externa del
anillo fibroso y el ligamento de Sharpey), que al
continuar su proliferación terminan formando la
columna de bambú y anquilosis.

Las fracturas por insuficiencia que pueden ocu-

rrir en pacientes con SpA son conocidas como
fractura de Anderson.

Resonancia magnética
Es uno de los estudios cardinales para el diag-
nóstico de sacroilitis asociada con espondilitis
anquilosante, con el se busca poder determinar
los cambios inflamatorios agudos[19,20] que sugie-
ren actividad como son el edema subcondral y

140

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 140 18/03/16 4:49 p.m.

 Imágenes en espondiloartritis

Figuras 4e y 4f. Secuencia de STIR (TE/TR), plano axial Figuras 5a y 5b. RM plano axial. Secuencia T1 (TR 367/
y coronal. ASI normales TE 9) con saturación grasa demuestra heterogeneidad
de la intensidad de señal adyacente en las ASI con zonas
hipointensas adyacentes a la porción ilíaca de la del lado
4e derecho en relación a esclerosis y discreta hiperintensidad
de la correspondiente izquierda, ésta se comporta
hiperintensa en la secuencia de STIR (short invertion
recovery TR 4600/ TE 150) figura 4b en relación a edema
óseo, paciente en estudio por SpA con HLB positivo

5a

4f

5b

el reforzamiento posterior al contraste endove-

noso; cambios inflamatorios a nivel ligamentario,
sinovial y capsular. El remplazo graso no muestra
correlación con parámetros clínicos excepto con
niveles de PCR elevados, esto sugiere que la reso-
nancia magnética puede revelar cambios a nivel
celular que no sean detectados por parámetros clí- final de la afectación de ASI se desarrolla esclero-
nicos; el cúmulo de grasa se presenta por efecto sis subcondral con pérdida de la amplitud articular
de los factores inflamatlorios en el tejido de hueso así como anquilosis[21].
subcondral, lo que condiciona alteraciones en el
metabolismo graso. Protocolo de imagen RM
En etapas tardías de la enfermedad, el edema • Axial oblicuo y coronal T1.
subcondral disminuye por reducción del proceso
• Axial y coronal STIR (Short Invertion Time
inflamatorio y es reemplazado por presencia de
Recovery).
depósitos de grasa que se observan como imáge-
nes hiperintensas en la secuencia T1. En el estadio • Axial y coronal secuencia T2.

141

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 141 18/03/16 4:49 p.m.

 Capítulo 9

Figuras 6a y 6b. RM plano axial. Secuencia T2 (TR 5000/

TE 104) demuestran imágenes hipointensas subcondrales en
Punto de interés
relación a erosiones de las ASI con zona focal hipointensa
en la porción sacra de la ASI izquierda, la cual se comporta Lesiones típicas de las ASI por RM
hiperintensa en la secuencia de STIR (figura 6c)

Lesiones Lesiones
6a inflamatorias inflamatorias
agudas crónicas

• Edema óseo • Esclerosis

• Capsulitis • Erosiones•
• Entesitis • Depósito de grasa
• Puentes interóseos
- anquilosis

Debido a que las ASI son predominante-

mente tejido fibroso conectivo (fibrocartí-
lago) con poco líquido sinovial, se puede
considerar como una entesis[1-14] esto explica
6b porqué no se afecta en la artritis reumatoide.
La afectación puede ser uni o bilateral. Los
cambios tempranos comienzan con edema
óseo subcondral con aumento en la señal
en secuencia T2, así como en secuencia de
STIR y presenta reforzamiento posterior al
contraste endovenoso; sin embargo, en la
última recomendación del EULAR, dispo-
nen que no amerita administrar contraste
endovenoso[9].

Está en investigación el uso de la RM en

columna dorsal y lumbar asociada a la RM
6c
de ASI, con el fin de lograr una mayor agu-
deza diagnóstica en aquellos pacientes en
estudio de SpA, en donde los hallazgos
en las ASI son negativos; sin embargo, se
encuentran hallazgos positivos en los cuer-
pos vertebrales como edema óseo de las
esquinas de los cuerpos, las lesiones infla-
matorias de las esquinas vertebrales o infil-
tración grasa en las esquinas vertebrales,
una revisión reciente de la literatura por el
ASAS y el grupo que trabaja las medidas en
reumatología (ASAS/OMERACT) determi-
naron que la presencia de 3 o más lesiones

142

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 142 18/03/16 4:49 p.m.

 Imágenes en espondiloartritis

Figuras 7a, 7b, 7c, 7d, 7e y 7f. RM plano coronal Secuencia T2 se observa severa irregularidad en los contornos de las
ASI con hiperintensidad de señal adyacente que se comportan hiperintensas en la secuencia de STIR (short invertion
recovery) en relación a edema óseo y osteítis

7a 7b

7c 7d

7e 7f

143

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 143 18/03/16 4:49 p.m.

 Capítulo 9

8a 8b

8c 8d

8e

Figuras 8a, 8b, 8c, 8d y 8e. RM plano axial. Secuencia

T2 demuestra severa irregularidad de los contornos
con erosiones subcondrales y extensa hiperintensidad
de señal adyacente, en relación a infiltración grasa.
Paciente conocido por SpA

144

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 144 18/03/16 4:49 p.m.

 Imágenes en espondiloartritis

Figuras 9a y 9b. RM plano axial, secuencia T2. Irregularidad en los contornos de la ASI izquierda con disminución en
la señal adyacente e incremento en la intensidad de señal en la correspondiente derecha que demuestra contornos
regulares, en la secuencia de T1 con saturación grasa y contraste endovenoso

9a 9b

9c 9d

9e

Figuras 9c, 9d y 9e. Reforzamiento del tejido óseo

adyacente de la izquierda, así como de la sinovial en
relación a sinovitis y capsulitis, observando mejor las
erosiones subcondrales ipsilaterales, en relación a estos
hallazgos a actividad

145

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 145 18/03/16 4:50 p.m.

 Capítulo 9

Figuras 10a y 10b. RM plano coronal T1 con saturación grasa y contraste endovenoso. Extensa hipointensidad de señal
en ambas secuencias en la ASI derecha en relación a esclerosis, disminución en la correspondiente izquierda en su
porción sacra que refuerza posterior al contraste endovenoso en relación a osteitis

10a 10b

Figuras 11a y 11b. TC de abdomen y pelvis con contraste oral y endovenoso. Paciente con datos de abdomen agudo
el cual es negativo; sin embargo, se evidencia severa irregularidad en los contornos de las ASI con hiperdensidad
adyacente en relación a esclerosis y disminución en la amplitud de la ASI izquierda. Paciente conocido por espondilitis
anquilosante

11a 11b

inflamatorias en las esquinas de los cuerpos verte- ASI; si la radiografía es negativa, se debe rea-
brales se considera una RM de columna positiva lizar RM de ASI. Estas dos modalidades diag-
para SpA[22]. nósticas son las más sugeridas en SpA.

Recomendaciones - La RM también se recomienda en el segui-

Recomendaciones de EULAR para el uso de ima-
gen en el manejo de pacientes con espondiloartritis
con afectación axial:
- El estudio de elección en paciente joven y con
reciente inicio de síntomas es la radiografía de
miento de estos pacientes con RM de las ASI,
para el monitoreo de la actividad de la enfer-
medad. En dichos pacientes sólo una secuencia
de STIR es suficiente para ver la evolución del
edema óseo, sin necesidad de poner contraste
endovenoso.

146

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 146 18/03/16 4:50 p.m.

 Imágenes en espondiloartritis

Figura 13a, 13b y 13c. Reconstrucción coronal en fase simple, MVR (Maximun volumen rendering) y reconstrucción
tridimensional. Disminución en la amplitud de las ASI de predominio izquierdo, con esclerosis e irregularidad en sus
contornos.

13a. Reconstrucción coronal fase simple

13a

13c. Reconstrucción tridimensional

13c

13b. MVR

13b

- Las radiografías de las ASI, así como de la
columna pueden ser usadas para dar segui-
miento al daño estructural, realizándolas con un
rango no menor de dos años. No es la intención
de este capítulo hablar de todas las recomenda-
ciones de imagen, pero sí hacer énfasis en las
que tienen que ver con afectación implícita de
las ASI[9].
• Edema de médula ósea/osteítis en áreas típicas,
es esencial para definir EA activa.
• Otras lesiones inflamatorias activas (sinovitis,
entesitis o capsulitis) sin edema óseo no es sufi-
ciente.
• Lesiones estructurales sin edema óseo no es
suficiente.

• Cantidad de lesiones requeridas son:

Criterios
- Si sólo existe una lesión por corte, es nece-
Los criterios altamente sugestivos de sacroilitis en sario que sea vista al menos en dos cortes
SpA según el grupo ASAS/OMERACT son: consecutivos.

147

009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 147 18/03/16 4:50 p.m.

 Capítulo 9
- Si existe más de una lesión por corte, un
corte patológico es suficiente.
- Si existen dudas, no dar la lesión como
positiva.
- Las lesiones estructurales se gradúan por
radiografía.
Tomografía computarizada (TAC)
Es más sensible que la radiología convencional
para detectar cambios estructurales y crea menos
variabilidad entre los observadores, se observa
desmineralización subcondral seguida de erosiones
óseas incipientes o anquilosis[23].
Conclusión
Aunque las radiografías son usualmente el primer
estudio de elección en pacientes con afectación
axial en los que se estudia una espondiloartritis, hay
148
009_capitulo009_imagenes_en_espondiloartritis.indd 148
que recordar que la TAC y la RM son más especí-
ficas y sensibles. Se debe recordar la importancia
de un diagnóstico temprano de esta entidad para
iniciar precozmente el tratamiento medicamentoso
y fisioterapia con el fin de disminuir lo más rápida-
mente posible el estadio inflamatorio y afectar el
desarrollo de mayor edema óseo, erosiones y sub-
secuente disminución de la amplitud del espacio
articular, influyendo así en la evolución clínica, sin
perder tiempo valioso en espera a que hayan los
cambios que se dan tardíamente en las radiografías.
Debido a que el tratamiento temprano está asociado
a un mejor pronóstico, el reumatólogo debe estar
familiarizado con el espectro de estudios de imagen
que existen, conocer cuáles son las más sensibles
así como de qué zonas específicas del cuerpo deben
ser solicitadas, recalcando de nuevo la importancia
de la RM para el diagnóstico temprano.
18/03/16 4:50 p.m.

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 Capítulo 10
Clinimetría
Karen N. Franco Gómez, Roberto Muñoz Louis, Rafael Alba Fériz
Introducción
La clinimetría es el proceso a través del cual se
realizan diferentes mediciones en la práctica clí-
nica habitual. En reumatología, nos valemos de
diferentes instrumentos de medición como son: las
medidas de evaluación y los cuestionarios estan-
darizados, mediante los cuales podemos obtener
una estimación de la actividad de la enfermedad de
nuestros pacientes y, de esa manera, poder tomar
una actitud terapéutica adecuada y conocer su pro-
nóstico[1-3].
Los cuestionarios estandarizados se utilizan para
saber el índice de actividad y el estado funcional
de los pacientes con enfermedades reumáticas tales
como: artritis reumatoide, espondiloartritis, escle-
rosis sistémica, osteoartritis, lupus eritematoso sis-
témico, entre otros. Para que dichos cuestionarios
sean reproducibles en diferentes lugares e idiomas,
deben pasar por una validación en la cual se deter-
mine su confiabilidad, reproducibilidad y la capa-
cidad de detectar cambios clínicos relevantes en los
pacientes a través del tiempo[1].
Un instrumento de medición en clínimetría debe
tener las siguientes propiedades[1]:
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• Validez: que es la capacidad de un instrumento
o medida de evaluación para medir exacta-
mente lo que se debe.
• Confiabilidad o reproducibilidad: que es la
propiedad de un instrumento de medir reitera-
damente lo mismo en diferentes oportunidades
y/o por distintos evaluadores sobre un mismo
sujeto en condiciones idénticas.
• Sensibilidad al cambio: que es la capacidad
del instrumento de detectar cambios a través
del tiempo.
Artritis reumatoide
Las medidas de evaluación utilizadas en artritis
reumatoide (AR) las podemos clasificar en: activi-
dad de la enfermedad, en cuya medición se utili-
zan un conjunto de parámetros que engloban todo
el espectro de la enfermedad como son: el conteo
de articulaciones dolorosas y tumefactas, la evalua-
ción del estado general, tanto por el médico como
por el paciente, la rigidez matutina, los reactantes
de fase aguda, los cuestionarios de autoevaluación,
los índices compuestos y los criterios de respuesta.
Por otro lado, la capacidad funcional la evaluamos
con el HAQ (Health Assessment Questionnaire),
151
18/03/16 4:51 p.m.
 Capítulo 10
el daño estructural con los índices radiológicos
y por último la calidad de vida se valora a través
de instrumentos genéricos o específicos como el
SF-36 y el RAQoL[3].
Actividad de la enfermedad
El recuento articular se considera la medida
cuantitativa más importante para la evaluación del
estado de la enfermedad en los pacientes con artri-
tis reumatoide[3]. Para evaluar las articulaciones
dolorosas nos valemos de técnicas, como por ejem-
plo la “regla del pulgar” (figura 1), que consiste en
hacer presión con el dedo índice y pulgar sobre la
articulación del paciente, hasta que se torne pálido
el lecho ungueal del examinador; de esta forma
sabemos la presión necesaria que debemos aplicar
para causar dolor.
Figura 1. Regla del pulgar
152
010_capitulo010_clinimetria.indd 152
El dolor articular se debe valorar en reposo, a la
digitopresión, a la movilización articular y tras
interrogar al paciente sobre el dolor que tenga con
la actividad física. La tumefacción articular la
valoramos como la fluctuación que se produce a
la palpación de la articulación y la limitación en el
rango de movimiento de la misma[4]. Las articula-
ciones sometidas a tratamiento quirúrgico no son
valorables[3].
El dolor, se mide a través de escalas visuales que
pueden ser graduada (EVG) o analógica (EVA);
esta última tiene 10 cm de longitud y va del 0
(ausencia de dolor) a 10 (máximo dolor); sólo se
diferencia de la escala graduada por tener las mar-
cas en milímetros y centímetros. Ambas escalas
se caracterizan por ser simples y rápidas para el
paciente. También utilizamos la escala verbal de
Litker que puntúa del 1 al 5, siendo 1 (asintomá-
tico) y 5 (dolor muy severo) (figura 2). Para estas
escalas, se le pide al paciente que evalúe el dolor
experimentado en la semana anterior a la valora-
ción en consulta. A través de las mismas podemos
medir la valoración global del médico y la valora-
ción global del paciente[3].
La rigidez matutina se valora midiendo su dura-
ción en minutos al preguntar al paciente cuánto
Figura 2. Escalas para la evaluación de la
intensidad del dolor
Escala visual analógica
0 10
Sin dolor Dolor máximo
Escala visual graduada
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Escala visual Likert
18/03/16 4:51 p.m.

tiempo dura la misma desde que se levanta o
comienza a caminar, hasta que alcanza la máxima
mejoría[3].
Los reactantes de fase aguda que utilizamos son
la proteína C-reactiva (PCR) y la velocidad de
sedimentación globular (VSG). Las mismas no son
medidas específicas de inflamación pero se corre-
lacionan con otras medidas de actividad y ambas
son sensibles al cambio[4].
Los cuestionarios de autoevaluación son medidas
clínicas útiles, reportadas por los propios pacien-
tes, que permiten documentar el estado clínico de
los mismos, predecir discapacidad laboral, costos
y mortalidad prematura[3]. El más importante para
la valoración de la actividad de la enfermedad en
pacientes con artritis reumatoide es el Rheumatoid
Arthritis Disease Activity Index (RADAI); éste es
un cuestionario que consta de cinco ítems, el pri-
mero interroga sobre la actividad de la enfermedad
en los últimos seis meses; el segundo sobre la acti-
vidad de la enfermedad en términos de articulacio-
nes dolorosas y tumefactas en el momento actual;
el tercero sobre el dolor; el cuarto sobre la rigidez
matutina, y en el quinto ítem el paciente debe seña-
lar intensidad del dolor en diferentes articulacio-
nes. Los tres primeros ítems puntúan sobre una
escala de 0-10 y los dos últimos 0-6 y 0-48, respec-
tivamente, a los que posteriormente se les saca un
promedio y el índice final resulta de la suma de los
resultados, entre el número total de ítems[5].
A lo largo de los años se han desarrollado dife-
rentes índices articulares que difieren entre sí de
acuerdo con el número de articulaciones que eva-
lúan; los mismos, a pesar de su utilidad confirmada
en la práctica clínica diaria, tienen una reproduci-
bilidad intra e interobservador limitada[3]. Uno de
los más conocidos es el índice de Ritchie, que
valora el dolor sobre 53 articulaciones, cada una
de manera separada, con excepción de las articu-
laciones metacarpofalángicas e interfalángicas
proximales de cada mano, metatarsofalángicas de
cada pie, articulación temporomandibular, acromio
010_capitulo010_clinimetria.indd 153
Clinimetría
clavicular y esternoclavicular; que se cuentan todas
como una sola unidad, tomándose en cuenta la pun-
tuación más alta de una sola de las articulaciones
como resultado para toda la unidad. En este índice,
las articulaciones se gradúan en una escala del 1-3,
siendo el 3 el grado máximo de dolor[4]. También
tenemos el índice de Fuchs, que valora dolor e
inflamación sobre 28 articulaciones de manera
separada, excluyendo a tobillos y pies debido a
la dificultad que éstos presentan para diferenciar
tumefacción de otro origen que no sea inflama-
torio. Este índice puntúa en una escala del 0-1, y
su validez y reproducibilidad fue confirmada por
Smolen en el año 1995[3,4].
Dentro de los índices compuestos tenemos el
Disease Activity Score (DAS), que combina dife-
rentes aspectos de la actividad de la enfermedad en
una sola medida continua en los pacientes con AR:
articulaciones dolorosas e inflamadas (recuento de
44), VSG y actividad global de la enfermedad; tam-
bién se ha realizado un nomograma, para su cálculo
con PCR, cuando éste sea el valor que tengamos
disponible. Por otro lado, tenemos el DAS28, el
cual requiere menor tiempo de aplicación, debido
al menor número de articulaciones que incluye
(recuento de 28); su resultado final es más elevado
que el DAS original[4,6,7]. Los puntos de cortes esta-
blecidos para ambos son:
DAS
< 1,6 Remisión
≤ 2,4 Baja actividad
>2,4 y ≤ 3,7 Actividad moderada
> 3,7 Enfermedad activa
DAS 28
< 2,6 Remisión
≤ 3,2 Baja actividad
>3,2 y ≤ 5,1 Actividad moderada
> 5,1 Enfermedad activa
153
18/03/16 4:51 p.m.
 Capítulo 10
El DAS/DAS28 debe medirse aproximadamente
cada tres meses, ya que nos permite hacer un buen
seguimiento de la enfermedad, ver la adherencia de
los pacientes al tratamiento, así como la respuesta
al mismo[1].
El Simplified Disease Activity Index (SDAI) fue
creado debido a la complejidad que presenta el cál-
culo del DAS en la práctica clínica habitual; este
índice está compuesto por la sumatoria de articu-
laciones dolorosas y tumefactas (recuento de 28),
evaluación global de la enfermedad, realizada tanto
por el paciente como por el médico, siguiendo una
escala de 0 a 10 y la PCR medida en mg/dL[3,8].
Los puntos de corte establecidos para el SDAI son
<3,3 remisión, ≤11 baja actividad, ≤ 26 actividad
moderada, > 26 actividad severa.
El Clinical Disease Activity Index (CDAI) se cal-
cula sumando las cuatro primeras variables del
SDAI (articulaciones dolorosas y tumefactas, la
valoración global del médico y valoración global
del paciente); no toma en cuenta la PCR, hacién-
dolo más rápido de realizar en la práctica clínica
habitual. Como desventaja, no incluye pies o tobi-
llos en la valoración. Sus puntos de cortes son remi-
sión < 2,8, baja actividad > 2,8 and ≤ 10, actividad
moderada >10 y ≤ 22, actividad severa >22.
El Indice de Actividad Simplificado (IAS) es una
modificación del SDAI; valora sus mismos pará-
metros, con excepción de la PCR que se sustituye
por la VSG (mm/h), dividiendo esta última entre
10 para equipararla numéricamente con el resto de
parámetros[3].
Los criterios de respuesta fueron elaborados para
responder a las preguntas: ¿qué cambios en la acti-
vidad de la enfermedad podemos llamar mejoría?,
¿qué nivel de actividad de la enfermedad reflejan
remisión verdadera? se han desarrollado dos tipos
de criterios de respuestas, los criterios ACR y Eular,
ambos validados en ensayos clínicos. Los crite-
rios de respuesta EULAR, tienen en cuenta tanto
el grado de mejoría como la situación actual del
154
010_capitulo010_clinimetria.indd 154
paciente; para ello utilizan el índice DAS/DAS28,
considerándose como buena respuesta al trata-
miento un cambio con respecto al basal de >1,2, de
> 0,6 a ≤ 1,2 se considera respuesta moderada y de
≤ 0,6 ninguna mejoría.
Los criterios de respuesta ACR pueden ser ACR
20, ACR 50 o ACR 70, según el porcentaje de
mejoría en los parámetros que se van a evaluar;
número de articulaciones dolorosas, número de
articulaciones tumefactas y en al menos tres de los
siguientes parámetros: reactantes de fase aguda,
EVA, valoración global del médico y valoración
global del paciente y grado de discapacidad; estos
parámetros se presentan con un resultado dicotó-
mico (respuesta sí/no) y a diferencia de los crite-
rios EULAR no valoran la situación actual de la
enfermedad, por lo que limita su aplicación en la
práctica clínica diaria.
Capacidad funcional
Actualmente, el Health Assessment Questionnaire
(HAQ) es el instrumento más utilizado para valorar
la capacidad funcional en los pacientes con AR; su
validez y sensibilidad al cambio están altamente
probadas. Este cuestionario puede ser realizado por
el paciente en cinco minutos y consta de 20 ítems,
los cuales evalúan el grado de dificultad percibida
por el paciente para realizar 20 actividades de la
vida diaria, agrupadas en ocho áreas: vestirse/
asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcan-
zar objetos, prensión, entre otras[2].
Daño estructural
El uso de la radiología simple en los pacientes con
AR nos ayuda a llegar a un diagnóstico correcto de
la enfermedad, determinar la severidad y la progre-
sión del daño estructural y medir su eficacia tera-
péutica. Para esto nos valemos de índices radioló-
gicos como el método de Sharp/van der Heijde y el
simple Erosion Narrowing Score[3].
El método de Sharp/van der Heijde es uno de los
más utilizados en ensayos clínicos controlados y
18/03/16 4:51 p.m.

estudios epidemiológicos; evalúa 16 áreas de ero-
siones y 15 de disminución del espacio articular en
cada mano, recibiendo una puntación de 0 a 4[9].
Para los pies se evalúan las mismas áreas de ero-
siones y pinzamientos con un puntaje de 0 a 10. El
puntaje final se obtiene de la suma total de erosio-
nes y pinzamientos de manos y pies, con un puntaje
máximo de 448[4].
El Simple Erosion Narrowing Score (SENS) uti-
liza las mismas áreas que el método Sharp/van der
Heijde, pero en éste una articulación con cualquier
grado de erosión o pinzamiento recibe un puntaje
de 1. Se valoran 32 articulaciones en las manos
para erosiones, 30 para pinzamiento y 12 en los
pies para ambos; con un puntaje máximo de 86. Es
un método que se puede aplicar en la práctica clí-
nica diaria[9].
Calidad de vida
La calidad de vida en los pacientes con AR puede
ser evaluada por medio de cuestionarios que nos
permitan obtener una aproximación del estado de
salud físico; psicológico y social del paciente.
Para ello, utilizamos cuestionarios genéricos como
el SF-36 (Short Form); el cual evalúa el estado de
salud en ocho dimensiones. Se realiza en aproxi-
madamente 20 minutos y requiere de un cálculo
específico por personal entrenado y con licencia.
También tenemos cuestionarios específicos como
el RAQoL, que consta de 30 preguntas; es fácil de
realizar y se completa en seis minutos. El puntaje
total es la suma del número de ítems afirmativos.
Otras escalas en enfermedades
reumatológicas
Espondiloartritis
Entre las escalas que se utilizan en los pacientes
con espondiloartritis están: el Bath Ankylosing
Spondylitis Functional Index (BASFI); que mide la
actividad funcional autopercibida por el paciente
010_capitulo010_clinimetria.indd 155
Clinimetría
para realizar actividades básicas de la vida diaria.
Es un cuestionario de 10 preguntas, utiliza escalas
horizontales de 0-10, cuyo valor global es el pro-
medio de la puntuación de cada una de las pregun-
tas. También tenemos el Bath Ankylosing Spondyli-
tis Metrology Index (BASMI) que combina estas
cinco medidas de movilidad espinal[10]:
1. Flexión lumbar lateral: el paciente se ubica
de pie con los talones y espalda pegados a la
pared, los pies paralelos y separados, los bra-
zos estirados y pegados al cuerpo. Se mide pri-
mero la distancia en posición neutra de la punta
del dedo medio al suelo y, posteriormente el
paciente realiza una flexión lateral máxima; el
resultado final es la media de la distancia entre
ambos puntos en centímetros.
2. Distancia trago-pared: se ubica al paciente
con la espalda pegada a la pared y se le pide
que realice un esfuerzo máximo de acercar la
cabeza a la pared sin elevar la barbilla, pos-
teriormente se mide la distancia en centíme-
tros entre el trago y la superficie. La media de
ambos lados es el resultado final.
3. Rotación cervical: se ubica al paciente de pie o
tumbado y se fija el goniómetro sobre la cabeza
del paciente; posteriormente, se le pide que gire
la cabeza el máximo posible hacia la derecha
y luego hacia la izquierda. La media de ambas
mediciones da el resultado final en grados.
4. Schöber sobre 10 centímetros: el paciente se
ubica de pie, con el explorador a su espalda;
se señala un punto que localice L5 y, posterior-
mente, se localiza la apófisis espinosa de L4 y
se marca 1 centímetro por debajo y 10 centíme-
tros por encima; el paciente realiza una flexión
anterior máxima, con las rodillas extendidas y
se mide la distancia entre ambos puntos. Valor
normal >5 centímetros.
5. Distancia intermaleolar: el paciente se ubica
en decúbito supino, con las rodillas en exten-
sión; posteriormente debe separar los pies lo
155
18/03/16 4:51 p.m.
 Capítulo 10
máximo posible y se mide la distancia en centí-
metros entre ambos maléolos internos.
Cada uno de estos componentes se puede puntuar
de 0 a 10 si se sigue una escala de 11 puntos o de 0
a 2 si se sigue una escala de 3 puntos, la puntuación
final del BASMI es la media de las cinco puntua-
ciones; que puede estar entre 0 (mejor) y 10 (peor).
Mientras más elevado, el BASMI indica más limi-
tación de la columna vertebral. El Bath Ankylosing
Spondylitis Disease Activity Index BASDAI como
su nombre lo indica se encarga de medir activi-
dad de la enfermedad. Consta de seis preguntas,
que valoran cinco síntomas principales (fatiga,
dolor lumbar, dolor o inflamación articular, ente-
sitis, severidad y duración de la rigidez matutina.
El resultado final va de 0-50, dividiéndose poste-
riormente entre 5, para convertirlo a una escala de
0-10. Los resultados > 4 indican mal control de la
enfermedad.
Osteoartritis
El Western Ontario and Mc Master Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC) es un cuestionario
específico que contiene 24 ítems agrupados en tres
escalas, para medir dolor (5 preguntas con puntaje
máximo de 0-20); rigidez (2 preguntas con punta-
jes de 0-8) y discapacidad funcional (17 preguntas
con puntaje de 0-68) en pacientes con artrosis de la
cadera y rodilla[1,2].
Lupus eritematoso
sistémico
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfer-
medad crónica autoinmune, cuya evaluación clínica
de actividad y/o daño de la enfermedad es compleja
y, por ende, debe de incluir muchos aspectos.
Para valorar dicha actividad en el LES nos valemos
de índices como[11]:
El British Isles Lupus Assessment Group Index
(BILAG), cuya característica principal es su capa-
156
010_capitulo010_clinimetria.indd 156
cidad para distinguir cambios en la gravedad de
las manifestaciones clínicas, en los pacientes con
LES (mejorando, empeorando o permaneciendo
estable). Este índice evalúa 97 manifestaciones,
divididas en nueve sistemas: general, mucocutá-
neo, neuropsiquiátrico, musculoesquelético, car-
diorrespiratorio, gastrointestinal, oftalmológico,
renal, hematológico; evaluándose la presencia de
cualquier manifestación en las cuatro semanas pre-
vias a la fecha de dicha evaluación, y comparán-
dose con su situación en el mes anterior.
El Systemic Lupus Assesssment Mesure (SLAM), a
diferencia del BILAG, es un índice que valora acti-
vidad global de la enfermedad; el mismo incluye
24 manifestaciones clínicas, una categoría para
otras manifestaciones y 7 parámetros de laborato-
rio. Cada manifestación se mide como inactiva o
activa, durante el mes que precede a la evaluación
del paciente y se mide con una escala de intensidad
de 0-3 puntos por ítem (leve, moderado, severo).
El Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index (SLEDAI) es un índice que valora la activi-
dad global numérica de la enfermedad y está com-
puesto por 24 ítems, que valoran nueve sistemas,
incluyendo parámetros inmunológicos. Este índice
no contempla diferencias en la gravedad de cada
manifestación y valora la actividad del LES en los
10 días previos a la visita en consulta del paciente.
El European Consensus Lupus Activity Measu-
rement (ECLAM) es un índice global que incluye
nueve manifestaciones clínicas y tres de laborato-
rio, que se contabilizan si están presentes el mes
anterior a la evaluación. Se asemeja al SLEDAI en
que la gravedad de cada manifestación clínica no
provoca un aumento en la puntuación global final.
Para valorar daño acumulado en el LES, utilizamos
el Systemic Lupus International Collaborating Cli-
nics/ American Collage of Rheumatology Damage
Index SLICC/ACR DI, a diferencia de los índices
de actividad, el daño total de un paciente puede
ser consecuencia de actividad inflamatoria previa,
18/03/16 4:51 p.m.
 Clinimetría

efectos adversos de fármacos, o enfermedad inter- Artritis psoriásica

currente. El SLICC/ ACR DI evalúa cambios irre-
versibles en 12 dominios diferentes con una pun- La artritis psoriásica es una enfermedad sistémica
tuación de 1 en todos, menos el fallo renal terminal inflamatoria crónica que se caracteriza por un
que se puntúa con 3. compromiso articular asociado a una afectación
cutánea. Dentro de los índices de actividad de esta
Esclerosis sistémica enfermedad tenemos el Psoriasic Artritis Response
Criteria (PsACR) que evalúa 66 articulaciones
Una limitación importante en el estudio de la escle- tumefactas, 68 articulaciones dolorosas, la valo-
rosis sistémica es su dificultad para medir actividad ración global del paciente y valoración global del
en la misma. médico. Para este índice se define como respuesta
Actualmente nos valemos de índices como el EUS- una disminución ≥ 30% en las articulaciones dolo-
TAR (Systemic Sclerosis Activity Score), que mide rosas e inflamadas y ≥ 1 en cualquiera de las valo-
10 variables[12]. raciones globales. Para que el paciente sea consi-
derado un respondedor el PsARC debe presentar
El Skin score modificado de mejoría en al menos dos de las cuatro medidas, una
1,0 puntos
Rodnan >14 de las cuales debe ser articulaciones dolorosas o
Cambios en manifestaciones
2,0 puntos
inflamadas y no puede presentar empeoramiento
cutáneas en el último mes en ninguna de las otras medidas[13]. También uti-
Escleredema 0,5 puntos lizamos el Disease Activity for Psoriatic Arthritis
(DAPSA), el cual evalúa 66 articulaciones tume-
Necrosis digital 0,5 puntos factas, 68 articulaciones dolorosas, la valoración
global del paciente, EVA y PCR. El resultado es
Cambios en manifestaciones
vasculares en el último mes
0,5 puntos una suma de los diferentes ítems, y se excluyó la
valoración cutánea por no alcanzar significancia
Artritis 0,5 puntos estadística[14].
Capacidad de difusión pulmonar
0,5 puntos Debido a la heterogeneidad en la presentación de los
<80%
pacientes con artritis psoriásica, los mismos pueden
Cambios en las manifestaciones
cardiopulmonares
2,0 puntos presentar, aparte de la afectación articular y cutánea,
dactilitis, entesitis, afectación ungueal, etc. Por lo
Velocidad de
eritrosedimentación > 30 mm/hr
1,5 puntos que la valoración de la actividad de la enfermedad
en estos pacientes no debe pasar por alto estas afec-
Hipocomplementemia 1,0 puntos taciones, sino que todo debe ser evaluado como un
conjunto, utilizando los siguientes índices:

Su puntuación final va de 0-10; considerándose, si
la suma de los diferentes ítems es > 3.
También tenemos la escala de severidad de Meds-
ger, que evalúa daño acumulado en la circulación
vascular periférica, a nivel cutáneo, musculoesque-
lético, pulmonar, gastrointestinal, corazón, riñón y
en el estado general del paciente, con un rango de
0-4 de severidad.
1. Leeds Dactylitis Instrument (LDI) éste mide
el ratio de la circunferencia del dedo afectado
con el ratio de la circunferencia del dedo con-
tralateral afectado, ya sea en manos o pies;
definiendo como dactilitis una diferencia de
al menos un 10%.
2. Mander enthesis index (MEI) evalúa 66 zonas
de entesis. Esta escala es considerada poco útil

157

010_capitulo010_clinimetria.indd 157 18/03/16 4:51 p.m.

 Capítulo 10

en la práctica clínica diaria, debido al tiempo

que conlleva su realización y la dificultad para
identificar algunas de las zonas de entesis.

3. Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) para su

uso se divide la uña con líneas imaginarias hori-
zontales y longitudinales en cuatro cuadrantes,
para evaluar afectación en una escala de 0-4 en
función de los cuadrantes afectados. La suma
final es 0-80 o 0-160 si se evalúan las uñas de
los pies.

4. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) divide

el cuerpo en cuatro regiones: cabeza y cuello,
miembros superiores, tronco y miembros infe-
riores, asignándosele un valor a cada área con
un rango final de 0-72; en este índice se valoran
las placas psoriásicas en función de presencia
de eritema, induración o descamación.

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010_capitulo010_clinimetria.indd 160 18/03/16 4:51 p.m.

 Capítulo 11
Artritis reumatoide
Rafael Alba Fériz, Sonia Cabrera-Villalba, Oscar Camacho, Juan D. Cañete,
María Victoria Hernández, Jose Inciarte-Mundo, Roberto Muñoz-Louis, Julio
Ramírez, Violeta Rosario, Virginia Ruiz-Esquide, Tirso Valdez Lorie y Raimon
Sanmartí
Epidemiología
La artritis reumatoide (AR) es la artropatía inflama-
toria crónica más frecuente y con mayor impacto
sociosanitario[1,2]. Afecta a la población de todas
las razas y áreas geográficas, siendo su prevalen-
cia distinta según las poblaciones analizadas. En
general, la prevalencia se cifra en el 0,5%-1% de
la población general. En un estudio epidemioló-
gico español (estudio EPISER), la AR afectó a uno
de cada 200 adultos mayores de 20 años (preva-
lencia en adultos del 0,5%)[3]. Esta sería la cifra
que se observaría en países del sur de Europa o
incluso inferiores en Asia[4]. Las prevalencias más
elevadas se han observado en algunas poblaciones
indias norteamericanas. La incidencia anual de la
enfermedad oscila entre 8 y 50 casos nuevos por
100.000 habitantes, con considerables diferencias
en función de las poblaciones analizadas y también
de los criterios diagnósticos utilizados[5,6]. Algu-
nos estudios sugieren un ligero descenso de su
incidencia en las últimas décadas[7]. La AR afecta
principalmente a mujeres con una relación mujer/
hombre de 3:1. Puede iniciarse en cualquier época
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 161
de la vida, siendo su pico máximo de incidencia
entre los 30 y 60 años de edad. En los niños existe
un grupo de artritis crónica análogo a la AR del
adulto; constituye sólo el 12%, aproximadamente,
de las artritis idiopáticas juveniles.
Inmunopatología de la
artritis reumatoide
La AR es una enfermedad autoinmune sistémica
que produce manifestaciones inflamatorias en
diferentes órganos, aunque la mayor parte de los
efectos relevantes de la enfermedad ocurren en
la membrana sinovial (MS) de las articulaciones
diartrodiales. La MS es un tejido especializado
de estructura mesotelial donde una única capa de
células mesenquimales, sinoviocitos o fibroblastos
sinoviales, llamada “revestimiento” o lining, separa
la cavidad articular del tejido conectivo subyacente.
En el “estroma” o sublining, el tejido situado inme-
diatamente por debajo del revestimiento, podemos
encontrar fibroblastos residentes, células de estirpe
mieloide (macrofagos o mastocitos) y vasos san-
guineos con pequeñas fenestraciones. La MS se
161
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11

une al hueso a través de los márge-
nes del cartílago. El líquido sinovial
lubrica el cartílago y permite la difu-
sión de los nutrientes que le llegan
desde la MS. Por lo tanto, la MS es
la estructura que conecta hueso, car-
tílago, líquido sinovial y estructuras
adyacentes.
Figura 1. A. Análisis inmunohistológico de la membrana sinovial
de un paciente con artritis reumatoide, donde se observa (a la
izquierda, ampliado×10) el revestimiento de la membrana sinovial y el
estroma, con un folículo linfoide (núcleos azules) que contiene células
dendríticas CD23+ (en amarillo), lo que define el centro germinal. B.
Se puede observar, mediante una tinción de inmunofluorescencia
con anticuerpo MECA-79 (adresina de ganglios periféricos, Syalil-
Lewis X, ampliado×20), en rojo las vénulas endoteliales altas que son
características de la linfoneogénesis, y en azul los núcleos teñidos con
DAPI (DAPI 4′,6-diamidino-2-phenylindole)

En la AR se observa un crecimiento A

hiperplásico de la MS junto con un

intenso infiltrado inflamatorio. En
el análisis histológico de la MS se
observan importantes infiltrados de
células de estirpe mieloide y lin-
foide e hiperplasia del revestimiento
con aumento de los fibroblastos
y pequeños vasos sanguíneos[8].
Aproximadamente en la mitad de
los pacientes con AR aparecen en
la MS unas estructuras linfoides
foliculares altamente organizadas,
compuestas de células T y B situa-
das alrededor de vasos sanguíneos
B
especializados (vénulas endoteliales
altas) que expresan la molécula de
adhesión PNAd (adresina de ganglio
periférico). Este proceso recapitula
los cambios morfológicos y mole-
culares que ocurren durante el desa-
rrollo embrionario de los órganos
linfoides secundarios (amígdalas,
ganglios linfáticos, bazo), y se le
denomina linfoneogénesis ectópica
(figura 1)[9].

La MS en la AR puede proliferar y
convertirse en un tejido, denomi-
nado pannus, que cubre la superfi-
cie del cartílago e invade la interfase
cartílago-hueso, y que está com- tilaginoso sufren un proceso de degradación que puede conducir
puesto por fibroblastos, osteoclastos a su destrucción. Junto a este proceso erosivo, que se inicia a
y vasos sanguíneos. En consecuen- nivel sinovial, también puede aparecer un infiltrado inflamatorio
cia, tanto el tejido óseo como el car- en el interior del hueso que puede causar erosión ósea. Este tipo

162

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de infiltrado es visible por resonancia magnética
como un “edema óseo”[10].
El origen de la AR se atribuye a una interacción
genético-ambiental que conduce a una activación
anómala de las células T y a la producción de
autoanticuerpos (factor reumatoide (FR) y anti-
cuerpos contra péptidos/proteínas anticitrulinados
(Anti-CCP/ACPA)) por las células plasmáticas.
Estos autoanticuerpos pueden ser detectados años
antes del desarrollo de la enfermedad. La infla-
mación de la MS es un proceso posterior y por
el momento no se conocen sus desencadenantes,
aunque se sospecha que el pulmón, la mucosa oral
(periodontitis) y los ganglios linfáticos pueden
estar implicados en su origen[11]. Tampoco cono-
cemos por qué un proceso inflamatorio que es sis-
témico en su origen acaba teniendo una especifi-
cidad tan fuerte por la MS, que evoca un proceso
autoinmune organodependiente[12]. Todas estas
lagunas explican nuestro limitado conocimiento
en la fisiopatología de la AR.
Una vez establecida la AR, puede alcanzarse la remi-
sión de la enfermedad con un tratamiento adecuado
en un porcentaje importante de los pacientes, espe-
cialmente si el tratamiento se inicia de forma precoz.
La eficacia de las terapias dirigidas contra dianas
implicadas en la fisiopatología de la AR (célula B,
célula T o citoquinas como la IL-6 o TNF-alfa) ha
confirmado el papel fundamental que dichas células
y moléculas tienen en la patogenia de la enferme-
dad. Sin embargo, aún no disponemos de terapias
que restablezcan la tolerancia inmunológica. Por lo
tanto, a pesar de la mejoría clínica que las nuevas
terapias inducen, la persistencia de los autoanticuer-
pos en sangre refleja la persistencia de la alteración
inmunológica original. Por otra parte, en pacientes
con enfermedad establecida, a pesar del control clí-
nico de los síntomas, se detecta cierto grado de infla-
mación de la membrana sinovial, que podría ser res-
ponsable del deterioro articular progresivo descrito
en pacientes en remisión clínica[13]. Las alteraciones
inmunológicas y la inflamación residual explicarían
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 163
Artritis reumatoide
las recaídas que suelen sufrir los pacientes que inte-
rrumpen el tratamiento.
Las guías actuales para el manejo de la AR reco-
miendan la intervención terapéutica precoz. El
control de los síntomas y de la inflamación sino-
vial es más probable cuanto más pronto se inicie un
tratamiento eficaz. Sin embargo, no se han encon-
trado diferencias inmunopatológicas en la MS de
pacientes con AR inicial y de pacientes con AR
establecida y, por lo tanto, se desconoce qué bases
celulares y moleculares condicionan las diferentes
respuestas terapéuticas, según la duración de la
enfermedad[10].
Autoinmunidad sistémica
La AR se caracteriza por la presencia de autoan-
ticuerpos específicos: el FR, que reconoce epíto-
pos en la región Fc de las IgG, y los anti-CCP, que
reconocen múltiples proteínas con residuos citruli-
nados. Estos residuos aparecen como consecuencia
de la acción enzimática de la peptidil amino dei-
minasa (PADI), que convierte la arginina en citru-
lina. Es relevante el hecho de que estas proteínas
citrulinadas sean específicamente reconocidas por
anticuerpos de diferentes pacientes. Estos autoanti-
cuerpos pueden estar aumentados en la fase preclí-
nica de la enfermedad, años antes del desarrollo de
síntomas e incluso pueden ser detectados en fami-
liares sanos de pacientes con AR[14].
Los órganos linfoides centrales y secundarios
(incluyendo el tejido linfoide asociado a la mucosa)
son los sitios donde ocurren los eventos celula-
res implicados en la respuesta autoinmune. Sin
embargo, estos procesos son difíciles de estudiar
en el humano, sobre todo en fases preclínicas. En
modelos animales, la producción de autoanticuer-
pos parece ocurrir principalmente en los nódulos
linfoides. La liberación de células B autorreactivas
de los órganos linfoides centrales y su deficiente
eliminación en sangre periférica son los principa-
les mecanismos propuestos para la aparición de la
autoinmunidad[15].
163
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11
La interacción entre genética y medio ambiente es
también importante en la patogenia de la AR. El
hábito tabáquico y, en menor medida, la enferme-
dad periodontal parecen estar implicados en la for-
mación de anti-CCP en las mucosas respiratoria y
oral, respectivamente. Así, estudios funcionales y
de imagen han demostrado que una gran propor-
ción de pacientes con AR tienen inflamación sub-
clínica en el tejido pulmonar y en pacientes con
fibrosis pulmonar se han observado centros germi-
nales con células plasmáticas productoras de anti-
CCP y FR[16].
En la AR, el líquido sinovial está más enriquecido
que el plasma en autoanticuerpos específicos. Esto
podría estar relacionado con el aumento de la per-
meabilidad de la membrana sinovial y el activo pro-
ceso de filtración que tiene lugar desde el plasma
en condiciones inflamatorias. Además, la presencia
de células B y células plasmáticas en los agregados
linfoides del estroma sinovial contribuyen al man-
tenimiento de la respuesta inflamatoria mediante la
producción local de autoanticuerpos. Sin embargo,
aún existen controversias en este tema. Así, en
personas sanas con FR y/o anti-CCP no aparecen
agregados linfoides en la membrana sinovial. Por
lo tanto, el infiltrado de células B podría constituir
una segunda etapa en el proceso inflamatorio. Sin
embargo, estos agregados sólo aparecen en el 50%
de los pacientes con AR y no se correlacionan con
la presencia ni con los títulos de autoanticuerpos en
plasma ni en líquido sinovial. Además, en pacien-
tes con artritis psoriásica, una enfermedad caracte-
rizada por la ausencia de autoanticuerpos, también
se observan agregados linfoides. Por lo tanto, queda
por dilucidar la relación entre agregados o folículos
linfoides sinoviales, la inmunidad mediada por la
célula B y la inflamación local[9].
Se desconoce el mecanismo por el que los autoan-
ticuerpos causan inflamación en el tejido sinovial y
no en otros órganos. El aumento de la permeabilidad
de los vasos sinoviales podría ser una explicación
pero no la única. En el modelo murino de artritis con
164
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 164
anti-GPI (glucosa-fosfato isomerasa), en el que a
pesar de que la GPI sea un antígeno ubicuo los rato-
nes sufren sólo una artritis erosiva, se sugiere que
la diferente activación del complemento que tiene
lugar en la membrana sinovial en comparación con
otros órganos, podría explicar la especificidad que
la enfermedad tiene por la articulación. Se ha pro-
puesto que la limitada expresión de los sistemas de
desactivación del complemento, como el CD55, en
el cartílago, podría jugar un papel importante, aun-
que no se ha podido demostrar en modelos animales
deficientes en este factor. El papel del cartílago arti-
cular también parece relevante, puesto que produce
una serie de factores que podrían estar implicados
en la activación del complemento, tal y como se
ha demostrado en artrosis[17]. La relevancia de los
inmunocomplejos como mediadores proinflamato-
rios en la AR ha recibido apoyo en estudios expe-
rimentales en ratón, donde la transferencia pasiva
de suero con autoanticuerpos policlonales (pero no
monoclonales) transmitía la enfermedad, segura-
mente por la respuesta inflamatoria secundaria a la
acumulación y activación local del complemento y
receptores Fc.
En conjunto, estos factores apoyan el papel de los
inmunocomplejos en la AR a través de sus recepto-
res específicos para Fc y la activación del comple-
mento. Ambos procesos pueden iniciar la quimio-
taxis y la activación de las células mieloides, con
la consiguiente producción de citoquinas proinfla-
matorias (IL-1, IL-6 y TNF-alfa) y perpetuación de
la respuesta inflamatoria y destrucción articular[18].
El receptor del complemento, C5a, parece el más
relevante en modelos animales, y sus antagonistas
están siendo estudiados como diana terapéutica en
la AR.
Células T
La mayor parte de las respuestas de la inmunidad
adaptativa están orquestadas por la célula T. De
hecho, los principales genes de susceptibilidad para
la AR como CTLA4 o PTPN22 expresan proteínas
18/03/16 4:56 p.m.

implicadas en la función de la célula T. La pérdida
de la tolerancia a proteínas propias y el desarro-
llo de la autoinmunidad obedecen a un fallo en la
eliminación de las células T autorreactivas, que de
manera fisiológica ocurre en los órganos linfoides
centrales. A nivel periférico, las células T regulado-
ras se encargan de la eliminación de las células T
autorreactivas que han sobrevivido a la eliminación
en los órganos linfoides centrales.
En la AR hay una liberación a sangre periférica de
células T y células B autorreactivas procedentes de
los órganos linfoides centrales junto con una dis-
minución de las células T reguladoras. Además, los
péptidos citrulinados actúan como autoantígenos
presentados por las moléculas HLA de clase II. Se
desconoce si estos mecanismos son primarios en el
desarrollo de la enfermedad o aparecen como con-
secuencia de la inflamación.
La prueba de la relevancia de las células T en la AR
fue la confirmación de los efectos terapéuticos de
abatacept, que bloquea la coestimulación de CD28
sobre CTLA4 e impide la activación de la célula
T[19]. La célula T podría intervenir en la patogéne-
sis de la AR mediante dos mecanismos distintos:
a) por la producción local de mediadores proin-
flamatorios (ya que constituyen un componente
importante de la membrana sinovial inflamada), o
b) interviniendo en la respuesta específica de los
autoanticuerpos. Sin embargo, aunque el bloqueo
terapéutico de la respuesta TH1 y TH17 ha sido efi-
caz en modelos animales de AR, la inhibición del
eje de citoquinas IL-23/IL-17 no ha resultado cla-
ramente eficaz en pacientes con AR. No se ha rea-
lizado la prueba de concepto que definitivamente
confirme la relevancia de las células T en la pato-
genia de la AR, ya que, por ejemplo, en el caso de
la IL-17, puede ser también expresada por células
del sistema inmune innato[20].
La relación entre la célula T y B es igualmente
compleja. Además de los efectos proinflamatorios
directos, la célula T podría favorecer la producción
de autoanticuerpos por parte de la célula B. Así, la
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 165
Artritis reumatoide
célula T amplificaría la respuesta inmunitaria de la
célula B, lo que al final ocasionaría la aparición de
inflamación mediada por inmunocomplejos. Este es
el papel que podrían jugar las células T helper en los
agregados celulares del estroma sinovial de pacien-
tes con AR. En modelos animales, la respuesta artri-
togénica de la célula T está invariablemente unida a
la respuesta a los autoanticuerpos y a la modulación
de la producción de los mismos.
Las células Th17 podrían también participar en la
respuesta de autoanticuerpos, puesto que se ha des-
crito un modelo animal donde el déficit de IL-17
impide la producción de anticuerpos contra el colá-
geno tras el proceso de inmunización[21].
La eficacia de las terapias anticélula B se podría
explicar por la depleción parcial del número de
células plasmáticas y la disminución secundaria en
la producción de autoanticuerpos. Puesto que las
células B son eficientes presentadoras de antígenos
para la célula T, podrían existir mecanismos circu-
lares en la patogenia de la AR en la que la modifi-
cación de uno de sus componentes modificaría la
acción de los demás, impidiendo la interpretación
directa de la acción de un fármaco como la clásica
relación causa-efecto[22].
Patología de la membrana
sinovial
La investigación de la inmunopatología de la AR
ha sido abordada, por una parte, a través del aná-
lisis de los leucocitos y proteínas en sangre peri-
férica y, por otra, mediante el estudio directo de la
membrana sinovial de las articulaciones inflama-
das. Aunque los dos abordajes tienen limitacio-
nes obvias, la información que se ha extraído de
ambas ha sido muy valiosa y complementaria. Una
de las dificultades en el estudio de los cambios en
la membrana sinovial es que el reclutamiento de
los leucocitos es inseparable de la inflamación, de
manera que cuando ésta remite ya no hay entrada
de leucocitos en la membrana sinovial. Existe una
gran variedad de ligandos, integrinas y receptores
165
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11
de quimiocinas que intervienen en el reclutamiento
celular, cada una de ellas selectiva de un determi-
nado tipo celular. En la AR hay un reclutamiento
de todas las variedades de leucocitos, incluyendo
aquellas menos patogénicas o incluso con un papel
protector (células T reguladoras). Aclarar el papel
exacto de los diferentes tipos celulares en las dis-
tintas fases de la enfermedad es una tarea que
requiere más estudios. Mediante el bloqueo de la
inflamación, independientemente del tratamiento,
disminuye el reclutamiento celular a la membrana
sinovial e incluso pueden desaparecer los agrega-
dos linfoides del estroma sinovial.
De todos los tipos celulares presentes en la mem-
brana sinovial, los macrófagos son los mejores
marcadores de sinovitis. Esto es consistente con la
eficacia de los agentes bloqueantes del TNF-alfa,
ya que los macrófagos son los principales, aunque
no exclusivos, productores de esta citoquina. Los
mastocitos son también productores de TNF-alfa
y de otras citoquinas proinflamatorias y parecen
importantes para el desarrollo de la sinovitis en
modelos animales. Sin embargo, los mecanismos
implicados en este proceso no han sido aclarados
del todo[23].
El papel de otras células del infiltrado sinovial,
como las células T, B, plasmáticas o dendríticas,
en el mantenimiento de la respuesta inflamatoria
es igualmente desconocido. La activación local de
las células T, y la expresión de RANKL, podrían
contribuir al daño óseo, aumentando la superviven-
cia de los osteoclastos. La cinética de los cambios
en la membrana sinovial tras la depleción de las
células B también ha sido estudiada. A pesar de la
eliminación rápida de la población de células B,
la disminución de la inflamación sinovial ocurre
varias semanas después, coincidiendo con la des-
aparición de los macrófagos. Este hecho sugiere
que la población local de células B no está direc-
tamente implicada en la inflamación. Sin embargo,
la disminución local del número de células plas-
máticas y los cambios sistémicos en los títulos de
166
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 166
los autoanticuerpos coincidiendo con la respuesta
clínica refuerzan el papel local y sistémico de las
células plasmáticas[22].
Otros componentes importantes de la inflamación
sinovial que no han sido directamente abordados
como dianas terapéuticas son las células residentes
del estroma, incluyendo a fibroblastos y vasos san-
guíneos, que son cruciales en el mantenimiento de
la respuesta inflamatoria y la destrucción articular.
Cambios precoces en estos elementos aparecen al
inicio de la enfermedad. Además, existe una rela-
ción estrecha entre ellos, ya que los fibroblastos
producen VEGF y otros factores angiogénicos.
Por lo tanto, los vasos sanguíneos, los fibroblastos
sinoviales y la actividad inflamatoria son de gran
importancia biológica. La interacción de las célu-
las linfoides con los vasos sanguíneos y los fibro-
blastos da como resultado la inflamación sinovial
y la destrucción ósea. Los fibroblastos son proba-
blemente la fuente más importante de VEGF, IL-6,
IL-15, quimiocinas y factores de degradación del
cartílago como metaloproteinasas y también pro-
mueven la diferenciación del osteoclasto a través
de la expresión de RANKL. Curiosamente, ni los
fibroblastos, ni los vasos estromales se eliminan
completamente tras el tratamiento, lo que sugiere
que podrían tener un papel en la persistencia de
la destrucción ósea en pacientes en remisión y en
las recaídas de la enfermedad, aunque este último
extremo, que se ha comprobado en modelos ani-
males, requiere de más estudios en humanos[24,25].
En conclusión, los avances en el campo de la gené-
tica, la inmunología y la patología sinovial, han
resultado en un gran avance en la comprensión de
la patogénesis de la AR. Alteraciones en la inmu-
nidad adaptativa, células T y B autorreactivas, con
el reconocimiento de autoantígenos específicos
(péptidos/proteínas citrulinadas) y la producción
de autoanticuerpos (inmunocomplejos), conducen
secuencialmente a una activación de células estro-
males (fibroblastos, endotelio) de la MS, al recluta-
miento hacia la MS de células linfoides y mieloides
18/03/16 4:56 p.m.

(macrófagos, neutrófilos) que liberan mediadores
proinflamatorios, angiogénicos y osteoclastogéni-
cos. Esta sinovitis crónica persistente, con un gran
potencial osteoclastogénico, suele resultar en la
destrucción articular si no se trata de forma precoz.
A pesar del éxito de las nuevas terapias dirigidas
dirigidas contra dianas especificas, que consiguen
un gran porcentaje de pacientes en remisión, éstas
no inducen el restablecimiento de la tolerancia
inmunológica y, por lo tanto, los pacientes deben ser
tratados de forma indefinida. Para alcanzar el obje-
tivo de la remisión sin tratamiento, necesitamos un
conocimiento profundo de los mecanismos que sos-
tienen la autoinmunidad en la AR y de la relación
entre la respuesta inmune sistémica y los cambios
que ocurren a nivel de la membrana sinovial.
Manifestaciones clínicas
La AR afecta principalmente articulaciones de
tamaño pequeño y mediano. Aunque la AR puede
presentarse con afección a múltiples órganos, se
considera que el compromiso articular siempre será
la piedra angular del cuadro clínico[26].
Las presentaciones de la AR pueden tener un espec-
tro variable:
• Inicio: agudo o insidioso
• Localización: poliarticular simétrico o asimé-
trico, oligoarticular
• Patrón: periférico o axial
• Dolor: localizado o referido
• Duración: rigidez matutina, rigidez posreposo
• Compromiso: articular o extra articular
Es una enfermedad que involucra la membrana
sinovial de las articulaciones diartroideas, como
también las vainas sinoviales tendinosas, a su vez,
es muy común el compromiso con manifestaciones
sistémicas constitucionales, como fiebre, pérdida
de peso, fatiga y adenopatías reactivas.
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 167
Artritis reumatoide
Las manifestaciones articulares secundarias a la
inflamación articular condicionan artralgias o sen-
sibilidad articular, dolor con los arcos de movilidad
articular o estrés articular, hasta llegar al derrame
o efusión articular, lo cual condicionaría discapa-
cidad. La progresión del compromiso sinovial ter-
mina con el daño y la destrucción de la arquitectura
articular[27].
Alteraciones articulares
Las articulaciones inicialmente afectadas con
mayor frecuencia en la AR son las metacarpofalán-
gicas (MCF), las interfalángicas proximales (IFP),
y las muñecas. Generalmente, la forma de presen-
tación es simétrica, aunque en la etapa temprana se
puede presentar asimetría del compromiso articu-
lar, que suele evolucionar hacia la simetría, con la
evolución de la enfermedad. Otra característica de
la enfermedad es que habitualmente los síntomas
no remiten por completo mientras se desarrollan en
otras articulaciones, por consiguiente, no presenta
un patrón migratorio.
Compromiso en manos
El examen físico de las manos reviste vital impor-
tancia, por ser unas de las regiones anatómicas
que primero se afecta; puede encontrarse inflama-
ción de metacarpofalanges (MCF) e interfalanges
proximales (IFP) (figura 2), con edema fusiforme
posterior. El compromiso de las interfalanges dis-
tales (IFD) es raro y debe realizarse diagnóstico
diferencial con la artritis psoriásica y la artrosis.
La evaluación clínica se debe realizar con la téc-
nica de los cuatro dedos. En la exploración de
manos también se pueden encontrar característi-
cas extra articulares como fenómeno de Raynaud
y eritema palmar en un porcentaje bajo de pacien-
tes y, ocasionalmente, presencia de infartos digi-
tales o en lechos ungueales.
La inflamación persistente lleva a destrucción del
tejido cartilaginoso y óseo, así como de los tejidos
blandos con la consecuente deformidad y mal ali-
167
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11

neamiento articular. Las deformidades en la AR no se presentan colaterales secundario a la sinovitis,

en fases iniciales, sino, en los casos muy evolucionados en donde estas son:
no se realiza un diagnóstico temprano, ni tratamiento de forma
• Dedo en botonero u ojal: se
adecuada. Las deformidades con los tratamientos actuales no se
produce por una laxitud de los
producen en la mayoría de los pacientes.
ligamentos con un desplaza-
MCF: puede desarrollar subluxación palmar y ulnar como defor- miento central y palmar de las
midades características de la AR, la causa de ésta es la sinovitis, bandas laterales, con exten-
que produce debilidad de las estructuras dorsales y radiales, pro- sión secundaria de las IFD
duciendo la distensión de los ligamentos colaterales (figura 3). (figura 4).
Debemos destacar que no es imprescindible la erosión ósea o del
cartílago para que se produzca la desviación cubital. • Dedo en cuello de cisne: se
produce por una laxitud de los
IFP: se presentan dos deformidades en esta articulación. La ligamentos con desplazamiento
causa de las mismas es la pérdida del soporte de los ligamentos dorsal de las bandas laterales,
hiperextensión de las IFP y con-
Figura 2. Inflamación de IFP de predominio en la mano derecha secuente hiperflexión de las IFD
(figura 5).

Una vez que las bandas laterales se

desplacen, hacen que la articulación
se vuelva inestable y la deformidad
se haga irreversible, con incapaci-
dad para la flexión de la IFD.

Primer dedo: a nivel del primer

dedo, la deformidad característica
de un estadio avanzado es el dedo
en “Z”, el cual se presenta por la
subluxación de la MCF e hipe-
Figura 3. Desviación cubital con sinovitis de MCF y atrofia de músculos rextensión de la interfalángica
interóseos
(figura 6).

Compromiso de tendones flexo-

res: éstos se pueden afectar por el
hecho de contar con vaina tendi-
nosa. El compromiso tendinoso
puede producir compresión del ner-
vio mediano en el canal del carpo y
ruptura de los flexores, aunque ésta
es poco frecuente.

Compromiso de tendones extenso-

res: producen inflamación del dorso
de la mano y carpo por debajo del
retináculo. Se ha descrito el signo

168

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 Artritis reumatoide

Figura 4. La deformidad en botonero u ojal tiene tres componentes: Compromiso en codos

flexión interfalángica proximal, hiperextensión interfalángica distal e
hiperextensión metacarpofalángica
Se afectan con frecuencia en la AR, y
la pérdida de la extensión es un signo
temprano de la enfermedad. En eta-
pas tardías, la sinovitis en la cara
lateral puede producir compresión
del nervio radial en la rama posterior
interósea[28].

Compromiso en hombros
La frecuencia es variable, pero gene-
ralmente se presenta en pacientes
con enfermedad avanzada. Pueden
presentarse erosiones en la cabeza
humeral, afección de la articulación
Figura 5. La deformidad en cuello de cisne se caracteriza por acromioclavicular como primer sín-
hiperextensión de la articulación interfalángica proximal y flexión de la toma de compromiso del hombro y
articulación interfalángica distal
las consecuentes complicaciones de
síndrome del manguito rotador y/o
ruptura de tendones.

Compromiso en articulación
temporomandibular
Se afecta de manera frecuente, con
dolor y limitación para la apertura
bucal, produciendo deformidad de
mandíbula retraída. Más de la mitad
de los pacientes con AR presentan
síntomas mandibulares en algún
momento de la evolución y los úni-
cos datos específicos de la AR en
estas articulaciones son las erosiones
de TUCK, al solicitarle al paciente que realice extensión de los y los quistes del cóndilo mandibular.
dedos, con la sensación de masa y dolor en el carpo[3].
Compromiso en articulación
Carpo: la inflamación de la apófisis estiloides ulnar y la disminu- crico-aritenoide
ción de la extensión del carpo son las manifestaciones tempranas
de la AR. La sinovitis normalmente produce debilidad y compro- Las lesiones laríngeas en la AR son
miso del lado ulnar del carpo. La subluxación ulnar, secundaria a poco frecuentes y pueden generar
la rotación del radio, por la fortaleza que tiene el ligamento dorsal ronquera. En ocasiones, se ha repor-
del radio, lo que conlleva subluxación ulnar y el riesgo de ruptura tado obstrucción de la vía aérea en la
del tendón extensor. etapa tardía de la AR.

169

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 Capítulo 11

Figura 6. Pulgar en Z: hiperflexión de la MCF e hiperextensión de la IF hialino y, posteriormente, de forma

del primer dedo
tardía puede desarrollar cambios
secundarios artrósicos de la articu-
lación[30].

Aproximadamente la mitad de los

pacientes con AR establecida tie-
nen alteraciones radiológicas en la
cadera y en un 5% de los pacientes
con AR se presenta la protrusión
acetabular significativa ¨pelvis de
Otto¨.

Compromiso en rodilla
La afección de las rodillas es fre-
cuente, se compromete en cerca del
Compromiso en columna cervical 50% de los pacientes, tanto en eta-
El compromiso cervical se puede dar hasta en el 30% de los pas iniciales como en tardías de la
pacientes con AR. La afección de C1-C2 se produce en el espacio enfermedad. El primer signo encon-
trado es la efusión sinovial, con el
formado por el arco del atlas y el proceso odontoides del axis, este
signo de la ola positivo en pequeños
espacio normalmente debe medir 3mm, cualquier incremento de
derrames o signo de témpano posi-
este valor, se considera una luxación atlantoaxoidal (LAA)[29].
tivo en grandes derrames sinovia-
Esta complicación se observa en una AR activa y evolucionada.
les. Se acompaña frecuentemente
La presencia de membrana sinovial entre el ligamento transverso
de atrofia del músculo cuádriceps,
del atlas y la cara posterior de la apófisis odontoides, es la razón
inestabilidad articular y tendencia
para que se produzca sinovitis y por consiguiente erosiones de la
a una posición antálgica en flexión.
apófisis odontoides, cabe mecionar que el ligamento previene los El compromiso de rodilla ocurre
desplazamientos de la apófisis. La LAA puede ser clínicamente más frecuentemente en el compar-
asintomática y presentarse como un hallazgo radiológico causal. timiento femorotibial externo que
Cuando la LAA supera los 9 mm puede producir manifestaciones en el interno, lo que con el tiempo
neurológicas por la compresión medular, con un muy mal pro- ocasiona una posición en valgo de
nóstico. la rodilla. En ocasiones se puede
observar el quiste de Baker o poplí-
Compromiso en cadera teo, una extensión de la efusión
El compromiso de la articulación coxofemoral se observa entre de la rodilla que se desliza hacia
el 15% y 20% de los pacientes. Habitualmente se diagnostica tar- la localización posterior, entre los
díamente en la evolución de la enfermedad porque puede tener un músculos gastronecmios, y puede
curso asintomático y los pacientes mantienen un rango de movili- extenderse hasta su bursa. La
dad indoloro de la articulación. manera de examinar el quiste es con
el paciente en posición de bipedes-
Los síntomas tempranos de compromiso de coxofemorales pue- tación con visión posterior. Ocasio-
den manifestarse por alteración en la marcha o inconformidad nalmente, con el aumento de pre-
al pararse, ya que la sinovitis produce destrucción de cartílago sión, el quiste puede romperse con

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extravasación del líquido sinovial inflamatorio al
espacio subcutáneo, simulando una tromboflebitis
aguda[31]. El signo de hemorragia creciente en el
maléolo ipsilateral es característico de ruptura de
quiste sinovial.
Compromiso en tobillo
Las articulaciones subtalar y del tarso son las que
más se afectan; sin embargo, la articulación tibio-
talar no se afecta con frecuencia. En el tendón de
Aquiles pueden aparecer nódulos reumatoides y
presentarse ruptura del tendón en casos de inflama-
ción granulomatosa difusa[32].
Compromiso en pie
Aproximadamente el 90% de los pacientes con
artritis reumatoide presentan compromiso de los
pies en algún momento de su enfermedad y más
de un tercio tienen una patología significativa del
pie[33]. En orden decreciente se afectan las articu-
laciones metatarsofalángicas, la talonavicular y la
articulación del tobillo o tibiotalar.
Retropié: en general, el compromiso del retropié
se ve en etapas más tardías de la enfermedad. El
compromiso de las articulaciones subtalar y talo-
navicular es frecuente, aunque poco evaluada, la
sinovitis de esta área causa dolor y rigidez pos-
reposo, que con la evolución de la enfermedad
puede condicionar inestabilidad. Se observa un
incremento de la deformidad en valgus, con la
consecuente pérdida del arco longitudinal medial
y aplanamiento del arco.
Antepié: está determinado por la sinovitis de las
metatarsofalángicas que es muy común en la artritis
reumatoide y que conlleva a dolor intenso e inca-
pacidad de movilidad. Puede ocurrir temprano en la
evolución de la enfermedad, aunque en ocasiones el
pie es el sitio de inicio.. La afección comienza en las
articulaciones metatarsofalángicas (MTF) y, como
consecuencia, se comprometen los tendones flexo-
res y sus vainas tendinosas. Esto produce una mala
posición en la marcha, con aumento de la presión
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Artritis reumatoide
en los talones y colocación de posición antálgica de
dorsiflexión de los pies. Esta reacción de los exten-
sores largos de los dedos termina produciendo los
dedos en garra o en martillo característicos de la AR,
con una eventual luxación de los MTF.
Manifestaciones extrarticulares
En la actualidad, la percepción del reumatólogo es
que las manifestaciones extrarticulares de la AR
son menos frecuentes, a pesar que no todos los
estudios han confirmado esta percepción[34]. Posi-
blemente el control más temprano de la enferme-
dad, el uso de tratamientos más eficaces y la imple-
mentación de mejores herramientas diagnósticas y
de seguimiento, como la ecografía o la resonancia,
han permitido conseguir una menor expresión de
las diferentes manifestaciones extrarticulares de la
enfermedad.
La presentación de las manifestaciones extrarticula-
res se ha relacionado con algunos factores de riesgo
genéticos, clínicos y medioambientales. Los factores
de riesgo descritos son el sexo masculino, la presen-
cia del HLA-DRB1, FR, anticuerpos antinucleares y
anti-CCP. Otro factor es el tabaquismo.
Nódulos reumatoides
Los nódulos subcutáneos se presentan en 20% a 30%
de los pacientes con AR, generalmente asociados con
la presencia de anti-CCP y FR. En cierta manera, la
presencia de los nódulos puede reflejar la severidad
de la enfermedad y el nivel de actividad de la misma.
Una variante rara es la presencia de la nodulosis reu-
matoidea, donde se encuentran nódulos múltiples,
diseminados, más frecuentemente en hombres, con
baja actividad de la enfermedad[35]. Los lugares donde
con frecuencia se deben buscar los nódulos son áreas
de presión (codos, dedos, prominencias sacras, occi-
pucio, tendón del calcáneo) y superficies extensoras
(figura 7A y 7B). Generalmente, son duros, firmes y
adyacentes al periostio. Histológicamente presentan
un centro necrótico de fibrina rodeado de fibroblas-
tos. La evolución de éstos está asociada a la respuesta
171
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11

Figura 7. A. Nódulos subcutáneos en superficie extensora de ambos de LGG es monoclonal y se asocia

codos. B. Nódulo subcutáneo en superficie extensora de tobillo
a infiltración de la médula ósea y
A el bazo por estas células, el cuadro
recibe el nombre de leucemia de lin-
focitos grandes granulares (LLGG),
y se considera un desorden linfo-
proliferativo crónico de bajo grado.
Su presentación clínica es similar a
la del SF, destacando el aumento de
susceptibilidad a infecciones bac-
terianas asociado a la neutropenia,
la anemia y la esplenomegalia, por
lo que también se ha denominado
“pseudo-Felty”[39]. Tanto el SF
B como la LLGG son complicaciones
poco frecuentes de la AR.

Alteraciones pulmonares
Aproximadamente el 5% de los
pacientes con AR presentan mani-
festaciones clínicas de afectación
pulmonar y la mayoría de las enfer-
medades pulmonares asociadas a la
AR las encontramos en los prime-
ros cinco años desde el comienzo
de la enfermedad. Ellas contribuyen
terapéutica, con lo cual disminuye su tamaño con la mejoría de la de manera significativa a la tasa de
enfermedad. Paradójicamente, el uso de metotrexate puede producir morbilidad y son las causantes del
un incremento de los nódulos de predominio en los dedos, a pesar de 10% al 20% de la mortalidad gene-
la mejoría clínica de la enfermedad[36]. ral de la AR[40,41]. La afección pul-
monar parece ser el resultado del
Alteraciones hematológicas proceso inflamatorio sistémico en la
La linfoadenopatía es frecuentemente encontrada en los pacien- AR[40,42,43] o como resultado del tra-
tes con AR, en regiones axilares, inguinales y epitrocleares, de tamiento utilizado para la AR[43,44].
características móviles y no dolorosas. Histológicamente se Las comorbilidades que compro-
encuentra una hiperplasia folicular, que puede ser sugestiva de meten al pulmón se han relacionado
linfoma. La asociación con síndrome de Sjögren incrementa el con el hábito tabáquico y, algunos
rasgos clínicos, como el sexo mas-
riesgo de linfoma[37].
culino, la enfermedad articular
El síndrome de Felty (SF) se caracterizada por la tríada de AR, grave y erosiva, la positividad del
neutropenia persistente y esplenomegalia de tamaño variable. En FR y la presencia de otras manifes-
el 30%-40% de los pacientes con SF se observa una expansión taciones clínicas, como los nódulos
de linfocitos grandes granulares (LGG)[38]. Cuando la expansión reumatoides subcutáneos.

172

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Las manifestaciones pleuropulmonares son fre-
cuentes y muy variadas, las podemos observar
precediendo a las manifestaciones articulares o
durante el diagnóstico de la enfermedad[45,46]. Afec-
tan todas las estructuras del sistema respiratorio,
como la pleura, las vías aéreas superiores e infe-
riores, el parénquima y los vasos sanguíneos. Las
patologías más comunes son la enfermedad inters-
ticial, la pleura y la infección.
Enfermedad pulmonar intersticial
La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es la
manifestación pulmonar más frecuente de la AR.
Los patrones histológicos de enfermedad inters-
ticial que podemos encontrar en la AR son los
mismos de las neumonitis intersticiales idiopáti-
cas[47]. El patrón histológico más frecuentemente
visto en la EPI asociada a la AR es la NIU[45].
La prevalencia en la EPI puede variar ampliamente
entre el 5% y el 60% y su prevalencia varía de
acuerdo con los procedimientos empleados para
su diagnóstico, ésta se eleva cuando comparamos
la prevalencia por clínica con la prevalencia con
autopsias, tomografía computarizada de alta resolu-
ción (TACAR) torácica y biopsia pulmonar[48, 49,50].
La EPI afecta más frecuentemente a hombres que
a mujeres y se presenta en el 14% de los pacientes
con AR de menos de dos años de evolución. Suelen
asociarse a la gravedad y duración de las manifes-
taciones articulares, edad avanzada, FR y el anti-
CCP, así como el tabaco.
La EPI es la manifestación pulmonar más impor-
tante de la AR, contribuye ampliamente a su morbi-
lidad y mortalidad, con una supervivencia media de
aproximadamente cinco años y en el patrón NIU,
que es el más frecuente en la AR, la supervivencia
es igual que la de la FPI[51].
Las manifestaciones clínicas de la EPI son inespe-
cíficas y el síntoma más frecuente es la disnea de
esfuerzo, seguida de tos no productiva. El dolor
torácico es raro y la fiebre es un síntoma muy
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Artritis reumatoide
poco frecuente. La exploración física puede ser
normal en los momentos iniciales de la afectación
pulmonar; posteriormente, aparecen crepitantes
secos, tipo “velcro” en la auscultación pulmonar,
y en estadios evolucionados se pueden observar
acropaquías. El diagnóstico de EPI en AR se basa
en la combinación de sintomatología sugestiva
de enfermedad pulmonar, pruebas funcionales
respiratorias (PFR) compatibles, hallazgos radio-
lógicos típicos y, en algunos casos, es necesario
el estudio histológico. La fibrobroncoscopia y el
lavado broncoalveolar (BAL) pueden ser útiles
para realizar el diagnóstico diferencial con otras
enfermedades intersticiales y descartar infeccio-
nes pulmonares o enfermedades inducidas por
fármacos. Los hallazgos de la TACAR más fre-
cuentes son las imágenes reticulares, patrón en
vidrio deslustrado, engrosamientos bronquiales,
dilataciones bronquiales, consolidaciones, micro-
nódulos y patrón en panal.
Enfermedad pulmonar intersticial por
fármacos
Los fármacos usados en el tratamiento de la AR
pueden tener diversos efectos secundarios sobre el
pulmón. El metotrexate (MTX) es el fármaco que
con mayor frecuencia se asocia a la enfermedad
intersticial de la AR, produce una neumonitis que
es una reacción idiosincrásica más que dependiente
de la dosis, la cual no guarda relación con la dosis
acumulada. Esta neumonitis la podemos observar
con mayor frecuencia en la AR con edad avanzada,
fumadores, diabéticos y usando otros FAME, en
particular la penicilamina. También se ha asociado
la EPI con otros fármacos como la leflunomida[52].
Nódulos pulmonares reumatoides
Constituyen una manifestación rara y su preva-
lencia varía de acuerdo con los procedimientos
empleados para su diagnóstico. Aparecen en menos
del 1% de las radiografías de tórax de pacientes
con AR, en la TACAR de tórax se pueden detectar
hasta en el 22% de los casos, y esta prevalencia
173
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11
aumenta en las autopsias de pacientes con AR[53].
Su tamaño es variable, de localización subpleural y
con gran tendencia a cavitarse. Son más frecuentes
en varones seropositivos, fumadores y con nódu-
los subcutáneos[54]. Pueden estar inducidos por el
metotrexate o fármacos biológicos anti-TNF, sobre
todo etanercept. El pronóstico es bueno, y muy
raramente se complican dando lugar a neumotórax,
pioneumotórax o fístula broncopleural.
El síndrome de Caplan fue descrito en 1953 por
Caplan, en mineros de carbón con neumoconio-
sis y AR[55]. Se caracteriza por la aparición, en
pacientes con AR, de imágenes nodulares redon-
deadas en ambos campos pulmonares, de localiza-
ción predominantemente periférica y que pueden
cavitarse, junto con las alteraciones típicas de la
neumoconiosis.
La presencia de nódulos solitarios en la AR nos
aconseja y obliga a tener cautela y hacer un esfuerzo
para descartar neoplasia o infecciones.
Afección pleural
Su prevalencia se ha estimado en el 5%, pero hasta
el 20% de los pacientes pueden tener, en algún
momento de su evolución, síntomas compatibles.
El derrame pleural puede preceder al diagnóstico
de la AR o aparecer en el curso de enfermedad.
Frecuentemente, es un hallazgo casual y en algu-
nos casos se pone de manifiesto por la presen-
cia de dolor de características pleuríticas, fiebre
o disnea de esfuerzo. En ocasiones coincide con
exacerbación de la sintomatología articular, con
la aparición de otra patología pulmonar y pericar-
ditis. Generalmente, el derrame es unilateral, pero
en el 25% de los casos puede ser bilateral y es
más frecuente del lado derecho. El líquido pleu-
ral suele ser un exudado y en ocasiones puede ser
seudoquiloso, debido a la acumulación de coles-
terol, sobre todo en los derrames de larga evolu-
ción. Una de las características más interesantes
es que presenta glucosa muy baja en la mayoría
de los pacientes y también la adenosina deami-
174
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nasa (ADA) puede ser elevada, lo que nos obliga a
hacer un diagnóstico diferencial con la tuberculo-
sis. El pH y las proteínas están bajos y la LDH ele-
vada. El FR en el líquido pleural con frecuencia es
positivo. En las formas agudas existe un predomi-
nio de polimorfonucleares, y en las crónicas, de
linfocitos. El derrame pleural puede desaparecer
en un tiempo comprendido entre cuatro semanas
y tres meses, pero en ocasiones puede durar años.
Afección vascular
La vasculitis pulmonar como alteración primaria
en la AR es poco frecuente, y se suele asociar con
patología del parénquima pulmonar. La hemorra-
gia alveolar difusa en la AR puede ser secundaria
a una vasculitis de pequeño vaso y no debida a la
existencia de vasculitis sistémica. El diagnóstico se
basa en la presencia de macrófagos con hierro en
el BAL, los cuales sugieren hemorragia pulmonar
subclínica.
Bronquiolitis obliterante
Es una complicación muy poco frecuente que se
caracteriza por la obstrucción de la pequeña vía
aérea de forma aguda o subaguda y se manifiesta
con tos seca y disnea rápidamente progresiva. La
radiografía de tórax puede ser normal o mostrar
signos de atrapamiento aéreo y en la TACAR se
observa engrosamiento de las paredes bronquia-
les, áreas de enfisema centrolobulillar y bron-
quiectasias. En la biopsia pulmonar existe una
bronquiolitis constrictiva con infiltrado linfoci-
tario. Se trata de un cuadro muy grave con muy
mala respuesta a los tratamientos y con una tasa
elevada de mortalidad.
Alteraciones cardiacas
Los avances de la ecocardiografía y la biopsia
miocárdica mediante cateterismo intravenoso han
facilitado el diagnóstico de la pericarditis y mio-
carditis, respectivamente. La afección cardiaca en
la AR incluye pericarditis, valvulitis, miocarditis y
un aumento de la prevalencia de enfermedad coro-
18/03/16 4:56 p.m.

naria aterosclerótica. Habitualmente, la pericardi-
tis es asintomática y es la manifestación cardiaca
más frecuente en la AR, su incidencia clínica oscila
entre el 1% y 10%, aunque puede aumentar en las
ecocardiografías y autopsias hasta en 30% y 50%,
respectivamente. En general, tienen curso benigno
y es muy excepcional un taponamiento. Presenta
una recidiva de un 15%.
La enfermedad miocárdica en la AR es muy poco
frecuente y su prevalencia es baja si la comparamos
con otras enfermedades del tejido conectivo, se
presenta en un 19% de las autopsias de los pacien-
tes con AR y habitualmente no produce síntomas
clínicos. La miocarditis puede ser granulomatosa
o intersticial, considerándose la granulomatosa
como específica de la AR. Usualmente, se asocia
a la presencia de artritis y vasculitis. Son raros los
bloqueos auriculoventriculares. En general, apa-
rece en la enfermedad seropositiva y nodular. Aun-
que la valvulopatía en la AR generalmente no tiene
trascendencia clínica ni hemodinámica, en la eco-
cardiografía y la autopsia se presenta alrededor de
30%, encontrándose con mayor frecuencia la insu-
ficiencia mitral en la AR que en población control
y reportándose con muy poca frecuencia la aortitis
con AR[56]. La mayor incidencia de mortalidad car-
diovascular en los pacientes con AR está asociada
al aumento de la aterogénesis[57].
Alteraciones neurológicas
Las manifestaciones neurológicas de la AR se
pueden clasificar en afectación del sistema ner-
vioso central, afectación neurológica por patología
osteoarticular, afectación de sistema nervioso peri-
férico y afectación muscular.
La afección más característica es la subluxación
atlantoaxoidal (SAA) que se debe a erosión de la
apófisis odontoides o del ligamento transverso de
C1 y puede ser de varios tipos: subluxación ante-
rior, la más frecuente, posterior, vertical y late-
ral[58].
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Artritis reumatoide
La presentación de vasculitis del SNC es una com-
plicación rara, incluso en casos de vasculitis sisté-
mica activa.
En las alteraciones del sistema nervioso periférico
se pueden presentar neuropatías por atrapamiento,
neuropatía sensorial difusa, mononeuritis múltiple
y la neuropatía autonómica. Los síndromes ocasio-
nados por compresión nerviosa son más frecuentes
y se correlacionan con el grado y la gravedad de la
sinovitis local. El síndrome del túnel carpiano tiene
una prevalencia de aproximadamente 10% y una
incidencia durante los diez primeros años de 8%, en
pacientes con AR[50]. Un 25% de los pacientes refie-
ren clínica de atrapamiento del nervio tibial posterior
o síndrome del túnel del tarso con parestesias, dolor
en planta, dedos, tobillo y a veces en pantorrillas que
puede despertarles y mejora con la de ambulación.
Las polineuritis y mononeuritis múltiples son
formas distales simétricas o formas asimétricas
con peor pronóstico. Están relacionadas con la
presencia de vasculitis sistémicas.
Alteraciones hepáticas
La actividad de la enfermedad puede estar asociada
a elevación de enzimas hepáticas, en especial la
transaminasa oxaloacética y la fosfatasa alcalina,
estas alteraciones pueden hallarse concomitante-
mente con anemia, trombocitosis y eritrosedimen-
tación elevada. El buen control de la AR produce
una mejoría de las pruebas hepáticas. Dentro del
espectro del paciente con AR, se deben evaluar los
medicamentos que puedan causar hepatotoxicidad
como es el caso de los AINE, metotrexate y otras
drogas modificadoras de la AR. Los pacientes con
síndrome de Felty pueden cursar con compromiso
hepático hasta en 65% de los casos.
Alteración ocular
La principal manifestación ocular en la AR es la
queratoconjuntivitis seca o síndrome seco, que
afecta entre 10% y 35% de los pacientes. No se ha
encontrado una asociación de la severidad de los
175
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11
síntomas con la actividad de la enfermedad. La
epiescleritis y la escleritis son otras de las manifes-
taciones oculares, que se asocian a actividad de la
enfermedad.
Alteraciones musculares
El compromiso muscular que produce debilidad
se debe principalmente a la atrofia secundaria a la
inflamación articular; esto produce una disminu-
ción de los movimientos isométricos, isocinéticos
comparados con la población normal[59].
La debilidad clínica es frecuente en la AR, pero
pocos de ellos tienen dolor muscular. Existen tipos
diferentes de enfermedad muscular en la AR; en la
biopsia, lo más común es la atrofia de las fibras
de tipo II, aunque debemos tener presente la mio-
patía esteroidea y la neuromiopatía periférica que
generalmente es secundaria a mononeuritis múlti-
ple. Rara vez se observa compromiso inflamatorio
muscular.
Alteración renal
Los riñones generalmente están aislados de la afec-
ción por AR. Las anormalidades renales se obser-
van normalmente asociadas a los tratamientos
usados en la AR, como AINE, sales de oro, D-peni-
cilamina, ciclosporina o la presencia de amiloido-
sis secundaria.
Vasculitis
La vasculitis de pequeños vasos está asociada a las
manifestaciones clínicas de la AR y en especial a su
actividad. Estos eventos se pueden encontrar en la
formación de los nódulos reumatoideos, inflama-
ción de arterias medianas y pequeñas de extremi-
dades y nervios periféricos. La vasculitis de peque-
ños vasos generalmente compromete la piel y es
causante de infartos ungueales, gangrena digital y
úlceras en los pies; la neuropatía sensitiva distal
puede estar asociada o ser una manifestación inde-
pendiente de la vasculitis. Los pacientes de sexo
masculino, así como aquellos con manifestaciones
176
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extrarticulares y nódulos subcutáneos, los que cur-
san con títulos elevados de FR, anti-CCP, los que
usan D-penicilamina y glucocorticoides tienen
mayor probabilidad de estas complicaciones[60,61].
El laboratorio en la artritis
reumatoide
Las recomendaciones del T2T se enfocan en la
monitorización de la actividad de la enfermedad de
todos los pacientes de una forma estandarizada y
frecuente, así como lo hacen las recomendaciones
del American College of Rheumatology (ACR).
Y aunque no se ha establecido un método único
para el seguimiento, múltiples herramientas se han
utilizado como la actividad clínica, la evolución
radiológica y los marcadores bioquímicos[62]. No
todos ellos aportan la misma información, algunos
son diagnósticos, mientras que otros ayudan con el
pronóstico y otros pueden anticipar la eficacia de la
intervención terapéutica. Los podemos dividir en
los siguientes subtipos: inflamatorios, genéticos,
autoanticuerpos, sinoviales y óseos.
Marcadores inflamatorios
Los biomarcadores inflamatorios pueden pro-
porcionar un control objetivo y confiable para
un seguimiento de los procesos fisiopatológicos
subyacentes. La eritrosedimentación o velocidad
de sedimentación globular (VSG) y la proteína C
reactiva (PCR), que pueden ser índices para medir
actividad de la AR, así como predictores de pato-
logía erosiva, son los más frecuentemente utiliza-
dos. La VSG indica actividad de la enfermedad
de las últimas semanas, mientras que la PCR nos
habla de cambios inflamatorios en cortos periodos
de tiempo. A pesar de ello, estos biomarcadores
son indicadores inespecíficos de inflamación; por
ejemplo, la VSG puede alterarse debido a la edad,
aumento de niveles de fibrinógeno, presencia de
anemia y/o de hipergammaglobulinemia; también
puede encontrarse en valores dentro o debajo de la
normalidad en pacientes con enfermedad activa;
18/03/16 4:56 p.m.

este hallazgo se relaciona con posibles alteracio-
nes genéticas. Por lo tanto, la VSG y la PCR, aun-
que de mucha utilidad, en algunos pacientes no es
posible valorarlos como marcadores de control de
actividad.
Otro marcador inflamatorio que se ha utilizado, la
citoquina IL-6, se ha propuesto como biomarcador
de pronóstico. Se ha sustentado en la rápida supre-
sión de la IL-6 y PCR tras el bloqueo del factor
de necrosis tumoral α (TNF- α). Una proteína leu-
cocitaria que se ha relacionado también de forma
directamente proporcional a la actividad clínica de
pacientes con enfermedades reumáticas inflamato-
rias, es la calprotectina. Sin embargo, tanto la IL-6
como la calprotectina, no son marcadores específi-
cos para la artritis reumatoide.
Como se ha visto, muchos de estos reactantes de
fase aguda no son específicos para determinar pre-
sencia de inflamación, y pueden ser influenciados
por factores de confusión, y sólo pueden dar una
valoración global del proceso inflamatorio. La
interpretación de estos marcadores, por lo tanto,
debe darse con cautela en la práctica clínica y no
debe usarse como único instrumento para toma de
decisiones terapéuticas[63].
Autoanticuerpos
El factor reumatoide (FR) es un anticuerpo diri-
gido contra la parte Fc de la inmunoglobulina G
humana, formando inmunocomplejos que activan
el complemento, lo que conlleva a un aumento de
la permeabilidad vascular y a la liberación de fac-
tores quimiotácticos que reclutan células efectoras
hacia la articulación. El FR se encuentra en las
clases IgM, IgA e IgG, siendo la IgM la más pre-
valente, es postivo en 60% a 80% de la población
diagnosticada con AR[64]. Aunque la ausencia del
FR no descarta el diagnóstico de AR, su presencia,
aún, es un importante predictor de agresividad de la
enfermedad (presencia de erosiones, manifestacio-
nes extrarticulares). Sin embargo, la mera presen-
cia del FR es insuficiente para el desarrollo de la
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Artritis reumatoide
artritis, ya que el FR se puede observar en enferme-
dades autoinmunes, infecciones tanto virales como
bacterianas, crioglobulinemia, y hasta en 15% de
individuos sanos, en su mayoría ancianos.
La búsqueda de mejores biomarcadores que el FR,
conllevó al uso de distintas pruebas diagnósticas
para otros autoanticuerpos dirigidos contra los
epítopos citrulinados de las proteínas/péptidos. La
citrulinación es un proceso en el cual los residuos
de arginina de una proteína específica son modifica-
dos postranslacionalmente (deiminizados), en pre-
sencia de altas concentraciones de calcio, por una
enzima llamada peptidil arginina deiminasa (PAD).
Es un proceso fisiológico que se ha entendido que
es importante para la degradación de proteínas
intracelulares durante la apoptosis. En esta familia
de autoanticuerpos, el factor antiperinuclear (APF),
anticuerpos antivimentina citrulinada (MCV) y los
anticuerpos anticeratina (AKA), se mostraban con
la misma sensibilidad que el FR y, en algunas oca-
siones, podían estar presentes antes del inicio de
la enfermedad. Se demostró que tanto APF como
AKA compartían una especificidad común a la
filagrina citrulinada, por lo que la investigación de
anticuerpos en la artritis reumatoide se centró en
las proteínas citrulinadas. Con el uso de péptidos
cíclicos citrulinados como antígenos, se pudieron
hallar anticuerpos antiproteínas citrulinadas (anti-
CCP/ACPA, respectivamente, por sus siglas en
inglés), con una sensibilidad de 60%-70% en los
pacientes con AR, y una especificidad única para la
enfermedad >95%. Los anti-CCP identifican hasta
un 40% de pacientes seronegativos para el FR. Aún
se desconoce el papel de los anti-CCP o ACPA en
la patogénesis de la artritis reumatoide, ya que pue-
den ser detectados en el suero de los pacientes años
antes del début de la enfermedad, su presencia pre-
dice la progresión de artritis indiferenciada a AR, y
están asociados a un curso más severo de la enfer-
medad. Sabiendo esto, la estrategia terapéutica ha
sido cada vez más enfocada, siempre con correla-
ción de la clínica, en un tratamiento personalizado
cada vez más temprano e intensivo[65,66].
177
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11
Marcadores genéticos
La introducción de nuevos mecanismos de acción
terapéuticos como el bloqueo de una proteína espe-
cífica o la delección de una población celular, nos
permite ser mas críticos sobre la patología. La
oportunidad de entender la inmunopatogénesis de
la AR promueve la posibilidad de encontrar nue-
vos blancos terapéuticos. No todos los pacientes
presentan la misma respuesta a los tratamientos
existentes al día de hoy, lo que explica que la enfer-
medad tiene diferentes vías de manifestarse según
cada individuo.
Muchos genes han sido investigados, pero los
genes del antígeno leucocitario humano (HLA) han
sido asociados repetidamente con la AR. Esta aso-
ciación es en particular encontrada con los alelos
del HLA-DRB1 que comparten una secuencia de
aminoácidos similares conocida como el epítopo
compartido o epítopo reumatoide. Los alelos que
llevan esta secuencia son DRB1*0401, DRB1*04
04 DRB1*0405, DRB1*0408, DRB1*0101, DRB
1*0102 y DRB1*1001. La presencia de los alelos
DRB1*0401, DRB1*0404 aumenta el riesgo tanto
de desarrollar artritis reumatoide como de mayor
actividad y peor evolución de la enfermedad.
La identificación de genes asociados a la AR fuera
de la región del HLA resultó en el descubrimiento
del Receptor N 22 de la proteína tirosina fosfatasa.
Este gen ha sido identificado como alto riesgo para
muchas enfermedades autoinmunes. El producto
genético codificado por PTPN22 es una proteína
tirosina fosfatasa específica linfoide. El polimor-
fismo de la señalización del nucleótido (SNP) en
la posición 1858, condiciona una mutación en la
población caucásica, esta regulación estimulada
de la señalización del receptor de células T (TCR)
durante la selección en el timo, se cree puede per-
mitir al autoantígeno específico de células T esca-
par de la delección clonal. Este proceso parece
encontrarse en todas las patologías auotinmunes,
incluyendo la AR anti-CCP positivo; sin embargo,
no se ha observado en la AR anti-CCP negativo.
178
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 178
Muchos SNP han demostrado estar relacionados
con la vía del TNF-α y el factor asociado al receptor
del TNF-α (TRAF1). La proteína codificada por el
TRAF1, es un miembro de la familia de proteínas
del TRAF. Esta proteína interviene en la transduc-
ción de señal de varios receptores de la superfamilia
de los TNF incluyendo el receptor para el TNF-α.
La presencia de TRAF1 ha mostrado un aumento
en la susceptibilidad para AR severa, y de manera
inversa, la presencia de TNFAI3 (proteína 3 indu-
cida por el TNF-α) quien codifica para la proteína
(A20), funciona como uun regulador negativo del
NFkB, por tanto ejerce función de regulación de la
señalización del TNF-α.
Variantes adicionales asociadas a la AR se han
encontrado en genes que codifican CTLA4, CD28,
IL2RA, CD2/CD58, CDK6, entre otras. La mayo-
ría de los estudios de asociaciones genéticas han
sido realizados en poblaciones caucásicas, y se
sabe que existen importantes diferencias raciales
con respecto a los factores de riesgo. Un ejemplo
de ello es que en la población asiática no se ha visto
el alelo PTPN22. Sin embargo, los resultados son
aún inconsistentes y, aunque se han identificado
algunos genes en estudios de genoma completo
(GWAS), los genes del sistema HLA son los que se
han asociado a un mayor riesgo de enfermedad, a
pesar de que se sabe que contribuyen a menos del
50% del componente genético de la AR[67].
Marcadores sinoviales y óseos
La sinovitis y osteítis asociadas a la activación
osteoclástica y a la degradación del hueso por
metaloproteinasas (MMPs) y catepsina K, parecen
preceder las erosiones visualizadas en la resonan-
cia magnética nuclear (RM) y en la radiografía
convencional. Citoquinas como IL1, TNF-α, IL6
e IL17 estimulan la activación del condrocito y la
expresión de MMPs y agrecanasas (ambas son las
mediadoras claves de la degradación cartilaginosa)
que conducen a la degradación del cartílago arti-
cular. Las enzimas generan productos metabólicos
18/03/16 4:56 p.m.

específicos en la articulación inflamada desde la
matriz extracelular.
El CTX-I (Telopéptido C-terminal del colágeno
tipo I) que es un marcador de resorción ósea y los
cambios de la osteocalcina, que es un marcador de
formación ósea, pueden predecir aumento de la den-
sidad mineral ósea. Los niveles de CTX-II urinario,
telopéptido C-terminal de colágeno tipo II, pueden
predecir la degradación del cartílago articular. En la
AR se han utilizado estos marcadores bioquímicos
para predecir daño articular, siendo el CTX-II un
marcador de degradación del cartílago y el CTX-I un
marcador de degradación ósea. Las MMPs también
juegan un importante papel en la pérdida ósea aso-
ciada a inflamación. Estudios han demostrado que
ICTP (fragmento derivado del colágeno tipo I) se
encuentra aumentado en AR, y puede indicar que los
osteoclastos inducen a una degradación de la matriz
mediada por las MMP en estas circunstancias.
Los niveles de osteocalcina en la AR suelen estar
bajos, asociados no sólo con pérdida de la densidad
mineral ósea general, sino también con el uso de
glucocorticoides de forma crónica, pudiendo esta-
bilizarse y aumentar con el control efectivo de la
inflamación. Un inhibidor importante de la osteo-
blastogénesis, DKK-1, está marcadamente elevado
en la AR, así como la esclerostina.
Los pacientes con AR con actividad moderada/
severa y presencia de erosiones se benefician enor-
memente del tratamiento temprano y agresivo con
agentes biológicos. Los marcadores bioquímicos y
la clinimetría pueden ser usados para ayudar a iden-
tificar este grupo de pacientes. Los biomarcadores,
que son capaces de detectar de forma precoz la
presencia de daño articular, pueden facilitar el uso
apropiado de la terapia dirigida a un blanco espe-
cífico (Treat to Target, T2T) y ayudar a reducir la
progresión de daño articular en estos pacientes[68].
Pruebas generales de laboratorio
De forma regular, se deben tomar en cuenta para
el seguimiento del paciente con artritis reumatoide
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 179
Artritis reumatoide
pruebas analíticas tan simples como un hemo-
grama, siendo la anemia normocítica normocró-
mica la alteración hematológica más frecuente-
mente observada, y su causa es multifactorial:
disminución en la supervivencia de los eritrocitos,
bloqueo de la hematopoyesis por la producción
acelerada de citoquinas (IL-6, y en consecuencia
hepcidina, hormona peptídica que interviene con
la absorción del hierro en el duodeno) y secuestro
de las moléculas de ferritina por macrófagos. En
pacientes en tratamiento con metotrexate, hay que
descartar anemia por déficit de ácido fólico, si hay
datos de aumento del volumen corpuscular del eri-
trocito. Otra posible causa de anemia, debida al alto
consumo de antinflamatorios no esteroides y este-
roides que lesionan la mucosa gástrica, es la de san-
grados digestivos. Esta situación debe sospecharse
cuando los niveles de hemoglobina bajan de 9 g/
dL. Los niveles leucocitarios frecuentemente están
aumentados cuando hay actividad poliarticular y,
la leucopenia, cuando se acompaña de esplenome-
galia, contribuye al diagnóstico de síndrome de
Felty. Los niveles plaquetarios pueden encontrarse
aumentados de forma discreta, indicando activi-
dad moderada-severa de la enfermedad, debido a
la acción de la interleucina 6. Las transaminasas
hepáticas se encuentran elevadas en relación al uso
de fármacos antinflamatorios no esteroides (AINE)
y de fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FAME), tales como el metotrexate y
la leflunomida, así como FAME biológicos anti-
IL6, como tocilizumab. En las artritis evoluciona-
das se pudiera observar hipoalbuminemia e hiper-
gammaglobulinemia por la inflamación crónica,
teniendo que descartarse, según la valoración clí-
nica, la presencia de amiloidosis secundaria[69-73].
Artritis reumatoide de inicio
reciente. Criterios diagnósticos
y reumatismo palindrómico
Hasta la década de 1980, la estrategia de tratamiento
utilizada en la AR seguía una estructura piramidal,
179
18/03/16 4:56 p.m.
 Capítulo 11
cuya base estaba formada por medidas conserva-
doras como reposo, ejercicio suave, terapia física y
AINE y, en la medida que la enfermedad progresaba
y aparecía la destrucción articular, se escalaba el
tratamiento, añadiendo fármacos modificadores de
la enfermedad como, en primera instancia, hidroxi-
cloroquina o salazopirina y, en escalones siguientes,
fármacos más potentes como las sales de oro y el
metotrexate. El objetivo de esta pirámide de tra-
tamiento era evitar los efectos secundarios de los
inmunosupresores, pero lo que se lograba era un ini-
cio tardío del tratamiento con FAME con una mayor
destrucción articular, discapacidad y mortalidad.
En los años 90 nuevos estudios demostraron que el
daño articular se produce principalmente durante
las fases tempranas de la enfermedad y que el inicio
del tratamiento con FAME de forma precoz reducía
la actividad de la enfermedad y de la progresión
radiológica, en comparación con el inicio tardío.
Surge así el concepto de “ventana de oportunidad”,
que describe un periodo al inicio de la enfermedad
durante el cual la intervención terapéutica puede
cambiar su curso, frenando su progresión o incluso
logrando su remisión. Diversos estudios y metaná-
lisis demuestran que la duración de la enfermedad
al momento del inicio del tratamiento con FAME
constituyen un factor pronóstico determinante de la
respuesta al tratamiento[74].
A partir de aquí, el manejo de la AR sufre grandes
cambios al reconocerse la importancia de su diag-
nóstico precoz junto con la incorporación de nue-
vas estrategias terapéuticas como la introducción
temprana de FAME, el uso de combinaciones de
FAME, el treat to target y la aparición de las tera-
pias biológicas. Así, en 2007, las recomendaciones
EULAR del manejo de la artritis de inicio reciente
en su primer punto indican que todo paciente que
presenta artritis en más de una articulación con
dolor y/o rigidez, idealmente debería ser valorado
por un especialista dentro de un plazo de seis sema-
nas desde el inicio de los síntomas[75]. En 2011,
Raza et al. publicaron un estudio multicéntrico
180
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 180
(diez centros europeos) donde evaluaban el retraso
existente desde el inicio de la sintomatología hasta
la valoración por el especialista y encontraron una
media de 24 semanas[76]. Más recientemente (2015),
se ha publicado otro estudio multicéntrico (estudio
AUDIT) en el que se analizó el retraso observado
desde el inicio de la sintomatología hasta el inicio
de un tratamiento de fondo en 19 centros de Cata-
luña que presentaban algún dispositivo de valora-
ción especializada en artritis de inicio reciente. El
retraso observado fue de 11 meses. La presencia o
desarrollo de dispositivos asistenciales específicos
es de gran importancia para acortar al máximo los
tiempos de demora en la valoración de los pacien-
tes con artritis de inicio reciente[77].
Definición de artritis de inicio
reciente
El término “artritis de inicio reciente, precoz o
temprana” no tiene una definición única. Los pri-
meros registros de pacientes con artritis de inicio
reciente establecían un punto de corte de hasta dos
años de evolución desde el inicio de la sintoma-
tología. Actualmente, la mayoría de los registros
suelen definir la artritis de inicio reciente a aquella
que tiene un tiempo de evolución hasta 12 meses;
si bien, como hemos dicho, no hay una defini-
ción única. Adicionalmente, en los últimos años
ha surgido el concepto de artritis de muy reciente
comienzo o muy precoz, que pone el punto de
corte en 12 semanas, ya que pasado este periodo es
improbable que la artritis se autolimite[78].
Diagnóstico de la artritis
reumatoide de inicio reciente.
Criterios de clasificación
Hasta hace pocos años el diagnóstico de la AR se
apoyaba en el uso de los criterios de clasificación
de AR de ACR del año 1987[79] (tabla 1). Estos cri-
terios habían sido desarrollados utilizando cohor-
tes de pacientes con AR establecida, que tenían
en cuenta características típicas de este tipo de
18/03/16 4:56 p.m.
 Artritis reumatoide

Tabla 1. Criterios ACR 1987 para la clasificación de artritis reumatoide.

Criterio
Rigidez matutina
Artritis de tres o más áreas
articulares
Artritis de las articulaciones
de las manos
Artritis simétrica
Nódulos reumatoides
Factor reumatoide
Cambios radiológicos
Definición
Rigidez matutina de al menos una hora de duración
Al menos tres áreas articulares presentan simultáneamente tumefacción de partes
blandas o derrame observado por un médico
Tumefacción en al menos una articulación: muñeca, MCF o IFP
Afectación simultánea de las mismas áreas articulares en los dos lados del cuerpo
Nódulos subcutáneos sobre prominencias óseas o superficies extensoras o en regiones
yuxtaarticulares observados por un médico
Demostración de aumento anormal del factor reumatoide sérico
Cambios típicos de AR en la radiografía de manos y carpos

Los criterios 1 a 4 deben estar presentes durante al menos seis semanas.

Un paciente será clasificado como AR si cumple al menos 4 de los 7 criterios. MCF: metacarpofalángicas. IFP:
interfalángica proximal.

pacientes, como la presencia de nódulos reumatoi-
des y de erosiones articulares. Estos criterios han
demostrado una elevada especificidad (90%) y
sensibilidad (≈80%) en cohortes de pacientes con
AR de larga evolución, pero al aplicarlos a cohor-
tes de pacientes con artritis de reciente comienzo
han mostrado una especificidad y sensibilidad bas-
tante menores (de aproximadamente 74% y 61%,
respectivamente), por lo que no serían una herra-
mienta adecuada para la clasificación o diagnóstico
de pacientes con AR de inicio reciente.
Criterios ACR/EULAR 2010
Respondiendo a la necesidad de diagnosticar de
forma lo más precoz posible a los pacientes con AR
de inicio reciente, se desarrollaron los nuevos cri-
terios de clasificación para la AR de 2010, los cua-
les fueron un trabajo conjunto europeo (EULAR) y
norteamericano (ACR)[80] (tabla 2). Estos nuevos
criterios tuvieron como objetivo principal la identi-
ficación (clasificación) precoz de aquellos pacientes
con artritis indiferenciada de reciente comienzo que
presentaban una mayor probabilidad de evolucionar
a una artritis persistente y/o erosiva y que, por tanto,
se beneficiarían del inicio precoz de un FAME. Estos
criterios se desarrollaron en tres fases. En la primera
fase, el objetivo fue identificar factores relacionados
con el inicio de metotrexate en pacientes con artritis
de reciente comienzo y ponderar el peso de cada uno
de estos factores. En la segunda fase, el objetivo fue
determinar, sobre la base de un juicio clínico, la con-
tribución relativa de cada factor en la probabilidad
de desarrollar una artritis persistente y/o erosiva. Por
último, en la tercera fase, se desarrollaron los crite-
rios definitivos.
Estos nuevos criterios deben ser aplicados sola-
mente ante la presencia de un paciente con tumefac-
ción clínicamente evidente en al menos una articula-
ción, en ausencia de un diagnóstico alternativo que
pueda explicar mejor la artritis. Para clasificar a un
paciente como AR debe sumar 6 o más puntos.
Es interesante señalar los cambios que introducen
estos nuevos criterios en relación a los de 1987. El
mayor puntaje lo otorga la afectación articular, den-
tro de la cual se tiene en cuenta el patrón articular
(la afectación de pequeñas o grandes articulaciones)
y el número de articulaciones afectadas. En cuanto
a la serología, permanece el factor reumatoide y se
incluyen ahora los anticuerpos antipéptido citruli-
nado (anti-CCP), dando relevancia no solamente a
su positividad sino también a sus niveles (2 puntos si
son positivos y 3 puntos si los niveles son elevados –

181

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 Capítulo 11

Tabla 2. Criterios ACR/EULAR 2010 para la clasificación de artritis reumatoide

Población diana:
1. Sinovitis (tumefacción) en al menos una articulación
2. Sinovitis no explicada por otra enfermedad
Se necesita un puntaje ≥6 para la clasificación de AR definida
Afectación articulara
1 articulación grande 0
2-10 articulaciones grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas (con o sin afectación de articulaciones grandes) 2
4-10 articulaciones pequeñas (con o sin afectación de articulaciones grandes) 3
>10 articulaciones (al menos una pequeña)b 5
Serologíac
anti-CCP y FR ambos negativos 0
anti-CCP o FR positivo a títulos bajos 2
anti-CCP o FR positivo a títulos altos 3
Reactantes de fase aguda
PCR y VSG normales 0
PCR o VSG elevados 1
Duración de los síntomas
< 6 semanas 0
≥ 6 semanas 1
a
La afectación articular se refiere a la presencia de dolor o tumefacción a la exploración en cualquier articulación. En
caso de duda puede ser confirmada por pruebas de imagen (ecografía, RM).
Se excluyen de la valoración las articulaciones interfalángicas distales, primeras carpometacarpianas y primeras
metatarsofalángicas. Las articulaciones grandes son hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos, y se incluyen en el
grupo de articulaciones pequeñas a metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, 2º a 5º metatarsofalángicas,
interfalángicas del 1º dedo y carpos.
b
Al menos una articulación afectada debe ser pequeña. Puede incluir combinaciones grandes y pequeñas, así como
otras articulaciones en distintas localizaciones (temporomandibular, acromioclavicular, esternoclavicular, etc.).
c
Se consideran niveles bajos valores ≤ 3 veces mayores que el límite superior de la normalidad. Niveles altos a valores
> 3 veces el límite superior de la normalidad. En caso de que solo conozcamos si el factor reumatoide es positivo o
negativo (y no sus niveles), un resultado positivo se puntuará como positivo-bajo.
anti-CCP: anticuerpos antipéptidos citrulinados; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentación globular.

triplican el valor de referencia). De manera novedosa actividad de la enfermedad en el momento actual,

se incorporan los reactantes de fase aguda (VSG y
PCR). Por último, introduce la variable de duración
de la enfermedad, duración de la enfermedad igual o
mayor a seis semanas, el cambio en relación con los
criterios anteriores en este sentido es que antes una
duración de los síntomas de al menos seis semanas
era imprescindible para poder aplicar los criterios, lo
que impedía clasificar a pacientes con menos de seis
semanas de evolución.
Por otro lado, es también un objetivo de estos nue-
vos criterios poder seguir clasificando a aquellos
pacientes con artritis más evolucionada, por lo
que a aquellos pacientes que a pesar de estar sin
cumplirían los criterios de forma retrospectiva o
que presentan cambios radiológicos típicos de AR,
también son clasificados como AR.
En cuanto al uso de técnicas de imagen como eco-
grafía y RM estos nuevos criterios establecen cla-
ramente que, para ser aplicados, el paciente debe
presentar artritis evidenciada clínicamente (no por
técnica de imagen) en al menos una articulación.
Sin embargo, una vez cumplido el criterio anterior,
indican que al evaluar y puntuar la afectación arti-
cular, en caso de dudas, sí podría utilizarse la eco-
grafía o RM.

182

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Comportamiento de los nuevos
criterios en la práctica clínica
Desde la publicación de los criterios ACR/EULAR
2010 para la clasificación de la AR, se han publi-
cado múltiples estudios y varios metanálisis de
validación de los mismos[81,82]. Si bien existe cierta
variabilidad en los resultados publicados, queda
claro que los nuevos criterios sí han logrado cum-
plir con el objetivo de identificar de forma más
temprana a aquellos pacientes con artritis temprana
que presentarán una artritis persistente y/o erosiva
y, por tanto, se beneficiarán del inicio precoz de
tratamiento con FAME en relación con los criterios
de ACR 1987. Pero esta ganancia en sensibilidad se
ha acompañado de una pérdida de especificidad (en
comparación con los antiguos criterios).
Los criterios actuales tienden a clasificar inco-
rrectamente algunos pacientes, estos suelen ser
pacientes con artritis autolimitada (conduciendo
a un sobretratamiento) y artritis psoriásica, es
por tanto importante la revisión constante del
diagnóstico durante los primeros años. Por otro
lado, se ha observado que estos criterios tienen
más dificultad para clasificar a aquellos pacientes
seronegativos, ya que en ausencia de FR y anti-
CCP es necesaria una elevada afectación articular
para alcanzar un mínimo de 6 puntos y cumplir
criterios de AR[83].
Aproximación al paciente con
artritis de inicio reciente
La exploración física es la herramienta fundamen-
tal en la valoración de todo paciente reumatológico
y especialmente ante un paciente con artritis. La
presencia de tumefacción articular en al menos una
articulación, sin antecedente traumático, sugiere la
presencia de una artropatía inflamatoria. Cuando
esta tumefacción articular afecta al menos dos arti-
culaciones, se asocia a rigidez matutina de más de
30 minutos de duración y afecta pequeñas articu-
laciones (metacarpofalángicas e interfalángicas
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 183
Artritis reumatoide
proximales) de manos y/o pies (metatarsofalángi-
cas) es especialmente sugestiva de AR[84].
Siempre se deberá interrogar exhaustivamente
al paciente sobre el tiempo de evolución de la
sintomatología, si el comienzo fue agudo o insi-
dioso, las articulaciones que ha tenido afectadas
(patrón articular), la duración de los síntomas
(brotes autolimitados recurrentes o brotes per-
sistentes), la presencia y duración de la rigidez
matutina y la respuesta a AINE. Será importante
también evaluar la presencia de manifestacio-
nes extrarticulares, realizando exploración física
completa y una anamnesis dirigida.
Por último, será de interés interrogar los ante-
cedentes patológicos generales del paciente, los
hábitos tóxicos, especialmente el consumo actual
o pasado de tabaco y su cuantificación, ya que el
tabaquismo es un conocido factor ambiental rela-
cionado con un mayor riesgo de AR[85], y los ante-
cedentes familiares.
Diagnóstico diferencial de la AR
El diagnóstico diferencial de una artritis de reciente
comienzo puede ser un gran desafío, ya que muchas
veces los síntomas más distintivos de la AR no
estarán presentes. En este sentido será de mucha
utilidad la correcta anamnesis, exploración física
completa y el estudio inmunológico. En la tabla
3 se resume una lista de los diagnósticos diferen-
ciales más frecuentes deben tener en cuenta en un
paciente con artritis de inicio y sus características.
Principales diagnósticos diferenciales
• Artritis psoriásica: suele ser una artritis
de inicio insidioso, oligo o poliarticular que
puede presentarse con diferentes patrones arti-
culares, en ocasiones poliarticular con afecta-
ción de pequeñas articulaciones de las manos.
Puede presentar entesitis o dactilitis. Será
de utilidad en estos pacientes el antecedente
de psoriasis cutánea personal o en familiar
183
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 Capítulo 11

directo, la afectación ungueal, uveítis, la pre- causales frecuentes es el parvovirus B19. La

sencia del HLA-B27.
• Espondilitis anquilosante: más frecuente en
hombres jóvenes y se caracteriza por la afecta-
ción de articulaciones sacroilíacas y columna,
suele presentar un patrón de afectación articu-
lar de tipo oligoartirtis de extremidades infe-
riores. Suele asociar entesitis. Es frecuente la
afectación extrarticular (uveítis, diarreas).
• Artritis virales: generalmente se trata de
artritis autolimitadas pero que pueden durar
varios meses. El patrón articular es variable,
aunque suelen afectar pequeñas articulacio-
nes de las manos y carpos. Uno de los agentes
infección por parvovirus B19 en adultos es
poco frecuente y suele presentarse como un
cuadro febril con artritis y artralgias, siendo la
edad más frecuente de presentación entre los
20 y 45 años. También se han descrito otros
como el CMV, el Epstein-Baar y los virus de
hepatitis B y C.
• Polimialgia reumática: en pacientes mayores
de 60 años puede ser uno de los diagnósticos
diferenciales más difíciles. Se caracteriza por
la afectación de cinturas escapular y pélvica,
aunque no es raro que presente también afecta-
ción de pequeñas articulaciones de las manos y

Tabla 3. Diagnóstico diferencial en artritis reumatoide de reciente comienzo

Articulaciones Otros síntomas Parámetros

Dx Epidemiología Patrón articular
afectadas asociados laboratorio

Mujeres > Insidiosa mcf, ifp,

Rigidez FRA elevados
Artritis reumatoide Hombres Poliarticular carpos, mtf,
matutina FR, anti-CCP
35-50 años Simétrica rodillas, tobillos

Psoriasis
Oligo- FRA normales o
Hombres > mcf, ifp, ifd, cutánea
Artritis psoriásica Poliarticular elevados
Mujeres carpos, rodillas Onicopatía
Asimétrica HLA-B27
psoriásica
Persistente-
progresiva Sacroilíacas, Uveítis FRA normales o
Espondilitis Hombres > Oligoarticular columna,
Entesitis elevados
anquilosante Mujeres Asimétrica rodillas, tobillos,
caderas. Dactilitis HLA-B27
Extremidades
inferiores
FRA normales o
elevados
ANA, anti-DNa,
Mujeres > Poliarticular Lesiones anti-Sm, anti-RNP,
Lupus eritematoso Hombres mcf, ifp, cutáneas típicas
Simétrica anti-Ro, anti-La,
sistémico carpos, rodillas
No erosiva Serositis Complemento
bajo
Anemia,
leucopenia.
Rigidez
Mujeres > Agudo / Cintura
Polimialgia matutina FRA elevados
Hombres subagudo escapular y
reumática Afectación del Anemia
> 50 años Simétrica pelviana
estado general

Continúa en la siguiente página

184

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 Artritis reumatoide

Viene de la página anterior

Articulaciones Otros síntomas Parámetros

Dx Epidemiología Patrón articular
afectadas asociados laboratorio

Cuadro pseudo-
Mujeres > FRA elevados
Oligo – mcf, ifp, gripal.
Parvovirus B19 Hombres IgM Parvovirus
poliartritis aguda carpos Lesiones
B19 positivo.
cutáneas típicas
FRA elevados
Tofos
Agudo Hiperuricemia
1º mtf, resto Artritis se
Hombres >> Monoarticular u (intercrítica)
Gota de mtf, tobillos, acompaña de
Mujeres Oligoarticular en Cristales de urato
rodilla. eritema y calor
la evolución. monosódico en el
local.
líquido sinovial
Diferentes
patrones: patrón
de pseudo-
gota (mono- FRA elevados
Mujeres = oligoarticular), Rx: calcificación Cristales de
Condrocalcinosis Rodilla, muñeca
Hombres patrón de condral pirofosfatocálcico
pseudo-artrosis en líquido sinovial
(artropatía
crónica), patrón
poliarticular
Fiebre, eritema
Mujeres > Aguda nodoso, FRA elevados
Sarcoidosis Rodilla, tobillo.
Hombres Simétrica adenopatías ACE sérica
hiliares.
Progresivo.
Mujeres > Oligo - Ifd, ifp, 1º
Artrosis Hombres poliarticular. mcf, tmc, - Sin alteraciones
↑ edad Deformidad rodillas
articular

mcf: metacarpofalángicas, ifp: interfalángicas proximales, mtf: metatarsofalángicas, ifd: interfalángicas distales,
tmc: trapecio-metacarpiana, FRA: reactantes de fase aguda, FR: factor reumatoide, anti-CCP: anticuerpos antipéptidos
citrulinados. Modificado de EULAR, Textbook on Rheumatic Diseases

carpos de forma simétrica. Es característica la específicas de cada una de estas patologías será
elevación de los reactantes de fase aguda. importante en su diagnóstico diferencial.

• Otras enfermedades reumáticas sistémicas: • Artropatías microcristalinas: en pacientes

tanto el lupus eritematoso sistémico (quizás
la más frecuente) como el síndrome de Sjö-
gren, la esclerodermia, enfermedad mixta del
tejido conectivo, dermatomiositis, vasculititis,
pueden presentarse como una artritis, general-
mente simétrica y de pequeñas articulaciones
de las manos y carpos. El estudio inmunoló-
gico y búsqueda de manifestaciones clínicas
mayores de 60 años, junto con la PMR, la gota,
pero quizás con mayor importancia la condro-
calcinosis, siempre debe ser un diagnóstico a
tener en cuenta. En ambas patologías el estu-
dio del líquido sinovial permitirá el diagnóstico
definitivo.
• Otros diagnósticos diferenciales: sarcoidosis
y artrosis erosiva.

185

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 Capítulo 11
En las fases muy iniciales de la enfermedad es donde
el diagnóstico diferencial cobra el máximo interés.
Es frecuente, en las consultas o clínicas de artritis
de comienzo reciente, observar pacientes (aproxi-
madamente 30%) con artritis que no cumplen cri-
terios de clasificación de AR o incluso de ninguna
otra enfermedad reumática: son las denominadas
artritis indiferenciadas. Muchos de estos pacientes
no cumplirán nunca criterios de AR o incluso la
artritis se autolimitará. Se han descrito diferentes
factores pronósticos asociados al desarrollo de AR
en estos pacientes, como el sexo femenino, la pre-
sencia de múltiples articulaciones afectadas, etc.
No obstante, el biomarcador con mayor potencial
pronóstico es la presencia de anti-CCP, ya que su
presencia se asocia al desarrollo de AR en la gran
mayoría de estos pacientes diagnosticados de artri-
tis indiferenciada[86].
Reumatismo palindrómico
Algunos pacientes con AR inician su sintomato-
logía en forma de artritis intermitentes de muy
corta duración, generalmente monoarticulares,
antes de desarrollar la artritis persistente caracte-
rística de la AR. Es el denominado reumatismo
palindrómico. Esta entidad sigue siendo fuente de
controversia de si se trata de una entidad aparte,
una forma frustrada de AR o una fase preclínica
de la enfermedad.
El reumatismo palindrómico se caracteriza por la
presencia de episodios repentinos, irregularmente
recurrentes de dolor, tumefacción y/o eritema que
afectan tanto a las articulaciones como a las estruc-
turas adyacentes. Puede afectar a cualquier articu-
lación, aunque existe una cierta predilección por las
articulaciones de las manos. Los ataques suelen ser
generalmente monoarticulares y duran desde horas
hasta una semana, aunque típicamente entre 24 y
72 horas. La frecuencia de las crisis puede ir desde
una vez al año, como ser continuas (diariamente).
Remiten de forma espontánea, estando el paciente
totalmente asintomático entre las crisis[87].
186
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 186
El factor reumatoide (FR) puede ser positivo en
30% a 60% de los pacientes. Los anticuerpos anti-
nucleares (ANA) pueden ser positivos, hasta en
30% de los casos. Los anti-CCP son positivos en el
50% o más de los pacientes, característicamente a
concentraciones elevadas. No produce destrucción
articular (erosiones), incluso en aquellos pacientes
con una gran frecuencia de crisis.
Clásicamente el curso evolutivo del RP puede
seguir tres patrones: a) remisión clínica de los
brotes; b) persistencia de los ataques; c) evolución
a una enfermedad del tejido conectivo (incluso en
más del 50% de los casos), siendo la AR la más
frecuente. El periodo de latencia va de semanas
hasta más de 20 años, aunque se ha comprobado
que en los primeros años de evolución, el riesgo
es mucho mayor.
Uno de los aspectos más interesantes y a la vez más
intrigantes de esta entidad es el desconocimiento
de los factores que condicionan la evolución a cro-
nicidad y especialmente al desarrollo de AR. En
un estudio español con un seguimiento de hasta 12
años, sólo el 33,8% evolucionó a una enfermedad
reumática crónica (22% a AR)[88].
El grupo canadiense demostró que el sexo feme-
nino, la presencia del FR, la afectación de pequeñas
articulaciones, en especial IFP y la edad avanzada
al inicio presentaban un riesgo aumentado de evo-
lución a una enfermedad del tejido conjuntivo[87].
Se han utilizado diferentes fármacos, con resultados
inconsistentes, debido a la relativa poca frecuencia
de la enfermedad, a sus características clínicas (cri-
sis autolimitadas) y el relativo poco conocimiento
sobre los factores predictivos de evolución a AR.
Durante las crisis se pueden utilizar los antinfla-
matorios no esteroideos (AINE). En aquellos casos
que presentan un aumento de la frecuencia de los
ataques, o que presenten factores de riesgo, se con-
sidera la utilización de fármacos modificadores de
la enfermedad (FAME), la mayoría de los mismos
son utilizados empíricamente, fundamentalmente
18/03/16 4:57 p.m.

por su similitud con la AR. Los tratamientos más
utilizados han sido las sales de oro y los antimalári-
cos. En series antiguas con sales de oro parenterales
se observó una buena respuesta en casi el 60% de
los casos, especialmente en los seropositivos. Así
mismo, los antimaláricos han demostrado efectivi-
dad, pero sobre todo se ha demostrado que más que
evitar la progresión a AR, retrasarían la evolución a
cronicidad, siendo éste un tratamiento seguro en la
mayoría de los casos, con pocos efectos adversos.
Hasta el momento no se han publicado estudios con
leflunomida, metotrexate o fármacos biológicos.
Evolución y pronóstico
La AR aunque es hoy en día una enfermedad tra-
table, se considera incurable en el sentido estricto.
Se trata de una enfermedad crónica de curso pro-
gresivo asociada a diferentes grados de deformidad
articular y discapacidad. Algunos estudios cifran
que entre el 30% y el 50% de los pacientes tienen
una incapacidad manifiesta después de diez años
del inicio de los síntomas o hasta un 25% desarro-
lla discapacidad laboral a los seis años de iniciada
la enfermedad[90]. No obstante, empiezan a surgir
evidencias de un descenso de esta discapacidad en
los últimos años como consecuencia de un con-
trol más adecuado de la enfermedad[91]. Por otra
parte, la mortalidad en la AR está aumentada, con
un riesgo relativo respecto a la población general
entre 1,5 y 1,8[92]. La gravedad de la AR también
depende de factores geográficos, siendo menos
grave la observada en países del área mediterrá-
nea[93]. Los pacientes con AR tienen un incremento
de la morbimortalidad como consecuencia de la
patología cardiovascular asociada al proceso de
arteriosclerosis acelerada, asociada no sólo a los
factores clásicos como tabaquismo, hipertensión o
dislipemia, sino por el propio proceso inflamato-
rio reumatoide que ocasiona disfunción endotelial
y mayor facilidad para la formación de la placa de
ateroma. Este incremento de mortalidad cardiovas-
cular se ha cifrado en 60% respecto a la población
general en una revisión sistemática y metanálisis
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 187
Artritis reumatoide
reciente[94]. Un adecuado y estricto control de la
enfermedad es un objetivo primordial en aras de
prevenir la mortalidad y morbilidad cardiovascular
en estos pacientes.
La incidencia de neoplasias no es más alta en la AR
que en la población general a excepción del linfoma
o la neoplasia de pulmón, mientras que las neopla-
sias de mama y colon estarían levemente disminui-
das. Las infecciones son también comunes en los
pacientes con AR, especialmente en pacientes con
enfermedad articular grave y de larga evolución y
tratamiento concomitante con glucocorticoides[92].
En textos y publicaciones clásicas se documenta-
ban casos de AR con curación definitiva a medio
o largo plazo, lo que se tradujo en que muchos
pacientes tenían un curso relativamente benigno,
lo que justificaba la llamada estrategia piramidal,
reservándose los fármacos más efectivos en fases
tardías de la enfermedad cuando el daño era ya irre-
versible. Hoy en día este concepto es cuestionado y
remisiones o curaciones definitivas de la enferme-
dad sin tratamiento son consideradas excepciona-
les. El concepto de remisión de enfermedad sin tra-
tamiento (drug free remission) se ha analizado en
numerosas publicaciones recientes y sí se ha obser-
vado que algunos casos de poliartritis de inicio
reciente después de una estrategia de tratamiento
intensivo con FAME pueden entrar en remisión y,
en algunos casos, mantenerse ésta en ausencia de
tratamiento, aunque esto no es lo habitual. En el
estudio Best se identificaron algunos factores aso-
ciados a este fenómeno, como una duración de los
síntomas muy corta, el ser varón y, principalmente,
tener los anti-CCP negativos[95]. En este sentido,
algunos autores consideran que existen dos tipos de
AR según la presencia o ausencia de anti-CCP, que
aunque desde el punto de vista fenotípico tendrían
la misma forma de presentación clínica en forma de
poliartritis, se diferenciarían en cuando a aspectos
epidemiológicos y genéticos y también en la gra-
vedad de la enfermedad articular con formas más
destructivas en los anti-CCP positivos[96].
187
18/03/16 4:57 p.m.
 Capítulo 11
Existe una serie de factores que al estar presen-
tes al inicio de la enfermedad están asociados a
un peor pronóstico. Cabe destacar no obstante
que estos factores pueden variar en función de la
medida de desenlace evaluada. Así, por ejemplo,
la presencia de anti-CCP está claramente asociada
a un peor pronóstico radiológico con mayor pro-
gresión de la destrucción articular mientras que el
principal factor asociado a la ausencia de remisión
clínica en la AR es el tener una actividad inflama-
toria muy elevada al inicio de la enfermedad[97].
Por otra parte, la estrategia de tratamiento puede
hacer cambiar los factores pronósticos, así por
ejemplo la PCR elevada, indicativa de mayor acti-
vidad inflamatoria es un factor asociado a mayor
progresión radiológica en pacientes tratados con
FAME sintéticos como el metotrexate pero no por
ejemplo con estrategias de terapia intensiva de
pacientes tratados con biológicos[98].
El objetivo de tratamiento de la AR es obtener un
estado de remisión clínica de la enfermedad per-
sistente y la ausencia de progresión de la enferme-
dad (destrucción articular). Con las estrategias de
tratamiento actuales se pueden obtener remisiones
clínicas del orden del 30%-50%, correspondiendo
las cifras más elevadas a los pacientes tratados con
estrategias de control estrecho o con fármacos bio-
lógicos en las fases iniciales de la enfermedad[99].
No obstante, cabe recordar que hasta en un 10%-
20% de pacientes en aparente remisión clínica
puede observarse progresión del daño estructural,
esta circunstancia es probablemente debida a la
presencia de sinovitis subclínica, que puede detec-
tarse con pruebas de imagen como la ecografía o
RM. De hecho, diferentes estudios comprueban
que hasta 40%-50% de pacientes en aparente remi-
sión clínica tienen sinovitis significativa con la eco-
grafía con presencia de señal Doppler en diversas
articulaciones[100]. Por otra parte, cabe recordar que
en muchas ocasiones la remisión es sólo un fenó-
meno temporal, siendo las remisiones permanentes
mucho menos frecuentes[101]. No cabe duda de que
las recientes estrategias de tratamiento con objeti-
188
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 188
vos terapéuticos ambiciosos y control estrecho de
la enfermedad están redundando en un mejor pro-
nóstico funcional y mayores índices de remisiones
que en el pasado.
En la tabla 4 se exponen los diferentes factores
presentes al inicio de la enfermedad, asociados
a un peor pronóstico. En las recomendaciones
EULAR de manejo de la AR, recientemente publi-
cados, los que tendrían mayor peso y que incluso
podrían tener impacto en la decisión de utilizar
una estrategia más intensiva, incluyendo fárma-
cos biológicos, cuando ha fallado un FAME sin-
tético serían: la presencia de autoanticuerpos (FR
y anti-CCP), la presencia precoz de daño radioló-
gico (erosiones) y una alta actividad inflamatoria
de la enfermedad[102].
Tratamiento de la artritis
reumatoide
El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) está
viviendo una auténtica revolución. Los avances en
el conocimiento de los mecanismos patogénicos
de esta enfermedad han contribuido al desarrollo
Tabla 4. Variables presentes al inicio de la enfermedad
que implican un peor pronóstico en la AR
Sociodemográficas
- Sexo femenino
- Bajo nivel educativo
- Labores manuales pesadas
- Tabaquismo
Clínicas
- Mayor actividad inflamatoria/mayor número de
articulaciones afectadas
- Retraso diagnóstico (mayor tiempo de evolución de
la artritis
- Presencia de nódulos reumatoides
- Mayor discapacidad (HAQ elevado)
Laboratorio
- Factor reumatoide positivo
- anti-CCP positivo
- VSG o PCR alta
- Gen HLADRB04, especialmente DRB04.01 o 04.04.
18/03/16 4:57 p.m.

de nuevos fármacos que han demostrado una gran
eficacia, con un buen perfil de seguridad. En gran
manera, esto se debe a la introducción en el arse-
nal terapéutico de la AR, de los fármacos bioló-
gicos. No obstante, también están contribuyendo
a mejorar el pronóstico de los pacientes con AR:
las nuevas estrategias de manejo de pacientes con
artritis de inicio reciente, la introducción precoz de
la terapia antirreumática, el uso más adecuado de
los FAME sintéticos o químicos, la adquisición de
medidas objetivas de actividad de la enfermedad
y el desarrollo de objetivos terapéuticos concretos
y ambiciosos (estado cercano a la remisión). Es
decir, por una parte disponemos de nuevos fárma-
cos con un mecanismo de acción más específico
y cada vez más potentes y, por otra, contamos con
estrategias terapéuticas, basadas fundamental-
mente en un diagnóstico y tratamiento precoz de
la enfermedad, junto a un seguimiento intensivo
de los enfermos, que han demostrado su utilidad
en la práctica clínica diaria y están cambiando el
pronóstico de esta enfermedad.
El tratamiento de la AR se basa en medidas no far-
macológicas y farmacológicas. Dentro de las medi-
das no farmacológicas se incluirían: reposo relativo
en fases de actividad de la enfermedad, fisiotera-
pia individualizada, mantener buenos hábitos de
vida, evitando el sobrepeso, y abandono del hábito
tabáquico. No obstante, la piedra angular del tra-
Tabla 5. Fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FAMES) sintéticos y biológicos que han demostrado
capacidad para enlentecer el daño estructural articular (progresión radiológica) en la artritis reumatoide (modificado de
Pincus T et al[1]
FAME sintéticos o químicos
- Glucocorticoides
- Ciclosporina A
- Oro IM
- Leflunomida
- Metotrexate
- Sulfasalazina
- Tofacitinib*
*Incluido por el autor con base en estudios recientes
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Artritis reumatoide
tamiento del la AR son los fármacos y, dentro de
ellos, los denominados FAME, que se pueden cla-
sificar en sintéticos (químicos) o biológicos.
Fármacos antirreumáticos
modificadores de enfermedad
(FAME) sintéticos
Constituyen el pilar básico en el tratamiento farma-
cológico de la artritis reumatoide (AR), salvo rarísi-
mas excepciones, todos los pacientes con diagnós-
tico de AR son candidatos a seguir tratamiento con
fármacos pertenecientes a este grupo. Se llaman así
puesto que evitan la progresión radiográfica y con
ello el daño estructural, el cual es considerado el
final común de los múltiples mecanismos fisiopato-
lógicos implicados en la AR. En la tabla 5 se puede
observar qué fármacos son hoy en día considerados
FAME, según una revisión sistemática de la biblio-
grafía, basada en su capacidad para evitar la progre-
sión del daño articular[103].
Los FAME sintéticos o de naturaleza química cons-
tituyen un grupo heterogéneo de fármacos, que en
su mayoría no fueron desarrollados específica-
mente para el tratamiento de la AR y que fueron
utilizándose empíricamente; sin embargo, hoy en
día se sabe que todos modulan la respuesta inmune,
inhibiendo la proliferación de un amplio número de
dianas humorales y celulares.
FAME biológicos
Abatacept*
Adalimumab
Anakinra
Etanercept
Infliximab
Rituximab*
Golimumab*
Certolizumab*
Tocilizumab
189
18/03/16 4:57 p.m.
 Capítulo 11

La mayoría de ensayos clínicos de estrategia tera-
péutica muestran que la introducción precoz de
FAME luego del diagnóstico mejora considera-
blemente el pronóstico de los pacientes, incremen-
tando la posibilidad de alcanzar la remisión o la
baja actividad de la enfermedad[104].
Dentro de los FAME no cabe duda que el meto-
trexate (MTX) es hoy en día el más utilizado,
seguido de otros como la leflunomida (LEF) o la
salazopirina (o sulfasalazina)(SSZ). La utilización
de otros FAME, como los antimaláricos, sales de
oro por vía parenteral o la ciclosporina ha ido dis-
minuyendo progresivamente, mientras que otros,
como la penicilamina o la azatioprina, han dejado
prácticamente de utilizarse en esta enfermedad
(tabla 6).
Una vez iniciado un FAME, es esencial la valora-
ción médica y ajuste del tratamiento con base en
la actividad de la enfermedad (mínimo cada tres
meses). Una estrategia basada en la monitorización
continua de la enfermedad y la valoración del daño
radiológico anual constituye el eje principal del
tratamiento de la AR. Recaídas, actividad inflama-
toria persistente o progresión radiológica obligan
a valorar un ajuste del tratamiento[105]. Por último,
durante el tratamiento con FAME pueden alcan-
zarse bajos niveles de actividad de la enfermedad,
pero ésta recurre si se suspende el tratamiento, por
lo que, en la práctica, en la totalidad de los casos se
aconseja seguir con estos tratamientos indefinida-
mente[106].
Metotrexate
El metotrexate (MTX) ha ido remplazando a otros
FAME, sobre todo a partir de la mitad de la década
de los 80, y es hoy la piedra angular del tratamiento
de la AR. Es el FAME más utilizado y la mayoría
de reumatólogos inician el tratamiento de la enfer-
medad con este fármaco, quizás por su perfil de
seguridad y su eficacia comprobada en múltiples
ensayos clínicos a largo tiempo.
MTX estructuralmente se asemeja al ácido fólico
y es un inhibidor competitivo de todas las enzimas
folato-dependientes, entre ellas la dihidrofolato

Tabla 6. Dosis, mecanismo de acción y principales efectos secundarios de los distintos FAME
sintéticos en la artritis reumatoide

Fármaco Dosis Mecanismo de acción Efectos secundarios

Oro IM 50 mg/semanales Inhibición funciones linfocitarias y estomatitis
via im macrofágicas dermatitis
proteinuria
Metotrexate 7.5 -25 mg/semana Antifólico. Inhibición de otras funciones toxicidad hepática
vo o sc celulares procesamiento antigénico, citopenia
liberación de citoquinas neumonitis
Sulfasalazina 2-3 g/día vo Inhibición respuesta linfocitaria y migración toxicidad digestiva
leucocitaria citopenia
dermatitis
Leflunomida 10-20 mg/día vo Inhibición síntesis de pirimidina toxicidad hepática
alopecia
diarrea
Ciclosporina A 2-4 mg/Kg/día vo Inhibidor de calcineurina hipertensión arterial
insuficiencia renal
Hidroxicloroquina <6 mg/Kg/día vo Inhibición procesamiento antigénico y de dermatitis
liberación enzimas lisosomales toxicidad retiniana

vo: via oral, sc: via subcutánea, im: via intramuscular

190

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reductasa, esencial en la síntesis de tetrahidrofolatos
necesarios para la síntesis de ADN, ARN y proteí-
nas, aunque muy probablemente su mecanismo de
acción en la AR sea independiente de esta acción.
El metotrexate se encuentra disponible en España
en comprimidos de 2,5 mg o en forma de jeringas
precargadas de 7, 10, 15, 22,5, y 30 mg (adminis-
tración subcutánea), así como solución inyectable
de 25 mg/ml (administración intramuscular). La
pauta recomendada de administración es la que se
conoce como escalada rápida de dosis. La dosis
inicial es de 7,5-10 mg/semana, que se aumenta
hasta 15 mg al cabo de un mes si no hay respuesta,
y hasta 20-25 mg a los dos meses en caso de res-
puesta insuficiente a la dosis anterior. Al inicio
generalmente se prefiere la vía oral hasta 15 mg,
luego por biodisponibilidad del fármaco en dosis
superiores se prefiere la parenteral. MTX es un fár-
maco de acción relativamente lenta y tarda aproxi-
madamente de 4-6 semanas para iniciar su acción
terapéutica. El tratamiento con MTX debe ir siem-
pre acompañado de ácido fólico, una dosis de 5-15
mg/semanal debe ser administrada entre las 12-24
horas pos-MTX, ya que disminuye los efectos
adversos asociados a su uso.
Es un fármaco bien tolerado con un buen perfil de
seguridad. Los efectos secundarios más frecuen-
tes, generalmente gastrointestinales, son leves y
reversibles (náuseas o vómito), estomatitis, tran-
saminitis y más raramente citopenias. La neumo-
nitis es infrecuente y suele aparecer en pacientes
con neumopatía previa. Interacciona mínimamente
con otros fármacos (se une en 50%-60% a proteí-
nas plasmáticas), pero el riesgo de efectos secunda-
rios aumenta si se combina con otros fármacos que
producen depleción de folatos como trimetroprim
o probenecid. El 80%-90% se excreta por vía renal,
por lo que debe reducirse la dosis si la depuración
de creatinina es menor a 60 ml/min, es teratógeno
por lo que durante su uso son obligatorios méto-
dos de contracepción en mujeres en edad fértil,
tampoco debe utilizarse durante la lactancia. Tanto
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 191
Artritis reumatoide
hombres como mujeres deben interrumpir el trata-
miento tres meses antes de intentar la concepción.
El MTX puede utilizarse en monoterapia, pero en
caso de respuesta parcial puede combinarse con
otros FAME, como leflunomida o la asociación
hidroxicloroquina más salazopirina (la llamada tri-
ple terapia)[107]. Además, las evidencias científicas
actuales avalan que la eficacia de los distintos anta-
gonistas del TNF es claramente superior cuando se
asocian a metotrexate[108,109].
Leflunomida
Leflunomida (LEF) es un derivado del isoxazol,
el cual interfiere con la síntesis de pirimidinas al
bloquear de forma reversible la dihidrato deshi-
drogenada, esto conduce a un déficit de activación
de los linfocitos T. Los diferentes ensayos clínicos
demostraron una eficacia clínica y radiológica cla-
ramente superior a placebo y similar a SSZ y MTX.
La leflunomida se administra en dosis de 20 mg/día
por vía oral, que puede disminuirse a 10 mg/día en
caso de intolerancia. Inicialmente se recomendaba
una dosis de carga de 100 mg/día durante tres días,
pero en la actualidad prácticamente no se utiliza,
pues incrementa los efectos adversos. Su absorción
por via oral es rápida, su vida media es larga (15
días) debido al alto porcentaje de unión a proteínas
y a la recirculación enterohepática, se elimina por
vías renal y fecal, por lo que está contraindicado su
uso en insuficiencia hepática e insuficiencia renal
(No se elimina por la diálisis). Es un fármaco de
acción lenta y tarda aproximadamente 6-8 sema-
nas para iniciar su acción terapéutica. Al igual que
MTX, es teratógeno por lo que están contraindica-
das la gestación y lactancia durante su uso. Debe
utilizarse colestiramina para eliminar el fármaco de
la circulación enterohepática.
Es un fármaco bien tolerado con un buen perfil de
seguridad. Los efectos secundarios, al igual que
MTX, son generalmente gastrointestinales (dia-
rreas), alopecias, erupción cutánea, transaminitis,
191
18/03/16 4:57 p.m.
 Capítulo 11

que es más frecuente durante los primeros seis
meses de tratamiento, y revierte espontáneamente
luego de la suspensión del mismo. Un pequeño por-
centaje desarrolla: hipertensión arterial (uso conco-
mitante de AINE aumenta el riesgo de aparición),
síndrome tóxico (pérdida de peso inexplicada) y
citopenias (uso concomitante con MTX aumenta el
riesgo de toxicidad medular).
En la práctica clínica, LEF es utilizada en pacientes
con respuesta inadecuada o toxicidad a MTX, su
eficacia aumenta en combinación con otros FAME
(como MTX), aunque es recomendable iniciar tra-
tamiento con 10 mg/día por riesgo de toxicidad
hepática o puede asociarse a terapia biológica.
Otros FAME sintéticos
La sulfasalazina o salazopirina (SSZ) es todavía
ampliamente utilizada en países anglosajones. La
dosis es de 2-3 g/día y es frecuente la aparición de
efectos adversos gastrointestinales que condicionan
su uso, especialmente en nuestro país, donde no se
dispone de este fármaco con cubierta entérica.
Las sales de oro por vía intramuscular son eficaces
en la AR y probablemente inducen mayores tasas
de remisión que otros FAME como el metotrexate,
pero sus efectos adversos, relativamente frecuen-
tes (estomatitis, dermatitis, proteinuria), junto a la
pérdida de eficacia con el tiempo, limitan su uso.
Fue el FAME de referencia hasta la introducción
del metotrexate.
Los antimaláricos de síntesis (hidroxicloroquina,
cloroquina) no se utilizan prácticamente hoy en día
en el tratamiento de la AR, al menos en monotera-
pia (forman parte no obstante de la denominada tri-
ple terapia cuando se usa tratamiento combinado);
pueden prescribirse en pacientes con cuadros de
poliartritis no filiada, en que se esté planteando
el diagnóstico diferencial con una enfermedad
autoinmune sistémica como el lupus eritematoso
sistémico. Han demostrado su utilidad también en
el reumatismo palindrómico.
La ciclosporina se utiliza poco en la AR y básica-
mente en asociación con metotrexate.
Los glucocorticoides son considerados como FAME
por algunos autores, por su capacidad para detener
la destrucción articular incluso en dosis bajas. Son
utilizados por algunos reumatólogos en las fases
iniciales de la enfermedad como terapia puente en
espera del inicio del efecto terapéutico de los FAME.
Fármacos antirreumáticos
modificadores de enfermedad
biológicos
La utilización precoz y de forma más activa de
los fármacos modificadores de la enfermedad
(FAME) ha cambiado de forma importante el
pronóstico de los pacientes con artritis reuma-
toide (AR). Sin embargo, todavía en la actualidad
existe un porcentaje de pacientes que no responde
a los FAME clásicos o sintéticos, constituyendo
los nuevos fármacos biológicos una alternativa de
tratamiento para ellos.
El desarrollo de la terapia biológica ha supuesto un
cambio de pronóstico en los pacientes con AR. Los
primeros fármacos biológicos estuvieron disponibles
en el año 2000 y, actualmente, disponemos de nueve
fármacos biológicos: infliximab, etanercept, adali-
mumab, golimumab, certolizumab pegol, rituximab,
abatacept, tocilizumab y anakinra. Los primeros en
utilizarse fueron los fármacos inhibidores del factor
de necrosis tumoral (TNF), desarrollándose poste-
riormente otros fármacos biológicos dirigidos contra
otras dianas terapéuticas[102,110]. En este capítulo se
comentarán los principales fármacos biológicos utili-
zados actualmente en los pacientes con AR, revisando
tanto sus datos de eficacia como su seguridad.
Fármacos biológicos y eficacia clínica
Fármacos inhibidores del TNF
Estudios en animales de experimentación descubrie-
ron un papel importante del TNF alfa en la patogé-

192

011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 192 18/03/16 4:57 p.m.

 Artritis reumatoide

nesis de la artritis. Así mismo, se han hallado niveles
elevados de TNF alfa en el suero y líquido sinovial
de pacientes con artritis reumatoide activa y se ha
observado que la neutralización de TNF alfa en la
membrana sinovial disminuye la secreción de otros
mediadores proinflamatorios. Con base en esos
datos, se realizaron los primeros estudios clínicos,
analizando la inhibición de TNF alfa como terapia
en pacientes con artritis reumatoide. Aunque todos
los antagonistas del TNF ejercen su acción inhi-
biendo la citoquina proinflamatoria TNF alfa, tienen
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
distintas (tabla 7).
El primer fármaco aprobado en Europa fue inflixi-
mab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el
receptor TNF tanto soluble como transmembrana.
Se administra de forma intravenosa a dosis de 3
mg/kg a las 0, 2 y 6 semanas y, posteriormente,
cada ocho semanas.
Posteriormente, se aprobó etanercept, fármaco
también anti-TNF. Se trata de una proteína de
fusión constituida por la fracción Fc de la inmuno-
globulina (Ig) humana unida al receptor TNF p75.
Etanercept se une al TNF alfa soluble, bloqueando
su interacción con los receptores de la superficie
celular, y también al receptor transmembrana, aun-
que con menor afinidad que los anticuerpos mono-
clonales. Así mismo, tiene también la capacidad de
inhibir la linfotoxina alfa. Se administra de forma
subcutánea en dosis de 50 mg cada semana.
Adalimumab fue el primer fármaco anti-TNF com-
pletamente humano. Es un anticuerpo monoclonal
que neutraliza la actividad biológica del TNF alfa
mediante su unión a la forma soluble y transmem-
brana del TNF. Se administra de forma subcutánea
en dosis de 40 mg subcutáneos cada dos semanas.
Los tres fármacos han demostrado su eficacia en
pacientes refractarios a metotrexate (MTX) en los
diferentes estudios clínicos realizados, obteniendo
tasas de respuestas similares (respuesta ACR 20
en el 60%-70% de los pacientes). Esta respuesta
suele observarse en menos de tres meses, de forma
que la no respuesta tras 12 semanas de tratamiento
se podría considerar una ineficacia primaria y se
aconsejaría realizar un cambio de tratamiento a
otro fármaco con otro mecanismo de acción.

Tabla 7. Antagonistas del TNF. Estructura y características farmacocinéticas y farmacodinámicas

Efecto
Tiempo Efecto
sobre Lisis
Fármaco Estructura de vida sobre TNF Apoptosis
TNF celular*
media membrana
soluble
Anticuerpo monoclonal humano 10-14
Adalimumab ++ +++ +++ +++
IgG1 días
Golimumab Anticuerpo monoclonal humano IG1 12 días ++ +++ +++ ++
Fracción Fab de anticuerpo
Certolizumab monoclonal humanizado IgG1 14 días +++ +++ - -
conjugado con polietilenglicol
Anticuerpo monoclonal quimérico 9-11,5
Infliximab ++ +++ +++ +++
(humano-murino) IgG1 días
Proteina de fusión humana:
3-4,8
Etanercept Fraccion FC de IgG1 y receptor +++ ++ ++/- ++/-
dias
soluble p75 del TNF.

*: dependiente de complemento o anticuerpo

Sanmarti R. Fármacos biológicos y otras dianas terapéuticas. En Balsa A. et al. Manual SER de enfermedades
reumáticas.6ª ed. Barcelona 2014: 173-182

193

011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 193 18/03/16 4:57 p.m.

 Capítulo 11
La mayoría de estos estudios han sido realizados en
pacientes con artritis reumatoide establecida. Sin
embargo, los fármacos anti-TNF han demostrado
también su eficacia en artritis de inicio temprano.
En 2010, se aprobaron los dos anti-TNF más recien-
tes: golimumab y certolizumab pegol. Golimumab
es también un anticuerpo monoclonal completa-
mente humano que se administra en dosis de 50 mg
subcutáneo mensual y ha demostrado una eficacia
similar a los anti-TNF anteriores. Sin embargo, fue
el primer anti-TNF que demostró su eficacia en un
estudio clínico en pacientes con AR y fallo previo
a anti-TNF.
Finalmente, certolizumab pegol es el único fár-
maco biológico que no contiene la fracción Fc de
la Ig. Está compuesto por la fracción Fab de la Ig,
con especificidad por TNF, y dos moléculas de
polietilenglicol (PEG) que le permiten aumentar su
vida media. Su pauta de administración es de 200
mg subcutáneos cada dos semanas, con una dosis
de carga previa de 400 mg en las semanas 0, 2 y
4. Ha demostrado respuestas ACR similares a los
otros anti-TNF, aunque algún estudio clínico ha
demostrado una mayor rapidez en la adquisición
de respuestas ACR 50 y 70, tal vez por su dosis de
carga inicial.
Además de su eficacia clínica, los fármacos anti-
TNF han demostrado su eficacia radiográfica, inhi-
biendo la progresión radiológica en diferentes estu-
dios de cada uno de los fármacos biológicos. Sin
embargo, una característica sorprendente de estos
fármacos ha sido que también inhiben la progresión
radiológica en aquellos pacientes considerados clí-
nicamente como ‘no respondedores’, es decir, cuya
actividad inflamatoria continúa elevada a pesar
del tratamiento (estudio TEMPO, con etancercept;
subestudio del estudio ATTRACT con infliximab) .
Certolizumab también ha demostrado su eficacia
sobre la progresión radiológica, como los otros
anti-TNF, aunque en este caso existen datos de una
inhibición radiológica significativa precoz, acorde
194
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 194
con su rápido inicio de acción, que también fue
observable en pacientes que no habían obtenido
una respuesta clínica ACR20.
En el caso de golimumab, el estudio en pacientes
sin tratamiento previo con MTX (GO-BEFORE)
mostró una inhibición de la progresión radiológica,
mientras que el estudio GO-FORWARD (pacientes
refractarios a MTX) no mostró esta diferencia sig-
nificativa, posiblemente debido a que los pacientes
incluidos tenían una moderada actividad y menos
diferencias respecto al grupo control.
Los resultados de estos estudios demuestran que
la terapia biológica produce una mayor inhibición
de la progresión radiológica que MTX y que esta
inhibición se observa también en pacientes que
no han obtenido una respuesta ACR20, conside-
rados como ‘no respondedores’. Esta observación,
conocida como ‘desconexión clínico-radiológica’
sugiere que el proceso responsable de la actividad
inflamatoria en pacientes con AR podría no ser el
mismo que el que produce la progresión radioló-
gica. Así, el daño estructural podría estar producido
principalmente por el aumento de TNF más que por
el proceso inflamatorio solamente. En este sentido,
se ha sugerido que el sistema RANK-RANKL,
perteneciente a la superfamilia TNF y clave en
la formación y activación de osteoclastos podría
estar implicado. Así mismo, el TNF estimula
la osteoclastogénesis en presencia de RANKL
mientras que se ha demostrado que los anti-TNF
aumentan la expresión sinovial de osteoprotegerina
en pacientes con AR sin modificar la de RANKL,
por lo que los anti-TNF alterarían el balance local
RANKL-OPG hacia un estado más antirresortivo,
que sucedería de forma independiente al control de
la actividad inflamatoria.
En resumen, los fármacos anti-TNF, sobre todo en
combinación con MTX, han demostrado que redu-
cen la proporción de pacientes que progresan radio-
gráficamente y, en los que progresan, esta progre-
sión es menor que la observada con MTX (75–85%
vs 50% con MTX). Además, el grado de inhibición
18/03/16 4:57 p.m.

radiológica es comparable entre anti-TNF y puede
ser independiente de su respuesta clínica, probable-
mente por un efecto directo sobre el RANKL.
Fármacos biológicos no anti-TNF
Se engloban dentro de este apartado aquellos fár-
macos con un mecanismo de acción diferente a la
inhibición de la citoquina TNF. Hasta el momento
hay disponibles cuatro fármacos biológicos: ritu-
ximab, abatacept, tocilizumab y anakinra. Sin
embargo, este último, a pesar de haber demostrado
su eficacia en el estudio clínico que motivó su
aprobación como indicación en pacientes con AR,
ha demostrado poca eficacia en la práctica clínica
en estos pacientes y no utilizándose para esta indi-
cación, por lo que nos vamos a referir en este apar-
tado a los tres primeros.
a. Rituximab. Es un anticuerpo monoclonal qui-
mérico anti CD-20, antígeno de superficie de los
linfocitos B maduros y prelinfocitos B, pero que no
lo expresan los prolinfocitos B, ni las células plas-
máticas. Rituximab se une por el dominio Fab al
antígeno CD20 y a través de la fracción Fc realiza
funciones efectoras para mediar la lisis de células
B y producir depleción linfocítica. Produce, funda-
mentalmente, una depleción de células B que puede
ser mediada por diferentes mecanismos: citotoxi-
cidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC),
citotoxicidad mediada por complemento (CDC)
e inducción de apoptosis. Produce una rápida eli-
minación de células B circulantes en plasma, aso-
ciándose esta depleción linfocitaria a una mejoría
clínica y analítica de la actividad inflamatoria en
pacientes con AR.
La pauta de administración de rituximab (RTX) en
pacientes con AR reumatoide es algo diferente a
la establecida en pacientes con lupus eritematoso
sistémico, constando cada ciclo de tratamiento de
dos infusiones de 1 g de rituximab administradas
en un intervalo de 15 días y con premedicación
de paracetamol (1 g/oral), difenhidramina (5 mg/
IV) y metilprednisolona (100 mg/IV) antes de
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 195
Artritis reumatoide
cada infusión. Como se trata de una terapia de
depleción celular, su efecto sobre la actividad
clínica no se observa de forma tan rápida como
con las terapias anticitoquinas (ej: anti-TNF), sino
que la mejoría de la actividad inflamatoria suele
observarse a partir de las semanas 12-16, aunque
no debería considerarse ineficacia al tratamiento
antes de los seis meses de su administración. RTX
ha demostrado una mayor eficacia en pacientes
AR con factor reumatoide positivo. La posibilidad
de retratamiento con RTX se consideraría sólo en
aquellos pacientes con buena respuesta previa a
rituximab y, que hubieran transcurrido al menos
seis meses tras el último ciclo de RTX, por cues-
tión de seguridad. La indicación de retratamiento
se basa en la actividad clínica del paciente y no en
una pauta de tiempo establecida, de forma que se
programaría el siguiente ciclo cuando la enferme-
dad se reactivara, tiempo que puede diferir de un
paciente a otro.
RTX ha demostrado su eficacia en pacientes refrac-
tarios a MTX (estudio IMAGE) y a anti-TNF (estu-
dio REFLEX), aunque por cuestión de seguridad,
sólo está indicado en pacientes con fallo a anti-TNF
y no como primera línea de biológico, excepto en
situaciones especiales que contraindiquen la utili-
zación de un fármaco anti-TNF. Ello es debido a
la notificación de algún caso de leucoencefalopa-
tía multifocal progresiva que motivó una alerta de
seguridad de las agencias reguladoras y, como con-
secuencia, una restricción de su utilización como
primer biológico. El estudio REFLEX demostró
también la eficacia de rituximab en la prevención
de la progresión radiológica, aunque en este caso el
índice radiológico utilizado para evaluar este cam-
bio fue el índice de Genant, a diferencia de los anti-
TNF que suelen utilizar el índice de Sharp modifi-
cado por Van der Heijde.
b. Abatacept. Se trata de una proteína de fusión
de la fracción CTLA4 y la fracción Fc de IgG.
Inhibe la coestimulación del linfocito T, es decir,
la segunda señal necesaria para pasar a linfocito T
195
18/03/16 4:57 p.m.
 Capítulo 11
activado. Puede administrarse de forma IV o SC.
La administración SC es semanal a dosis de 125
mg. La dosis de la administración IV es 10 mg/kg,
ajustada según rango de peso, y se administra en
30 minutos cada cuatro semanas, con una dosis de
carga inicial y a las dos y cuatro semanas. El estu-
dio clínico AIM demostró su eficacia en pacientes
refractarios a MTX y el estudio ATTAIN en aque-
llos refractarios a anti-TNF. Recientemente, datos
del estudio AMPLE han demostrado una eficacia
similar de abatacept frente a adalimumab, ambos
combinados con metotrexate.
c. Tocilizumab. Es un anticuerpo monoclonal
humanizado dirigido contra el receptor de la inter-
leucina (IL) 6 tanto soluble como transmembrana.
Ha demostrado su eficacia en diferentes pobla-
ciones de pacientes con AR (de inicio reciente,
refractarias a MTX u otros FAME, refractarias a
anti-TNF), y es el único que ha demostrado una efi-
cacia superior a MTX en monoterapia. Así mismo,
el estudio ADACTA demostró una eficacia de toci-
lizumab superior a adalimumab cuando ambos se
administraban en monoterapia. El estudio clínico
LITHE demostró su eficacia sobre la progresión
radiológica. Tocilizumab está disponible en formu-
lación IV y SC. La administración IV se hace en
dosis de 8 mg/kg cada cuatro semanas y dura 60
minutos. La administración SC es a dosis de 162
mg semanal.
Las denominadas pequeñas moléculas (small
molecules), no disponibles aún en Europa (excepto
Suiza) aunque sí en América, actúan, a diferencia
de los fármacos biológicos descritos previamente,
a nivel intracelular, generalmente inhibiendo más
de una citoquina (ejemplo: tofacitinib inhibe las
tirosinquinasas JAK 1 y JAK 3, mientras que el
fármaco en investigación baricitinib inhibe JAK 1
y JAK 2).
Tofacitinib está aprobado en Estados Unidos desde
finales de 2012 y diversos estudios clínicos han
demostrado su eficacia en diferentes poblaciones
de pacientes: refractarios a MTX con estudio de
196
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 196
progresión radiológica (estudio SCAN), refracta-
rios a FAME (estudio SYNC), refractarios a MTX
y comparados con adalimumab (estudio STAN-
DARD), refractarios a anti-TNF (estudio STEP)
y refractarios a FAME, utilizándose tofacitinib en
monoterapia (estudio SOLO).
La indicación de inicio de terapia biológica ha
ido variando en los últimos años y, recientemente,
EULAR ha publicado sus recomendaciones[1]. En
general, se recomienda el inicio de terapia bioló-
gica en pacientes con moderada-alta actividad de
su enfermedad y que hayan fallado, al menos, a
un FAME, preferiblemente MTX. Se recomienda
también que la terapia biológica se administre en
combinación con MTX, aunque en caso de into-
lerancia o toxicidad a MTX, tocilizumab es, hasta
el momento, el fármaco que ha demostrado una
mayor eficacia en monoterapia. Todos los fárma-
cos biológicos (anti-TNF, abatacept, tocilizumab),
excepto rituximab, están aprobados como primera
indicación, reservándose rituximab como primera
opción sólo en circunstancias especiales (ej: ante-
cedente de neoplasia previa reciente o linfoma). En
caso de que un paciente no responda a un fármaco
biológico (ineficacia primaria), o responda inicial-
mente pero se observe posteriormente una pérdida
de respuesta (ineficacia secundaria), podemos
cambiar de fármaco biológico (switching) a uno de
diferente mecanismo de acción o a otro de meca-
nismo similar, según las circunstancias, teniendo
en cuenta la vida media del fármaco previo[110].
Seguridad de los fármacos biológicos
A pesar de que los fármacos biológicos han demos-
trado su eficacia clínica en diversas poblaciones de
pacientes, también se han descrito algunos efectos
adversos asociados a su administración, requi-
riendo, en los casos más graves, la suspensión del
fármaco[111]. A continuación, se revisan los princi-
pales efectos adversos relacionados con la utiliza-
ción de los fármacos biológicos. Se podrían clasi-
ficar en:
18/03/16 4:57 p.m.

1. Infecciones: bacterianas, víricas, tuberculo-
sis, oportunistas
2. Neoplasias
3. Enfermedad desmielinizante
4. Riesgo cardiovascular
5. Inmunogenicidad
6. Riesgo durante el embarazo
7. Otros efectos adversos
Infecciones
Los fármacos anti-TNF son una de las terapias bio-
lógicas más utilizadas. Debido a su inhibición del
TNF, factor clave en la defensa contra las infeccio-
nes y en el desarrollo de neoplasias, su inhibición
podría, teóricamente, aumentar el riesgo de ambos
efectos adversos. Además del riesgo asociado a la
terapia biológica, hemos de tener en cuenta que
los pacientes con AR tienen, de base, un mayor
riesgo de infecciones, y que, además, se pueden
añadir otras factores como la edad avanzada, el
tratamiento concomitante con glucocorticoides y la
presencia de comorbilidades que pueden aumentar
este riesgo de infección.
En pacientes expuestos a fármacos biológicos las
infecciones más frecuentes son las bacterianas, afec-
tando al tracto respiratorio superior e inferior, piel y
tejidos blandos. En estos pacientes se recomienda
la vacunación contra el neumococo y la gripe antes
del inicio de la terapia biológica. En general, se con-
sidera que el riesgo de infección en estos pacien-
tes está aumentado respecto a la población general,
aunque puede variar dependiendo del fármaco y de
las circunstancias del paciente (edad, fármacos con-
comitantes, comorbilidades). Se ha descrito también
un aumento de la tasa de infecciones víricas, sobre
todo de herpes virus, especialmente en pacientes
tratados con anti-TNF y con tofacitinib, aunque la
administración previa de la vacuna varicela-zóster
en estos pacientes es aún un tema controvertido.
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 197
Artritis reumatoide
Además, se ha observado que el riesgo de infección
varía a lo largo del tiempo, siendo mayor durante
el primer año de tratamiento y disminuyendo a lo
largo del tratamiento.
El tratamiento con fármacos biológicos se ha aso-
ciado también a un aumento de infecciones opor-
tunistas, especialmente tuberculosis (TBC). Esta
infección puede ser, con frecuencia, diseminada o
extrapulmonar y suele observarse en los primeros
meses tras el inicio de la terapia biológica, sugi-
riendo una reactivación de TBC latente por la tera-
pia biológica. A raíz de esto, se establecieron unas
recomendaciones de cribaje de TBC latente antes
del inicio de la terapia biológica, observándose, tras
su implantación, una severa reducción del número
de casos de infección TBC en estos pacientes.
Neoplasias
Otro tema importante de seguridad en estos pacien-
tes es el desarrollo de neoplasias como consecuen-
cia de la inmunosupresión producida por estos
fármacos. Sin embargo, datos obtenidos de regis-
tros muestran en estos pacientes una incidencia
de neoplasias sólidas similar a la observada en
pacientes AR tratados con FAME[112]. Así mismo,
se ha observado en estos pacientes un aumento de
neoplasias hematológicas respecto a la población
general, aunque este aumento de incidencia no se
observa al comparar con la población de AR tra-
tada con FAME, sobre todo en aquellas AR con
mayor actividad inflamatoria. Así mismo, datos de
otros registros no han demostrado un incremento
del riesgo de neoplasia tras seis años de exposición
a terapia biológica.
Enfermedad desmielinizante
Tras la aprobación de los fármacos biológicos se
notificaron varios casos de enfermedad desmielini-
zante tanto de novo como reactivación de enferme-
dad previa, especialmente con fármacos anti-TNF.
La sintomatología más frecuente suele ser pareste-
sias y alteraciones visuales que se asocian al desa-
197
18/03/16 4:57 p.m.
 Capítulo 11
rrollo de lesiones desmielinizantes a nivel nervioso
central. Sin embargo, en general, su pronóstico es
mejor que las verdaderas enfermedades desmielini-
zantes, observándose en la mayoría de los casos una
resolución completa o parcial tras la suspensión del
fármaco y tratamiento con glucocorticoides.
Riesgo cardiovascular
Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo car-
diovascular que otras poblaciones debido, en parte,
a la inflamación persistente. Por este motivo es
importante conocer cómo afecta la terapia bioló-
gica al riesgo coronario y de insuficiencia cardiaca,
las dos causas más frecuentes de mortalidad car-
diovascular.
Riesgo coronario. Datos del registro británico no
mostraron un aumento del riesgo coronario (infarto
de miocardio) en pacientes con AR tratados con bio-
lógicos. Además, en el grupo de pacientes responde-
dores a la terapia biológica se halló una reducción
del riesgo de infarto de miocardio, ya observable
a los seis meses[113]. El registro estadounidense
(CORRONA) también observó en pacientes tratados
con biológicos una reducción de los eventos cardio-
vasculares tanto graves como no graves.
Insuficiencia cardiaca. Datos de dos estudios
clínicos realizados en pacientes con insuficiencia
cardiaca severa, sin enfermedad articular, alerta-
ron sobre el empeoramiento de la insuficiencia
cardiaca tras el tratamiento con anti-TNF, aun-
que las dosis de fármaco utilizadas en estos casos
eran mayores que las habituales. Por este motivo,
se suele restringir esta terapia en este grupo de
pacientes y en la práctica clínica hay pocos datos
que analicen este riesgo. Datos del registro ale-
mán (RABBIT) sólo hallaron un pequeño incre-
mento en la tasa de insuficiencia cardiaca a los
tres años de terapia biológica en pacientes con AR
y enfermedad cardiovascular previa. Además, este
incremento fue mayor en los pacientes con persis-
tencia de inflamación durante el seguimiento. El
estudio concluyó que los anti-TNF podían ser más
198
011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 198
beneficiosos que perjudiciales, sobre todo si, ade-
más, no se administraban de forma concomitante
con glucocorticoides o antinflamatorios COX2. El
tratamiento con otros fármacos biológicos como
tocilizumab o abatacept no parece que aumente
el riesgo de falla cardiaca y podría ser una buena
alternativa en estos casos.
Inmunogenicidad
El tratamiento con fármacos biológicos, especial-
mente anti-TNF, también se ha asociado al desarro-
llo de anticuerpos. Así, se ha descrito el desarrollo
de anticuerpos antinucleares (30-80%), anti-ADN
(3-15%), anticuerpos anticardiolipina (0-15%) y
anticuerpos antihistonas (0%-70 %), especialmente
con infliximab y etanercept. Sin embargo, no se
ha hallado una asociación con un síndrome clínico
específico como el lupus eritematoso sistémico u
otras conectivopatías. Además, se ha descrito el
desarrollo de otros anticuerpos antifármaco, siendo
los más importantes los anticuerpos neutralizantes.
Éstos pueden ser anticuerpos humanos antihuma-
nos (HAHA) y antiquiméricos (HACA). Su desa-
rrollo puede asociarse con diferentes efectos adver-
sos, como el desarrollo de reacción infusional, que
puede requerir la retirada del fármaco, o la pérdida
de eficacia clínica del fármaco.
Riesgo durante el embarazo
Actualmente, los fármacos anti-TNF pertenecen a
la categoría B, según la clasificación de la FDA,
mientras que los fármacos no anti-TNF tendrían la
categoría C. La recomendación actual en pacientes
que están recibiendo terapia biológica es planificar
el embarazo una vez se ha controlado la enferme-
dad inflamatoria y, si es posible, retirar el fármaco
biológico antes del embarazo, teniendo en cuenta la
vida media del fármaco. Sin embargo, en algunas
pacientes no es posible retirar el biológico sin que
se produzca una reactivación de su enfermedad.
Datos del registro británico han hallado un riesgo
bajo de malformaciones en pacientes expuestas
a anti-TNF durante el embarazo, no considerán-
18/03/16 4:57 p.m.
 Artritis reumatoide

dose estos fármacos teratogénicos[114]. El paso de
la barrera placentaria se realiza por un mecanismo
conocido como transocitosis que precisa que la
molécula posea una fracción Fc que le permite
unirse al receptor FcRn. En el caso de los fármacos
biológicos, todos poseen esta fracción Fc, excepto
el certolizumab, por lo que sería el único fármaco
que no atravesaría la barrera placentaria. En este
sentido, datos de la base de seguridad de certolizu-
mab de pacientes expuestas a este fármaco durante
el embarazo observaron desenlaces similares a los
observados en la población general, sin aumento de
malformaciones o alteraciones congénitas. Aunque
estos resultados son esperanzadores, en la actuali-
dad continúa recomendándose evitar la exposición
a fármacos biológicos durante el embarazo.
Otros efectos adversos
Además de los comentados anteriormente, se han
descrito otros efectos adversos que merecen ser
comentados por su frecuencia o por su gravedad.
Uno de los efectos adversos más frecuentes en la
práctica clínica es el desarrollo de lesiones cutá-
neas, incluyendo no sólo el desarrollo de infeccio-
nes o neoplasias sino también de enfermedades
autoinmunes, siendo la más frecuente la aparición
de psoriasis de novo o el agravamiento de psoria-

Tabla 8. Recomendaciones antes del inicio y durante el tratamiento con fármacos biológicos

Pruebas que se deben realizar antes del inicio del tratamiento

• Análisis con hemograma y bioquímica general
• Radiografía de tórax
• PPD / Booster
• Serologías virus hepatitis B y C y VIH.
Vacunación
• Se aconseja vacunación previa, al menos cuatro semanas antes del inicio del tratamiento, con vacuna neumocócica,
influenza y hepatitis B, si no ha estado expuesto
• No administrar nunca vacunas de microorganismos vivos durante el tratamiento
Embarazo
• No es aconsejable el embarazo durante el tratamiento. Si hay deseo gestacional, suspender el tratamiento biológico
y planificar el embarazo según la farmacocinética del fármaco biológico
Contraindicaciones a la administración de terapia biológica
• Infecciones severas activas, agudas o crónicas
• Insuficiencia cardiaca grados III-IV
• Tratamiento concomitante con otro fármaco biológico
• Enfermedad desmielinizante previa
• Antecedentes de neoplasia reciente, excepto neoplasia cutánea no melanoma
Precauciones
• Si el paciente desarrolla una infección durante el tratamiento con terapia biológica, debe monitorizarse hasta su
resolución, y suspender el tratamiento si la infección es grave.
• En pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o enfermedades subyacentes, principalmente EPOC,
precaución al considerar la utilización de terapia biológica, y control de infecciones durante su administración.
• Evitar tratamiento con tocilizumab en pacientes con enfermedad diverticular previa.
Cambio de tratamiento
• En caso de necesidad de cambio de terapia biológica debe tenerse en cuenta la vida media del fármaco biológico
previo antes de empezar el nuevo tratamiento biológico.

199

011_capitulo011_artritisreumatoide.indd 199 18/03/16 4:57 p.m.

 Capítulo 11

sis previa. Otras enfermedades autoinmunes cutá- tamiento concomitante con glucocorticoides. En la
neas descritas en estos pacientes han sido: lupus actualidad, se recomienda evitar el tratamiento con
eritematoso cutáneo, alopecia areata, vasculitis tocilizumab en pacientes con enfermedad diverti-
cutánea (sobre todo leucocitoclástica), vitíligo, cular previa[116].
policondritis recidivante, esclerodermia localizada,
En resumen, aunque existe un amplio espectro de
granuloma anular, liquen o reacción liquenoide, y
efectos adversos relacionados con la terapia bio-
pénfigo. Su localización es exclusivamente cutá-
lógica, su perfil de seguridad es razonable, espe-
nea, sugiriendo que la piel puede ser una diana
cialmente comparado con el riesgo que supondría
de muchos de los efectos adversos asociados a la
no controlar la enfermedad inflamatoria de base.
terapia biológica, especialmente de los anti-TNF.
Además, la mayoría de los efectos adversos pue-
Su pronóstico es generalmente benigno, aunque los
den evitarse o controlarse con un apropiado cribaje
casos más graves pueden requerir la suspensión del
antes del inicio de la terapia biológica y una ade-
biológico[115].
cuada vigilancia durante el tratamiento, junto con
Otro efecto adverso descrito, en este caso asociado un diagnóstico y tratamiento precoz de los posibles
a tocilizumab, es el riesgo de diverticulitis y per- efectos adversos[117] (tabla 8).
foración gastrointestinal, aunque algunos datos
sugieren que este riesgo se asociaría más con el tra-

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 Capítulo 12
Espondiloartritis
Wilson Bautista-Molano, Erika M. Padilla Martínez, Rodolfo Pérez Alamino,
Consuelo Romero-Sánchez, Rafael Valle-Oñate, Enrique Vega, Luis R. Espinoza
Espondilitis anquilosante
Otros nombres: espondilitis anquilopoyética,
enfermedad de Strumpell-Marie, enfermedad de
Bechterew.
Definición: es una enfermedad articular inflamato-
ria crónica que pertenece al grupo de las espondi-
loartritis.
Historia
La espondilitis anquilosante (EA) es una enferme-
dad antigua que ha afectado animales y hombres
desde la prehistoria[1]. Esta aseveración se basa en
los restos encontrados de lesiones de la columna
vertebral en animales prehistóricos. La existencia
de esta enfermedad de la columna vertebral que
causa anquilosis fue descrita por primera vez en
dos animales prehistóricos que datan de los perio-
dos mioceno y plioceno[2]. Ruffer[3] estableció que
los cambios debidos a espondilitis, encontrados en
vértebras dorsales humanas, mostraban una gran
semejanza entre las lesiones de la enfermedad en
hombres y en los animales prehistóricos hallados.
Del examen de las ilustraciones de las vértebras de
los animales prehistóricos en el artículo de Ruffer
012_capitulo012_espondilitis.indd 207
es claramente evidente que hay fusión espinal pero
desafortunadamente sólo se ilustran unas pocas
vértebras y no se proporciona ninguna radiogra-
fía. La anquilosis espinal, en animales domésticos
y primates, observada en restos momificados del
antiguo Egipto, también es similar a la vista en ani-
males de la época moderna. Toda esta evidencia
paleopatológica de la existencia de espondilitis en
el hombre antiguo fue de gran interés para el estu-
dio actual de esta enfermedad.
El espécimen axial más antiguo conocido, de la III
dinastía egipcia 2.900 a. C., presenta anquilosis de
la cuarta vértebra cervical hasta el cóccix, pero la
ausencia de una descripción de la pelvis imposibi-
lita una diferenciación definida entre DISH y AS[4].
El primer diagnóstico de EA fue hecho en un esque-
leto de la tumba de Thutmosis I, 1500 años a. C.
Un hecho único en paleopatología es la evidencia
de que dos restos identificados estaban relaciona-
dos. Éstos pertenecen al faraón Ramsés II (siglo
XXIII a. C.) y a su hijo Merenptah, su sucesor.
El examen radiológico de esas momias hace el
diagnóstico de EA virtualmente cierto. Esta, ade-
más, fue la primera evidencia de la predisposición
genética[4].
207
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Adolph Strumpell Vladimir Bechterew
Probablemente la primera descripción patológica clara de la
enfermedad fue hecha por el médico irlandés Bernard Connor
(1666-1698)[2], quien en su tesis doctoral describió un indi-
viduo con sus cuerpos vertebrales fusionados, sus ligamentos
osificados, sus articulaciones borradas, haciendo un hueso
continuo y uniforme.
Posteriormente, a finales del siglo XIX, otros médicos hicie-
ron descripciones más detalladas de esta enfermedad con base
en todos los hallazgos acumulados hasta ese momento. Cita-
remos al neurólogo alemán Adolph Strumpell (1853-1925), al
neurólogo ruso Vladimir Bechterew (1857-1927), al médico
francés Pierre Marie (1853-1940) quienes contribuyeron aún
más para el diagnóstico de esta enfermedad[4].
Epidemiología
En general, podemos decir que la espondilitis anquilosante es
una enfermedad de jóvenes, en promedio 26 años de edad. Es
más frecuente en hombres que en mujeres en una relación de
2 a 1. Existe una relación aproximada entre la prevalencia de
HLA-B27 y la prevalencia e incidencia de esta enfermedad.
Incidencia: varios estudios abordaron la incidencia de la
espondilitis anquilosante, la cual varía de 0,44/100.000 en
Islandia a 7,3/100.000 en los Estados Unidos y el norte de
Noruega. Usando datos del proyecto de epidemiología de
Rochester basado en la población, colectados entre 1935 y
1989, la tasa de incidencia ajustada al sexo y la edad global
en Minessota fue 7,3/100.000 personas por año[5]. Estudios de
Noruega y Checoslovaquia muestran incidencias comparables
208
012_capitulo012_espondilitis.indd 208
de 7,3/100.000 y 6,4/100.000, respec-
tivamente[6,7]. la incidencia en grecia
fue de 1,5/100.000[8]. La incidencia en
Japón fue estimada en 0,48/100.000[9].
Prevalencia: varios estudios reportados
acerca de la prevalencia de la espondi-
litis anquilosante variaron de 0,01%
en Japón a 1,8% en Samis Noruega
(Lapps). Muchos estudios fueron rea-
lizados en Europa y la prevalencia de
espondilitis anquilosante siguió la dis-
tribución geográfica del HLA-B27
con la más alta prevalencia en el norte
de Noruega. Un estudio de los Samis
(Lapps), en quienes la prevalencia de
HLA-B27 es 24%, reportó una preva-
lencia de espondilitis anquilosante de
1,8%[10-12]. En Europa occidental y cen-
tral, estudios basados en la población de
Checoslovaquia y Alemania[13.14] repor-
taron una alta prevalencia de espondi-
litis anquilosante (0,9 y 0,86, respec-
tivamente). Sólo unos pocos estudios
reportaron la prevalencia de espondili-
tis anquilosante en Asia. La prevalencia
más baja de espondilitis anquilosante
fue hallada en Japón (0,0065%)[15]. En
China, una reciente revisión reportó
prevalencias que van desde 0,11%
hasta 0,41%[16]. Para Australia no hay
evidencia que apoye la ocurrencia de
espondilitis anquilosante en los aborí-
genes australianos con ancestros puros
probablemente relacionado con la baja
prevalencia de HLA-B27 en esta pobla-
ción[17]. Los estudios de Latinoamérica
y África son escasos. En México se
estimó una prevalencia de 0,02%[18].
La espondilitis anquilosante está vir-
tualmente ausente en negros africanos,
debido a la baja prevalencia de HLA-
B27 en esta población[19] (tablas 1 y 2).
18/03/16 5:03 p.m.
 Espondiloartritis

Tabla 1. Prevalencia de HLA-B27 en algunos grupos Tabla 2.

poblacionales[43]
Prevalencia
País/etnia Prevalencia EA
Frecuencia HLA-B27
Grupo
HLA-B27 (%)
Estados Unidos 1%-1,5% 8%
Caucásico
Holanda 0,1% 8%
Ugro-Finlandia 12-18
Alemania 0,55% 9%
Escandinavia del Norte 10-16
Noruega 1,1%-1,4% 14%
Eslavos 7-14
Indios Haida 6,1% 50%
Europa occidental 2-6
Nativos norteamericanos
Esquimales 25-40 el riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante
Na-Dene (Haida) 20-50 es mucho más alto en familiares de primer grado
Asiático HLA-B27 positivos de pacientes con espondilitis
Chukchic 19-40
anquilosante HLA-B27 positivos (10%-30%)[20].
Urálico 8-24 El fenotipo de la enfermedad varía si se trata de
Siberia 6-19 HLA-B27 positivos y HLA-B27 negativos. Los
Japón <1 HLA-B27 negativos fueron de mayor edad al inicio
de la enfermedad, es decir, tienen inicio de enfer-
China 3-9
medad más tardío. Los HLA-B27 positivos tuvie-
Melanesia (Nueva Guinea, Papúa, Fiji) 4-53
ron con más frecuencia uveítis anterior aguda[23-25].
Aborígenes australianos 0
África Patogénesis
África del Norte 3-5
La causa de la EA y otras espondiloartritis es des-
Pigmeos 7-10
conocida. Trataremos de dar una explicación a las
Bantú (Nigeria, África del Sur) 0 características centrales de esta enfermedad, como
son la inflamación, la erosión ósea y la nueva for-
mación de hueso (sindesmofitos).
La presencia de HLA-B27, el
Entesitis: cualquier teoría concerniente a la patogé-
riesgo de desarrollar espondilitis
nesis de la espondilitis anquilosante necesita con-
anquilosante y la expresión siderar la patología específica de la EA. En 1972,
fenotípica Ball proporciona la primera descripción histológica
de la espondilitis anquilosante[26]. Se ha reportado
La prevalencia de espondilitis anquilosante entre
que la destrucción en EA empieza en la entesis, y
los portadores de HLA-B27 varía sustancialmente especialmente el prominente compromiso del ani-
en reportes epidemiológicos en todo el mundo. En llo fibroso del disco intervertebral. Además, se ha
Holanda, 2% de los portadores HLA-B27 positivo observado que, siguiendo al periodo de la pérdida
sufren de espondilitis anquilosante[20], pero en el ósea, se forma hueso nuevo como espolones llama-
norte de Noruega, 6,7% de los HLA-B27 positivos dos sindesmofitos, los cuales algunas veces tien-
pueden sufrir de espondilitis anquilosante[21] y de den un puente sobre las vértebras y las fusionan en
acuerdo con el estudio de donadores de sangre de una sola unidad. Recientemente se ha hecho posi-
Alemania, 6,4%[22]. Además, se ha demostrado que ble tomar muestras de articulaciones sacroiliacas,

209

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 Capítulo 12

cadera y zigoapofisarias y se ha descubierto infil- recurrencia para espondilitis anquilosante es 63%

trado de células T, células B, macrófagos derivados
de la médula ósea y osteoclastos y células compro-
metidas con la angiogénesis[27-29]. Por lo tanto, en
la espondilitis anquilosante a nivel de las entesis
se dan varios procesos: inflamación, destrucción
ósea y nueva formación de hueso. Estos procesos
se dan tanto en el esqueleto axial como en el peri-
férico. Se debe mencionar que a nivel periférico
la entesis más representativa es la del tendón de
Aquiles que ha sido considerada como un órgano
con ligamentos, tendones, cápsulas interdigitando
dentro del hueso esponjoso del calcáneo a través de
conexiones fibrocartilaginosas; también la sinovia
de la bursa retrocalcánea es considerada parte de
este órgano[30,31].
entre gemelos monocigóticos y 8,2% entre familia-
res de primer grado. Esta figura es alta en compa-
ración con el riesgo de recurrencia en la población
general que es de 0,1%[35,36].
Hasta la fecha, siete loci han sido identificados y
validados a través de los estudios ampliados del
genoma. Esos loci codifican las siguientes molé-
culas: HLA-B27, ERAP 1, IL-23R, IL-1R2 y
ANTXR2. Los otros dos loci no codifican genes.
Los riesgos atribuibles a la población asociados
con HLA-B27, ERAP1 y IL-23R son aproxima-
damente 90%, 26% y 1%, respectivamente[37,38]
(tabla 3).

El compromiso sinovial es menos común en la Tabla 3. Genes del CMH y No-CMH asociados a
espondilitis anquilosante
espondilitis anquilosante que en la artritis reuma-
toide, pero muchas de las características patológi- Genes definitivamente Cromosoma
asociados con EA
cas son similares en ambas enfermedades.
HLA-B27 6p21.3
El factor de necrosis tumoral (TNF) es una cito-
HLA-B60 (B*4001) 6p21.3
quina clave en el origen de la EA. No hay duda de
ERAP 1 5q15
que TNF es una de las citoquinas responsables del
dolor, fatiga, inflamación articular y rigidez matu- IL-23R 1p31.3

tina en EA; sin embargo hay aún interrogantes que Familia Kinesina 21 B (KIF21B) 1q31
no han sido contestados en relación a TNF como IL-1R2 2q11-12
mediador: ¿cuál es el estímulo para la inducción Receptor 2 antraxina (ANTXR2) 4q21
de TNF?, el TNF puede dirigirse a múltiples tipos Activador y transductor de señal de 17q21
celulares[32,33] pero los tipos celulares particulares a transcripción 3(STAT3)
los que se dirigen en la EA son desconocidos. Por Genes replicados pero no
último, un considerable número de pacientes con consistentemente asociados con
EA no tiene una completa remisión después del EA

bloqueo TNF[34], por lo tanto, el papel de otras cito- CYP2D6 22q13.1

quinas debe ser considerado. IL-1 (IL-1A) 2q12.1
ANKH 5p15.2
Genética TLR4 9q32.33
Actualmente no cabe ninguna duda de que la EA KIR 19q13.4
es una enfermedad en gran parte genética. Es una Genes asociados con EA en un
enfermedad hereditaria con 90% de susceptibili- estudio pero fallaron a la replica-
dad atribuible a factores genéticos[35,36]. Los modos ción

de herencia son mejor estudiados por análisis del TGFB1 (19q13.1), CD14 (5q31.1), ???
TNAP (1p36.1)
riesgo de recurrencia entre familias. El riesgo de

210

012_capitulo012_espondilitis.indd 210 18/03/16 5:03 p.m.


El HLA-B27 es un alelo del locus HLA-B del com-
plejo mayor de histocompatibilidad clase I (CMH
I). En muchas poblaciones del mundo, el HLA-B27
(tabla 1) está presente en más del 90% de pacientes
con EA, pero en menos del 10% de la población
general[39]. La presencia casi universal del HLA-
B27 en pacientes con EA ha llevado a ser descrita
como un gen esencial para el desarrollo de la enfer-
medad. Sin embargo, de todos los individuos HLA-
B27 positivos en la población, sólo 5% desarrollan
EA[40], por lo tanto, genes adicionales deben estar
comprometidos[41]. Mientras que hasta un 20% de
los familiares de pacientes con HLA-B27 posi-
tivo desarrollarán espondiloartritis. El HLA-B27
no es un único alelo, es una familia de alelos con
al menos 105 subtipos conocidos hasta ahora[42].
Estos subtipos están distribuidos en todo el mundo
en diferentes regiones geográficas[43].
Los subtipos más comunes que están clara-
mente asociados con EA son: HLA-B2705
(caucásicos), B2702 (población mediterrá-
nea), B2704 (chinos)[43]. Dos subtipos de HLA-
B27, el HLA-B2706 y B2709, hallados en el
sudeste de Asia y Sardinia, respectivamente, pare-
cen no estar asociados con EA. Los otros subtipos
son también raros para haber tenido asociaciones
de la enfermedad establecida, aunque se han repor-
tado casos de EA en portadores de HLA-B2701,
2703, 2704, 2707, 2708, 2710, 2714, 2715, y 2719.
Posibles mecanismos de la patogénesis de la EA:
sólo se mencionarán las hipótesis propuestas para
explicar la asociación de HLA-B27 con la EA: 1)
respuesta a la proteína mal plegada, 2) péptido artri-
togénico, y 3) cadenas pesadas libres. Hay un alto
interés en el microbioma intestinal –los microor-
ganismos simbióticos en el sistema gastrointestinal
y sus genomas que actúan colectivamente– y sus
interacciones con el huésped en salud y enferme-
dad. Habría una interacción compleja de predis-
posición genética e infección microbiana, resul-
tando en disturbios de la respuesta inmune innata y
adquirida que desarrollarían EA[44].
012_capitulo012_espondilitis.indd 211
Espondiloartritis
Erosión ósea y formación ósea
en la espondilitis anquilosante
Repetidamente se ha demostrado que la terapia
anti-TNF en espondilitis anquilosante conlleva a
una dramática supresión de síntomas, de la infla-
mación articular periférica y reduce los niveles de
proteína C reactiva, llevando a pensar que es posi-
ble el completo control de las secuelas de la espon-
dilitis anquilosante.
Esta esperanza es apoyada por los hallazgos de que
células en la articulación sacroiliaca de pacientes
con espondilitis anquilosante expresan grandes
niveles de factor de necrosis tumoral[45]. Compa-
rando con la artritis reumatoide en la que la infla-
mación y la destrucción ósea están acopladas, es
decir, si usamos antagonistas de TNF se puede pre-
venir la erosión en la unión ósea-sinovial[46]. Un
efecto contrario sucede en estudios clínicos y estu-
dios con animales en los que el bloqueo de TNF
en EA ayuda a controlar mucho la inflamación y
reduce el edema óseo en la RM, pero el control de
erosión ósea enteseal es menos consistente; en par-
ticular la formación de sindesmofitos continúa sin
suprimirlos[47-49]. Por todo lo que se ha visto, los
procesos de erosión ósea enteseal y formación de
sindesmofitos no están completamente acoplados a
la inflamación como en la artritis reumatoide[50-52].
Factores destructivos óseos
Cuando nos referimos a este proceso nos enfoca-
mos en la patología de la entesis. En el examen
de especímenes quirúrgicos de pacientes con EA
de largo tiempo se ha podido determinar que la
proteinasa colagenolítica catepsina K se expresa
abundantemente en las células multinucleadas y
mononucleares (osteoclastos) adheridas a la super-
ficie ósea y a los discos intervertebrales. Otro fac-
tor destructivo óseo que ha sido identificado es la
metaloproteinasa de la matriz degradante de colá-
geno (MMP1), por lo tanto, catepsina K y MMP1
son probablemente dos de los factores destructivos
211
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
óseos en la EA. En contraste con la sinovitis de la
AR pocas células en las vértebras afectadas en la
EA expresan el RANKL o MMP3[53].
Formación ósea y cómo se
ha alterado en la espondilitis
anquilosante
En la formación ósea durante la etapa embrionaria
normalmente se suceden dos procesos 1) formación
ósea endocondral (condrocitos) y 2) formación
ósea membranosa (osteoblastos), que es donde se
forma la matriz ósea y su componente mineral. El
proceso endocondral ocurre en la entesopatía[54].
Este proceso de formación ósea está controlado por
dos vías moleculares importantes. En la primera
etapa de formación ósea, el control está a cargo de
las proteínas morfogénicas óseas (PMO) que son
una familia de citoquinas y factores de crecimiento
que pertenecen a la superfamilia de factores de cre-
cimiento β, estas actúan en diferentes etapas de la
diferenciación del condrocito[55]. Esta vía es con-
trolada negativamente por inhibidores endógenos,
tales como el noggin[56], el cual es secretado por
los condrocitos y la esclerostina proteínica espe-
cífica de osteocito[57]. Una etapa posterior de los
centros de formación ósea se centra sobre la familia
Figura 1. Mediadores claves en la formación de
hueso nuevo en la espondilitis anquilosante: proteínas
morfogénicas óseas, proteínas Wingless (Wnt), Dickkopf 1
y esclerostina
Lesión inflamatoria temprana
Lesión inflamatoria madura
Factores de crecimiento
óseo, ej PMO, Wnt TNF
Esclerostina DKK-1
Sindesmofitos
212
012_capitulo012_espondilitis.indd 212
de glicoproteínas wingless (Wnt), algunos de sus
miembros activan células mesenquimales y esta
activación lleva a un incremento de la catenina-β
intracelular, la cual induce una diferenciación celu-
lar dependiente de Wnt sobre la células de línea
osteoblástica. La señalización Wnt es reconocida
como el “regulador maestro de la remodelación
ósea”[58]. Pero también existen varios supreso-
res endógenos de la vía dependiente-Wnt, uno
de los cuales es la proteína relacionada con Dic-
kkopf (DKK1)[59], la cual ha sido implicada como
el supresor de la formación de hueso nuevo. Este
DKK1 es activado por TNF. Evidencia reciente
sugiere que hay una intercomunicación entre la vía
Wnt/catenina β y la vía de las prostaglandinas con
una regulación disminuida de DKK-1 y escleros-
tina y una regulación aumentada de la vía Wnt por
la prostaglandina PGE2[60]. Esto podría implicar
que la nueva formación ósea (vía Wnt) es inhibida
por inhibidores de la prostaglandina, tales como
los antinflamatorios no esteroideos, lo cual podría
explicar el efecto inhibitorio de los AINE sobre la
formación de nuevos sindesmofitos en la espondi-
litis anquilosante[61]. Entonces podemos decir que
existen evidencias de que las vías de la PMO, el
Wnt, la esclerostina y el DKK-1 están comprome-
tidas en la patogénesis de la EA (figura 1).
Hallazgos clínicos
Síntomas
La principal característica de esta enfermedad (al
igual que otro tipo de espondiloartritis) es el dolor
lumbar inflamatorio causado por sacroilitis e infla-
mación en otras localizaciones en el esqueleto axial.
Síntomas característicos de la EA son la rigidez y
la pérdida de la movilidad de la columna vertebral,
los cuales son explicados por inflamación espinal,
daño estructural o ambos[62].
Dolor lumbar inflamatorio: es el principal sín-
toma de los pacientes que padecen esta enferme-
dad. Citaremos una descripción de estos pacientes
hecha en el año 1949 por Hart et al.[63]: “Una carac-
18/03/16 5:03 p.m.

terística frecuente del dolor y la rigidez es la agra-
vación causada por la inmovilidad. Despertaba en
la mañana rígido y con dolor, el paciente se volvía
poco a poco más flexible durante el día, sintiéndose
en su mejor momento desde la tarde hasta al irse
a acostar. Un paciente notó que al hacer ejercicio
con frecuencia su condición se mantienía bajo con-
trol pero el estar en la cama por cualquier causa lo
hacía sentirse peor. Otras veces se se desperataba
(cada 2 horas) durante toda la noche para ejerci-
tar su columna vertebral, de lo contrario, él sufría
indebidamente en la mañana”.
Como dijimos en un principio, el dolor lumbar
inflamatorio es una condición que está relacionada
con inflamación de la articulación sacroiliaca y
la columna vertebral inferior. Sus rasgos de dolor
inflamatorio que es característico de la EA también
se pueden observar en 20%-25% de pacientes con
dolor lumbar de causa mecánica[64,65], por lo tanto,
la sola presencia de dolor lumbar inflamatorio no
es suficiente para hacer el diagnóstico.
Varios conjuntos de criterios han sido establecidos
para lumbalgia inflamatoria, pero estos criterios
que son de clasificación muchas veces son usados
como criterios diagnósticos. Los describiremos
cada uno con sus respectiva sensibilidad y especi-
ficidad. En orden cronológico estos son: Calin[66],
Berlín[63], ASAS[67]. Estos criterios no están desti-
nados para fines diagnósticos aunque pueden ser
usados como tales en ausencia de criterios diagnós-
ticos (tablas 4, 5 y 6).
Como la sacroilitis es el rasgo distintivo de la
espondilitis anquilosante, especialmente en etapas
muy tempranas de la enfermedad, se ha convertido
en un dato importante para el desarrollo de criterios
de clasificación, por su alta prevalencia en pacien-
tes que padecen esta enfermedad.
El primer conjunto de criterios para su clasifica-
ción desarrollado en 1961 en Roma[68] no necesitó
de radiografía sacroiliaca para hacer el diagnóstico,
pero en 1966 en Nueva York[69] fueron incluidos
012_capitulo012_espondilitis.indd 213
Espondiloartritis
Tabla 4. Criterios de Calin, 1977
• Edad de inicio menos de 40 años
• Comienzo insidioso
• Duración de al menos tres meses
• Asociación con rigidez matutina
• Mejora con el ejercicio
Sensibilidad 95%, especificidad 85% cuando al menos
4 de 5 parámetros se cumplen
Tabla 5. Criterios de Berlín (adultos jóvenes y de mediana
edad 50 años de edad), 2006
• Rigidez matutina de 30 minutos de duración
• Mejora de dolor lumbar con ejercicio pero no con
reposo
• Despertar por dolor lumbar durante la segunda
mitad de la noche
• Dolor glúteo alternante
Sensibilidad 70,3%, especificidad 81,2%, si se cumplen
3 de 4 parámetros.
Tabla 6. Criterios de ASAS, 2009
• Edad de inicio en menores de 40 años
• Inicio insidioso
• Mejora con el ejercicio
• No mejora con reposo
• Dolor en la noche (con una mejora al levantarse)
Sensibilidad 77%, especificidad 91,7% si al menos 4 de
los 5 parámetros están presentes
los criterios de evidencia radiológica de cambios
en la articulación sacroiliaca. En ese mismo año se
propuso un sistema de graduación del daño sacroi-
liaco. La última modificación de los criterios de
Nueva York fue en 1984[70] cuando se introdujo
el parámetro clínico de dolor lumbar inflamatorio
y se retiró el criterio de restricción de expansión
torácica. Estos criterios de 1984 no sólo son usados
para clasificación sino también como diagnóstico
de pacientes con espondilitis anquilosante (tablas
7 y 8).
Dado que la radiografía de la articulación sacroi-
liaca puede aparecer normal en etapas tempra-
nas de la enfermedad, los cambios estructurales
213
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Tabla 7. Criterios de Nueva York modificados, 1984
1. Clínico
• Dolor lumbar y rigidez durante más de tres meses
que mejora con ejercicio pero no es aliviada por
reposo
• Limitación de movimientos de la espina lumbar en
los planos frontal y sagital.
• Limitación de la expansión torácica en relación
con valores normales correlacionados para edad y
sexo.
2. Radiográfico
• Sacroilitis grado ≥2 bilateral o grado 3-4
unilateralmente
Tabla 8. Valoración radiográfica de sacroilitis, 1966
• Grado 0 = normal
• Grado 1 = sospechoso
• Grado 2 = cambios mínimos-algunas erosiones,
esclerosis
• Grado 3 = alteraciones moderadas-erosiones
severas, ensanchamiento de espacio articular,
alguna anquilosis
• Grado 4 = alteraciones graves-anquilosis completa
podrían llegar a ser aparentes sólo después de algu-
nos años, lo cual es relevante para una gran propor-
ción de pacientes con esta enfermedad[71,72]. Con la
introducción de la RM y el hecho que la radiogra-
fía detecta los cambios estructurales resultado de la
inflamación (daño del cartílago y óseo) en lugar de
la inflamación misma, la importancia de la RM es
obvia porque detecta la inflamación ósea tempra-
namente. De acuerdo con ello, la técnica de RM
permite la detección de inflamación en las articula-
ciones sacroiliacas en pacientes en la fase temprana
de su enfermedad cuando los cambios crónicos no
son detectables[73]. Esta latencia en la detección
radiográfica de cambios crónicos en las articula-
ciones sacroiliacas contribuye al diagnóstico tardío
de la espondilitis anquilosante[74,75]. De todo esto
podemos deducir que los criterios de Nueva York
modificados no permiten realizar un diagnóstico
temprano de esta enfermedad.
214
012_capitulo012_espondilitis.indd 214
Es importante recalcar que si bien la lumbalgia
inflamatoria es un síntoma importante en etapas
tempranas y tardías para el diagnóstico de espondi-
loartritis y espondilitis anquilosante, su restringida
sensibilidad y especificidad hacen que uno recurra
a una combinación con otros índices sugestivos de
espondiloartritis, cuando sea necesario[76].
En cuanto al compromiso articular periférico, ocu-
rre en aproximadamente 25% de pacientes con EA.
La artritis es usualmente monoarticular u oligoar-
ticular, principalmente pero no exclusivamente
de miembros inferiores[77]. Las articulaciones del
hombro y cadera se afectan en un 20% con esta
enfermedad. El compromiso de la cadera puede
resultar en marcada destrucción articular y es un
signo de mal pronóstico[78].
La entesitis es una característica clínica primaria en
la EA. Las más afectadas son tendinitis aquiliana y
fascitis plantar, pero se pueden comprometer otras
entesis. Existen varios instrumentos para evaluar
las entesitis.
Cuando se evalúan pacientes con espondilitis
anquilosante es importante pensar en la medición
de la actividad de la enfermedad, la función física y
el daño estructural como facetas separadas del pro-
ceso de la espondilitis anquilosante: la actividad de
la enfermedad refleja inflamación aguda y veloci-
dad de cambio, la función física refleja el impacto
que tiene la enfermedad sobre la habilidad del
paciente para realizar actividades en su vida diaria
y el daño estructural refleja el resultado final del
proceso de esta enfermedad sobre las estructuras
anatómicas.
El grupo ASAS formado por la colaboración inter-
nacional de clínicos, investigadores y representan-
tes de la industria con un particular interés y expe-
riencia en espondilitis anquilosante fue establecido
en 1995 con el objetivo de mejorar la evaluación
de esta enfermedad debilitante. Este grupo ha desa-
rrollado un conjunto de conceptos importantes y
prácticos para el monitoreo de pacientes, tanto en
18/03/16 5:03 p.m.
 Espondiloartritis

la práctica clínica como para evaluar la respuesta Tabla 9.

terapéutica en ensayos clínicos[79,80] (tablas 9, 10 Dominio Instrumento
y 11). Evaluación global del EAV en la última semana
paciente
Manifestaciones oculares: uveítis anterior aguda
Dolor de la columna EAV del dolor nocturno,
(iritis) es una manifestación extraarticular común vertebral promedio en la última
en la espondilitis anquilosante[81]. Los pacientes semana
con espondilitis anquilosante tienen un 20% a 30% Rigidez de la columna EAV de rigidez matutina
de chance de desarrollar uveítis durante el curso vertebral
de su enfermedad[82]. Por el contrario, pacientes Movilidad de la columna Expansión torácica,
con una uveítis anterior aguda que son HLA-B27 vertebral Schober modificado,
distancia occipucio-pared
tienen una alta probabilidad de tener asociada una
sacroilitis y/o artritis periférica[82]. En efecto, 90% Función física BASFI

de los pacientes con uveítis anterior aguda asociada Articulaciones periféricas- Número de articulaciones
a HLA-B27 tienen espondilitis anquilosante defi- entesis inflamadas (#44), no
instrumentos preferidos
nida o posible[82]. para entesitis MASES,
San Francisco, Berlín
Manifestaciones gastrointestinales: existe una
Fatiga Cuestionario Fatiga
fuerte relación entre intestino e inflamación articu- BASDAI
lar en espondiloartropatías[83]. Evidencia ileocolo-
Reactantes de fase aguda VSG o proteína C reactiva
noscópica de signos microscópicos de inflamación
Imágenes Rx lumbar lateral, cervical
intestinal está presente hasta en 60% de pacientes lateral
con espondilitis anquilosante no relacionada con
quejas gastrointestinales[83]. Con el tiempo, una
fracción de esos pacientes desarrollará enferme- Tabla 10. Instrumentos específicos de enfermedad
dad inflamatoria intestinal[84]. Además, cuando se validados usados para medición en espondilitis
investigan, la remisión de inflamación articular anquilosante

siempre se relaciona con desaparición de infla- Instrumento Abreviatura Medición

mación intestinal[83]. La enfermedad inflamatoria Índice Actividad BASDAI Actividad de la
intestinal ha sido identificada en hasta 10% de Enfermedad de EA enfermedad
pacientes con espondilitis anquilosante[81]. Por el de Bath

contrario, la espondilitis anquilosante se diagnos- Índice Funcional de BASFI Función

EA de Bath
tica en hasta 3%-10% de los pacientes con EII,
aunque la evidencia radiológica de sacroilitis se Índice Funcional de IFD Función
Dougados
reporta en 14%-46% de los pacientes[85].
Índice Metrología de BASMI Función
Manifestaciones cardiacas: se ha estimado que EA de Bath (columna y
cadera)
las manifestaciones cardiacas se hallan en 2%-10%
de pacientes con espondilitis anquilosante. Fue en Índice Radiológico BASRI Daño
de EA de Bath estructural
1930 cuando se halló por primera vez aortitis en
un grupo de pacientes con espondilitis anquilo- Puntaje Espinal mSASSS Daño
de EA de Stoke estructural
sante. Actualmente se acepta que no sólo la pato- modificado
logía aórtica se puede ver en estos pacientes sino
también hay riesgo para defectos de conducción,
regurgitación valvular y cardiomiopatía asociada

215

012_capitulo012_espondilitis.indd 215 18/03/16 5:03 p.m.

 Capítulo 12

Tabla 11. Examen clínico de la movilidad de la columna
vertebral
• Distancia del occipucio a la pared
a esta enfermedad[86]. Esto es importante, dado
que en muchos pacientes los cambios cardiacos
pueden empezar antes del inicio de los síntomas
clínicos[87].

Enfermedad valvular: la presencia de enferme-

• Distancia del trago a la pared
dad valvular y de la raíz aórtica en la espondilitis
anquilosante está relacionada con la duración de
la enfermedad subyacente. La enfermedad aórtica
puede anteceder al inicio de cualquier síntoma
articular, y la presencia de espondilitis anquilo-
sante como enfermedad subyacente puede no ser
apreciada inicialmente. La regurgitación aórtica se
ve más comúnmente en pacientes con espondilitis
anquilosante pero también puede ocurrir regurgita-
ción mitral, aunque es menos común[89].

Anormalidades del ritmo y conducción: los

defectos de conducción están entre las manifesta-
• Rotación cervical
ciones cardiacas más comúnmente vistas y puede
anteceder otras manifestaciones cardiacas. En un
estudio, Dick et al. hallaron pacientes con espondi-
litis anquilosante con alta prevalencia de bloqueos
de primer grado, así como su asociación con la
duración de la actividad de la enfermedad[90].

Enfermedad miocárdica: está ampliamente

demostrado que la disfunción miocárdica evidente
• Expansión torácica en pacientes con espondilitis anquilosante es la
variedad diastólica. Esto por supuesto fue demos-
trado a través de la ecocardiografía. También se
ha hallado un incremento de 2-3 veces en la tasa
de infartos en pacientes con espondilitis anquilo-
sante[88].

• Índice de Schober modificado Manifestaciones pulmonares: las manifesta-

• Distancia de los dedos al piso ciones pulmonares descritas en los pacientes con
• Flexión lumbar lateral
espondilitis anquilosante son: fibrosis apical, enfer-
medad pulmonar intersticial, trastorno ventilatorio
debido a restricción de la pared torácica, apnea del
sueño y neumotórax espontáneo. La prevalencia
varía ampliamente, con anormalidades pulmona-
res reportadas en 40%-88% de los pacientes con
espondilitis anquilosante usando TAC de alta reso-
lución[91-92].

216

012_capitulo012_espondilitis.indd 216 18/03/16 5:03 p.m.


Compromiso renal: la incidencia de anormali-
dades renales varía de 10%-35% en pacientes con
espondilitis anquilosante. Las causas probables
incluyen una incidencia incrementada de glomeru-
lonefritis, particularmente asociada con depósito
de complejos inmunes que contienen inmunoglo-
bulina A, y la amiloidosis renal. La amiloidosis es
más prevalente en espondilitis anquilosante activa
y agresiva y en pacientes mayores con enfermedad
prolongada[93,94].
Compromiso óseo: la espondilitis anquilosante
está asociada con pérdida ósea en las vértebras y
una prevalencia incrementada de fracturas verte-
brales. La literatura sobre la magnitud del riesgo
de fractura es limitada. Un gran estudio de casos y
controles basado en cuidados primarios mostró que
los pacientes con EA tienen un riesgo incremen-
tado de fracturas vertebrales clínicas[95]. El riesgo
de cualquier fractura se incrementó con EII conco-
mitante, pero disminuyó con el uso de AINE.
Hallazgos de laboratorio: las investigaciones
de laboratorio en espondilitis anquilosante deben
incluir la velocidad de sedimentación globular
(VSG) o la proteína C reactiva (PCR) como una
medición de la inflamación (un indicador de acti-
vidad de enfermedad). Aunque ninguna medida es
diagnóstica para espondilitis anquilosante (hasta
40% de pacientes con espondilitis anquilosante
nunca exhibirán elevaciones de reactantes de fase
aguda a pesar de tener enfermedad activa) y la PCR
no ha probado ser de utilidad para detectar cam-
bios a corto plazo en enfermedad axial en estudios
con antiinflamatorios no esteroideos[96], los reac-
tantes de fase aguda están elevados en pacientes
con enfermedad articular periférica o enfermedad
extraarticular significativa tal como la enfermedad
inflamatoria intestinal[97]. Ni la VSG ni la PCR son
superiores para evaluar actividad de la enferme-
dad[98,99]. La VSG ha sido escogida por su costo y
disponibilidad.
HLA-B27: el valor del HLA-B27 como un instru-
mento diagnóstico para espondilitis anquilosante
012_capitulo012_espondilitis.indd 217
Espondiloartritis
temprana ha sido tema de debate durante mucho
tiempo, el cual aún no ha sido clarificado. En varios
estudios, las ventajas y desventajas del HLA-B27
como una prueba diagnóstica para EA/SpA han
sido discutidas[100-104].
La tipificación del HLA-B27 como una ayuda para
el diagnóstico de espondilitis anquilosante es más
útil cuando se utiliza en una situación toss-up clí-
nica; este principio es basado en al análisis baye-
siano[105,106]. Como una regla, en aquellos pacientes
en quienes la historia y el examen físico sugiere
espondilitis anquilosante, pero los hallazgos radio-
gráficos no permiten que se haga este diagnóstico,
la prueba HLA-B27 puede permitir que el diag-
nostico presuntivo de espondilitis anquilosante sea
aceptado o rechazado con menos incertidumbre.
En pacientes con dolor lumbar o artritis en quienes
no se sospecha espondilitis anquilosante por exa-
men físico o historia clínica, la prueba de HLA-
B27 es inapropiada porque un resultado positivo
aún no permitiría que el diagnóstico de EA se haga.
La prueba HLA-B27 no debe ser usada como una
prueba de “rutina”,”diagnostica”, “confirmatoria”
o de “selección para” EA[102,105,106].
Estudios de imágenes
Radiografía sacroiliaca y de la
columna vertebral
La piedra angular de la evaluación diagnóstica de
la EA sigue siendo la radiografía, aun cuando hay
un creciente reconocimiento de que los cambios
radiográficos ocurren tardíamente y pueden ser
precedidos por una prolongada etapa prerradiográ-
fica donde los pacientes tienen síntomas durante
muchos años. La radiografía principalmente
detecta anormalidades del hueso y es particular-
mente útil para evaluar erosiones y anquilosis, pero
también puede detectar cambios más difusos como
osteoporosis y esclerosis (cambios crónicos). La
característica más temprana típicamente es obser-
vada en la articulación sacroiliaca y la sacroilitis
es una característica principal de los criterios de
217
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
a. Sindesmofitos. b. Cuadratura (signo de Romanos). c.
Esquinas brillantes
Nueva York modificados para EA, pero esos crite-
rios carecen de sensibilidad para propósitos diag-
nósticos tempranos[108].
Las proyecciones que pueden solicitarse, son las
Rx de pelvis anteroposterior y oblicua, no hay
mucha diferencia entre ambas considerando la sen-
sibilidad para el diagnóstico de sacroilitis[107].
En las radiografías de columna se puede encon-
trar pérdida de la corteza ósea en los ángulos de
los cuerpos vertebrales dando apariencia de erosio-
nes, como también se pueden observar imágenes
de cuadratura vertebral, esclerosis, sindesmofitos
y finalmente anquilosis completa, como fenóme-
nos reparativos. La formación ósea extensa produ-
cirá un contorno fino y ondulante conocido como
“la espina de bambú”. Cambios destructivos en
la placa terminal vertebral aparecen radiográfica-
mente como espondilodiscitis. También se pue-
den ver anormalidades articulares de facetas y son
típicamente vistas como estrechamiento de espacio
articular y anquilosis[109]. El método preferido para
la puntuación de los cambios crónicos de la espina
en estudios clínicos es la puntuación espinal para
espondilitis anquilosante de Stoke modificada, que
218
012_capitulo012_espondilitis.indd 218
Sacroilitis grado III.
Sacroilitis grado IV.
evalúa la radiografía cervical y lateral en proyec-
ción lateral[110].
Tomografía axial computarizada (TAC)
Las observaciones de TAC son restringidas a anor-
malidades de hueso cortical o esponjoso. La ven-
taja principal de la TAC sobre la radiografía es la
capacidad para detectar erosiones en una etapa más
temprana, y los estudios limitados con pequeño
número de pacientes han mostrado mayor sensibili-
dad y especificidad en el diagnóstico de sacroilitis.
En un estudio se compara la Rx simple contra la
TAC, demostrando que la TAC muestra el doble de
erosiones que la radiografía[111]. El problema es la
dosis alta de radiación[112]. La TAC debe conside-
rarse en el caso de dolor lumbar inflamatorio donde
la radiografía sacroiliaca fue normal y el acceso a
RM es limitado.
18/03/16 5:03 p.m.

Gammagrafía ósea: se basa en la captación anor-
mal del radiotrazador en áreas de recambio óseo
incrementado. Varios estudios han evaluado la
gammagrafía cuantitativa de la sacroiliaca, apli-
cando valores de corte para distinguir pacientes de
controles individuales. La sensibilidad va desde
29% hasta 40% mientras que la especificidad fue
menos de 80%[113,114]. Una revisión sistemática de
gammagrafía de la articulación sacroiliaca con-
cluyó que la modalidad tuvo utilidad diagnóstica
limitada en espondiloartritis temprana[115].
Ultrasonido
Mostró considerable promesa como instrumento
para evaluar inflamación periférica, especialmente
entesitis. Varios reportes indican el valor de esta
técnica en la detección de entesitis subclínica,
particularmente cuando se usa el Doppler de alto
poder para detectar anormalidades en el suministro
vascular entesial.
A pesar de que se ha reportado que la ultrasonogra-
fía Doppler tiene un alto valor predictivo negativo
para detectar sacroilitis, el papel de la ultrasonogra-
fía en la evaluación del compromiso de sacroiliacas
y axial es mínimo. El papel de la ultrasonografía en
la evaluación del compromiso de las articulaciones
sacroiliacas y columna es mínimo[116,117].
Edema óseo (BME) (osteítis). Las flechas indican el
edema óseo
012_capitulo012_espondilitis.indd 219
Espondiloartritis
Resonancia magnética (RM)
La introducción de esta modalidad constituye el
principal avance en imágenes durante las pasadas
dos décadas. La principal ventaja de RM es su
capacidad para visualizar inflamación de tejidos
blandos y lesiones inflamatorias dentro del hueso
en tres dimensiones. Las lesiones pueden ser detec-
tadas con secuencias T1, STIR (supresión grasa),
con una sensibilidad de 54% al 95% y especifici-
dad del 83% al 100%. Detecta lesiones tempra-
nas de EA en articulación sacroiliaca y columna.
El adicionar gadolinio no ofrece mayores ventajas
sobre la secuencia de STIR[118] (tabla 12).
Tabla 12. Tipos de lesiones típicas en la RM[119]
1. Lesiones inflamatorias activas (STIR/T1
posgadolinio)
• Edema óseo (osteítis)
• Capsulitis
• Sinovitis
• Entesitis
2. Lesiones inflamatorias crónicas (T1)
• Esclerosis
• Erosiones
• Depósito de grasa
• Puentes óseos/anquilosis
a. T1 (hipointensidad). b. T1 posgadolinio
(hiperintensidad). c. STIR (mejora de la hiperintensidad)
219
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
La definición de una lesión positiva de la sacroi-
liaca en la RM hecha por un consenso de expertos
en este campo es la presencia de edema de médula
ósea (BME); sin embargo, estudios subsecuentes
en controles revelaron que la prevalencia de edema
de médula ósea de la articulación sacroiliaca llega
hasta 30% en pacientes con dolor lumbar mecánico,
por lo tanto, no es una lesión patognomónica o
específica de espondiloartritis[120-122]. Hay otro estu-
dio realizado en articulación sacroiliaca con RM en
pacientes con espondilitis anquilosante y controles
(pacientes con dolor mecánico crónico y volun-
tarios sanos) y se pudo observar que la presencia
de erosiones tienen un alto grado de confiabilidad
comparable con el edema de la médula ósea[123].
Tratamiento
Objetivos de la terapia en la
espondilitis anquilosante
Controlar los síntomas y signos
a. Actividad de la enfermedad
b. Dolor
c. Rigidez matutina
d. Fatiga
Mejorar la función
a. Movilidad vertebral
b. Actividad y participación
c. Productividad
Reducir o prevenir el daño estructural
a. Cambios osteodestructivos/proliferativos
en articulaciones periféricas, axiales y ente-
sis
Las principales recomendaciones para el manejo de
espondilitis anquilosante han sido propuestas por
los grupos de trabajo ASAS/EULAR. En síntesis,
el tratamiento de la espondilitis anquilosante debe
220
012_capitulo012_espondilitis.indd 220
ser adaptado de acuerdo con las manifestaciones
de la enfermedad en su presentación, severidad de
los síntomas y otras características que incluyen los
deseos y las expectativas del paciente. El mejor tra-
tamiento necesita una combinación de terapias no
farmacológicas y farmacológicas.
Antinflamatorios no esteroideos (AINE)
Los AINE funcionan bastante bien en los pacientes
con espondilitis anquilosante, incluso una buena
respuesta a los AINE ha sido considerada como un
signo diagnóstico para espondiloartritis. Se consi-
deran tratamiento de primera línea para manejo del
dolor y la rigidez articular, debido a su rapidez de
acción y eficacia terapéutica[124,125]. En cuanto a la
eficacia se pueden observar varias respuestas tera-
péuticas.
Un estudio poblacional de 1.080 pacientes con EA
llevado a cabo en Alemania arrojó los siguientes
resultados: los pacientes con EA generalmente
estuvieron satisfechos con la eficacia de su tera-
pia: 19,1% reportaron control completo del dolor,
26,8% reportaron reducción del dolor a un cuarto
y un 34,4% reportaron reducción del dolor a la
mitad. Sin embargo, más del 20% de pacientes
que tomaban AINE reportaron control insufi-
ciente del dolor y más del 40% cambiaron a otro
AINE debido a falta de eficacia. Un cuarto de
pacientes con EA reportaron efectos colaterales
severos, más comúnmente dolor abdominal, cefa-
lea, vértigo y náusea. Los autores concluyen que
los AINE son efectivos en el manejo de los sín-
tomas inflamatorios de muchos, pero no de todos
los pacientes con EA y que ellos tienen un a perfil
de efectos colaterales significativo, el cual resultó
en cambio a otro AINE o algunas veces en la sus-
pensión de la terapia[126].
Hay una evidencia convincente (nivel 1b) de que
los AINE reducen el dolor articular axial y peri-
férico y mejoran la función incluso durante un
periodo corto de seis semanas[127-129].
18/03/16 5:03 p.m.

Los AINE no selectivos y selectivos COX-2 son
igualmente efectivos, pero ellos muchas veces
no son suficientes para el manejo de espondilitis
anquilosante, debido a que el BASDAI permanece
elevado en el 50% de pacientes[128].
Un estudio controlado aleatorizado mostró que la
terapia continua con AINE a dosis plenas (princi-
palmente celecoxib) retardó la progresión radio-
gráfica de EA en dos años, pero se necesitan más
estudios[130]. No todos los AINE son creados igual,
sin embargo, un estudio comparativo de dos dife-
rentes AINE revela una clara superioridad de un
AINE sobre otro[131]. La significativa superiori-
dad de etoricoxib (90 y 120 mg) sobre naproxeno
(1.000 mg) en EA fue demostrada en un estudio
controlado aleatorizado de 52 semanas (con grupo
placebo sies semanas)[131].
Los riesgos renales, gastrointestinales y cardio-
vasculares deben ser tomados en cuenta cuando se
prescribe un AINE[132-134]. Ha sido claramente esta-
blecido que los AINE y los coxibs se asocian con
incremento en el riesgo cardiovascular más proba-
blemente debido a un imbalance entre la inhibición
COX-1 y COX-2[132].
Analgésicos tales como paracetamol y opioides
pueden ser considerados para dolor residual des-
pués de que el tratamiento previamente recomen-
dado ha fallado, cuando está contraindicado y/o ha
sido pobremente tolerado.
Las guías del consorcio de investigación de
espondiloartritis de Canadá han mejorado y brin-
dado más especificidad a las recomendaciones de
ASAS/EULAR, por ejemplo ellos establecen que
una prueba terapéutica suficiente debe incluir al
menos tres AINE, cada uno administrado durante
un periodo de dos semanas en la dosis máxima
aceptada[135].
Corticosteroides
El uso de corticosteroides sistémicos, en particu-
lar para enfermedad axial, no es apoyado por la
012_capitulo012_espondilitis.indd 221
Espondiloartritis
evidencia. Ellos, sin embargo, pueden ser usados
como terapia de corto tiempo en unas pocas ins-
tancias, tales como en pacientes con espondilitis
anquilosante y enfermedad inflamatoria intestinal
concomitante o durante el embarazo. La inyección
de corticosteroide local puede ser necesaria en
casos seleccionados con sinovitis refractaria, ente-
sitis o enfermedad articular sacroiliaca[135].
FAME: el término de farmacos antirreumáticos
modificadores de enfermedad ha sido prestado
de la terminología usada para el tratamiento de la
artritis reumatoide. En AR se sabe que estas medi-
cinas alteran la historia natural de la enfermedad,
disminuyendo el daño articular y la morbilidad. En
el mismo sentido, ningún FAME discutido aquí ha
demostrado alterar la historia natural de la enfer-
medad o la progresión radiográfica, con la posible
excepción de la enfermedad articular periférica. El
grupo de medicaciones discutidas aquí se limita
a sulfasalazina, metotrexate, leflunomida, azatio-
prina, hidroxicloroquina, talidomida y pamidro-
nato.
El más ampliamente estudiado es la sulfasalazina
(SSZ). El sistema Cochrane en el año 2009 calificó
11 estudios para revisión. Un total de 895 pacientes
fueron incluidos, de los cuales 469 recibieron SSZ.
La dosis fue de 2-3 g/día. Dos estudios tuvieron
una pérdida de 30% de pacientes y cuatro perdieron
20% de pacientes, la duración de la enfermedad fue
3,8-21 años. Como resultado la SSZ mejoró sig-
nificativamente la artritis periférica en aquellos
pacientes afligidos de la enfermedad además de su
enfermedad axial[136].
En cuanto a metotrexate, sólo tres estudios cum-
plieron los estándares de Cochrane para su revisión
en 2006. Esos incluyen un total de 116 pacientes; la
dosis osciló entre 7,5 y 10 mg semanal, la dosis de
metotrexate usada en estos estudios doble ciego fue
relativamente baja para los estándares de hoy. Un
estudio duró 12 meses y evaluó naproxeno contra
naproxeno más MTX[137], los otros dos tuvieron 24
meses de duración y compararon MTX contra pla-
221
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
cebo[138,139]. Gonzales-López et al.[139] hallaron una
mejoría significativa en un índice compuesto, pero
no mejoría en cualquiera de los componentes indi-
viduales de aquel índice. Ninguno de los estudios
usó el actual criterio de mejoría ASAS. Un estudio
más reciente, abierto, no mostró el beneficio del
MTX en altas dosis[140].
Pamidronato es un medicamento usado para el
tratamiento de osteoporosis (no aprobado en Esta-
dos Unidos) y las metástasis óseas pero también
se ha usado para tratamiento de espondiloartritis.
Dos estudios con este medicamento están disponi-
bles. Un estudio abierto usó dosis de 60 mg endo-
venosos mensuales, participaron 35 pacientes[141],
9 pacientes abandonaron y el 85% de los pacien-
tes que permanecieron en el estudio alcanzó una
mejoría ASAS 20. Catorce de los pacientes que
participaron continuaron tomando metotrexate y
sulfasalazina durante todo el estudio. Otro estudio
comparó dosis de 60 mg mensuales endovenosos
contra 10 mg mensuales en 84 pacientes durante
seis meses. Hubo una mejoría significativa de
acuerdo con la evaluación del puntaje BASDAI
en el grupo de 60 mg.
Leflunomida: hay dos estudios que evaluaron la
leflunomida, uno ciego, aleatorizado[142] y el otro
estudio de etiqueta abierta[143]. El estudio abierto
evaluó leflunomida 20 mg contra placebo durante
seis meses. 20% de los pacientes alcanzaron mejo-
ría BASDAI 50%, pero no hubo disminución sig-
nificativa en el BASDAI total. Cabe anotar que,
en el grupo con leflunomida, 10 pacientes que
tenían manifestaciones articulares periféricas de
EA tuvieron mejoría significativa en el promedio
del número de articulaciones (1,7-0,9). El estudio
doble ciego también evaluó leflunomida, 20 mg/
día, en 42 pacientes durante 24 semanas. Once
pacientes abandonaron el estudio. No hubo dife-
rencias significativas entre los dos grupos en los
criterios de mejoría ASAS.
Hasta aquí se puede decir que no hay evidencia
para la eficacia de FAME que incluyen SSZ y
222
012_capitulo012_espondilitis.indd 222
Medicamentos aprobados para manejo de espondilitis
anquilosante
Droga Año de aprobación
Etanercept (Enbrel) 2003
Infliximab (Remicade) 2004
Adalimumab (Humira) 2006
Golimumab (Simponi) 2009
Certolizumab pegol (Cim- 2013
zia)
MTX, para el tratamiento de la enfermedad axial,
y que SSZ puede ser considerado en pacientes con
artritis periférica[144,145].
Biológicos
Las guías de tratamiento EULAR/ASAS 2010[144]
para el tratamiento de la espondilitis anquilosante
estuvieron basadas en las opiniones de 21 expertos,
dos pacientes y dos fisioterapeutas. Adicionalmente,
ASAS[145] también publicó recomendaciones actua-
lizadas para el uso de agentes antifactor de necrosis
tumoral (anti-TNF) en espondiloartritis axial, con-
dición recientemente definida que incluye la espon-
dilitis anquilosante (tabla 13). Las guías de trata-
miento espondilitis anquilosante recomendaron que
se deben probar dos AINE durante cuatro semanas
antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF. Com-
paradas con la guía de manejo previamente publi-
cadas, la única recomendación que ha permanecido
sin cambiar, ya que no hay evidencia para el uso
de FAME antes o concomitantes a los anti-TNF en
pacientes con sólo enfermedad axial. Sin embargo,
es importante hacer notar que no hay estudios de
buena calidad para probar si una combinación de
anti-TNF y un FAME sería inmunológicamente
ventajosa para reducir los anticuerpos neutralizan-
tes y si la combinación sería mejor que un anti-TNF
solo. Teniendo en consideración las diferencias entre
diferentes anti-TNF en el tratamiento de las mani-
festaciones entesiales, articulares y axiales, las guías
actualizadas concluyen que no existen diferencias
entre los anti-TNF, a pesar de que no se han con-
18/03/16 5:03 p.m.

ducido estudios que comparen directamente estos
anti-TNF (frente a frente). Las guías recomiendan,
sin embargo, que en la situación de enfermedad
inflamatoria intestinal, los anticuerpos monoclona-
les deben ser considerados por su eficacia superior
sobre la inflamación gastrointestinal. Las guías tam-
bién recomiendan cambiar un anti-TNF por pérdida
de eficacia basado en datos observacionales pero sin
ensayos conducidos formalmente. No hay evidencia
hasta la fecha que apoye el uso de otro agente bioló-
gico en espondilitis anquilosante.
Hay cuatro estudios controlados, aleatorizados a
gran escala que comparan cuatro anti-TNF contra
placebo[146-149], que llevaron a su aprobación por la
FDA. Los cuatro estudios usaron como punto final
ASAS 20 con un tiempo que va de 14 a 24 sema-
nas. Aproximadamente 60% de los pacientes que
estuvieron con la droga activa cumplieron el obje-
tivo final principal en todos los estudios. Ha habido
otras tres publicaciones sobre las extensiones abier-
tas de esos estudios que van de 78 a 144 semanas.
Los resultados mostraron eficacia sostenida.
Predictores de respuesta a la terapia: varios
estudios han evaluado predictores de respuesta
frente a anti-TNF. Estos incluyen edad más joven,
más corta duración de la enfermedad, marcadores
inflamatorios basales elevados y menor discapaci-
dad funcional basal[150,151].
Cambiar a otro anti-TNF
Varios estudios observacionales han evaluado la
eficacia de agregar un segundo o un tercer anti-
TNF[152,153]. Los pacientes con espondilitis anqui-
losante responden relativamente bien a cambiar,
especialmente cuando la razón para cambiar es pér-
dida de respuesta (falla secundaria) en oposición
a no respuesta inicial (falla primaria). Un estudio
observacional comparó pacientes con espondilitis
anquilosante, artritis reumatoide y artritis psoriá-
sica, hallando que los pacientes con espondili-
tis anquilosante tuvieron una mejor respuesta al
cambiar que aquellos con otros estados de enfer-
012_capitulo012_espondilitis.indd 223
Espondiloartritis
Tabla 13. Consenso ASAS para tratamiento anti-TNF[145]
Selección del Especificación
paciente
Diagnóstico Criterios de Nueva York
definido EA modificados
Enfermedad activa a) Enfermedad activa >4
semanas
b) BASDAI >4.
Falla tratamiento a) Falla a un adecuado
tratamiento con al menos dos
AINE
b) Paciente con pura
manifestación axial
c) Paciente con artritis periférica
sintomática con insuficiente
respuesta, al menos una
infiltración corticoide local
d) Paciente con artritis periférica
persistente que ha tenido prueba
terapéutica con SSZ
e) Paciente con entesitis
sintomática para quien el
apropiado tratamiento local falló.
medad[153]. Se requeriría un estudio controlado,
aleatorizado, prospectivo para contestar definitiva-
mente esa interrogante acerca de la efectividad de
cambiar estrategias anti-TNF.
Progresión de daño estructural en la
era anti-TNF
Con el advenimiento de la RM se pudo monitorear
el curso de la inflamación en EA. Se pudo observar
una notable mejora de las lesiones inflamatorias
activas en la columna vertebral en 80% de pacientes
después de 6-24 meses de terapia anti-TNF[154-157].
Los hallazgos han aumentado las expectativas de
que al desaparecer la inflamación axial con el tra-
tamiento anti-TNF, la anquilosis puede prevenirse.
En dos años de seguimiento con los tres agentes
anti-TNF, sin embargo no hay indicios claros del
efecto inhibitorio de la terapia anti-TNF sobre
la anquilosis ósea que pueda ser detectado. En
otras palabras los anti-TNF mejoran los síntomas
y signos en EA pero no retardan la formación de
hueso nuevo.
223
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Cirugía
Con relación a la intervención quirúrgica en
espondilitis anquilosante, las guías ASAS actuales
están basadas en nivel de evidencia III y opinión
de expertos[145]. La baja jerarquía de la evidencia
para la intervención quirúrgica es atribuida a las
limitaciones técnicas y éticas para poder realizar
estudios controlados, aleatorizados para esos pro-
cedimientos.
El primer componente de la actual guía quirúrgica
ASAS establece que: la artroplastia total de cadera
debe ser considerada en pacientes con dolor refrac-
tario y evidencia radiográfica de daño estructu-
ral, independientemente de la edad[145]. Recientes
datos confirman que la enfermedad inflamatoria
de la cadera ocurre en 25%-50% de pacientes con
espondilitis anquilosante y cuando está presente, es
bilateral en un 47%-90%[158,159]. La superviviencia
de la prótesis sigue siendo favorable con 90% en 10
años y continúa en 65 % y 71% después de 20 y 27
años, respectivamente. Se prefieren las prótesis no
cementadas, ya que los pacientes son usualmente
jóvenes[160,161].
El segundo componente de las guías quirúrgicas
ASAS establece que la cirugía vertebral, por ejem-
plo, la osteotomía correctiva y la estabilización
puede ser de valor en pacientes seleccionados.
Indicaciones para osteotomía correctiva incluyen:
funcional (incapacidad para comer y deglutir),
clínica (pérdida de la mirada horizontal, ángulo
224
012_capitulo012_espondilitis.indd 224
frente-mentón anormal) o radiográfica (deformida-
des rígidas)[162].
Series de casos y metanálisis confirman que el sín-
drome de cauda equina es una rara complicación
en espondilitis anquilosante, en la cual ensancha-
miento del saco dural y divertículos aracnoideos
llevan a daño neurológico progresivo[164,165]. La
descompresión lumboperitoneal y el infliximab
han sido reportados como tratamientos efecti-
vos[166].
Terapia física
Un síntoma principal de la espondilitis anqui-
losante es la pérdida de la flexibilidad. Esto
muchas veces causa posturas corporales anorma-
les y afecta la biomecánica de la columna verte-
bral. La limitación temprana de la movilidad de
la columna vertebral ha sido identificada como
uno de los más importantes factores pronósticos
en espondilitis anquilosante[167]. La terapia física
está dirigida principalmente a la educación del
paciente y al ejercicio regular con el objetivo de
preservar la flexibilidad de la columna vertebral
y el estado físico, previniendo deformidades pos-
turales y mejorando la fuerza muscular de este
modo, reduciendo el dolor[167].
Varios tipos de programas de ejercicio han sido
desarrollados en todo el mundo: terapia física indi-
vidualizada, terapia física grupal supervisada y
ejercicios autoadministrados sin supervisión[168].
18/03/16 5:03 p.m.

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012_capitulo012_espondilitis.indd 232 18/03/16 5:03 p.m.


Artritis psoriásica
Introducción
La artritis psoriásica (APs) se define como una
artropatía inflamatoria crónica que característica-
mente ocurre en pacientes con psoriasis[1]. Tanto la
psoriasis como la APs son actualmente reconocidas
como enfermedades sistémicas, donde diferentes
mecanismos etiopatogénicos han sido involucra-
dos.
La asociación entre psoriasis y APs fue inicial-
mente reconocida en el siglo XIX. Sin embargo,
con las primeras descripciones por Moll y Wright
en 1960, se distingue a la APs de otras artropatías
inflamatorias, especialmente de la artritis reuma-
toide (AR), como una artritis asociada con psoria-
sis, usualmente seronegativa, con afección predo-
minante de articulaciones interfalángicas distales
(DIF), articulaciones sacroilíacas y esqueleto axial,
junto con características radiológicas sugestivas y
tendencia a la agregación familiar[2].
Epidemiología
La prevalencia exacta de APs es desconocida, con
un rango que varía, de acuerdo con las series publi-
cadas, entre 5% y 30%[3]. En la población caucá-
sica, la prevalencia estimada de la psoriasis es del
1% al 3%. De acuerdo con estos datos, la preva-
lencia de la APs estaría probablemente entre 0,3%
- 1% de la población.
Fisiopatogenia
Debido a que sólo un grupo de pacientes con psoria-
sis desarrollan APs, y teniendo en cuenta las dife-
rencias clínicas e inmunopatológicas entre la APs y
la AR, la evidencia sugiere que estas enfermedades
inmunomediadas comparten ciertos mecanismos
patogénicos entre sí, aunque presentan otros distin-
tivos a cada patología. Diferentes factores etiopato-
génicos han sido descritos en relación con la APs[4].
012_capitulo012_espondilitis.indd 233
Espondiloartritis
• Factores genéticos. Evidencia acumulada en
los últimos años ha demostrado una predisposi-
ción genética en pacientes con psoriasis y APs.
Una variedad de asociaciones con el complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) han sido
descritas, siendo entre ellas el gen HLA-Cw6 el
más fuertemente asociado. Otros antígenos del
CMH clase I han sido también descritos en aso-
ciación con APs, incluyendo HLA-B13, HLA-
B27, HLA-B38, HLA-B39 y HLA-B57. Entre
los subtipos, el HLA-B27 está particularmente
asociado con espondilitis psoriásica; mientras
que HLA-B38 y HLA-B39 están fuertemente
asociados a la presencia de artritis periférica.
En cuanto a las moléculas del CMH clase II,
HLA-DRB1-04 y HLA-DRB1-07 han sido aso-
ciadas con APs; sin embargo, estas asociaciones
no han sido consistentemente replicadas[5-6].
• Factores ambientales. El antecedente de
trauma e infecciones, como por ejemplo infec-
ción por el estreptococo B hemolítico del grupo
A, han sido asociados con el desarrollo de APs.
El fenómeno de Koebner, descrito como lesio-
nes tipo psoriásicas a nivel del sitio de trauma,
ocurre aproximadamente en 24%-52% de los
pacientes psoriásicos[7].
• Mecanismos inmunes: inmunidad innata.
Las células dendríticas (CD) y los macrófagos
han sido descritos en la piel y membrana sino-
vial de pacientes con psoriasis y APs, donde
presentan antígenos a linfocitos T, remueven
células necróticas/apoptóticas y liberan multi-
tud de citoquinas y quimiocinas. Por otro lado,
CD plasmocíticas, principal fuente de interfe-
rón (IFN) tipo I, se encuentran en abundancia
en la piel de pacientes psoriásicos. CD mie-
loides también se encuentran en abundancia,
siendo responsables de inducir la autoprolife-
ración de linfocitos T, así como citoquinas del
tipo T-helper 1 (Th-1). Por último, los quera-
tinocitos en la piel psoriásica han sido involu-
crados en la producción de diferentes citoqui-
233
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
nas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-alfa) así
como quimiocinas (IL-8, CXCL10, CCL20) y
proteínas S100[8].
• Linfocitos T. En APs existe un predominio de
linfocitos T-CD4+, con una proporción CD4/
CD8 en el compartimiento sinovial aproxi-
madamente 2:1. Linfocitos T-CD8+ son más
frecuentemente hallados en las entesis. Se ha
demostrado que la activación de linfocitos T
juega un rol preponderante en el desarrollo de
la enfermedad, por la liberación de citoquinas
proinflamatorias como IFN-g e IL-17.
• Células B. Han sido descritas tanto en piel como
a nivel sinovial, ocasionalmente formando cen-
tros germinales primitivos. Sin embargo, la evi-
dencia es limitada sobre la presencia de autoan-
tígenos en la APs. Nuestro grupo y otros han
demostrado que existiría un grupo de pacientes
con anticuerpos cíclicos citrulinados (CCP)
positivos, que se presentan clínicamente con
una enfermedad más erosiva[9].
• Citoquinas. La producción de citoquinas en
APs comparte cierta similitud con la observada
a nivel cutáneo en la psoriasis, así como en la
sinovial reumatoidea, existiendo un patrón pre-
dominantemente Th-1: IL-2, INF-g, TNF-a,
IL-1b, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-15 han sido des-
critas ya sea a nivel sinovial o líquido sinovial
en APs. Varias líneas de evidencia han identi-
ficado al TNF-a como una de las citoquinas
principales en la sinovial psoriásica. La consi-
derable eficacia clínica de la terapia biológica
anti-TNF-a sobre los diferentes dominios de
la enfermedad apoyan esta evidencia. Recien-
temente una nueva vía de citoquinas, IL-23/
Th-17/IL-17, ha sido también demostrada de
jugar un rol fundamental en la patogenia de la
enfermedad. IL-17 primariamente induce pro-
ducción de citoquinas y quemoquinas por los
queratinocitos, mientras que IL-23 dirige la res-
puesta Th-17 con la consecuente producción de
IL-22 e IL-6, lo cual estimula la proliferación
234
012_capitulo012_espondilitis.indd 234
de queratinocitos y la infiltración neutrofílica.
Sin embargo, la evidencia experimental apo-
yando el papel de IL-17 en la APs es, hasta el
momento, más limitada que en la psoriasis o en
la AR. Se han descrito niveles elevados de célu-
las Th-17 en sangre periférica de pacientes con
APs, exhibiendo un fenotipo altamente diferen-
ciado[10]. Incluso células productoras de IL-17,
incluyendo células Th-17 y mastocitos c-Kit-
positivos han sido hallados en valores elevados
en líquido sinovial de pacientes con APs[11,12].
• Osteoclastos. Consistente con las lesiones ero-
sivas extensas descritas en APs, la evidencia
demuestra un marcado aumento de precursores
de osteoclastos tanto en sangre periférica como
a nivel sinovial, así como up-regulation del
RANKL (receptor activator of NF-kb ligand).
Manifestaciones clínicas
El espectro clínico y la severidad de la enferme-
dad son amplios, desde cuadros leves que requie-
ren tratamientos con antinflamatorios no esteroides
(AINE) y drogas antireumáticas modificadoras de
la enfermedad (FAME) hasta formas rápidamente
destructivas e incapacitantes. En la mayoría de los
casos (60%-70%), la psoriasis cutánea precede a
la aparición de la artritis. En un 15%-20% existe
una aparición casi simultánea de las dos manifes-
taciones; mientras que en un porcentaje similar, la
artritis puede preceder a la aparición de la psoriasis
cutánea.
La frecuencia de la enfermedad es similar entre
hombres y mujeres, aunque puede existir un predo-
minio de sexo en las distintas formas clínicas. La
APs típicamente afecta a la población adulta joven,
con un pico de incidencia entre la cuarta y quinta
década de la vida.
Formas clínicas
La APs puede comprometer principalmente las arti-
culaciones periféricas, entesis, y el esqueleto axial.
18/03/16 5:03 p.m.
 Espondiloartritis

En la década del 70, Verna Wright
y John Moll describen por primera
vez 5 patrones clínicos de la enfer-
medad[1]. Estos incluyen:
• Artropatía de predominio dis-
tal, identificada en aproximada-
mente 5% de los pacientes.
• Artritis mutilante (mutilans),
forma severamente destructiva,
con una frecuencia del 5%.
• Oligoartritis, caracterizada
por el compromiso de cuatro o
menos articulaciones, con una
distribucíón asimétrica, obser-
vada en el 70% de los pacientes.
afección poliarticular. La distribución del compromiso articular
en la APs es una característica típica que suele diferenciarla del
compromiso en la AR. Mientras que en la AR tiende a involucrar
predominantemente las articulaciones metacarpofalángicas-inter-
falángicas proximales, con una distribución simétrica, en la APs
puede afectar todas las articulaciones de un mismo dedo (meta-
carpofalángicas, interfalángicas proximales y distales), dando la
distribución asimétrica típica de la enfermedad. Otro elemento
que ayuda a distinguirla de la AR, incluso en la ausencia de pso-
riasis, es la presencia de una coloración purpúrica sobre las arti-
culaciones inflamadas[14] (figuras 1 y 2).
Figura 1. Sinovitis simétrica en manos

• Poliartritis, casi indistinguible

del compromiso de la AR, con
una frecuencia aproximada del
15%.

• Espondilitis, descrita en forma

aislada en el 5% de los casos,
aunque asociada a otras formas
clínicas en un 40%.

Estas formas clínicas, aunque pue-

den ser útiles al inicio de la enfer-
medad, no son fijas e incluso pueden
Figura 2. Compromiso asimétrico de manos
variar en el transcurso de la enfer-
medad. Por ejemplo, se demostró
que en la APs establecida, la mayo-
ría de los pacientes evolucionan a
una forma poliarticular[13].

Artritis periférica. El compromiso

articular en la APs es predominan-
temente inflamatorio, presentándose
con dolor, tumefacción y rigidez
de la articulación afectada. Inicial-
mente, el compromiso suele ser oli-
goarticular, aunque con el transcurso
del tiempo suele progresar hacia una

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012_capitulo012_espondilitis.indd 235 18/03/16 5:03 p.m.

 Capítulo 12

Espondilitis psoriásica. El com- clínicos y estudios observacionales[18], como el propuesto por el

promiso axial en la APs incluye la grupo de Leeds (LDI, Leeds Dacthylitis Index) (figura 3).
afección de articulaciones sacroilía-
Entesitis. Se define como entesis al sitio de inserción de tendones,
cas, así como las articulaciones inte-
ligamentos y cápsula articular a nivel óseo. La inflamación de las
rapofisiarias en el raquis.
entesis es una de las características clínicas de la APs. Diferentes
La distribución es típicamente sitios anatómicos de entesis pueden estar comprometidos, siendo
asimétrica, ya sea con una sola los más frecuentes a nivel de la inserción del tendón de Aquiles,
articulación sacroilíaca afectada, fascia plantar y tendón rotuliano (tubérculo anterior de la tibia).
o bien con diferentes grados de Otros sitios incluyen: tendones de la pata de ganso, trocánter
compromiso observado en ambas. mayor, tuberosidad isquiática, anillo fibroso del disco interver-
Al igual que en las articulaciones tebral, cresta ilíaca, unión costoesternal. Ha sido postulado que
sacroilíacas, el compromiso axial la sola presencia de entesitis en un paciente con psoriasis puede
tiende también a ser asimétrico y ser suficiente para el diagnóstico de APs[19] (figura 4). Diferentes
con lesiones parcheadas. Algunas índices han sido propuestos para la valoración de la severidad y
veces puede ser indistinguible de actividad, siendo uno de los más utilizados el MASES (Maastri-
la espondilitis anquilosante (EA), cht Ankylosing Spondylitis Entheses Score).
aunque se ha descrito como carac-
terístico de la APs un mayor com- Manifestaciones extrarticulares
promiso cervical y menor afección
tóraco-lumbar[15,16]. La prevalencia Psoriasis. Diferentes formas clínicas de psoriasis han sido des-
del compromiso axial en la APs es critas en relación con la APs, siendo la más frecuente la psoria-
variable, especialmente debido a las sis vulgar. Este tipo de psoriasis afecta principalmente superfi-
distintas definiciones utilizadas en cies de extensión, como codos y rodillas, aunque también cuero
los estudios. cabelludo, región retroauricular y periumbilical, así como plie-
gues interglúteos. Ante un paciente con sospecha diagnóstica de
Dactilitis. La dactilitis o ¨dedo en APs, se requiere un examen físico exhaustivo para la detección
salchichas¨ es una característica de estos sitios anatómicos “ocultos” de psoriasis. Otras formas
típica de la APs, representando la
inflamación de un dedo en forma
completa. Se debe a la coexistencia Figura 3. Dactilitis
de sinovitis así como de tenosino-
vitis, particularmente en los tendo-
nes flexores de un mismo dedo[17].
Ocurre aproximadamente en 30%
de los pacientes. La afección es más
común en los pies, aunque los dedos
de la mano también pueden ser
afectados. En algunos casos, tiende
a presentar un curso crónico, refrac-
tario a distintas terapias. Se han pro-
puesto diferentes métodos para la
evaluación de la dactilitis, son espe-
cialmente útiles para uso en ensayos

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 Espondiloartritis

Figura 4. Entesitis en talón de Aquiles derecho Por último, evidencia reciente ha

demostrado que los pacientes con
psoriasis y APs presentan un riesgo
cardiovascular elevado, en com-
paración con la población normal.
Esto puede explicarse por la alta
frecuencia de síndrome metabólico
(incluyendo hipertensión, diabetes
mellitus, dislipidemia, hiperurice-
mia, obesidad, etc.) observada en
este grupo de pacientes[21].

Diagnóstico
El diagnóstico de la APs es princi-
palmente clínico, basado en la pre-
sencia de psoriasis junto con las
clínicas de psoriasis descritas incluyen la psoriasis guttata “o en
manifestaciones periféricas o axiales
gota” y la forma eritrodérmica o pustular, la cual ha sido asociada
descritas. El diagnóstico puede ser
con formas más severas de artritis.
difícil en los casos en que la artritis
Compromiso ungueal. La afección ungueal es una característica preceda al compromiso cutáneo, o
típica de la APs. Cambios ungueales en manos o pies ocurren en en aquellos pacientes con psoriasis
aproximadamente el 70%-90% de los pacientes con APs. presente en sitios ocultos. El interro-
gatorio debe ser dirigido, incluyendo
Seis formas clínicas de compromiso ungueal han sido descritas: la evaluación de historia personal o
“pitting ungueal”, onicolisis, hiperqueratosis distrófica, colora- familiar de psoriasis.
ción amarillenta o “en manchas de aceite” y “líneas en banda”,
junto con formas combinadas de las mismas. En estos pacientes, • No existen pruebas de laboratorio
específicas para el diagnóstico
acompañando a los cambios ungueales, suelen presentarse for-
de APs. Marcadores inflamato-
mas de artropatía confinada predominantemente a las articulacio-
rios como la eritrosedimentación
nes interfalángicas distales.
y/o proteína-C-reactiva suelen
Otras manifestaciones comunes a las espondiloartritis suelen estar elevados, especialmente en
presentarse en pacientes con APs. El compromiso ocular, ya sea las formas poliarticulares. Clá-
como conjuntivitis o uveítis, ha sido reportado en 7% a 33% de sicamente, la APs se describe
los pacientes[20]. A diferencia de la uveítis asociada con la EA, en como una artropatía inflamatoria
la APs es más bilateral, crónica y/o posterior. seronegativa, sin embargo, en un
porcentaje bajo de pacientes se
Se han reportado anormalidades cardiacas en pacientes con APs. describen títulos bajos tanto de
La insuficiencia de la válvula aórtica ha sido descrita en aproxi- factor reumatoide como de anti-
madamente 4% de los pacientes, usualmente en pacientes con cuerpos antinucleares. Niveles
enfermedad de larga evolución. La inflamación intestinal sub- elevados de ácido úrico sérico
clínica ocurre en un subgrupo de pacientes y es descrita frecuen- suelen observarse en asociación
temente como una colitis inespecífica. con lesiones psoriásicas exten-

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012_capitulo012_espondilitis.indd 237 18/03/16 5:03 p.m.

 Capítulo 12

sas. El HLA-B27 puede estar presente en alre- Figura 5. Sacroilitis unilateral, asimétrica
dedor del 50%-70% de los pacientes con com-
promiso axial, mientras que sólo en 15%-20%
de los pacientes con formas articulares periféri-
cas.

Un examen físico exhaustivo, incluyendo una eva-

luación cutánea completa, recuento de articula-
ciones dolorosas y tumefactas, sitios de dolor en
zonas de entesis, compromiso ungueal, así como
evaluación del compromiso axial, es necesario en
la primera valoración del paciente con APs.

El diagnóstico diferencial del compromiso exclu-

sivo en articulaciones interfalángicas distales (IFD)
debe incluir la presencia de osteoartritis (nódu-
los de Heberden) o bien la forma inflamatoria de
osteoartritis, y la gota (en general involucra más de
una articulación IFD, usualmente acompañada de
tofos). Las formas poliarticulares principalmente
deben ser diferenciadas del compromiso observado
en la AR. El compromiso inflamatorio axial, a su
vez, debe ser distinguido del característico de la Figura 6. Compromiso cervical interapofisiario

EA, especialmente por los hallazgos radiológicos

típicos.

Las características radiológicas del compromiso

axial de la APs comparada con la de la EA pura
incluyen sacroilitis asimétrica, presenta menor com-
promiso zigoapofisiario, presencia de sindesmofitos
asimétricos y exuberantes, osificaciones paraver-
tebrales y mayor compromiso de columna cervical
con tendencia a respetar la columna tóraco-lumbar.

Las características del compromiso periférico

en APs incluyen principalmente la afección a nivel
de articulaciones IFD, incluyendo la clásica defor-
midad en “capuchón” o pencil-in-cup, erosiones
clásicamente marginales con proliferaciones óseas
adyacentes whiskering, tendencia a la anquilo-
sis intracarpiana y de pequeñas articulaciones de
manos, osteólisis de falanges y metacarpianos, con
tendencia al acortamiento de dedos (dedos telesco-
pados), periostitis y proliferación ósea a nivel del
sitio de entesis.

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 Espondiloartritis

Criterios de clasificación sitis, compromiso axial, dactilitis,

compromiso cutáneo y ungueal[23].
Diversos criterios de clasificación han sido propuestos para la Aunque en este capítulo nos focali-
APs. Los más recientes fueron publicados en el año 2006 por el zaremos en el tratamiento farmaco-
grupo internacional CASPAR (Classification of Psoriatic Arthri- lógico, es importante destacar que
tis), con una sensibilidad del 92% y una especificidad del 99%, un tratamiento óptimo debe incluir
los cuales son utilizados en la actualidad (tabla 1). otras intervenciones no farmaco-
lógicas: educación al paciente y
Tratamiento familiares acerca de su enfermedad,
En líneas generales, el manejo de la APs debe incluir un diag- terapia física y ocupacional, apoyo
nóstico precoz junto con una adecuada valoración de los dife- psicológico, así como cirugías orto-
rentes dominios involucrados en la APs: artritis periférica, ente- pédicas en casos necesarios (tablas
2, 3 y figura 9).
Figura 7. Imagen característica en pencil-in-cup
AINE
Constituyen la terapia de inicio en
aquellos pacientes con artralgias
y/o sinovitis. La evidencia de la
eficacia clínica de este grupo de
fármacos es limitada en la APs, por
lo que su uso se extrapola del bene-
ficio clínico observado en otras
enfermedades reumáticas, como en
la AR o la osteoartritis[26].

Glucocorticoides
Los esteroides pueden usarse por
vía intraarticular, especialmente en
Figura 8. Cambios erosivos y lesiones osteolíticas aquellos pacientes con una enfer-
medad mono u oligoarticular, aun-
que teniendo particular precaución
de las posibles comorbilidades del
paciente (especialmente cardiovas-
culares). El uso de glucocorticoi-
des sistémicos ha sido asociado a
la posibilidad de recaídas cutáneas
de psoriasis, por lo que deben ser
utilizados con precaución, espe-
cialmente durante su suspensión.
Por otro lado, en casos de entesitis
y/o dactilitis recalcitrantes, la apli-
cación local selectiva de esteroides
puede ser de gran utilidad.

239

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 Capítulo 12

Tabla 1. Criterios CASPAR[22]

Evidencia de enfermedad inflamatoria (articular, axial o entesítico):

Junto a tres o más puntos de los siguientes:
1) Evidencia de psoriasis
a) Psoriasis actual*: determinada por reumatólogo o dermatólogo
b) Historia personal de psoriasis.
c) Historia familiar de psoriasis: antecedente de psoriasis en familiares de primero o segundo grado
2) Distrofia ungueal psoriásica
Típica distrofia ungueal psoriásica, incluyendo onicolisis, pitting e hiperqueratosis
3) Test negativo para factor reumatoide
4) Dactilitis
a) Actual: tumefacción de un dedo completo
b) Pasado: historia de dactilitis registrada por reumatólogo
5) Evidencia radiológica de neoformación ósea yuxta-articular
Evidencia de osificación sobre los márgenes articulares (excluyendo formación de osteofitos), en radiografías de
manos y pies.
* Psoriasis actual: 2 puntos, mientras que para los otros ítems corresponde 1 punto.

Tabla 2. Generalidades del manejo de la APs[24]

Valoración de dominios clínicos Terapia no farmacológica Terapia farmacológica

• Piel: puntaje PASI • Educación paciente y • AINE
• Artritis: DAS 28, ACR criterios de respuesta, familia • Esteroides
PsARC • Apoyo psicológico • FAME: MTX, SSZ, LFN
• Ungueal: puntaje NAPSI • Terapia física • Terapia biológica
• Axial: BASFI, BASDAI, BASMI • Terapia ocupacional • Anti-TNF alfa
• Entesitis: MASES • Nutrición • Inhibidor PDE-4
• Dactilitis: LDI • Cirugía ortopédica • Anti IL-12/23
• Comorbilidades: síndrome metabólico, • Anti IL-17
osteoporosis

Abreviaturas: PASI, Psoriasis Area and Disease Activity; DAS, Disease Activity Score; ACR, American College of
Rheumatology; PsARC, Psoriatic Arthritis Response Criteria; NAPSI, Nail Assessment Psoriatic Index; BASFI, Bath
Ankylosing Spondylitis Function Index; BASDAI, Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; BASMI, Bath
Ankylosing Spondylitis Metrology Index; AINE, Antiinflamatorios no esteroideos; MASES, Maastricht Ankylosing
Spondylitis Entheses Score; LDI, Leeds Dactylitis Instrument; FAME, Fármacos antirreumáticos modificadores de
la enfermedad; MTX, Metotrexate; SSZ, Sulfasalazina; LFN, Leflunomida; TNF, Factor de necrosis tumoral; PDE,
fosfodiesterasa; IL, interleucina.

FAME con estas drogas han incluido una muestra reducida

Aunque diferentes revisiones y metanálisis hayan
demostrado limitada evidencia clínica, este grupo
de fármacos continúan actualmente indicados
como terapia de primera línea para el tratamiento
del compromiso periférico en pacientes con APs
activa. Más aún, la mayoría de los ensayos clínicos
de pacientes, lo que limita la interpretación del aná-
lisis. El metotrexate (MTX), la sulfasalazina (SSZ),
la ciclosporina (CSA) y la leflunomida (LFN) son
útiles en pacientes con artritis periférica, aunque
la evidencia es menor para el compromiso axial,
entesitis y dactilitis[27,28]. En aquellos pacientes con

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012_capitulo012_espondilitis.indd 240 18/03/16 5:03 p.m.

 Espondiloartritis

Tabla 3. Recomendaciones terapéuticas en la APs[25] factores de mal pronóstico y APs activa está reco-
• AINE mendado el inicio del tratamiento con FAME.
• Glucocorticoides (VO-IA)
Artritis periférica SSZ es la droga de este grupo con mejor eviden-
• FAME (MTX, SSZ, LFN)
• Agentes biológicos
cia clínica, con siete ensayos clínicos-controlados
aleatorizados (n=666), reportando comparaciones
• AINE
del tratamiento con SSZ frente a placebo[25]. SSZ es
Espondilitis • Terapia física
psoriásica • Agentes biológicos (anti-
efectiva para el tratamiento de la artritis periférica
TNF) y en menor medida para el compromiso cutáneo.
• AINE Sin embargo, en un estudio que incluyó un número
Dactilitis • Glucocorticoides limitado de pacientes, SSZ no ha demostrado efecto
• Agentes biológicos alguno sobre la progresión radiológica[29].
• AINE
LFN, un inhibidor de la síntesis de pirimidinas
Entesitis • Terapia física
utilizado para el tratamiento de la AR, ha demos-
• Agentes biológicos
trado ser efectivo en un ensayo clínico contro-
lado aleatorizado. En este estudio, el 59% de los
Figura 9. Flujograma para el manejo de la APs pacientes del grupo LFN alcanzó el desenlace
primario (psoriatic arthritis response criteria,
APs PsARC) a las 24 semanas, en comparación con el
(Criterios CASPAR)
30% del grupo placebo. La terapia con LFN tam-
Compromiso Compromiso Compromiso bién demostró ser superior al placebo en el domi-
periférico axial cutáneo
nio cutáneo (psoriasis), aunque con un tamaño de
Primera línea
efecto limitado[30].
Artritis Entesitis
Derivación
CSA, un inhibidor de la calcineurina que bloquea
periférica Dactilitis
dermatología la activación de linfocitos T, ha demostrado ser efi-
Primera línea
caz en el manejo de la psoriasis, aunque la eviden-
cia para el tratamiento en la APs es verdaderamente
AINE AINE limitada. Por otro lado, los efectos adversos comu-
FAME (MTX) Terapia física nes de esta droga, incluyendo entre otros hiperten-
sión arterial e insuficiencia renal, han limitado el
Ineficacia o toxicidad uso rutinario de CSA en pacientes con APs[31].

Anti-TNFα Anti-TNFα Finalmente MTX es la droga que ha sido más

(± FAME) inhibidores comúnmente utilizada, ya sea en monoterapia o
combinada, en pacientes con psoriasis y APs. Sin
Ineficacia o toxicidad
embargo, la evidencia clínica de su efectividad es
Cambio a anti-TNFα todavía limitada y sorprendentemente, menor que
Apremilast la de las otras drogas de su mismo grupo. Una revi-
¿Ustekinumab?
¿Secukinumab? sión clínica sobre la eficacia del MTX en APs ha
¿Rituximab? sido publicada recientemente, encontrando sólo
¿Abatacept?
cinco ensayos clínicos aleatorizados. De ellos, sólo
uno demostró una mejoría significativa en la eva-
luación global de paciente y el score PASI[32].

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 Capítulo 12
El estudio MIPA (Metothrexate in Psoriatic Arthri-
tis) aportó nuevos datos sobre la eficacia clínica
del MTX. En este estudio controlado, incluyendo
pacientes con APs activa, MTX (a una dosis de 15
mg/semanal) fue comparado con placebo. A los seis
meses, MTX demostró una mejoría significativa
utilizando el PsARC, aunque no así en la respuesta
ACR20. La conclusión del estudio fue que MTX,
aunque mejoró los síntomas, no demostró efecto
alguno sobre el recuento articular o los reactantes
de fase aguda, demostrando un efecto limitado en
el manejo de la APs[33]. Sin embargo, una de las
críticas a este estudio es que la dosis utilizada de
MTX fue menor que la habitualmente recomen-
dada. Por otro lado, evidencias sobre ruta de admi-
nistración, dosis inicial y dosis de escala, así como
el efecto del ácido fólico sobre la tolerabilidad del
MTX están siendo debatidas.
La toxicidad del MTX, así como la respuesta clí-
nica, puede estar influenciada por ciertos polimor-
fismos genéticos, asociados especialmente con
mayor toxicidad hepática. Por otro lado, pacientes
con psoriasis y APs presentan una mayor prevalen-
cia de obesidad, síndrome metabólico, esteatosis
hepática y consumo de alcohol, lo que favorece
aún más la toxicidad hepática. Exámenes de fun-
ción hepática, incluyendo transaminasas, deben ser
regularmente realizados, debiendo suspenderse la
terapia en casos de anormalidades significativas
del laboratorio.
Terapia biológica
Anti-TNFα
Desde su introducción, los agentes anti-TNFα
han revolucionado el tratamiento de la APs. Han
demostrado ser eficaces en todos los dominios
clínicos de APs, incluyendo articulaciones peri-
féricas, piel, entesitis y dactilitis. Mejoran signi-
ficativamente la capacidad funcional y calidad de
vida de estos pacientes, así mismo inhiben el daño
estructural radiológico. De igual forma, la eficacia
en el compromiso axial es inferida a partir de la
242
012_capitulo012_espondilitis.indd 242
eficacia demostrada en EA. Existen cinco fárma-
cos anti-TNF actualmente aprobados para el trata-
miento de la APs, incluyendo infliximab, etaner-
cept, adalimumab, golimumab y, recientemente,
certolizumab pegol.
El primer agente anti-TNFα aprobado fue inflixi-
mab (IFX), anticuerpo monoclonal quimérico que
se liga a la molécula de TNFα de membrana y
soluble, bloqueando su acción fisiológica. Dife-
rentes estudios clínicos han demostrado la efi-
cacia del uso de IFX ya sea en enfermedad esta-
blecida (estudio IMPACT II) [34], como en APs
temprana[35]. En este último, el tratamiento com-
binado con MTX demostró ser superior, tanto en
el componente articular como en el cutáneo, a
la monoterapia con MTX en pacientes con APs
activa (mediana de duración de la enfermedad de
2,8 - 3,7 años).
Adalimumab (ADA), también demostró ser eficaz
en pacientes con APs de moderada a severa activi-
dad. El estudio ADEPT demostró el efecto bené-
fico de adalimumab a nivel articular y piel, dis-
minución del daño radiológico, así como mejoría
en la calidad de vida de los pacientes tratados[36].
Asimismo, una extensión de dos años del mismo
estudio demostró una respuesta (ACR y PASI) sos-
tenida y una persistente inhibición del daño radio-
lógico articular[37].
Etanercept ha demostrado también ser una terapia
efectiva y segura para el manejo de la APs. Mease
y colaboradores publicaron el estudio inicial ava-
lando el uso de etanercept tanto en psoriasis como
en APs[38]. Aunque utilizado ya sea en monotera-
pia o combinado con metotrexate, algunos estudios
no demostraron que la terapia concomitante sea
un factor predictivo positivo para mayor supervi-
vencia del anti-TNF[39]. La terapia con etanercept
demostró también un efecto de down-regulation
sobre las vía de citoquina Th-17 en piel, probable-
mente debido a una disminución en la expresión de
IL-23 por TNF-α[40].
18/03/16 5:03 p.m.

Golimumab, fue aprobado recientemente a una
dosis de 50 mg/semanal, SC para el tratamiento
de pacientes con APs activa. En el estudio GO-
REVEAL fueron incluidos 405 pacientes con efi-
cacia clínica en la semana 24. Los resultados a
los cinco años de seguimiento demostraron per-
sistencia de la eficacia, incluyendo inhibición del
daño radiológico[41]. Luego de revisar la literatura,
Boyce et al. concluyeron que golimumab debe ser
considerado como tratamiento anti-TNFα de pri-
mera línea en combinación con MTX, para el trata-
miento de APs activa[42].
El último agente de este grupo, Certolizumab, ha
demostrado una eficacia y seguridad similar a los
otros anti-TNFα, con una forma de administración
mensual más cómoda que las otras terapias[43].
En conclusión, los inhibidores del TNFα están
considerados como la terapia biológica de primera
línea para la APs activa. Todos han demostrado
una dramática eficacia en el control de los signos
y síntomas, inhibición de la progresión radiológica
y mejoría en la calidad de vida de los pacientes
con APs. La terapia debe ser monitoreada periódi-
camente, en especial con la aparición de eventos
adversos, como infecciones y algunas neoplasias.
Inhibición de la vía IL-12/IL-23
Diferentes estudios han demostrado que las células
Th-1 y Th-17 juegan un papel patogénico funda-
mental en la APs. IL-12 e IL-23 están involucradas
en la activación de células Th-1 y Th-17, respec-
tivamente. IL-23 es una citoquina heterodimérica,
formada por dos subunidades p19 y p40; junto
con la subunidad p35, p40 también forma parte de
IL-12. Ambas citoquinas están sobrexpresadas en
placas de psoriasis. De esta forma, el bloqueo de la
vía IL-12/IL-23 es una alternativa atractiva para el
tratamiento de la APs[44].
Ustekinumab, anticuerpo monoclonal que bloquea
la subunidad p40 compartida tanto por IL-12 como
IL-23, ha recibido aprobación por la FDA para el
012_capitulo012_espondilitis.indd 243
Espondiloartritis
tratamiento de la psoriasis cutánea[45]. Ensayos
clínicos con otro inhibidor de la subunidad p40,
Briakinumab han demostrado también eficacia clí-
nica, con alrededor de 80% de los pacientes con
respuesta PASI-75 en la semana 12. Ustekinumab
a dosis de 45 y 90 mg, demostró eficacia clínica
así como inhibición de la progresión radiológica
en pacientes con APs activa, refractaria a FAME
y/o terapia biológica[46]. Recientemente, datos de
los estudios PSUMMIT1 y PSUMMIT2 han sido
publicados, demostrando la respuesta clínica de
ustekinumab en APs[47].
En conclusión, ustekinumab es una terapia actual-
mente aprobada para el tratamiento de la psoria-
sis moderada-severa en pacientes que han fallado
o presentan alguna contraindicación al tratamiento
anti-TNF. Sin embargo, más estudios son todavía
necesarios para evaluar el perfil de eficacia y segu-
ridad en pacientes con APs.
Inhibidores de la fosfodiesterasa-4
Apremilast, inhibidor oral de fosfodiesterasa-4,
ha demostrado eficacia clínica en el tratamiento de
APs refractaria al tratamiento con FAME y/o tera-
pia biológica. En el estudio PALACE 1, reciente-
mente publicado, la respuesta clínica ACR20 a la
semana 16 fue significativamente superior en el
grupo apremilast 40 mg/día y 60 mg/día, compa-
rada con placebo (31% y 40% vs. 19%, respecti-
vamente) (p<0.001). El efecto adverso más fre-
cuente fue la intolerancia gastrointestinal, aunque
ocurriendo en el periodo inicial y de características
autolimitadas[48]. Apremilast (Otezla®) ha recibido
recientemente aprobación de la FDA para el trata-
miento de la APs de moderada-severa actividad.
Otros agentes biológicos
En los últimos años, diferentes drogas biológicas
dirigidas a bloquear distintas vías o blancos mole-
culares en la APs han demostrado beneficio clínico
limitado, mientras que otras están todavía en fases
de investigación:
243
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Rituximab. Anticuerpo monoclonal quimérico
anti-CD20 destinado a reducir la población de célu-
las B, ha demostrado una eficacia modesta en el
tratamiento de la APs, particularmente en pacien-
tes sin tratamiento anti-TNF previo, con resulta-
dos similares en el compromiso cutáneo[49]. En la
actualidad existe una evidencia limitada que apoye
una recomendación de esta terapia en APs.
Tocilizumab. Anticuerpo monoclonal que bloquea
el receptor de IL-6, citoquina pleiotrópica que pro-
mueve una respuesta inflamatoria a través de múl-
tiples vías. Este agente ha sido aprobado para el
tratamiento de la AR, aunque en APs todavía se
encuentra en fase de investigación.
Abatacept. Terapia que bloquea la segunda señal de
activación entre células B y T, aprobada para su uso
en la AR, ha sido estudiada en el tratamiento de la
APs. Mease et al., en un estudio fase 2, analizaron
el perfil de eficacia y seguridad de abatacept en 170
pacientes con APs activa, a pesar del tratamiento
con FAME y/o anti-TNF. A los seis meses, hubo
una mejoría significativa en el grupo abatacept en
comparación con placebo[50]. Sin embargo, el papel
de abatacept en APs todavía no está claro, por lo
que se requieren más estudios que soporten su uso
en casos refractarios.
Bloqueo de IL-17. IL-17 es una citoquina proin-
flamatoria producida por células Th-17, la inhi-
bición de IL-17 se ha convertido en un blanco
atractivo para enfermedades como AR, psoriasis,
APs y espondilitis anquilosante, donde las célu-
las Th-17 cumplen un papel predominante. Sin
embargo, aunque estudios clínicos en psoriasis han
demostrado una respuesta clínica significativa, en
APs todavía resta definir su verdadera eficacia. En
el estudio inicial fase 2, controlado con placebo,
secukinumab fue evaluado para el tratamiento de
la APs activa. En la semana 12, sólo se observó
una tendencia a respuesta favorable con secukinu-
mab frente a placebo (38% vs. 15%, p=0,13)[51].
Ensayos clínicos controlados fase 3 con secukinu-
mab e ixekizumab (otro inhibidor de IL-17) están
244
012_capitulo012_espondilitis.indd 244
actualmente en vías de desarrollo (ClinicalTrials.
gov NCT01392326 y NCT0165239, respectiva-
mente)[52].
Anti-Jak3: Tofacitinib, una molécula pequeña de
administración oral, ejerce su efecto antinflamato-
rio inhibiendo una señal de transducción intrace-
lular (JAK-STAT3). Tofacitinib está aprobado para
el tratamiento de la AR moderada-severa, aunque
todavía se encuentra en fase investigación en APs.
Diferentes cuestiones relacionadas con el uso de
agentes biológicos en APs están actualmente en
debate, incluyendo la posible eficacia de la tera-
pia combinada con FAME junto con la imple-
mentación de estrategias terapéuticas ante la falla
al tratamiento anti-TNF. Nuestro grupo reportó
recientemente una respuesta clínica dramática con
el uso combinado de etanercept y ustekinumab en
un paciente con psoriasis y APs severa, refractaria
incluso a diferentes anti-TNF, con un buen perfil
de seguridad[53]. En general, todos los anti-TNF
disponibles en el mercado han demostrado un
perfil de eficacia y seguridad comparable, similar
a lo observado en el tratamiento de la psoriasis y
AR. Sin embargo, la terapia debe ser supervisada
estrictamente por la posibilidad del desarrollo de
infecciones oportunistas (como tuberculosis), com-
plicaciones granulomatosas inusuales, así como el
desarrollo de psoriasis, desórdenes desmielinizan-
tes, uveítis, entre otros[54,55].
Conclusiones
Tanto la psoriasis como la APs deben ser conside-
radas enfermedades sistémicas, asociadas con dife-
rentes comorbilidades. La compleja etiopatogenia
de la APs, involucrando diferentes factores gené-
ticos, ambientales, infecciosos, así como factores
inmunes y no inmunes, explica la heterogeneidad
clínica de la enfermedad. En líneas generales, el
manejo terapéutico debe ser individualizado, de
acuerdo con las manifestaciones clínicas y comor-
bilidades del paciente. Se ha demostrado que dife-
rentes alternativas terapéuticas son eficaces en APs,
18/03/16 5:03 p.m.
 Espondiloartritis

destacándose la terapia anti-TNF por la dramática

respuesta obtenida en los distintos dominios de la
enfermedad. Sin embargo, diferentes interrogantes
deben ser todavía resueltos, incluyendo diferentes
estrategias terapéuticas ante falta de respuesta a los
anti-TNF, el papel de la terapia biológica combi-
nada, así como el manejo de las comorbilidades. Un
mejor y más afinado entendimiento de los mecanis-
mos moleculares involucrados en la patogenia de
esta compleja enfermedad permitirá asistir al desa-
rrollo de nuevas terapias en un futuro cercano.

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18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Artritis reactiva
Introducción
La artritis reactiva (ReA) hace parte del grupo
heterogéneo de enfermedades reconocidas como
espondiloartritis, que incluye la espondilitis anqui-
losante, la artritis psoriásica, la artritis asociada a
enfermedad intestinal inflamatoria, la uveítis ante-
rior aguda, la espondiloartritis juvenil, la sacroilitis
y las espondiloartritis indiferenciadas[1]. Se define
generalmente como una inflamación articular esté-
ril desencadenada por una infección distante, que
ocurre en huéspedes genéticamente susceptibles. El
factor genético predisponente mejor conocido es el
HLA-B27[2]. Usualmente el foco de infección des-
encadenante es gastrointestinal o genitourinario[3].
Las articulaciones que se comprometen principal-
mente son las de los miembros inferiores: rodilla,
tobillo, tarso, metatarsofalángicas, con distribución
usualmente asimétrica. Sin embargo, en ocasiones
también puede existir compromiso de algunas arti-
culaciones en los miembros superiores: muñeca y
metacarpofalángicas.
La ReA no se limita al compromiso articular, sino
que es una entidad que puede acompañarse de
manifestaciones extraesqueléticas (generales, uro-
genitales, mucosas, cutáneas, oftalmológicas, car-
diológicas, neurológicas, etc)[4,5].
Esencialmente, cualquier microorganismo infec-
cioso puede dar lugar a una ReA, pero los organis-
Tabla 1. Agentes infecciosos más comunes como causa
de artritis reactiva
• Chlamydia trachomatis.
• Salmonella spp.
• Shigella spp.
• Campylobacter spp.
• Yersinia spp.
• Ureaplasma urealyticum.
• Helicobacter pylori.
• Parásitos: Giardia lamblia, Strongyloides stercolaris.
248
012_capitulo012_espondilitis.indd 248
mos más comúnmente involucrados son Chlamydia
trachomatis (C. trachomatis), Yersinia, Salmone-
lla, Campylobacter y Streptococcus (tabla 1)[1].
Dependiendo de la localización de la infección ini-
cial se pueden diferenciar las artritis reactivas uro-
génicas, también conocidas como artritis reactivas
sexualmente adquiridas (SARA, por sus iniciales
en inglés) y las artritis reactivas enterogénicas[3,4].
Historia
Se piensa que la artritis reactiva es una enfermedad
que fue identificada inicialmente por Hipócrates
en el siglo IV A.C, quien describía que los jóve-
nes no padecen de gota, sino hasta después de tener
contacto sexual. Establecer cuál sería la primera
descripción de la artritis reactiva es bastante difí-
cil, especialmente si es de origen venéreo, ya que
estas enfermedades son tan antiguas como el hom-
bre. Sin embargo, la mayoría de las descripciones
del inicio de la enfermedad están correspondidas
con infecciones entéricas. La relación entre infec-
ción en el tracto urinario y artritis fue por primera
vez reconocida en el año 1818 por Sir Benjamin
Brodie, quien describió la tríada de artritis, uretri-
tis y conjuntivitis en un grupo de pacientes. Bro-
die también reconoció la naturaleza recurrente, con
exacerbaciones y remisiones, de la enfermedad. En
el año 1879, Neisser identificó el gonococo. Se le
atribuye a Tomás de Sydenham en el siglo XVII,
la asociación entre la diarrea y la artritis. No obs-
tante, esta asociación entre infección en el tracto
digestivo y artritis quedó claramente identificada
en el año 1916, al final de la Primera Guerra Mun-
dial, cuando varios autores europeos, principal-
mente de Alemania y Francia, describieron varios
pacientes con diarrea y que posteriormente, tres a
cuatro semanas más tarde, desarrollan artritis, con-
juntivitis y algunos uretritis. Las publicaciones más
importantes de esta época fueron las de Fiesinger
y LeRoy en Francia y Hans Conrad Reiter en Ale-
mania. En Francia, esta enfermedad aún se conoce
con el nombre de Fiesinger y LeRoy. Sin embargo,
18/03/16 5:03 p.m.

en la literatura inglesa, el epónimo de Reiter quedó
determinado gracias a una publicación de Walter
Bauer y Efrain Engleman, que publicaron una serie
de pacientes con artritis, conjuntivitis y uretritis y
usaron una sola referencia, la de Reiter. En 1948,
Paronen en Finlandia publicó un artículo con 344
pacientes con síndrome de Reiter, posdisentería,
durante la Segunda Guerra Mundial en el istmo
de Karelia, al informar la epidemia que aquejó a
150.000 pacientes con Shigella flexneri. Estos
pacientes fueron seguidos a través de los años y la
mayoría continuaron sintomáticos, con un espec-
tro clínico que abarcaba desde artralgias, artritis,
sacroilitis hasta espondilitis anquilosante. En la
década de 1960 se planteó el criterio de reactivi-
dad, ya que en los estudios desarrollados en varios
países de Escandinavia, como los de Berglöf en
1963 y Vartiainen y Hurri en 1964 analizaron la
posibilidad de artritis sin infección, al estudiar
varios pacientes con «artritis» asociada a Salmone-
lla, Warren genera el concepto de que la artritis se
produce como consecuencia de una reacción sim-
pática serosa a una infección intestinal. Con estos
antecedentes, Ahvonen et al. en 1969 proyectaron
el concepto de estudiar varios pacientes con artritis
cuyo líquido sinovial era estéril, pero que previa-
mente habían desarrollado una infección intesti-
nal. La denominación de artritis reactiva ha tenido
mucho impacto, y muchos autores la usan como
sinónimo de síndrome de Reiter y de artritis reac-
tiva; se considera de todas maneras que el síndrome
de Reiter es una artritis reactiva, pero también se
establece que no todas las artritis reactivas deben
considerarse como síndrome de Reiter, ya que éste
se define por la triada de artritis, conjuntivitis y
uretritis[1,6].
A partir del año 2000, Daniel J. Wallace y Michael
H. Weisman, dos médicos del Cedar-Sinai Medi-
cal Center de Los Ángeles comenzaron a inquirir
sobre el pasado nefasto de Hans Reiter (1881-
1969) durante la Segunda Guerra Mundial. Entre
los cargos que se le imputan a Reiter están la par-
ticipación activa en experimentos relacionados
012_capitulo012_espondilitis.indd 249
Espondiloartritis
con esterilización involuntaria, la eutanasia y la
fase experimental de la vacuna contra el tifo, en la
que resultaron cientos de muertos en los campos
de concentración de Buchenwald. Por lo anterior,
se propone que el nombre de Reiter no se vuelva
a utilizar para nombrar esta enfermedad y sólo
emplearlo en lo relacionado con el conocimiento
histórico de la enfermedad[6,7].
El término artritis reactiva se introdujo en 1969[6],
y se venía usando en un sentido amplio para refe-
rirse a la inflamación articular estéril que sigue a
una enfermedad infecciosa en cualquier otra parte
del organismo. Fue hasta 1999[8], que un comité de
expertos reunidos en Berlín recomendó que el tér-
mino se restrinja a aquellos casos que reúnen las
características de las espondiloartropatías.
La artritis reactiva es una enfermedad sistémica
que compromete a personas entre la segunda y la
cuarta décadas de la vida. Puede afectar a niños y
a individuos de mayor edad. Habitualmente, ocu-
rre de dos a cuatro semanas después de una infec-
ción genitourinaria (hombre: mujer, 9:1) o entérica
(hombre: mujer, 1:1)[1,9].
El cálculo de las tasas de incidencia y prevalencia
de la artritis reactiva es complicado, dado que esta
enfermedad se puede autolimitar y, por lo tanto,
muchos sujetos que la padecen podrían no buscar
atención médica[10]. Hanova reportó que la inci-
dencia en República Checa fue 9,3/100.000 suje-
tos[11]. Una incidencia similar fue reportada en
Noruega (9,6/100.000)[12] y Finlandia (10/100,000)
[13]
. Sin embargo, en un estudio realizado en el sur
de Suecia, la incidencia fue considerablemente más
alta (28/100,000)[14]. La prevalencia de la artritis
reactiva a través de las poblaciones europeas no
parece variar en grado considerable. En el estudio
de República Checa, se estima una prevalencia
0,09%[11], equivalente a las estimaciones de Italia
(0,09%) y Alemania (0,1%)[15,16]. En dos estudios
con poblaciones Inuit en Rusia y Alaska, la pre-
valencia es significativamente mayor, 0,6 y 1,0%,
respectivamente[17,18]. En EE.UU. se llevó a cabo
249
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
un estudio con entrevistas telefónicas y examen
posterior, donde los pacientes con artritis reactiva
fueron identificados con una infección entérica pre-
cedente; este enfoque alternativo produjo una inci-
dencia de 0,6-3,1/100.000 sujetos[19]. Otro estudio
de casos y controles realizado en personal militar
estadounidense cuya intención era estimar la inci-
dencia y morbilidad asociada con artritis reactiva
relacionada con gastroenteritis infecciosa en esta
población, identificó 506 casos de artritis reactiva
y 16.365 casos de artralgia/artritis inespecífica. La
incidencia global fue de 4,1 (IC 95%: 3,7-4,5) y
132 (IC 95%: 130,0-134,0) por 100.000 para artri-
tis reactiva y artralgia/artritis inespecífica, respec-
tivamente. Hubo una asociación significativa entre
gastroenteritis infecciosa y artritis reactiva (artri-
tis reactiva OR: 4,42, IC95%: 2,24-8,73; artralgia/
artritis inespecífica OR: 1,76 IC 95%: 1,49-2,07),
concluyendo que la artritis reactiva puede ser más
común en las poblaciones militares que lo previa-
mente descrito[20].
Fisiopatología
Existen dos mecanismos patogénicos por los cuales
los microorganismos pueden causar inflamación
articular a partir de un foco distante a la infección[4]:
El primero de éstos es el séptico infeccioso, en el
cual el germen se localiza en la articulación com-
prometida, es viable y se puede cultivar in vitro. En
estas circunstancias, a la inflamación articular se le
denomina artritis séptica o infecciosa.
El segundo es el reactivo, en donde pese a la demos-
tración de antígenos y ácidos nucleicos microbia-
nos (ADN, ARN) en la membrana sinovial, en los
leucocitos del líquido sinovial, o en ambos; no se
logra cultivar gérmenes a partir de dichas muestras
con las técnicas que existen actualmente.
Los agentes infecciosos involucrados en la artritis
reactiva (tabla 1) tienen en común las siguientes
particularidades: son hábiles para reproducirse den-
tro de las células mononucleares; pueden infectar
las mucosas y penetrar las células; poseen lipopoli-
250
012_capitulo012_espondilitis.indd 250
sacáridos como elemento fundamental de su pared
celular, lo que les otorga virulencia y resistencia a
la digestión, permitiéndoles mantener la capacidad
como inmunógenos durante mucho tiempo; y, ade-
más, son capaces de llegar a las articulaciones como
microorganismos completos (corpúsculos elemen-
tales de Chlamydia) o como antígenos bacterianos
(lipopolisacáridos, ADN, ARN, proteoglicanos de
las paredes celulares, proteínas de choque térmico).
El factor de susceptibilidad más reconocido es la
molécula HLA-B27, y se considera que su relación
con el desarrollo de la artritis reactiva está estable-
cida porque posee una estructura tridimensional
que muestra péptidos nonaméricos en la hendi-
dura fijadora de antígenos, los cuales podrían ser
la consecuencia del procesamiento intracelular de
los agentes infecciosos[21]. Además, porque en su
proceso de ensamblaje, el cual sucede en el retí-
culo endoplasmático, ocurren modificaciones espe-
cíficamente en la porción de su bolsillo fijador de
antígenos[22].
Son múltiples los mecanismos por los cuales el
HLA-B27 se involucra en el desarrollo de la artri-
tis reactiva, y se plantean de la siguiente manera:
en primera instancia, por la presentación de pép-
tidos microbianos a los linfocitos T al interior de
las articulaciones, específicamente a los linfocitos
T CD8+. No obstante, los linfocitos CD4+ son los
que prevalecen en las articulaciones de los pacien-
tes con artritis reactiva, lo que va en contra de este
planteamiento. Sin embargo, algunos pacientes
con sida pueden padecer esta condición a pesar
de una significativa disminución del recuento de
sus linfocitos CD4+. Por otra parte, se ha seña-
lado que existe semejanza entre la secuencia de
aminoácidos en algunas proteínas bacterianas y
sectores del HLA-B27. Tal es el caso de péptidos
derivados de C. trachomatis[23] así como de la Shi-
gella flexnery, la cual posee una secuencia de un
plásmido de 2 Md análoga a los residuos 71-75
del HLA-B27[24]. Lo anterior podría conducir a
una respuesta cruzada equívoca que se conoce con
18/03/16 5:03 p.m.

el nombre de mimetismo molecular. Además, el
HLA-B27 se expresa en la superficie de la mayo-
ría las células nucleadas, y en este sentido puede
comportarse como un receptor pasivo de péptidos
bacterianos. Las células con tales antígenos pos-
teriormente serán blanco de la respuesta humoral
y celular contra esos péptidos[25]. Se presume que
el HLA-B27 de las células infectadas presenta
antígenos bacterianos y antígenos propios de los
linfocitos T citotóxicos. Entre los potenciales pép-
tidos artritogénicos se hallan algunas secuencias
semejantes a las de la histona 3 humana, la pro-
teína S17 de ribosomas humanos, la proteína de
choque térmico de 60 kd y la cadena pesada de
la propia molécula HLA-B27[26-28]. Por último,
se ha señalado que los polimorfonucleares de los
individuos con HLA-B27 presentan una mayor
respuesta a los estímulos quimiotácticos y una
producción incrementada de radicales libres de
oxígeno, que los sujetos sin el HLA-B27[29].
Aunque el HLA-B27 es el factor de susceptibili-
dad genético mejor conocido en la etiología de la
artritis reactiva, se considera que es posible la par-
ticipación de otras moléculas, como las del grupo
CREG (Cross Reactive Group, por sus iniciales en
inglés) (B7, B22, B40 y B42), dado que un 30%
de pacientes caucásicos y un alto porcentaje de
pacientes de raza negra o mestiza no poseen las
moléculas HLA-B27 y, sin embargo pueden desa-
rrollar esta enfermedad[30].
Se ha confirmado la permanencia de gérmenes
vivos en los pacientes con artritis reactiva. La C.
trachomatis parece ocultarse en las articulacio-
nes[31,32], y tanto la Y. enterocolitica como la Sal-
monella spp. pueden colonizar la mucosa intestinal
y los ganglios linfáticos del intestino[33]. A nivel
intestinal, los microbios y los antígenos bacterianos
pueden diseminarse disponiendo de los monocitos
como vehículos y, probablemente, como presenta-
dores de antígenos. Ciertas células procedentes del
intestino ya infectadas por estos microorganismos
o sus antígenos, colonizan la sinovial y posible-
012_capitulo012_espondilitis.indd 251
Espondiloartritis
mente otros órganos. La Chlamydia puede persistir
en los monocitos de sangre periférica, por lo que
éstos podrían ser los responsables de su disemina-
ción sistémica[34,35].
Es clara la participación de la respuesta humoral
en la artritis reactiva, especialmente en la desen-
cadenada por Y. enterocolítica en el intestino. La
respuesta inicial de IgA2 secretora se expresa en el
suero de estos pacientes de manera amplificada y
prolongada, lo cual sugiere permanencia antigénica
en la submucosa intestinal. Al ocurrir la disemi-
nación de los gérmenes y antígenos microbianos,
se extiende la respuesta a IgG e IgM y se forman
complejos inmunes circulantes[36]. La colonización
en la articulación se convierte en respuesta de IgA
con niveles en líquido sinovial superiores a los del
suero[37], y da lugar a la formación de complejos
inmunes en el entorno sinovial[38]. En la artritis
reactiva sexualmente adquirida (SARA), la demos-
tración de IgA2 secretora en el suero sugiere la
persistencia del microorganismo en la mucosa. En
los casos desencadenados por C. trachomatis, el
líquido sinovial tiene niveles más elevados de anti-
cuerpos IgA[39] e identifica una mayor cantidad de
antígenos de Chlamydia que el suero de los mismos
pacientes[40].
En cuanto a la respuesta celular en la artritis reactiva
existe la mediación tanto de los linfocitos CD4+
como de los linfocitos CD8+, los cuales se activan
de manera específica tanto por las bacterias como
por los antígenos bacterianos involucrados[41]. Los
linfocitos del líquido sinovial de los pacientes con
ReA presentan una proliferación más intensa, lo
cual puede deberse a que existe una mayor cantidad
de células dendríticas presentadoras de antígenos
en el ambiente sinovial.
La respuesta inmune contra los distintos antígenos
bacterianos es regulada por el trabajo ejercido de
citoquinas procedentes de células Th1 y Th2. El
desenlace de la artritis reactiva puede depender
del equilibrio de estas citoquinas en el lugar de la
inflamación. En las etapas iniciales de la artritis
251
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12

reactiva predomina la producción de citoquinas Manifestaciones clínicas

Th1; la producción de IL-2 e IFN-γ es de mayor
proporción que la observada en la artritis reuma-
toide[42]. Este es un modelo de respuesta apropiado
frente a organismos intracelulares y se ha visto en
pacientes con artritis reactiva inducida por Yersinia
y C. trachomatis[43,44]. De otro lado, se ha obser-
vado producción de cantidades variables de IL-10
(citoquina Th2) en el líquido sinovial, la mem-
brana sinovial y la sangre periférica. Esta citoquina
disminuye la producción de IFN-γ (con lo que se
favorecería la persistencia de la infección)[3]. La
IL-10 suprime además la producción de TNF-α. Lo
anterior puede conducir a una condición de inmu-
nodeficiencia relativa que a la postre contribuiría
a la permanencia de los microorganismos. Se ha
documentado que las células T de la sangre perifé-
rica de los pacientes HLA-B27 positivos producen
menor cantidad de TNF-α y que la producción es
aún menor en los pacientes positivos para HLA-
B27 con curso crónico de la patología[45].
Comúnmente, el paciente consultante es un joven
de cualquier sexo que puede presentarse con fie-
bre moderada o alta, malestar general, anorexia
y moderada pérdida de peso. Clínicamente exis-
ten cuatro síndromes: el síndrome entesopático,
la artritis periférica: aguda asimétrica o subaguda
oligoarticular, que compromete los miembros infe-
riores, el síndrome axial y pélvico: compromiso
espinal con sacroilitis y el síndrome extramuscu-
loesquelético. Las características de cada síndrome
y sus frecuencias se resumen en la tabla 2[9].
Hallazgos articulares
La presentación más frecuente es una oligoartritis
aguda asimétrica no destructiva de predominio en
miembros inferiores (rodilla, tobillo, tarso, meta-
tarsofalángicas)[9]. Aunque a veces puede cursar
como poliartritis, rara vez lo hace como monoar-
tritis. Habitualmente, la artritis surge entre un día

Tabla 2. Manifestaciones clínicas de la artritis reactivaa y su frecuencia

Manifestaciones clínicas Síntoma (frecuencia %)

Síndrome de artritis periférica
Síndrome entesopático
Síndrome axial y pélvico
Síndrome
extramusculoesquelético
• Oligoartritis asimétrica aguda no destructiva en miembros inferiores.
• Artritis crónica-recurrente (15-30%).
• Dedos en salchicha (16%).
• Talalgia, tendinitis aquiliana, dolor en el tubérculo tibial (30%).
• Dolor lumbar inflamatorio: sacroilitis (14-49%), espondilitis (12-26%), inflamación
de ligamentos o inserciones tendinosas en la tuberosidad isquiática (15-30%)
• Ojo: conjuntivitis (35%), iritis (5%); queratitis, úlcera corneal, epiescleritis, neuritis
retrobulbar e hifema.
• Genitourinarios: uretritis, prostatitis (80%), cistitis hemorrágica, cervicitis.
• Gastrointestinal: diarrea, “lesiones intestinales” endoscópicas (25-70%)
• Piel: queratodermia blenorrágica (5-30%), balanitis circinada (20-4%), úlceras
orales (5-10%), uñas hiperqueratósicas (6-12%), eritema nodoso.
• Sistema cardiovascular: enfermedad aórtica, anormalidades en la conducción en
el ECG (5-14%).
• Sistema nervioso central: parálisis de nervio periférico/craneal, síndrome de
Parsonage Turner, déficit motor.
• Renal: proteinuria, microhematuria, piuria aséptica, glomerulonefritis, nefropatía
por IgA.

252

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y cuatro semanas después del proceso infeccioso
desencadenante (diarrea o uretritis/cervicitis)[4].
También, en algunas ocasiones puede haber com-
promiso de articulaciones en miembros superiores
(muñecas y metatarsofalángicas). Las rodillas se
pueden edematizar (inflamar) de manera impor-
tante, a veces con el desarrollo de quistes poplíteos
que fortuitamente se rompen a la pantorrilla y dan
comienzo al síndrome de pseudotromboflebitis[9,46].
En más del 50% de los casos se manifiesta infla-
mación de una o varias inserciones de tendones,
ligamentos o cápsulas articulares en el hueso. Esta
expresión es conocida como entesitis[47], y se pre-
senta con mayor frecuencia en el talón (inserción
del tendón de Aquiles o de la fascia plantar en el
calcáneo), ocasionando talalgia grave.
En ocasiones puede existir inflamación difusa
de las vainas sinoviales de los tendones flexores
acompañada o no de sinovitis de las articulaciones
que ocurre en los dedos de las manos y los pies, lo
que les da la apariencia de “dedos en salchicha”,
este hallazgo es conocido con el nombre de dac-
tilitis[48].
Puede presentarse dolor lumbar inflamatorio secun-
dario a sacroilitis o espondilitis o debido a inflama-
ción de los ligamentos o las inserciones tendinosas
de la tuberosidad isquiática. Es inusual la afección
de la columna cervical, pero puede ocurrir y resul-
tar en subluxación atlantoaxial[9].
Hallazgos extrarticulares
La uretritis puede ser un rasgo principal de artritis
reactiva incluso en algunos casos posdisentéricos.
Entre 70 y 80% de mujeres y una proporción sus-
tancial de los hombres infectados con C. trachoma-
tis no tienen síntomas genitourinarios. Los varones
pueden exhibir polaquiuria y disuria. El examen
del pene muestra eritema y edema del meato ure-
tral y, ocasionalmente, secreción mucoide clara.
Puede haber piuria en la primera porción del cho-
rro urinario y hallarse prostatitis hasta en 80% de
012_capitulo012_espondilitis.indd 253
Espondiloartritis
los pacientes. Las mujeres pueden manifestar cer-
vicitis asintomática, vulvovaginitis, salpingitis y
cistitis[4,9].
La conjuntivitis se produce en un tercio de los
pacientes con artritis reactiva y en la mayoría de
los pacientes con infecciones por Shigella, Salmo-
nella y Campylobacter. Su incidencia es de sólo el
10% de los pacientes con la artritis por Yersinia y
en aproximadamente el 35% de los pacientes con
artritis reactiva posvenérea. Por lo general, apa-
rece al mismo tiempo con las exacerbaciones de la
artritis y tiene una fuerte tendencia a la recurren-
cia. Puede ser bilateral o unilateral. Habitualmente,
es una manifestación temprana, leve y transitoria.
Aunque esporádicamente es grave e incluso, puru-
lenta. En los casos provocados por C. trachomatis,
muchas veces se trata de una verdadera infección
local[9,49].
En algún momento puede ocurrir uveítis anterior
aguda en aproximadamente 5% de los pacientes.
Se caracteriza clínicamente por el comienzo súbito
de dolor, fotofobia, ojos rojo y a veces disminu-
ción de la agudeza visual. Es más frecuente en los
casos crónicos, y como las demás espondiloartritis
que comprometen la úvea usualmente es unilateral,
aunque en los ataques sucesivos se puede afectar
el otro ojo. Por fortuna se trata de una condición
benigna, pero pueden presentarse complicaciones
severas como sinequias, cataratas, glaucoma, preci-
pitados corneales, edema macular e hipopión[9,50,51].
La diarrea puede ser la manifestación que da ori-
gen a la Artritis reactiva. Comúnmente es leve y
transitoria, pero puede ser sanguinolenta y acom-
pañarse con todo el síndrome disentérico[3].
Las manifestaciones mucocutáneas son muy espe-
cíficas. Las úlceras orales constituyen una expre-
sión temprana y transitoria. Son superficiales, rara-
mente dolorosas, miden desde pocos milímetros
hasta 2 cm y aparecen como vesículas que avanzan
a úlceras confluentes. Se suelen ubicar en el pala-
dar, encías, lengua y carrillos[4,9].
253
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
La balanitis circinada inicia como pequeñas mácu-
las rojizas que progresan a úlceras superficiales e
indoloras, de bordes definidos, que rodean al meato
urinario y en el glande. Por lo regular cesan en esca-
sos días. En sujetos que no han sido circuncidados,
las lesiones son húmedas y asintomáticas, salvo
que se infecten secundariamente. En los circunci-
dados, las lesiones se tornan costrosas, cicatriciales
y causan dolor[52].
La queratodermia blenorrágica o pustulo-
sis palmoplantaris consiste en una lesión cutá-
nea que clínicamente se inicia como pápu-
las o vesículas claras que aparecen sobre un
fondo eritematoso y que evolucionan formando
nódulos hiperqueratósicos. Se ubican con mayor
frecuencia en la planta de los pies y en ocasiones
se extienden hasta los dedos, palmas de las manos,
el escroto, el pene, el tronco y el cuero cabelludo.
Esta lesión es poco frecuente y casi exclusivamente
asociada al origen venéreo (C. trachomatis)[53]. En
casos severos pueden recubrir todo el cuerpo y lle-
gar a ser clínica e histológicamente difícil de dife-
renciar de la psoriasis pustular.
Se han documentado lesiones psoriasiformes en la
artritis reactiva por Shigella y en la artritis reactiva
sexualmente adquirida. A nivel ungueal se puede
encontrar material queratósico acumulado bajo la
placa de la uña, que puede llevar a desprendimiento
del lecho. El eritema nodoso es una característica
bien reconocida de la infección por Yersinia que
suele ocurrir en las mujeres, especialmente aque-
llas que son HLA-B27 negativo. Las infecciones
por Yersinia pueden explicar hasta 15% de los
pacientes en series de eritema nodoso, y estos
casos pueden incluso imitar la sarcoidosis[9]. Apa-
rece como nódulos de color rojo intenso, de pocos
centímetros de diámetro, sensibles a la palpación
que se ubican principalmente en la cara anterior de
ambas piernas.
Los pacientes pueden cursar con pericarditis, aun-
que es rara. Si aparece lo hace tempranamente.
Habitualmente es transitoria y se resuelve sin dejar
254
012_capitulo012_espondilitis.indd 254
secuelas. También pueden presentarse bloqueos
auriculoventriculares de primer grado, raramente
de segundo y tercer grado, y regurgitación aór-
tica[4].
La proteinuria, microhematuria o piuria aséptica
se ve en aproximadamente el 50% de los pacien-
tes con artritis reactiva sexualmente adquirida y es
generalmente asintomática. La vasculitis necroti-
zante sistémica severa, la tromboflebitis, púrpura,
la livedo reticularis y la amiloidosis han sido repor-
tadas como complicaciones raras de las enferme-
dades crónicas. Extraordinariamente, pueden pre-
sentarse neuropatía periférica y craneal, hemiplejia
transitoria y meningoencefalitis[4,9].
Asociación con la
infección por VIH
La artritis reactiva puede ser la manifestación ini-
cial de la infección por VIH, y fue la primera enti-
dad reumática asociada con esta infección[54,55]. Los
informes en relación con la severidad del cuadro
en pacientes infectados con VIH es controversial.
Algunos de éstos señalan que la artritis reactiva
en pacientes infectados por VIH es especialmente
agresiva, con artritis persistente, entesitis marcada
y escasa respuesta al tratamiento[56], otros que en
general es muy semejante a la de los sujetos no
infectados con este virus[57].
Laboratorios
En las etapas agudas de la enfermedad se evidencia
aumento de los reactantes de fase aguda (velocidad
de sedimentación globular, proteína C reactiva),
leucocitosis con neutrofilia y aumento del comple-
mento. Todos estos reflejan la presencia de infla-
mación, pero no son específicos de la enfermedad.
El factor reumatoide y los anticuerpos antinuclea-
res son negativos[9].
Ante la sospecha es trascendental tratar de identi-
ficar el posible agente infeccioso desencadenante.
18/03/16 5:03 p.m.

Durante la fase aguda de la infección entérica, se
puede realizar el aislamiento de los gérmenes a par-
tir de las heces, pero a menudo el paciente puede
recuperarse espontáneamente y la única forma de
detectar el agente infeccioso es a través de autoan-
ticuerpos en suero. De todas maneras, en todos los
pacientes se deben hacer coprocultivos por la even-
tualidad de identificar los casos reactivos a patóge-
nos intestinales, aun en pacientes asintomáticos o
con diarrea leve, dado que el valor de la serología
para el diagnóstico de infecciones por enteropató-
genos constituye un motivo de controversia[8,58].
Las infecciones genitales son difíciles de identifi-
car, ya que son habitualmente asintomáticas, pero
ante las sospecha de infección por C. Trachomatis,
se debe realizar la búsqueda por PCR o LCR en
muestras de orina o en el hisopado urogenital. Sin
embargo, las técnicas de amplificación por PCR
y LCR para detectar C. trachomatis en la orina
combinan una mejor sensibilidad y facilidad en la
obtención de la muestra que las muestras de hiso-
pado del endocérvix uterino, puesto que las últimas
requieren mayor entrenamiento[58-60]. La búsqueda
por serología de anticuerpos contra C. trachomatis
es de uso limitado debido a la posible reactividad
cruzada con Chlamydia pneumoniae y por la alta
prevalencia de anticuerpos específicos en la pobla-
ción general[58].
El líquido sinovial debería ser aspirado siempre que
sea posible. Se observa con características inflama-
torias, aspecto turbio y a veces purulento, con 5.000
a 50.000 leucocitos/mm3, y predominio de los neu-
trófilos. En algunos casos, se pueden visualizar las
células de Reiter o células de Pekìn, la cuales son
macrófagos citofágicos con vacuolas que contie-
nen restos nucleares e incluso leucocitos completos.
El diagnóstico diferencial exige realizar cultivo de
líquido sinovial en medios adecuados[4,9,61].
La inmunohistoquímica es un método concebible,
sin embargo, no se aconseja realizarlo de manera
rutinaria. La observación de antígenos, de ADN y
de ARN de agentes infecciosos (Chlamydia, Yer-
012_capitulo012_espondilitis.indd 255
Espondiloartritis
sinia y Salmonella) en las células del líquido y
la membrana sinovial, podría ayudar al diagnós-
tico etiológico, pero carece de especificidad[8]. Se
han evidenciado antígenos de C. trachomatis en
pacientes con artritis reumatoide[62], osteoartritis[63]
y también en articulaciones que no tienen compro-
miso inflamatorio[64].
En los casos de pacientes con artritis reactiva sin
manifestaciones extrarticulares, la realización del
HLA-B27 puede ser de utilidad, dado que la prueba
positiva puede ayudar a confirmar el diagnóstico
de espondiloartritis. No obstante, la negatividad de
esta prueba no descarta el diagnóstico. En indivi-
duos de raza negra o mestiza es muy común que la
prueba sea negativa, a pesar de un cuadro clínico y
epidemiológico que sugiere la enfermedad. Existen
pruebas de que los sujetos positivos para el HLA-
B27 tienen con mayor asiduidad cuadros crónicos
y compromiso axial, queratodermia blenorrágica,
sacroilitis, uveitis y carditis[65-67].
Imágenes
En relación a la radiografía simple, los hallazgos
son de poca ayuda en las etapas agudas. En las eta-
pas crónicas, llama la atención la preservación de
la densidad ósea. Se puede evidenciar pinzamiento
articular y erosiones de bordes bien definidos en las
pequeñas articulaciones de manos y pies. Además,
puede existir periostitis, especialmente a lo largo
de las falanges, los metatarsianos y los metacarpia-
nos. Puede observarse la formación de espolones
periósticos en el calcáneo, la tuberosidad isquiática
y el trocánter. Es posible apreciar sacroilitis general-
mente asimétrica y a veces focal. En la columna ver-
tebral es poco frecuente demostrar la cuadratura de
las vértebras y las subluxaciones atlanto-axoideas.
El ultrasonido musculoesquelético permite reco-
nocer el proceso inflamatorio en las entesis peri-
féricas. Cuando además se utiliza la técnica con
power Doppler, se ayuda a diferenciar entesopatías
de origen mecánico de las que son verdaderamente
inflamatorias y también a mostrar la mejoría des-
255
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12

pués de la terapia. Los signos distintivos son: el
engrosamiento del tendón, la hipoecogenicidad, la
vascularización anormal y las erosiones óseas en el
lugar de la inserción[68].
La resonancia magnética nuclear tiene mayor
sensibilidad para detectar sacroilitis aguda en las
espondiloartritis. No obstante, no existen informes
específicos en artritis reactiva. Durante muchos
años, el diagnóstico por imagen de las espondiloar-
tritis (SpA) se había basado en la radiografía sim-
ple (rayos x). Los criterios de clasificación ASAS
introdujeron la resonancia magnética (RM) en el
algoritmo diagnóstico de la SpA axial. En ambas
formas de SpA axial y periférica, la sacroilitis es
una característica clínica común. En las imágenes
de resonancia magnética, las lesiones inflama-
torias de la articulación sacroilíaca se dividen en
activas y crónicas (tabla 3). Las lesiones activas
son la base del diagnóstico de sacroilitis y son
más visibles en las secuencias STIR. Las lesio-
nes crónicas son mejor valoradas en las secuen-
cias potenciadas en T1[69,70].
embargo, el Colegio Americano de Reumatología
(ACR, por sus iniciales en inglés) publicó unas
directrices generales, y en 1999 durante el 4º Taller
Internacional sobre la Artritis Reactiva se discu-
tió sobre el término “artritis reactiva” para propo-
ner que este podría ser utilizado sólo si el cuadro
clínico y los microorganismos implicados están
asociados con el HLA-B27 y con la espondiloar-
tritis[71-73]. Como consecuencia, la definición de la
artritis reactiva debe basarse en los criterios de cla-
sificación que se muestran en la tabla 3, aunque
puede haber problemas en la práctica clínica por
la dificultad en la adquisición de las muestras de
tejido sinovial por inmunohistoquímica y PCR.
Un diagnóstico “definitivo” de la artritis reactiva se
basa en el cumplimiento de los dos criterios mayo-
res y un criterio menor; mientras que un diagnós-
tico de “probable” se establece por los dos crite-
rios mayores, pero sin criterio menor o un criterio
mayor y uno o más de los criterios menores. Ade-
más, se requiere la identificación de la infección
desencadenante.

Diagnóstico Tratamiento
No hay criterios de diagnóstico o de clasifica- El manejo de la artritis reactiva consiste en tratar
ción establecidos para la artritis reactiva[58]. Sin adecuadamente las infecciones desencadenantes y

Tabla 3. Criterios preliminares de clasificación de la artritis reactiva

Criterios 1) Artritis con dos de tres de las siguientes características:
mayores • Asimétrica
• Mono u oligoartritis
• Compromiso de miembros inferiores
2) Infección sintomática precedente con una o dos de las siguientes características:
• Enteritis (definida como la diarrea durante al menos 1 día y 3 días a 6 semanas antes de la aparición de
la artritis).
• La uretritis (disuria o descarga durante al menos 1 día, 3 días a 6 semanas antes de la aparición de la
artritis).
Criterios Al menos uno de los siguientes:
menores
1) Evidencia de la infección desencadenante:
• Reacción de ligasa positiva en orina o uretral/hisopado cervical para Chlamydia trachomatis.
• Coprocultivo positivo para patógenos entéricos asociados con la artritis reactiva.
2) Evidencia de infección sinovial persistente (inmunohistoquímica positiva o PCR
para Chlamydia)

256

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las manifestaciones articulares/extrarticulares[74].
El tratamiento de las infecciones bacterianas está
basado en el uso de terapia antimicrobiana repre-
sentada por azitromicina, tetraciclina o la combina-
ción de estos antibióticos. En la enteritis no com-
plicada podría no requerirse el uso de antibióticos.
Para las manifestaciones de artritis y espondiloar-
tritis, el uso de antinflamatorios no esteroides e
inyecciones de glucocorticoides es el tratamiento
más efectivo en pacientes con enfermedad mono
u oligoarticular. En los casos más severos que pre-
sentan poliartritis reactiva crónica el uso de FAME,
especialmente la sulfasalazina, es útil para indu-
cir remisión cuando se inicia en los primeros tres
meses[75]. A diferencia de lo que ocurre con otros
tipos de espondiloartritis, no se ha demostrado
la clara eficacia clínica de los anti-TNF en estos
pacientes y estas terapias deberían considerarse
sólo en casos seleccionados[58,76].
Antinflamatorios no esteroideos
(AINE)
Existe una amplia experiencia clínica que sugiere
que los fármacos antinflamatorios no esteroideos
(AINE) ayudan a la artritis inflamatoria asociada
con la artritis reactiva, sin embargo, no hay ensa-
yos prospectivos bien diseñados que analicen su
eficacia para esta indicación. Aunque son útiles en
el manejo de los síntomas articulares, no se con-
sideran eficaces para el control de los síntomas
extrarticulares de la artritis reactiva[77]. Los datos
proponen que el uso continuado de los AINE
podría reducir la progresión radiográfica para
otros tipos de espondiloartritis, en particular la
espondilitis anquilosante[78]. No obstante, no está
claro si lo mismo podría ser cierto para la artritis
reactiva.
Corticosteroides
Los corticosteroides tienen beneficio limitado
para los síntomas axiales y pueden ser más efica-
ces para los síntomas articulares periféricos de la
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Espondiloartritis
artritis reactiva[79]. Las inyecciones locales de cor-
ticosteroides en las articulaciones afectadas pue-
den proporcionar alivio a corto plazo, y los corti-
costeroides de uso tópico también parecen útiles
para algunas de las manifestaciones extrarticulares,
como la iritis, la balanitis circinada y la queratoder-
mia blenorrágica. La preferencia de los corticoides
locales en lugar de los de uso sistémico es debida a
que la persistencia bacteriana es una característica
fisiopatológica distintiva de la artritis reactiva. Sin
embargo, no hay datos que indiquen si los corti-
costeroides tienen algún impacto en el resultado a
largo plazo de la artritis reactiva.
Fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad
(FAME)
Los FAME se han utilizado como tratamientos en
pacientes que tienen artritis reactiva crónica. Lo
anterior se debe a que si estos pacientes no se tra-
tan, pueden desarrollar posteriormente alteracio-
nes radiológicas con deformidades de las articula-
ciones. El FAME mejor estudiado en el contexto
de la artritis reactiva es la sulfasalazina (SSZ).
Debido a que la SSZ es un tratamiento usado en
el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal
(EII), y que el 67% de los pacientes que padecen de
artritis reactiva tienen evidencia histológica con-
sistente con las biopsias intestinales de pacientes
con EII[77], este medicamento se puede constituir
en una buena opción terapéutica para los pacientes
que tienen artritis reactiva crónica, en especial la
variedad posentérica. El metotrexate, la azatioprina
y la ciclosporina han sido considerados como tra-
tamientos potenciales para la artritis reactiva pero
no se han evaluado formalmente en estudios pros-
pectivos.
Antagonistas del factor de
necrosis tumoral a (TNF-a)
Los antagonistas del TNF-α han demostrado un
gran éxito en el tratamiento de otros tipos de
257
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
espondiloartritis. Sin embargo, con respecto al
antagonismo del anti-TNFα en artritis reactiva
existen problemas teóricos. Se han demostrado
niveles más bajos de anti-TNFα en la artritis reac-
tiva en comparación con otros tipos de artritis
inflamatoria y se cree, además, que esta enferme-
dad es más conducida por respuesta Th2[77]. Hasta
la fecha no hay ensayos aleatorios para evaluar
con precisión la eficacia de los anti-TNFα como
terapia en la artritis reactiva.
Antibióticos
El papel potencial del uso de los antibióticos en
la ReA es sugerido debido a que claramente se ha
establecido que esta enfermedad es desencadenada
por bacterias, y porque además se ha demostrado
la viabilidad a largo plazo de la Chlamydia en
líquido sinovial de los pacientes que han padecido
ReA inducida por este microorganismo. Similar
a lo que ocurre con los resultados obtenidos de
los antagonistas del anti-TNFα, la utilidad de los
antibióticos en el tratamiento de la ReA no ha sido
claramente establecida. La mayoría de los estu-
dios han probado que la terapia con antibióticos
no es efectiva, pero algunos estudios sugieren un
beneficio potencial. Los estudios que evaluaron la
administración a largo plazo de la doxiciclina, la
ciprofloxacina y la azitromicina en ReA no pudie-
ron demostrar beneficio[80-83]. Sin embargo, no se
hizo ningún esfuerzo para separar los pacientes
con ReA posentérica de aquellos con ReA posve-
nérea en estos ensayos. Un análisis de subgrupos
de otro ensayo que demostró que la ciprofloxa-
cina no tenía beneficio como tratamiento para
la ReA sugirió mejoría en los pacientes[84]. Otro
estudio sugirió una mejoría significativa en los
pacientes que tenían artritis reactiva inducida por
Chlamydia con una combinación de sinovectomía
de rodilla y tres meses de azitromicina[85]. Carter
et al. realizaron un estudio doble ciego, con tri-
ple placebo, en donde valoraron la combinación
de antibióticos administrados durante seis meses,
como tratamiento para la ReA inducida por Chla-
258
012_capitulo012_espondilitis.indd 258
mydia. Los pacientes elegibles tenían que ser
positivos para C. trachomatis o C. pneumoniae
por la PCR. Los grupos recibieron: 1) doxiciclina
y rifampicina más placebo en lugar de azitromi-
cina; 2) azitromicina y rifampicina más placebo
en lugar de doxiciclina; o 3) los placebos en lugar
de azitromicina, doxiciclina y rifampicina. La
mejoría fue alcanzada en el 63% de los pacientes
que recibieron la combinación de antibióticos y en
el 20% de los que recibieron placebo. Los eventos
adversos fueron leves, sin diferencias significati-
vas entre los grupos[86]. Por lo tanto, parece que
puede haber más beneficios del uso de antibióticos
en el contexto de la ReA inducida por Chlamydia
que en aquella que es secundaria a microorganis-
mos disentéricos. Un metanálisis publicado por
Barber et al., cuyo objetivo era evaluar la efecti-
vidad y seguridad del tratamiento antibiótico para
la ReA, incluyó diez ensayos clínicos controlados
y concluyó que la eficacia de los antibióticos es
incierta[87]. No obstante, esto puede ser debido a
la heterogeneidad de los resultados producidos, la
cual puede estar relacionada con las diferencias en
los diseños de los estudios.
Conclusiones
La ReA es una de las pocas enfermedades crónicas
en las que existe un activador bacteriano conocido.
Este conocimiento de la iniciación de la enferme-
dad ha llevado a avances trascendentales en la fisio-
patología de esta condición. Sin embargo, muchos
de los misterios que han rodeado a la ReA siguen
sin resolverse, incluyendo las implicaciones clíni-
cas de la persistencia bacteriana. En forma similar,
el HLA-B27 se considera importante para determi-
nar la susceptibilidad a esta enfermedad. Aunque
las bacterias son conocidas por desencadenar ReA,
el papel de los antibióticos sigue estando mal defi-
nido, no obstante, estudios recientes dan esperanza
para el uso de una combinación de antibióticos. La
terapia anti-TNF ha demostrado ser eficaz en otros
tipos de espondiloartritis, pero se carece de datos
suficientes que permitan su uso.
18/03/16 5:03 p.m.

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Artritis enteropáticas
Introducción
Las artritis enteropáticas (AE) corresponden a
un subgrupo de patologías dentro del espectro
de las espondiloartritis (SpA), las cuales ocu-
rren en pacientes con enfermedades inflama-
torias intestinales (EII) que incluyen la enfer-
medad de Crohn (EC) y la colitis ulcerativa
(CU) y otros trastornos gastrointestinales como
la enfermedad de Whipple y la enfermedad
celiaca[1]. Enfermedad inflamatoria intestinal es
el término ampliamente utilizado para designar
estas dos enfermedades (EC y CU) que son con-
sideradas de etiología idiopática. Aunque son
agrupadas en conjunto y comparten característi-
cas clínicas y de laboratorio con las SpA (factor
reumatoide negativo, asociación con HLA-B27,
agregación familiar, sacroilitis, artritis perifé-
rica predominantemente oligoarticular y asimé-
trica), pueden ser diferenciadas desde el punto
de vista endoscópico, histológico y etiopatogé-
nico[2]. La enfermedad de Crohn se caracteriza
por inflamación transmural y discontinua del
tracto digestivo, afectando principalmente el
íleon, pero potencialmente puede comprometer
otros segmentos desde la cavidad oral hasta el
ano. Debido a su tendencia de causar fibrosis
puede generar estenosis y obstrucción y debido
a la posibilidad de microperforaciones, las fís-
tulas son frecuentes. Por su parte, la colitis ulce-
rativa compromete de forma superficial y con-
tinua la mucosa colónica de forma exclusiva,
afectando el recto y en ocasiones con extensión
proximal. En el 25% de los pacientes se pue-
den presentar manifestaciones extraintestinales,
siendo las más frecuentes aquellas de compro-
miso articular (axial o periférico), ocular (uveí-
tis y epiescleritis) y cutáneo (eritema nodoso y
pioderma gangrenoso)[3]. Los síntomas pueden
preceder, coexistir o aparecer posteriormente a
las manifestaciones intestinales.
012_capitulo012_espondilitis.indd 263
Espondiloartritis
La espondilitis anquilosante (EA) es conside-
rada el prototipo del grupo de patologías deno-
minado espondiloartritis y comprende un grupo
de patologías asociadas que incluyen artritis
reactiva, artritis psoriásica, espondiloartritis
indiferenciada y artritis asociada a enfermedad
inflamatoria intestinal. Corresponden a un grupo
de patologías que comparten características clí-
nicas, radiológicas, genéticas y de laboratorio,
tales como dolor lumbar inflamatorio causado
por espondilitis/sacroilitis así como oligoartritis,
entesitis, uveítis anterior, antecedente familiar
y asociación con el HLA-B27. Aunque la EC se
presenta usualmente con rasgos clínicos de com-
promiso intestinal, la presentación característica
de aquellos con compromiso axial o periférico
es progresiva y con síntomas inflamatorios aso-
ciados con o sin otros rasgos que caracterizan la
presentación de espondiloartritis[4]. El impacto
negativo de este grupo de enfermedades a nivel
laboral, familiar y psicológico ha sido claramente
establecido. Igualmente la EC también tiene un
gran impacto a nivel social y especialmente en el
desempeño laboral en mujeres[5].
La relación existente entre el compromiso articular
e intestinal fue reportada inicialmente en 1922 en
pacientes con artritis reumatoide, quienes presenta-
ron mejoría de síntomas articulares luego de colec-
tomía[6]. Posteriormente se describieron casos de
artritis periférica en pacientes con EII, y además se
describió la tendencia hacia la activación de sínto-
mas articulares con la exacerbación de episodios de
colitis y la remisión de artritis asociada a la remi-
sión de los síntomas intestinales[7]. A finales de los
años 50, varios autores reportaron la presencia de
sacroilitis en pacientes con enfermedad de Crohn
y colitis ulcerativa[8]. Con base en los reportes pre-
vios la Asociación Americana de Reumatismo cla-
sificó en 1964 la artritis asociada con EII como una
forma clínica independiente y, finalmente, Wright
y Moll incluyeron dentro del grupo de SpA las
enteroartritis[9].
263
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Epidemiología
Afectan con mayor frecuencia a individuos de raza
blanca, con una distribución similar por sexo. Se
describe un predominio en adultos jóvenes entre la
segunda y tercera décadas de la vida. Los diversos
estudios epidemiológicos han mostrado resultados
que están influenciados por varios factores, inclu-
yendo la ausencia de criterios de diagnóstico vali-
dados, la frecuencia de EII en diferentes áreas geo-
gráficas y los diferentes diseños de los estudios. La
prevalencia estimada de EII en los países del hemis-
ferio occidental está estimada de 50-200/100.000
para la enfermedad de Crohn y 120-200/100.000
para colitis ulcerativa[10]. La prevalencia de mani-
festaciones reumatológicas en EII varía entre 17%
y 39%, constituyendo la manifestación extraintes-
tinal más frecuente[11]. Los síntomas articulares se
pueden documentar antes, simultáneamente o des-
pués del diagnóstico de EII.
El compromiso articular puede ser de dos tipos:
axial (incluyendo sacroilitis con o sin espondilitis)
representando entre 2% y 16% de pacientes con
EII y con una prevalencia mayor en enfermedad
de Crohn. La prevalencia de sacroilitis está entre
12% y 29% y la asociación con HLA-B27 varía
del 3,9% al 18,9%[12]. El compromiso periférico
ha sido reportado en un rango de prevalencia más
amplio (0,4% - 34,6%), siendo más frecuente en
enfermedad de Crohn con mayor afectación de
miembros inferiores[13].
Recientemente, una nueva clasificación propone
establecer la diferencia entre dos formas distintas
con asociaciones genéticas específicas[14]. La artro-
patía periférica tipo I definida como el compromiso
inflamatorio autolimitado agudo que afecta menos
de cinco articulaciones (rodillas, muñecas y tobi-
llos principalmente), está asociada con EII y la
presencia de otras manifestaciones extrarticulares.
La duración del pródromo es menor a cinco sema-
nas; sin embargo, de 10% a 20% de los pacientes
pueden desarrollar síntomas persistentes. La artri-
tis tipo 2 es simétrica, seronegativa, compromete
264
012_capitulo012_espondilitis.indd 264
pequeñas articulaciones (especialmente manos) y
no se relaciona con el nivel de actividad. Se carac-
teriza por un curso más crónico con una duración
de aproximadamente tres años.
Presentaciones clínicas
Las condiciones reumatológicas asociadas a la EII
se pueden dividir en cuatro categorías: una forma
de artritis periférica, una de espondilitis, asociada
o no a sacroilitis, una de sacroilitis aislada y una
cuarta categoría que incluye, entre otras, manifes-
taciones menos comunes como lesiones dérmicas,
oftálmicas, granulomas metastásicos, periostitis,
amiloidosis, vasculitis y osteoporosis[15].
Diagnóstico y clasificación
La historia clínica asociada al examen físico diri-
gido permiten establecer el diagnóstico, puesto que
no existen criterios de clasificación disponibles
hasta el momento. Como miembro del grupo de
SpA, con el cual comparte no sólo varias carac-
terísticas clínicas sino también la predisposición
genética, el diagnóstico se ha realizado según los
ítems incluidos en los criterios ESSG (European
Spondyloarthropahy Study Group)[16]. De hecho,
dentro de los criterios clasificatorios de SpA se
encuentra la EII. Por consiguiente, pacientes con
EII con presencia de dolor lumbar crónico y/o
sinovitis de predominio en miembros inferiores
pueden ser diagnosticados como SpA. Los criterios
ESSG pueden ser de utilidad para guiar al clínico
en la identificación de pacientes con artritis ente-
ropáticas. Aunque como criterio de clasificación
no están establecidos para fines diagnósticos, son
de utilidad para la identificación de pacientes con
AE, dado su buena sensibilidad y especificidad al
menos en enfermedad establecida.
Fisiopatología
La patogénesis de la AE no ha sido totalmente
esclarecida. La observación de inflamación arti-
cular en individuos genéticamente predispuestos
18/03/16 5:03 p.m.

con infecciones bacterianas intestinales provee
una evidencia importante de una posible relación
entre la inflamación de la mucosa intestinal y el
desarrollo de artritis. Individuos genéticamente
predispuestos presentan una migración aberrante
de linfocitos o macrófagos intestinales desde la
mucosa intestinal inflamada hasta el sinovio,
modulado por la microbiota intestinal. La inte-
racción disfuncional entre el sistema inmune de
las mucosas y las bacterias intestinales puede
resultar en un estado anormal de tolerancia
inmunológica por alteraciones en células efec-
toras de las mucosas o compromiso de células
reguladoras[17].
Se ha postulado el papel del HLA-B27. La homolo-
gía de las secuencias de dicho alelo con antígenos
bacterianos podrían activar las células T y desen-
cadenar mecanismos inflamatorios por mimetismo
molecular[18]. De igual forma la respuesta de proteí-
nas no plegadas del retículo endoplásmico (UPR) y
el factor nuclear kB pueden jugar un papel crítico
en la inducción de inflamación[19].
El resultado final de la susceptibilidad genética
asociada a los factores ambientales es la activación
local del sistema inmune. En los pacientes con EC
la mucosa está infiltrada predominantemente por
linfocitos T CD4+ de fenotipo Th1, caracterizados
por la producción de interferón gama (IFNγ) e IL2;
por el contrario, en pacientes con CU la mucosa es
infiltrada por linfocitos T CD4+ de fenotipo atípico
Th2 caracterizados por la producción del factor
transformador de crecimiento beta (TGFβ) e IL5.
La respuesta inflamatoria, especialmente la Th1,
estimula a los macrófagos, y estos a su vez pro-
ducen IL12, IL18, factor de necrosis tumoral alfa
(TNFα), IL1 e IL6. Posteriormente, la activación
de estas poblaciones celulares se acompaña de la
producción de una amplia variedad de mediado-
res inflamatorios no específicos, citoquinas, pros-
taglandinas, leucotrienos y metabolitos reactivos
de oxígeno[20]. Este paradigma clásico ha sido
criticado recientemente por reportes que apoyan
012_capitulo012_espondilitis.indd 265
Espondiloartritis
la hipótesis de que las vías inflamatorias no son
mutuamente excluyentes[21].
Adicional a la susceptibilidad genética, factores
medio ambientales juegan un papel muy impor-
tante como desencadenantes de inicio de la enfer-
medad. De hecho, infecciones intestinales bac-
terianas por Yersinia enterocolítica, Salmonella
typhimurium, Campylobacter jejuni y Shigella
spp, pueden causar inflamación articular en indi-
viduos susceptibles. La flora intestinal modula la
progresión de la enfermedad y modifica las res-
puestas de la mucosa. Ciertas bacterias pueden
sobrevivir de forma intracelular en los macrófa-
gos, los cuales viajan al sinovio y pueden desen-
cadenar procesos inflamatorios. Citoquinas proin-
flamatorias como TNF e IL-23 que se producen
localmente, pueden activar las células NK e indu-
cir la producción de IL-22 que modula el control
inflamatorio en las mucosas[22].
Papel de la inflamación intestinal
Está bien documentada la fuerza de asociación entre
la inflamación intestinal y/o espondiloartritis[23,24].
El nivel total de inmunoglobulinas IgA secretora
está incrementado en pacientes con AS[25]. Ade-
más, adicional a los niveles de IgA secretora, se
han encontrado niveles incrementados de anticuer-
pos IgA contra antígenos de Klebsiella o antígenos
de reactividad cruzada para Klebsiella[26]. Lo ante-
rior sugiere el papel prominente de ciertos microor-
ganismos en la forma de presentación.
De igual forma, en grupos de pacientes con SpA
sometidos a ileonoscopia y biopsia, se han docu-
mentado lesiones en dos terceras partes y en pro-
porción similar tanto en AR como en EA. Ade-
más, el curso clínico de la enfermedad articular
fue independiente de la presencia de inflamación
intestinal, sólo el 3,2% desarrollaron EII[27,28]. Esto
sugiere que la inflamación intestinal posiblemente
determina en incremento de la carga antigénica a
través de la mucosa intestinal inflamada. De forma
similar a la artritis reactiva, se han aislado antíge-
265
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
nos bacterianos a nivel articular, sugiriendo que
los antígenos bacterianos pueden ser importantes
en la iniciación del proceso inflamatorio. El enlace
entre bacteria, intestino, inflamación articular y
respuesta inmune, podría resultar de una predispo-
sición genética común.
Se ha encontrado que familiares sanos en primer
grado de pacientes con EA (21%-60%) y enferme-
dad de Crohn (10%-54%) presentan aumento de
la permeabilidad del intestino delgado[29]. Estos
cambios pueden ser consecuencia de inflamación
intestinal subclínica, sugiriendo que pueden exis-
tir componentes genéticos compartidos entre estos
modelos de enfermedad.
Tratamiento
El manejo de estos pacientes requiere el concurso
cooperativo entre el reumatólogo y el gastroenteró-
logo. El tratamiento debe estar basado en el control
de las manifestaciones digestivas, particularmente
cuando existe artritis periférica. La colectomía
en la CU puede resultar en remisión completa de
la artritis, mientras que en la EC los resultados
dependen de la extensión del compromiso intesti-
nal. La mejoría luego de dicho procedimiento sólo
se aplica para el compromiso periférico, ya que no
hay optimización en caso de espondilitis y sacroili-
tis. Cuando se presenta compromiso axial, se apli-
can pautas de tratamiento similares a las de la EA.
Dentro del tratamiento no farmacológico es impor-
tante adoptar medidas generales, como el reposo y
la rehabilitación.
Son pocos los estudios controlados acerca del tra-
tamiento de las AE. Las conductas terapéuticas se
basan en la opinión de expertos y en reportes de
casos. Como regla general, en el manejo de las AE
se puede decir que “lo que es bueno para los sínto-
mas intestinales también ayuda a los síntomas arti-
culares”[30]. El tratamiento debe individualizarse
en función del número, localización y actividad de
las articulaciones afectadas; muchos pacientes se
pueden manejar con medidas simples como reposo,
266
012_capitulo012_espondilitis.indd 266
férulas, fisioterapia y ocasionalmente esteroides
intrarticulares.
El uso de glucocorticoides, FAME y/o fármacos
anti-TNF, son útiles para disminuir la inflamación
intestinal y lleva a la reducción de síntomas en los
pacientes con artritis periférica tipo I. Lo anterior
se puede complementar con fisioterapia o inyeccio-
nes intrarticulares de esteroides. Por otra parte, el
manejo de los pacientes con artritis tipo II es más
complejo y debe persistir a pesar de la reducción
de EII. Con el fin de evitar la presencia de efectos
adversos, dichos medicamentos se recomiendan
para pacientes con manifestaciones leves o mode-
radas a la dosis más baja y por periodos limitados
de tiempo.
La sulfazalasina y el 5-aminosalicílico son frecuen-
temente usados para el tratamiento de EII, siendo
de mayor su utilidad en artritis periférica y parti-
cularmente en colitis ulcerativa. La sulfazalasina
actúa sobre la mucosa intestinal, disminuyendo su
permeabilidad y también directamente sobre las
articulaciones; ha demostrado ser efectiva en la CU
pero la situación es menos clara en la EC[31]. El uso
de los AINE continúa siendo controvertido por su
propiedad de desencadenar recaídas del compro-
miso intestinal en la EII. Evans et al.[32] encontra-
ron que los pacientes con exposición reciente a los
AINE tuvieron un OR de 1,77 (IC95% 1,01-3,10)
para la admisión hospitalaria por recaída de la EII.
Reinisch et al.[33] publicaron los resultados del uso
de rofecoxib, un COX-2 específico, en pacientes
con artritis y artralgias asociadas a EII; 41% de
los pacientes (13 de 32) mejoraron los índices de
dolor e inflamación articular y solamente dos sus-
pendieron el tratamiento por recaída de la enfer-
medad intestinal. Este estudio se llevó a cabo en
pacientes con EII en remisión, por lo tanto, no es
aplicable a los pacientes con enfermedad activa.
Inmunosupresores como metotrexate, ciclosporina
y leflunomida tienen mayor eficacia en artritis peri-
férica y otros síntomas extra intestinales[34]. En los
últimos años, la terapia biológica también ha sido
18/03/16 5:03 p.m.
 Espondiloartritis

incluida en el manejo de la AE. Los medicamentos

anti-TNF han evidenciado de forma exitosa el con-
trol de la inflamación intestinal y la disminución de
los síntomas articulares inflamatorios tanto axiales
como periféricos especialmente en pacientes con
enfermedad de Crohn[35].

Conclusiones
Las artritis enteropáticas corresponden a un
subgrupo de patologías dentro del espectro de las
espondiloartritis, las cuales ocurren en pacien-
tes con enfermedades inflamatorias intestinales
que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerativa. Comparten características clínicas y de
laboratorio con las SpA y pueden ser diferenciadas
desde el punto de vista endoscópico, histológico
y etiopatogénico. Los síntomas pueden preceder,
coexistir o aparecer posteriormente a las manifes-
taciones intestinales. El manejo de estos pacientes
requiere el concurso cooperativo entre el reuma-
tólogo y el gastroenterólogo. El tratamiento debe
estar basado en el control de las manifestaciones
digestivas, particularmente cuando existe artritis
periférica.

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269

012_capitulo012_espondilitis.indd 269 18/03/16 5:03 p.m.

 Capítulo 12
Espondiloartritis no
diferenciada
Las espondiloartritis son un grupo de enfermeda-
des similares con características clínicas diferentes
y una predisposición genética común, más que una
enfermedad genética con diferentes presentacio-
nes clínicas. Cinco subtipos de espondiloartritis
son reconocidos: espondilitis anquilosante, artritis
psoriásica, artritis reactiva, artritis asociada con
enfermedad inflamatoria intestinal y espondiloar-
tritis no diferenciada.
Historia
Debemos remontarnos a hace 30 años, momento en
que los doctores Khan et al.[1] así como Prakash et
al.[2] reconocieron y describieron por primera vez
esta espondiloartritis no diferenciada. Un año des-
pués, vale decir en 1984, Burns et al. hicieron lo
mismo[3].
Epidemiología
La verdadera prevalencia es difícil de evaluar
cuantitativamente, debido a la falta de criterios
diagnósticos específicos y porque la enfermedad
es muchas veces sub-reconocida; sin embargo, la
espondiloartritis no diferenciada representa uno
de los más frecuentes subtipos de las espondiloar-
tritis en la práctica clínica después de la espondi-
litis anquilosante[4] con una prevalencia estimada
entre 0,7%-1,3%[5,6], mientras que la prevalencia
en familiares de primer grado de pacientes con
EA fue 7%[7]. De hecho, un gran estudio donde
evaluaron la prevalencia de la espondiloartritis
en Alemania demostró una prevalencia global
de 1,9%, siendo la espondilitis anquilosante el
tipo más común, seguido de espondiloartritis no
diferenciada (0,86 y 0,67, respectivamente)[5]. La
incidencia anual estimada es de 46,5 pacientes
por 100.000 con una incidencia de espondiloar-
tropatías de 62,5 por 100.000 en el registro espa-
ñol[8]. Tradicionalmente pacientes con caracterís-
270
012_capitulo012_espondilitis.indd 270
ticas clínicas sugestivas, tales como inflamación
articular axial, oligoartritis asimétrica, dactilitis,
enfermedad ocular inflamatoria o entesitis fueron
diagnosticados como espondiloartritis no diferen-
ciada si ellos no reunían los criterios de clasifica-
ción para otras espondiloartritis[9]. Es bien cono-
cido que muchos de esos pacientes no clasificados
pueden evolucionar hacia otro subtipo de espon-
diloartropatía o entrar en remisión.
La clara definición de espondiloartritis no diferen-
ciada como una entidad clínica separada de otras
espondiloartritis es una parte del esquema de clasi-
ficación actual.
Es muy probable que el llamado antiguamente sín-
drome de Reiter incompleto, descrito por Arnett et
al. en 1970[10], podría ser reclasificado hoy como
espondiloartritis no diferenciada, en la ausencia de
evidencia de infección precedente. No se sabe si
tales pacientes fueron realmente artritis reactiva
con un desencadenante no definido o lo que noso-
tros ahora reconocemos como espondiloartritis no
diferenciada.
Historia natural
Para Zeidler et al.[11] la espondiloartritis no diferen-
ciada puede representar cuatro situaciones:
1. Una etapa temprana de una espondiloartritis
definida que posteriormente se diferenciará en
su cuadro clínico completo.
2. Una forma abortiva de una espondiloartritis
definida que no desarrolla el cuadro clásico
de la enfermedad (espondiloartritis no diferen-
ciada definida).
3. Un síndrome de sobreposición que no puede ser
diferenciado en una sola espondiloartritis defi-
nida (espondiloartritis mixta).
4. Una desconocida, etiológicamente una subca-
tegoría aún no definida que puede diferenciarse
en el futuro.
18/03/16 5:03 p.m.

Sólo las primeras dos situaciones son claramente
reconocibles en la práctica clínica. Los pacientes
que progresan en espondilitis anquilosante pueden
hacerlo con bastante rapidez o se tardan muchos
años hasta que aparecen los cambios espinales cró-
nicos definidos. Ya que los pacientes con cambios
espinales inflamatorios detectados tanto clínicos
como por RM en etapas tempranas de la enfermedad
tienen más probabilidad de desarrollar espondilitis
anquilosante, el concepto de EA no diferenciada o
espondiloartritis temprana con predominante com-
promiso axial es importante[12]. Así pues, la carac-
terística más importante de espondiloartritis no dife-
renciada es el riesgo de progresión a espondilitis
anquilosante u otro subtipo bien definido[13,14].
En cuanto se refiere a la primera situación, están
los hechos de que la espondiloartritis axial no
radiográfica en el seguimiento o la evolución de
los pacientes con el tiempo desarrollan un subtipo
de espondiloartritis específica. La tasa de progre-
sión de este subtipo de espondiloartrits a espondi-
litis anquilosante es dependiente del tiempo. Pero
hay también varios estudios que abordan con más
detalle la cuestión de la progresión de la espondi-
loartritis axial no radiográfica a espondiloartritis
axial radiográfica durante el tiempo. Sampaio-
Barros et al. reportaron un 10% de progresión
durante 2 años[15] y 24,3% de progresión durante
5-10 años[16]. Estudios más tempranos reporta-
ron progresión en 25% de pacientes durante 2-6
años[17] y en 59% de pacientes durante un periodo
de 10 años[18]. Una más reciente investigación de
la cohorte de incepción de espondiloartropatía ale-
mana (GESPIC) abordó esta cuestión en pacien-
tes con espondiloartritis axial no radiográfica y
una duración de síntomas de ≤5 años[19]. En aquel
estudio, la tasa de progresión radiográfica durante
dos años fue 11,6%. Así, una tasa de progresión de
10% durante dos años ha sido reportada consisten-
temente en todos esos estudios. Una observación
adicional en el estudio GESPIC fue que el factor de
riesgo para la progresión radiográfica fue la positi-
vidad de la proteína C reactiva.
012_capitulo012_espondilitis.indd 271
Espondiloartritis
Mientras la espondiloartritis axial no radiográfica
fue definida en esos estudios tanto clínica como
radiográficamente, hay actualmente tres publica-
ciones que usan RM en el inicio. En uno de los
estudios, 30% de pacientes con inflamación activa
de sacroilíaca mostrada por RM al inicio, desarro-
llaron sacroilitis después de tres años[20], en otro
estudio de seguimiento de 40 pacientes con dolor
lumbar inflamatorio temprano (duración de sínto-
mas < 2 años), 77% de los pacientes que desarro-
llaron sacroilitis radiográfica (espondilitis anqui-
losante), tuvieron hallazgos positivos en la RM al
inicio, y 62% de aquellos con sacroilitis en la RM
basal desarrollaron sacroilitis radiográfica después
de un seguimiento promedio de 7,7 años[21]. En un
estudio de Chino[22], 87% de pacientes con hallaz-
gos positivos en la RM de las sacroiliacas en el
inicio desarrollaron sacroilitis radiográfica durante
el seguimiento de 5-10 años comparado con sólo
30% de pacientes con hallazgos negativos en la
RM basal. Así, la tasa de progresión a sacroilitis
radiográfica fue 20% durante dos años en pacientes
con hallazgos positivos en la RM inicial en esos
tres estudios.
Genética
Se han reconocido 105 subtipos de HLA-B27 y la
evolución del alelo padre B-27:05 ha seguido en
su gran mayoría patrones geográficos, reflejando
migraciones humanas y durante casi 40 años se ha
conocido que el HLA-B27 formó la más signifi-
cativa asociación con espondilitis anquilosante,
así como con otros tipos de espondiloartritis, ver
cuadro 1. (McMichael A, Bowness P. Arthritis Res.
2002;4 Suppl 3:S153-8).
Está claro que las espondiloartritis están asociadas
al HLA-B27, siendo ésta más frecuente en la espon-
dilitis anquilosante. Sampaio reportó los resultados
del seguimiento de pacientes con espondiloartritis
no diferenciada y los comparó con el de pacientes
con espondilitis anquilosante, siendo la frecuencia
de HLA-B27 menor en el primer desorden (61,3%
271
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12
Cuadro 1. Asociación de HLA-B27 y espondiloartritis
Espondilitis anquilosante 96%
Espondilloartritis no diferenciada 70%
Artritis reactiva 70%
Espondilitis psoriásica 60-70%
Espondilitis asociada con enfermedad 50-60%
inflamatoria intestinal
Uveítis anterior aguda 50%
Artritis psoriásica periférica 25%
vs 78,2%)[23], y encontró que los pacientes con
espondiloartritis no diferenciada con positividad
HLA-B27 estaban asociados estadísticamente con
progresión a espondiloartritis definida, en este caso
a espondilitis anquilosante[24]. Otro estudio intere-
sante trata de hallar un biomarcador que esté aso-
ciado con el desarrollo de espondilitis anquilosante
y en él se evalúa la importancia de alelos HLA-B27
y el B7-CREG en la caracterización y progresión
de la enfermedad de 80 pacientes con espondiloar-
tritis no diferenciada (40 pacientes con HLA-B27
positivo y 40 pacientes negativo), y halló que la
presencia de alelos de HLA-B27 se asoció con la
progresión a espondilitis anquilosante, mientras
que la presencia de alelos de B7-CREG se asoció
con espondiloartritis no diferenciada en el grupo de
pacientes HLA-B27 negativos[25].
Posteriormente, en otro en estudio, Gu et al. compa-
ran los perfiles de expresión genética entre espon-
dilitis anquilosante y espondiloartritis no diferen-
ciada con lumbalgia inflamatoria. Se analizaron
células mononucleares de sangre periférica de estos
pacientes, se realizaron microarreglos de genoma
ampliado y seguidos de validación por la reacción
en cadena de polimerasa en tiempo real. Los hallaz-
gos muestran que las células mononucleares de los
pacientes con espondiloartritis no diferenciada por-
tan sorprendentemente genes más altamente expre-
sados comparados con células mononucleares de
pacientes con espondilitis anquilosante y sujetos
sanos y que el RGS1 (regulador de la señalización
272
012_capitulo012_espondilitis.indd 272
de la proteína G) inducible por IL-17 y TNFα es
un potencial biomarcador para espondiloartritis no
diferenciada y en menor extensión para espondilitis
anquilosante, con lumbalgia inflamatoria[26].
En relación al compromiso inmunológico, Singh
et al. han reportado acerca de los mediadores de
la inflamación en pacientes con artritis reactiva/
espondiloartritis no diferenciada, pudiendo obser-
var un incremento de IL-17, IL-6, TGF-α y IFN-g
en comparación con artritis reumatoide, sugiriendo
que células Th1 y Th17 podrían ser los mayores
agentes en inflamación en ReA/UspA[27].
Se ha descrito la asociación de infecciones asocia-
das o desencadenantes de desórdenes reumáticos.
Carter et al. evaluaron la prevalencia de infecciones
por Chlamydia en espondiloartritis no diferenciada
crónica. Evaluó 26 tejidos sinoviales y encontró
que 62% fueron positivas para Chlamydia evaluada
por técnica de reacción en cadena de polimerasa.
Estos resultados sugieren que en muchos pacientes
con espondiloartritis no diferenciada, infecciones
por Chlamydia puede ser la causa[28].
Manifestaciones clínicas de
espondiloartritis no diferenciada
Se considera que un paciente sufre de espondiloar-
tritis no diferenciada si él o ella cumple con los cri-
terios para espondiloartritis definida por EESG o
Amor, sin evidencia que sugiera un trastorno más
específico, tal como espondilitis anquilosante (cri-
terios de Nueva York Modificados, tabla 1)[29], pso-
riasis, enfermedad inflamatoria intestinal, o evi-
dencia de un desencadenante infeccioso bacteriana
precedente. Mas simplemente diremos que un
paciente con dolor lumbar inflamatorio o artritis
periférica quien además tiene evidencia de ente-
sopatía actual o previa o dolor glúteo alternante
debería ser clasificado como espondiloartritis no
diferenciada. No existen características clínicas
patognomónicas para espondiloartritis no diferen-
ciada, y la ausencia de pruebas diagnósticas para
cualquiera de las espondiloartritis requiere que el
18/03/16 5:03 p.m.

Tabla 1. Criterios de Nueva York modificados para
espondilitis anquilosante 1984
A) Clínico
• Dolor lumbar y rigidez durante más de tres meses,
el cual mejora con ejercicio pero no es aliviado por
reposo.
• Limitación de movimiento de la columna lumbar en
los planos frontal y sagital.
• Limitación de la expansión torácica en relación
a valores normales correlacionados para edad y
sexo.
B) Radiográfico
• Sacroilitis grado ≥2 bilateral o grado 3-4
unilateralmente.
• EA definida: si el criterio radiológico está asociado
con al menos otro criterio clínico.
diagnóstico se haga con base en una combinación
de historia clínica, examen clínico y el apoyo de
pruebas de laboratorio.
El dolor lumbar inflamatorio, la artritis periférica y,
menos frecuentemente, la entesitis son las princi-
pales características clínicas de la espondiloartritis
no diferenciada[30] .En cuanto al dolor lumbar infla-
matorio, existen varias definiciones (Calin, Berlin
ASAS)[22]. Pero debemos mencionar que hay un
20%-25% de pacientes con dolor lumbar de origen
mecánico que tienen las características de espondi-
loartritis inflamatoria[31-33].
La artritis periférica es típicamente asimétrica,
muchas veces comprometiendo sólo una a tres arti-
culaciones y preferentemente compromete articu-
laciones grandes de miembros inferiores.
La entesitis es común y puede ocurrir en cualquier
sitio, incluyendo la columna vertebral, común-
mente (pero no exclusivamente) en la inserción del
tendón de Aquiles, inserción de la fascia plantar en
el calcáneo y la tuberosidad tibial.
La dactilitis, que es la inflamación de tejidos blan-
dos de uno o más dedos, puede también ocurrir aun-
que no tan frecuentemente como podría ser vista en
la artritis psoriásica o espondiliartritis reactiva.
012_capitulo012_espondilitis.indd 273
Espondiloartritis
Otras características de espondiloartritis son menos
frecuentes, incluyen uveítis anterior aguda o con-
juntivitis (33%), compromiso mucocutáneo (16%)
y manifestaciones cardiacas (8%) y pueden haber
precedido a las manifestaciones espinales o articu-
lares durante años.
Muchos pacientes con espondiloartritis no diferen-
ciada se presentan con cualquiera de los tres sín-
tomas: artritis periférica, lumbalgia inflamatoria
y una combinación de artritis periférica y dolor
lumbar inflamatorio. Definitivamente, el tipo de
síntomas en la presentación dependerá de la defi-
nición de la enfermedad en el momento de la inclu-
sión del estudio, mencionaremos a Mau et al.[34]
en que las manifestaciones de presentación fueron
mayormente axiales, mientras que Kumar et al.[35],
la enfermedad más comúnmente presentó artritis
periférica.
Diagnóstico
No existen criterios diagnósticos ni de clasificación
para la espondiloartritis no diferenciada. General-
mente el médico hace el diagnóstico después de
haber excluido otros subtipos de espondiloartritis,
tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriá-
sica, artritis reactiva, etc. En 1990, dos conjuntos de
criterios de clasificación fueron propuestos con el
objetivo de abarcar la totalidad del espectro clínico
de la espondiloartritis, incluyendo espondiloartri-
tis no diferenciada; criterios de Amor[36] (tabla 2)
y criterios GEEE[37] (tabla 3). Aunque propuestos
para propósitos de clasificación, esos criterios pue-
den ser útiles algunas veces en apoyar el diagnós-
tico de ciertos pacientes con espondiloartritis no
diferenciada. Al igual que otros criterios de clasifi-
cación, ellos no incluyen el espectro completo de la
enfermedad y carecen de sensibilidad para incluir
pacientes con formas leves o con sólo una manifes-
tación clínica[38,39].
Como hemos observado en la historia natural de
la espondiloartrits no diferenciada, en un gran
porcentaje los pacientes desarrollan espondilitis
273
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12

Tabla 2. Criterios de Amor para la clasificación de la Tabla 3. Criterios Grupo de Estudio Europeo para
espondiloartritis Espondiloartritis

Criterio Puntaje Sinovitis

Síntoma clínico o historia pasada
Dolor dorsal o lumbar durante la noche
o rigidez matutina de espina dorsal o
lumbar
Oligoartritis asimétrica
Dolor glúteo
Si afecta alternativamente el derecho o el
glúteo izquierdo
Dactilitis
Talalgia o cualquier otra entesopatía bien
definida (entesitis)
Uretritis o cervicitis no gonocócica que
acompaña o dentro de un mes antes de
inicio de artritis
Diarrea aguda que acompaña, o dentro
de un mes antes de inicio de artritis
Presencia o historia de psoriasis, balanitis
o enfermedad inflamatoria intestinal
Hallazgo radiográfico
Sacroilitis (grado ≥2 si es bilateral, grado
≥3 si es unilateral)
Antecedente genético
Presencia de HLA-B27, o historia familiar
de espondilitis anquilosante, Reiter,
uveítis, psoriasis o EII
Respuesta a tratamiento
Buena respuesta a AINE en menos de 48
horas, o recaída del dolor en menos de
48 horas si se suspenden los AINE
Se considera que un paciente tiene espondiloartritis si
la suma de los puntos es 6.
anquilosante con el paso de los años, es por eso que
el diagnóstico e intervención temprana son impor-
tantes para modificar la progresión de la enferme-
dad. El nuevo concepto de espondiloartritis axial
en su etapa no radiográfica[40,41] ha permitido una
intervención temprana de estos pacientes. El diag-
nóstico de espondiloartritis axial es un reto y se han
hecho varios intentos para facilitar y estandarizar el
Dolor de la columna • asimétrica
o
vertebral inflamatorio • predominante
1
miembros inferiores
y
2 Una o más de las siguientes variables:
1 • Historia familiar positiva
• Psoriasis
2
• Enfermedad Inflamatoria Intestinal
• Uretritis, cervicitis o diarrea aguda dentro de un mes
2
antes de la artritis
2 • Dolor glúteo alternante entre las áreas derecha e
izquierda
1 • Entesopatía
• Sacroilitis
1
diagnóstico temprano en el curso de la enfermedad.
2 La existencia de la espondiloartritis axial no radio-
gráfica se ha conocido durante un largo tiempo
(aunque por diferente nomenclatura), ciertamente
3 desde las publicaciones de los criterios de Amor
1990 y GEEE en 1991.
Los nuevos criterios de ASAS (tabla 4) fueron
2 subsecuentemente desarrollados como criterios de
clasificación para espondiloartritis axial y cubren
tanto la espondiloartritis axial radiográfica (sacroi-
litis radiográfica de acuerdo con los criterios de
2
NY) como la espondiloartritis axial no radiográ-
fica[41]. En estos últimos criterios se incluyó la
resonancia magnética para mejorar la sensibilidad
y especificidad de esos criterios comparados a los
antes disponibles. En realidad, los criterios ASAS
tienen una sensibilidad de 82,9% y especificidad de
84%, comparados con 70,7% y 63,5%, respectiva-
mente, para criterios del GEEE y 69,4% y 78,4%
para los criterios de Amor. Además, esos criterios
permiten una clara distinción entre espondiloartri-
tis axial y periférica, comparados con los criterios
de Amor y del GEEE.
En muchos pacientes con espondiloartritis axial, el
inicio de los síntomas ocurre en la tercera década

274

012_capitulo012_espondilitis.indd 274 18/03/16 5:03 p.m.

 Espondiloartritis

Tabla 4. Criterios ASAS de clasificación para al.[42] tienen una mejor utilidad clínica. Así, cuando
Espondiloartritis axial
se destina para clasificación de dolor lumbar infla-
Para espondiloartropatía axial con más de tres meses matorio, la presencia de al menos dos parámetros
de dolor lumbar en menos de 45 años incrementa la sensibilidad a 70,3% y la especifi-
Sacroilitis en imagen ≥ 1
o
HLA-B27 ≥2 cidad a 81,2% y la razón de probabilidad positiva
característica de SpA características de SpA
es de 3,7. Si esto es destinado para diagnóstico de
Características de SpA: Sacroilitis en dolor lumbar inflamatorio, la presencia de al menos
• Dolor lumbar imagen: tres parámetros rinde una baja sensibilidad (33,6%)
inflamatorio • Inflamación activa pero alta especificidad (97,3%) y la razón de pro-
• Artritis (aguda) en RM
babilidad positiva se incrementa a 12,4. Si ninguno
altamente sugestiva
• Entesitis
de sacroilitis de los parámetros está presente, la sensibilidad es
• Uveítis asociada con SpA 10,9%, la especificidad es 57,1% y la razón de pro-
• Dactilitis • Sacroilitis babilidad positiva es 0,5%. El valor diagnóstico del
• Psoriasis radiográfica definida
de acuerdo con
dolor lumbar inflamatorio como única manifesta-
• Crohn/colitis ulcerativa
criterios de NY ción de la espondiloartritis se incrementa marcada-
• Buena respuesta a
AINE
modificados mente cuando el HLA-B27 y la RM de las sacroi-
• Historia familiar para liacas son positivos.
SpA
• HLA-B27 Se debe reiterar que el dolor lumbar crónico es
• PCR elevada común en la población general, y la espondilitis
anquilosante representa no más del 5% de todos
los pacientes con dolor lumbar crónico. El dolor
de la vida, empezando con dolor lumbar que puede lumbar inflamatorio está presente en 70%-80% de
ser insidioso en el inicio, leve y no específico en pacientes con espondiloartritis axial, pero también
las etapas tempranas de la enfermedad[18,19]; igual- ocurre en 20%-25% de pacientes con dolor lumbar
mente otros síntomas y signos de espondiloartritis de origen mecánico. El dolor lumbar inflamatorio
axial temprana son muchas veces sutiles y pueden solo no es suficiente para diagnóstico; la presen-
fluctuar con el tiempo, lo cual puede resultar en un cia de dolor lumbar inflamatorio solo incrementa
diagnóstico retardado en la práctica médica. la probabilidad de espondiloartritis axial de 5%
a 14%-16%, requiriendo de la presencia de otros
Como una primera etapa, Rudwaleit et al.[34] propu- parámetros para el diagnóstico de espondiloartritis
sieron nuevos criterios para definir el dolor lumbar axial en forma temprana. El valor diagnóstico de un
inflamatorio (tabla 5). Esos criterios han mejorado simple parámetro es determinado por su especifici-
grandemente los criterios propuestos por Calin et
al.[35] (tabla 5). Él propuso cambios que incluían Tabla 5. Criterios de lumbalgia Inflamatoria
la edad máxima de los sujetos que van a ser selec-
cionados y agregó dos parámetros más (rigidez Berlín (Rudwaleit et al.) Calin et al.
matutina y mejoría con el ejercicio) y removió • Rigidez matutina >30 • Edad de inicio <40
otros dos (duración de síntomas e inicio insidioso). minutos años
• Mejora con el ejercicio • Duración ≥3 meses
En el estudio inicial, Calin reportó sensibilidad de pero no con reposo • Inicio insidioso
95% y especificidad de 76%, pero en subsecuentes • Despertar durante la • Mejora con el
estudios, otros reportaron una sensibilidad mucho segunda mitad de la ejercicio
menor (23%-38%), aunque la especificidad no noche
• Rigidez matutina
• Dolor glúteo alternante
cambió. Los criterios propuestos por Rudwaleit et

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 Capítulo 12

dad y sensibilidad, el cual puede ser combinado en
el cálculo de una razón de probabilidad (RP) (tabla
6). Los más altos valores de la razón de probabi-
lidad fueron obtenidos en pacientes jóvenes con
dolor lumbar de más de tres meses, con hallazgos
de RM positivos y resultados de HLA-B27 posi-
tivos. Rudwaleit et al. desarrollaron un algoritmo
para ayudar en el diagnóstico temprano de espon-
diloartritis axial (figura 1)[43].
Tratamiento
Son escasas las investigaciones específicas que
se centren en el abordaje terapéutico para espon-
diloatritis no diferenciada aunque, en la práctica
diaria un manejo efectivo de este tipo de espondi-
loartritis es necesario. Como consecuencia de ello
se utilizan fármacos sobre la base de experiencias
realizadas en el tratamiento de otras formas de
espondiloartritis.
Antinflamatorios no esteroides (AINE): no hay
estudios controlados aleatorizados de AINE en
espondiloartritis no diferenciada; sin embargo, los
AINE han sido la piedra angular del tratamiento
médico del compromiso axial en espondilitis
anquilosante. Varios farmacos han demostrado ser
similares en la eficacia para la lumbalgia infla-
matoria en EA: un estudio piloto mostró que un
poco menos de 80% de 69 pacientes respondieron
con mejoría en dolor y función, comparado con
15% de 768 pacientes con dolor lumbar mecá-
nico[19]. A pesar de los altos niveles de alivio de
dolor reportados por los pacientes en terapia con
AINE, cerca del 50% de pacientes con espondi-
litis anquilosante temprana continuaron teniendo
la enfermedad activa[44]. La elección de la droga
antiinflamatoria debe ser individualizada para
obtener una buena respuesta clínica y minimizar
los efectos colaterales.
Glucocorticoides (GC): son comúnmente usa-
dos en dosis baja a mediana de metilprednisolona
4-40 mg/día en artritis reactiva más severa, dismi-
nuyendo o retirando la dosis tan pronto como sea
posible[45,46] no hay buena evidencia para apoyar
el uso de GC orales en cualquiera de las espondi-

Tabla 6. Sensibilidad, especificidad y razón de probabilidad positiva y negativa de las características clínicas y de
laboratorio de la espondiloartritis

Sensibilidad Especificidad RL + RL -
Dolor lumbar inflamatorio 75 76 3,1 0,33
Dolor glúteo alternante 40 90 4,0
Talalgia (entesitis) 37 89 3,4 0,71
Artritis periférica 40 90 4,0 0,67
Dactilitis 18 96 4,5 0,85
Uveítis anterior 22 97 7,3 0,80
Psoriasis 10 96 2,5 0,94
Enfermedad inflamatoria intestinal 4 99 4 0,97
Historia familiar 32 95 6,4 0,72
Responde a AINE 77 85 5,1 0,27
Proteína C reactiva ↑ 50 80 2,5 0,63
HLA-B27 90 90 9,0 0,11
RM (sacroilitis) 90 90 9,0 0,11

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 Espondiloartritis

Figura 1. Algoritmo sobre el diagnóstico de espondiloartritis axial

Dolor lumbar crónico (5% probabilidad de EA axial)

Dolor lumbar inflamatorio

Sí (14% probabilidad) No (<2% probabilidad)

Presencia de otras características de EA:

talalgia (entesitis), historia familiar, uveítis, dolor No más exámenes a menos
glúteo alternante, artritis asimétrica, dactilitis, que se sospeche EA debido a
psoriasis, enfermedad de Crohn, elevación VSG, la presencia de otras características
PCR, respuesta positiva a AINE.
Rx

Pos Neg ≥3 características EA 1-2 características EA No características EA

(80-95%) (35-70%) (14%)

HLA-B27 HLA-B27

Pos Neg Pos Neg

(80-90%) (<10%) (59%) (<2%)

Considerar otro
diagnóstico
RM

Positivo Negativo Considerar otro

(80-95%) (<15%) diagnóstico

EA EA axial EA axial

loartritis. La efectividad de la terapia con pulsos tritis no diferenciada y espondilitis anquilosante

de metilprednisolona endovenosa para el dolor en
EA ha sido demostrada en estudios abiertos peque-
ños[47-48] y la vía intraarticular con esteroides es útil
en el manejo de la sacroilitis dolorosa en pacientes
con EA[49-53]. También la inyección de corticoides
locales es útil para la entesitis en otros situaciones.
Sulfasalazina (SSZ): es el único FAME que ha
mostrado cierta utilidad en el manejo de las mani-
festaciones clínicas de la espondiloartritis. Hay un
estudio controlado, aleatorizado, multicéntrico de
SSZ contra placebo en pacientes con espondiloar-
temprana de menos de cinco años de enfermedad.
Se incluyeron 242 pacientes, la dosis de SSZ fue 2
g/día durante seis meses. El objetivo fue determi-
nar la efectividad de SSZ en estos pacientes con
dolor lumbar inflamatorio con BASDAI > 3. Los
resultados mostraron que aquellos pacientes con
lumbalgia inflamatoria pero sin artritis periférica
tuvieron una mejoría significativamente mayor del
BASDAI con tratamiento que el grupo placebo,
pero otros subgrupos de pacientes no fueron sig-
nificativamente diferentes del placebo. La dosis
promedio de AINE fue marcadamente menor en el

277

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 Capítulo 12
grupo de SSZ. Hasta la fecha, este es el único estu-
dio prospectivo de SSZ en pacientes con espon-
diloartritis no diferenciada, pero se necesitan más
estudios. En contraste con la espondiloartritis no
diferenciada, los estudios de SSZ en espondilitis
anquilosante han sido contradictorios. Clegg et
al.[54,57] han mostrado que SSZ no fue mejor que
placebo para enfermedad axial en pacientes con EA
de larga evolución pero puede ser más efectiva que
placebo para enfermedad articular periférica[55,57].
La evidencia disponible actualmente para artritis
periférica en espondiloartritis no diferenciada no es
convincente.
Metotrexate (MTX): no hay estudios prospectivos
de metotrexate en espondiloartritis no diferenciada.
Un reporte de caso mostró el efecto positivo de 10
mg orales a la semana, además de folato, en una
mujer de 56 años de edad con sinovitis de una rodi-
lla, tendinitis aquiliana previa con fascitis plantar,
sacroilitis unilateral asintomática en la radiografía
y, una erupción parecida a la poliarteritis nodosa.
Todas las manifestaciones articulares y dérmicas
resolvieron más de seis meses[58].
Leflunomida (LEF): no ha sido extensamente
estudiada en espondiloartritis. No hay estudios en
espondiloartritis no diferenciada.
Bisfosfonatos: no hay estudios de bisfosfonatos en
espondiloartritis no diferenciada.
Antibióticos: desde que se sugirió que la espon-
diloartritis no diferenciada es una expresión de
la artritis reactiva en la que una infección des-
encadenante se produce en forma asintomática,
un intento terapéutico etiológico fue llevado a
cabo en tres estudios que usaron antimicrobia-
nos. En dos de esos estudios, un curso de tres
meses, usando ciprofloxacina o doxiciclina no
obtuvo resultados favorables en comparación
con placebo[59,60]. Recientemente, Carter et al.[61]
probaron la combinación de doxiciclina más
rifampicina en un pequeño grupo de sujetos con
espondiloartritis no diferenciada. Esas dos drogas
278
012_capitulo012_espondilitis.indd 278
fueron administradas durante un periodo de nueve
meses[61]. Se observó una mejoría significativa en
dolor, rigidez matutina, conteo de articulaciones
dolorosas e inflamadas, en comparación con los
pacientes del segundo grupo a quienes se adminis-
tró sólo doxiciclina. Como los resultados favora-
bles fueron obtenidos progresivamente a lo largo
del tratamiento prolongado, los autores plantearon
la hipótesis de que la espondiloartritis no diferen-
ciada fue sostenida por una infección crónica por
Chlamydia. En efecto, datos in vitro sugieren que
la Chlamydia puede volverse resistente a la mono-
terapia antimicrobiana crónica pero puede ser tra-
tada exitosamente con terapia de combinación[61].
Etanercept (ETN): (25 mg dos veces/semana) fue
evaluado en dos estudios.
El primer estudio[62] es un reporte de casos, en el
que Brandt reportó una mejoría de ≥50% del BAS-
DAI en 60% de los pacientes tratados con ETN
durante tres meses y fueron evaluados tres meses
después. El dolor espinal, artritis, entesitis, calidad
de vida y reactantes de fase aguda también mejora-
ron; sin embargo, 50% de pacientes recayeron des-
pués del cese de ETN. Todos los pacientes inclui-
dos cumplieron con los criterios ASAS axial y
periférico. De otra parte, otro estudio[63] de cohorte
de seguimiento a dos años evaluó clínica, histoló-
gica y radiológicamente los efectos del ETN sobre
el compromiso articular periférico de la espondi-
loartritis.. Hubo una rápida y significativa caída en
la cuenta de las articulaciones dolorosas e inflama-
das desde el inicio hasta la semana 12, la cual fue
mantenida durante todo el periodo de estudio. No
se reportaron eventos adversos serios.
En un estudio abierto, 16 pacientes con artritis
reactiva y espondiloartritis no diferenciada[64] fue-
ron tratados con etanercept 25 mg subcutáneos
cada dos semanas, durante seis meses. Se les rea-
lizó biopsia sinovial a la mayoría de ellos antes y
después del inicio del etanercept. Diez pacientes
completaron el estudio. De éstos, nueve pacientes
respondieron satisfactoriamente al tratamiento.
18/03/16 5:03 p.m.

Otro estudio[65] evaluó etanercept frente a sulfasa-
lazina durante 48 semanas. Los pacientes fueron
aleatorizados para recibir etanercept o sulfasala-
zina. Todos los pacientes tuvieron lesiones activas
en la RM. Los resultados mostraron que las lesio-
nes mejoraron significativamente en el grupo de
etanercept vs. SSZ.
El último estudio (ESTHER trial) que se ha reali-
zado tuvo como objetivo evaluar si existe diferencia
en la eficacia en el tratamiento con etanercept entre
pacientes con espondilitis anquilosante y pacientes
con espondiloartritis axial no radiográfica, con una
duración de la enfermedad < 5 años. Se incluyeron
20 pacientes en cada grupo y el tiempo de estudio
fue un año. Después de un año con ETA, el efecto
del tratamiento fue igualmente bueno en los pacien-
tes con espondilitis anquilosante y espondiloartritis
axial no radiográfica[66].
Infliximab (IFX): el uso de infliximab en pacien-
tes con espondiloartritis no diferenciada refractaria
fue evaluado en dos estudios de reporte de casos.
En ambos, se administraron tres infusiones de IFX
y los efectos se examinaron tres meses después.
En el artículo por Brandt et al.[67] el uso de IFX
en dosis de 3 o 5 mg/Kg comparados con el inicio
mostró una mejoría en BASDAI, BASFI, puntaje
del dolor, calidad de vida, síntomas espinales, artri-
tis periférica y entesitis. También se observó una
disminución de los niveles de proteína C reactiva,
y se demostró mejoría moderada del BASMI. Ade-
más, la dosis de 3 mg fue menos efectiva. Todos los
pacientes incluidos cumplieron con los criterios de
clasificación del ASAS para espondiloartritis tanto
axial como periférica. En el estudio de Schnarr et
al.[68] 80% de los pacientes redujeron el puntaje del
dolor, 70% y 60% mejoraron BASDAI y calidad
de vida pero sólo 3 de 10 pacientes alcanzaron res-
puesta ASAS 20. Los síntomas espinales, la artritis
periférica y la entesitis mejoraron. Los niveles de
proteína C reactiva y de velocidad de sedimen-
tación, disminuyeron. No se reportaron eventos
adversos serios. Este estudio mostró una eficacia
012_capitulo012_espondilitis.indd 279
Espondiloartritis
en el corto plazo con INF. Un estudio controlado
aleatorizado que incluyó 40 pacientes con espondi-
loartritis con patrón axial fueron tratados con IFX
(de 5 mg/Kg)[69] y comparados contra placebo. Una
mejoría ASAS40 fue alcanzada en 61% de pacien-
tes con tratamiento activo frente a 17% del grupo
placebo. Se observó mejoría en BASDAI, BASFI
y ASQoL. También hubo reducción en los puntajes
de las lesiones de RM de la semana 0 a 16. No se
reportaron eventos adversos serios.
Adalimumab (ADA): un estudio inicial, que com-
paró la eficacia de ADA (40 mg cada dos semanas)
contra placebo en 46 pacientes con espondiloartri-
tis axial, mostró que en la semana 12 el grupo de
ADA alcanzó una mejoría ASAS40 en 54% frente
a 12% del grupo placebo[70]. El efecto fue mante-
nido durante un año en el grupo total, luego de que
los pacientes del grupo placebo fueron cambiados
a ADA. Los autores también reportaron mejoría en
BASDAI, BASFI, evaluación global del paciente
y del médico, dolor general y nocturno, así como
en la proteína C reactiva. En este estudio, 55% de
pacientes alcanzaron una remisión parcial. No se
hallaron diferencias en BASMI, MASES, SF-36,
cuenta de articulaciones dolorosas o EQ-5D. No se
reportaron eventos adversos serios.
Posteriormente, otro estudio (ABILITY-1) evaluó
la eficacia y seguridad de adalimumab en pacien-
tes con espondiloartritis axial no radiográfica[71].
Fue un estudio controlado con placebo en el que
se incluyeron 91 pacientes que recibieron ADA y
94 que recibieron placebo. El objetivo primario fue
el ASAS40 en la semana 12. La evaluación de la
eficacia incluyó BASDAI, ASDAS y resonancia
magnética (SPARCC). Los resultados demostraron
que muchos pacientes en el grupo de ADA alcan-
zaron ASAS 40 en la semana 12 comparado con
pacientes en el grupo placebo (36% vs. 15%), una
diferencia que fue clínicamente significativa. Tam-
bién se observaron mejorías clínicamente signifi-
cativas en el BASDAI, ASDAS así como también
una disminución de las lesiones inflamatorias en
279
18/03/16 5:03 p.m.
 Capítulo 12

sacroiliaca y espina en la RM. Dentro de los fac-

tores que se asociaron con una mejor respuesta en
el grupo de ADA estuvieron la edad joven, la dura-
ción más corta de la enfermedad, la PCR elevada
y mayor puntaje SPARCC-RM. El tratamiento con
ADA resultó en control efectivo de la actividad de
la enfermedad, disminución de la inflamación y
mejoría de la calidad de vida en comparación con
placebo.

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012_capitulo012_espondilitis.indd 284 18/03/16 5:03 p.m.

 Capítulo 13
Síndromes autoinflamatorios
Adriana Almeida de Jesus, Clovis Artur Ameida da Silva
Introducción
Los últimos 17 años estuvieron marcados no sólo
por muchos descubrimientos sobre la etiología y
patogenia de los síndromes autoinflamatorios, sino
también por la descripción de nuevos fenotipos clí-
nicos. La identificación de las causas genéticas de
las enfermedades monogénicas autoinflamatorias
más prevalentes en todo el mundo, la enfermedad
autosómica recesiva, fiebre mediterránea familiar
(FMF), en 1997, y el trastorno autosómico domi-
nante, receptor de TNF asociado síndrome perió-
dico (TRAPS) en 1999[1-3] marcó el inicio de los
estudios sobre los síndromes autoinflamatorios.
El concepto de síndromes autoinflamatorios se
propuso inicialmente para distinguir los entonces
conocidos trastornos autoinmunes que se pensaba
eran causados por la desregulación inmune adap-
tativa, de los dos síndromes hereditarios de fiebre,
FMF y TRAPS que carecen de las características
de desregulación inmune adaptativa, autoanticuer-
pos específicos y linfocitos autorreactivos, y por
lo tanto se sugirió como causa, defectos inmunes
innatos[4,5].
En este capítulo hemos agrupado los síndromes
autoinflamatorios monogénicos basados en la
herencia genética, en enfermedades autosómicas
recesivas y autosómicas dominantes.
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 285
Síndromes
autoinflamatorios
autosómicos recesivos
La fiebre mediterránea familiar
(FMF)
FMF (OMIM#249100) es la enfermedad autoinfla-
matoria monogénica más frecuente, afectando a más
de 100.000 pacientes en todo el mundo[6,7] y siendo
más frecuente en las poblaciones del Mediterráneo
oriental, incluyendo Judíos sefardíes, descendientes
armenios, turcos y árabes, con una prevalencia de la
enfermedad de hasta a 1:248 en la población judía de
Libia[8-10]. La FMF es autosómica recesiva en el gen
MEFV y se han reportado hasta el momento más de
200 variantes genéticas[11].
La mayoría de los pacientes desarrollan síntomas
de FMF antes de la tercera década de la vida[12].
La enfermedad generalmente se presenta con epi-
sodios recurrentes de fiebre, asociados con dolor
abdominal agudo y artritis de grandes articulacio-
nes que duran de 1 a 3 días[12], dolor abdominal
moderado a severo que ocurre en el 95% de los
pacientes y es secundaria a una peritonitis aguda
generalizada[13]. Pueden ocurrir otros síntomas gas-
trointestinales como el estreñimiento y la diarrea[9].
285
18/03/16 5:05 p.m.
 Capítulo 13
Las manifestaciones articulares están presentes en
el 75% de los pacientes con FMF, suelen presentar
monoartritis aguda de grandes articulaciones en las
extremidades inferiores[12]. La artritis crónica de
caderas, rodillas o tobillos puede ocurrir en el 5%
de los pacientes[14]. Se pueden presentar mialgias
en el 10% de los pacientes, provocadas por el ejer-
cicio físico, típicamente en las extremidades infe-
riores[15].
Otras áreas de serositis, incluyendo pleuritis y peri-
carditis se producen en el 39% y el 2% de los pacien-
tes, respectivamente[16,17], mientras que la infla-
mación de la túnica vaginalis que resulta en dolor
escrotal, se encuentra en el 9% de los sujetos[18].
La manifestación cutánea más común en FMF es
un eritema erisipela-like, reportado en 7% a 40%
en algunas cohortes de pacientes y se caracteriza
por una extremidad inferior eritematosa y lesiones
cutáneas vesiculares que se diagnostican con fre-
cuencia como celulitis[12].
El diagnóstico de FMF se ha basado en criterios
clínicos que incluyen síntomas frecuentes, tales
como dolor abdominal y torácico, la historia fami-
liar y la respuesta al tratamiento con colchicina[19].
Los criterios de diagnóstico de 1997 tenían una alta
sensibilidad (99%) y baja especificidad (55%) y
un nuevo conjunto de criterios se propuso por el
mismo grupo[20]. La presencia de al menos dos de
los siguientes cinco criterios se requiere para el
diagnóstico FMF con una especificidad del 94%
y una sensibilidad del 86%: fiebre >38°C, dolor
abdominal, dolor de pecho, la artritis y la historia
familiar de FMF[20]. Sin embargo, el hallazgo de
mutaciones en el gen MEFV es obligatorio para un
diagnóstico definitivo FMF[21].
Durante los brotes de FMF, los exámenes de labora-
torio muestran típicamente leucocitosis y aumento
de reactantes de fase aguda, como la VSG y la
PCR[12]. En la mayoría de los pacientes, los marca-
dores inflamatorios se normalizan entre las crisis.
La amiloidosis secundaria tipo AA es la complica-
286
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 286
ción más frecuente, que ocurre en el 13% de los
pacientes turcos[22].
La colchicina sigue siendo el tratamiento de pri-
mera elección para la FMF, que en muchos casos
induce una remisión completa o disminuye la fre-
cuencia, la duración o la gravedad de los brotes de
la enfermedad[23]. Además, el uso de colchicina
puede prevenir, retrasar o revertir la amiloido-
sis renal y se considera seguro, incluso durante el
embarazo[24]. Para los pacientes que no responden
o no toleran la colchicina, la inhibición de IL-1 es
una segunda elección en desarrollo[25,26].
Deficiencia de mevalonato
quinasa (MVK)/
hiperinmunoglobulinemia D con
síndrome de fiebre periódica
(HIDS)
HIDS (OMIM#260920) está causada por muta-
ciones en el MVK (gen mevalonato quinasa)
[27]
y se han descrito más de 100 variantes, hasta
el momento[11]. Las mutaciones en el MVK tam-
bién pueden causar un fenotipo más grave y poco
común, llamado aciduria mevalónica (MA).
Los episodios de fiebre del HIDS suelen comenzar
en el primer año de vida y tienen una duración entre
3 y 7 días[28,29]. Las crisis son provocadas general-
mente por las vacunas, trauma, cirugía o estrés y
se caracterizan por fiebre alta con escalofríos[29].
La linfadenopatía cervical bilateral palpable es una
característica común en HIDS (94%)[30]. El dolor
abdominal es también frecuente (72%) y puede
estar asociada con la diarrea (82%) o vómitos
(56%)[30]. Otros hallazgos clínicos pueden incluir
dolor de cabeza, esplenomegalia y hepatomega-
lia[29]. La poliartralgia está presente en el 80% de
los pacientes y el 68% de ellos tienen artritis no
erosiva de grandes articulaciones[31]. Más del 80%
de los pacientes se presentan con variedad de lesio-
nes cutáneas, como erupción papular, urticarial,
nodular o purpúrica[30,31].
18/03/16 5:05 p.m.

Durante los brotes, los hallazgos de laboratorio
incluyen el aumento de reactantes de fase aguda
(VSG y PCR), leucocitosis y neutrofilia. Niveles de
ácido mevalónico urinario elevado durante los mis-
mos se han utilizado en el pasado para corroborar un
diagnóstico de HIDS[21]. Los niveles séricos IgD se
encuentran persistentemente elevados (≥ 100 U/ml)
en más de un 90% de los pacientes con HIDS, y el
80% de ellos presentan un aumento concomitante de
IgA (≥ 260 mg/dL)[32]. Sin embargo, las concentra-
ciones de IgD pueden ser normales, especialmente
en niños menores de 3 años[33]. El aumento de los
niveles de IgD no es un hallazgo específico HIDS
y se puede encontrar en otras condiciones autoin-
flamatorias, incluyendo FMF y TRAPS, aunque en
estos síndromes, las concentraciones de IgD gene-
ralmente están por debajo de 100 U/ml[32,33].
La amiloidosis se observa raramente y sólo han
sido cinco los pacientes reportados[34-37]. Curiosa-
mente, se han reportado siete casos de síndrome de
activación macrofágica secundario[30]. Infecciones
bacterianas recurrentes o graves se han descrito
hasta en el 30% de los pacientes con HIDS[30].
La mayoría de las terapias habituales, como los
AINE, corticosteroides, la colchicina y la talido-
mida, no son eficaces en el control de los sínto-
mas del HIDS[30]. La simvastatina se ha utilizado
para el tratamiento de HIDS con resultados varia-
bles[30,38,39]. Etanercept[39-43], anakinra y canakinu-
mab[39,44,45] también se han utilizado en casos indi-
viduales con respuesta satisfactoria.
Deficiencia del receptor
antagonista de interleucina 1
(DIRA)
DIRA (OMIM#612852) fue descrito por primera
vez en 2009 y es causada por la pérdida autosó-
mica recesiva de la función de las mutaciones en el
gen IL1RN que codifica el receptor antagonista de
IL-1 (IL-1ra)[46,47]. Nueve mutaciones causantes de
enfermedades se han reportado en DIRA[11,48].
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 287
Síndromes autoinflamatorios
Los pacientes diagnosticados con DIRA se pre-
sentan con dermatitis pustulosa de inicio temprano
y osteomielitis multifocal y periosteítis, asocia-
dos a elevaciones marcadas de reactantes de fase
aguda[46,47]. Los hallazgos histológicos en la biopsia
de la piel incluyen pústulas corneales, acantosis e
hiperqueratosis[46,49]. Todos los pacientes con DIRA
identificados hasta el momento presentan osteo-
mielitis, que se caracteriza clínicamente por dolor
a la manipulación y la inflamación periarticular y
manifestaciones radiográficas típicas que incluyen
costillas y clavículas ensanchadas y lesiones osteo-
líticas multifocales en huesos largos[46,47,49].
Manifestaciones menos frecuentemente observa-
das en DIRA incluyen fiebre, enfermedad pulmo-
nar intersticial, subluxación atlantoaxial debido a
la destrucción de la odontoides y, rara vez, vascu-
litis del SNC[46].
La IL-1Ra recombinante (anakinra) se ha utilizado
en DIRA con resultados impresionantes[46,47,49].
El tratamiento con anakinra conduce a la reso-
lución rápida de los síntomas y la normalización
de los reactantes de fase aguda y evita la recu-
rrencia de ambas manifestaciones de la piel y de
los huesos[46,47,49].
Deficiencia del receptor
antagonista de interleucina 36
(DITRA)
En 2011, las mutaciones homocigóticas en
IL36RN, gen que codifica la IL36RA, se hallaron
como causa de una enfermedad pustulosa genera-
lizada llamada deficiencia del receptor antagonista
de IL-36 (DITRA - OMIM#614204)[11,50,51].
Clínicamente, estos pacientes presentaron brotes
recurrentes y repentinos de exantema eritematoso
generalizado y pustuloso, asociados con fiebre de
temperatura elevada (40-42°C), astenia, aumento
de la PCR y recuento de glóbulos blancos[50,51].
También se pueden presentar infecciones cutáneas
secundarias y sepsis[50]. Se pensaba que en todos
287
18/03/16 5:05 p.m.
 Capítulo 13
los pacientes los brotes de la enfermedad eran des-
encadenados por infecciones virales o bacterianas
(14/16 pacientes), pero la retirada de la terapia
con retinoides (n = 7), la menstruación (n = 6), y
el embarazo (n = 4) también demostraron desenca-
denar las crisis[50,51]. La biopsia de piel demuestra
pústulas espongiformes, acantosis y paraqueratosis
en el estrato córneo, y la infiltración de la piel por
las células CD8 y CD3T y, así como por los macró-
fagos[50].
El tratamiento definitivo de esta enfermedad no
se ha establecido todavía. Los regímenes terapéu-
ticos probados con respuestas individuales varia-
bles fueron acitretina, esteroides orales y tópicos,
metotrexate, ciclosporina, adalimumab, infliximab
y etanercept[50,51].
Síndrome de Majeed
El síndrome de Majeed (OMIM#146462) es una
enfermedad autoinflamatoria piógena causada por
la pérdida autosómica recesiva de la función de las
mutaciones en el gen LPIN2[11,52,53]. Doce muta-
ciones se han descrito hasta ahora en LPIN2[11].
Se caracteriza clínicamente por la osteomielitis
neonatal de aparición recurrente y multifocal,
dermatosis neutrofílica y anemia diseritropoyé-
tica congénita[54]. La dermatitis pustulosa es la
manifestación más común de la piel y los lugares
más frecuentes de la osteomielitis son clavículas,
esternón y los huesos largos[52,55]. Estudios de
biopsia ósea suelen mostrar infiltrado de neutró-
filos[53,55].
El síndrome de Majeed no responde al tratamiento
con antibióticos y los pacientes pueden responder
a los AINE, corticosteroides, bifosfonatos y medi-
camentos anti-TNF[52-54]. La eficacia de la inhibi-
ción de la IL-1, ya sea con anakinra o canakinu-
mab se demostró en dos hermanos con síndrome
de Majeed que eran refractarios a la terapia anti-
TNF[56].
288
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 288
Enfermedad inflamatoria
intestinal de inicio temprano (EO-
IBD)
La EII infantil es causada por mutaciones autosó-
micas recesivas en genes que codifican la IL-10R
(OMIM#613148) (OMIM#612567) y la IL-10
(OMIM#612381)[57,58].
Los pacientes con EO-EII (por sus siglas en inglés)
presentan enterocolitis grave, caracterizada por dia-
rrea con sangre, abscesos de colon, fístula perianal y
las úlceras orales[57,59]. Los síntomas suelen comen-
zar en el primer año de vida, antes de los 3 meses de
edad[59]. Las manifestaciones musculoesqueléticas
incluyen artritis aguda recurrente de grandes articu-
laciones, que afectan especialmente las rodillas[59].
Se ha observado foliculitis recurrente en el 75% de
los pacientes y las infecciones recurrentes, como la
otitis media, bronquitis, neumonía, artritis séptica y
abscesos renales también pueden ocurrir[57,59].
Debido a que EO-IBD es con frecuencia refractaria
a inmunosupresores estándar, el trasplante de célu-
las madre hematopoyéticas (HSCT) ha sido pro-
puesto como un tratamiento curativo[60].
Dermatosis neutrofílica crónica
atípica con lipodistrofia y
temperatura elevada (VELA)
En 2011, varios estudios demostraron que una serie
de trastornos que se refieren como contracturas
articulares, atrofia muscular, anemia microcítica
y síndrome de lipodistrofia inducida por panicu-
litis (JMP), el síndrome Nakajo-Nishimura, sín-
drome autoinflamatorio japonés con lipodistrofia
(JASL) y dermatosis neutrofílica crónica atípica
con lipodistrofia y temperatura elevada (VELA)
(OMIM # 256040) son causados por mutaciones
en la subunidad proteosoma de los genes tipo b 8
(PSMB8), lo que indica que estos trastornos son
distintos fenotipos a lo largo del mismo espectro de
la enfermedad[61-63].
18/03/16 5:05 p.m.

Todos los pacientes reportaron fiebre recurrente,
erupción de la piel caracterizada por placas difusas
anulares, párpados violáceos, lipodistrofia, artri-
tis o artralgia, y el aumento de reactantes de fase
aguda (VSG y PCR)[61]. Otros hallazgos clínicos
comunes fueron edema digital, hepatomegalia, lin-
fadenopatía, abdomen prominente, miositis, atro-
fia muscular y esplenomegalia[61]. Los hallazgos
de laboratorio incluyen anemia hipocrómica y el
aumento de las pruebas de función hepática (LFT)
[61]
. Los hallazgos clínicos y de laboratorio menos
frecuentes observados fueron tumefacción perioral,
parotiditis, conjuntivitis o epiescleritis, acantosis
nigricans, hipertricosis, condritis de oído y nariz,
meningitis linfocítica aséptica, calcificaciones de
los ganglios basales, otitis recurrente o sinusitis,
epididimitis, trombocitosis, hipertrigliceridemia,
neutropenia y trombocitopenia[61]. Secuelas a largo
plazo de los pacientes no tratados que sobreviven
hasta la edad adulta incluyen el desarrollo de la
atrofia muscular, arritmias cardiacas y la miocar-
diopatía dilatada[64,65].
La mayoría de las manifestaciones clínicas respon-
den parcialmente a altas dosis de esteroides (1-2
mg/kg/día)[61]. Los AINE, la colchicina, la dapsona,
el metotrexate, el tacrolimus y la azatioprina no son
eficaces en la mayoría de los pacientes[61]. Una res-
puesta variable se observó con agentes anti-TNF,
anti-IL-1 y anti-IL-6, pero la remisión completa de
la enfermedad no se logró con ninguna de las tera-
pias descritas[61]. Un protocolo de uso compasivo
con el baricitinib, inhibidor JAK1/JAK2 (clinical-
trials.gov/NCT01683409), está en curso.
Deficiencia de adenosina
deaminasa 2 (DADA2)
Recientemente, las mutaciones autosómicas recesi-
vas en CECR1, el gen que codifica la enzima ade-
nosina desaminasa 2 (ADA2), se informaron como
la causa de una vasculopatía que se asemeja a la
poliarteritis nodosa de inicio temprano (PAN). Los
pacientes descritos hasta ahora han presentado ictus
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 289
Síndromes autoinflamatorios
de inicio temprano, livedo reticularis, fiebre recu-
rrente, hepatoesplenomegalia, hipertensión arterial,
manifestaciones oftalmológicas y mialgias. Otras
manifestaciones cutáneas incluyen úlceras en las
piernas, fenómeno de Raynaud, nódulos subcutá-
neos, púrpura y necrosis digital. Catorce mutacio-
nes patógenas han sido descritas y las intervencio-
nes terapéuticas sugeridas son agentes anti-TNF,
plasma fresco congelado, ADA2 recombinante
y el trasplante de células madre hematopoyéticas
(TCMH)[66].
Síndromes
autoinflamatorios
autosómicos dominantes
Síndrome periódico asociado a
receptor de TNF (TRAPS)
TRAPS (OMIM#142680) es la segunda enfer-
medad autoinflamatoria más común, causada
por mutaciones en el gen autosómico dominante
TNFRSF1A, que codifica el receptor de TNF p55
(TNFR1)[3]. Se han encontrado más de 100 muta-
ciones para causar TRAPS[11].
Las manifestaciones clínicas de TRAPS comienzan
con mayor frecuencia durante la infancia y la ado-
lescencia (edad media 10 años), pero la edad de ini-
cio de la enfermedad puede variar de 1 a 63 años de
edad[21]. La duración media de los episodios de fie-
bre en un brote TRAPS es alrededor de 14 días con
una duración máxima de hasta varias semanas[67].
El dolor abdominal es frecuente y, de manera simi-
lar a los pacientes con FMF, la aparición repentina
y el dolor abdominal severo hacen que a menudo
se confunda con un abdomen agudo y alrededor de
un tercio de los pacientes con dolor abdominal han
tenido una cirugía abdominal[67].
La mialgia es un síntoma musculoesquelético
frecuente en TRAPS y asociado a fascitis mono-
cítica que también se puede ver en las imágenes
de resonancia magnética nuclear[68]. El dolor suele
289
18/03/16 5:05 p.m.
 Capítulo 13
ser migratorio y se asocia con una erupción erite-
matosa en la piel de la zona afectada. La mitad de
los pacientes tienen manifestaciones oculares que
se presentan como conjuntivitis recurrente, uveítis
anterior o edema periorbitario[69,70].
Otro síntoma común en TRAPS es artralgia o artri-
tis y la pleuritis[67]. Las manifestaciones neurológi-
cas incluyen cefalea, meningitis aséptica, neuritis
óptica y alteraciones de comportamiento[71,72].
Durante los episodios febriles, los exámenes de
laboratorio demuestran un aumento de reactantes
de fase aguda (VSG, PCR y SAA), leucocitosis
y trombocitosis[3]. Según la gravedad de la enfer-
medad, los marcadores inflamatorios pueden per-
manecer aumentados en los intervalos libres de
síntomas y la anemia normocítica normocrómica
crónica también es común en los casos severos[3,70].
La amiloidosis puede ocurrir en hasta el 65% de los
pacientes con mutaciones en los residuos de cis-
teína y en el 14% de los pacientes con mutación
no cisteína que no reciben tratamiento adecuado[73].
El tratamiento con el receptor soluble recombi-
nante antiTNF, etanercept, reduce pero no norma-
liza completamente la frecuencia y gravedad de los
episodios inflamatorios y los marcadores de labo-
ratorio en la mayoría de los pacientes[74]. La efica-
cia de etanercept a menudo disminuye después de
un uso prolongado[75], y el desarrollo paradójico de
una crisis inflamatoria después de la administración
del anti-TNF quimérico, infliximab, se ha visto en
algunos pacientes TRAPS[76]. La terapia anti-IL-1,
ya sea con la IL1RA recombinante, anakinra, o el
agente con acción más prolongada, canakinumab,
ya se ha utilizado con respuestas satisfactorias y se
ha convertido en el tratamiento de elección[77,78].
Síndromes periódicos asociados
a criopirina (CAPS)
Las criopirinopatías o los síndromes periódicos
asociados a criopirina (CAPS) comprenden un con-
290
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 290
tinuum clínico de tres enfermedades previamente
definidas: el síndrome autoinflamatorio fami-
liar por frío (FCAS), síndrome de Muckle-Wells
(MWS) y enfermedad inflamatoria multisistémica
de inicio neonatal (NOMID), también llamado
síndrome neurológico, cutáneo y articular crónico
infantil, (CINCA)[79-81]. El gen NLRP3 codifica la
proteína criopirina, un componente del inflama-
soma NLRP3.
CAPS es causado por el aumento de función de las
mutaciones en NLRP3/CIAS1, de característica
autosómica dominante y se han reportado más de
130 mutaciones, de los cuales el 90% se localiza en
el exón 3[11,82].
El espectro de las manifestaciones superpues-
tas características que están asociadas con CAPS
incluye fiebre, urticaria, conjuntivitis, afectación
articular y un marcado aumento de reactantes de
fase aguda[83]. Histológicamente, la biopsia de piel
muestra un infiltrado dérmico perivascular de poli-
morfonucleares[84].
Síndrome autoinflamatorio
familiar por frío (FCAS)
FCAS (OMIM # 120100) está en el extremo más
leve del espectro de CAPS y se presenta clínica-
mente con la exposición al frío provocando erup-
ciones recurrentes de febrícula, poliartralgia y urti-
caria que se inician de 1 a 2 horas después de la
exposición al frío y con una duración entre 12 a
48 horas[21,85]. La amiloidosis secundaria no es fre-
cuente y puede ocurrir en 2% de los casos[15].
Síndrome de Muckle-Wells (MWS)
Los pacientes con MWS (OMIM # 191100) sue-
len debutar en la infancia con urticaria, fiebre de
bajo grado y artralgia[86]. Los episodios recurren-
tes de artritis y conjuntivitis son frecuentes[86,87].
Durante los ataques severos, los pacientes a
menudo se quejan de cefalea y algunos pacientes
con MWS presentan papiledema y hasta menin-
18/03/16 5:05 p.m.

gitis aséptica. La pérdida auditiva neurosensorial
es la característica clínica más típica en MWS y
se debe a la inflamación crónica del oído interno,
que probablemente daría lugar a un daño del
órgano de Corti[87]. La amiloidosis secundaria se
observa con frecuencia en pacientes con MWS
vivos y afecta a alrededor del 30% de los pacien-
tes no tratados[88].
Enfermedad multisistémica
inflamatoria de inicio neonatal
(NOMID) síndrome neurológico,
cutáneo y articular crónico
infantil (CINCA)
NOMID (OMIM # 607115) está en el extremo
más grave del espectro CAPS y fue descrito por
primera vez en 1981[89]. NOMID se caracte-
riza por fiebre continua con frecuencia de bajo
grado, erupción cutánea, meningitis aséptica y
artropatía, a partir de las primeras semanas de
vida[90]. Lesiones en la piel, como la urticaria
neutrofílica, se encuentran en casi todos los
pacientes[91]. La afectación neurológica es una
característica de diagnóstico de NOMID y se
caracteriza por meningitis aséptica neutrofílica
crónica que provoca irritabilidad crónica, dolor
de cabeza, convulsiones, hemiplejía transitoria
y raramente espasticidad de las extremidades
inferiores[90,92].
Si no se trata, los pacientes con NOMID desarro-
llan daño orgánico permanente como consecuen-
cia de la inflamación persistente en los órganos
afectados[93]. La inflamación coclear conduce a
la pérdida auditiva neurosensorial. La meningi-
tis aséptica crónica conduce al desarrollo de un
aumento de la presión intracraneal, la hidrocefalia
y la atrofia cerebral, y el edema de papila crónica
que conlleva a la atrofia del nervio óptico y la
pérdida progresiva de la visión[90,92]. La manifes-
tación ocular inflamatoria más común es la con-
juntivitis. La uveítis anterior y raramente la pos-
terior, pueden contribuir a la pérdida progresiva
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 291
Síndromes autoinflamatorios
de la visión que es causada principalmente por la
atrofia del nervio óptico[90].
La mayoría de los pacientes NOMID se presen-
tan con una artropatía deformante que se traduce
en la calcificación anormal de las epífisis, cre-
cimiento excesivo del cartílago y deformidades
articulares. La osificación rotuliana prematura y
sobrecrecimiento rotuliano son un hallazgo típico
en NOMID[92].
El diagnóstico en NOMID se basa en las caracte-
rísticas clínicas, incluyendo urticaria neutrofílica,
meningitis aséptica neutrofílica y/o deformida-
des óseas características, así como los síntomas
variables descritos anteriormente. En alrededor
del 40% de los pacientes con “NOMID clínico” se
evidencia la mutación negativa mediante secuen-
ciación de Sanger y el 70% de los pacientes
NOMID se encontraron mutaciones somáticas en
NLRP3[94,95].
Las complicaciones observadas en NOMID están
relacionadas con la discapacidad física debido a
deformidades en las articulaciones, alteraciones
cognitivas, la pérdida de audición y visión, y ami-
loidosis renal secundaria, que se observa princi-
palmente en Europa. Para prevenir el desarrollo
de muchas de estas complicaciones, la interven-
ción terapéutica no debe demorarse[90,93,96].
La inhibición IL-1 es el tratamiento estándar para
los pacientes con CAPS[97]. Mientras que el tra-
tamiento de algunos pacientes con FCAS está
orientado a mejorar los síntomas inducidos por
el frío que también se puede lograr mediante la
prevención de la exposición al frío, el tratamiento
óptimo con los agentes de bloqueo IL-1 (anakinra,
rilonacept o canakinumab) conduce a la completa
resolución de los síntomas en la mayoría de los
casos[97,98]. Los pacientes con MWS y NOMID
con daño estructural orgánico no tienen trata-
miento específico, sin embargo, la terapia para
inhibir IL-1 de manera temprana previene el desa-
rrollo y progresión tisular[93].
291
18/03/16 5:05 p.m.
 Capítulo 13
Síndrome de Blau/sarcoidosis
de inicio temprano (artritis
granulomatosa pediátrica)
La artritis granulomatosa pediátrica (PGA) (OMIM
# 186580) es causada por el aumento de la fun-
ción de mutaciones en el dominio NACHT (exón
4) de NOD2/CARD15[11,99]. La PGA se hereda en
un patrón autosómico dominante y casos familia-
res han sido tradicionalmente llamado síndrome
de Blau. En los casos esporádicos, la enfermedad
se ha referido como la sarcoidosis de inicio tem-
prano[100,101]. Hasta el momento 12, enfermedades
que causan mutaciones en el gen NOD2 han sido
descritas como causantes de la PGA[11]. Los sínto-
mas de la PGA se producen debido a una inflama-
ción granulomatosa de los ojos, las articulaciones
y la piel que conducen en un principio de su apari-
ción (antes de los 4 años de edad) la tríada clásica
de manifestaciones de la enfermedad crónica que
comprenden la uveítis, la artritis y la dermatitis[102].
La artritis crónica se observa en 100% de los
pacientes, que principalmente se presentan con
poliartritis[102]. La afectación ocular es muy fre-
cuente y suele ser crónica y persistente[102,103]. La
uveítis se presenta más comúnmente como panu-
veítis, pero en el 25% de los sujetos puede presen-
tarse como uveítis anterior[102,103]. La mayoría de
los sujetos tienen implicación bilateral ocular; las
cataratas y el glaucoma ocurren en 50% y 30% de
ellos, respectivamente[101,102]. Hasta el 40% de los
pacientes no tratados con uveítis PGA desarrolla
ceguera irreversible[103]. El exantema típico PGA
se describe como la ictiosis-like y ocurre hasta en
el 90% de los pacientes[100,101].
Exámenes de laboratorio demuestran leucoci-
tosis persistente, trombocitosis y el aumento de
la VSG y la PCR[102]. Las biopsias de la sino-
vial, la piel y el hígado pueden mostrar granulo-
mas no caseosos[11,103].
El tratamiento óptimo para la PGA no ha sido
bien definido. Los AINE se pueden utilizar para
292
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 292
manifestaciones clínicas leves, mientras que los
síntomas severos se tratan con corticosteroides
sistémicos[104]. Inmunosupresores (ciclosporina
y metotrexate) y biológicos dirigidos contra TNF
e IL-1 (etanercept, infliximab y anakinra) se
han reportado asociados a un beneficio clínico,
especialmente en pacientes con uveítis refracta-
ria[101,103].
Artritis piógena, pioderma
gangrenoso y acné (síndrome
PAPA)
El síndrome PAPA (OMIM # 604416) es una
enfermedad autoinflamatoria piógena causada por
mutaciones en el gen autosómico dominante PST-
PIP1[105]. Siete variantes se han descrito en PST-
PIP1, hasta el momento[11].
La fiebre se observa raramente en pacientes con
síndrome PAPA que presentan crisis de inicio tem-
prano de artritis dolorosa, estéril y deformante,
úlceras cutáneas (pioderma gangrenoso) y patergia,
acné quístico o abscesos de la piel en los sitios de
inyecciones[28,105,106]. Los hallazgos de laboratorio
son inespecíficos e incluyen leucocitosis y aumento
de la VSG y PCR durante los brotes[105,106]. Los
síntomas del síndrome PAPA suelen persistir en la
edad adulta y la destrucción de la articulación que
se observa se relaciona con un deterioro de la cali-
dad de vida, así como con una discapacidad física
significativa[107].
El tratamiento del síndrome PAPA es un reto y los
corticosteroides, la talidomida, la ciclosporina, la
dapsona, el tacrolimus y la IVIG se han utilizado
con respuestas individuales variables[107,108]. En
cuanto a productos biológicos, informes de casos
mostraron que los agentes anti-TNF como etaner-
cept pueden ser eficaces en el tratamiento de mani-
festaciones cutáneas del síndrome PAPA, mientras
que los inhibidores de IL-1 parecen ser eficaces en
el tratamiento de la artritis piógena[107,108,109].
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Psoriasis mediada por CARD14
(CAMPS)
Ganancia de función autosómica dominante de las
mutaciones en el gen CARD14 puede causar la pso-
riasis en placa, severa psoriasis pustulosa generali-
zada y pitiriasis rubra pilaris familiar[110]. La fiebre
y otras manifestaciones sistémicas generalmente no
están presentes, pero pueden ocurrir con sobreinfec-
ciones de la piel en pacientes con Camps (OMIM #
602723)[110,111]. El enfoque terapéutico en CAMPS
incluye medicamentos utilizados para el tratamiento
de la psoriasis moderada a severa, tales como, meto-
trexate, ciclosporina y agentes anti-TNF y, más
recientemente, incluidos los biológicos dirigidos
contra IL17 e IL23[112,113]. La pitiriasis rubra pilaris
familiar se considera refractaria a los tratamientos
estándar y una respuesta parcial se ha descrito con
retinoides, ciclosporina y etanercept[114,115].
La psoriasis pustulosa causada
por mutaciones en AP1S3
Recientemente, las mutaciones heterocigóticas en
el gen AP1S3, que codifica una subunidad o el
complejo de transporte citosólico AP1, se descri-
bieron en 15 pacientes no relacionados con psoria-
sis pustulosa. Los pacientes descritos presentan,
ya sea la psoriasis pustulosa generalizada o la pus-
tulosis palmo-plantar, y fueron negativos para las
mutaciones en IL36RN y CARD14[116,117].
Deficiencia de anticuerpos
asociado-PLCG2 y
desregulación inmune (PLAID) y,
autoinflamación, deficiencia de
anticuerpos asociado-PLCG2 y
desregulación inmune (APLAID)
Mientras PLAID conduce a urticaria inducida por
el frío, manifestaciones autoinmunes y suscepti-
bilidad a las infecciones, APLAID conduce a pla-
cas eritematosas recurrentes de inicio temprano y
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 293
Síndromes autoinflamatorios
lesiones vesicopustulares de la piel asociadas con
artralgias, erosiones corneales y neumonía inters-
ticial[118]. Los dos pacientes identificados con
APLAID hasta ahora desarrollaron infecciones
recurrentes pulmonares debido a una presunta falta
de cambio de clase de las células B de memoria en
la inmunofenotipificación de linfocitos[118]. Ambos
pacientes descritos fueron parcialmente sensibles a
la anakinra y corticoides en dosis altas[118].
Vasculopatía asociada a STING
con inicio en la infancia (SAVI)
SAVI es causada por mutaciones con ganancia de
función en TMEM173, gen que codifica el estimula-
dor de genes de interferón (STING), y tres mutacio-
nes patógenas se han reportado recientemente. Los
pacientes con SAVI se describieron recientemente y
se presentan con una enfermedad inflamatoria severa
en las primeras semanas de vida. La enfermedad se
caracteriza por lesiones cutáneas purpúricas en la
cara, que involucra principalmente la nariz, las meji-
llas y las orejas, y por lesiones eritematosas y purpú-
ricas en las extremidades que evolucionan a necrosis
y pérdida de tejido. Con frecuencia, estos pacientes
sufren amputaciones espontáneas o quirúrgicas de
las extremidades. Biopsias de la piel muestran evi-
dencia de vasculitis y vasculopatía con trombos en
el lumen de los vasos de la piel. Además de la par-
ticipación de la piel, todos los pacientes se presen-
tan con enfermedad pulmonar de gravedad variable.
Mientras que la enfermedad pulmonar intersticial
asintomática o subclínica se observó en 3 de los 6
pacientes descritos, se observó afectación pulmonar
grave con fibrosis pulmonar y enfisema en los otros
3/6 pacientes y fue la causa de la muerte en dos de
ellos. Estos pacientes no cumplen con criterios de
síndrome antifosfolípido o de vasculitis asociada a
ANCA. Los pacientes con SAVI son refractarios a
los immunosupresores actuales y el descubrimiento
de la causa de la enfermedad sugiere fuertemente
que estos pacientes responden a los inhibidores de
los interferones de tipo I, tales como los inhibidores
de JAK[119].
293
18/03/16 5:05 p.m.
 Capítulo 13
Conclusión
El grupo de las enfermedades autoinflamatorias se
ha hecho cada vez más heterogéneo, así como los
últimos 17 años se han caracterizado por la des-
cripción de nuevos fenotipos clínicos y por el des-
cubrimiento de defectos monogénicos que afectan
a varias moléculas de respuesta de la inmunidad
innata. Esta heterogeneidad hace que sea difícil la
clasificación de este grupo de enfermedades con
base en las características clínicas o patológicas.
En este capítulo hemos agrupado las enfermeda-
des autoinflamatorias basadas en la herencia gené-
tica como enfermedades autosómicas recesivas y
autosómicas dominantes. Las enfermedades de
transmisión autosómica dominante descritas fue-
ron TRAMPS; CAPS; síndrome de Blau; síndrome
PAPA; psoriasis mediada por CARD14 (CAMPS);
psoriasis pustular mediada por AP1S3; deficiencia
de anticuerpos asociado-PLCG2 y desregulación
inmune (PLAID) y autoinflamación, deficiencia
294
013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 294
de anticuerpos asociado-PLCG2 y desregulación
inmune (APLAID); y vasculopatía asociada a
STING con inicio en la infancia (SAVI).
Las enfermedades autosómicas recesivas aquí des-
critas fueron fiebre mediterránea familiar (FMF);
hiperinmunoglobulinemia D con el síndrome de
fiebre periódica (HIDS) o deficiencia de mevalo-
nato quinasa; deficiencia del receptor antagonista
de la interleucina 1 (DIRA); deficiencia del recep-
tor antagonista de la interleucina 36 (DITRA);
Síndrome de Majeed; la aparición temprana de la
enfermedad inflamatoria intestinal (EII-EO); sín-
drome VELA; y la deficiencia de adenosina desa-
minasa 2 (DADA2). Es importante que los reu-
matólogos generales reconozcan las principales
conclusiones de estos fenotipos clínicos, debido a
que en muchos de estos síndromes el tratamiento
a tiempo previene la secuela física, la mortalidad
y garantizan una mejor calidad de vida de estos
pacientes.
18/03/16 5:05 p.m.

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013_capitulo013_sindromes_autoinflamatorios.indd 300 18/03/16 5:05 p.m.

 Capítulo 14
Lupus eritematoso sistémico
Rosana Quintana, Romina Nieto, Bernardo A. Pons-Estel
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es el proto-
tipo de las enfermedades autoinmunes multisis-
témicas. Su patogenia es compleja y aún queda
mucho por esclarecer. Existen diversos factores
medioambientales y hormonales que actúan como
gatillo, estimulando la respuesta inmune aberrante,
en individuos genéticamente predispuestos. El
lupus está caracterizado por un gran espectro de
manifestaciones clínicas, variando desde un com-
promiso leve hasta la afección de órganos mayores,
que impactan negativamente en la supervivencia de
los pacientes. Presenta un curso crónico, represen-
tado por episodios de actividad, seguidos de perio-
dos variables de remisión clínica.
Aspectos epidemiológicos
Su distribución varía según se considere, la edad,
el sexo, el grupo étnico y el lugar geográfico. Se ha
reportado que las tasas de prevalencia e incidencia
han aumentado con el transcurso del tiempo. Esto
puede deberse al mayor acceso a los sistemas de
salud de la población en general, a la disponibili-
dad de mejores herramientas para el diagnóstico y
a un mayor conocimiento de la enfermedad[1].
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 301
Incidencia/prevalencia
Las tasas globales estimadas de incidencia varían
entre 1 y 25/100.000 habitantes/año en Norteamé-
rica y Europa, en tanto que en países de Asia varían
del 0,9 al 3,1/100.000. Las tasas de prevalencia en
general, por otro lado, varían del 20 al 70/100.000.
Es importante señalar que los estudios difieren en
sus metodologías de reclutamiento y muestreo, por
lo que es muy difícil comparar las tasas de inciden-
cia/prevalencia reportadas[1-8].
Se desconoce la incidencia/prevalencia del lupus
en países latinoamericanos o en la población lla-
mada hispana (mestizos) de los EE.UU., pero pare-
cería que la enfermedad se presenta en edades más
tempranas, y con mayor frecuencia y mayor severi-
dad, en la población mestiza (de origen amerindio
y europeo) de Latinoamérica. Esta población tiene
un fuerte componente de genes ancestrales propios
del continente americano o genes amerindios[9,10].
De hecho, se ha demostrado que el ancestro ame-
rindio está asociado con un mayor número de ale-
los genéticos que predisponen al lupus[11]. Estu-
dios de prevalencia realizados en Latinoamérica
(México, Cuba, Perú y Brasil), con metodología
COPCORD (estudios con base poblacional) han
301
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
demostrado una prevalencia de la enfermedad de
50 a 98/100.000[12-15].
Distribución en relación con la
edad y el sexo
El lupus es más frecuente en mujeres en edad repro-
ductiva, en relación directa con el nivel de estró-
genos. La relación mujer:hombre varía desde 7:1
hasta 15:1. De todas formas, la enfermedad puede
ocurrir en hombres, siendo su presentación más
severa, con mayor compromiso sistémico y aso-
ciada a un aumento de la mortalidad. Aproximada-
mente el 60% a 70% de los pacientes desarrollan la
enfermedad entre los 16 y los 55 años de edad, con
un promedio entre 29 y 32 años. Alrededor del 15%
lo hacen antes de los 15 años y un 15%, después de
los 55 años. Su presentación clínica suele ser más
severa cuanto más temprano se presente[4,8,16,17].
Distribución geográfica y étnica
Las tasas de distribución varían dependiendo de la
región geográfica, así como de la etnia estudiada.
Se ha observado mayor prevalencia en zonas urba-
nas en comparación con zonas rurales[3].
Los estudios epidemiológicos han sido más nume-
rosos en América del Norte y países europeos. En
los últimos años,se conocieron datos provenientes
de Latinoamérica y países asiáticos[6,11]. En Esta-
dos Unidos de América (EE.UU.), la prevalencia
es mayor en individuos de origen afroamericano,
asiático y mestizo (blancos-amerindios) en com-
paración con los caucásicos[11]. En otras regio-
nes, como Gran Bretaña y Australia, del mismo
modo, es mayor en individuos con ascendencia
africana y asiática[5]. Con respecto a Latinoamé-
rica, no se dispone de tasas globales. Datos apor-
tados por GLADEL (Grupo Latino Americano De
Estudio del Lupus) afirman que los individuos
mestizos,(nacidos en América Latina con ances-
tros europeos y amerindios) tienen un comienzo
más temprano y un desarrollo más severo de la
302
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 302
enfermedad[18,19], en comparación con la población
blanca, así como también una mayor agregación
familiar de lupus y otras enfermedades autoinmu-
nes[20]. Se ha demostrado que el hecho de contar
con ancestros amerindios aumenta la posibilidad de
tener mayor número de alelos genéticamente pre-
dispuestos a desarrollar lupus[9].
Estos datos también han sido recogidos por la
cohorte LUMINA (Lupus in Minorities: Nature vs
Nurture), la cual incorpora individuos mestizos que
viven en EE.UU. En éstos, se ha visto igualmente
el desarrollo de una enfermedad más severa, con
mayor compromiso renal y de órganos vitales, aso-
ciada a mayor morbimortalidad[10].
Tanto en la cohorte de GLADEL como en la de
LUMINA se ha observado que otros factores pue-
den influir en la evolución de la enfermedad. Tanto
el nivel socioeconómico como educacional pue-
den interrelacionarse, siendo muchas veces difícil
poder diferenciar la contribución de cada uno en
particular. Se ha observado que aquellos individuos
mestizos y afroamericanos con bajo nivel educa-
cional y socioeconómico presentan formas más
severas de la enfermedad, con mayor morbimor-
talidad. Esto podría reflejar las inequidades en los
sistemas de salud que se observan en los países en
vía de desarrollo de Latinoamérica[8-10]. Otro factor
estudiado por GLADEL fue la influencia del lugar
de residencia, observándose que los individuos que
habitan zonas rurales presentaron formas más seve-
ras de la enfermedad, asociado con la etnia mestiza
y bajo nivel socioeconómico[21].
Etiopatogenia
El LES es una enfermedad de etiopatogenia com-
pleja y multifactorial, predominando en su desa-
rrollo tres factores fundamentales: genéticos y
epigenéticos, ambientales y hormonales. Todavía
quedan por dilucidar muchas de las interrelaciones
entre ellos; sin embargo, hasta el momento sabe-
mos de su existencia y de que no son independien-
tes entre sí.
18/03/16 5:08 p.m.
 Lupus eritematoso sistémico

Factores genéticos y Figura 1. Genes de susceptibilidad para LES y niveles

celulares sobre los que actúan
epigenéticos
a. En el reconocimiento del autoantígeno
Se sabe que el lupus se desarrolla en individuos
genéticamente predispuestos. Factores ambienta- Monocito/célula dendrítica

les actúan como gatillo, desencadenando una res-

puesta inmune alterada y las consiguientes mani-
festaciones clínicas[4-6].

Existe alta concordancia entre gemelos, la cual se

AM
G
AM
IT
eleva hasta cerca del 92% cuando se considera la

P
C

G
R
lq

IT
C2

C
3b
presencia de autoanticuerpos en lugar de la expre-

C
3b
C4

C
sión clínica. Así, la baja concordancia clínica
CRP
Autoantígeno CRP
sugiere que la presencia de los autoanticuerpos C3
C3b
aparece mucho antes que las manifestaciones, las IgG
cuales sólo se desarrollan si existe exposición a C3a
ciertos factores ambientales u hormonales[14,23].

Fc
GR
Fc
GR
Existen datos que demuestran que los factores rela-
cionados con el cromosoma X podrían estar impli- HLA
-DR

cados en la enfermedad. Un ejemplo de esto son los Linfocito HLA

-DR

pacientes con síndrome de Klinefelter (XXY), los

cuales tienen un riesgo semejante al de las muje-
res para desarrollar lupus. En forma contraria, los
varones requieren la presencia de mayor cantidad
b. En la respuesta al autoantígeno
de genes susceptibles para manifestar la enferme-
dad[6,22,23]. IFN Tipo 1
Ácido nucleico
El lupus es una entidad multigénica. Estudios de Endosoma IFN Tipo 1
asociación de genoma completo (GWAS) han
demostrado asociación con más de 40 genes. Los Degradación

genes de susceptibilidad están implicados en el pro-

del ADN
1
AK
cesamiento de complejos inmunes, vías de señali- IR
TNFAIP3 TREX1
zación propias de linfocitos B y T, receptores tipo IRF5 TNIPI
Toll (TLR) e interferón de tipo I (IFN-I) (figura IRF7

1 a, b y c). Los genes del complejo mayor de his-

Sensor de
ácidos nucleicos

tocompatibilidad (CMH) son los principales deter-

minantes de la susceptibilidad al LES. El CMH
tiene tres regiones desde el telómero hasta el cen-
trómero: clase I, clase II y clase III. En esta última
se encuentran los loci HLA-DR, -DP y –DQ, los Citoquinas
cuales codifican las cadenas α y β de las moléculas proinflamatorias Citoquinas
proinflamatorias
HLA de clase II, responsables de la presentación
antigénica. Al menos dos efectos independientes en Continúa siguiente página
el CMH se han demostrado: el primero se atribuye

303

014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 303 18/03/16 5:08 p.m.

 Capítulo 14

Figura 1. Continuación

c. En las interacciones intercelulares y la respuesta inmune a dicho autoantígeno, así como en su amplificación y control

Linfocito B
BCR
Antígeno
BANK1 Linfocito T de ayuda
BLK
TNFRSF4 TNFSF4

Fc
GR PTPN22 STAT4
2B
IgG Activación

MHC-II TCR
CD4
Activación
CD274 Citoquinas
PDCD1 efectoras
Diferenciación PDCDLG2

Linfocito B
de memoria Destino
linaje efector
Célula
plasmática
TH1 TH2
Autoanticuerpos

al alelo HLA-DRB1*0301 en la región de clase II, y El principal factor patogénico en el lupus es el

el segundo, al gen SKIVL2, localizado en la región
de clase III[4,6,23] (figura 1a).
Una amplia evidencia biológica y genética implica
a la vía de señalización del interferón en la fisiopa-
tología del lupus (figura 1b). Frecuentemente se
observan niveles elevados de actividad del IFNα
en el suero de pacientes con LES, rasgo que mues-
tra alta heredabilidad y agregación familiar en
familiares de primer grado libres de enfermedad.
Además, la mayoría de los pacientes con lupus
poseen un patrón particular de sobreexpresión de
genes dependientes de IFN tipo I, fenómeno cono-
cido como sello del interferón. También se han
asociado con el lupus múltiples genes involucrados
en la señalización del IFN, que conducen ya sea
a la excesiva producción de IFN tipo I, como el
IRF5 e IRF7 o a la amplificación o a la defectuosa
regulación negativa de las vías del IFN, entre ellas
TYK2, STAT4, TNFAIP3 y TREX1[4,6,23].
depósito anormal de inmunocomplejos provocado
por el incremento anormal de la tasa de apoptosis
de células mononucleares y la defectuosa remoción
de los complejos inmunes producidos (figura 1a y
1c). Los genes asociados a este hecho han sido el
FcGR, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa, FcγRIIIb y el
ITGAM que codifica el receptor del complemento
CR3 (o CD11b)[4,6,23]. La traducción de señales,
particularmente en linfocitos T y B, es otra vía de
señalización en la que se han identificado múltiples
genes de susceptibilidad para el lupus (figura 1c).
En el lupus existe una respuesta inmune alterada,
con pérdida de la tolerancia y autorreactivación
de los linfocitos. Se han identificado varios genes
relacionados con la traducción de señales entre
los linfocitos T y B. Por ejemplo: BANK1 y BLK
están involucrados en la tolerancia y activación de
los linfocitos B[6,22,24].

304

014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 304 18/03/16 5:08 p.m.


Los factores epigenéticos representan un nuevo
aspecto en la patogenia y hacen referencia a cambios
en la expresión genética que no involucran modifica-
ciones en la secuencia del ácido desoxirribonucleico
(ADN). Estos son la metilación del ADN en citoqui-
nas, la metilación o acetilación de las histonas, esen-
ciales en la regulación génica, pero que no conllevan
un componente hereditario. Cuando existe activa-
ción genética, esto conlleva una disminución en la
metilación y aumento en la acetilación de histonas,
con un aumento de la expresión. Los mecanismos
epigenéticos, imprescindibles en la diferenciación
celular, pueden ser sensibles a factores externos. Su
papel es primordial, ya que su desregulación podría
servir para el tratamiento de varias enfermedades,
entre ellas, el lupus[25].
Factores ambientales
El papel de los factores ambientales en el desarro-
llo del lupus es fundamental. Se sabe que los rayos
de luz ultravioleta pueden provocar el inicio de la
enfermedad o reactivación de la misma. Una larga
lista de medicamentos y alimentos pueden provo-
car, en individuos con fenotipo acetilador lento, un
síndrome similar al lupus, el cual es reversible una
vez eliminado el factor desencadenante[4,6,23].
Otro factor relacionado con el lupus es el tabaco, el
cual todavía no ha sido del todo estudiado, pero se
ha observado una relación entre su exposición y el
desarrollo de las lesiones cutáneas[23].
Con respecto a la dieta, se sugiere una relación
entre el contenido de alfalfa, psoralenos, fenilala-
nina y tirosina con el desarrollo de la enfermedad.
Los alimentos ricos en psoralenos (principalmente
el higo) pueden generar reactivación, al potenciar
la acción de los rayos ultravioletas[23].
En los últimos años, se ha estudiado la relación
entre el déficit de vitamina D y la actividad de la
enfermedad[15,26,27].
La pérdida de la tolerancia podría ser disparada
o estimulada por infecciones virales, debido a su
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 305
Lupus eritematoso sistémico
mimetismo molecular con antígenos comunes del
lupus y componentes reguladores funcionales crí-
ticos del sistema inmune. El más estudiado ha sido
el virus de Epstein Barr por su tropismo hacia los
linfocitos B, a la fecha sigue considerándose el
mejor candidato, mostrando una relación entre la
infección y el lupus. Se han encontrado en estos
pacientes, anticuerpos contra este virus, años antes
a la presencia de los autoanticuerpos típicos de la
enfermedad. Otro virus relacionado es el Parvovi-
rus B 19[4,23].
Factores hormonales
Como ya ha sido mencionado, el lupus predomina
en mujeres, estando en relación con la exposición a
los estrógenos. Ciertas situaciones en las que existe
un desequilibrio hormonal, como el embarazo,
pueden reactivar la enfermedad. Probablemente
esto no sólo se deba a la exposición a estrógenos y
progesterona, ya que se ha observado que, durante
el segundo y tercer trimestre del embarazo, estas
hormonas están disminuidas en pacientes lúpi-
cas en comparación con gestantes sanas[23]. De la
misma manera, en una reciente revisión realizada
por Lateef y Petri, se demostró que los anticoncep-
tivos orales no están relacionados con exacerbacio-
nes en pacientes con una enfermedad estable[28].
Sánchez Guerrero et al.[29] evaluaron el efecto de
los estrógenos exógenos en la actividad de la enfer-
medad de pacientes lúpicas, en comparación con
otros métodos anticonceptivos. En este estudio,
no se encontraron diferencias significativas en la
actividad de la enfermedad (SLEDAI), así como
tampoco se evidenció mayor incidencia de reacti-
vaciones ni efectos adversos.
Alteraciones celulares en el lupus
Como ya ha sido descrito, el lupus se caracteriza
por una pérdida de tolerancia a múltiples autoantí-
genos, con el depósito de inmunocomplejos produ-
cidos por los linfocitos B e infiltración de linfocitos
T activados en los órganos afectados[4,6,23].
305
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
Así, los linfocitos T actúan como reguladores de
la respuesta de los linfocitos B y como causantes
de daño tisular. Producen mayor cantidad de cito-
quinas, así como mayor expresión de moléculas de
adhesión, como CD44 y CD40, o de coestimula-
ción. La IL-17 es una potente citoquina inflamato-
ria, la cual se encuentra aumentada en los pacien-
tes con lupus. La diferenciación de los linfocitos
T CD4 en linfocitos Th 17 requiere de otras cito-
quinas como las IL-6, IL-23, IL-21 y TGF-β, las
cuales activan el STAT3, que a su vez estimula los
genes de la IL-17 e IL-21[4,6,23].
Los linfocitos B se consideran primordiales en la
patogénesis del lupus, tanto en la producción de
anticuerpos que actúan sobre antígenos propios,
como en su función de célula presentadora de antí-
genos, a través de la modulación de otras células
por medio de la producción de citoquinas.
Los NETs (Neutrophil Extracelular Traps) son
estructuras producidas por neutrófilos, destinadas
a optimizar la eliminación de los microrganismos,
pudiendo transformarse en un mecanismo patogé-
nico si no se degradan en forma correcta[4].
Otro tipo de células implicadas en la patogenia son
las células dendríticas, las cuales se encuentran dismi-
nuidas en pacientes con lupus en comparación con los
controles sanos. Esto quizás es debido a una mayor
migración hacia los órganos linfoides o a los sitios de
inflamación. Existe una mayor expresión de molécu-
las de coestimulación de linfocitos T (CD80 y CD86)
o del estimulador de linfocitos B (BAFF), y mayor
producción de IL-6. Estas células también están
implicadas en la mayor producción de IFN α/β[4,6,23].
De esta manera, el daño tisular se produce debido
al depósito de inmunocomplejos, la activación del
complemento, el reclutamiento de células inflama-
torias, la producción de citoquinas y la activación
de la cascada de la coagulación. Otro compromiso
importante se produce a nivel de la microvascula-
tura, con daño endotelial y expresión clínica de ate-
rosclerosis acelerada.
306
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 306
Criterios de clasificación
El Colegio Americano de Reumatología (ACR)
propuso, en el año 1982, una serie de criterios de
clasificación. Estos criterios fueron definidos por
11 variables, de la cuales se requieren la presencia
de 4 o más, para clasificar a un paciente con pro-
bable lupus.
Posteriormente, en el año 1997, el comité de crite-
rios diagnósticos y terapéuticos del ACR introdujo
un cambio en el criterio de trastorno inmunoló-
gico, al retirar el fenómeno de células LE e incluir
la positividad para los anticuerpos anticardiolipi-
nas y anticoagulante lúpico. Esta modificación,
aunque fue ampliamente utilizada, nunca ha sido
validada[30,31]. Estos criterios han sido utilizados no
sólo para estudios epidemiológicos y ensayos clí-
nicos, sino también en la práctica diaria. Es impor-
tante tener en cuenta que se trata de criterios de cla-
sificación y no de criterios de diagnóstico.
En el año 2012, el grupo SLICC (The Systemic
Lupus International Collaborating Clinics) for-
muló una nueva propuesta para la clasificación
de los pacientes con lupus. Estos nuevos criterios
aspiraron a hacer una adecuada actualización,
en concordancia con los avances acontecidos.
El objetivo es evitar la posibilidad de clasificar
erróneamente pacientes como lúpicos sin ningún
dato analítico de disfunción inmunológica, así
como también poder identificar pacientes con un
inequívoco diagnóstico desde el punto de vista
clínico, pero sin el número de criterios exigidos
actualmente para ser clasificados como tal. De
esta manera, se introducen importantes modifica-
ciones en los criterios dermatológicos, dividién-
dolos en lesiones agudas (eritema malar, lupus
bulloso, necrosis tóxica epidérmica, erupción
maculopapular y fotosensibilidad), subagudas
(psoriasiforme y/o lesiones policíclicas anulares)
y lesiones crónicas (lupus discoide, localizado o
generalizado, paniculitis, hipertrófico o verru-
coso, tumidus, mucoso, eritema pernio y super-
18/03/16 5:08 p.m.

posición discoide/liquen plano). Se introduce la
alopecia no cicatricial como manifestación clí-
nica. La artritis se redefine, no exigiendo la docu-
mentación radiográfica y se admite su existencia
basada en el signo clínico. Con respecto a la mani-
festación renal, se introduce la determinación del
cociente proteína/creatinina en orina aislada, no
admitiéndo análisis cualitativos. El criterio neu-
rológico incluye un mayor número de manifesta-
ciones, entre ellas convulsiones, psicosis, mono-
neuritis múltiple, mielitis, neuropatía periférica o
craneal y estado confusional agudo. Con respecto
al componente hematológico, se divide en tres
criterios independientes: anemia hemolítica, leu-
copenia o linfopenia y trombocitopenia. Los anti-
cuerpos antinucleares (ANA) quedan incluidos
dentro del criterio genérico de alteraciones inmu-
nológicas. Completan este criterio la presencia de
anticuerpos: anti-ADN nativo (ADNn) (2 veces
el valor normal del laboratorio), anti-Sm, anti-
cuerpos antifosfolípidos (AAF) (anticoagulante
lúpico, VDRL falsamente positiva, anticardiolipi-
nas IgG o IgM a títulos medio o altos y anticuerpo
anti-β2glicoproteína), complemento sérico bajo
(C3, C4 y/o CH50) y prueba de Coombs positiva
en ausencia de anemia hemolítica.
Esta nueva clasificación está basada en 11 crite-
rios clínicos y 6 criterios inmunológicos. Para el
diagnóstico de lupus deben cumplirse cuatro o más
criterios, de los cuales al menos uno debe ser clí-
nico y uno inmunológico; o presencia solamente de
nefritis lúpica (confirmada por biopsia) con ANA o
anti-ADNn positivos[32].
Se compararon los criterios SLICC con los de ACR
(1997) en dos escenarios. En el escenario de deri-
vación se obtuvo una sensibilidad del 94% versus
86% (p<0,0001) y una especificidad del 92 ver-
sus 93% (p=0,39). En el escenario de validación
se obtuvo una sensibilidad del 97% versus 83%
(p<0,0001) y una especificidad del 84% versus
96% (p<0,0001). En la muestra de pacientes que
se analizaron para la validación, se evidenció una
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 307
Lupus eritematoso sistémico
concordancia en el diagnóstico de lupus ≥ del 80%.
Por lo tanto, estos criterios demostraron una mayor
sensibilidad pero con una menor especificidad. Los
criterios SLICC detectan una mayor diversidad de
manifestaciones clínicas que los criterios ACR[32].
Manifestaciones clínicas
El lupus es una de las enfermedades clínicamente
más heterogéneas, puede presentarse con manifes-
taciones desde leves hasta un compromiso severo
de órganos vitales. Como ya fue mencionado, cier-
tos grupos étnicos, como aquellos con ancestros
asiáticos, africanos y amerindios, presentan un
mayor riesgo de desarrollar manifestaciones clíni-
cas más severas que los pacientes caucásicos.
Síntomas generales
La fatiga, fiebre y pérdida de peso pueden ser for-
mas clínicas de presentación, pudiendo también
ocurrir habitualmente en algún momento del curso
clínico. La fatiga puede ser incluso debilitante y se
asocia con una disminución de la tolerancia al ejer-
cicio. Puede estar relacionada también con otros
factores como son: la depresión, el estrés, la ane-
mia e incluso uso de medicamentos. Es importante
recordar que en estos pacientes con lupus pueden
coexistir fibromialgia y síndrome de fatiga cró-
nica[33].
La pérdida de peso involuntaria puede deberse a
la pérdida del apetito, al compromiso gastrointesti-
nal o a efectos adversos de las drogas. Por último,
la fiebre puede atribuirse, en más del 50% de los
casos, a la actividad de la enfermedad, siendo
importante y complejo el diagnóstico diferencial
con las causas infecciosas o los eventos adversos
de las drogas. Un punto importante en cuanto a la
característica de la fiebre es su forma de presenta-
ción. Así, la fiebre episódica sugiere actividad de
la enfermedad o infección, en comparación con la
fiebre sostenida que puede reflejar compromiso del
sistema nervioso central o efectos adversos del tra-
tamiento[23,33].
307
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14

Compromiso musculoesquelético migratorias y simétricas. Pueden estar comprome-

Los síntomas articulares ocurren en más del 90%
de los pacientes en algún momento de la evolución
de la enfermedad y pueden ser, muchas veces, una
manifestación temprana. Las artralgias son más
frecuentes que la artritis, las cuales tienden a ser
tidas tanto las pequeñas como las grandes articu-
laciones, siendo las interfalángicas proximales y
rodillas las más afectadas.
En un porcentaje variable (10% al 50%), pueden
existir deformidades. La más característica es la

Tabla 1. Comparación de los criterios ACR actuales de clasificación para el LES y los propuestos por el grupo SLICC

Criterios de clasificación Criterios clasificación

ACR 1982/1977[30,31] SLICC 2012[32]
Criterios clínicos
1. Erupción malar 1. Lupus cutáneo agudo
a. Eritema malar
b. Lupus bulloso
c. Necrólisis epidérmica tóxica
e. Eritema lúpico maculopapular
f. Fotosensibilidad
d. Lupus cutáneo subagudo
2. Lupus discoide 2. Lupus cutáneo crónico
a. Discoide (localizado o generalizado)
b. Lupus hipertrófico o verrugoso
c. Paniculitis lúpica (lupus profundus)
d. Lupus de mucosas
e. Lupus tumidus
f. Eritema pernio lúpico
g. Superposición discoide y liquen plano
3. Fotosensibilidad 3. Úlceras orales y/o nasales
4. Úlceras orales 4. Alopecia no cicatricial
5. Artritis no erosiva 5. Artritis no erosiva
6. Serositis (pleuritis o pericarditis) 6. Serositis (pleuritis o pericarditis)
7. Enfermedad renal 7. Enfermedad renal
a. Proteinuria persistente: mayor a 0,5 g/día o mayor a. Proteinuria: cociente proteína/creatinina en una
a 3+, si la cuantificación no fue realizada; o orina aislada o en orina de 24 horas; o mayor a
b. Cilindros celulares: pueden ser de glóbulos rojos, 0,5 g/ día; o
hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos b. Cilindros celulares de glóbulos rojos
8. Enfermedad neurológica 8. Enfermedad neurológica
a. Convulsiones a. Convulsiones
b. Psicosis b. Psicosis
c. Mononeuritis múltiple
d. Mielitis
e. Neuropatía periférica o craneal
f. Estado confusional agudo

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 Lupus eritematoso sistémico

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Criterios de clasificación Criterios clasificación

[30,31]
ACR 1982/1977 SLICC 2012[32]
9. Alteración hematológica 9. Anemia hemolítica
a. Anemia hemolítica: con reticulocitosis
b. Leucopenia: menor a 4.000/mm3 en dos o más
ocasiones
c. Linfopenia: menor a 1.500/mm3 en dos o más
ocasiones
d. Trombocitopenia: menor a 100.000/mm3 en
ausencia de drogas que puedan producirla
10. Alteración inmunológica 10. Leucopenia: menor de 4.000/mm3 en al menos una
a. Anticuerpos anti-ADNn ocasión o linfopenia: menor a 1.000/mm3 en al menos
una ocasión
b. Anticuerpos anti-Sm
c. Anticuerpos antifosfolípidos positivos:
1) un nivel anormal de anticardiolipinas IgG o IgM;
2) una prueba positiva para anticoagulante lúpico
usando un método estándar; 3) prueba serológica
para sífilis falsamente positiva durante seis meses
como mínimo y confirmada por inmovilización de
Treponema pallidum o prueba fluorescente con
absorción de los anticuerpos treponémicos
11. Anticuerpo antinuclear 11. Trombocitopenia: menor de 100.000/mm3 en al menos
Título anormal de ANA por inmunofluorescencia u una ocasión
otra prueba equivalente en cualquier momento y en
ausencia de drogas conocidas por estar asociadas
con el “síndrome de lupus inducido por drogas”.
Criterios imunológicos
1. Anticuerpo antinuclear
2. Anticuerpo Anti-ADNn
3. Anticuerpo anti-Sm
4. Anticuerpo antifosfolípidos:
a. Anticoagulante lúpico
b. VDRL falsamente positiva
c. Anticuerpos anticardiolipinas (IgA, IgG o IgM) a
título medio o alto
d. Anticuerpos anti-β 2 glicoproteína I (IgA, IgG o
IgM)
5. Complemento bajo (C3, C4 y/o CH50)
6. Prueba de Coombs positiva en ausencia de anemia
hemolítica
La clasificación propuesta está basada en 11 criterios. La clasificación propuesta está basada en 11 criterios
Deben cumplirse 4 o más de los 11 criterios, ya sea en clínicos y 6 inmunológicos. Deben cumplirse 4 o
forma seriada o simultánea, durante cualquier intervalo u más criterios, con al menos un criterios clínico y otro
observación. inmunológico, o presencia solamente de nefritis lúpica
con ANA o anti-ADNn positivos.
ACR: Colegio Americano de Reumatología; SLICC: Systemic Lupus International Collaborating Clinics; ANA:
anticuerpos antinucleares; Anti-ADNn: Anticuerpo anti-ADN nativo

309

014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 309 18/03/16 5:08 p.m.

 Capítulo 14
artropatía de Jaccoud, la cual se presenta como
una deformidad del eje metacarpofalángico reduc-
tible. Al examen físico, puede observarse flexión
de los dedos, desviación cubital de las articulacio-
nes metacarpofalángicas, deformidad en cuello de
cisne y el pulgar en Z. El paciente tiene posibilidad
de flexionar los dedos de las manos con disminu-
ción o pérdida de la extensión activa. Es caracterís-
tica la ausencia de erosiones. Con menor frecuen-
cia pueden afectarse otras articulaciones como los
pies y rodillas. Puede asociarse la positividad del
factor reumatoide[23,34,35].
La necrosis ósea avascular representa otra forma de
compromiso musculoesquelético. Se define como
la muerte celular ósea y de la médula ósea a causa
de una interrupción abrupta del flujo sanguíneo. La
articulación que más se afecta es la cadera y, con
menos frecuencia, los cóndilos femorales, plati-
llos tibiales y hombros, entre otras; incluso puede
presentarse en forma bilateral. Puede deberse a la
enfermedad misma o ser secundaria al tratamiento
con corticoides[23,24,35].
Con respecto a las entesopatías, éstas representan
un cuadro menos frecuente pero a veces grave. Un
ejemplo es la ruptura espontánea de los tendones,
sobre todo en aquellos que deben soportar peso,
como el tendón rotuliano o aquiliano[23,35].
Las mialgias espontáneas o asociadas al movi-
miento se presentan en cerca del 50% de los
pacientes, especialmente comprometiendo la cin-
tura escapular. Con menos frecuencia se desarrolla
miositis inflamatoria, con dolor y debilidad muscu-
lar, acompañada de elevación de las enzimas mus-
culares, transaminasas y alteración electromiográ-
fica. En el trazado de esta última se puede observar
fibrilación espontánea, potenciales positivos, poli-
fásicos repetitivos de alta frecuencia y pequeña
amplitud; similar a lo hallado en la dermatomio-
sitis. Esta afectación puede ser parte de las mani-
festaciones clínicas del lupus, pero también puede
deberse a ciertas drogas, como los corticoides, anti-
maláricos y estatinas[23,24,35].
310
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 310
Compromiso mucocutáneo
La piel y las mucosas pueden afectarse en más del
80% de los pacientes con lupus. Existe una gran
variedad de formas clínicas. Éstas se dividen según
su tiempo de evolución en: agudas, subagudas y
crónicas[23].
Lupus cutáneo agudo (LCA): su forma de pre-
sentación es abrupta, comprometiendo sobre todo
la región de la cara y del escote, así como otras
áreas expuestas al sol. Son placas eritematosas o
edematosas que suelen aparecer luego de la expo-
sición a la luz ultravioleta. La presentación típica
es el eritema malar en alas de mariposa, el cual
se define como eritema fijo, plano o elevado, dis-
puesto sobre la eminencia malar y respetando los
pliegues nasogenianos. La fotosensibilidad es una
manifestación frecuente, encontrándose en aproxi-
madamente el 60% de los pacientes.
Lupus cutáneo subagudo (LCSA): representa
cerca del 10% de los casos. Se caracteriza por
lesiones eritematosas, simétricas, en tronco y
miembros. El compromiso facial suele ser leve. Las
lesiones pueden ser tanto papulosas como anulares
con escamas finas. Cuando estas últimas confluyen
se denominan policíclicas. El LCSA se distingue
de la forma crónica por curar sin cicatrices, y la
foto-distribución de las lesiones (preferentemente
en la “V” del escote y áreas expuestas de las extre-
midades). Luego de su resolución quedan zonas
hipopigmentadas. Los anticuerpos anti-Ro están
presentes en cerca del 70% de los casos[23].
El LCSA en algunos casos puede ser es inducido
por drogas, pudiendo presentarse con ANA + y
anti-Ro +. El tiempo entre la exposición al fármaco
y la aparición de las lesiones es en general entre 4
y 8 semanas. Los medicamentos antihipertensivos,
antifúngicos y algunos quimioterápicos, son los
más frecuentemente reportados[36].
Lupus cutáneo crónico (LCC): una proporción
de hasta un 10% de los pacientes que comienzan
18/03/16 5:08 p.m.

con lupus eritematoso cutáneo crónico (LCC) pue-
den evolucionar hacia la forma sistémica de la
enfermedad. Se reconocen varias formas clínicas,
entre ellas, el lupus eritematoso discoide (LED), el
lupus hipertrófico y la paniculitis lúpica. El LCC se
caracteriza por curar dejando cicatriz[23].
El LED representa del 72% al 83% de las lesio-
nes cutáneas crónicas. Consiste en placas eritema-
topurpúricas bien definidas, que exhiben escamas
gruesas y adherentes. Las lesiones evolucionan
dejando una zona central despigmentada y atrófica.
Las regiones más frecuentemente afectadas son
la cara, el cuero cabelludo y las orejas, pudiendo
comprometer también las mucosas[23,37].
Otras lesiones que conforman el LCC son: 1)
Lupus hipertrófico: caracterizado por la presencia
de hiperqueratosis (aspecto verrugoso) comprome-
tiendo la cara y zonas de extensión de los miem-
bros superiores; 2) Paniculitis lúpica o lupus pro-
fundo: compromete la dermis profunda y el tejido
adiposo subyacente. Su resolución se acompaña de
una cicatriz deprimida; 3) Lupus pernio: se trata de
pápulas eritematosas pruriginosas y dolorosas que
se ubican en zonas acrales, luego de la exposición
al frío, ocasionalmente pueden ulcerarse; 4) Lupus
tumidus: son pápulas rojo-violáceas en zonas
expuestas al sol que resuelven sin dejar cicatriz; 5)
Mucosas: las mucosas puedes estar afectadas en
el lupus, pudiendo comprometer en orden decre-
ciente, la mucosa oral, nasal, conjuntival y genital.
Se observan placas blancas rodeadas de áreas de
eritema, generalmente indoloras; 6) Superposición
lupus discoide y liquen plano: clínicamente se pre-
sentan como placas de color rojo violáceo y par-
ches atróficos con hipopigmentación, acompaña-
dos de telangiectasias y mínima descamación[23,38].
Otras formas de presentación del LCC incluyen: el
lupus ampollar, que son lesiones policíclicas con
vesículas en sus márgenes que se localizan en zona
expuestas al sol y dejan cicatriz; livedo reticularis,
cuya presentación de aspecto reticular o moteado
con coloración rojiza azulada se observa en los
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 311
Lupus eritematoso sistémico
miembros y está provocada por reducción del flujo
sanguíneo y disminución de la oxigenación de la
piel; alopecia no cicatricial, hallazgo frecuente,
de distribución difusa, habitualmente asociado con
exacerbación de la enfermedad; y fenómeno de
Raynaud, presente en cerca de 30% de los pacien-
tes, caracterizado por sus tres fases: palidez, ciano-
sis y rubor de las zonas acrales. Las úlceras digita-
les son raras y pueden asociarse a AAF[23,38,39].
Manifestaciones
gastrointestinales
Las manifestaciones gastrointestinales pueden ocu-
rrir en el 25-40% de los pacientes y corresponder a
manifestaciones propias de la enfermedad o efectos
adversos de los medicamentos. Por ejemplo, puede
observarse gastritis o úlceras pépticas asociadas
al uso de antinflamatorios no esteroideos (AINE)
solos o en combinación con corticoides. Por otro
lado, puede existir pancreatitis, peritonitis o colitis
asociadas a la enfermedad, como también gastro-
patía perdedora de proteínas[23,40].
Es importante recordar que cerca del 50% de los
pacientes con lupus pueden presentar hepatoesple-
nomegalia. De ellos, 25 al 50% presentan alteracio-
nes en el laboratorio hepático, sin manifestaciones
clínicas[40].
La afección hepática puede ser causada por la pro-
pia enfermedad, y está caracterizada por una hepa-
titis reactiva inespecífica, aunque debe plantearse
la posibilidad concomitante de una hepatitis autoin-
mune. Otros agentes y mecanismos relacionados
con el compromiso hepático pueden ser: fármacos,
enfermedades sobreimpuestas como la infección
por virus B (HVB) y virus C (HVC), u otras entida-
des asociadas como la cirrosis biliar primaria, sín-
drome de Budd Chiari y trombosis de la vena porta
como manifestación del síndrome antifosfolípido
(SAF)[40-42].
Hay estudios que vinculan al lupus con la trans-
formación nodular del hígado (hiperplasia nodu-
311
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
lar regenerativa). Es de presentación infrecuente y
está caracterizada por la producción de pseudonó-
dulos hepáticos que generan aplanamiento de las
columnas hepatocitarias y trastornos de la circula-
ción sinusoidal, produciendo hipertensión portal no
cirrótica[23,40-42].
El dolor abdominal puede ser un síntoma común
en pacientes lúpicos, con una incidencia que varía
del 8 al 40% de los casos. Puede deberse a un gran
número de causas, tanto por la enfermedad como
por los tratamientos administrados.
La vasculitis intestinal es causa de abdomen agudo
en el 5 al 60% de los casos. El cuadro puede pre-
sentarse como parte de la actividad de la enferme-
dad en general, asociado al compromiso de otros
órganos. Su mecanismo patogénico está relacio-
nado con una vasculitis inflamatoria secundaria
a depósitos de inmunocomplejos y/o trombosis
secundaria a AAF.
El dolor abdominal, en los pacientes con lupus,
constituye un desafío diagnóstico. Si bien puede
estar relacionado con manifestaciones propias de
la enfermedad, no deben descartarse otras causas,
habitualmente no asociadas, como por ejemplo,
apendicitis, diverticulitis o colecistitis[41].
Compromiso pleuropulmonar
La verdadera prevalencia del compromiso pulmo-
nar en el lupus es difícil de definir, debido a la alta
frecuencia de infecciones pulmonares; de acuerdo
con el método diagnóstico utilizado, puede variar
entre 20 y 90%. La prevalencia de la afectación
pleuropulmonar en la cohorte de GLADEL fue
del 20%, asociada con una mayor mortalidad al
compararlos con pacientes sin afección pulmonar
(2,6% versus 3,6%)[43]. Las afectaciones pulmona-
res lúpicas son muy variables y comprenden desde
anormalidades leves que sólo se manifiestan en
estudios funcionales hasta la hemorragia alveolar
difusa grave y el síndrome de distrés respiratorio
del adulto que comprometen la vida.
312
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 312
El compromiso pleuropulmonar podemos dividirlo
en: a) compromiso pleural, b) parénquimatoso, c)
compromiso vascular, d) de las vías aéreas y e)
causas secundarias.
Con respecto a la afectación pleural, entre 30%
y 50% de los pacientes presentan pleuritis sinto-
mática durante la evolución de su enfermedad. En
5% a 10% de los casos puede ser la manifestación
inicial de la enfermedad, coexistiendo en muchos
casos con pericarditis. En la cohorte GLADEL se
observó una prevalencia del 3,6% para la pleuri-
tis al inicio de la enfermedad y del 22% en forma
acumulada[9]. Los derrames son habitualmente de
escasa magnitud, tienden a ser autolimitados, recu-
rrentes y a menudo bilaterales. El análisis físico-
químico muestra habitualmente la presencia de un
exudado seroso y, rara vez, hemorrágico. El fibro-
tórax es una rara complicación de la pleuritis que
puede provocar atrapamiento del pulmón por la
fibrosis de la pleura visceral. El neumotórax es otra
manifestación infrecuente del lupus, habitualmente
asociada a la presencia de otros compromisos pleu-
rales[44]. Tanto el derrame pleural como pericárdico
pueden ser manifestaciones comunes en el contexto
de una poliserositis[43-45].
Dentro del compromiso parenquimatoso se encuen-
tra la neumonitis lúpica aguda, con una frecuencia
de presentación que varía del 1,6 al 9%[43]. Clíni-
camente es indistinguible de una neumonía infec-
ciosa, por tal motivo, cobra especial interés la rea-
lización del lavado bronquio-alveolar. La ausencia
de gérmenes, acompañada de un aumento de la
celularidad apoya su diagnóstico[45]. En la tomo-
grafía computarizada de tórax se describe como
opacidades en vidrio esmerilado.
La enfermedad intersticial se presenta en 0,2 a 13%
de los pacientes lúpicos[9,43,46]. Puede manifestarse
de forma crónica y asintomática o luego de un cua-
dro de neumonitis lúpica aguda. La tomografía de
tórax de alta resolución ha demostrado ser un buen
método diagnóstico, con una buena correlación
histológica e implicación pronóstica[47]. Los tipos
18/03/16 5:08 p.m.

más frecuentemente asociados son: la neumonía
intersticial usual (UIP) o la neumonía intersticial
no específica (NSIP)[45,46]. En la UIP se observan
parches de inflamación y fibrosis subpleural con
panalización, bronquiectasias por tracción y distor-
sión de la arquitectura, siendo su pronóstico peor
que la NSIP. La NISP se caracteriza por imágenes
en vidrio esmerilado y patrón reticular con distri-
bución homogénea, subpleural y basal, con escasos
focos de panal. A éstas les siguen en frecuencia la
neumonía intersticial linfocítica (LIP) y la neumo-
nía organizada (OP)[45,46].
Otra afección que puede comprometer el parén-
quima pulmonar es la hemorragia alveolar difusa.
Su prevalencia es variable, reportándose en la serie
de GLADEL en el 0,9%[9]. La hemorragia alveo-
lar difusa es una entidad que suele presentarse
como un cuadro agudo, caracterizado por disnea,
hemoptisis, infiltrados pulmonares y caída súbita
del hematocrito, asociada a una elevada mortalidad
(70 al 90%). Sin embargo, es importante tener en
cuenta que la misma puede ocurrir sin evidencia de
hemoptisis. En la radiografía de tórax se eviden-
cia un infiltrado bilateral. El lavado broncoalveolar
es de utilidad para descartar infecciones y confir-
mar la presencia de sangre a través del hallazgo de
macrófagos cargados de hemosiderina[48].
El síndrome de distrés respiratorio del adulto es un
cuadro que puede desencadenarse por diversas cau-
sas: neumonitis lúpica aguda, hemorragia alveolar
difusa infecciones, y está asociado a una elevada
mortalidad (68%)[49].
En cuanto al compromiso vascular, la hiperten-
sión arterial pulmonar se define como una presión
media de la arteria pulmonar mayor a 25 mmHg e
igual o mayor a 30 mmHg durante el ejercicio. La
frecuencia de su presentación varía entre el 0,5 y
el 16% de los casos. En la cohorte de GLADEL,
la hipertensión pulmonar representó la segunda
manifestación pulmonar más frecuente (1,9%)[43].
Este cuadro puede estar o no asociado a la presen-
cia de AAF. Clínicamente se presenta con disnea de
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 313
Lupus eritematoso sistémico
esfuerzo, tos no productiva y síntomas asociados a
insuficiencia cardiaca derecha. El ecocardiograma
Doppler es el método inicial del diagnóstico. Éste
puede informar una estimación de la presión arte-
rial pulmonar, la cual debe corroborarse a través de
la realización del cateterismo cardiaco con pruebas
de vasorreactividad. La hipertensión pulmonar aso-
ciada al lupus presenta una mortalidad mayor que
su variante idiopática[50].
Con respecto a la enfermedad tromboembólica, es
importante remarcar que ante la presencia de dolor
pleurítico y disnea debe sospecharse la presencia
de una embolia pulmonar, sobre todo en aquellos
con AAF positivos. En la cohorte de GLADEL se
encontró una prevalencia de tromboembolia de pul-
món en el 0,8% e infarto pulmonar en el 0,2%[51].
La determinación del dímero D y la realización de
una tomografía de tórax de alta resolución colabo-
ran al diagnóstico. Los pacientes con lupus pre-
sentan una mayor ocurrencia de infarto pulmonar
sobre todo asociado a la presencia de AAF[51].
En cuanto a la afectación de la vía aérea, se ha
reportado una gran variedad de manifestaciones,
tales como: úlceras, inflamación laríngea, paráli-
sis de cuerdas vocales, estenosis y vasculitis. Ade-
más, se ha observado obstrucción de la pequeña
vía aérea con empeoramiento de las pruebas fun-
cionales con el tiempo de evolución de la enfer-
medad[23].
Dentro de las causas secundarias es prioritario
remarcar las complicaciones infecciosas, siendo
la neumonía la infección más frecuente y una de
las principales causas de muerte[9]. Éstas pueden
deberse tanto a agentes bacterianos, micobacterias,
hongos o virus. Las bacterias más frecuentes son:
Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aures,
Haemophilus influenzae, Mycoplasma, Chlamydia
y Legionella. Se debe considerar además la posi-
bilidad de infección por gérmenes oportunistas,
siendo el Pneumocystis jirovecii el que está más
frecuentemente asociado.
313
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
Debe recordarse que el compromiso pulmonar tam-
bién puede ser provocado por la toxicidad de las
drogas utilizadas en el tratamiento de la enfermedad
de base. Las asociaciones mayormente reportadas
han sido con el metotrexate, y en menor frecuencia
con la ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de
mofetil y rituximab[23]. Con respecto a la asocia-
ción con cáncer de pulmón, se ha visto un aumento
del riesgo de cáncer en pacientes lúpicos, confir-
mando que el hábito de fumar es un predictor para
el desarrollo del mismo[52].
Otra forma de compromiso es el síndrome del pul-
món encogido, el cual está caracterizado por la pre-
sencia de disnea, dolor torácico, disminución de la
expansión torácica y de los volúmenes pulmonares,
en ausencia de enfermedad pulmonar primaria. Es
provocado por el compromiso de los músculos res-
piratorios, secundario a miositis, fibrosis o afecta-
ción neurológica periférica, o bien, una sumatoria
de los anteriores. En la espirometría se evidencia
un patrón restrictivo con disminución de las prue-
bas de capacidad de difusión de monóxido de car-
bono[52].
Compromiso cardiovascular
En los pacientes con lupus pueden afectarse todos
los componentes del corazón y vasos sanguíneos.
Puede presentarse en cualquier momento de la evo-
lución de la enfermedad y se asocia a un incremento
de la morbimortalidad. En la cohorte de GLADEL,
de los 1437 pacientes estudiados, el 14,1% desa-
rrollaron alguna manifestación de compromiso car-
diovascular. La manifestación clínica más frecuen-
temente encontrada fue pericarditis en el 81,2% de
los pacientes[23,53,54].
La pericarditis es la afectación más prevalente,
acompañándose de pleuritis en hasta el 70% de los
casos. El síntoma principal es el dolor y el signo
clásico es el frote pericárdico. El derrame pericár-
dico puede presentarse en algunos casos en forma
asintomática. El diagnóstico se confirma con los
hallazgos en el ecocardiograma. El electrocardio-
314
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 314
grama suele mostrar depresión del intervalo PR,
sobreelevación del segmento ST o cambios en las
ondas T. En ciertos casos, el derrame puede gene-
rar un taponamiento pericárdico, requiriendo de su
drenaje en forma inmediata[53-56].
La miocarditis puede acompañar a la pericarditis.
Las manifestaciones clínicas son signos y síntomas
clásicos de una insuficiencia cardiaca congestiva
(disnea, dolor torácico, taquicardia, ingurgitación
yugular, ritmo de galope, entre otras), acompañado
de cambios inespecíficos en el electrocardiograma
y elevación de las enzimas cardiacas[55,56]. El diag-
nóstico se confirma con la ecocardiografía, donde
pueden observarse trastornos de la motilidad global
o segmentaria. El diagnóstico definitivo se realiza a
través de la biopsia, aunque no se describen hallaz-
gos patognomónicos.
El compromiso endocárdico se manifiesta a través
de la endocarditis trombótica no bacteriana (Lib-
man-Sacks), pudiendo ser silente en la mayoría de
los casos, pero también puede producir insuficien-
cia valvular o embolias sistémicas y predisponer
a la sobreinfección bacteriana. Su prevalencia es
baja, afectando a la válvula mitral en primer lugar,
seguida de la aórtica y, por último, la tricúspide.
El compromiso endocárdico aumenta su preva-
lencia cuando se asocia al SAF. En esta situación
se observa una mayor duración y actividad de la
enfermedad. Se ha reportado además que aproxi-
madamente el 50% de los pacientes presentan
hallazgos compatibles cuando se los estudia a tra-
vés del ecocardiograma transtorácico[56].
Las arritmias y las alteraciones del sistema de
conducción son más prevalentes en los pacientes
con lupus que en la población general[57]. La prin-
cipal arritmia es la taquicardia sinusal. La par-
ticipación de los anticuerpos específicos como
el anti-Ro/SSA y anti-RNP es controversial. Su
presencia ha sido asociada principalmente al
bloqueo auriculoventricular en los pacientes con
lupus neonatal[57].
18/03/16 5:08 p.m.

Compromiso oftalmológico
Alrededor del 5% de los pacientes con lupus pue-
den tener alguna manifestación ocular objetiva; sin
embargo, la prevalencia puede elevarse hasta 40%
si se incluyen alteraciones que no producen eviden-
cias clínicas[23].
Las manifestaciones pueden dividirse según la
estructura que afecten: 1) segmento anterior: que-
ratoconjuntivitis seca, escleritis, epiescleritis,
queratitis y uveítis anterior; 2) retina y coroides:
vasculitis, enfermedad vasoclusiva, coroideopatía
lúpica; 3) nervios: neuritis óptica, trastornos de la
motilidad, del campo visual y alucinaciones visua-
les, y, finalmente, 4) manifestaciones orbitarias[58].
Dentro de las manifestaciones del segmento ante-
rior, la queratoconjuntivitis seca es la manifesta-
ción más frecuente y afecta alrededor del 25% de
los pacientes. El síntoma principal es la sensación
de cuerpo extraño asociada a quemazón y ausen-
cia de lágrimas. Para evaluar su presencia y seve-
ridad pueden utilizarse diversas pruebas: prueba
de Schirmer, medición de la osmolaridad y conte-
nido proteínico del film, tiempo de ruptura del film
lagrimal, tinción con Rosa de Bengala y citología
de impresión[23].
Dentro de las manifestaciones retinales y coroi-
deas, las más frecuentes son la aparición de exu-
dados o manchas algodonosas asiladas (cuerpos
cistoides). Estas se visualizan en el fondo de ojo
y son la expresión de la isquemia provocada por la
afectación de la microvasculatura. Si bien los cuer-
pos cistoides no son específicos del lupus, tienen
correlación con la actividad de la enfermedad[23].
La enfermedad vasoclusiva retiniana puede obser-
varse en asociación con el SAF. La afección coroi-
dea es menos frecuente que la retiniana y se asocia
con la enfermedad vascular periférica.
La afectación neuroftalmológica en el lupus puede
manifestarse como trastornos pupilares, neuritis y
neuropatía óptica isquémica, así como trastornos
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 315
Lupus eritematoso sistémico
de la motilidad, alucinaciones visuales y pseudotu-
mor cerebral. Lo más frecuente es la lesión del ner-
vio óptico que ocurre en 1% a 2% de los pacientes
en forma de neuritis retrobulbar o neuritis óptica
isquémica. La misma debe ser sospechada ante la
pérdida abrupta de la agudeza visual, pudiendo
asociarse al SAF.
Dentro de las manifestaciones orbitarias, la infla-
mación de la cavidad es una forma rara de presen-
tación. Se han descrito casos de miositis, paniculi-
tis, proptosis y edema periorbitario, conformando
un cuadro clínico de pseudotumor orbitario. Esto
puede comprometer además la órbita posterior,
afectando al nervio óptico[23].
Otras manifestaciones oculares pueden estar rela-
cionadas con el uso de medicamentos, entre ellas:
cataratas y glaucoma con los corticoides, y los depó-
sitos corneales y retinopatía con el uso de antimalá-
ricos[15]. Se ha observado que el riesgo de toxicidad
en los primeros cinco a siete años de exposición
es del 0,29% al 0,33%, valor que se quintuplica en
aquellos pacientes que reciben tratamiento durante
más de siete años o dosis acumuladas mayores a
1.000 gramos de hidroxicloroquina[23].
Compromiso hematológico
El lupus puede afectar todas las series celulares:
glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas, así
como órganos linfoides y el sistema de coagula-
ción.
La anemia afecta a la mayoría de los pacientes en
algún momento de la evolución de la enfermedad y
puede responder a diversos mecanismos: inflama-
ción crónica, insuficiencia renal, sangrados, défi-
cit nutricional, fármacos, hemólisis autoinmune o
asociada a púrpura trombocitopénica trombótica,
infección, hiperesplenismo, mielofibrosis, mielo-
displasia o anemia aplásica. Es frecuente la anemia
normocítica normocrómica, con recuento bajo de
reticulocitos. Esto puede deberse al déficit en la
producción de hematíes o secundario al proceso
315
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
inflamatorio crónico, correlacionándose con el
aumento de citoquinas (IL-1, IL-6), así como con
el factor de necrosis tumoral (TNF-α)[59].
La anemia hemolítica autoinmune (AHAI) puede
presentarse entre el 10% y el 30% de los pacientes
con lupus. La hemólisis está mediada por anticuer-
pos calientes de tipo IgG, ocurriendo principal-
mente a nivel del bazo, a través de dos mecanismos
independientes: la fagocitosis y la citotoxicidad[23].
El diagnóstico se realiza en sangre periférica con el
hallazgo de anisocitosis, macrocitosis, esferocitos
y reticulocitosis. Cuando se asocia a trombocito-
penia constituye el síndrome de Evans. En el labo-
ratorio se puede encontrar además, elevación de
lactodeshidrogenasa (LDH), bilirrubina no conju-
gada y disminución de la haptoglobina. La prueba
de Coombs es positiva.
En los pacientes con lupus, entre otras causas de
anemia, se encuentran: déficit nutricional de hierro,
aplasia pura de glóbulos rojos y anemia microan-
giopática en asociación o no al SAF[23,59].
La leucopenia es común y habitualmente refleja la
actividad de la enfermedad. Se considera leucope-
nia a un recuento inferior a 4.000/mm3 y linfopenia
a valores por debajo de 1.000/mm3. Los pacientes
con lupus pueden además presentar neutropenia o
incluso el descenso de los eosinófilos. El meca-
nismo de la leucopenia es multifactorial, partici-
pando autoanticuerpos, hiperesplenismo, mielodis-
plasia, medicamentos o sustancias tóxicas[23].
La trombocitopenia habitualmente es leve. La
trombocitopenia se diagnostica con valores por
debajo de 100.000/mm3. Aquella con menos de
50.000 plaquetas/mm3 sólo se ve en el 10% de los
casos. Los factores responsables son múltiples,
pero el principal mecanismo es el mediado por
autoanticuerpos; además contribuyen: el consumo
por hiperesplenismo y la hipoproducción por mie-
lodisplasia.
El síndrome hematofagocítico es una entidad infre-
cuente. Se presenta clínicamente con fiebre en el
316
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 316
100% de los casos, junto a pérdida de peso, hepa-
toesplenomegalia, artritis, miocarditis y nefritis. En
el laboratorio presenta pancitopenia con aumento
de la ferritina, triglicéridos y LDH, así como con-
sumo de fibrinógeno. La presencia de hemofago-
citosis puede verse tanto a nivel del examen de la
médula ósea como en ganglios periféricos[23].
Las adenomegalias se observan en el 50% de los
pacientes y son de pequeño tamaño, blandas e
indoloras. La esplenomegalia, como hallazgo clí-
nico, se encuentra en el 10% al 30% de los casos,
fundamentalmente durante periodos de actividad
de la enfermedad[23].
Los AAF son positivos en el 20% al 40% de los
pacientes con lupus. La persistencia de estos anti-
cuerpos positivos aumenta el riesgo de trombosis,
sumado a los factores de riesgo tradicionales. Los
pacientes portadores de SAF pueden además pre-
sentar anticuerpos dirigidos contra factores de la
coagulación como los factores VIII, IX, XI, XII y
XIII[23].
Por otro lado, es importante tener en cuenta que los
pacientes con LES tienen una mayor probabilidad
de desarrollar una enfermedad linfoproliferativa en
comparación con la población general. Las más fre-
cuentemente asociadas son el linfoma no Hodking,
la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de Hod-
king y las gamapatías monoclonales benignas[23,59].
Compromiso del sistema
nervioso y psiquiátrico
Los síntomas neurológicos y psiquiátricos del
lupus pueden ocurrir entre el 10 al 80% de los casos
durante la evolución de la enfermedad[23]. Muchas
veces representan un reto diagnóstico y terapéutico,
especialmente las manifestaciones psiquiátricas.
El término de cerebritis lúpica hace referencia a
las manifestaciones neuropsiquiátricas del lupus,
pudiendo tener una base orgánica más que psiquiá-
trica. El compromiso puede incluir: alteraciones
18/03/16 5:08 p.m.

cognitivas, cefalea, trastornos del ánimo, enferme-
dad cerebrovascular, convulsiones, polineuropatía,
ansiedad y psicosis. Menos comúnmente, se presen-
tan alteraciones del movimiento como corea, ata-
xia, mielopatía y estado confusional agudo[23,60-62].
El lupus puede afectar al sistema nervioso a través
de varios mecanismos, siendo tres los más reco-
nocidos: a) vasculopatías, b) autoanticuerpos y c)
generación de mediadores inflamatorios[23,60]. La
vasculopatía se caracteriza por la acumulación de
células mononucleares sin destrucción del vaso.
Dentro de los autoanticuerpos se han estudiado
anticuerpos contra el receptor del glutamato (anti-
NR2) asociado a la psicosis, como también los
anticuerpos anti-ribosomales (anti-P). El estrés
oxidativo resulta en la producción de óxido nítrico,
el cual provoca muerte neuronal, a través de la pro-
ducción de radicales tóxicos[23,61,62].
La cefalea es una manifestación frecuente en
pacientes con LES y tiene una prevalencia del 24%
al 72%[23]. Su mecanismo fisiopatológico todavía
no está dilucidado, pudiendo asociarse a meningi-
tis aséptica, infecciones o reacción idiosincrática a
alguno de los tratamientos establecidos.
La psicosis puede presentarse en alrededor del
5% de los pacientes y en estos casos es prioritario
descartar causas como la terapia con corticoides,
esquizofrenia o abuso de drogas[23].
La depresión y la ansiedad son síntomas que pue-
den ocurrir entre 24% y 67% de los pacientes.
Los eventos tromboembólicos, en asociación con
los AAF, ocurren en cerca del 20% de los casos,
pudiendo manifestarse como trombosis arteriales y
causar déficit neurológico focal[23].
Dentro de las manifestaciones infrecuentes del
compromiso nervioso encontramos la mielitis
transversa. Esta se presenta en forma repentina
con debilidad en miembros inferiores, alteración
de la sensibilidad y pérdida de control de esfínte-
res. Puede asociarse a la presencia de AAF, al igual
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 317
Lupus eritematoso sistémico
que la corea. Los cuadros de desmielinización pue-
den ser indistinguibles de aquellos secundarios a
esclerosis múltiple[61,62]. Aproximadamente, entre
10% y 15% de los pacientes pueden desarrollar una
neuropatía periférica en forma de polineuropatía o
mononeuritis múltiple[61,62].
Compromiso renal
La nefritis lúpica (NL) es una manifestación común
en los pacientes con lupus. Su prevalencia ha sido
estimada entre el 35% y el 70% de los casos, en
algunos grupos étnicos tales como afroamericanos,
asiáticos y mestizos comparados con pacientes de
origen europeo. En la cohorte de GLADEL se ha
observado que la afección renal aparece más tem-
pranamente y con un peor pronóstico en aquellos
individuos pertenecientes a las etnias afroameri-
cana y mestiza[9,18,19,23,63-65].
En relación con la influencia genética, se ha des-
crito recientemente una mayor prevalencia de NL
en pacientes afroamericanos (50,1%), asiáticos
(46,9%) y mestizos/hispanos (46%) comparados
con pacientes de origen europeo (34,7%)[66]. En
relación con la influencia genética se han des-
crito alelos de riesgo, tales como el ITGAM y el
TNSF4[66]. Además, estudios recientes han demos-
trado que el aumento de la activación del factor
nuclear-κB (NF-κB) está asociado con un mayor
riesgo de desarrollo de la NL[67].
Las manifestaciones clínicas iniciales más frecuen-
tes de la NL son la proteinuria, las alteraciones del
sedimento urinario y la hipertensión arterial. Es
importante recordar que existe una forma de nefro-
patía silente en la cual se confirman cambios histoló-
gicos previos al desarrollo de manifestaciones clíni-
cas. En estos casos, el pronóstico suele ser benigno,
lo que concuerda con la práctica asistencial, donde
los pacientes a los que se les realiza biopsia renal
son aquellos que presentan manifestaciones clínicas
o de laboratorio. La afectación renal es una de las
complicaciones más serias del lupus y es uno de los
principales marcadores de mal pronóstico[23,65].
317
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
Debe considerarse la nefritis como activa ante la
presencia de un sedimento urinario alterado (cilin-
dros celulares, incluyendo glóbulos rojos, granu-
lares, tubulares o mixtos), proteinuria persistente
y/o deterioro de la función renal. Existen varios
tipos de afectación renal, la mayoría mediados por
inmunocomplejos que pueden ser encontrados en
las lesiones mesangiales, subendoteliales y subepi-
teliales, activando el complemento. Por otro lado,
las células inflamadas producen diversas citoqui-
nas que actúan perpetuando la lesión.
En los últimos años se han estudiado varios bio-
marcadores, sobre todo urinarios, buscando aque-
llos que posean buena correlación con la presen-
cia de proteinuria y sedimento activo, así como la
capacidad para predecir actividad/reactivación y
obtener un diagnóstico más temprano. Los que se
encuentran actualmente en estudio son la proteína
quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), la lipoca-
lina-2, el factor de necrosis tumoral inductor débil
de apoptosis (TWEAK) y el factor de crecimiento
transformante beta 1 (TGFβ-1). Todos ellos se
encuentran bajo revisión y no poseen una indica-
ción en la práctica clínica[68].
La biopsia renal es necesaria para confirmar el
compromiso orgánico, cuantificarlo y planificar
el tratamiento. Su indicación se ha modificado
con el tiempo y la intención de poder identificar
de manera más precoz el compromiso renal. Así,
la principal indicación de la biopsia renal es la
presencia de una proteinuria reproducible mayor
de 500 mg en orina de 24 horas, especialmente
si se asocia a hematuria glomerular y/o cilindros
celulares[23,65]. La biopsia renal debe ser reali-
zada por personal entrenado y con experiencia. Es
importante la evaluación de múltiples secciones
de la muestra que contengan suficiente cantidad
de glomérulos. Es primordial la realización de
las técnicas de microscopia óptica, microscopia
electrónica e inmunofluorescencia. El estudio
histológico debe contemplar, en primer lugar, la
clasificación de NL de la Sociedad Internacional
318
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 318
de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/
RPS). También se debe descartar la presencia de
cambios histológicos menos frecuentes, pero tras-
cedentes, como la glomerulonefritis crescéntica y
necrosante asociada con positividad de anticuer-
pos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), la
podocitopatía lúpica, la NL túbulo-intersticial y
los cambios atribuibles al SAF[23,65,69]. En 2003 la
ISN/RPS clasificaron a la nefritis en seis grupos
(tabla 2)[70].
Los tipos III y IV se subdividen según la presen-
cia de lesiones activas con proliferación celular
(A) o crónicas esclerosantes (C). A su vez, la tipo
IV se subdivide teniendo en cuenta el compromiso
glomerular, siendo segmentaria (S) o global (G)
cuando la afección es menor o mayor al 50%, res-
pectivamente[70].
Se han desarrollado métodos semicuantitativos
para analizar las lesiones renales, a las que se les
atribuye mayor relevancia clínica, intentando, ade-
más, diferenciar lesiones activas potencialmente
reversibles de las inactivas o cicatriciales, irrever-
sibles. La combinación de un índice de actividad/
cronicidad moderado a severo tiene valor predic-
tivo para el desarrollo de insuficiencia renal. Por
lo antes mencionado es importante que la biopsia
renal incluya los índices de actividad y cronici-
dad[71] (tabla 3).
En la glomerulonefritis proliferativa focal es común
la presencia de hematuria y proteinuria, siendo el
síndrome nefrótico, la hipertensión arterial (HTA)
y la insuficiencia renal poco frecuentes.
En la glomerulonefritis proliferativa difusa, la
mayoría de los pacientes se presentan con hema-
turia y proteinuria franca. El síndrome nefrótico
es frecuente, al igual que la HTA y la insuficiencia
renal aguda. Este tipo de compromiso glomerular
está relacionado con un peor pronóstico.
La glomerulopatía membranosa tiene mejor pro-
nóstico y se caracteriza por presentar síndrome
nefrótico de severidad variable.
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 Lupus eritematoso sistémico

Tabla 2. Clasificación de la nefritis lúpica ISN/RPS (2003)

CLASE I Nefritis lúpica mesangial mínima

CLASE II Nefritis lúpica proliferativa mesangial
CLASE III Nefritis lúpica focal (< 50% de los glomérulos afectados)

CLASE III (A) Lesiones exclusivamente activas

CLASE III (A/C) Lesiones activas y crónicas
CLASE III (C) Lesiones esclerosantes
CLASE IV Nefritis lúpica proliferativa difusa (> del 50% de los glomérulos afectados)
CLASE IV-S (A) o IV-G (A) Difusa segmentaria o global proliferativa
CLASE IV-S (A/C) o IV-G (A/C) Difusa segmentaria o global proliferativa y esclerosante
CLASE IV-S (C) o IV-G (C) Difusa segmentaria o global esclerosante
CLASE V Nefritis lúpica membranosa
CLASE VI Nefritis lúpica esclerosante avanzada ≥ 90% de los glomérulos totalmente
esclerosados.

La forma esclerosante avanzada se caracteriza Generalmente existe una aceleración de la eritro-

por una esclerosis de más del 90% de los glo-
mérulos y representa el estadio terminal de las
tipo III, IV y V[65,70,71].
A pesar de un mayor conocimiento y de realizar
un diagnóstico más temprano, y de opciones tera-
péuticas adecuadas, el compromiso renal todavía
se asocia a un aumento en la morbimortalidad[65,69].
Una consideración muy importante es la influen-
cia del embarazo en las pacientes con NL. Una
nefropatía activa al momento del embarazo predice
un mayor número de complicaciones tanto fetales
como maternas. De acuerdo con lo mencionado,
se recomienda planificar el embarazo en pacientes
sedimentación, y más de la mitad de los pacientes
tienen cifras elevadas.
Se han descrito falsas reacciones serológicas posi-
tivas para la sífilis en pacientes con LES. Se ha
demostrado que este fenómeno precede en años a
las manifestaciones clínicas del LES y se encuentra
asociado con la presencia de AAF.
La hipergammaglobulinemia policlonal es un
hecho casi constante, en oportunidades acompa-
Tabla 3. Índice de actividad y cronicidad (Austin, 1984)
Índice de actividad (0-24)

que no presenten actividad de la enfermedad por un Hipercelularidad endocapilar (0-3)

periodo mayor o igual a seis meses[65]. Infiltración leucocítica (0-3)

Depósitos hialinos subendoteliales (0-3)
Laboratorio Necrosis fibrinoide/cariorrexis (0-3) x 2
Semilunas epiteliales (0-3) x 2
En los pacientes con LES es habitual la presencia de
Inflamación intersticial (0-3)
anemia, casi siempre es de tipo normocítica, even-
Índice de cronicidad (0-12)
tualmente hipocrómica y sólo en ocasiones hemolí-
Esclerosis glomerular (0-3)
tica con prueba de Coombs positiva. La incidencia
Semilunas fibrosas (0-3)
de leucopenia y trombocitopenia es frecuente, pero
la magnitud y gravedad de estas alteraciones suele Atrofia tubular (0-3)

ser moderada o leve. Fibrosis intersticial (0-3)

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 Capítulo 14

ñada de aumento de las fracciones alfa 2 de las glo- por drogas; el patrón periférico se correlaciona con
bulinas. la presencia de anticuerpos anti-ADNn; el patrón
moteado con los anticuerpos anti-Sm, anti-nRNP,
Casi dos tercios de los pacientes presentan algún
anti-Ro/SSA y anti-La/SSB; el patrón nucleolar con
grado de lesión renal evidenciado por el análisis
los anticuerpos anti-PM/Scl, anti-Scl-70, anti-U3-
de orina, con estudio de proteinuria de 24 horas
RNP y anti-RNA polimerasa; y el patrón citoplas-
y del sedimento urinario. Las pruebas funciona-
mático con los anticuerpos anti-rRNP, anti-Ro/SSA,
les renales pueden estar alteradas en presencia de
y antisintetasas[23,73].
falla renal con disminución del filtrado glomerular
(creatininemia elevada y depuración de creatinina La interpretación de los resultados debe hacerse
disminuida). teniendo en cuenta la técnica utilizada, el sustrato y
la variabilidad de los laboratorios. Los ANA detec-
Los títulos de complemento pueden encontrarse
tados por IFI tienen poco valor diagnóstico por sí
disminuidos sobre todo en presencia de nefropatía
solos, pero adquieren importancia en asociación
o enfermedad activa.
con los hallazgos clínicos[23,73].
Se han detectado crioglobulinas mixtas en el suero
Las técnicas de identificación del sistema antígeno-
de pacientes con lupus (complejos IgM-IgG y com-
anticuerpo específico, requieren habitualmente de
plemento), que aparecen generalmente en la fase
la purificación del antígeno y su utilización en
aguda de la enfermedad, en ocasiones, asociada a
pruebas como ELISA, Western Blot, inmunopreci-
hipocomplementemia y presencia de anticuerpos
pitación o más recientemente, inmunoensayo con
anti-ADNn.
láser (ALBIA).
Los ANA están dirigidos contra una variedad de
Los anticuerpos anti-ADN tienen tres tipos de
antígenos nucleares que se han detectado en el suero
especificidades diferentes: los que reaccionan sólo
de pacientes con diversas enfermedades reumáticas,
con epítopos de conformación del ADNn, los que
no reumáticas y síndromes clínicos no definidos.
reaccionan con epítopos en la estructura central de
Los ANA pueden detectarse a través de la técnica de
la molécula, presentes tanto en estado nativo como
inmuofluorescencia indirecta (IFI). Si bien su posi-
desnaturalizado y los que reaccionan con epítopos
tividad no indica la especificidad del anticuerpo,
que involucran las bases purínicas y pirimidínicas,
es sumamente útil como tamizaje. El sustrato utili-
accesibles sólo en el estado desnaturalizado. Esta
zado han sido células de roedor; sin embargo, más
diferencia sólo es teórica ya que las técnicas para
recientemente ha sido remplazado por una línea
poner de manifiesto al ADNn deben idealmente
celular humana llamada Hep-2, que corresponde a
carecer de contaminación con el ADN desnatura-
epitelioma laríngeo humano y que se ha transfor-
lizado[72].
mado en el sustrato estándar, dada su mayor sensibi-
lidad[72,73]. La sensibilidad de la IFI con Hep-2 es del Las técnicas para su identificación pueden ser:
93% pero su especificidad es baja (49%), por lo cual inmunofluorescencia sobre la Crithidia luciliae,
se recomienda evaluar los ANA en el contexto clí- que tiene baja frecuencia de falsos positivos,
nico. Con la técnica de inmunofluorescencia pueden pudiendo llegar hasta el 10%, debido a la presencia
distinguirse diferentes patrones, los cuales pueden de otros antígenos en el cinetoplasto; y la técnica
sugerir algún anticuerpo en particular[23,73]. El patrón de ELISA, siendo más sensible y los resultados son
homogéneo se asocia a la presencia de anticuerpos cuantitativos. Sin embargo, deben tomarse precau-
anti-ADN desnaturalizados (ADNd) y a los anti- ciones especiales porque el ADNd contamina la
cuerpos antihistonas presentes en el lupus inducido preparación del ADNn[23,72,73].

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Los anticuerpos anti-ADNn y anti-Sm son poco
sensibles pero altamente específicos. La positividad
del anti-ADNn, como la hipocomplementemia, se
asocia a la actividad de la enfermedad, particular-
mente con el compromiso renal. Los títulos de los
mismos pueden ser utilizados como parámetro de
respuesta al tratamiento. Sin embargo, no implica
tácitamente que su presencia indique actividad, ni
que su ausencia la excluya[23].
Los anticuerpos anti-Ro/anti-SSA pueden estar
presentes hasta en el 30% de los pacientes con
lupus. Su presencia se asocia a fotosensibilidad,
compromiso cutáneo y renal. Junto con los anti-
cuerpos anti-La/anti-SSB confieren un riesgo de
bloqueo aurículo-ventricular en el feto, como
manifestación del lupus neonatal, siendo más
específicos los anticuerpos anti-Ro-52kDa. Estos
dos anticuerpos, se asocian además, al síndrome
de Sjögren[23,73].
Los anticuerpos anti-Ro, junto a los anti-Sm, anti-
α-actina y anti-C1q se pueden encontrar presentes
en la NL[23]. El anticuerpo anti-RNPn se encuentra
en casi el 30% de los pacientes con lupus y puede
asociarse a fotosensibilidad, manifestaciones
hematológicas y serositis[23,73].
Los anticuerpos anti-N-metil-D-aspartato se han
encontrado elevados en pacientes con manifes-
taciones neuropsiquiátricas, tanto a nivel sérico
como a nivel del tejido cerebral[23,73].
Otros autoanticuerpos que pueden encontrarse son
los AAF, los cuales se encuentran dirigidos contra
proteínas plasmáticas fijadoras de fosfolípidos.
Dentro de ellos se encuentran los anticuerpos anti-
cardiolipinas, anticoagulante lúpico y anti β-2 gli-
coptroteínas, los cuales forman parte de los crite-
rios de clasificación[74].
Además pueden encontrarse anticuerpos antipla-
quetarios en relación con el desarrollo de púrpura
trombocitopénica idiopática.
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 321
Lupus eritematoso sistémico
Otras formas de presentación
Lupus en hombres
Si bien los hombres pueden desarrollar el mismo
espectro de manifestaciones que las mujeres, exis-
ten estudios que sugieren diferencias entre ambos.
De esta manera, se ha descrito una alta frecuencia
de compromiso renal, anemia hemolítica, convul-
siones, positividad del anticoagulante lúpico, bajos
niveles de complemento y mayor morbilidad en
hombres. Sin embargo, no se encontraron diferen-
cias en la tasa de supervivencia ni en las causas de
muerte con respecto a las mujeres[23].
En un estudio publicado por GLADEL se evaluó
la influencia del sexo masculino en la presentación
clínica y la evolución de la enfermedad. De los
1.214 pacientes evaluados, 123 (10,1%) eran hom-
bres. De ellos, el 62,6% iniciaron la enfermedad
entre los 11 y 40 años, con un pico máximo entre
los 31 y 40 años, a diferencia de las mujeres que
registraron un inicio de la enfermedad más tem-
prano, entre 21 y 30 años. No se registraron dife-
rencias en cuanto a la etnia, nivel socioeconómico,
educación ni cobertura médica. El diagnóstico fue
más temprano en los varones, lo cual podría ser
explicado por la severidad de las manifestaciones
y su rápida progresión. Los varones presentaron
mayor frecuencia de fiebre, compromiso del estado
general, pérdida de peso y manifestaciones neu-
rológicas. La enfermedad renal fue más frecuente
en los hombres (58,5% versus 44,6%, p: 0,004), al
igual que algunas de las manifestaciones hematoló-
gicas (anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia y
trombocitopenia) e inmunológicas (anticardiolipi-
nas IgG y C3 bajo)[16,23].
Las manifestaciones cardiovasculares estuvieron
también presentes en mayor proporción entre los
varones (56,1% versus 41,4%, p=0,002). Si bien la
mortalidad no fue estadísticamente significativa,
también fue mayor en los hombres (4,1% versus
2,7%, p=0,380)[16].
321
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
En conclusión, el sexo masculino se asocia con
un igual o peor pronóstico, pero no mejor que en
las mujeres. Tanto el compromiso renal como el
cardiovascular ocurren más tempranamente en el
curso de la enfermedad[16,23].
Lupus juvenil
Entre el 15 y 20% de los casos de lupus pueden
desarrollarse antes de los 18 años. A pesar de que
en los últimos años se ha evidenciado una mejoría
en la superviviencia, este grupo de pacientes pueden
presentar manifestaciones graves de la enfermedad.
GLADEL estudió las características de la enferme-
dad en los niños (230 pacientes, <18 años) com-
parándola con la población adulta (884 pacientes)
[75]
. Según este estudio, los niños presentaron más
frecuentemente: eritema malar, fiebre, úlceras ora-
les, trombocitopenia, anemia hemolítica y algunas
manifestaciones neurológicas (p<0,05). Los niños
con lupus reúnen los criterios ACR más temprana-
mente (p=0,001) y presentan índices de actividad
más altos que los adultos (p=0,01). La evaluación
de la enfermedad en los diferentes grupos étni-
cos de la cohorte de GLADEL puso en evidencia
que los niños ALA tuvieron mayor prevalencia de
fiebre, trombocitopenia y anemia hemolítica, en
tanto que los niños caucásicos y mestizos tuvieron
mayor prevalencia de eritema malar y los mestizos
mayor prevalencia de enfermedad cerebrovascular
y compromiso de los pares craneales. El estudio de
GLADEL concluye que en Latinoamérica el lupus
en los niños parece ser más severo que en los adul-
tos, encontrándose además diferencia en las mani-
festaciones clínicas entre los grupos étnicos.
En un trabajo publicado por la cohorte multiétnica
LUMINA se evaluaron las características clínicas y
la evolución de los pacientes con lupus que comen-
zaron su enfermedad en la adolescencia comparado
con los de comienzo en la edad adulta. Se analiza-
ron 79 pacientes, 31 de comienzo juvenil y 48 de
comienzo en edad adulta, a los cuales se realizó un
seguimiento de más de un año. El 90% eran muje-
322
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 322
res. Entre los pacientes de inicio juvenil se observó
una mayor proporción de pacientes descendientes
de afroamericanos (p=0,031), bajo nivel socioeco-
nómico y mayor índice de pobreza, pero sin signi-
ficación estadística[76].
La mortalidad en este grupo de pacientes fue
aproximadamente el doble que en los pacientes de
comienzo en la edad adulta. Las causas de muerte
encontradas fueron: infecciones, hipertensión pul-
monar y accidente cerebrovascular[76].
Si bien, entre 10 y 87% de los niños pueden pre-
sentar anticuerpos anticardiolipinas circulantes y
anticoagulante lúpico, solo algunos desarrollarán
enfermedad trombótica[23].
En conclusión, la severidad del lupus de comienzo
juvenil, demostrada por una enfermedad persisten-
temente activa, resulta en un mayor daño, morbili-
dad renal e impacto en la mortalidad.
Lupus de inicio tardío
Clásicamente se ha concebido al lupus como una
enfermedad de la mujer en edad reproductiva. Si
bien se reconoce su existencia en la infancia, la
ocurrencia en pacientes mayores de 50 años es
menos frecuente.
La prevalencia del lupus de inicio tardío ha oscilado
entre el 4 y 25%. En la cohorte de GLADEL sólo
un 5% desarrollaron la enfermedad después de los
50 años[77]. En otra serie proveniente del Hospital
Italiano de Buenos Aires, Argentina, de 90 pacien-
tes evaluados, sólo 6 (7%) comenzaron su enfer-
medad después de los 55 años. En relación con la
prevalencia por sexos, ésta es muy dispar. En dife-
rentes series se han visto relaciones mujer:hombre
que van desde 18:1 a 1:4. La mayor parte de los
estudios muestran una mayor prevalencia en la raza
caucásica, en comparación con los pacientes lúpi-
cos más jóvenes.
El diagnóstico suele demorarse debido a la falta de
sospecha clínica, su baja prevalencia, el comienzo
18/03/16 5:08 p.m.

insidioso de los síntomas, la inespecificidad de los
mismos y la asociación con las comorbilidades
propias de la edad.
Se han descrito diversas formas de presentación:
símil polimialgia reumática o símil artritis reuma-
toide. De esto surge que la forma de presentación
puede no ser sugestiva de lupus, mientras que con
el tiempo, pueden aparecer las manifestaciones clí-
nicas más características. Se ha descripto al lupus
de inicio tardío como de curso más benigno. Esto
debido a la menor prevalencia de enfermedad renal
y de compromiso orgánico grave[17,23,77].
Con respecto a las características clínicas, en la
mayoría de los estudios, se ha observado una
mayor prevalencia de serositis, enfermedad pulmo-
nar intersticial y síndrome de Sjogren asociado. La
actividad de la enfermedad y el daño acumulado ha
sido difícil de objetivar, sobre todo debido a la pre-
sencia de comorbilidades, que pueden modificar la
percepción de los pacientes.
En la cohorte LUMINA se observó una menor acti-
vidad de la enfermedad[17]. Sin embargo, la cohorte
canadiense descrita por Lalani et al., mostró una
mayor actividad de la enfermedad, aunque en forma
leve. Esto probablemente estuvo relacionado con
mediciones subjetivas de la enfermedad, mayor daño
acumulado y mayor índice de comorbilidades[78].
Con respecto a los datos de laboratorio, en los
pacientes con lupus de inicio tardío se ha descrito
una mayor prevalencia de anti-Ro, anti-La y factor
reumatoide; sin embargo, estos hallazgos no han
sido encontrados en la cohorte de GLADEL[77].
Evolución y pronóstico
El lupus eritematoso sistémico fue considerado en
el pasado una entidad mortal en mujeres jóvenes. A
partir de la década del sesenta, con los avances en
el conocimiento de su fisiopatología y mejoría en
los tratamientos, se ha transformado en una enfer-
medad crónica, caracterizada por cursos que varían
entre brotes y remisiones.
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 323
Lupus eritematoso sistémico
Urowitz et al., en un estudio de superviviencia con
seguimiento a 24 años, observaron que los pacien-
tes que murieron fueron aquellos que habían acu-
mulado mayor daño orgánico. En el año 1976 se
describió el patrón bimodal de mortalidad, donde la
actividad del lupus y las infecciones intercurrentes
correspondían al primer pico, mientras la ateroscle-
rosis y las infecciones, al segundo pico[79,80].
Por lo mencionado, es de relevancia evaluar tanto
la actividad como el daño provocado por el lupus.
Existen diversos índices que miden la actividad
de la enfermedad a través de parámetros clínicos
y de laboratorio, los cuales han sido validados y
utilizados tanto en los ensayos clínicos como en
la práctica diaria. Los más utilizados son: Lupus
Activity Index (LAI), British Isles Lupus Assess-
ment Group (BILAG), European Consensus Lupus
Activity Measurement (ECLAM), Systemic Lupus
Activity Measure (SLAM) y SLE Disease Activity
Index (SLEDAI). Algunos con variantes, incluso
para ser utilizados durante el embarazo. Estos índi-
ces pueden dar una medida general de la actividad
de la enfermedad, como el SLEDAI, o valorar cada
órgano en particular, como el BILAG[23,81-84].
El índice SLEDAI valora 24 ítems de variables clí-
nicas y de laboratorio atribuibles a la enfermedad.
El hallazgo de valores mayores a 10 refleja una
alta actividad de la enfermedad. Se define como
“brote” a un aumento del SLEDAI mayor a 3 pun-
tos, “mejoría” a una reducción de más de 3 pun-
tos, el concepto de “enfermedad persistentemente
activa” cuando existe un cambio entre 1 y 3 y de
“remisión” cuando su valor es igual a 0. La ven-
taja del uso de este instrumento reside en su fácil
puntuación; sin embargo, la falta de medición de
la gravedad de cada variable disminuye su sensi-
bilidad y su utilidad para evaluar actividad en el
tiempo[85].
El daño en el lupus, independientemente de su
causa, predice la mortalidad. En el año 1996, el
comité Systemic Lupus International Collabora-
ting Clinics (SLICC) desarrolló un índice que tiene
323
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
por objetivo calcular el daño, este fue aprobado
por la ACR y se denomina SLICC/ACR Damage
Index (SDI). Actualmente, es el instrumento más
utilizado para medir el daño de órganos después
del diagnóstico de la enfermedad. En este índice
se considera el daño en 12 sistemas a través de la
evaluación de 41 variables. El daño fue definido
como un cambio irreversible, no relacionado con
la inflamación activa, comprobado por la evalua-
ción clínica, presente al menos durante seis meses
y acumulativo en el tiempo. Si se evidencia daño
para una variable particular se otorga el valor de 1.
Algunas variables pueden tener 2 puntos si se pro-
ducen más de una vez en el tiempo. Habitualmente,
el SDI se realiza anualmente. El puntaje máximo es
de 47 y valores altos se asocian a un peor pronós-
tico y elevada mortalidad[23,82,83 86].
Mortalidad
En los últimos 40 años se evidenció una significa-
tiva mejoría en la supervivencia de los pacientes con
LES. Estudios realizados antes del año 1955 reporta-
ban una supervivencia menor a 50% a los cinco años.
Sin embargo, estudios más recientes indican que
más del 93% de los pacientes con lupus sobreviven
a los cinco años, y aproximadamente el 85% sobre-
vive a los diez años. En la cohorte de Euro-Lupus,
se encontró una supervivencia a los cinco años del
95% y a los diez años del 93%[7]. Esta diferencia está
asociada probablemente a un mejor manejo de los
pacientes, con un diagnóstico temprano y el uso más
apropiado de los tratamientos.
En el estudio de Euro-Lupus, las complicaciones
del tratamiento y las manifestaciones trombóti-
cas fueron las causas más importantes de muerte.
Los eventos trombóticos relacionados a AAF fue-
ron responsables del 26,7% de las muertes en esta
cohorte. La presencia de nefropatía se asoció con
un cambio en el pronóstico, produciendo un des-
censo en la supervivencia. Sin embargo, 92% de
los pacientes con nefropatía al inicio del estudio,
sobrevivieron a los cinco años de seguimiento[87].
324
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 324
En la cohorte GLADEL se encontró una supervi-
vencia a cuatro años del 95%, sin diferencia entre
las etnias. Sin embargo, los pacientes pertenecien-
tes a grupos étnicos no caucásicos que fallecieron
tenían una menor edad al comienzo de la enfer-
medad y al momento de la muerte. La infección
fue una de las causas más importantes de muerte.
Se encontró una mayor asociación de la mortali-
dad con un menor nivel de educación, menor nivel
socioeconómico, menor cobertura médica, con
índices mayores de actividad y SLICC/ACR[9].
En un estudio multicéntrico de Bernatsky et al., se
evidenció que las causas más comunes de muerte
eran la enfermedad cardiovascular, las neoplasias,
la nefritis y las infecciones[88].
Urowitz et al., concluyen en sus estudios que en
estadios tempranos de la enfermedad las causas de
muerte tienden a estar relacionadas con la actividad
de la enfermedad, en cambio, en estadios tardíos,
se asocian más frecuentemente a causas cardiovas-
culares[79,80].
A través de un estudio de la cohorte de GLADEL se
pudo confirmar el efecto protector de los antimalá-
ricos en términos de prolongar la supervivencia de
los pacientes con lupus. Estos datos sugieren que el
efecto del tratamiento con antimaláricos es depen-
diente del tiempo de uso de la medicación[89].
Para concluir, la mejoría en la expectativa de vida
que han alcanzado estos pacientes a través de los
años ha modificado su pronóstico. La alta preva-
lencia de condiciones crónicas agregadas y el daño
acumulado tienen impacto en la calidad de vida, así
como en el riesgo de hospitalizaciones y en los cos-
tos para el sistema de salud[23].
Comorbilidades en el lupus
El lupus es una enfermedad crónica en cuya evo-
lución pueden aparecer diversas complicaciones
atribuibles al inadecuado control de la enferme-
dad, efectos tóxicos de las drogas o la presencia de
comorbilidad.
18/03/16 5:08 p.m.

Tanto la morbilidad como la mortalidad están
significativamente aumentadas en los pacientes
con bajo nivel socioeconómico, limitado acceso
a la atención médica o inadecuado apoyo psico-
social[8,84,86].
Dentro de las comorbilidades más observadas en
pacientes con el lupus, se encuentran:
Síndrome metabólico
Es sabido que la enfermedad cardiovascular se
relaciona estrechamente con el síndrome meta-
bólico. Este está compuesto por la presencia de:
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa,
obesidad abdominal, reducción de los niveles de
colesterol ligado a las lipoproteínas de alta den-
sidad (HDL), aumento del nivel de triglicéridos e
HTA. Estos factores conllevan, con el tiempo, al
desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardio-
vascular establecida. La prevalencia del síndrome
metabólico se ha visto incrementada a través del
tiempo. Su fisiopatología es compleja y todavía no
del todo esclarecida.
Los pacientes con síndrome metabólico presentan
elevación de la PCR y de algunas citoquinas, como
es el caso de la IL-6. Las citoquinas son secreta-
das por el tejido adiposo, considerado como un
verdadero órgano endocrino. Además, el tejido
adiposo tiene la capacidad de secretar diversas
adipoquinas, entre ellas, leptina, resistina, visfa-
tina y adiponectinas, que representan verdaderos
biomarcadores inflamatorios de aterosclerosis.
Los pacientes con lupus presentan elevación de
estas moléculas[23,90.91].
También se ha observado una mayor prevalencia
de síndrome metabólico en pacientes con LES, en
comparación con los controles. Un estudio reali-
zado Bellomio et al., en pacientes argentinos mos-
tró una prevalencia del 28,6% comparado con un
16% en los controles[92].
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 325
Lupus eritematoso sistémico
Enfermedad cardiovascular y
cerebrovascular, aterosclerosis
Si bien la mortalidad del lupus ha disminuido consi-
derablemente en los últimos 20 años, la morbilidad
asociada a enfermedad cardiovascular ha aumen-
tado. Esta asociación ha sido motivo de estudio, al
observar que los pacientes que fallecían en forma
tardía, lo hacían por causas cardiovasculares.
La aterosclerosis se desarrolla prematuramente en
los pacientes con lupus y de manera independiente
de los factores de riesgo tradicionales. El lupus
en sí mismo se considera como factor de riesgo
cardiovascular independiente. Este hecho está en
relación con la actividad inflamatoria de la enfer-
medad, produciendo daño endotelial y el desarrollo
de aterosclerosis acelerada. Existen otros factores
de riesgo como: uso prolongado de corticoides,
mayor duración de la enfermedad, producción de
AAF y antilipoproteínas oxidadas y diversas cito-
quinas[23,90].
Alrededor del 40% de los pacientes con lupus tiene
hipercolesterolemia. Un estudio de la Universi-
dad de Pittsburg demostró que mujeres con LES,
entre los 35 y 44 años, tuvieron un riesgo de infarto
agudo de miocardio 50 veces más alto que mujeres
de similar edad de la cohorte de Framingham[93].
Petri et al. observaron, en su cohorte de pacientes
con lupus del John Hopkins, que el 53% presen-
taban tres o más factores de riesgo cardiovascular
convencionales, aun en los pacientes que no eran
tratados con corticoides[94].
El papel de los AAF y los corticoides en el desa-
rrollo de aterosclerosis es poco claro. Con res-
pecto a los corticoides, es sabido que altas dosis se
asocian al desarrollo de intolerancia a la glucosa,
HTA, dislipemia y obesidad central. Sin embargo,
bajas dosis de corticoides, al igual que otras tera-
pias como los antimaláricos e inmunosupresores,
podrían reducir el riesgo de aterosclerosis, mante-
niendo un mínimo de daño vascular[23].
325
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
En este sentido, debe considerarse al lupus como
un factor de riesgo cardiovascular independiente,
prácticamente de manera similar a la presencia de
diabetes mellitus y, por lo tanto, intensificar el con-
trol y tratamiento de los factores de riesgo cardio-
vasculares clásicos.
Lupus e infecciones
Si bien la historia natural del lupus se ha modi-
ficado con el transcurso del tiempo debido a los
avances en el diagnóstico y tratamiento, las infec-
ciones continúan siendo una causa importante de
morbimortalidad[23,78,95,96].
Las infecciones pueden ocurrir tanto al inicio como
en etapas tardías de la enfermedad, y ser la causa
directa de muerte en el 30% al 60% de los pacien-
tes y motivo de hospitalización hasta en el 30% de
los casos[23].
Los factores que predisponen al desarrollo de
infecciones en los pacientes con LES son múlti-
ples, existiendo una alteración, tanto de la inmuni-
dad celular como humoral. Se encuentran: aumento
de células plasmáticas circulantes, disminución del
número y función de los linfocitos T citotóxicos y
supresores, generación de actividad citolítica poli-
clonal de linfocitos T reducidos, aumento de linfo-
citos CD4 y de la función auxiliar por las células
CD4 y CD8, activación policlonal y defectos en la
tolerancia de los linfocitos B[23].
La hipocomplementemia es un rasgo característico
de los pacientes con lupus activo. Los déficits más
frecuentemente encontrados son los de: C1q, C1r,
C1s, C4, C2, C3 y C5. El complemento interviene
promoviendo la fagocitosis de polimorfonucleares
y macrófagos.
La inmunidad mediada por células se ve afectada
por la linfopenia y la actividad linfocitaria defec-
tuosa. Esto podría deberse a una alteración en la
señalización entre linfocitos T y B. Como expre-
sión de dicha afectación, en estos pacientes existe
una hiporreactividad cutánea a diversos antígenos
326
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 326
como, por ejemplo, a la intradermorreacción de
Mantuox (PPD).
Con respecto a la inmunidad humoral, habitual-
mente, los niveles de inmunoglobulinas son nor-
males o elevados. Sin embargo, puede existir hipo-
gammaglobulinemia en el contexto de un síndrome
nefrótico o la propia actividad de la enfermedad[23].
El lupus en sí mismo contribuye a una mayor inci-
dencia de infecciones, independientemente del
tratamiento. No obstante, el tratamiento se com-
porta como un factor de riesgo para el desarrollo
de infecciones. Se ha observado un índice de 179
infecciones por cada 100 pacientes/año en enfer-
mos que reciben más de 40 mg de prednisona, y
esto disminuye a 35 pacientes/año en enfermos con
dosis menores de corticoides[23]. Los tratamientos
inmunosupresores que afectan la inmunidad celu-
lar aumentan la posibilidad de infecciones por
microorganismos oportunistas como Pneumocystis
jierovecii, Candida, Micobacterias, Herpes zos-
ter, entre otros[15,96]. Por otro lado, las infecciones
oportunistas tienen peor pronóstico y mayor índice
de mortalidad que aquellas provocadas por gérme-
nes comunes (66% versus 35%).
La fiebre es un signo común que puede estar aso-
ciado a la actividad de la enfermedad o a una
infección agregada. El hallazgo en el laboratorio
de autoanticuerpos positivos y complemento bajo
puede ser de utilidad para relacionar la fiebre con
la enfermedad de base, pero no es útil para des-
cartar una infección superpuesta. Un biomarcador
de utilidad en esta diferenciación es la dosificación
de procalcitonina sérica. Una revisión reciente de
la literatura propone que valores de procalcito-
nina ≥0,5 µg/l sugieren infección bacteriana en un
contexto clínico adecuado, pudiendo predecir una
potencial infección[97]. Por esto, en un paciente con
LES febril se debe descartar entre reactivación de
la enfermedad e infecciones. La sospecha de infec-
ción debe estar presente siempre[23].
Es importante recalcar que en todo paciente que
reciba terapia inmunosupresora (incluyendo corti-
18/03/16 5:08 p.m.

coides) deberá recomendarse la detección de tuber-
culosis latente a través de datos epidemiológicos,
radiografía de tórax y la realización de la prueba de
Mantoux. La PPD es considerada positiva cuando
su valor es ≥ a 5 mm. En pacientes con una prueba
negativa se debe realizar el refuerzo o “efecto boos-
ter” a los 7 o 10 días del primero, considerando
como resultado definitivo el de la segunda mues-
tra. Está indicado realizar tratamiento con isonia-
cida a los pacientes con diagnóstico de tuberculosis
latente, por lo menos un mes antes de comenzar el
tratamiento inmunosupresor[23].
Vacunación
Los pacientes con LES, además de recibir las
vacunas indicadas para la población general, debe-
rán recibir aquellas recomendadas para población
inmunocomprometida. Idealmente las vacunas
deben aplicarse durante los periodos estables de la
enfermedad ya que, como es sabido, el tratamiento
inmunosupresor puede influir en la respuesta a las
inmunizaciones[95,96]. Igualmente, pueden adminis-
trarse durante los periodos de tratamiento con fár-
macos antirreumáticos modificadores de la enfer-
medad (FAME) y anti-TNF-α; sin embargo, deben
aplicarse antes de comenzar tratamiento con drogas
depletoras de linfocitos B[95].
Dentro de las vacunas inactivas se recomiendan:
vacuna antigripal, antineumocóccica y la triple
bacteriana adulto (tétano-difteria-pertussis).
La vacuna antigripal se debe aplicar anualmente, en
época otoñal. La gripe es más severa y puede causar
la muerte en personas añosas, niños o personas con
comorbilidades, siendo las más comunes las enfer-
medades cardiacas, pulmonares, metabólicas o pato-
logías que conlleven un estado de inmunosupresión.
Esta vacuna es elaborada con virus relacionados
antigénicamente con las cepas que circulan corrien-
temente, tanto de virus influenza A como B. A pesar
de disminuir la eficacia debido a la inmunosupre-
sión, previene los casos severos, como por ejemplo
la neumonía por influenza. Se ha demostrado que la
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 327
Lupus eritematoso sistémico
vacuna reduce las tasas de hospitalización y muerte
por enfermedades cardiovasculares asociadas. El
virus de la influenza incrementa los niveles séricos
de varias citoquinas proinflamatorias, como es el
caso del TNF-α y de la IL-6[95].
La vacuna antineumocóccica 13 valente conjugada
(polisacáridos-proteínas) está indicada en la inmu-
nización activa, para la prevención de enfermedad
invasora, neumonía y otitis media aguda, causadas
por los serotipos de Streptococcus pneumoniae
incluidos en la vacuna. Se aplica en una única dosis
intramuscular (IM), no se ha establecido la necesi-
dad de revacunación[23].
La vacuna antineumoccócica polisacárida 23-poli-
valente está constituida por polisacáridos capsulares
provenientes de 23 serotipos de neumococos que
ocasionan el 88% de las infecciones en humanos.
La vacuna requiere de una única dosis IM profunda
en el músculo deltoides, a partir de los 65 años o
en pacientes menores inmunodeprimidos. Común-
mente se indica un refuerzo a los cinco años de la
primera dosis en inmunocomprometidos y/o si reci-
bieron la primovacunación antes de los 65 años. Esta
vacuna ha demostrado efectividad en prevenir infec-
ciones neumocóccicas invasivas y no invasivas en
un 79% de los casos. Existiría una mayor respuesta
cuando se aplica en primera instancia la vacuna 13
valente y posteriormente la 23 polivalente[23,95].
La vacuna antigripal y la antineumoccócica pueden
aplicarse en el mismo momento. De lo contrario, se
debe esperar 30 días entre la aplicación de ambas.
Las vacunas con virus vivos atenuados son deriva-
das del “germen silvestre” que causa la enferme-
dad. Estos virus o bacterias son atenuados, debili-
tados, a través de diversas técnicas de laboratorio.
En inmunocomprometidos existen evidencias que
avalan que su aplicación puede causar reacciones
severas y hasta fatales, producto de una replica-
ción no controlada del agente infeccioso. Por tanto,
las siguientes vacunas deben evitarse en pacientes
inmunodeprimidos: BCG, triple viral (sarampión-
327
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
rubéola-paperas), fiebre amarilla, varicela y vari-
cela zóster[23,95].
Debe recomendarse, al igual que en la población
general, la vacuna contra el virus de la hepatitis A
y B, así como para el virus del papiloma humano.
Esta última fundamentalmente en pacientes meno-
res de 26 años[95].
Déficit de vitamina D
Se ha postulado a la vitamina D como inmunomo-
duladora, debido al descubrimiento de receptores
de vitamina D en la mayoría de las células del sis-
tema inmune. En estudios in vitro, se ha demostrado
su acción sobre la inmunidad celular y humoral.
La vitamina D mejora la quimiotaxia y la fagoci-
tosis de macrófagos, promoviendo el desarrollo de
células T reguladoras a través del incremento de la
IL-10, inhibiendo la producción de IL-12 e IL-23.
Además, inhibe la diferenciación de los linfocitos
B y la producción de inmunoglobulinas[26]. El défi-
cit de vitamina D podría contribuir a la activación
de los linfocitos B y la producción de autoanticuer-
pos, así como a una mayor actividad del TNF-α.
El déficit de vitamina D es frecuente en pacientes
con lupus. Concentraciones bajas pueden ser expli-
cadas por disminución de la ingesta, falta de expo-
sición solar, uso de protectores solares, actividad
de la enfermedad y el uso de corticoides, Se deno-
mina insuficiencia a valores por debajo de 30 ng/ml
mientras que se clasifica como deficiencia cuando
existen valores por debajo de 10 ng/ml[23,26].
El déficit de vitamina D podría estar relacio-
nado con algunas de las manifestaciones clínicas,
pudiendo comportarse como un factor de riesgo
para el comienzo y perpetuación de la actividad
de la enfermedad. Se ha visto en varios estudios
que pacientes con actividad lúpica presentan valo-
res deficientes de vitamina D. Los compromisos
orgánicos más estudiados fueron a nivel renal,
musculoesquelético, cutáneo, neuropsiquiátrico y
de serosas. Además, se ha correlacionado con mar-
328
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 328
cadores serológicos de actividad como la presencia
de anti-ADN y anti-C1q[26,27].
Tratamiento
En los últimos años, debido al mejor conocimiento
de la enfermedad, se ha permitido un tratamiento
más racional, lo cual ha posibilitado mejorar la cali-
dad de vida de estos pacientes. El primer objetivo
por lograr es suprimir la actividad de la enferme-
dad, minimizando los efectos tóxicos de las drogas.
En función del tratamiento se pueden clasificar las
formas clínicas de presentación en tres: formas leves
o mínimas, formas severas que comprometen la vida
y estadio final de alguna manifestación clínica. Con
base en esta clasificación se adecúa el tratamiento.
Medidas generales
Es primordial una adecuada relación médico-
paciente, pudiendo establecer un nexo entre el
médico, el paciente y su entorno. Se debe expli-
car al paciente sobre las características de la enfer-
medad, posibles situaciones que pueden generar
exacerbaciones, por ejemplo, la exposición solar,
aconsejándole una adecuada protección.
Es necesario tener en cuenta la importancia de
la planificación familiar, aconsejando el mejor
método anticonceptivo en forma individual y reco-
mendar el embarazo sólo en situaciones libres de
actividad de la enfermedad.
El ejercicio físico, dependiendo de la actividad de
la enfermedad, debe ser recomendado al igual que
una dieta saludable. Además, se debe actuar sobre
los factores de riesgo cardiovascular modificables.
Siempre debe tenerse en cuenta la posibilidad de
contención psicológica.
Tratamiento de las formas leves
El compromiso leve se caracteriza por manifesta-
ciones sin afección de órganos importantes, por lo
18/03/16 5:08 p.m.

cual no justifica una terapia agresiva y habitual-
mente puede ser controlada con antinflamatorios,
corticoides a bajas dosis y el uso de antimaláricos.
Los antimálaricos de síntesis, como la hidroxiclo-
roquina y la cloroquina, son utilizados para el con-
trol del compromiso articular y cutáneo, además de
actuar en forma significativa en la prevención de
recaídas y exacerbación de la enfermedad. Dentro de
sus propiedades, se enumeran: inmunomoduladoras,
fotoprotectoras, hipoglucemiantes, hipolipemiantes,
antitrombóticas, antimicrobianas y anticanceríge-
nas. Se han descrito diversos efectos beneficiosos de
estas drogas sobre el lupus, dentro de ellos, se desta-
can: el control de la actividad de la enfermedad, pre-
vención de la aterosclerosis, aumento de la densidad
ósea, prevención de la osteonecrosis, prevención del
compromiso renal, reducción general de daño, parti-
cularmente renal y cutáneo, ahorro de corticoides y
mejora de la supervivencia[18,19,53,89,98]. La dosis dia-
ria de hidroxicloroquina es de 6 mg/kg de peso, por
vía oral y luego se puede sostener una dosis de man-
tenimiento de 200 mg/día cuando la enfermedad está
en remisión. La dosis de cloroquina recomendada es
de 250 mg/día[15,87,89].
Los antimaláricos son fármacos que tienen un
muy buen perfil de seguridad, siendo mejor el de
la hidroxicloroquina con respecto a la cloroquina.
Los efectos adversos pueden ser gastrointestinales
y cutáneos, ambos más frecuentes y menos seve-
ros; y el compromiso de la retina, cardiovascular,
neuromuscular y hematológico, infrecuentes pero
más graves[15].
La toxicidad retiniana suele ser uno de los efectos
adversos más temidos de los antimaláricos. Las pri-
meras anomalías son asintomáticas y sólo se pue-
den detectar mediante un examen oftalmológico.
La enfermedad macular avanzada es irreversible
y produce fotofobia, visión borrosa, luces deste-
llantes y reducción del campo visual. La Academia
Americana de Oftalmología recomienda realizar a
todos los pacientes en tratamiento con antimalá-
ricos un examen oftalmológico basal (dentro del
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Lupus eritematoso sistémico
primer año del tratamiento), el cual debe incluir
al menos un examen retiniano y una campimetría.
Si los exámenes basales son normales, la frecuen-
cia del seguimiento debe ser anual, especialmente
luego de cinco años de tratamiento continuo. El
fármaco debe ser suspendido si existe cualquier
sospecha de retinopatía[15].
Tratamiento de las formas
severas
Estas formas de presentación se caracterizan por
cuadros que habitualmente comprometen la vida,
por lo cual el tratamiento debe ser enérgico. Éste
incluye corticoides en dosis elevadas, prednisona
de 1 a 2 mg/kg de peso por día, durante un tiempo
suficiente para controlar la enfermedad. En algu-
nos pacientes muy activos debe plantearse una
terapia más agresiva, con grandes dosis, en forma
endovenosa (terapia en pulsos), utilizando metil-
prednisolona de 500 mg a 1 g/día durante tres días
consecutivos y luego continuar con una dosis de
sostenimiento por vía oral[23].
Los medicamentos inmunosupresores que habi-
tualmente se utilizan en adición a los corticoides
son: ciclofosfamida, azatioprina y micofenolato de
mofetil. La ciclofosfamida se utiliza habitualmente
en forma endovenosa para disminuir sus efectos
tóxicos, a razón de 750 mg a 1000 mg/m2/superfi-
cie corporal. Los efectos adversos más serios son:
cistitis hemorrágica, teratogénesis, azooespermia,
anovulación, depresión medular, mayor riesgo de
infecciones y neoplasias[23].
La azatioprina se utiliza en dosis de 2,5 mg/kg/día
por vía oral. Su uso se relaciona fundamentalmente
con el objetivo de disminuir la dosis requerida de
corticoides. Sus efectos adversos más comunes son:
intolerancia gastrointestinal, daño hepático e infec-
ciones. Es un medicamento relativamente seguro y
parece no afectar la fertilidad en varones[23].
El micofenolato de mofetil es un agente inmuno-
supresor. En el lupus se utilizó inicialmente para
329
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
el tratamiento de la NL. Se indica por vía oral, en
dosis escalonadas hasta alcanzar los 2 o 3 gramos
diarios. El efecto adverso más común es la into-
lerancia gastrointestinal. Una gran proporción
de pacientes presenta diarrea, la cual parece ser
dependiente de dosis. Otros efectos gastrointes-
tinales son náuseas, vómitos y dispepsia. Efectos
menos frecuentes son la leucopenia, irregularida-
des menstruales y eritema cutáneo. La incidencia
de infecciones asociadas con el micofenolato de
mofetil es de alrededor de 20% a 50%. Su uso está
contraindicado en el embarazo. Se ha descrito un
aumento de la incidencia de abortos durante el pri-
mer trimestre, malformaciones del oído externo,
labio leporino, paladar hendido, atresia del canal
auditivo externo, hipertelorismo y malformaciones
cardiovasculares[23].
Otras drogas utilizadas con menor frecuencia pue-
den ser: ciclosporina A y metotrexate. La ciclospo-
rina A podría remplazar a otras drogas citotóxicas y
permitir disminuir la dosis de corticoides en la tera-
pia de mantenimiento de la NL. Demostró ser efec-
tiva en reducir la proteinuria en la nefritis prolifera-
tiva y membranosa. Su uso está contraindicado en
pacientes que hayan padecido tumores malignos,
HTA mal controlada, insuficiencia renal o hepá-
tica. La dosis de inicio utilizada es de 2,5 mg/kg/
día, administrada en dos tomas diarias, pudiendo
ser escalonada hasta un máximo de 4 mg/kg/día.
Los efectos adversos más comunes son los digesti-
vos, además puede asociarse con alteraciones neu-
rológicas como parestesias, temblores y cefaleas, y
alteraciones hematológicas como anemia[23].
El metotrexate es un antagonista del ácido fólico.
Se utiliza para tratar las manifestaciones que no
comprometen órganos de forma grave, tales como
los síntomas constitucionales, manifestaciones
cutáneas y musculoesqueléticas. La mayoría de
los estudios tienden a apoyar su uso para tratar la
enfermedad cutánea y articular, disminuyendo la
necesidad de corticoides. Puede ser administrado
tanto por vía oral, como parenteral (subcutáneo o
330
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 330
intramuscular). Se suele iniciar el tratamiento con
dosis de 7,5 a 10 mg por semana. Pudiendo aumen-
tarse hasta 25 mg por semana. Está indicado el uso
concomitante de ácido fólico, al menos 5 mg por
semana, para disminuir los efectos tóxicos. Los
efectos adversos más frecuentes son: hipertran-
saminasemia, intolerancia gastrointestinal, esto-
matitis, anemia, leucopenia y trombocitopenia.
Eventos adversos menos frecuentes son: afección
del sistema nervioso central, alopecia, neumonitis
y nódulos subcutáneos. El metotrexate es terato-
génico, por lo que está contraindicado durante el
embarazo y lactancia[23].
Las inmunoglobulinas endovenosas y el recambio
plasmático son otras modalidades de tratamiento,
ante situaciones que comprometen la vida. Las
inmunoglobulinas pueden actuar a través de dife-
rentes mecanismos de acción: bloqueo de receptores
Fc, neutralización de autoanticuerpos, modulación
de la liberación y función de citoquinas proinfla-
matorias, estimulación de linfocitos T, inducción
de citoquinas antinflamatorias, atenuación del daño
mediado por complemento, inhibición de la prolife-
ración linfocitaria y regulación de la apoptosis. La
dosis utilizada habitualmente es de 400 mg/kg/día
durante cinco días, pudiendo repetirse la infusión
cada 4 a 6 semanas. Las reacciones adversas des-
critas han sido cefaleas, náuseas, mialgias, fiebre,
urticaria, artralgias e hipertensión arterial. También
pueden presentarse cuadros de meningitis aséptica,
reacciones anafilácticas y eventos trombóticos. Se
han visto casos de insuficiencia renal, en general
transitoria y limitada. Las inmunoglobulinas se han
utilizado en periodos de actividad de la enfermedad
durante el embarazo. Su uso debe reservarse para
enfermos con complicaciones graves secundarias a
la actividad de la enfermedad, a tratamientos inmu-
nosupresores o con complicaciones infecciosas
agregadas[23,99].
El recambio plasmático es una técnica de depura-
ción de la sangre extracorpórea mediante la cual
se eliminan sustancias del plasma. Se realiza la
18/03/16 5:08 p.m.

extracción de un volumen variable de plasma
que es sustituido con sustancias de reposición.
Las sesiones pueden realizarse en días alternos o
incluso ser diarias en situaciones que lo requieran.
Por lo general son suficientes ciclos de 3 a 6 sesio-
nes. Dependiendo de la gravedad del cuadro y, con
el fin de favorecer la depleción de linfocitos CD20,
pueden asociarse con dos dosis de rituximab, al ini-
cio y al final del tratamiento. Dentro de los efectos
adversos más frecuentes se encuentran los debi-
dos a reacciones transfusionales. Otros pueden ser
secundarios a las sustancias añadidas o depletadas,
como la hipocalcemia y la alcalosis metabólica.
Sus indicaciones se limitan a manifestaciones gra-
ves del lupus, refractarias a los tratamientos habi-
tuales[23,100].
En casos refractarios, puede estar indicado el uso de
rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20,
que se expresa en linfocitos B con diferentes grados
de maduración, desde células pre-B hasta linfocitos
B maduros. Sin embargo, no se expresa en proge-
nitores como células madre o de linfocitos pro-B
ni en células plasmáticas. El rituximab provoca la
destrucción de los linfocitos B a través de diver-
sos mecanismos: lisis mediada por complemento,
citotoxicidad celular e inducción de apoptosis. Su
recomendación en el lupus es en casos severos con
compromiso hematológico, del sistema nervioso
central o renal. Existen dos modalidades para su
utilización: a) infusión endovenosa de 375 mg/m2
de superficie corporal en forma semanal durante
cuatro semanas y b) dos infusiones de 1.000 mg en
los días 0 y 14. Los efectos adversos más común-
mente encontrados están relacionados con la infu-
sión per se, como escalofríos, debilidad o incluso
reacciones anafilácticas. Se han descrito, además,
casos de hepatitis fulminante o desarrollo de leu-
coencefalopatía multifocal progresiva[99].
La terapia biológica ha revolucionado la terapéu-
tica en autoinmunidad. El belimumab es el primer
biológico aprobado recientemente por la FDA y la
EMA, para uso en el LES. El belimumab es un anti-
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 331
Lupus eritematoso sistémico
cuerpo monoclonal totalmente humano, dirigido
contra los receptores BLyS del linfocito B, sustan-
cia derivada de la superfamilia del TNF. El BLyS
(proteína estimuladora del linfocito B), conocida
también como BAFF (factor activador del linfocito
B), es una proteína transmembrana que existe en
una forma soluble y en otra, unida a la membrana.
Se expresa en múltiples células (monocitos, neu-
trófilos activados, linfocitos T y células dendríti-
cas) y su expresión y secreción es aumentada por
citoquinas[101-103]. Al ser separado de la membrana,
el BLyS se convierte en un trímero soluble que se
une a tres receptores, el receptor 3 del BLyS (BR3)
a un interactor ligando y modulador de la ciclofi-
lina (TACI) y al antígeno madurador y estimulador
del linfocito B (BCMA). El BLyS es sólo ligando
para el BR3. La acción final del BLyS es la fun-
ción coestimulatoria sobre los linfocitos B, gene-
rando proliferación, diferenciación, supervivencia
y producción de inmunoglobulinas. La unión del
belimumab con la fracción soluble del BLyS pre-
viene la interacción de este con los tres receptores,
logra disminuir la supervivencia de los linfocitos
B y la producción de clonas autorreactivas que
generan anticuerpos. Su especificidad afecta a los
linfocitos B naives y células primarias maduras,
sin afectar a los linfocitos B de memoria ni plas-
mocitos. Tampoco neutraliza el BLyS unido a la
membrana. El belimumab se administra por vía
endovenosa. La dosis recomendada es de 10 mg/
kg en una hora, inicialmente administrado cada dos
semanas y luego cada cuatro semanas. Existen dos
grandes estudios multicéntricos, fase III, el BLISS
76 y el BLISS 52. El primero de ellos incluyó 819
pacientes y comprobó que la dosis de 10 mg/kg
era más efectiva que el placebo en el control de la
enfermedad. El segundo incluyó 873 pacientes con
lupus activo, seropositivos. Estos estudios demos-
traron que los pacientes en el grupo de tratamiento
tenían mejores resultados comparados con el grupo
placebo a la semana 52. También se demostró una
mayor reducción de la dosis de corticoides en el
grupo de tratamiento activo, además de una rápida
331
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
y sostenida mejoría en los parámetros de actividad
serológica[103]. En resumen, el belimumab mos-
tró ser eficaz clínicamente, disminuir la actividad
serológica y permitir la reducción de la dosis de
corticoides[104]. En el año 2011, la FDA aprobó su
utilización. Este fármaco está indicado, como tera-
pia adicional, en pacientes con lupus activo per-
sistente, acompañado de hipocomplementemia y
anticuerpos anti-ANDn. No hay datos concluyen-
tes para su indicación en manifestaciones severas
como el compromiso renal y del sistema nervioso
central. Los efectos adversos descritos son aquellos
relacionados con la reacción en el sitio de inyec-
ción que fueron reportados en los estudios clínicos,
además de eventos psiquiátricos. Dentro de ellos,
los más importantes son depresión e insomnio.
Tratamiento de la nefritis lúpica
El compromiso renal en el lupus se observa hasta
en el 60% de los pacientes y representa una de las
causas de morbimortalidad más importante. Si bien
todas las estructuras del riñón pueden afectarse, el
daño glomerular es el más significativo. Se asocia
a un descenso del complemento sérico y a títulos
elevados de anti-ADNn como marcadores de acti-
vidad[65].
El tratamiento debe ser precoz, no superando el
mes del diagnóstico. De lo contrario, el pronóstico
y supervivencia del paciente pueden empeorar. El
tratamiento ideal debería inducir la remisión tem-
prana, reducir el número de recaídas, no afectar la
fertilidad y poseer con un costo-beneficio acepta-
ble[18,19,65,69,104-106].
El tratamiento de inducción es aquel que se realiza
en forma intensiva y tiene por objetivo lograr una
respuesta clínicamente significativa y sostenida en
el tiempo, con una duración de 3 a 6 meses, evi-
tando la evolución a la cronicidad. El periodo de
mantenimiento es menos intensivo, con el objetivo
de mantener al paciente libre de enfermedad activa,
evitando nuevos brotes. El mismo se mantiene en
promedio, durante 2 a 3 años[65,69,106].
332
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 332
El consenso de la Sociedad Argentina de Reuma-
tología sobre NL definió los siguientes concep-
tos[57]:
• Actividad: presencia de proteinuria reproduci-
ble, igual o mayor a 500 mg/día y/o un sedi-
mento urinario activo y/o descenso de la depu-
ración de creatinina de un 25%.
• Remisión: proteinuria menor de 200 mg/24
horas, acompañada de un sedimento urinario
normal y una depuración de creatinina mayor a
90 ml/min en los últimos seis meses. El término
de remisión completa sólo podría ser utilizado
con la realización de una biopsia.
• Brote o recaída: no hay diferencia en cuanto
al parámetro a utilizar. Puede ser: proteinuria
mayor a 500 mg/24 horas o el doble del valor
previo o un sedimento patológico (más de 5
glóbulos rojos por campo, más de 5 glóbulos
blancos por campo y más de 1 cilindro celular
por campo) o un aumento de la creatinina sérica
mayor a un 25% o un descenso de la depura-
ción de creatinina del 25%.
• Respuesta del tratamiento: proteinuria menor
a 200 mg/24 horas o menos del 50% del valor
inicial, sedimento urinario con menos de 5
glóbulos rojos o menos de 5 glóbulos blancos
por campo, o valor de creatinina sérica igual o
menor a 1,2 mg/dl o aumento de la depuración
de creatinina mayor a 90 ml/min.
El tratamiento de inducción incluye el uso de cor-
ticoides en dosis inmunosupresoras (prednisona
0,5 a 1 mg/kg/día o terapia en pulsos endovenosos
durante tres días consecutivos), en asociación con
otro inmunosupresor. Clásicamente se ha utilizado
la ciclofosfamida como droga de elección en forma
de pulso mensual, durante seis meses y luego cada
3 meses hasta completar los dos años. Este esquema
publicado por el Instituto Nacional de Salud de los
Estados Unidos (NIH) demostró menor toxicidad
que el uso de ciclofosfamida vía oral[23].
18/03/16 5:08 p.m.

En los últimos años se ha implementado el régimen
del Euro-Lupus, con dosis bajas de ciclofosfamida,
a razón de 500 mg, cada dos semanas, en forma
endovenosa, por un total de seis dosis, seguida de
terapia de mantenimiento con azatioprina. Se han
comparado ambos regímenes de ciclofosfamida
(NIH vs. Euro-Lupus), sin evidenciar diferencia
en la evolución a insuficiencia renal, pero con
menor incidencia de toxicidad, sobre todo insufi-
ciencia gonadal y menos frecuencia de infeccio-
nes, con dosis bajas de ciclofosfamida[65,99,104,105].
La respuesta a este medicamento se ha encontrado
asociada a los diferentes grupos étnicos, siendo
menos eficaz en pacientes con descendencia afri-
cana y mestizos.
El micofenolato de mofetil puede ser utilizado en
terapia de inducción acompañado de corticoides,
ya que ha demostrado un mejor perfil de seguri-
dad con respecto a la ciclofosfamida, con efica-
cia comparable. Además, también se utiliza como
terapia de mantenimiento, en dosis de 2 a 3 g por
día[65,69,99,105].
En el tratamiento de la nefritis lúpica debe aso-
ciarse en todos los casos, el tratamiento de la pro-
teinuria, con inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (IECAs) o con de bloqueantes del
receptor de angiotensina, así como también el trata-
miento de los factores de riesgo cardiovascular. De
igual manera, todos los pacientes deben continuar
el tratamiento con hidroxicloroquina, la cual se
asocia a una menor tasa de reactivación de la enfer-
medad, así como disminución del riesgo de desa-
rrollar complicaciones trombóticas. Varios estudios
de GLADEL han demostrado el efecto protector de
la hidroxicloroquina sobre el riesgo de desarrollar
nefritis lúpica[18,19].
La nefritis refractaria al tratamiento se clasifica
como aquella que ha empeorado luego de tres
meses del tratamiento de inducción o no ha alcan-
zado una respuesta parcial a los 6-12 meses, o una
respuesta completa a los dos años. En estos casos
se recomienda un cambio en el inmunosupresor, ya
014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 333
Lupus eritematoso sistémico
sea de micofenolato de mofetil a ciclofosfamida o
viceversa, más pulsos de corticoides[104].
En caso de resistencia a estas drogas podría uti-
lizarse rituximab, a una dosis de 375 mg/m2 de
superficie corporal, por cuatro dosis semanales,
solo o asociado a otro inmunosupresor. Con este
esquema se ha demostrado una respuesta completa
en 1/3 de los pacientes previamente refractarios
y mejoría significativa de la proteinuria así como
de los parámetros de función renal y descenso de
anticuerpos anti-ADNn en más de la mitad de los
pacientes. En caso de reactivación, podría reinfun-
dirse al año[107].
Otras drogas que podrían utilizarse son los inhi-
bidores de calcineurinas: ciclosporina A y tacro-
limus. Éstas, además de inhibir la producción de
IL-2 y la proliferación linfocitaria, tienen la capa-
cidad de estabilizar el citoesqueleto podocitario, lo
cual reduce la proteinuria[16,65,106]. El recurso de la
gammaglobulina humana en dosis de 400 mg/kg/
día endovenosa, durante cinco días, ha demostrado
ser una buena alternativa en situaciones críticas,
por ejemplo, en pacientes que cursan con infeccio-
nes que contraindican el tratamiento con inmuno-
supresores o en pacientes embarazadas.
El belimumab no fue estudiado especialmente
para nefritis lúpica, sin embargo 14% a 18% de
los pacientes incluidos en los estudios realizados,
tuvieron proteinuria mayor a 2 g/24 horas y en un
análisis post-hoc se observó que quienes recibie-
ron belimumab en dosis de 10 mg/kg mostraron
una tendencia a la disminución de la proteinuria así
como de los brotes renales[103].
En casos de nefritis lúpica asociada al embarazo, se
ha visto una mayor incidencia de complicaciones
tanto maternas como fetales. Por esto, es impor-
tante pesquisar en forma activa la reactivación de
la enfermedad, considerando al brote renal en el
embarazo como la presencia de: sedimento urina-
rio activo o incremento de la proteinuria mayor de
2 gr/24 horas, si la previa era menor a 3,5 gr/24
333
18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 14
horas, o un incremento del doble del valor basal si
la previa era mayor de 3,5 gr/24 horas, y aumento
del 30% del valor basal de la creatinina sérica.
Las drogas recomendadas son: hidroxicloroquina,
corticoides a la menor dosis posible, azatioprina,
ciclosporina A y tacrolimus. Las drogas que no
deben utilizarse son la ciclofosfamida, el mofetil
micofenolato y los inhibidores de la enzima con-
vertidora de angiotensina, así como también están
contraindicadas las terapias biológicas[106].
Tratamiento dirigido al objetivo
(treat-to-target) en lupus
De manera similar a otras enfermedades crónicas,
recientemente se ha comenzado a incorporar en el
tratamiento de los pacientes lúpicos el concepto
de tratamiento dirigido al objetivo. En un artículo
publicado recientemente[108], los autores sugieren
una serie de recomendaciones, a las cuales arri-
baron a través de un consenso de expertos. Estas
son: 1) el tratamiento deberá estar enfocado a la
remisión de los síntomas; cuando esta no pueda
ser alcanzada, deberá guiarse a la más baja acti-
vidad de la enfermedad, medida a través de índi-
ces estandarizados y validados; 2) prevenir las
reactivaciones, siendo este, uno de los principales
objetivos del tratamiento; 3) los pacientes clínica-
mente asintomáticos no deben ser tratados a pesar
de presentar actividad serológica; 4) otro objetivo
del tratamiento debe ser la prevención del daño
acumulado; 5) se debe actuar sobre otros factores
que deterioran la calidad de vida del paciente como
la fatiga, el dolor y la depresión; 6) se debe poder
reconocer y tratar tempranamente el compromiso
renal; 7) realizar tratamiento de mantenimiento
durante al menos tres años en la nefritis lúpica ;
8) mantener la menor dosis de corticoides posible,
necesarios para el control de la enfermedad, y tener
como objetivo suspenderlos; 9) realizar prevención
y tratamiento del SAF asociado; 10) considerar en
todos los pacientes el uso de antimaláricos; 11)
en casos necesarios, realizar el tratamiento de las
comorbilidades asociadas.
334
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Si bien estas recomendaciones surgen de un con-
senso de expertos, el grado de concordancia entre
los mismos fue excelente, focalizándose en tres
premisas: lograr la remisión, prevenir el daño y
mejorar la calidad de vida de los pacientes lúpi-
cos[108].
Nuevas dianas terapéuticas
El LES es el modelo de enfermedad autoinmune
sistémica, caracterizada por el compromiso de múl-
tiples órganos. Es una enfermedad fluctuante, con
periodos de actividad y remisión. Los progresos en
el campo de la inmunología, genética, oncología,
endocrinología y el trasplante de órganos propor-
cionaron nuevas opciones terapéuticas. Por otro
lado, la investigación constante en la inmunopato-
génesis del lupus facilitó el desarrollo de nuevos
agentes contra blancos específicos, que incluyen
las terapias dirigidas contra las citoquinas, la inter-
ferencia entre las interacciones de los linfocitos
B y T, la depleción de linfocitos B, la inducción
de tolerancia, la interferencia en la activación del
complemento, el interferón alfa y también gama
y receptores tipo Toll (tabla 4). Muchas de las
opciones que se investigaron en ensayos clínicos,
fallaron en conseguir una eficacia terapéutica. Sin
embargo, los pacientes con LES continúan expe-
rimentando una disminución de su expectativa de
vida, al menos en parte, debido a un daño irreversi-
ble, causado no sólo por la enfermedad, sino tam-
bién por muchos de sus tratamientos[23,99].
Consideraciones finales
Como se ha mencionado a la largo de este capí-
tulo, es necesario remarcar que el lupus es un enti-
dad compleja y heterogénea, tanto en su forma de
presentación, como en su evolución. No sólo los
factores genéticos e individuales deben ser tenidos
en cuenta, sino también factores socioeconómicos,
culturales, étnicos, demográficos y medioambien-
tales. Todos ellos se entrelazan e influyen en el
desarrollo y evolución de la enfermedad.
18/03/16 5:08 p.m.
 Lupus eritematoso sistémico

Tabla 4. Terapia biológica contra el lupus El manejo del lupus debe ser personalizado,
Blanco terapéutico Agente investigado teniendo en cuenta no sólo al paciente, sino tam-
bién su contexto, priorizando un estricto control de
Interacciones CPA/B/C CTLA4Ig (abatacept)
la actividad con el objetivo de prevenir el daño y
Anti-CD40L
lograr la remisión de la enfermedad.
Anti-CD11 (efalizumab)
Linfocito B Anti-CD20 (rituximab,
Todavía existe una brecha entre la necesidad tera-
ocrelizumab) péutica de los pacientes con LES y las opciones
Anti-CD22 (epratuzumab) disponibles. Por lo tanto, hasta que se generen
nuevos conocimientos y surjan nuevas y mejo-
Anti-BLyS (belimumab)
res opciones de tratamiento, es necesario que las
Tolerancia inmunológica Anti-ADN tolerógeno (LPJ
394)
drogas actuales estén disponibles para todos los
pacientes, sea cual sea su país de origen, etnia o
Anti-β-2 glicoproteína I (LPJ
1082) nivel socio-económico.
TV 4710
Activación del Anti-C5a (eculizumab)
complemento
Citoquinas Anti-TNF-α (infliximab)
Anti-IL-1 (anakinra)
Anti-IL-6R (tocilizumab)
Anti-IL-10
Receptores tipo Toll Anti-TLR-7/9 (DV1179)
(TLR)
Interferón Anti-INF-α (rontalizumab)
Anti-INF-γ (AMG811)
ROS N acetilcisteína
Metabolismo Sirolimus

335

014_capitulo014_lupus_eritematososistemico.indd 335 18/03/16 5:08 p.m.

 Capítulo 14
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18/03/16 5:08 p.m.
 Capítulo 15
Lupus eritematoso sistémico y embarazo
Paula Alba, Álvaro Danza, Munther Khamashta
El lupus eritematoso sistémico (LES) es el modelo
de enfermedad autoinmune sistémica caracterizada
por el compromiso de múltiples órganos y actividad
de la enfermedad fluctuante, que afecta principal-
mente a mujeres en edad fértil. En las últimas déca-
das, la mejoría en la supervivencia y en la calidad
de vida del LES ha conducido a un aumento en el
número de embarazos en estas pacientes a lo largo
de su enfermedad. En el pasado la recomendación
era evitar el embarazo, debido a las complicacio-
nes maternas y fetales[1,2]. En los últimos años, el
mejor conocimiento y control de la actividad de la
enfermedad, la planificación cuidadosa del emba-
razo, así como el seguimiento y tratamiento por un
equipo multidisciplinario han logrado resultados
maternos y fetales exitosos[3,4]. Sin embargo, las
complicaciones maternas y fetales todavía están
presentes. Entre los principales factores que con-
tribuyen a éstas son: la actividad de la enfermedad
en el momento de la concepción, la presencia de
nefropatía lúpica (NL), los anticuerpos antifosfolí-
pidos (AAF), los anticuerpos anti-SS-A/anti-Ro y
anti-SS-B/anti-La y la hipertensión arterial (HTA)
materna previa al embarazo[3].
Evaluación preconcepcional
La fertilidad no suele estar afectada por la enferme-
dad. La infertilidad en el LES está asociada al uso
015_capitulo015_lupus_eritematosoyembarazo.indd 341
de diferentes medicamentos, especialmente con
ciclofosfamida (CF). El riesgo de desarrollar fallo
ovárico por CF está relacionado con la dosis total
del fármaco y su exposición a mujeres mayores de
35 años[5].
El manejo del embarazo en el LES debe comenzar
antes de la concepción para optimizar el bienestar
materno y fetal. La enfermedad por sí misma no es
una contraindicación del embarazo pero es impor-
tante identificar los factores de alto riesgo que
incluyen: una historia obstétrica previa adversa,
compromiso renal y cardiaco, hipertensión pulmo-
nar, enfermedad intersticial pulmonar, la actividad
de la enfermedad, terapia con altas dosis de este-
roide, AAF y síndrome antifosfolípido (SAF), anti-
cuerpos Ro y La y multiparidad[6]. La enfermedad
debería estar inactiva al menos seis meses antes de
la concepción[7]. La presencia de AAF está asociada
con trombosis materna y mortalidad fetal y la pre-
sencia de anti-Ro y anti-La puede causar bloqueo
cardiaco en el 2% de los bebes[7,8,9,10]. La insufi-
ciencia renal crónica está asociada con complica-
ciones obstétricas como desórdenes hipertensivos
y abortos, especialmente cuando ésta es severa[11].
La enfermedad pulmonar restrictiva puede deterio-
rarse durante el embarazo, debido a la compresión
torácica por el crecimiento uterino.
341
18/03/16 5:10 p.m.
 Capítulo 15

En algunas situaciones el médico debería desacon- Tabla 2. Medicación en embarazo y lactancia

sejar el embarazo (tabla 1). Las mujeres con activi- Embarazo Lactancia
dad lúpica reciente o actual, con enfermedad renal, AINE Sí * Sí
pulmonar o cardiaca severa así como las pacientes
Hidroxicloroquina Sí Sí
con SAF y trombosis reciente especialmente arte-
Esteroides Sí Sí
rial deberían evitar el embarazo[7,9,11,12,13]. La con-
Ciclosporina Sí Sí?
traindicación absoluta del embarazo debe ser con-
siderada en pacientes con hipertensión pulmonar Azatioprina Sí Sí

sintomática que conduce a una mortalidad materna Micofenolato mofetil No No

mayor al 30% durante el embarazo y el puerpe- Metotrexate No No

rio[14,15]. Ciclofosfamida No No
Warfarina No* Sí
La medicación que el paciente está recibiendo para
el control de su enfermedad debe ser revisada. Los Heparina Sí Sí

medicamentos considerados seguros en el emba- Aspirina (dosis Sí Sí

razo son: esteroides, azatioprina (AZA), ciclos- baja)

porina A e hidroxicloroquina (HCQ). La HCQ ha Anti-TNFα No No

sido utilizada con éxito en el embarazo y es un Rituximab No No

buen ahorrador de esteroides, y su discontinuación
se ha asociado con brotes de la enfermedad[16-22].
El metotrexate, el micofenolato mofetil y la CF
son teratogénicos y deberían ser suspendidos tres
meses antes de la concepción y remplazados por
otra droga como AZA, ya que la suspensión de
éstas puede conducir a reactivaciones (tabla 2)
[16,17,23,24]
. Un reciente estudio evaluó el efecto del
cambio de micofenolato a AZA en pacientes con
NL en remisión que planificaban embarazo, encon-
trando un bajo índice de reactivación y un pronós-
tico del embarazo favorable[24].
Tabla 1. Contraindicaciones del embarazo en LES
• Hipertensión pulmonar severa
• Enfermedad pulmonar restrictiva
• Insuficiencia cardiaca
• Insuficiencia renal crónica (creatinina > 2,8 mg/dl)
• Preclampsia severa en embarazo previo a pesar de
tratamiento con aspirina y heparina
• Accidente cerebrovascular reciente (6 meses)
• Reactivación reciente de la enfermedad (6 meses)
Abatacept No No
Belimumab No No
AINE (antiinflamatorios no esteroideos), TNFα ( Factor
de necrosis tumoral alfa), AINE * (evitar después de la
semana 32); warfarina * (podría administrarse después
del primer trimestre).
Con la introducción del belimumab como terapia
biológica para el LES, numerosas preguntas apare-
cen sobre su seguridad en el embarazo. Belimumab
es considerado una droga categoría C en el emba-
razo y según el fabricante debería ser usado sólo
cuando el potencial beneficio a la madre justifique
el potencial riesgo para el feto. La información de
seguridad proviene de estudios en monos y datos
de embarazos accidentales en estudios clínicos. En
los estudios animales evidencian que hay un alto
grado de pasaje placentario de la droga, mientras
que en humanos no hay una relación definitiva
entre belimumab y anormalidades congénitas[25,26].
Estos datos provienen del fabricante, ya que no hay
datos publicados en la literatura médica[25,26].
Los antinflamatorios no esteroideos tradicionales
como diclofenaco e ibuprofeno son generalmente

342

015_capitulo015_lupus_eritematosoyembarazo.indd 342 18/03/16 5:10 p.m.


seguros durante el embarazo pero deberían ser sus-
pendidos después de la semana 32 de gestación,
debido al riesgo de cierre prematuro del ductus.
Los nuevos antinflamatorios, especialmente los
inhibidores específicos de la ciclooxigenasa 2,
deberían evitarse debido a la falta de datos sobre
su seguridad en el embarazo[16]. Los antihiperten-
sivos más utilizados en el LES son los inhibidores
de la enzima convertidora de la angiotensina y los
antagonistas del receptor de angiotensina 2, los que
están contraindicados en el embarazo debido a la
asociación con malformaciones y disfunción renal
en el feto. Las medicaciones antihipertensivas
seguras en el embarazo incluyen la alfametildopa,
nifedipina y labetalol.
Reactivación del LES en el
embarazo
Uno de los mayores riesgos de las madres con
LES es la reactivación de la enfermedad durante el
embarazo. Si la enfermedad se reactiva con mayor
frecuencia en el embarazo es una pregunta no
resuelta. Actualmente, siete estudios prospectivos
han sido publicados sin permitir una respuesta. En
tres de ellos los brotes lùpicos fueron más frecuen-
tes en el embarazo[22,27,28]. mientras los cuatro res-
tantes demuestran lo contrario[29-32]. Sin embargo,
el porcentaje de reactivación en pacientes lúpicas
embarazadas fue aproximadamente del 50% en
todos estos estudios. El riesgo de brote depende-
ría del nivel de actividad materna de la enfermedad
seis meses antes de la concepción y del tratamiento
previo con HCQ[18,28-33]. Recientes series con una
mejor selección de pacientes han encontrado una
menor frecuencia de reactivación y la mayoría de
los brotes son leves y pueden ocurrir en cualquier
momento del embarazo y el puerperio[34,35].
La definición de actividad del LES en el embarazo
debe ser cuidadosa, ya que algunas manifestacio-
nes clínicas propias del embarazo pueden confun-
dirse con síntomas de actividad como las artral-
gias, mialgias, eritema en las eminencias malares
015_capitulo015_lupus_eritematosoyembarazo.indd 343
Lupus eritematoso sistémico y embarazo
y las palmas de las manos, edema de los miembros
inferiores y cara y el síndrome de túnel carpiano.
Algunos parámetros del laboratorio que son útiles
en evaluar la actividad del LES se modifican en
el embarazo: la eritrosedimentación globular se
eleva, la hemoglobina desciende por la hemodilu-
ción y los niveles de C3 y C4 se aumentan debido
al aumento de la síntesis hepática inducida por los
estrógenos[36]. Escalas de actividad específicas
del embarazo han sido establecidas. Sin embargo,
estas escalas son utilizadas con propósitos de
investigación y el médico debe tomar las decisio-
nes terapéuticas basadas en la evaluación clínica.
La terapia específica para los brotes lúpicos
depende de la severidad y el compromiso orgá-
nico. Las lesiones cutáneas y la artritis pueden ser
manejadas con antinflamatorios no esteroideos,
bajas dosis de prednisona e hidroxicloroquina.
La serositis responde usualmente a bajas dosis
de prednisona. El compromiso neuropsiquiátrico
y renal requiere un tratamiento más agresivo con
altas dosis de prednisolona o pulsos de esteroides
y la utilización precoz de AZA como ahorrador de
esteroides[3,16,36].
Nefritis lúpica
La preexistencia de NL es un factor de riesgo
importante para considerar un embarazo. La HTA
y la insuficiencia renal son predictores de mal pro-
nóstico materno y fetal y es difícil determinar si un
aumento de la proteinuria o la aparición de HTA
pueden ser debidos al embarazo o a un brote renal.
Este hecho puede explicar por qué la incidencia
de brotes renales en el embarazo y el puerperio es
entre 8 y 64% en los diferentes estudios, mientras
las reactivaciones que se acompañan de deterioro
de la función renal están entre 0 al 23%[37-43]. Las
variadas definiciones de brote renal pueden expli-
car estas diferencias. Moroni et al. han definido
como “ brote nefrítico” al aumento del 30% de la
creatinina plasmática con respecto al valor previo
asociado a un sedimento urinario nefrítico y, gene-
343
18/03/16 5:10 p.m.
 Capítulo 15

ralmente, a un aumento de la proteinuria, y como la semana 20 del embarazo. El riesgo de desarro-

“brote proteinuria” al aumento de la proteinuria llar preclampsia está aumentado en pacientes con
sin modificación de la creatinina plasmática. El LES comparado con la población general y éste es
aumento de la proteinuria se considera mayor a 2 mayor con la presencia de enfermedad renal pre-
g/día si la basal era menor a 3,5 g/día, y al doble del via, HTA y AAF[49,50]. Uno de los desafíos más
valor si la basal estaba en rango nefrótico. Usando comunes en las pacientes embarazadas con LES
estas definiciones, estos autores encontraron una es diferenciar un brote renal de la preclampsia.
prevalencia de brotes del 25%[42]. Es importante El diagnóstico diferencial es importante porque
destacar que numerosos estudios han confirmado implica tratamientos diferentes y suele ser difí-
que la remisión de la enfermedad renal previa a la cil, ya que en algunos casos ambas condiciones
concepción es un importante predictor de recaída pueden coexistir. Algunos parámetros clínicos y
y de pronóstico de NL en embarazo[43-46]. La pre- de laboratorio pueden ser útiles en distinguir estas
sencia de insuficiencia renal moderada a severa diferentes condiciones (tabla 3). La presencia de
en la concepción aumenta el riesgo de desarrollar un sedimento urinario activo, así como el aumento
HTA severa y de deterioro de la función renal. En de los títulos de anticuerpos anti-ds-DNA y la dis-
pacientes normotensos con un deterioro de la fun- minución de los niveles de complemento, sugie-
ción renal leve y estable, el riesgo de progresión ren un brote renal. Sin embargo, la respuesta al
irreversible a insuficiencia renal es bajo. Por el tratamiento empírico o la terminación del emba-
contrario, si la función renal está moderadamente razo conducen a la respuesta[53].
deteriorada (creatinina sérica 1,4-3,0 mg/dl) el pro- El tratamiento del brote renal debe ser manejado
nóstico es peor y un tercio de los pacientes tendrán activamente. Las terapias de primera línea en el
un deterioro de la función renal persitente. Las embarazo incluyen el uso de esteroides, pulsos de
pacientes con insuficiencia renal severa tienen un metilprednisolona y AZA que pueden controlar
mal pronóstico materno y fetal[47,48]. Un reciente formas de nefritis leves o permiten una ganan-
metanálisis que evaluó 37 estudios en 2.751 emba-
razos con LES y NL, sugiere que tanto la NL como
la presencia de AAF aumentan el riesgo de HTA Tabla 3. Diagnóstico diferencial preclampsia-nefritis lúpica
materna y de partos prematuros[49]. Sin embargo,
Nefritis
un reciente estudio retrospectivo evaluó embarazos Preclampsia
lúpica
en pacientes con LES con y sin NL, encontrando Tensión arterial Alta Normal-alta
un número mayor de brotes renales en el grupo con
Plaquetas Bajas/normal Bajas/normal
NL pero iguales resultados en términos de nacidos
Complemento Normal Bajo
vivos, partos pretérmino, preclampsia y peso al
nacer[50]. Anti-ds-DNA Normal-estable Alto
Uricemia Alto Normal
Por otra parte, es importante destacar que el pro-
Creatinina Normal/alta Normal/alta
nóstico de la mayoría de los brotes renales es bueno
Hematuria Probable Presente
si se realiza un diagnóstico temprano y un trata-
miento adecuado. La insuficiencia renal irreversi- Sedimento orina
No Sí
activo
ble ha sido reportada entre 0% y 10% y la HTA
Actividad LES
persistente en 13%[37,38,42]. extrarrenal
No Sí

La preclampsia ha sido tradicionalmente definida Respuesta a

No Sí
esteroides
por la presencia de HTA y proteinuria después de

344

015_capitulo015_lupus_eritematosoyembarazo.indd 344 18/03/16 5:10 p.m.


cia de tiempo para la supervivencia fetal. Tanto
la CF como el micofenolato mofetil están for-
malmente contraindicados durante el embarazo y
no deberían ser utilizados a menos que peligre la
vida materna[16,17]. Tacrolimus es un inhibidor de
calcineurina que causa inmunosupresión por pre-
venir la activación de la célula T y la transcrip-
ción de interleuquina 2 que puede ser utilizado
en el embarazo[23]. Recientemente, Webster et al.
reportaron el tratamiento con tacrolimus en NL en
nueve pacientes como efectivo en brotes renales o
para mantenimiento de una enfermedad estable en
el embarazo[51].
El uso de terapia antiagregante para la prevención
del desarrollo de preclampsia ha sido ampliamente
debatido[52-54]. Sin embargo, un reciente metaná-
lisis sugirió que bajas dosis de aspirina tienen un
beneficio leve a moderado en la prevención de la
preclampsia, especialmente en los grupos de alto
riesgo[55]. Con base en estos datos, el tratamiento
con aspirina en pacientes con LES debería ser
indicado a mujeres con historia de preclampsia,
HTA, enfermedad renal previa y AAF positivos.
Por otra parte, algunos estudios observacionales
han evaluado la tromboprofilaxis con aspirina más
heparina en pacientes con antecedentes previos de
preclampsia severa y en pacientes con enfermedad
renal previa con una disminución significativa del
desarrollo de preclampsia[56-58]. Sin embargo, la
heparina no se recomienda para la prevención de
preclampsia actualmente y otros estudios deberán
confirmar estas observaciones.
Síndrome antifosfolípido
(SAF)
Los AAF se encuentran presentes en un 30% a un
40% de pacientes con LES y una proporción de
ellos tiene o desarrolla SAF[59]. Las complicaciones
obstétricas y la trombosis son las principales mani-
festaciones del SAF[60]. En el embarazo, los AAF
se asocian con abortos recurrentes, muerte fetal,
retardo de crecimiento intrauterino, oligoamnios,
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Lupus eritematoso sistémico y embarazo
preclampsia, síndrome HELLP, desprendimiento
placentario y aumento del riesgo de trombosis[11].
La historia obstétrica previa es uno de los facto-
res predictores importantes del resultado obstétrico
futuro[8,61]. Las pérdidas del embarazo ocurren en
más del 50% de mujeres con títulos altos de AAF
con historia de al menos una muerte fetal[11]. Un
reciente metanálisis ha estudiado la relación entre
los diferentes AAF (anticoagulante lúpico (AL),
anticuerpos anticardiolipinas (ACA) y los anti-
b2glicoproteìna I (β2GPI) con la pérdida recu-
rrente del embarazo sin enfermedades autoinmunes
conocidas. El AL, ACA IgG y el IgM mostraron
una fuerte asociación con pérdidas recurrentes del
embarazo antes de la semana 24 y los ACA IgG con
abortos tempranos (antes de la semana 13)[6].
La terapia del embarazo en mujeres con SAF en el
LES no difiere de la indicada a pacientes con SAF
primario (tabla 4). Las opciones terapéuticas inclu-
yen bajas dosis de aspirina y heparina[11,63-66]. Todas
las mujeres con AAF positivos deberían tomar
bajas dosis de aspirina preconcepcional para dismi-
nuir los riesgos de aborto y preclampsia[53,55,66,67].
La heparina en dosis anticoagulante está indicada
en pacientes con historia de trombosis previa en
quienes la warfarina está contraindicada durante la
organogénesis[68,69]. En pacientes con anteceden-
tes de historia obstétrica adversa hay acuerdo en
el tratamiento con dosis profiláctica de heparina
más dosis baja de aspirina. Por otro lado, algunas
pacientes con antecedentes de abortos tempranos
han logrado buenos resultados sólo con aspirina[68].
La terapia debe ser individualizada y el médico
debe discutir las diferentes opciones terapéuticas
con la paciente. Una adecuada trombofilaxis es
esencial en todas las pacientes con AAF positivos
durante las cuatro a seis semanas del posparto[69].
Las pacientes que reciben heparina deben recibir
calcio y vitamina D para prevención de osteoporo-
sis[69,70]. Por otra parte, es importante destacar que
la warfarina y la heparina no están contraindicadas
en la lactancia.
345
18/03/16 5:10 p.m.
 Capítulo 15
Tabla 4. Tratamiento de SAF en embarazo
Situación clínica
No historia de trombosis ni morbilidad
obstétrica y AAF (+)
SAF: Historia de abortos recurrentes en el
primer trimestre
SAF con historia previa de muerte fetal,
preclampsia severa, retardo de crecimiento
uterino o desprendimiento placentario
SAF con historia previa de trombosis venosa
SAF con historia previa de trombosis arterial
SAF con pérdidas recurrentes de embarazos a
pesar del tratamiento con heparina + aspirina
Lupus neonatal
El LES neonatal (LN) está asociado con la pre-
sencia de los anticuerpos anti-Ro y anti-La mater-
nos y puede ocurrir independiente del diagnóstico
materno e incluso en madres asintomáticas. La
complicación más severa es el bloqueo cardiaco
congénito (BCC) que ocurre en el 2% de fetos de
mujeres con anticuerpos anti-Ro positivos con una
tasa de recurrencia del 16% al 20% en los emba-
razos subsiguientes[10,71,72]. Este está asociado con
una mortalidad del 24% al final de la infancia y
los niños que sobreviven requieren marcapasos
en el primer año de vida. El BCC ocurre entre las
semanas 18 y 30 del embarazo y se debe hacer un
ecocardiograma fetal en este periodo para poder
realizar una detección precoz del mismo. Una vez
detectado el BCC completo no puede ser rever-
tido. Algunos autores han sugerido el tratamiento
efectivo con dexametasona en pacientes con blo-
queo de segundo grado, revirtiendo el mismo a
346
015_capitulo015_lupus_eritematosoyembarazo.indd 346
Recomendación
Bajas dosis de aspirina (no hay evidencia)
Aspirina/Aspirina + heparina
Bajas dosis de aspirina preconcepcional. Comenzar con
heparina con prueba de embarazo (+) todo embarazo y puerperio
(enoxaparina 40 mg/día o dalteparina 5000 UI/día)
La warfarina está contraindicada en primer trimestre por lo que
deben cambiar por bajas dosis de aspirina + heparina (enoxaparina
40 mg/ día o dalteparina 5.000 UI/día) cuya dosis se duplica a la
semana 16-20
La warfarina está contraindicada en primer trimestre y deben
cambiar por heparina a dosis de anticoagulación + bajas dosis
de aspirina. En casos de persistencia de síntomas neurológicos
a pesar de heparina, puede comenzar warfarina a partir del
segundo trimestre con RIN no mayor a 2,5. Estrecho control de
anticoagulación
Tratamiento empírico: esteroides, azatioprina, hidroxicloroquina.
primer grado[73]. En pacientes que desarrollan
hydrops fetalis, la dexametasona, el salbutamol y
la digoxina tienen un papel en el tratamiento. Sin
embargo, los beneficios fetales deben ser balancea-
dos con el riesgo materno.
El estudio PRIDE fue diseñado para evaluar la efi-
cacia del tratamiento con dexametasona materna en
revertir o prevenir la progresión de BCC de reciente
diagnóstico in útero. Sin embargo, era necesario
establecer si el BCC de primer grado es un mar-
cador de progresión y de destrucción del sistema
de conducción que requiera tratamiento. Recien-
temente, este estudio encontró que la prolonga-
ción del intervalo PR era infrecuente y no prece-
día un bloqueo más avanzado y el BCC completo
y la miocardiopatía podían ocurrir después de una
semana de una evaluación ecocardiográfica normal
y sin bloqueo de primer grado. Por otra parte, es
importante destacar que la presencia de ecodensi-
dades y de regurgitación tricuspídea moderada a
severa fueron signos tempranos de daño[74].
18/03/16 5:10 p.m.

Debido al alto riesgo de recurrencia de BCC en
mujeres con niños afectados, se ha propuesto el
tratamiento profiláctico con inmunoglobulinas
endovenosas (Ig EV) entre las semanas 12 y 24 de
gestación. Dos estudios recientes demostraron que
la Ig EV no fue un tratamiento efectivo para preve-
nir el BCC en madres de alto riesgo[75,76]. Por otra
parte, un estudio de casos y controles sugiere que
en madres con anticuerpos anti-Ro y La, la exposi-
ción a HCQ durante el embarazo puede disminuir
el riesgo de desarrollar BCC[77]. En un estudio de
250 embarazos posteriores a embarazos con LN
cardiaco, las pacientes expuestas a hidroxicloro-
quina tuvieron una recurrencia del 64% más baja
que las no expuestas[78]. La exposición prenatal a
HCQ y el riesgo de LN cardiaco y no cardiaco fue
evaluado en niños de mujeres con Ro y La (+), y se
asoció a una disminución del riesgo de desarrollar
LN cardiaco en más del 87% de los casos expues-
tos[79]. Estos resultados deberán ser evaluados en
futuros estudios prospectivos.
Las lesiones cutáneas del lupus neonatal se mani-
fiestan con la aparición de lesiones inflamatorias
anulares similares al lupus cutáneo subagudo, que
aparecen posterior a la exposición solar en las pri-
meras 2 semanas de vida en la cara y cuero cabe-
lludo. Estas lesiones desaparecen espontáneamente
a los 6 meses. Otros hallazgos del lupus neonatal
incluyen la elevación de las enzimas hepáticas y la
trombocitopenia que suelen ser transitorias y asin-
tomáticas.
Manejo prenatal
El cuidado prenatal debería ser realizado por un
equipo multidisciplinario que comprometa a obs-
tetras de alto riesgo, internistas y ecografistas. La
visita preconcepcional debería incluir una historia
obstétrica detallada, daño orgánico, laboratorio
inmunológico reciente (AAF, anti-Ro/La, Anti-ds-
DNA, complemento), actividad de la enfermedad
actual, historia médica de brotes recientes y facto-
res de riesgo (diabetes, enfermedad cardiovascu-
015_capitulo015_lupus_eritematosoyembarazo.indd 347
Lupus eritematoso sistémico y embarazo
lar, nefropatía, enfermedad tiroidea, hipertensión
arterial, función renal). Todas las mujeres deben
ser asistidas en la primera consulta con una prueba
de embarazo positiva y debe realizarse una eco-
grafía precoz. La frecuencia de las visitas depende
de la necesidad y el estado del paciente pero se
requiere al menos una visita cada 3 semanas hasta
la semana 28 y cada 15 días hasta la semana 34
y luego semanales[80]. Es importante realizar eco-
grafías para evaluar el crecimiento fetal, y la eco-
grafía Doppler para evaluar el flujo de las arterias
uterinas debe realizarse en las semanas 20 y 24,
ya que es útil para predecir retardo de crecimiento
intrauterino y preclampsia[81,82]. La evaluación de
la ecografía Doppler para el flujo de la umbilical
es útil y debe realizarse con la frecuencia que el
seguimiento obstétrico lo requiera, especialmente
en presencia de retardo de crecimiento, enferme-
dad activa, NL y AAF[83,84]. También el registro de
los movimientos fetales y el monitoreo fetal son
importantes herramientas para evaluar el bien-
estar fetal. La medición de los niveles de com-
plemento, ds-DNA, recuento sanguíneo, el perfil
bioquímico, sedimento urinario y proteinuria en
muestra debe realizarse mensualmente en todas
las pacientes con LES embarazadas. En pacientes
con enfermedad renal preexistente, la recolección
de orina de 24 horas debe realizarse para cuanti-
ficar la proteinuria y el aclaramiento de la creati-
nina o la realización del índice proteinuria/creati-
nina. El monitoreo de la glucemia y la realización
de curva de tolerancia a la glucosa debe realizarse
a las 24-28 semanas de gestación y el control de
la tensión arterial son mandatorios en pacientes
que reciben esteroides[3,6]. El tratamiento preven-
tivo con calcio y vitamina D debe ser realizado en
pacientes que reciben esteroides, heparina o con
riesgo alto para osteoporosis.
Conclusiones
Los avances en el diagnóstico y en el tratamiento
de las enfermedades autoinmunes han mejorado
sustancialmente el pronóstico del embarazo en este
347
18/03/16 5:10 p.m.
 Capítulo 15

grupo de pacientes. Sin embargo, sigue existiendo

una morbilidad significativa. El consejo preconcep-
cional, una cuidadosa planificación y un estrecho
seguimiento, evaluación y tratamiento adecuados,
por un equipo multidisciplinario mejora considera-
blemente las posibilidades de un embarazo exitoso.

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 Capítulo 16
Síndrome antifosfolípido
Paula Alba, Álvaro Danza, Munther Khamashta
Introducción
Descrito a principios de la década de 1980, el tér-
mino síndrome antifosfolípido (SAF) describe una
peculiar forma de trombofilia adquirida, de carác-
ter autoinmune, caracterizada por la presencia
de trombosis recurrentes venosas y/o arteriales y
malos resultados obstétricos.
Graham Hughes participó activamente de la des-
cripción original de esta entidad nosológica sobre
la base de la detección de anticuerpos “antifosfo-
lípidos” presentes en pacientes con lupus eritema-
toso sistémico (LES), aunque no exclusivamente.
En aquel entonces se observó que estos anticuer-
pos determinaban un efecto anticoagulante in-vitro
pero paradójicamente procoagulante in-vivo, des-
crito entonces como el fenómeno del “anticoagu-
lante lúpico”[1].
A la descripción original, que incluía las trombosis
(arteriales y venosas), los malos resultados obstétri-
cos y las manifestaciones neurológicas, se han ido
agregando otras manifestaciones clínicas. Por su
parte, las características serológicas que permiten
incluir tres anticuerpos antifosfolípidos (AAF) den-
tro de los clásicamente descritos como “marcado-
res” de la enfermedad: anticoagulante lúpico (AL),
anticardiolipina (ACL) y anti-b2-glicorpoteína-1
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 353
(anti-b2Gp1), también han evolucionado notoria-
mente[2]. Hoy se conoce que existen pacientes con
manifestaciones clínicas compatibles con el SAF
pero en los cuales no se detectan los anticuerpos
aceptados como “marcadores” de esta enfermedad,
entidad denominada “SAF-seronegativo”[3]. A su
vez, se han hecho avances en la etiopatogenia que
han permitido determinar que esta enfermedad no
es solamente procoagulante sino que además exis-
ten mediadores inflamatorios que participan en la
génesis de los eventos trombóticos y en las compli-
caciones obstétricas[4].
Por tanto, a poco más de treinta años de su descrip-
ción, se ha ido conociendo progresivamente más
información sobre su epidemiología, etiopatoge-
nia, manifestaciones clínicas y manejo terapéutico,
todo lo cual se abordará en el presente capítulo.
Etiopatogenia. Anticuerpos
antifosfolípidos
Si bien existen aspectos etiopatogénicos del SAF
que aún no se han podido aclarar, actualmente se
sabe que los anticuerpos antifosfolípidos (AAF)
son una familia de autoanticuerpos dirigidos contra
fosfolípidos de carga negativa unidos a la superfi-
cie celular de diversos tipos celulares o bien contra
353
18/03/16 5:11 p.m.
 Capítulo 16
complejos constituidos por fosfolípidos unidos a
proteínas (cofactores), tales como la b2-glicopro-
teína-1, expresados en las membranas celulares o
a ambos a la vez[5].
Las investigaciones actuales muestran un papel
protagónico de las células endoteliales, las pla-
quetas, los monocitos y el complemento en las
manifestaciones trombóticas y obstétricas del SAF.
Además, los AAF interfieren con diversos compo-
nentes de la coagulación (protrombina, factor X,
XI, XII, plasmina, proteína C) que pueden expli-
car, al menos en parte sus efectos procoagulantes
(esquema 1)[4].
Los anticuerpos anti-b2-glicoproteína-1 (anti-
b2Gp1) activan a las células endoteliales y a los
monocitos, lo que determina un aumento de la
producción de factor tisular. El factor tisular es el
mayor activador de la cascada de la coagulación
in vivo, además de tener un papel protagónico en
la activación de la cascada inflamatoria. A su vez,
las células endoteliales sobrexpresan moléculas de
adhesión tisular y vascular. Por su parte, las plaque-
tas aumentan la producción de tromboxano A2 y de
factor nuclear kB entre otros mediadores procoa-
gulantes. Además del papel de las células, recien-
temente se ha comprobado un rol importante del
complemento, tanto en los fenómenos trombóticos
como obstétricos del SAF. Todo esto permite con-
cluir que se trata de una estado protrombótico y al
mismo tiempo proinflamatorio[4-6].
Esquema 1. Mecanismo del efecto protrombótico, células y mediadores activados por efecto de los anticuerpos
antifosfolípidos
Células Mediadores
Endoteliales Aumento de la producción de FT
AAF Aumento de la producción de FT
Monocitos
Aumento del estrés oxidativo
Expresión de Gp-2b/3a
Plaquetas Aumento de la producción de
tromboxano A2
AAF: anticuerpos antifosfolípidos. Gp-2b/3a: glicoproteína 2b/3a
354
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 354
En la etiopatogenia de las complicaciones obstétri-
cas participan también los anti-b2Gp1 mediante su
unión al trofoblasto, interfiriendo con la placenta-
ción, lo que dificulta el intercambio transplacenta-
rio entre la madre y el feto. Por su parte, el factor
tisular, actuando como una molécula proinflamato-
ria aumenta la actividad de los neutrófilos, lo que
también contribuye a dañar el trofoblasto y a la
injuria placentaria[7]. Además, los AAF interfieren
con la anexina A5, proteína anticoagulante natural
vascular y placentaria, especialmente expresada
en la interfase feto-placentaria. La actividad anti-
anexina A5 de los AAF determina la existencia
de fenómenos procoagulantes en esta interfase.
Este conjunto de mecanismos está en la base de
las manifestaciones obstétricas del SAF como los
abortos recurrentes, la restricción del crecimiento
intrauterino y las muertes fetales intrauterinas[8].
Como puede apreciarse, los anticuerpos juegan un
papel patogénico determinante en el SAF. Se han
descrito diversos AAF (tabla 1). Sin embargo, no
todos son considerados al día de hoy “marcadores”
de la enfermedad, como veremos más adelante.
El anticuerpo sin duda más significativo es el cono-
cido como anticoagulante lúpico (AL) o inhibidor
lúpico. En efecto, se identificó en la década de 1950
como un inhibidor de la coagulación en pacientes
con LES que determinaba una prolongación de las
pruebas coagulométricas in vitro, que no corregía
con la adición de plasma normal. El efecto AL se
Factores intercurrentes
Efecto global
(mediados por AAF)
- Activación del complemento
- Inhibición de proteínas
anticoagulantes naturales Estado
(proteína C) protrombótico
- Activación de proteínas
procoagulantes
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Tabla 1. Anticuerpos antifosfolípidos
Anticoagulante lúpico
Anticardiolipina
Anti-b2-glicoproteína-1
Antiprotrombina
Antiácido fosfatídico
Antifosfatidilinositol
Antifosfatidilserina
Antianexina A5
Anti LDL-oxidasa
Antiproteína C de la coagulación
Antiproteína S de la coagulación
Anticélula endotelial
debe a un conjunto de anticuerpos que provocan la
prolongación de las pruebas de coagulación depen-
dientes de fosfolípidos. El fenómeno in vitro se
debe a la inhibición del complejo protrombinasa,
lo que bloquea o retrasa la conversión de protrom-
bina en trombina, prolongando las pruebas de coa-
gulación. El antígeno específico contra el que van
dirigidos los anticuerpos AL no está determinado
con precisión absoluta aunque se postula que en la
mayoría de los casos depende la protrombina o de
la b2-glicoproteína-1[5].
En paralelo con la descripción del fenómeno AL, se
describió que pacientes con LES podían presentar
positividad para la prueba reagínica para la sífilis
(VDRL). Este test está basado en la detección de
anticuerpos anticardiolipina (ACL). Pero la detec-
ción de los ACL debió esperar un tiempo, cuando
se observó que la unión de estos anticuerpos depen-
día de la presencia de un cofactor, la b2-glicopro-
teina-1. Posteriormente se pudo comprobar que
en realidad no reconocen a la cardiolipina sino a
un epítopo del complejo formado por la b2-glico-
proteína-1 y la cardiolipina. Estos anticuerpos se
incorporaron, junto con el AL a los considerados
como “marcadores” del SAF[4,5,9].
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 355
Síndrome antifosfolípido
Posteriormente se describieron los anti-b2Gp1,
que integran, junto con los dos anteriores, los cri-
terios serológicos clasificatorios del SAF. Este
anticuerpo, como se mencionó previamente, está
dirigido contra proteínas unidas a fosfolípidos de
membrana. Sucesivamente se han ido compro-
bando anticuerpos dirigidos contra fosfolípidos
diferentes a la cardiolipina como es el caso de los
anticuerpos antifosfatidilinositol, antiácido fosfatí-
dico o antifosfatidilserina. Por otro lado, también
se han descrito anticuerpos contra proteínas que
sufren modificaciones al formar complejos con
fosfolípidos de membrana, similar a lo que ocurre
con los anti-b2Gp1, como los anticuerpos antipro-
trombina, englobados ambos en la denominación
de anticuerpos anticofactor. De igual modo, se han
observado anticuerpos antianexina A5, anti-LDL-
oxidasa, anticélula endotelial, entre otros que se
muestran en la tabla 1[4-5,9-10].
En resumen, los AAF que forman parte de los crite-
rios clasificatorios son una parte de los anticuerpos
que reaccionan contra fosfolípidos o contra com-
plejos proteína-fosfolípido de membrana. Es nece-
sario tener presente que existen otros AAF que, aún
no formando parte estrictamente de los criterios,
contribuyen a la patogenia de las variadas y com-
plejas manifestaciones del síndrome.
Epidemiología del SAF
La prevalencia de sujetos portadores de AAF en la
población general se ha estimado entre 1% y 5%,
de los cuales sólo una pequeña parte desarrollan
el síndrome[10]. Existen estimaciones que sugieren
que se presentan cinco casos de SAF cada 100.000
personas-año y que la prevalencia estaría entre 40 y
50 casos por 100.000 personas/año[11]. Por su parte,
la forma catastrófica de presentación del SAF
puede observarse con una frecuencia del 1% de los
pacientes con SAF.
El SAF se presenta frecuentemente en pacientes
jóvenes, principalmente mujeres. La edad media
de diagnóstico fue de 34 años en una cohorte pros-
355
18/03/16 5:11 p.m.
 Capítulo 16
pectiva; sólo 10% a 15% de los casos se diagnos-
tican luego de los 50 años de edad. La relación
mujer:hombre es 3,5:1 para el caso del SAF pri-
mario y 7:1 para el SAF asociado al LES. También
se han descrito casos en la edad pediátrica, con una
media de edad de presentación de 10 años pero
con un rango muy amplio que va desde el año de
vida hasta los 18 años. La peculiaridad en la edad
pediátrica es que se ha descrito que la relación
mujer:hombre es 1:1, si bien debe tenerse en cuenta
que la información es escasa[10-14].
El SAF puede presentarse en pacientes que no
tienen otra patología asociada, entidad conocida
como SAF primario, que da cuenta del 50% del
total del SAF, o bien asociado a otra enfermedad,
lo que se denomina SAF secundario. Dentro de esta
categoría se encuentra el LES que es la comorbi-
lidad autoinmune asociada al SAF más frecuente,
dando cuenta de aproximadamente un tercio de
los pacientes con SAF; también la artritis reuma-
toide, otras enfermedades autoinmunes sistémicas
y eventualmente otras condiciones clínicas como
las infecciones, enfermedades malignas (hemato-
lógicas y no hematológias) y, aunque aún menos
frecuente, algunos medicamentos podrían verse
implicados en la aparición de estos autoanticuer-
pos[10-15].
Por estas razones, la frecuencia de los portado-
res de AAF o del SAF varía significativamente al
considerar subgrupos de pacientes particularmente
proclives a presentar estos anticuerpos y sus mani-
festaciones clínicas. En el caso de los pacientes con
LES, aproximadamente 40% presentan AAF pero
20 a 35% presentarán el SAF[10-15].
En el caso de pacientes con trombosis, los datos del
registro multicéntrico RIETE (registro informati-
zado de pacientes con enfermedad tromboembó-
lica) han mostrado que en los pacientes con eventos
tromboembólicos que son evaluados para trombo-
filias, el SAF es una de las tres más frecuentes,
dando cuenta del 20% de los pacientes con un test
positivo, junto con la mutación del factor V Leiden
356
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 356
y la mutación 20210A del gen de la protrombina,
que mostraron frecuencias comparables[16].
En relación a la morbilidad obstétrica, se conoce
que los abortos espontáneos esporádicos pueden
aparecer en 15% de los embarazos y que los abor-
tos recurrentes pueden aparecer en 1% de las muje-
res en edad reproductiva. El SAF es una, pero no la
única causa de abortos recurrentes. Se estima que
los abortos recurrentes pueden atribuirse a SAF en
10% a 15% de los casos. Por su parte, la frecuen-
cia de pacientes con muertes fetales atribuibles al
SAF es menos clara. Un tercio de las pacientes con
SAF no tratado desarrollarán preeclampsia. La pre-
sencia de AAF aumenta en aproximadamente diez
veces el riesgo relativo de desarrollar esta compli-
cación obstétrica[17,18].
Manifestaciones clínicas y
criterios clasificatorios del
SAF
Como mencionamos previamente, el SAF se carac-
teriza por una miríada de manifestaciones clínicas
diversas, algunas de las cuales integran los crite-
rios clasificatorios y otras, aunque muy sugestivas
y frecuentes, aún no se han incorporado.
Las manifestaciones más características son las
trombosis venosas y arteriales, las manifestaciones
neurológicas, cardíacas, cutáneas, hematológicas
y obstétricas. Estas manifestaciones pueden ser
simultáneas o sucesivas, pudiendo existir de sema-
nas a años entre unas y otras[4,10,15].
Un estudio clínico observacional de seguimiento
de 1.000 pacientes con SAF durante cinco años, el
Euro-Phospholipid Project, ha arrojado informa-
ción valiosa sobre la frecuencia de estas manifes-
taciones (tabla 2). De este modo, se conoce que
en el momento de presentación aproximadamente
40% de los pacientes se presentan con una trom-
bosis venosa profunda, 30% a 40% con artralgias o
artritis, 30% con trombocitopenia, 25% con livedo
reticularis, 20% con migraña, 20% con accidente
18/03/16 5:11 p.m.
 Síndrome antifosfolípido

Tabla 2. Manifestaciones clínicas frecuentes o comunes
del SAF
Manifestación clínica
Trombosis venosa profunda
Tromboflebitis superficial de MMII
Migraña
Accidente cerebrovascular
Ataque isquémico transitorio
Más allá de estas manifestaciones clínicas fre-
cuentes o habituales del SAF es necesario tener
Frecuencia en cuenta que existen otras que, aunque menos
(%)*
frecuentes, pueden estar asociadas al SAF (tabla
40 3). Tal es el caso del deterioro cognitivo, epilep-
10 - 15 sia, corea, el compromiso arterial coronario, la
20 trombosis venosa o arterial de la retina, úlceras de
20 miembros inferiores, osteonecrosis o mielitis trans-
10
versa[4,10,19].

Disfunción valvular 11 Dentro de las manifestaciones neurológicas con-

Livedo reticularis 25 viene tener presentes algunos aspectos de manejo
Artralgia 40 clínico. En efecto, el compromiso de la sustan-
cia blanca sumado a las diversas manifestaciones
Artritis 30
neurológicas que puede determinar el SAF, puede
Trombocitopenia 30
hacer pensar en esclerosis múltiple, lo que obligará
Anemia hemolítica 10
al clínico a extremar la agudeza diagnóstica.
Abortos precoces (< 10 semanas) 35
Otra forma de presentación clínica inhabitual pero
Abortos tardíos (≥ 10 semanas) 17
bien documentada en la literatura es la nefropatía
Prematuridad 10
Preclampsia 10
Tabla 3. Manifestaciones poco habituales del SAF
Eclampsia 5
Manifestación clínica Frecuencia
(*) Datos aproximados según el Euro-Phospholipid Project (%)
Epilepsia
cerebrovascular, 15% con tromboembolia pulmo- Demencia vascular 1-5
Neurológicas
nar y en 10% de los casos hay compromiso car- Corea
diovascular, con afección de la válvula mitral más Mielitis transversa <1
frecuentemente. Infarto de
miocardio
Dentro de las manifestaciones obstétricas, se ha Angor
descrito una frecuencia de abortos precoces (antes Cardiovasculares
Miocardiopatía
1-5

de la semana 10 de la gestación) en 35% de los Vegetaciones

casos y tardíos (luego de la semana 10) en 15% valvulares
a 20% de los casos, mientras que en 25% de las Pulmonares Hipertensión
1-5
gestaciones ocurre restricción del crecimiento pulmonar
intrauterino. Aproximadamente 70% de los emba- Trombosis
razos llegan a término de manera exitosa aunque glomerular

la tasa de prematuridad es cercana al 10%. Por su Renales Infarto renal 1-5

Trombosis arterial
parte, la preclampsia está presente en aproximada- o venosa renal
mente 10% de los embarazos de madres con este
Úlceras
síndrome, en 5% puede verse eclampsia y en 2% Cutáneas 1-5
Gangrena digital
abruptio placentae o desprendimiento prematuro
Osteoarticulares Necrosis avascular 1-5
de placenta normoinserta[11-14].

357

016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 357 18/03/16 5:11 p.m.

 Capítulo 16

del SAF, siendo la trombosis microangiopática la
manifestación anatomopatológica más común, pre-
sentándose clínicamente con proteinuria en rango
subnefrótico e insuficiencia renal[13,14].
Los criterios de clasificación han ido evolucio-
nando desde el primer consenso llevado a cabo
en Sapporo, Japón, en 1998. Actualmente nos
guiamos por la actualización realizada en Syndey,
Australia, en el año 2006. En esencia, los criterios
clínicos se mantuvieron pero se modificó el plazo
exigido entre la detección de los anticuerpos, de
6 a 12 semanas, para asegurar la positividad, se
agregaron los anticuerpos anti-b2-Gp1 (tanto iso-
tipos IgG como IgM) y se redefinieron los títulos
de ACL a partir de los cuales se consideran posi-
tivos. Es posible que en el futuro cercano existan
modificaciones a la luz del conocimiento más pro-
fundo, tanto clínico como serológico, de esta enti-
dad. Es necesario tener presente que los criterios
no están establecidos con fines diagnósticos sino
clasificatorios, epidemiológicos y para orientar la
investigación clínica. En efecto, existen pacientes
que, aún no cumpliendo estrictamente estos crite-
rios, tendrán SAF y deberán ser manejados como
tal, por lo que en ocasiones el juicio clínico debería
primar sobre los criterios clasificatorios[2].
Los criterios clasificatorios exigen la presencia de
una manifestación clínica, trombótica u obstétrica
sumada a un parámetro de laboratorio, AL, ACL o
anti-b2Gp1, que debe mantenerse positivo luego de
12 semanas de la detección inicial (tabla 4)[2].
Los criterios establecen que las manifestacio-
nes trombóticas pueden ser venosas, arteriales
o microvasculares en cualquier órgano o tejido.

Tabla 4. Criterios clasificatorios de SAF de Sydney (2006)

Criterios clínicos Criterios de laboratorio

Trombosis vascular: a. Anticoagulante lúpico presente en plasma en dos o
a. Una o más trombosis arteriales, venosas o de más ocasiones separadas al menos 12 semanas,
pequeño vaso en cualquier órgano o tejido detectado de acuerdo con las guías de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasis.
b. La trombosis debe estar confirmada por un método
validado (imaginológico o histopatológico). El b. Anticuerpos anticardiolipina isotipo IgG o IgM, o
diagnóstico histopatológico debe sustentarse con la ambos en plasma, presentes a títulos moderados o
presencia de trombosis sin inflamación de la pared de altos (por ejemplo: < 40 GPL o MPL o por encima
los vasos. del percentil 99) en dos o más ocasiones, separadas
al menos 12 semanas, medidos por técnica
Morbilidad obstétrica, definida por uno o más de los
estandarizada de ELISA.
siguientes criterios*:
c. Anticuerpos anti-b2-glicoproteína-1 isotipo IgG o
a. Una o más muertes de un feto morfológicamente
IgM o ambos en plasma (en títulos por encima del
normal en la semana 10 o más de la gestación con
percentil 99) presentes en dos o más ocasiones,
morfología fetal normal documentada por ultrasonido
separadas al menos 12 semanas, medidos por
o por examen del feto.
técnica estandarizada de ELISA, de acuerdo con los
b. Uno o más nacimientos prematuros de un recién procedimientos recomendados.
nacido morfológicamente normal antes de la semana
34 de la gestación por: eclampsia o preeclampsia
severa definida por los criterios estándar o por
insuficiencia placentaria.
c. Tres o más abortos espontáneos y sucesivos antes
de la semana 10 de la gestación. Se deben excluir
causas maternas anatómicas u hormonales y causas
maternas y paternas cromosómicas.
* En estudios de poblaciones que tienen más de un tipo de morbilidad obstétrica se estimula a los investigadores a
estratificar a las pacientes de acuerdo con uno de los tres criterios (a, b, c).
Nota: IgG inmunoglobulina G, IgM inmunoglobulina M.

358

016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 358 18/03/16 5:11 p.m.


Los criterios de morbilidad obstétrica incluyen la
presencia de tres abortos espontáneos consecuti-
vos antes de la semana 10 de la gestación y no
explicados por causas hormonales, anatómicas o
cromosómicas; la ocurrencia de una muerte fetal
de un feto morfológicamente sano luego de la
semana 10 de la gestación y/o el nacimiento de un
niño prematuro, antes de la semana 34 debido a
preeclampsia o eclampsia[2].
Los criterios de laboratorio incluyen la detección
del AL según normas estandarizadas. En el año
2009 se establecieron pautas para su estandariza-
ción y se definió que la detección requiere de al
menos cuatro pasos: identificar la prolongación de
una prueba de coagulación dependiente de fosfolí-
pidos, demostrar la presencia de un inhibidor, evi-
denciar que este inhibidor es dependiente de fosfo-
lípidos y comprobar que no se trata de un inhibidor
específico de un factor de la coagulación. A su vez,
se recomienda emplear dos tipos de análisis para
mejorar la sensibilidad, uno basado en el tiempo
del veneno de víbora de Russell diluido (DRVVT)
y otra basada en el tiempo de tromboplastina par-
cial activada (APTT), empleando como activador
sílice. La técnica de detección es muy sensible a las
condiciones preanalíticas y analíticas siendo nece-
sario tener en cuenta que la presencia de anticoagu-
lantes orales o heparina puede dificultar la interpre-
tación del resultado, por lo que esto debe ser puesto
en conocimiento del laboratorio al enviar las mues-
tras. El resultado se informa como positivo o nega-
Tabla 5. Perfil de riesgo de los diversos anticuerpos antifosfolípidos
Anticuerpos antifosfolípidos Resultado clínico
Anticoagulante lúpico Pérdidas fetales
Anticoagulante lúpico Accidente cerebrovascular
Anticoagulante lúpico
+ Morbilidad obstétrica
Anticardiolipina y
+ Enfermedad tromboembólica
Anti-b2-glicoproteína-1 (“triple venosa
positividad”)
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 359
Síndrome antifosfolípido
tivo, no existiendo actualmente una interpretación
cuantitativa estandarizada de su resultado[9].
En el caso de los ACL y los anti-b2Gp1, los crite-
rios de Sydney exigen que su detección se realice
por técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA), las
cuales también han sido objeto de debates y esta-
blecimiento de pautas por los grupos de laboratorio
especializados. Para los ACL se exige que el título
sea medio o alto, ya sea del isotipo IgG o IgM, y
se ha establecido como valor de corte 40 GPL o 40
MPL. En el caso de los anti-b2Gp1, se acepta que
puedan ser de isotipo IgG o IgM pero la ausencia
de un estándar y el uso de unidades no comparables
ha determinado que se estableciera como valor de
corte el percentil 99 de las muestras normales[2,9].
Un aspecto que se debe tener en cuenta en el manejo
del SAF tiene que ver con el perfil de riesgo que
cada uno de los distintos autoanticuerpos confiere
(tabla 5). En efecto, se ha establecido con certeza
que el AL es el anticuerpo que confiere mayor riesgo
de trombosis y de morbilidad obstétrica, específica-
mente en lo que respecta a las pérdidas fetales recu-
rrentes antes de la semana 24 de la gestación. Esto
se ha verificado para pacientes con SAF primario o
asociado al LES[21,22]. Un estudio de un grupo holan-
dés mostró que la presencia de AL aumenta en 40
veces el riesgo relativo de accidente cerebrovascular
en mujeres menores de 50 años y en más de cinco
veces el riesgo relativo de infarto de miocardio. De
igual modo, los ACL, ya sea IgG o IgM aumentan el
riesgo de trombosis pero fundamentalmente de pér-
Intervalo de confianza
Odds Ratio
95%
7,8 2,3 - 26,45
8,1 2,4 - 27,5
34,4 3,5 - 335
359
18/03/16 5:11 p.m.
 Capítulo 16

gulante. De igual modo, los pacientes positivos para
dos anticuerpos se consideran de peor pronóstico
que los que son positivos para uno sólo[21-23].
Otros autoanticuerpos comentados previamente no
se han incorporado a los criterios clasificatorios.
Se ha debatido la inclusión de los ACL isotipo IgA
como marcadores pronósticos en pacientes de des-
cendencia afroamericana, pero su utilidad no se ha
establecido con certeza.
Finalmente, la evaluación del riesgo de un paciente
con SAF debe considerar globalmente los factores
de riesgo vascular tradicionales. En efecto, estu-
dios epidemiológicos mostraron que el hábito tabá-
quico y el consumo de anticonceptivos orales con
estrógenos aumenta el riesgo de accidente cerebro-
vascular en mujeres jóvenes portadoras de AAF.
didas fetales, especialmente su persistencia en títu-
los moderados o altos, aunque en menor medida que
el AL. Los anti-b2Gp1 confieren un riesgo menor
que los anteriores de trombosis y morbilidad obsté-
trica. De hecho, su hallazgo aislado ha sido puesto
en duda como un predictor de morbilidad obstétrica
o trombótica.
Actualmente se conoce con certeza que los pacientes
con los tres autoanticuerpos, denominados “triples
positivos” son los que tienen mayor riesgo de trom-
bosis, de morbilidad obstétrica e incluso de recu-
rrencia de la trombosis aún bajo tratamiento anticoa-
Tabla 6. Parénquimas afectados, manifestaciones
clínicas en el SAF catastrófico y frecuencia de las más
prevalentes*
Parénquima
Presentación clínica
afectado

Otras formas de Insuficiencia renal (75%)

Hipertensión arterial
presentación del SAF Renal
Proteinuria
Hematuria
Síndrome antifosfolípido Distrés respiratorio agudo (40%)
catastrófico Pulmonar Embolia pulmonar (25%)
Hemorragia pulmonar
Una forma de presentación especialmente grave
es el denominado SAF catastrófico, en adelante Encefalopatía (40%)

CAPS, por su abreviatura en inglés (Catastrophic Accidente cerebrovascular

Cerebral Convulsiones
Antiphospholipid Syndrome). Representa el 1% de
Cefalea
los pacientes con SAF, predomina en el sexo feme-
Coma
nino, a razón de 2,5:1, con una media de edad de
Insuficiencia cardiaca (40%)
presentación de 38,5 años, tal como se observó en
Cardiaco Disfunción valvular
el CAPS Registry. En el 50% de los casos el CAPS
Infarto agudo de miocardio
fue la forma de presentación del SAF. Se identificó
un factor precipitante en 2/3 de los casos, siendo Livedo reticularis
Necrosis cutánea
el más común las infecciones, fundamentalmente Cutáneo
Úlceras
bacterianas y virales, seguido de los neoplasmas
Isquemia digital
y las intervenciones quirúrgicas. La enfermedad
Trombosis venosa periférica
determina una elevada mortalidad que está próxima (70%)
Vasos periféricos
al 50%. En la tabla 6 se muestran los parénquimas Trombosis arterial (50%)
más frecuentemente afectados y las manifestacio-
Plaquetopenia (65%)
nes clínicas correspondientes. Hematológico Anemia microangiopática con
esquistocitos
La base etiopatogénica del CAPS es compleja pero
se cree que existe una cascada de eventos deleté- *Nota: datos adaptados del CAPS Registry

360

016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 360 18/03/16 5:11 p.m.


reos que determinan la presencia de trombosis de
pequeños vasos. En su génesis se describe una “tor-
menta trombótica” que es disparada por la presen-
cia de AAF. Esto desencadenaría una cascada infla-
matoria con liberación excesiva de citoquinas que
conduce a una respuesta inflamatoria sistémica,
remedando lo que ocurre en procesos igualmente
graves como la sepsis[24].
Los criterios clasificatorios han sido actualiza-
dos desde la publicación original de Asherson en
2002[19]. Actualmente se establecen cuatro crite-
rios: evidencia de compromiso tromboembólico de
tres o más órganos, sistemas o tejidos, el desarro-
llo de las manifestaciones de manera simultánea o
en un plazo menor a una semana, la confirmación
de laboratorio de la presencia de AAF separados al
menos seis semanas y la exclusión de otros diag-
nósticos. De completarse estos cuatro criterios, se
considera que el caso es definitivo y de comple-
tarse tres de ellos se considera que el caso es pro-
bable. Se recomienda que se practique una biopsia
para confirmar la presencia de microtrombosis,
aunque esto suele ser difícil en la práctica clínica.
La mayoría de los casos se presentan con eventos
microangiopáticos pero no puede excluirse por la
presencia de trombosis en grandes vasos.
Una vez más, el diagnóstico clínico debe orientarse
por los criterios clasificatorios pero nada puede
excluir el juicio clínico, existiendo pacientes que,
aún no cumpliendo los criterios, podrán ser diag-
nosticados y tratados como portadores de un CAPS.
El diagnóstico diferencial incluye varias entidades
que también son de diagnóstico complejo como
la púrpura trombocitopénica trombótica, la sep-
sis (máxime teniendo en cuenta que el disparador
más frecuente del CAPS son las infecciones), la
coagulación intravascular diseminada, el sindrome
HELLP (hemolisis, elevated liver enzymes, low
platelet count) en el embarazo y la trombocitopenia
inducida por heparina (HIT) en los pacientes que
vienen siendo tratados con estas moléculas, espe-
cialmente las heparinas estándar.
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 361
Síndrome antifosfolípido
El tratamiento del CAPS tiene por objetivo dete-
ner la tormenta trombótica y suprimir la respuesta
inflamatoria sistémica. Para el efecto antitrombó-
tico se deben emplear, en una primera línea, hepa-
rinas estándar por vía intravenosa, sólo luego de la
estabilización clínica se podrá pasar a antagonistas
de la vitamina K. En relación al tratamiento de la
actividad inflamatoria, en estudios pequeños se ha
mostrado un beneficio sobre la mortalidad de la
combinación de glucocorticoides con inmunoglo-
bulina o plasmaféresis. El uso de glucocorticoides
debe ser juicioso, a la menor dosis posible, en tanto
está claro que las dosis altas acarrean severos efec-
tos adversos y varios estudios han mostrado que
las dosis bajas a moderadas, aun en el tratamiento
de inducción de manifestaciones graves de enfer-
medades autoinmunes sistémicas, podría ser igual-
mente efectivo pero con mucho menor toxicidad.
De igual modo, se puede recurrir a la ciclofosfa-
mida (CYC) en casos de CAPS en pacientes con
LES. Por último, el uso de las terapias biológicas
podría tener un lugar, específicamente Rituximab
en casos refractarios o recidivantes[24,25].
Síndrome antifosfolípido
seronegativo
En la práctica clínica es habitual encontrar pacien-
tes con manifestaciones clínicas compatibles con
SAF pero en los cuales las pruebas de laboratorio
estándar resultan negativas. Como comentamos
previamente, para este subgrupo de pacientes se
reserva el término SAF seronegativo.
Se han postulado algunas explicaciones para esta
situación clínica. Por un lado, es probable que
estos pacientes tengan otros anticuerpos, dirigidos
contra otros antígenos, no incluidos en los crite-
rios clasificatorios o bien que el límite de detec-
ción de la técnica no permita detectarlos. Por otro
lado, podría ocurrir que hayan sido positivos para
los marcadores clásicos pero cuando se los estu-
dia ya se han negativizado. Está claro que en estos
pacientes se pueden detectar autoanticuerpos anti-
361
18/03/16 5:11 p.m.
 Capítulo 16
fosfolípidos diferentes para los cuales las técnicas
tampoco están completamente estandarizadas. Tal
es el caso del isotipo IgA de los anti-b2Gp1 o IgG e
IgM de antifosfatidilserina, antiprotrombina, anti-
fosfatidiletanolamina, antivimentina/cardiolipina,
antianexina A[26].
La evolución clínica de estos pacientes ha sido
analizada en un estudio clínico que comparó 67
pacientes seronegativas con 87 seropositivas. La
edad de presentación y la presentación clínica no
difirieron significativamente. Se observó una tasa
mayor de embarazos con éxito en el grupo sero-
positivo respecto al seronegativo (50% vs. 38%, p
= 0,03), lo cual puede estar relacionado con que el
SAF seronegativo es una entidad poco reconocida
y que las pacientes puedan no haber recibido el tra-
tamiento estándar para el SAF obstétrico[27].
Tratamiento de las
manifestaciones
trombóticas del SAF
El tratamiento del SAF ha sido tema de debate y
objeto de diferentes puntos de vista. Deben con-
siderarse varios escenarios clínicos diferentes,
por un lado, los pacientes que son portadores de
AAF que aún no han tenido manifestaciones clí-
nicas, independientemente de ser portadores de un
SAF primario o asociado a otra enfermedad; por
otro lado, los que ya han tenido manifestaciones
trombóticas y en los cuales se debe realizar pre-
vención secundaria (tabla 7). Además, es necesa-
rio considerar que las manifestaciones arteriales y
venosas del SAF deben recibir un enfoque terapéu-
tico probablemente diferente. En el año 2011, en
Galveston, Texas, EE.UU. se realizaron recomen-
daciones sobre la prevención y el tratamiento de
las manifestaciones trombóticas del SAF. Recien-
temente se han revisado los beneficios potenciales
de nuevos tratamientos en el marco de un nuevo
congreso internacional de SAF en Rio de Janeiro,
Brasil[24,25,28].
362
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 362
Para el caso de los pacientes portadores de AAF
que aún no han tenido manifestaciones trombóticas
o bien que han tenido manifestaciones únicamente
obstétricas, se ha estimado que el riesgo de desarro-
llar un evento trombótico es próximo al 5% anual.
Está bien claro que en este grupo de pacientes debe
realizarse un abordaje integral de los factores de
riesgo vascular, dando una especial atención al per-
fil de riesgo de los AAF que el paciente presenta.
Un abordaje global y racional debe estar orientado
a estimular el mantenimiento de hábitos saludables,
manteniendo un perfil lipídico de acuerdo con las
recomendaciones internacionales, actividad física
adecuada y especialmente abandono del hábito
tabáquico[4,5,29].
Los pacientes con LES deben recibir hidroxicloro-
quina (HCQ) siempre que no existan contraindica-
ciones para ello. Las propiedades antitrombóticas
de la HCQ han sido comprobadas tanto en estudios
en animales como en seres humanos, especial-
mente, pero no únicamente en pacientes con LES.
Su seguridad a largo plazo ha quedado claramente
establecida, sin embargo, al día de hoy no conta-
mos con información que avale el uso de HCQ
como profilaxis primaria en pacientes con AAF
no portadores de enfermedades autoinmunes sis-
témicas. En efecto, existe actualmente un estudio
internacional, prospectivo, multicéntrico y aleato-
rizado cuyo objetivo es determinar la eficacia del
uso de HCQ en prevención primaria en un periodo
de cinco años[30].
El uso de aspirina en bajas dosis en prevención pri-
maria no está completamente aclarado pero la evi-
dencia surgida de estudios observacionales sugiere
fuertemente que debe emplearse en pacientes por-
tadores de AAF o bien en aquellos que hayan pre-
sentado manifestaciones obstétricas o con mayor
riesgo cardiovascular global. Existe cierto grado de
consenso en combinar aspirina en bajas dosis con
HCQ en pacientes con LES portadores de AAF.
Una vez más, el juicio clínico debe guiar el uso de
este tratamiento, realizando un abordaje integral
18/03/16 5:11 p.m.

Tabla 7. Profilaxis primaria y secundaria del SAF
Condición clínica
Portador de AAF sin manifestaciones trombóticas ni
obstétricas
Portador de AAF sin manifestaciones trombóticas ni
obstétricas
+
Lupus eritematoso sistémico o enfermedad
autoinmune sistémica
Portador de AAF que se expone a situaciones de
alto riesgo de trombosis (cirugía, inmovilización,
puerperio)
SAF con un evento trombótico venoso sin factores
predisponentes
SAF con un evento trombótico venoso con factor
predisponente transitorio
SAF con un evento trombótico arterial
SAF con manifestaciones trombóticas recurrentes o
con dificultad en el manejo de los antagonistas de la
vitamina K
del paciente y evaluando en cada caso en particular
el perfil de riesgo de los AAF.
Por otro lado, en este grupo de pacientes debe con-
siderarse el uso de tromboprofilaxis en situacio-
nes de alto riesgo de trombosis como las cirugías
mayores, el reposo prolongado o el puerperio[30].
La tromboprofilaxis secundaria de la trombosis
venosa consiste en el uso de anticoagulantes. En
los pacientes que cumplen criterios clasificatorios
del SAF y presentan un primer evento trombótico
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 363
Síndrome antifosfolípido
Terapéutica recomendada
• Considerar y actuar sobre el riesgo cardiovascular global
• Considerar perfil de riesgo de los AAF
• Aspirina dosis bajas (75 - 125 mg/día)
• Considerar y actuar sobre el riesgo cardiovascular global
• Considerar perfil de riesgo de los AAF
• Aspirina dosis bajas (75 - 125 mg/día)
• Hidroxicloroquina
• Heparina de bajo peso molecular a dosis de
tromboprofilaxis
• Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K
(warfarina) con INR objetivo entre 2 - 3 de por vida.
• Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K
(warfarina) con INR objetivo entre 2 - 3, 3 a 6 meses.
• Considerar y actuar sobre el riesgo cardiovascular global
Opción 1:
• Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K
(warfarina) con INR objetivo entre 2 - 3 de por vida.
+
• Aspirina en dosis bajas (75 - 125 mg/día)
Opción 2:
• Anticoagulación con antagonistas de la vitamina K
(warfarina) con INR objetivo entre 3 - 4 de por vida.
Opciones (aisladas o combinadas):
a. Agregar hidroxicloroquina
b. Agregar estatinas
c. Rotar a heparinas de bajo peso molecular durante
períodos prolongados
d. Controlar niveles de vitamina D
e. Rotar a nuevos anticoagulantes orales
venoso que aparece de forma espontánea, sin fac-
tores precipitantes, se recomienda el tratamiento a
largo plazo con anticoagulantes antagonistas de la
vitamina K (dicumarínicos) con un INR objetivo
entre 2 y 3; recomendación que también es aplica-
ble a los pacientes con SAF seronegativo. Rangos
de anticoagulación más elevados no han mostrado
beneficios en este subgrupo de pacientes. La dura-
ción del tratamiento anticoagulante podría ser abre-
viada a 3 a 6 meses en el caso que la trombosis
venosa aparezca en el contexto de factores preci-
363
18/03/16 5:11 p.m.
 Capítulo 16
pitantes reversibles (reposo, cirugía, traumatismos,
etc.)[4,10,25,28,30,31].
El manejo del SAF con eventos trombóticos arte-
riales es más complejo en la medida que la eviden-
cia es menos contundente. Por otro lado, la tasa de
recurrencia tiende a ser mayor en los pacientes que
han presentado eventos arteriales respecto a los
que han presentado eventos trombóticos venosos.
Diversos estudios observacionales mostraron que
este subgrupo de pacientes presenta mayor riesgo
de recurrencia de la trombosis (aproximadamente
30%) si se los anticoagula con INR objetivo entre
2 y 3; por el contrario, las recurrencias tienden a
ser menores con un INR mayor a 3. La evidencia
sugiere que el beneficio en disminuir el riesgo de
trombosis supera el aumento en el riesgo de san-
grado que estos valores determinan. Otro enfoque
en el manejo de las manifestaciones arteriales con-
siste en la asociación de bajas dosis de aspirina
con antagonistas de la vitamina K con INR obje-
tivo entre 2 y 3. En cualquier caso, una vez más
debe realizarse una valoración global, teniendo en
cuenta el perfil de riesgo del SAF, el riesgo car-
diovascular global y el riesgo de sangrado de cada
paciente en particular.
Más aún, existe un subgrupo de pacientes particu-
lar de “difícil manejo”, que presentan manifesta-
ciones graves, recurrencias frecuentes, dificultad
para anticoagular con antagonistas de la vitamina
K o alto riesgo de sangrados, que deben ser mane-
jados con especial atención y eventualmente con
medicamentos diferentes a los estándar[25,28,30,31,32].
En este subgrupo, puede considerarse el trata-
miento a largo plazo con heparina de bajo peso
molecular. Un estudio con 23 pacientes ha investi-
gado la eficacia y seguridad de este tratamiento en
el escenario de ausencia de respuesta a warfarina
o ausencia de mejora de manifestaciones neuroló-
gicas del SAF o efectos adversos de la warfarina.
La duración media del tratamiento fueron 36 meses
(14 - 216). No hubo recurrencia de la trombosis en
87% de los pacientes aunque en 23% se observó
364
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 364
osteoporosis confirmada por densitometría. Es, por
lo tanto, una alternativa que se debe tener en cuenta
en casos seleccionados[33].
Por otro lado, la nueva generación de anticoa-
gulantes orales podría tener un papel en este
subgrupo de pacientes de “difícil manejo”. A este
grupo de fármacos pertenece el inhibidor directo
de la trombina, dabigatrán etexilato y los inhi-
bidores del factor Xa, rivaroxaban, apixaban y
edoxaban. Globalmente considerados tienen la
ventaja de tener un efecto anticoagulante prede-
cible al ser utilizados a dosis fijas prestablecidas,
no requieren controles de laboratorio y no interac-
túan significativamente con el alcohol, con los ali-
mentos ni con muchos fármacos como sí lo hacen
los dicumarínicos. Sin embargo, presentan algu-
nas desventajas como su breve tiempo en el mer-
cado, lo que determina que se los conozca menos,
al no poder monitorizarse su efecto mediante estu-
dios de laboratorio podrían generarse dificultades
al ser utilizados en pacientes con insuficiencia
renal e insuficiencia hepatocítica, tienen una vida
media menor que los dicumarínicos, lo que exige
una monitorización estrecha de la adherencia tera-
péutica, carecen de un antídoto específico y tienen
un costo mayor a los antagonistas de la vitamina
K. Actualmente se está desarrollando un ensayo
clínico abierto, prospectivo, de no-inferioridad
con Rivaroxaban en SAF (The Rivaroxaban Anti-
Phospholipid Syndrome trial – RAPS) que permi-
tirá conocer la eficacia y seguridad de este fár-
maco en esta condición clínica[25].
Por su parte, las estatinas también han sido objeto
de estudio en el SAF de “difícil manejo”. Se conoce
bien su perfil hipolipemiante y sus efectos pleio-
trópicos que permiten atribuirles beneficios como
la disminución del estado proinflamatorio y pro-
trombótico en el SAF. Si bien los estudios actuales
no permiten recomendar su uso en pacientes con
SAF sin dislipidemia, en el subgrupo de pacientes
con trombosis recurrentes a pesar de estar correcta-
mente anticoagulados podrían tener un rol[25].
18/03/16 5:11 p.m.
 Síndrome antifosfolípido

La investigación en el campo de nuevos tratamien- preeclampsia severa, particularmente si fue precoz

tos para el manejo del SAF está en constante movi-
miento. El uso de rituximab ya ha sido comentado,
especialmente en el caso del CAPS, otros trata-
mientos basados en terapias biológicas, como el
inhibidor del complemento eculizumab o la terapia
con péptidos dirigida contra algunos dominios de la
anti-b2-Gp1 se encuentran en fase experimental[34].
Por último, los pacientes con enfermedades autoin-
munes sistémicas pueden tener niveles bajos de
vitamina D. La vitamina D tiene funciones inmuni-
tarias diversas. En particular, se ha descrito que los
niveles bajos se asocian con eventos trombóticos,
tanto arteriales como venosos. Si bien no está claro
el beneficio clínico de la suplementación con vita-
mina D en pacientes con SAF, es un aspecto que se
debe considerar, especialmente en el caso del SAF
asociado a enfermedades autoinmunes sistémicas.
Manejo clínico y terapéutico
de las manifestaciones
obstétricas del SAF
El manejo de las manifestaciones obstétricas del
SAF ha sido tan debatido como el de las manifes-
taciones trombóticas, con el agregado que la evi-
dencia disponible para basar las recomendaciones
es heterogénea y difícil de sistematizar por lo que
buena parte de las recomendaciones surgen de
opinión de expertos. El objetivo que debe guiar la
conducta terapéutica consiste en prevenir las com-
plicaciones materno-fetales asociadas al SAF y
lograr los mejores resultados obstétricos. Como se
mencionó previamente, aproximadamente 70% de
las pacientes con SAF podrán tener un embarazo
exitoso si se realiza un manejo adecuado[35].
(antes de la semana 34 de la gestación), en las que
han presentado un embarazo con restricción del
crecimiento intrauterino, una muerte fetal, abortos
recurrentes o síndrome HELLP[36].
En el caso de tratarse de pacientes portadoras de
AAF que no han tenido manifestaciones clínicas
del SAF, pueden extrapolarse las recomendacio-
nes antes mencionadas, es decir el tratamiento con
aspirina en bajas dosis (tabla 8). Se ha compro-
bado que el uso de aspirina preconcepcional dis-
minuye el riesgo de desarrollo de preeclampsia y
de parto de pretérmino antes de la semana 34 en
pacientes de alto riesgo, entre las que se encuentran
las pacientes con SAF.
En el caso de pacientes que han tenido manifes-
taciones trombóticas del SAF, si bien los estudios
clínicos son escasos, debe recomendarse el uso de
heparinas de bajo peso molecular a dosis de anti-
coagulación durante toda la gestación, en combi-
nación con aspirina en dosis bajas. Debe tenerse en
cuenta que el uso de antagonistas de la vitamina K
está contraindicado durante el embarazo, especial-
Tabla 8. Recomendaciones terapéuticas en el SAF
obstétrico
Perfil clínico Tratamiento
recomendado
AAF positivos con deseo Aspirina en dosis bajas (75
concepcional - 125 mg/día)
Aspirina en dosis bajas (75
- 125 mg/día)
+/-
Abortos recurrentes Heparina de bajo peso
molecular en dosis
profilácticas (por ej.
enoxaparina 40 mg /día)

Un primer aspecto que se debe considerar se refiere Pérdidas fetales (entre

Aspirina en dosis bajas (75
- 125 mg/día)
a las pacientes en las cuales se deben buscar AAF. la semana 10 y la 34)
+
Un enfoque razonable consiste en buscar AAF en y/o prematuridad (antes
de la semana 34) por Heparina de bajo peso
todas las pacientes con LES o con enfermedades insuficiencia placentaria molecular en dosis
autoinmunes sistémicas que manifiestan deseo o preeclampsia severa profilácticas (por ej.
enoxaparina 40 mg /día)
de concebir, en aquellas que han presentado una

365

016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 365 18/03/16 5:11 p.m.

 Capítulo 16
mente en el periodo en el cual tiene lugar la organo-
génesis (entre las semanas 6 y 10 de la gestación)
puesto que aumenta el riesgo de malformaciones
fetales. Luego de la semana 12 su uso también es
fuertemente desaconsejado por aumento del riesgo
de sangrado fetal. Sin embargo, podrá reinstalarse
con razonable seguridad la semana siguiente al
parto y mantenerse durante toda la lactancia, dado
que su pasaje a la leche materna es mínimo.
La base del tratamiento del SAF obstétrico consiste
en la combinación de aspirina en bajas dosis más
heparina de bajo peso molecular. Sin embargo, es
necesario considerar que existe evidencia proce-
dente de series de casos que avala el uso de aspirina
en monoterapia en pacientes con SAF obstétrico,
particularmente en pacientes con abortos precoces.
Revisiones sistemáticas y metanálisis basados en
diversos estudios (todos ellos con limitaciones téc-
nicas) apoyan el uso de la combinación por encima
de la aspirina aislada[35,37].
Si bien el tiempo de tratamiento con esta combi-
nación ha sido también objeto de debate, la reco-
mendación más aceptada consiste en mantenerla
durante toda la gestación y el puerperio. Las
pacientes portadoras de AAF deberán recibir trom-
boprofilaxis, junto con hidratación y deambulación
precoz, durante siete días postparto. En el caso de
pacientes con SAF obstétrico, deberán recibir esta
tromboprofilaxis durante 4 a 6 semanas luego del
parto[35,37,38].
Un subgrupo especial de pacientes lo constituyen
aquellas que han tenido malos resultados obstétri-
cos a pesar del tratamiento estándar. Cabe señalar
que en este subgrupo, otros tratamientos, como el
uso de inmunoglobulinas o glucocorticoides, no
han mostrado beneficios. Una excepción constituye
lo propuesto por el grupo del St. Thomas’ Hospital,
que consiste en el agregado de prednisona en dosis
no superiores a 10 mg/día no más allá de la semana
14 de la gestación a la terapia estándar consistente
en la combinación de aspirina en dosis bajas más
heparina de bajo peso molecular en pacientes que
366
016_capitulo016_sindrome_antifosfolipido.indd 366
habían tenido malos resultados obstétricos a pesar
de estar recibiendo dicho tratamiento estándar[39].
En cualquier caso, las pacientes deben ser seguidas
por un equipo multidisciplinario, conformado por
clínicos y obstetras con experiencia en el manejo
de estas pacientes, además de una buena unidad
de cuidados neonatales. Las pacientes con SAF o
con AAF positivos deben ser consideradas de alto
riesgo obstétrico y controlarse de forma más fre-
cuente. Los controles incluirán la vigilancia de la
presión arterial, la aparición de proteinuria y el cre-
cimiento fetal. El seguimiento deberá incluir la rea-
lización de ecografía con Doppler de la circulación
feto-placentaria para conocer el crecimiento fetal,
la función placentaria y predecir el riesgo de desa-
rrollo de preeclampsia. La ecografía con Doppler
feto-placentario evalúa la circulación útero-pla-
centaria (arterias uterinas y arteria umbilical) y la
circulación fetal arterial (arteria cerebral media) y
venosa. En la semana 20 de la gestación deberá rea-
lizarse un Doppler de arterias uterinas y repetirlo en
la semana 24 si se observó resistencia aumentada.
Es necesario tener en cuenta que normalmente la
resistencia al flujo de las arterias uterinas dismi-
nuye hacia las semanas 24 - 26 de la gestación y
que lo normal es que se mantenga baja hasta el
final de la gestación. Se consideran patológicos los
aumentos de la resistencia, el aumento del índice de
pulsatilidad y la presencia de Notch (incisura pro-
todiastólica). El valor predictivo negativo de este
estudio es muy alto, de forma tal que un resultado
normal determina un riesgo bajo de desarrollo de
preeclampsia. Por el contrario, el valor predictivo
positivo es significativamente menor por lo que
un resultado patológico no necesariamente implica
que se desarrolle esta complicación[40,41].
A partir de la semana 24, y cada cuatro semanas,
es necesario realizar seguimiento ecográfico para
evaluar la salud fetal. La ecografía con Doppler de
las arterias umbilicales permite evaluar la hemodi-
namia placentaria. El aumento de la resistencia a
nivel placentario es un signo de hipoxia fetal. La
18/03/16 5:11 p.m.
 Síndrome antifosfolípido

ausencia de flujo en el fin de la diástole o el flujo

diastólico reverso son predictores de alta mortali-
dad perinatal, siendo necesario en estos casos con-
siderar, en conjunto con el obstetra, la finalización
de la gestación[42].

Por su parte, para completar la evaluación de la

salud fetal debemos considerar la biometría y la
hemodinamia fetal. En relación a la biometría fetal,
el perímetro abdominal ha demostrado ser un pará-
metro sensible y específico para evaluar restricción
del crecimiento fetal. A nivel de la hemodinamia
fetal, es necesario conocer algunos elementos que
determinan una alarma significativa para el clí-
nico. En particular, la aparición de vasodilatación
de la arteria cerebral media se considera un signo
de alerta, al tiempo que la alteración de los flujos
venosos constituyen un signo tardío de extrema
severidad en relación con la salud fetal[40-42].

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 Capítulo 17
Síndrome de Sjögren
Antonio C. Catalán Pellet, Anastasia Secco, Francisco Caeiro, Laura Encinas
Historia
A fines del año 1800 Hadden, Leber y Mikulicz
describieron por primera vez pacientes con seque-
dad de boca y ojos y, agrandamiento de las glándu-
las salivares.
En el año 1888, Mikulicz describe un paciente con
hipertrofia parotídea sin adenomegalias; luego,
en 1925, Gougerot, médico francés, presentó tres
casos de pacientes con manifestaciones clínicas de
xerostomía, xeroftalmía con hipertrofia de glán-
dulas salivales y poliartritis, siendo el primero en
agrupar estas manifestaciones clínicas como parte
de un síndrome.
En 1933, Henrik Sjögren, oftalmólogo sueco, des-
cribió la queratoconjuntivitis seca y propuso el tér-
mino “Síndrome Sicca” para referirse a la seque-
dad de ojos, boca y piel no asociada a enfermedad
del tejido conectivo. Consideró que se trataba de
una enfermedad sistémica.
En 1953, Morgan y Castleman mostraron el intenso
infiltrado linfocitario focal de la glándula parótida,
ya descrito en un paciente por Mikuliczs, 60 años
antes[1].
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 371
Definición
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad
autoinmune crónica sistémica, la cual se carac-
teriza por activación de células B policlonales
e infiltración linfocítica de glándulas exocrinas
(lagrimales, salivales, páncreas exocrino y genita-
les), produciendo fundamentalmente xeroftalmía y
xerostomía[2].
La prevalencia del síndrome de Sjögren varía en
las diferentes poblaciones, debido a las distintas
metodologías de los estudios, raza y edad de la
población, siendo mayor en las personas ancianas,
por lo que va desde 0,02% hasta 3,3%[3-5]. El SS
afecta fundamentalmente mujeres en una relación
(M:H de 9:1) y principalmente entre los 40 y 50
años, siendo los síntomas de presentación la clá-
sica triada de: boca seca (xerostomía), ojos secos
(xeroftalmía o queratoconjuntivitis sicca) y artri-
tis[2]. El SS se clasifica en primario (SSp), cuando
no se asocia a manifestaciones de otras enferme-
dades del tejido conectivo, y secundario (SSs),
cuando se asocia a otras enfermedades autoinmu-
nes del colágeno como: artritis reumatoide, escle-
rodermia, lupus eritematoso sistémico, dermatopo-
limiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo
371
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17

o a enfermedades órgano-específicas como: hepa- En los últimos años se han propuesto diferentes
titis autoinmune, cirrosis biliar primaria, tiroiditis criterios de clasificación entre los que se destacan:
autoinmune y diabetes[2]. criterios de San Francisco, San Diego, Copenhagen
y griegos.
Criterios de clasificación Los criterios más utilizados son los americanos-
El síndrome de Sjögren es una enfermedad crónica, europeos, 2002 (tabla 1). Recientemente se pro-
en la cual el diagnóstico puede retrasarse varios pusieron los nuevos criterios americanos (ACR),
años, debido a la tolerancia de los síntomas de la 2012 (tabla 2) ya validados por el grupo SICCA
enfermedad. en EE.UU., validados también por el grupo GES-
Tabla 1. Criterios de clasificación americano-europeos, 2002
1. Síntomas orales (una respuesta positiva)
a. Sensación de boca seca durante un periodo superior a tres meses
b. Parotidomegalia recurrente
c. Necesidad de ingesta constante de líquidos
2. Síntomas oculares (una respuesta positiva)
a. Sensación de ojos secos durante más de tres meses
b. Sensación de arenilla ocular recurrente
c. Necesidad de utilizar lágrimas artificiales más de tres veces al día
3. Signos oculares (una prueba positiva)
a. Prueba de Schirmer ⩽ 5 mm a los 5 minutos
b. Puntuación ⩾ 4 en tinción de rosa de Bengala (escala de Bjsterveld)
4. Alteración de glándulas salivales (una prueba positiva), gammagrafía parotídea con déficit difuso de captación
(grado III: marcado enlentecimiento con disminución tanto de la concentración como de la excreción del trazador;
grado IV: ausencia de actividad glandular)
a. Sialografía con alteraciones difusas ductales y acinares.
b. Flujo salival sin estimular de 1,5 ml o menos en 15 minutos.
5. Histopatología: biopsia salival grado III-IV (clasificación de Chisholm y Mason); la lesión histopatológica es una
sialoadenitis linfocítica crónica
6. Inmunología (una prueba positiva)
a. Anti-Ro/SS-A Anti-La/SS-B  
Se requieren para el diagnóstico de SS cuatro de los seis criterios mencionados que incluyan necesariamente el
criterio 5 o 6. Si se cumplen tres criterios se considera síndrome de Sjögren probable.

Tabla 2. Criterios de clasificación de síndrome de Sjögren ACR, 2012.

Deben cumplir con dos de los siguientes tres parámetros:

1. Positividad para anti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La o factor reumatoide positivo y Fan o ANA a título mayor a 1/320
(estos últimos ambos deben ser positivos)
2. Biopsia de glándula con sialoadenitis linfocítica con un foco grado III/ IV.
3. Queratoconjuntivitis sicca con puntuación tinción ocular de 3 (asumiendo que ese paciente no está usando
lágrimas oftálmicas todos los días para el glaucoma y no ha tenido una cirugía de córnea o cirugía estética de
párpados en los últimos cinco años)
Quedan excluídos de la clasificación los pacientes con: historia de radioterapia de cabeza y cuello, infección por
hepatitis C, SIDA, sarcoidosis, amiloidosis, enfermedad de injerto contra el huésped y enfermedad relacionada a IgG4

372

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 Síndrome de Sjögren

SAR (Grupo de estudio de síndrome de Sjögren en
Argentina), y que hasta el momento no han demos-
trado ser mejores para el diagnóstico de SS. En
una gran cohorte con síndrome SICCA, el 81% de
pacientes con SS cumplieron ambos criterios, ACR
y americanos-europeos[6].
Se organizó en el ACR 2015 una nueva propuesta cla-
sificatoria, cuyo uso se espera sea aprobado en breve.
Para definir el grado de actividad de la enfermedad
se utiliza el Score ESSDAI (índice de actividad del
síndrome de Sjögren EULAR) (tabla 3)[7].
Se demostró que un índice de actividad alto al diag-
nóstico, ESSDAI igual o entre 10 y 14 y una alta
actividad en al menos uno de los dominios predicen
una mayor mortalidad (HR 1,85 y 2,14, respecti-
vamente)[8]. Se ha demostrado que tanto el índice

Tabla 3. Índice de actividad de la enfermedad del síndrome de Sjögren primario del EULAR (ESSDAI)

Dominio [peso] Nivel de actividad Descripción

Constitucional [3] No = 0 Ausencia de los siguientes síntomas

Se excluye fiebre de origen
infeccioso y pérdida de peso
voluntaria
Lifadenopatías [4]
Se excluye la infección
Glandular [2]
Exclusión de litiasis o infección
Articular [2]
Exclusion de osteoartritis
Cutánea [3]
Cambio como “No hay
actividad” características
de larga duración estables
relacionados con el daño
Bajo = 1 Fiebre leve o intermitente (37,5°-38,5°C) / sudores nocturnos
y/o pérdida involuntaria de peso de 5% a 10% de peso
corporal
Moderado = 2 Fiebre severa (>38,5°C) / sudores nocturnos y/o pérdida de
peso involuntaria de > 10% del peso corporal
No = 0 Ausencia de las siguientes características
Bajo = 1 Linfadenopatías ≥ 1 cm en cualquier región ganglionar o ≥ 2
cm en región inguinal
Moderado = 2 Linfadenopatías ≥ 2 cm en cualquier región nodal o ≥ 3
cm en región inguinal, y/o esplenomegalia (clínicamente
palpable o evaluado por formación de imágenes)
Alto = 3 Trastorno de la proliferación de células B malignas
No = 0 La ausencia de inflamación glandular
Bajo =1 Tumefacción glandular pequeña con agrandamiento de
parótida (≤ 3 cm), o limitada submandibular o tumefacción
lagrimal
Moderado = 2 Tumefacción glandular mayor con agrandamiento de parótida
(> 3 cm), o tumefacción submandibular o lagrimal
No = 0 Ausencia de afectación articular activa
Bajo = 1 Artralgias en manos, muñecas, tobillos y pies acompañadas
de rigidez matutina (>30 min)
Moderado = 2 1 a 5 (recuento de 28) sinovitis
Alto = 3 ≥ 6 (recuento de 28) sinovitis
No = 0 Ausencia de afectación cutánea activa
Bajo = 1 Eritema multiforme
Moderado = 2 Vasculitis cutánea limitada, incluyendo vasculitis urticarial,
o púrpura limitada a los pies y los tobillos, o lupus cutáneo
subagudo
Alto = 3 Vasculitis cutánea difusa, incluyendo vasculitis urticarial, o
púrpura difusa o úlceras relacionadas con vasculitis

(Continúa en la siguiente página)

373

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 Capítulo 17
Tabla 3. (Continuación)
Dominio [peso]
Pulmonar [5]
Cambio como “No hay
actividad” características
de larga evolución estables
relacionados con el daño o
afectación respiratoria no
relacionada con la enfermedad
(consumo de tabaco, etc.)
Renal [5]
Cambio como “No hay
actividad” características
de larga evolución estables
relacionados con el daño y la
afectación renal no relacionada
con la enfermedad.
Si la biopsia se ha realizado,
por favor califique la actividad
con base en las características
histológicas primero.
Muscular [6]
Se excluye debilidad debida a
corticoides.
374
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 374
Nivel de actividad Descripción
No = 0 Ausencia de afectación pulmonar activa
Bajo = 1 Tos persistente o afección bronquial sin alteraciones
radiológicas en la radiografía
O evidencia radiológica o TACAR de la enfermedad
pulmonar intersticial sin disnea y prueba normal de la función
pulmonar.
Moderado = 2 Afección pulmonar moderamente activa: enfermedad
intersticial demostrada en TACAR, con disnea con el ejercicio
(NHYA II) o alteración de las PFR: DLCO ≥ 40%-70% o FVC
≥ 60%-80%
Alto = 3 Afección pulmonar severa activa: enfermedad intersticial
demostrada en TACAR, con disnea en el reposo (NHYA III-
IV) o alteración de las PFR: DLCO < 40% o FVC < 60%
No = 0 Ausencia de afección renal, proteinuria <0,5 g/d, sin
hematuria, sin leucocituria, sin acidosis o proteinuria estable
de larga duración
Bajo = 1 La evidencia de la implicación renal activa leve, limitada
a la acidosis tubular sin insuficiencia renal o afectación
glomerular con proteinuria (entre 0,5 y 1 g/d) y sin hematuria
o insuficiencia renal (TFG ≥ 60 ml/min)
Moderado = 2 Afección renal moderadamente activa, tales como la acidosis
tubular con insuficiencia renal (TFG <60 ml/min) o afectación
glomerular con proteinuria entre 1 y 1,5 g/ d y sin hematuria o
insuficiencia renal (TFG ≥ 60 ml/min) o pruebas histológicas
de glomerulonefritis membranosa o extra-importante infiltrado
linfoide intersticial
Alto = 3 Afección renal de gran actividad, como afectación glomerular
con proteinuria >1,5 g/día o hematuria o insuficiencia
renal (TFG <60 ml/min), o evidencia histológica de la
glomerulonefritis proliferativa o crioglobulinemia relacionados
con afectación renal
No = 0 Ausencia de afectación muscular activa actualmente
Bajo = 1 Miositis activa leve mostrada por EMG anormal o biopsia sin
debilidad y la creatina quinasa (N <CK ≤ 2N)
Moderado = 2 Miositis moderadamente activa probada por EMG anormal o
biopsia con debilidad (déficit máximo del 4/5), o elevados de
creatina quinasa (2N <CK ≤ 4 N),
Alto = 3 Miositis gran actividad mostrada por EMG anormal o biopsia
con debilidad (déficit ≤ 3/5) o elevados de creatina quinasa
(> 4N)
(Continúa en la siguiente página)
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Tabla 3. (Continuación)
Dominio [peso]
SNP [5]
Cambio como “No hay
actividad” características de
larga evolución estables. En
participación del SNP (no
PNS) no relacionado con la
enfermedad
SNC [5]
Cambio como “No hay
actividad” características
de larga evolución estables
relativos a los daños o
afectación del SNC no
relacionado con la enfermedad
Hematológico[2]
Debe ser considerado sólo
la anemia, neutropenia y
trombopenia, citopenia auto-
inmune.
Se excluye la vitamina y
la deficiencia de hierro,
la citopenia inducida por
fármacos.
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 375
Síndrome de Sjögren
Nivel de actividad Descripción
No = 0 Ausencia de participación activa SNP.
Bajo = 1 Participación activa leve periférica del sistema nervioso, tales
como pura polineuropatía axonal sensorial se muestra por
ECN o neuralgia del trigémino (V).
Moderado = 2 Participación del sistema nervioso periférico,
moderadamente activo mostrado por ENC, como la
neuropatía axonal sensitivo-motora (déficit motor máximo
4/5), neuropatía axonal sensorial pura con vasculitis
crioglobulinémica, ganglionopatía con ataxia leve-moderada,
polineuropatía desmielinizante inflamatoria, o N craneal de
origen periférico (excepto neuralgia del trigémino).
Alto = 3 Participación SNP gran actividad demostrada por SNC,
como la neuropatía axonal sensorial - motor con déficit motor
≤ 3/5, la participación de los nervios periféricos debido a
vasculitis (mononeuritis multiple etc), ataxia severa debido a
ganglionopatía, polineuropatía desmielinizante inflamatoria
(PDIC) con severo deterioro funcional: déficit motor ≤ 3/5 o
ataxia severa.
No = 0 Ausencia de participación activa del ECN
Bajo = 1 Características moderadamente activas en el ECN, tales
como la participación del nervio craneal de origen central,
neuritis óptica o síndrome de esclerosis múltiple, como con
síntomas limitados a discapacidad sensorial pura o deterioro
cognitivo comprobado
Alto = 3 Funciones del sistema nervioso central de gran actividad,
como vasculitis cerebral con accidente cerebrovascular
o un ataque isquémico transitorio, convulsiones, mielitis
transversa, meningitis linfocitaria, síndrome de esclerosis
múltiple, como con déficit motor
No = 0 Ausencia de citopenia autoinmune
Bajo = 1 Citopenia origen autoinmune: neutropenia (1000-1500/
mm3) y/o anemia (10-12 g/dl) y/o trombocitopenia (100.000-
150.000/mm3) o linfopenia (500-1000/mm3)
Moderado = 2 Citopenia de origen autoinmune con la Neutropenia (500-
1000)/mm3), y/o anemia (8-10 g/dl) y/o trombocitopenia
(50,000-100,000/mm3) o linfopenia ≤500/mm3)
Alto = 3 Citopenia de origen autoinmune con la neutropenia
(neutrófilos <500/mm3), y / o o anemia (hemoglobina <8 g/dl)
y/o trombocitopenia (plaquetas <50.000 / mm3)
(Continúa en la siguiente página)
375
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 Capítulo 17
Tabla 3. (Continuación)
Dominio [peso] Nivel de actividad
Biológico [1] No = 0
Bajo = 1
Moderado = 2
PDIC = polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; CK = creatina quinasa; SNC = sistema nervioso central;
DLCO = capacidad de difusión del CO; EMG: electromiograma; FVC = capacidad vital forzada; TFG = tasa de
filtración glomerular; Hb = hemoglobina; TACAR = tomografía computada de alta resolución; IgG = immunoglobulina
G; ECN = estudios de conducción nerviosa; NYHA = asociación cardiológica de New York; Plt = plaquetas; SNP =
sistema nervioso periférico.
de ESSDAI como el ESSPRI (índice de pacientes
reportados con SS) tienen muy buena sensibilidad
pero no son comparables entre ambos[2].
Síndrome de Sjögren
secundario (SSs)
El síndrome de Sjögren asociado a otras enfermeda-
des autoinmunes también llamado SS secundario,
se asocia con más frecuencia a artritis reumatoide,
lupus eritematoso sistémico, esclerosis sitémica,
polimiositis y cirrosis biliar primaria.
El diagnóstico de artritis reumatoide (AR) suele
preceder al diagnóstico de SS durante muchos
años y el síntoma del SS es principalmente la que-
ratoconjuntivitis seca. La incidencia acumulada a
los diez años de presentar SS secundario en una
población de EE.UU. con AR fue del 9,6%[9]. El
síndrome SICCA en pacientes con AR es la tercera
manifestación extrarticular, posterior a la afecta-
ción pulmonar y a los nódulos reumatoides[9]. Un
gran estudio poblacional encontró que el porcentaje
de pacientes con AR que tenían los criterios diag-
nósticos para SS era sólo el 7%, a pesar del hecho
de que hasta el 50% tenía síntomas “sicca”. En la
AR, los síntomas sicca tienen una pobre correla-
ción con las mediciones objetivas para la secreción
lagrimal y la producción de saliva[10].
376
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 376
Descripción
La ausencia de cualquiera de las características biológicas
siguientes
Componente y/o hipocomplementemia (bajo C4 o C3 o
CH50) y/o hipergammaglobulinemia o alto nivel de IgG entre
16 y 20 g/L clonal
Presencia de crioglobulinemia y/o hipergammaglobulinemia
o alto nivel de IgG> 20 g/L, y/o hipogammaglobulinemia
reciente aparición reciente o disminución de nivel de IgG (<5
g/L)
Moutsopulos y colaboradores describen por pri-
mera vez las diferencias claras entre SSp y AR-SS
en un estudio retrospectivo de 22 pacientes con SSp
y 21 con AR-SS. La parotiditis, las linfadenopatías,
la púrpura, el fenómeno de Raynaud, la afectación
renal y la miositis fueron más frecuentes en el SSp.
No hubo diferencias en la secreción salival y la
histopatología de la glándula, la frecuencia del FR,
o los niveles de inmunoglobulinas o C3[11,12]. La
presencia de anti-Ro y anti-La, y las manifestacio-
nes extrarticulares fueron mayores en el SSp que
en la AR, y la asociación genética HLA DR4, HLA
DRB*15 fue compartida por ambas[10,11,13].
La prevalencia del SS secundario en el lupus erite-
matoso sistémico (LES-SS) varía entre el 8% y el
30%, esta variación refleja probablemente los dife-
rentes criterios de clasificación utilizados para el
SS y las diferentes poblaciones estudiadas[14].
En una serie de pacientes con LES, con un periodo
de seguimiento de 90,5 meses, el SS secundario se
encontró en el 20% de los pacientes. Los pacientes
con SS secundario eran mayores y tenían menos
enfermedad renal[15]. Un estudio húngaro comparó
56 pacientes con LES-SS con 50 pacientes con
LES solo y 50 con SSp. Los pacientes con LES-SS
fueron significativamente mayores que los pacien-
tes con LES solo, pero más jóvenes que los pacien-
18/03/16 5:14 p.m.

tes con SSp. El compromiso del sistema nervioso
central, renal y pulmonar, el anti-DNA(+) y anti-
fosfolípido (+) fueron más comunes en LES–SS
que en SSp. La presencia de anticuerpos anti-Ro y
anti-La fueron más frecuentes en el LES-SS que en
SSp o LES solo. No hubo diferencia en la histopa-
tología de las glándulas salivares entre los distintos
grupos[16]. El LES presentó similares característi-
cas que el SSp en relación a la genética con el HLA
DRB1*0301, presencia de anticuerpos anti-Ro y
anti-La y los síntomas sicca[16-18].
Los pacientes con esclerosis sistémica (ES) presen-
tan síntomas sicca en el 70% de los casos, pero esto
se debe principalmente a la fibrosis de la glándula
salival resultante de la enfermedad de base. La pre-
valencia de SS secundario con sialodenitis linfocí-
tica es menor, entre 14% y 29%[19-21].
En un estudio que evaluó 58 pacientes con escle-
rodermia, el 38% presentó ojo seco y el 34% boca
seca en forma subjetiva, 33% presentó la prueba
de Schirmer alterada y la biopsia parotídea en 29%
tenía infiltración linfocítica de SS, el 33% fibrosis
sin inflamación y el 38% ninguna anormalidad.
Los anticuerpos anti-Ro y anti-La ocurrieron en la
mitad de los pacientes con infiltración linfocítica
en la biopsia en comparación con sólo 1 de los 22
pacientes con biopsia normal[22]. En un estudio pros-
pectivo se compararon 27 pacientes con ES-SS, 202
pacientes con SSp y 94 pacientes con ES solo. No
hubo diferencia en la xerostomía y xeroftalmía o en
la producción de lágrimas, medido por test de Schir-
mer, entre ES-SSc y SSp. La xerostomía, evaluada
por flujo salival no estimulado, sialografía parotídea
o gammagrafía con TC 99, fue más común en ES-SS
que en SSp. No hubo diferencias entre ambos grupos
en la histopatología de la glándula salival, ni en los
anticuerpos anti-Ro y anti-La[23,24].
Etiopatogenia
Es interesante observar que no hay certeza en la
literatura para definir exactamente la etiología del
síndrome de Sjögren hasta este momento, habiendo
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 377
Síndrome de Sjögren
establecido varios autores que la predominancia de
linfocitos T CD4 seguidos de linfocitos T CD8, otros
linfocitos y macrófagos dan pie a conjeturar que los
CD4, junto con la escasa aparición de NK (células
asesinas) al activarse juegan un papel predominante
en el desencadenamiento y progresión de la enferme-
dad[25]. No necesariamente la inflamación va unida a
disfunción en los primeros estadios sino que lo pri-
mero sería la disfunción que a la larga es seguida de
inflamación, concepto cambiante a lo largo de estos
años y muy importante por las razones terapéuticas
que se expondrán más adelante.
La disfunción linfocitos B:
• El exceso aumenta y perpetúa la autoinmunidad
en SSp
• Infiltración leucocitaria e hiperreactividad LB
Esto provoca:
• δ elevada
• AntiRo, antiLa, antiDNA, anti-Alfa-Fodrina
• Crioglobulinas
• FR
También es notable el avance en estudios realiza-
dos sobre el BAFF como factor activador primario
en el evento inicial. Sabemos que el BAFF[32] (B
- cell activating factor) o BLyS, en humanos entre
otras cosas está presente en:
• LES
• AR
• SS
• Wegener
• Esclerosis múltiple
• Leucemia linfoide B crónica
• Mieloma
• Linfoma no Hodgkin
En general se piensa que actualmente hay una
correlación muy interesante en:
• Alteración de la respuesta linfocitos T +
BAFF/APRIL
377
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17
• Activación de BCR + BAFF/APRIL
• Activación de TLR 9/7 + BAFF/APRIL.
Por lo que en el SS determina una acción muy
importante entre las que se encuentran[33]:
• Interferón δ
• Interferón α
• IL10
• Factor estimulante de colonias
• CD40 ligando
• Lipopolisacáridos
• Peptidoglicanos
Otros de los progresos observados en este campo
son los modelos animales que tratan de explicar el
porqué y el cómo de la clínica en humanos.
Se citan en la literatura varios de ellos, siendo los
más interesantes:
1. Ratón con deficiencia de proteína RAG, alelo
del CMH clase II, que produce un aumento de
Interferon y IL-8 desencadena ua exocrinopatía
autoinmune similar a un SS (SS like)[26].
2. Ratón con deficiencia (genética) del receptor
I del factor de crecimiento transformante beta
(TGFB, por sus siglas en inglés) en glándula
submaxilar, alterando la AQP5 (aquaporina)
con efecto en el transporte de H2O intraglandu-
lar (similar al humano)[26].
3. Ratón con pérdida de IgG1, demostrando diso-
ciación entre la disfunción glandular y la infla-
mación, no siempre los eventos son uno detrás
del otro[27].
Algunas evidencias señalan que los linfocitos CD4
se encuentran en mayor número de biopsias de
glándulas salivares leves y moderadas, que los lin-
focitos B que, al contrario, se encuentran en biop-
sias de glándulas salivares graves[28].
También se describe que se produce un cambio de la
relación Th1 - Th2, hacia Th1 con expansión de Th17
promoviendo la inflamación local. Th 17 estimula
IL-22 y células NK aumentando la inflamación[29].
378
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 378
193 genes se expresan diferente en SS, 223 RNA
de estos genes son diferentes entre SS e individuos
sanos. De estos genes 5% se correlacionan con el
flujo salival, 7% con el flujo lagrimal; compro-
bando una correlación de Ro y La con el IFN tipo
I en LEES y SS dando un margen muy especial al
evento de inicio[30,31].
El IFNδ contribuye a la lesión local a través de la
activación del plasminógeno[34].
Los linfocitos T producen IL17 en ausencia de
CD4 y CD8 en la periferia de la glándula salival,
produciendo inflamación local[35]. IL7 y su recep-
tor IL7RA tienen efecto inflamatorio.
La evidencia actual sitúa a un complejo sistema
de activación en los genes, siendo controvertido
el origen de IL-10 y la presencia de TGF b. Se
ha sugerido que el ARNm para IL-10 detectado
en biopsias de glándulas salivares no pertenece al
gen de IL-10, sino que corresponde al gen BCRF1
del virus Epstein Barr[37]. el entorno psíquico del
paciente, así otros desencadenantes de la enfer-
medad pueden considerarse: el entorno psíquico,
infecciones (virus) y otro tipo de injurias.
Si hacemos una sinopsis rápida de los eventos a la
fecha estos se podrían resumir en:
Dependientes del linfocito B y el linfocito T inte-
ractuando entre si para desencadenar procesos pre-
viamente descritos (figura 1).
Uno de los hallazgos más notables de los últimos
años fue la descripción en anatomía patológica
de dos zonas dentro del tejido glandular en los
pacientes con SS, esto ayudó mucho a identificar
el “campo de batalla” en donde se inicia la injuria:
1. Centros neogerminales ectópicos linfoideos
(CNGEL) (figura 2).
2. Zona marginal linfoidea (MZB)
“...los dos íntimamente relacionados con familias
de TNF”[38,39].
18/03/16 5:14 p.m.
 Síndrome de Sjögren

Figura 1.
Manifestaciones
Linfocito T y B
clínicas del síndrome
¿Virus?
Inicio ¿Infección? de Sjögren primario
¿Otros?

Manifestaciones oculares
LT LB
La sequedad de los ojos o xeroftalmía es
la manifestación ocular característica del
TOLERANCIA
CMH II
BAFF síndrome de Sjögren (SS). Los síntomas
BAFF LT estimula incluyen sensación ocular de arenilla,
ardor, dolor, fotosensibilidad y disminu-
Función APC
ción de agudeza visual. Estas manifesta-
ciones pueden exacerbarse ante niveles de
BAFF
baja humedad como ocurre en ambientes
Hiperreactividad
climatizados, exposición al cigarrillo y la
Tejido glandular Autoanticuerpos utilización de drogas anticolinérgicas.
Citotoxicidad Anticuerpos
patógenos Como complicaciones pueden presentarse
conjuntivitis por Staphylococcus aureus,
Linfocito B
queratitis, úlceras de córnea y, raramente,
TLR 9-7
IFNs perforación[44,45].
BAFF APC
Apoptosis SS
Complejos RNA Manifestaciones orales
Célula epitelial La manifestación más frecuente es la sensa-
MZNs
ción de sequedad oral o xerostomía, aunque
también los pacientes pueden referir gusto
BAFF desagradable, dificultades en la deglución,
Hiperreactividad
caries y pérdida de piezas dentarias. La
Anticuerpos proinflamatorios Macrófago superficie de la lengua típicamente se torna
Activación del complemento APC roja, lobulada y depapilada[44-46,48].

En los pacientes con severa hipofunción

Otra evidencia de acción directa proinflamatoria des-
crita en los trabajos presentados últimamente, y jerarqui-
zando su papel, es el caso del interferón α (tipo-1), con-
dicionando respuestas desde el inicio de la enfermedad
(figura 3)[41,42,43].
Es evidente que las interacciones en los procesos etiopa-
togénicos en el SS son múltiples y variables, como se ha
descrito, esto condiciona lo fantástico del cuadro clínico y
los caminos de los diferentes targets terapéuticos que ya
se aplican y se desarrollarán próximamente para el trata-
miento del mismo.
salival se ha encontrado un aumento en
el número y la proporción de Streptococ-
cus mutans, Lactobacillus y Candida[4].
También se ha reportado un aumento en
la frecuencia de enfermedad periodontal.
Además puede encontrarse queilitis y can-
didiasis oral[44].
Otras xerosis
En las mujeres con SS, la sequedad vaginal
y vulvar puede causar dispaurenia y pru-

379

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 Capítulo 17

Figura 2. Fatiga
(MZB)
La fatiga extrema, debilitante, ocu-
Patogenia de la zona marginal linfoidea
rre en aproximadamente el 50% de
los pacientes con SS primario (SSp)
y para muchos pacientes esto es más
Células naive T APCs LT autoinmunes
molesto que las manifestaciones exo-
crinas. A pesar de que las causas de
Con BAFF respuesta superior en TLR9 y TLR7 la misma se desconocen, el hipoti-
roidismo (a menudo subclínico) fre-
cuentemente asociado, puede contri-
¡Importantes receptores en autoinmunidad!
buir a la aparición de ésta. Por otro
(CNGEL)
lado, la fatiga puede deberse a fibro-
Patogenia de los centros neo germinales ectópicos linfoideos
mialgia, presente en el 22% de los
pacientes con SSp[44].

LB reactivos Expansión clonal Efectores de Musculoesquelético

memoria LB
Niveles de los CNGEL y ATC son correlativos Las artralgias ocurren en 53% y las
El manejo de los CNGEL está influenciado por: mialgias en aproximadamente 22%
Citoquinas - TNF - Linfotoxinas - CXC - C de los casos[44].

Figura 3.
La enfermedad articular es típica-
mente una artropatía poliarticular,
Rol del interferón α (IFN α tipo 1)
intermitente, que afecta las pequeñas
• Aumentado en glándulas salivales al igual que en células
dendríticas (PDCs), siendo patogénico en enfermedades
articulaciones, en forma asimétrica.
autoinmunes. Se ha encontrado que los pacientes
con compromiso articular presentan
• Está descrito en biopsias de glándulas salivares y en sangre
de pacientes con SS. a lo largo de su seguimiento, una
mayor frecuencia de compromiso
• Asociación (+++) entre los niveles de STAT4amRNA,
PKR, IFITM1 y MX1mRNA (genéticos), con IFN α tipo 1 multisistémico, especialmente fenó-
inductores (patogénico). meno de Raynaud, vasculitis cutá-
nea, neuropatía periférica, compro-
• Ro y La correlacionan con IFN tipo 1 en LES y SS
miso renal; además de la presencia
de crioglobulinas positivas[50].
rito[44]. El compromiso glandular del tracto respiratorio y de la
Actualmente existe información
piel serán comentados con posterioridad.
insuficiente para definir la utilidad
de los anticuerpos anticitrulinas en
Parotidomegalia los casos de compromiso articular en
Puede encontrarse agrandamiento parotídeo en 30% a 40% de los pacientes con SSp[51].
los casos. Debe realizarse el diagnóstico diferencial, principal- En cuanto al compromiso muscular,
mente, con obstrucción por litiasis, infecciones, sarcoidosis, dos estudios sugieren que la infla-
cirrosis hepática y neoplasias[45,49]. mación subclínica es frecuente y que

380

017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 380 18/03/16 5:14 p.m.


en alrededor del 50% de pacientes asintomáticos
existe evidencia histológica de miositis[52].
Respiratorio
En el SS se produce una disminución de la secre-
ción de las células epiteliales de la vía aérea que
conlleva a la aparición de costras nasales, epistaxis
y sinusitis a repetición. Aproximadamente un ter-
cio de los pacientes refieren disfonía, secundaría a
sequedad o mucosidad densa, cubriendo las cuer-
das vocales[49,53,54].
El 50% de los pacientes presentan tos seca, per-
sistente, la cual compromete la calidad de vida.
Cuando la misma se presenta en forma aislada,
sin hallazgos patológicos a nivel de la radiología
y en la evaluación funcional, se utiliza el término
xerotráquea. Los pacientes con xerotráquea habi-
tualmente presentan dificultades en el manejo de
las secreciones, lo que predispone a atelectasias,
bronquitis recurrentes y bronconeumonía, así como
“cicatrices” peribronquiales con estrechamiento de
la vía aérea[49,53,54].
La bronquiolitis folicular es una de las manifesta-
ciones pulmonares más frecuentes de los pacientes
con SS. Se caracteriza por la presencia de folícu-
los linfoides hiperplásicos con centros germinales
reactivos, confinados a los bronquiolos y el inters-
ticio peribronquial, sin extensión significativa en
el parénquima. El pronóstico de la mayoría de los
pacientes es bueno y la enfermedad pulmonar pro-
gresiva es infrecuente[54,55].
Respecto a la enfermedad pulmonar intersticial, la
misma incluye el compromiso del epitelio alveolar,
el endotelio capilar pulmonar, el tejido perivascular
y perilinfático[54].
Clásicamente, la forma descrita en esta patolo-
gía fue la neumonitis intersticial linfocítica. Sin
embargo, en una serie descrita por Parambil y cola-
boradores, sólo el 17% de los casos de enferme-
dad intersticial tuvieron un diagnóstico histológico
de la forma linfocítica. Actualmente, la neumoni-
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 381
Síndrome de Sjögren
tis intersticial no específica es el subtipo más fre-
cuente, con una prevalencia entre el 28% y el 61%.
Esta última se caracteriza por proporciones varia-
das de inflamación intersticial y fibrosis que tem-
poralmente son uniformes. La forma más común de
presentación es la disnea de varios meses de evo-
lución. Los hallazgos característicos en la tomo-
grafía de alta resolución incluyen las opacidades
en vidrio esmerilado, observadas en alrededor del
75% de los casos, anormalidades reticulares, con o
sin bronquiectasias por tracción, que comúnmente
se correlacionan con el grado de fibrosis observada
por histopatología. Las lesiones en panal de abejas
son raras. El pronóstico es bueno y depende de la
ausencia o presencia de fibrosis[53-57].
Por otro lado, el hallazgo característico de la neu-
monía intersticial linfocítica es un infiltrado inters-
ticial difuso formado por linfocitos y células plas-
máticas, que se distribuye en los septos alveolares
y la pequeña vía aérea. Se manifiesta por tos y
disnea progresiva, en ocasiones asociado a dolor
de tórax, tipo pleurítico. La espirometría revela un
patrón restrictivo con reducción de la difusión de
monóxido de carbono. La radiografía revela opa-
cidades reticulares bilaterales. Los hallazgos tomo-
gráficos más comunes son las opacidades en vidrio
esmerilado, consolidación y, ocasionalmente, quis-
tes de paredes finas, posiblemente debidos a bron-
quiolitis folicular[53-56].
La prevalencia de la neumonía intersticial usual en
los pacientes con SS es del 17%. El hallazgo histo-
patológico es la fibrosis destructiva que alterna
con áreas pulmonares normales. Los pacientes
frecuentemente presentan tos y disnea progresiva.
Las pruebas pulmonares evidencian un patrón res-
trictivo y un deterioro en el intercambio gaseoso.
El hallazgo característico en la tomografía de alta
resolución incluye anormalidades bibasales reticu-
lares con lesiones en panal de abejas. Es la de peor
pronóstico[53-56].
La neumonía organizada es una entidad relativa-
mente rara, caracterizada por inflamación intra-
381
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17
luminal compuesta por masas de fibroblastos y
miofibroblastos en los ductos alveolares y en el
espacio aéreo con inflamación crónica persistente
en los alvéolos circundantes. El examen funcio-
nal respiratorio suele mostrar un patrón ventilato-
rio restrictivo leve a moderado con disminución
de la difusión de monóxido de carbono. El patrón
tomográfico típico consiste en consolidaciones del
parénquima periférico con broncograma y opacida-
des variables en vidrio esmerilado[53-56].
La enfermedad pulmonar quística se encuentra
en alrededor del 10% de los pacientes con SSp y
puede acompañar otras complicaciones pulmona-
res, como la amiloidosis. La espirometría muestra
una combinación variable de patrón restrictivo y
obstructivo. Si bien es una manifestación irreversi-
ble, en los casos en los que se asocia a neumonitis
intersticial, un tratamiento temprano podría frenar
la progresión del proceso[53-56].
Otras manifestaciones menos frecuentes son: la
amiloidosis asociada a nódulos pulmonares y el
derrame pleural[53-56].
Si bien el compromiso pulmonar suele ser estable a
lo largo del tiempo, en un estudio se encontró que
el mismo afecta negativamente la calidad de vida
de los pacientes y conlleva a un aumento de la mor-
talidad a los diez años de seguimiento[56-59].
Compromiso neurológico
La prevalencia del compromiso neurológico varía
del 10% al 60%, según la población estudiada y
los diferentes métodos utilizados para el diagnós-
tico del mismo, siendo el compromiso del sistema
nervioso periférico el más frecuente[60].
Con base en criterios clínicos, electrofisiológicos e
histológicos, los pacientes pueden presentar: a) una
neuropatía sensitiva pura, la cual se manifiesta con
pérdida de la sensibilidad distal, debido a degene-
ración axonal de las fibras sensitivas; ataxia senso-
rial por ganglionopatía o disestesias dolorosas por
degeneración axonal a nivel cutáneo. Esta última
382
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 382
parecería ser la más frecuente. b) polineuropatía
sensorio-motora, a menudo asociada a manifes-
taciones severas o sugestivas de viraje a linfoma,
tales como púrpura palpable y crioglobulinemia. c)
menos frecuentemente puede observarse: neuropa-
tía desmielinizante autoinmune, mononeuropatía,
neuropatía del trigémino, mononeuropatía múltiple
y neuropatía autonómica[61].
La base fisiopatológica de la neuropatía sensorial
atáxica, de la neuropatía autonómica y de la neu-
ropatía del trigémino parecería ser una ganglionitis
de la raíz ganglionar dorsal, encontrándose infiltra-
dos predominantemente de células T asociados a
degeneración celular, en ausencia de vasculitis en
la anatomía patológica[60,62].
Por otro lado, la vasculitis sería el origen de la
mononeuritis múltiple, recomendándose la biopsia
de nervio para confirmar el diagnóstico, ya que un
inicio temprano y adecuado de tratamiento inmu-
nosupresor puede mejorar el pronóstico[60,62].
Algunos estudios encontraron asociación de neu-
ropatía con manifestaciones sistémicas severas de
SSp, como vasculitis, púrpura, glomerulonefritis,
descenso de C4 y crioglobulinas positivas y con
aumento del riesgo de viraje a linfoma[61].
El compromiso del sistema nervioso central es
menos frecuente y puede manifestarse como neu-
ritis óptica, compromiso de la médula espinal y
lesiones de la sustancia blanca. Otras manifestacio-
nes como convulsiones, meningitis aséptica y dis-
función cognitiva son aún más raras[60,62,63].
Renal
La nefritis tubulointersticial aguda o crónica con
defectos en la función tubular es la lesión predo-
minante en las biopsias que prueban la presencia
de compromiso renal. La misma es secundaria a
epitelitis. La acidosis túbulo renal distal (tipo I)
es el hallazgo clínico más frecuente, que puede
manifestarse por síntomas leves, pero también con
complicaciones severas como la parálisis hipoca-
18/03/16 5:14 p.m.

liémica y la nefrocalcinosis. Aunque infrecuente, la
forma proximal (tipo II) ha sido reportada en algu-
nos casos[64.66].
Más aún, la enfermedad glomerular, como la glo-
merulonefritis membranoproliferativa crioglobuli-
némica, la glomeruloesclerosis segmentaria focal,
la glomerulonefritis proliferativa mesangial, la
nefropatía membranosa, y la de cambios mínimos
han sido reportadas[64,66].
La glomerulonefritis debe considerarse como una
manifestación extraepitelial severa, estrechamente
asociada a la presencia de crioglobulinemia e hipo-
complementemia[64,66].
Cutáneas
Incluyen xerodermia, condiciones inmunológicas
inflamatorias como vasculitis y otras lesiones aso-
ciadas. La sequedad de piel se presenta en aproxi-
madamente el 50% de los pacientes y no es claro si
la misma se debe a la infiltración de las glándulas
ecrinas o sebáceas o a una disfunción en la sudora-
ción[67,68].
Los hallazgos vasculares incluyen púrpura hiper-
gamaglobulinémica de Waldenstrom, vasculitis
leucocitoclástica y vasculitis urticariana. El fenó-
meno a menudo ocurre en los miembros inferio-
res[44,52,68].
La púrpura hipergamaglobulinémica es relativa-
mente frecuente y puede llevar a una neuropatía
sensorial periférica. Las lesiones cutáneas no son
palpables y a menudo se asocian con la presencia
de factor reumatoide. Las biopsias de piel gene-
ralmente muestran ruptura de vasos sanguíneos y
depósito de complemento[68].
En un reporte se observó la presencia de vasculi-
tis cutánea en 52 de 558 pacientes con SSp (9%),
manifestándose como púrpura, lesiones urticaria-
nas y maculopápulas. Dentro de este grupo, 27%
tenían vasculitis crioglobulinémica y 21% vasculi-
tis urticariana. Se encontró una prevalencia mayor
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 383
Síndrome de Sjögren
de compromiso sistémico en estos pacientes, así
como de autoanticuerpos[68].
Otros autores reportaron vasculitis en 30% de
pacientes con SSp o SSs. La púrpura palpable tam-
bién se encuentra en pacientes con biopsias que
muestran vasculitis leucocitoclástica y puede estar
asociada con compromiso del sistema nervioso
central o pulmonar. La misma también puede estar
asociada a crioglobulinemia mixta, debiéndose
descartar la presencia de infección por hepatitis C
oculta en estos pacientes[68].
La vasculitis urticariana se ha reportado en asocia-
ción con el SSp. En la histopatología se encuentra
vasculitis leucocitoclástica clásica y destrucción
por neutrófilos de las paredes de los pequeños
vasos con necrosis fibrinoide y también un patrón
separado de infiltrado linfocitario[44,52,68].
Los anticuerpos anticardiolipinas se encuentran pre-
sentes en una subpoblación de pacientes y son gene-
ralmente del isotipo inmunoglobulina A, con una
menor incidencia de trombosis que la encontrada en
los pacientes con lupus eritematoso sistémico[68].
Otras manifestaciones menos frecuentemente son:
vitiligo, anetoderma (asociado a linfoma), alope-
cia, linfoma cutáneo, amiloidosis subcutánea, eri-
tema multiforme-like, eritema nodoso-like y eri-
tema anular[52,68].
Gastrointestinal
La disfagia puede ocurrir en 30% a 81% de los
casos. El amplio rango de prevalencia podría expli-
carse por las pequeñas series de pacientes y los
diferentes criterios utilizados para la clasificación
de SSp[44,69].
Dado que la saliva es necesaria para la moviliza-
ción del bolo alimenticio hacia el esófago, su dis-
minución podría contribuir a la presencia de disfa-
gia. Sin embargo, la mayoría de los autores no han
encontrado relación entre la presencia de disfagia y
la magnitud del flujo salival[69].
383
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17
Algunos estudios mostraron alteraciones en la
manometría esofágica, tales como aperistalsis,
ondas terciarias, contracciones aperistálticas, dis-
minución en la contractibilidad y disminución de
la presión del esfínter esofágico inferior y superior.
También se han encontrado casos de acalasia[69].
En aquellos pacientes con SSp en los que se ha rea-
lizado endoscopia se halló gastritis crónica atrófica
en 25% a 81% de los casos, con infiltrados en la
biopsia similares a los encontrados en las glándulas
salivales. A pesar de que se encuentran anticuerpos
anticélulas parietales en 13% a 50% de los pacien-
tes, el déficit de B12 y la anemia perniciosa son
infrecuentes[69].
Por otro lado, existe controversia en cuanto a la
presencia de un aumento en la frecuencia de Heli-
cobacter pylori en los pacientes con SS[69].
En las series más grandes de pacientes, el compro-
miso intestinal es raro o ausente, mientras que la
asociación con enfermedad celíaca y con la enfer-
medad inflamatoria intestinal no está claramente
definida[1,26]. La vasculitis intestinal es infrecuente y
estaría asociada a la presencia de crioglobulinas[69].
Se ha documentado la presencia de pancreatitis
autoinmune o pancreatitis crónica hasta en 7% de
los pacientes. La insuficiencia pancreática exocrina
se asocia con reducción en la secreción gástrica y/o
anormalidades en la función vesicular. La misma
suele ser clínicamente silente[44,69].
Si bien la colangitis esclerosante primaria se aso-
cia a pancreatitis crónica y SS o complejo sicca,
las causas más comunes de enfermedad hepática en
los pacientes con SS son cirrosis biliar primaria,
hepatitis autoinmune y esteatosis hepática no alco-
hólica[69].
Los síntomas sicca se observan en 35% a 77% de
los pacientes con cirrosis biliar primaria, mientras
que la asociación con SS se ha encontrado en 18%
a 38% de los pacientes. La hepatitis autoinmune se
observa en 0% a 1,7% de los pacientes[44,69].
384
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 384
Cardiovascular
Se ha reportado un aumento en la frecuencia de
pericarditis y disfunción diastólica del ventrículo
izquierdo. Cabe remarcar que estos datos provie-
nen de un estudio con un bajo número de pacientes,
realizado en 1996[70].
El fenómeno de Raynaud es la manifestación vas-
cular más frecuente y puede ser la primera manifes-
tación de la enfermedad. Por otro lado, puede iden-
tificar una subpoblación específica de pacientes,
con anticuerpos anticentrómero positivo y riesgo
de evolucionar a esclerosis sistémica limitada[52].
También se han publicado casos de hipertensión
pulmonar[54].
Hematológico
En una serie de 400 pacientes, la manifestación
hematológica más frecuente fue la citopenia (33%),
seguida de un aumento de la eritrosedimentación
(22%) y de las gamaglobulinas (22%); habitual-
mente estas manifestaciones son asintomáticas. Se
han observado casos de anemia hemolítica Coombs
positiva, agranulocitosis y trombocitopenia[52].
El linfoma es considerado la complicación más
importante de la enfermedad, existiendo un amplio
rango en el aumento de la frecuencia encontrada
con respecto a la población general (entre 7 y 44
veces más) según los diferentes estudios realiza-
dos[44,52].
Desde el punto de vista clínico, se debe prestar
especial atención a los pacientes que presenten
alguna de las siguientes manifestaciones en el
momento del diagnóstico del SSp:
a. Afectación grave de las glándulas salivales
(grados III-IV en la gammagrafía parotídea, sia-
loadenitis demostrada histopatológicamente)
b. Manifestaciones extraglandulares previas o
activas en el momento del diagnóstico (espe-
cialmente vasculitis)
18/03/16 5:14 p.m.

c. Manifestaciones clínicas asociadas a linfopro-
liferación (parotidomegalia persistente, adeno-
patías, esplenomegalia)
El patrón de expresión inmunológica en el momento
del diagnóstico tiene un papel pronóstico aún más
importante que las manifestaciones clínicas. De
mayor a menor importancia, debemos destacar
el papel pronóstico de las siguientes alteraciones
inmunológicas:
a. Consumo de complemento (descenso de
C3, C4 y CH50)
b. Crioglobulinemia mixta
c. Linfopenia CD4
d. Banda monoclonal en la inmunoelectrofo-
resis sérica
e. Factor reumatoide positivo
f. Hipergammaglobulinemia[71-78]
Tratamiento de síndrome
de Sjögren primario
Tratamiento sintomático de la
xeroftalmía
El tratamiento de la xeroftalmía debe adaptarse a
la severidad del cuadro. Es importante considerar
como parte del mismo la educación del paciente
y los cambios en el estilo de vida; incluyendo la
humidificación de los interiores y evitar el cigarri-
llo, alcohol, aire acondicionado, viento, ambien-
tes con polvo o humo, uso excesivo de pantallas
de computadora y, en la medida de lo posible, los
medicamentos que puedan exacerbar el ojo seco[79].
El pilar del tratamiento es el uso de lágrimas arti-
ficiales que actúan como lubricantes. Algunos
estudios sugieren que las lágrimas hiposmolares
serían las más adecuadas, ya que los pacientes con
ojo seco tienen una osmolaridad del film lagrimal
aumentada[79,80].
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 385
Síndrome de Sjögren
En cinco estudios en los que se utilizó hialuronato
sódico y uno en el que se empleó hidroxipropil-
metilcelulosa se observó una mejoría marcada
respecto a los síntomas y a las mediciones basales
para evaluar xeroftalmía. Un estudio que comparó
hialuronato con gotas de solución salina mostró la
superioridad del primero. No se encontraron dife-
rencias en la eficacia entre las gotas con hialuro-
nato y aquellas con carboximetilcelulosa[80].
Para mejorar la tolerancia a largo plazo, se reco-
mienda el uso de las lágrimas artificiales sin con-
servantes en una dosis única o viales multidosis[79].
Por otro lado, se ha propuesto la utilización de coli-
rios de suero autólogo; sin embargo, los estudios
que evalúan sus beneficios mostraron resultados
inconsistentes[81].
Los corticoides tópicos suaves pueden mejorar
los signos y síntomas del ojo seco; sin embargo,
no está recomendado el uso a largo plazo por sus
potenciales efectos adversos, como herpes, catara-
tas y el glaucoma inducido por esteroides[80].
El uso de antinflamatorios tópicos no esteroideos
es controvertido. En un estudio no controlado,
comparativo, que incluyó 20 pacientes, se encontró
mejoría de los síntomas oculares luego del trata-
miento con lágrimas con diclofenaco o indometa-
cina[79,80]. Sin embargo, un estudio aleatorizado que
incluyó 32 pacientes no mostró diferencias en la
resolución de la queratitis filamentosa, en compara-
ción con las gotas de solución salina. La limitación
más importante del uso de los antinflamatorios no
esteroideos tópicos son los efectos adversos, como
la perforación, ulceración y queratopatía severa[82].
La ciclosporina 0,05% en gotas oftálmicas fue apro-
bada por la FDA en el 2002. El estudio más impor-
tante fue un ensayo clínico controlado aleatorizado
(ECA) que incluyó 877 pacientes con ojo seco,
31% de ellos con síndrome de Sjögren, en el cual se
observó que la ciclosporina aplicada dos veces por
día mostró mejorías significativas en los síntomas y
en las mediciones objetivas del ojo seco[83,84].
385
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17
Si bien los estudios son heterogéneos y escasos, la
oclusión de los puntos lagrimales con tapones de
silicona podría ser una opción útil para los pacien-
tes con ojo seco severo[79,83,85].
Los lentes esclerales son lentes de contacto rígi-
dos que envuelven la córnea, creando un espacio
precorneal lleno de líquido. Los mismos estarían
indicados en los casos severos y refractarios a otros
tratamientos[79].
Xerostomía
Varios estudios, algunos de ellos aleatorizados y
controlados, evaluaron los beneficios de diferentes
formulaciones de saliva artificial. Si bien los resulta-
dos son contradictorios en cuanto a la mejoría en el
flujo salival, la mayoría coinciden en que estos pre-
parados mejoran los síntomas de sequedad bucal[80].
Debe destacarse la importancia del cuidado de la
higiene bucal, evitar agentes irritantes y el cuidado
dentario[79].
Tratamiento con fármacos
sistémicos
Secretagogos
La estimulación del flujo salival con secretagogos
es el tratamiento de elección en los pacientes con
función glandular residual y se considera el trata-
miento más eficaz para la prevención de las com-
plicaciones orales a largo plazo[80].
Los secretagogos no farmacológicos, como los
chicles sin azúcar, podrían ser beneficiosos en los
pacientes que mantienen un nivel de flujo salival
razonable[80].
Respecto a la estimulación farmacológica, desde
hace muchos años algunos coleréticos y muco-
líticos (bromexina, N-acetilcisteína) se utilizan
como secretagogos, aunque existe escasa eviden-
cia y de baja calidad metodológica acerca de su
real eficacia[80].
386
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 386
Dos agonistas del receptor de los receptores mus-
carínicos de acetilcolina (pilo­carpina y cevimeline)
están aprobados para el tratamiento de los síntomas
sicca en SS. Ambos aumentan la función secretora
glandular al estimular a los receptores muscaríni-
cos M1 y M3[79,80,83].
Pilocarpina
Varios ensayos clínicos, controlados y aleatoriza-
dos, mostraron que el tratamiento con pilorcapina
mejora marcadamente la sequedad oral, ocular,
vaginal y cutánea.
Se ha reportado una elevada frecuencia de even-
tos adversos que incluyen transpiración y rubor, los
cuales disminuyen al descender la dosis del medi-
camento. Si bien puede administrarse en dosis de
hasta 7,5 mg cada seis horas, la dosis de 5 mg cada
seis horas es mejor tolerada[79,80,83].
Cevimeline
La eficacia de cevimeline fue evaluada en varios
estudios. Tres ensayos clínicos aleatorizados y con-
trolados compararon dosis entre 15 y 60 mg, tres
veces al día, obteniéndose los mejores resultados
con la dosis de 30 mg. Se observaron mejorías mar-
cadas en la sequedad de ojos y boca, en el flujo
salival y en las pruebas oculares. Las dosis de 30 y
60 mg tres veces al día se asociaron a la presencia
de náuseas y sudoración. En un estudio observa-
cional, también se observó una marcada reducción
en la presencia de candidiasis oral, placa dental y
sangrado gingival[79,80,83].
Un estudio observacional publicado en 2014 com-
paró la tolerabilidad y seguridad de la pilocarpina
versus cevimeline. Se revisaron en forma retros-
pectiva 118 pacientes con diagnóstico de SS prima-
rio (SSp) según criterios clasificatorios americano-
europeos, 2002. Se consideró falla al tratamiento
a la decisión del médico o del paciente de suspen-
der el mismo por pérdida de eficacia o por eventos
adversos. La pilocarpina se asoció significativa-
mente con una menor proporción de pacientes con
18/03/16 5:14 p.m.

falla de respuesta al tratamiento. La transpiración
severa fue la causa más común de suspensión de
ambas drogas, aunque ocurrió en forma significati-
vamente más frecuente en el grupo de pilocarpina.
El factor antinuclear fue la única característica clí-
nica de los pacientes que se asoció a fracaso tera-
péutico[86].
Glucocorticoides
No se han realizado estudios que evalúen la efica-
cia de los glucocorticoides para el tratamiento de
las manifestaciones extraglandulares de la enfer-
medad, si bien se utilizan frecuentemente en la
práctica diaria[80,83].
Respecto a las manifestaciones glandulares, se
han realizado varios trabajos, la mayoría no con-
trolados. Uno de los más importantes incluyó 60
pacientes con SSp seguidos por un promedio de
aproximadamente cuatro años y encontró que el
uso de los mismos no fue efectivo en frenar la pro-
gresión de la disminución del flujo salival[80,83].
Por otro lado, los corticoides sistémicos en SSp se
han asociado con una alta tasa de eventos adver-
sos, incluyendo aumento del apetito y de peso y,
un aumento en el riesgo de desarrollo de factores
de riesgo cardiovasculares, especialmente diabetes
mellitus[80,83].
Antimaláricos
La hidroxicloroquina, a través de la inhibición de
la unión de moléculas de patógenos a los recep-
tores tipo toll endosómicos, produce disminución
del interferón y de la secreción de otras citoquinas
proinflamatorias[79].
Si bien se utiliza ampliamente en la práctica clí-
nica diaria, su indicación se ha basado en estudios
retrospectivos o de corte transversal, los cuales
mostraron un posible descenso de la hipergama-
globulinemia y la eritrosedimentación, con posi-
bles efectos beneficiosos en manifestaciones como
artralgias y mialgias[79,80,83].
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 387
Síndrome de Sjögren
Recientemente, en 2014, se publicó un ECA cuyo
objetivo primario fue analizar la proporción de
pacientes en los cuales se produjera una reducción
del 30% o más, en dos de tres escalas visuales análo-
gas (EVA) que evaluaban sequedad, dolor y fatiga,
entre la semanas 0 y 24. Se incluyeron 120 pacien-
tes que cumplían criterios americano-europeos, de
15 hospitales de Francia, que fueron aleatorizados
a recibir 400 mg/día de hidroxicloroquina o pla-
cebo durante 24 semanas. A partir de la semana 24,
todos los pacientes recibieron hidroxicloroquina.
No se encontraron diferencias significativas entre
ambos grupos (17,9% de los pacientes cumplieron
el objetivo primario en el grupo que recibió trata-
miento con hidroxicloroquina versus 17,2% en el
grupo placebo)[87].
Un estudio observacional y retrospectivo, publicado
en el mismo año, investigó la acción de la hidroxi-
cloroquina sobre el perfil lipídico en pacientes con
SS. Se incluyeron 71 pacientes de sexo femenino,
que recibían dicho tratamiento. Se midieron los
valores de colesterol total, colesterol HDL, LDL,
triglicéridos y el índice aterogénico a nivel basal,
a los seis meses, al año, a los tres y cinco años de
iniciado el tratamiento con dicha droga; 21 pacien-
tes recibían además tratamiento hipolipemiante.
En todos los pacientes se observó una disminución
significativa en los niveles de colesterol total (220
+/-41 mg/dl en el momento basal y 206 +/- 32 mg/
dl a los cinco años; p<0,01). También se observaron
cambios significativos respecto a los niveles basales,
en los valores de HDL y en el índice de riesgo ate-
rogénico. Al analizar el subgrupo de pacientes que
no recibían hipolipemiantes, se observaron cambios
significativamente favorables respecto a la medición
basal en los valores de colesterol total, HDL y en
el índice aterogénico. En el subgrupo de pacientes
que recibían tratamiento con hipolipemiantes, los
cambios no fueron significativos durante el primer
año de tratamiento con hidroxicloroquina, pero sí
lo fueron en los años subsiguientes. Si bien este es
un estudio observacional, con un bajo número de
pacientes, los resultados sugieren un posible bene-
387
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17
ficio de la hidroxocloroquina sobre el perfil lipídico
en estos pacientes[88].
Inmunosupresores
Para el tratamiento de las complicaciones sisté-
micas se utilizan drogas convencionales, como
metotrexate, azatioprina, micofenolato de mofetil,
ciclofosfamida y ciclosporina. Su indicación está
basada en la experiencia clínica, en su uso en otras
enfermedades autoinmunes, en la severidad del
cuadro, y en limitada evidencia científica[89].
La mayoría de los estudios que han evaluado la
utilidad de estos medicamentos en SSp incluyen
un bajo número de pacientes, son retrospectivos,
focalizan el papel de los mismos en el tratamiento
de los síntomas sicca y han mostrado beneficios
limitados. En ellos se encontraron beneficios en el
uso de la ciclofosfamida en glomerulonefritis, vas-
culitis, compromiso del sistema nervioso central y
en mononeuritis múltiple, de la azatioprina en el
tratamiento de la enfermedad intersticial pulmonar
y del metotrexate para la artritis[79,83].
Inmunoglobulinas endovenosas y
plasmaféresis
Tanto el tratamiento con inmunoglobulinas endo-
venosas como la plasmaféresis se utilizan en esca-
sas ocasiones en el SSp.
La indicación principal de las inmunoglobulinas
endovenosas es el compromiso neurológico, espe-
cialmente la neuropatía periférica. Existen reportes
y series de casos en los cuales se han encontrado
beneficios clínicos en varios tipos de neuropatías,
como la de pequeñas fibras, la vasculítica y la neu-
ropatía atáxica[83].
Los resultados en cuanto a su utilidad en la preven-
ción del bloqueo cardiaco congénito en los hijos
de madres con anticuerpos anti-Ro positivos son
contradictorios[83].
En cuanto a la plasmaféresis, si bien la informa-
ción es escasa, en la práctica clínica se considera su
388
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 388
indicación en los casos de situaciones que puedan
poner en riesgo la vida[80,83].
Terapia con agentes biológicos
Un ensayo clinico aleatorizado (ECA) que tuvo
como objetivo primario evaluar la eficacia de
infliximab incluyó un total de 103 pacientes que
cumplían criterios clasificatorios americano-euro-
peos, 2002, para SSp, los cuales fueron aleatori-
zados a recibir 5 mg/kg o placebo en las semanas
cero, dos y seis, con un seguimiento de 22 semanas.
Todos los pacientes incluidos presentaban activi-
dad de la enfermedad, definida por un valor mayor
a 50 mm en dos de tres escalas visuales análogas
(EVA) de 0 a 100 mm, que evaluaban dolor articu-
lar, fatiga, sequedad oral, ocular, cutánea, vaginal y
sequedad bronquial. Se consideró respuesta favora-
ble a la mejoría del 30% entre semana cero y diez
de al menos dos de las tres escalas visuales análo-
gas (EVA). No se encontraron diferencias estadísti-
camente significativas entre ambos grupos[90].
Un ECA de 12 semanas de duración incluyó solo
14 pacientes con SS (11 SSp y 3 SS secundario)
que fueron aleatorizados a recibir 25 mg de etaner-
cept dos veces por semana o placebo. El objetivo
primario fue la mejoría de un mínimo del 20% del
valor basal de al menos dos de los siguientes tres
dominios: medición subjetiva y objetiva de xeros-
tomía, xeroftalmía, valores de IgG y de eritrose-
dimentación. Cuatro pacientes no completaron el
estudio, cinco de los pacientes del grupo de etaner-
cept y tres en el grupo placebo mostraron mejorías
respecto a las mediciones basales, sin alcanzar sig-
nificancia estadística[91].
Un ECA que incluyó 26 pacientes analizó la mejo-
ría de la fatiga con una escala de severidad de la
misma, luego del tratamiento durante cuatro sema-
nas con anakinra. Si bien no se encontraron dife-
rencias significativas en la escala, seis de los 12
pacientes tratados con anakinra versus uno de los
13 pacientes tratados con placebo, reportaron un
50% en la reducción de EVA de fatiga (p=0,03)[92].
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Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal qui-
mérico, anti-CD20 que induce la depleción de las
células B.
Un ECA doble ciego y multicéntrico, publicado en
2014, evaluó la eficacia de rituximab en pacien-
tes con SSp de menos de diez años de evolución.
Incluyó 120 pacientes con actividad sistémica y
con un puntaje mayor o igual a 50 mm de dos de
cuatro EVA (actividad global de la enfermedad,
dolor, fatiga y sequedad). Los pacientes recibie-
ron 1 gramo de rituximab en la semana 0 y en la
semana dos. El objetivo primario fue la mejoría de
al menos 30 mm en dos de los cuatro EVA en la
semana 24. Si bien no se encontraron diferencias
estadísticamente significativas entre ambos gru-
pos respecto al objetivo primario, la proporción de
pacientes con al menos una disminución de 30 mm
en dos de los cuatro EVA, fue mayor en el grupo
de rituximab en la semana 6 (22,4% versus 9,1%,
p=0,036)[93].
Carubbi y colaboradores publicaron, en 2013, un
estudio cuyo objetivo fue investigar la utilidad y la
seguridad del tratamiento con rituximab en etapas
tempranas de la enfermedad en comparación con
otras drogas inmunomoduladoras o inmunosupre-
soras (hidroxicloroquina, metotrexate y ciclospo-
rina). Se incluyeron 41 pacientes, con una enfer-
medad activa definida por un ESSDAI (por sus
siglas en inglés: European League Against Rheu-
matism Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index)
mayor o igual a seis. Los pacientes fueron seguidos
durante 120 semanas. El rituximab produjo una dis-
minución más pronunciada del ESSDAI y de otros
parámetros clínicos comparado con el tratamiento
con otros inmunosupresores. A su vez, encontraron
que los pacientes tratados con rituximab presenta-
ron reducción del infiltrado glandular y del número
de centros germinales linfoides[94].
Otro ECA, publicado en 2010, analizó la mejo-
ría en el flujo salival estimulado luego del trata-
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Síndrome de Sjögren
miento con rituximab. Incluyó 30 pacientes con un
flujo salival estimulado mayor a 0,15 ml/minuto.
Los pacientes fueron aleatorizados en una propor-
ción 2:1 a recibir rituximab:placebo, en dosis de 1
gramo en el día 0 y en el día 15, el seguimiento fue
de 48 semanas. El grupo que recibió tratamiento
con rituximab presentó mejorías significativas en
el flujo salival (p=0,038). Además, los pacientes
tratados con rituximab mostraron mejoría signi-
ficativa en comparación con el grupo placebo en
parámetros de laboratorio, fatiga, sicca y manifes-
taciones extraglandulares[95].
Belimumab
El factor estimulador de los linfocitos B (BAFF)
es un miembro de la superfamilia del factor de
necrosis tumoral. En el SS, no sólo se expresa en
los monocitos y células dendríticas, sino también
en las células T, B y por las células epiteliales de
las glándulas salivales y lagrimales.
Un ECA fase II, publicado en 2013, evaluó la efica-
cia y seguridad de belimumab en esta patología. Se
incluyeron pacientes con diagnóstico de SSp según
criterios clasificatorios americano-europeos, de
dos centros de Europa, que presentaran anticuerpos
anti-Ro o anti-La positivos, con complicaciones
sistémicas o tumefacción parotídea o enfermedad
temprana (menor a cinco años) o biomarcadores
positivos de activación de células B.
Los pacientes recibieron belimumab 10 mg/kg en
las semanas cero, dos y cuatro y, luego, cada cuatro
semanas, hasta la semana 24. El objetivo primario
fue la mejoría en al menos dos de los siguientes
cinco ítems: reducción de 30% o más de EVA de
sequedad, EVA fatiga, dolor, EVA del médico de
actividad sistémica y/o mayor a 25% de mejoría en
los biomarcadores de activación de células B.
Se incluyeron 30 pacientes, 60% de ellos alcanza-
ron el objetivo primario. El promedio de ESSDAI
disminuyó de 8,8 a 6,3 puntos (diferencia de
medias: −2,5. 95%. IC 95%: -4,0 – 1,0, p<0,001).
389
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 Capítulo 17
La disminución en el ESSPRI (por sus siglas en
inglés, European League Against Rheumatism
Sjögren’s Syndrome Patient Reported Index) fue de
6,4 a 5,6 (p=0,02). El promedio de variación en las
escalas de sequedad, fatiga y dolor fue de 7,8 a 6,2
(p:0.002); 6,9 a 6,0 (p=0,06) y 4,6 a 4,7 (p=0,89),
respectivamente. No se encontraron modificacio-
nes en el flujo salival, ni en el test de Schirmer[96].
Un subestudio del anterior, investigó el efecto
del belimumab sobre las células B. Con tal fin, se
analizaron el subconjunto de células B periféricas
y el activador de las mismas (BAFF-R) con cito-
metría de flujo multicolor en diez pacientes antes
o después de 24 y 52 semanas de tratamiento con
belimumab. Los niveles séricos de BAFF fue-
ron estudiados por ELISA y se compararon con
donantes sanos. A nivel basal, los pacientes con
SSp mostraron un aumento significativo en la
circulación de células B en comparación con los
controles sanos de similar edad y sexo, con una
expansión predominante de las células B vírgenes
o transicionales.
Los pacientes con SSp también mostraron eleva-
dos niveles de BAFF y menor expresión de células
B y de expresión de BAFF-R. El tratamiento con
belimumab indujo una reducción significativa en
las células B vírgenes y transicionales, a valores
similares a los observados en los donantes sanos.
Todos estos efectos mediados por el belimumab se
observaron luego de 24 semanas de tratamiento y
se mantuvieron hasta el final del estudio[97].
Inhibición de la coestimulación
de las células T
El abatacept es un modulador selectivo de la coesti-
mulación de las células T que se plantea como una
posible opción de tratamiento.
Un estudio abierto, publicado en 2014, analizó la
eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con
diagnóstico de SSp de menos de cinco años de dura-
ción y con manifestaciones activas de la enfermedad.
390
017_capitulo017_sindrome_sjogren.indd 390
Se incluyeron 15 pacientes (12 de sexo femenino)
que no habían recibido previamente tratamiento
con agentes biológicos ni drogas modificadoras
de la enfermedad convencionales (exceptuando la
hidroxicloroquina que debía suspenderse un mes
antes). Los pacientes recibieron 24 semanas de tra-
tamiento y fueron seguidos durante 48 semanas. Se
valoró la actividad de la enfermedad mediante el
ESSDAI y el ESSPRI. También se midieron pará-
metros de laboratorio. Se encontró un descenso sig-
nificativo tanto del ESSDAI, del ESSPRI como de
los niveles de factor reumatoide y de inmunoglobu-
linas G; la fatiga y la calidad de vida mejoraron sig-
nificativamente con el tratamiento[98].
Otro estudio abierto, publicado en 2013, evaluó
los cambios histológicos, serológicos y clínicos en
11 pacientes tratados con ocho infusiones de aba-
tacept. Se encontró una reducción significativa pos-
terior al tratamiento de la inflamación glandular y
un aumento en la producción de saliva; esta última
influenciada por la duración de la enfermedad[99].
Inhibición de la IL-6
La IL-6 juega un papel importante en la activación
de los linfocitos B y en el balance entre las células
T. Se han observado niveles elevados de IL-6 en el
suero, la saliva y las lágrimas de los pacientes con SS.
Así se plantea que la inhibición de la misma podría
generar beneficios terapéuticos en los pacientes con
SS, existiendo actualmente un ECA en curso[79].
Tofacitinib
El tofacitinib es un inhibidor de las JAK cinasas
que traduce la señal de los receptores de varias
citoquinas, como la IL-6, IL-21, el interferón alfa
y el beta, los cuales se cree tienen un papel impor-
tante en la patogenia del SS.
Recientemente, las gotas oftálmicas de tofacitinib
mostraron resultados alentadores en pacientes con
síndrome sicca[79].
18/03/16 5:14 p.m.

Inhibición de la formación de los
centros germinales
La subpoblación de linfocitos T foliculares juega
un papel destacado en la organización linfoide
observada en las enfermedades autoinmunes[79].
Los linfocitos foliculares T se encuentran aumen-
tados en la sangre de los pacientes con SS. Los
mismos pueden activar a las células B mediante la
expresión de membrana de ICOS y de CXCR5, y
la secreción de IL-21. También se han demostrado
niveles elevados de IL-21, lo cual se asocia a pre-
sencia de actividad sistémica medida por ESSDAI.
Se encuentra en desarrollo un anticuerpo antago-
nista directo contra el receptor de la IL-21[79].
Por otro lado, la formación de estructuras linfoides
en las glándulas salivales es un factor de riesgo para
el desarrollo de linfoma. La inhibición de la linfo-
toxina B podría ser una vía para inhibir la formación
de estos centros. El baminercept es una proteína de
fusión del receptor de la linfotoxina B, que mostró
un efecto beneficioso marcado en la reducción de los
infiltrados de células B en ratones[79].
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Síndrome de Sjögren
Epratuzumab
El epratuzumab es un anticuerpo monoclonal
directo contra la proteína de transmembrana CD-22
de las células B, que funciona primariamente como
un regulador negativo del receptor de las células
B, conlleva a una depleción parcial de las células
B (alrededor del 40%) y no modifica los niveles de
inmunoglobulinas G.
Un estudio abierto, en SSp, que incluyó 15 pacien-
tes, mostró mejorías en EVA de sequedad, fatiga y
dolor[100].
Como conclusión general, la evidencia disponible
sugiere que son necesarios un mayor número de
ensayos clínicos aleatorizados con desenlaces bien
definidos para poder evaluar la eficacia de diferen-
tes drogas en esta enfermedad, considerando a las
células B como blanco terapéutico de especial inte-
rés para modificar el curso de la enfermedad.
391
18/03/16 5:14 p.m.
 Capítulo 17
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 Capítulo 18
Esclerosis sistémica
Silvia Bellando Randone, Serena Guiducci, Susanna Cappelli, Cosimo Bruni,
Marco Matucci-Cerinic
Introducción
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad
crónica y heterogénea caracterizada por una fibro-
sis generalizada de la piel y órganos internos, una
vasculopatía de pequeños vasos y un desequilibrio
inmune asociado a la producción de autoanticuer-
pos[1]. Fue definida por William Osler como “una
de las más terribles enfermedades humanas” debido
a las devastadoras complicaciones que afectan a los
pacientes con esta patología. De hecho, la esclero-
sis sistémica es una enfermedad incapacitante que
disminuye la capacidad funcional de los pacientes
y su calidad de vida, con un impacto sustancial en
el bienestar emocional y psicológico del paciente.
Este último aspecto ha sido claramente represen-
tado por Paul Klee, un importante pintor sueco
del siglo XX, afectado por esclerosis sistémica, en
algunas de sus últimas obras, como La máscara, de
1940, y Cautivo, de 1940, en las cuales el especta-
dor puede ser testigo de algunos de los profundos
cambios en la apariencia personal de Klee y su sen-
sación de estar atrapado dentro de una prisión.
La ES es parte de un extenso grupo de enferme-
dades del espectro de la esclerodermia (tabla 1) y
puede evolucionar desde una fase edematosa hasta
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 397
una fibrótica, y luego, eventualmente a una etapa
atrófica. Su curso es impredecible y su presenta-
ción muy diferente de paciente a paciente. Por esta
razón, el diagnóstico y el tratamiento temprano en
las primeras etapas son cruciales para bloquear o
ralentizar la progresión de la enfermedad.
Epidemiología
La ES es una enfermedad rara, su incidencia se
estima entre 4 y 20 nuevos casos por millón de
habitantes por año y la prevalencia entre 30 y 450
casos por cada millón de habitantes por año[2,3]. En
los EE.UU., los estudios de población oscilan entre
3 y 21 casos por millón de habitantes[4]. Probable-
mente la verdadera prevalencia de la ES se subes-
tima, debido a que la enfermedad leve permanece
a menudo sin diagnosticar. La incidencia anual de
nuevos casos se ha informado de 1 a 20 casos por
millón de habitantes[5]. Tanto la incidencia como la
prevalencia de la ES es mayor en la raza afroameri-
cana que en la caucásica y muchos informes sugie-
ren que los afroamericanos con mayor frecuencia
tienen esclerodermia difusa y además se caracte-
rizan por ser más jóvenes en el debut de la enfer-
medad y por ende de ser diagnosticados a una edad
397
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18

Tabla 1. Trastornos del espectro esclerodermia

La esclerodermia localizada Morfea

Esclerodermia lineal
En golpe de sable
La esclerosis sistémica La esclerosis sistémica cutánea limitada
La esclerosis sistémica cutánea difusa
• La esclerodermia localizada (morfea) (formas
circunscrita lineal, generalizada, panesclerótica, mixta)
• Esclerodermia
• Escleromixedema
• Fascitis eosinofílica
• Dermopatía fibrosante nefrogénica
• Genodermatosis síndromes esclerodermiformes (por
ejemplo, la progeria, la enfermedad de Werner)
• La acrodermatitis crónica atrófica
• Esclerodermia adulto de Buschke
• Esclerodermia diabéticorum
• Quiroartropatía diabética
• Porfiria cutánea tardía
• Enfermedad de injerto contra huésped
• Lesiones esclerodermiformes como síntoma
paraneoplásico en tumores malignos

más temprana, incluso si tienen una tasa de super-
vivencia peor; esto está potencialmente relacionado
con la disparidad étnica o la calidad de la atención.
Por otra parte, un estudio amplio realizado recien-
temente en los EE.UU. documenta que la frecuen-
cia de fibrosis pulmonar severa y de afectaciones
relacionadas es mayor en el grupo afroamericano
que en los caucásicos, inclusive dentro de algunos
subconjuntos de autoanticuerpos, en particular los
subgrupos de pacientes que fueron positivos para
antitopoisomerasa I y anti-U1 RNP[6].
Etiología
La etiología de la esclerosis sistémica sigue siendo
en gran parte desconocida. Se han propuesto los
factores ambientales como posibles factores cau-
sales[7,8]. Se ha sugerido el polvo de sílice como
uno de los agentes causales potenciales, y muchos
informes han detallado inicialmente la enfermedad
en los mineros de oro y en los expuestos a sílice
cristalina. En estudios transversales se subestima
la exposición ocupacional de sílice acumulada, la
cual no es fácil de cuantificar.
En años más recientes, la ES y las enfermedades
esclerodermiformes se han asociado con la expo-
sición a otras sustancias en entornos industriales
como el cloruro de vinilo, resinas epoxi, y muchos
disolventes (tricloroetileno, benceno, xileno y
tolueno)[8-10]. Otros factores también han sido
contemplados como posibles agentes etiológicos,
como es la presencia de microquimerismo[11], los
agentes infecciosos tales como citomegalovirus
(CMV)[12,13], Epstein Barr virus (EBV), el parvovi-
rus B19[14] y la propensión inherente para el estrés
oxidativo con una generación asociada de radicales
libres[15].
La hipótesis genética también ha sido una de las
más evaluadas debido a que muchos estudios han
demostrado cierta agrupación familiar de la enfer-
medad[16]. El rol del factor genético es apoyado por
la alta frecuencia de apariciones de otros trastornos
autoinmunes y la presencia de los autoanticuerpos

398

018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 398 18/03/16 5:16 p.m.


en los familiares de pacientes con ES, esto también
se ha visto asociado a diversas manifestaciones clí-
nicas asociadas a grupos étnicos, como también la
asociación con determinados antígenos leucocita-
rios humanos (HLA) en diversas poblaciones con
ES[17,18].
Criterios de clasificación y
diagnóstico precoz
Hasta la fecha sólo se han realizado estudios obser-
vacionales y ensayos clínicos en los pacientes que
cumplen con los criterios preliminares del año 1980
del Colegio Americano de Reumatología (ACR)
para la clasificación de la enfermedad[19]. Estos cri-
terios de “clasificación” mas no de “diagnóstico”
requieren ya sea la presencia de esclerosis cutánea
proximal a las articulaciones MCF o MTF (criterio
mayor), o la presencia de dos de tres criterios secun-
darios (esclerodactilia, úlceras digitales o fibrosis
pulmonar). De esta manera, es posible identificar
sólo los pacientes con una enfermedad estable-
cida, es decir, con características fibróticas. Por esta
razón, estos criterios son muy específicos, pero no
tienen una sensibilidad alta, identificando aproxi-
madamente el 70% de los pacientes con esclerosis
sistémica[20]. Así, algunos pacientes (10 a 20%) con
diagnóstico clínico claro de ES al no cumplir con los
criterios de clasificación ACR están en riesgo de ser
subtratados o subdiagnosticados.
A través de los años se han hecho varios intentos
para clasificar la ES, pero todos los criterios de
clasificación propuestos hasta ahora consideran la
esclerosis de la piel como un elemento fundamental
para hacer el diagnóstico y todos distinguen entre
una enfermedad cutánea limitada, en la que las
lesiones de la piel no se extienden más allá de los
codos y las rodillas e involucra la cara, y una forma
cutánea difusa, que afecta también los muslos, los
brazos y el tronco[21]. Además de la diferencia en la
extensión de la piel hay otras diferencias importan-
tes en las características clínicas, la velocidad de la
evolución y el pronóstico.
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 399
Esclerosis sistémica
La esclerodermia limitada suele tener un comienzo
insidioso y el fenómeno de Raynaud (F-Ray) puede
preceder al engrosamiento cutáneo y a otras mani-
festaciones clínicas, con un mejor pronóstico que
la esclerodermia difusa. Los pacientes con escle-
rodermia limitada tienen riesgo alto de desarro-
llar hipertensión arterial pulmonar (HAP), úlceras
digitales y son más propensos a tener anticuerpos
anticentrómero (ACA). Los pacientes con esclero-
dermia difusa tienen por lo general un inicio más
rápido de la enfermedad, mayor progresión a ES y
un peor pronóstico debido al aumento en la morbi-
lidad como consecuencia del engrosamiento gene-
ralizado de la piel. Este subgrupo se caracteriza
por un aumento de la mortalidad en relación con
la afectación pulmonar, cardiaca, renal y gastroin-
testinal[22]. Los pacientes que a menudo refieren
síntomas de F-Ray y afectación cutánea son más
propensos a tener antitopoisomerasa I (anti-Scl70)
o Ac anti-ARN polimerasa III. La supervivencia de
estos pacientes con afectación temprana de órga-
nos internos se reduce notablemente (50% a los
cinco años). Por lo tanto, los pacientes deben ser
vigilados muy de cerca por la aparición de compli-
caciones mortales, como la crisis renal, sobre todo
durante los primeros años de su enfermedad y pos-
teriormente mediante un seguimiento estrecho de
compromiso visceral.
Aunque la división de esclerodermia en los subgru-
pos anteriores es útil en la práctica clínica, no nos
ayuda a definir o entender la enfermedad en sus
primeras fases adecuadamente. Con el objetivo de
lograr una mayor sensibilidad diagnostica que los
criterios anteriores, en 1996 el término preesclero-
dermia fue acuñado para identificar pacientes con
F-Ray, además de cambios isquémicos digitales y
cambios típicos en los capilares del lecho ungueal o
autoanticuerpos circulantes específicos de la enfer-
medad[23]. Pocos años después, en un estudio pros-
pectivo se encontró que los pacientes con F-Ray,
anticuerpos para ES específicos y/o la presencia de
anomalías típicas por videocapilaroscopia del lecho
ungueal (VLU), sin ningún tipo de otras manifes-
399
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
taciones clínicas, tienen 60 veces más probabilidad
de desarrollar ES definitiva que otros pacientes con
F-Ray, introduciendo de esta manera el concepto
de ES “temprana”. Este trabajo puso de relieve la
importancia del F-Ray y VLU para el diagnóstico
de la ES[23]. EUSTAR (Grupo de Ensayos e Investi-
gación en Esclerodermia de EULAR) ha realizado
recientemente tres investigaciones multicéntricas
tipo Delphi vía web entre 110 expertos en ES para
identificar los potenciales predictores capaces de
guiar al reumatólogo en el diagnóstico temprano de
la enfermedad.
La presencia de F-Ray, dedos en salchicha, escle-
rodactilia y anticuerpos antinucleares (ANA) posi-
tivos fue identificada como tres “señales de alerta”
que deben hacer sospechar en estadio temprano
una ES[24], la cual podría ser confirmada posterior-
mente por la presencia de un patrón característico
en la video capilaroscopia y/o por la presencia de
anticuerpos específicos (anticuerpo anticentrómero
(ACA) o antitopoisomerasa I (anti-Scl70). Los
Tabla 2. Criterios de clasificación para ES- Adaptado de: van den Hoogen F, Ann Rheum Dis, 2013.
Criterio
Engrosamiento de la piel de los dedos de ambas manos
se extienden proximal a las articulaciones MCP (criterio
suficiente)
Engrosamiento de la piel de los dedos (contar la
puntuación más alta de los dos)
Lesiones yema del dedo (contar la puntuación más alta de
los dos)
Telangiectasias
Capilares anormales
Hipertensión arterial pulmonar y/o enfermedad pulmonar
intersticial (puntuación máxima es de 2)
Fenómeno de Raynaud
Autoanticuerpos relacionados con la ES (anticentrómero,
anti-scl70 y anti-ARN polimerasa II)
Con una puntuación total de 9 o más se clasifica como esclerosis sistémica
400
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 400
criterios de diagnóstico temprano de la ES propu-
sieron la fibrosis pulmonar (FP) como una señal
de advertencia adicional temprana. Los pacientes
que cumplen estos criterios han sido el blanco del
programa recientemente diseñado para diagnosti-
car ES en una etapa inicial, debido a que la misma
es potencialmente reversible y con el objetivo de
examinar si esto puede cambiar el resultado de
la enfermedad. Los resultados preliminares del
estudio confirman la pertinencia de las “señales
de alerta” identificadas por EUSTAR, y pone de
relieve la importancia de la FP en la identificación
de pacientes con una predisposición a desarrollar
una enfermedad temprana[25]. La FP también se
incluyó en los criterios de clasificación reciente-
mente revisados de la ES (tabla 2), propuestos por
una iniciativa de colaboración internacional con-
junta apoyada por la ACR y EULAR e incluyendo
otros signos patognomónicos como telangiectasias
y úlceras digitales[26].
Subcriterio Puntuación
9
Dedos en salchicha 2
Esclerodactilia del dedo distal a la 4
articulación metacarpofalángica
Úlceras de la extremidad digitales 2
Picaduras cicatrices 3
2
2
HTAP 2
EPI 2
3
3
18/03/16 5:16 p.m.

Patogénesis
Predisposición genética
Estudios epidemiológicos reflejan un complejo
componente genético, en conjunto con una contri-
bución ambiental variada[27]. En un estudio de agre-
gación familiar de ES en tres cohortes norteame-
ricanas se mostró un aumento significativo en la
prevalencia de ES comparado con la población
general (2,6% vs. 0,026%, respectivamente)[28].
En estudios con gemelos, la tasa de concordancia
para la presencia de anticuerpos antinucleares fue
significativamente mayor en gemelos monozigotos
(90%) que en gemelos dizigotos (40%), sugiriendo
esto que el componente genético puede contribuir
selectivamente a la susceptibilidad del proceso
autoinmune relacionado a la ES[29]. Evidencia
indica que los genes asociados a autoinmunidad
juegan un papel fundamental en la patogénesis de
la ES, mientras se conoce menos la influencia de
los genes envueltos en la vasculopatía y los proce-
sos fibróticos.
En conjunto, un papel muy importante de la autoin-
munidad en la patogénesis de la ES es apoyado por
la reciente identificación de marcadores genéti-
cos relacionados con la respuesta inmune innata y
adaptativa, como son los genes de la región HLA
clase II, STAT4, IRF5, BANK1, BLK, TNFSF4 y
C247, los cuales han sido firmemente establecidos
como genes de susceptibilidad genética de la ES
en varios estudios independientes. Recientes meta-
nálisis han comprobado ser herramientas útiles en
resolver los conflictos de datos reportados anterior-
mente sobre la asociación de genes de inmunidad y
su relación con ciertos subtipos clínicos e inmuno-
lógicos de la enfermedad. Por otra parte, eviden-
cia creciente sugiere que múltiples genes puedan
mostrar un efecto aditivo en la susceptibilidad
a ES y sus fenotipos. Sin embargo, la ES es una
enfermedad heterogénea, regulada por mecanismos
complejos que en su mayoría se desconocen, pero,
probablemente son únicos y que envuelven un
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 401
Esclerosis sistémica
entrecruzamiento entre vías inmunológicas, vas-
culares y fibróticas. Resultados controversiales se
han reportado para genes envueltos en el desarrollo
de vasculopatía fibrótica. Pero estos estudios en su
mayoría tenían limitaciones por tamaños de mues-
tras pequeños y heterogeneidad de los pacientes. Es
por esto que será necesario realizar estudios más
amplios enfocados en un gen candidato o GWAS
para aclarar el papel de los genes involucrados en
las vías fibrótica y vascular en la susceptibilidad
genética de la ES. Estudios futuros deberían inves-
tigar si las interacciones gen-gen entre múltiples
variables de riesgo en común (inmune, fibrótica y
vascular), así como las interacciones gen-ambiente
pueden influenciar en la susceptibilidad a la ES y
sus manifestaciones clínicas.
Finalmente, se requieren estudios posgenómicos
funcionales para descifrar los mecanismos molecu-
lares y celulares exactos por medio de los cuales
los múltiples factores de riesgo genéticos hasta la
fecha identificados participan en la patogénesis de
la ES[30].
Se ha sugerido que el factor genético pueda tener
un papel principal en la susceptibilidad de la enfer-
medad aun conociendo el hecho de que ninguno de
los factores genéticos que se conocen como respon-
sables de tener un papel en el desarrollo de la ES es
suficiente para inducir la enfermedad. Se ha con-
firmado que factores exógenos y modificaciones
epigenéticas tienen un papel en la determinación
del fenotipo de la enfermedad. La plasticidad del
epigenoma le permite reprogramarse a través de la
interacción con el entorno. El papel transactivador
del hc-Krox en el gen COL1A1 de los fibroblastos
en la ES fue investigado por Krypriotou[31] y mos-
tró evidencia de interacciones entre hc-Krox, Sp1 y
Sp3. En la ES, algunos estudios han arrojado datos
sobre la potencial contribución de la epigenética en
la patogénesis de la enfermedad.
Wang et al[32] investigaron el efecto de los inhi-
bidores de metiltransferasa de ADN y la deace-
tilasa de histona en los fibroblastos, estudiando
401
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
la expresión del colágeno y los niveles de los
mediadores epigenéticos. Estudiaron en células
normales y en fibroblastos en la ES, la expresión
del colágeno inducido por la transfección transi-
toria del gen FLI1 y su constructo inverso. Ade-
más, el estado de metilación del promotor del gen
FLI1 fue verificado en biopsias cutáneas tanto de
pacientes con ES como de controles sanos. En
los fibroblastos de pacientes con ES, los niveles
de mediadores epigenéticos, tales como la metil-
transferasa de ADN 1 (Dnmt1), la proteína 1 con
dominio de unión de la metil-CpG ADN 1 (MBD-
1), (MBD-2), proteína 2 con dominio de unión de
la metil-CpG 2 (MeCP-2), histona deacetilasa 1 y
6, se encontraron aumentadas significativamente,
indicando una metilación del ADN y deacetila-
ción de la cromatina en los fibroblastos de ES.
Cuando los inhibidores epigenéticos tales como
2-deoxi-5-azaC y TSA se agregaron a los fibroblas-
tos con ES, tres genes de expresión del colágeno,
smad7 (inhibidor del TGF), p53 (supresor endó-
geno de TGF) y FLI1 (un supresor de la transcrip-
ción de colágeno) fueron estudiados. El p53, que
inicialmente se encontraba elevado, se redujo y el
FLI1 que al inicio era bajo, incrementó también,
junto con una reducción importante de la expresión
del colágeno proα1, mientras el smad7 no presentó
variaciones. Cuando los fibroblastos de la ES fue-
ron transfectados transitoriamente con un cons-
tructo del gen FLI1 regulado con tetraciclina se
obtuvo una reducción significativa de la expresión
del proα1. La adición de un constructo antisentido
de FLI1 en los fibroblastos normales resultó en un
aumento significativo de la expresión del colágeno
proα1. Cuando la deacetilación se estudió en fibro-
blastos con ES, se detectó una reducción notable en
las formas acetiladas de H3 y H4. De igual forma,
se detectó una metilación aumentada del promotor
del FLI1 en los fibroblastos con ES y en muestras
de piel de personas con ES; en el ADN, se encontró
también una pronunciada metilación en los islotes
de CpG en el gen promotor de FLI1. Estos datos
sugieren que el gen del FLI1 es el blanco de repre-
402
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 402
sión epigenética en los fibroblastos de ES y que
juega un papel fundamental en la regulación de la
expresión de genes de colágeno. La deacetilación
de histona parece estar envuelta en la represión
epigenética de la expresión del FLI1. Todos estos
eventos pueden llevar a una síntesis aumentada
de colágeno por los fibroblastos, con la posterior
fibrosis tisular como resultado.
El papel transactivador del gen humano c-Krox
(hc-Krox) sobre el gen humano COL1A1 en los
fibroblastos dérmicos de ES fue investigado tam-
bién por Kypriotou M.[39] y proveyó evidencia
de interacciones entre el hc-Krox, Sp1 y Sp3. El
hc-Krox es un factor transcriptor de zinc pertene-
ciente a la familia de proteínas Krox, que se unen
a secuencias ricas en GC. Esta proteína es respon-
sable tanto de la homo como la heterodimerización
y la inhibición transcripcional de genes ECM espe-
cíficos[40]. El hc-Krox ejerce un efecto estimula-
dor en la síntesis de proteínas de colágeno tipo I y
mejora los niveles de ARNm en el estado estacio-
nario de COL1A1 y COLIA2 en los fibroblastos
de pacientes con ES. Kawaguchi Y.[33] reportó que
la pre-IL1alfa puede formar un complejo con las
proteínas de unión a IL1alfa que se transloca en los
núcleos de fibroblastos. La localización nuclear de
la pre-IL1 alfa depende de su unión al HAX-1 de
que las actividades biológicas pueden ser provoca-
das por la unión tanto al HAX-1 como al IL-1RII
en los fibroblastos de ES. Uno de los inhibidores
más potentes de la histona deacetilasa es la tricosta-
tina A, que previene la remoción del grupo acetilo
de las histonas del núcleo. Huber et al. investigaron
el efecto de la tricostatina A (TSA). Los fibroblas-
tos de piel sana y con ES fueron expuestos a TGFβ
solo o en combinación con diferentes concentracio-
nes de TSA. En la piel con ES los fibroblastos, la
síntesis y el ARNm aumentaron y los niveles de
colágeno 1A 1, colágeno 1A 2 y la fibronectina,
inducidos por IL-4, PDGF y TGFβ fueron regu-
lados a la baja y abolidos, respectivamente, por
adición de la TSA simultáneamente con estas cito-
quinas profibróticas. También demostraron que la
18/03/16 5:16 p.m.

inducción de TGFβ dependiente de la fracción de
unión a ADN de la proteína profibrótica Smad3/4
fue abolida cuando agregaron TSA. En el modelo
con bleomicina, la inyección de TSA redujo signi-
ficativamente la fibrosis cutánea (p<0,003) compa-
rado con los controles animales tratados con PBS.
Estas series de experimentos sugirieron que los fár-
macos que actúan en los mecanismos epigenéticos
pueden ser útiles como un tratamiento antifibrótico
en la ES[33].
En la esclerosis sistémica, existe la hipótesis de que
la inactivación sesgada del cromosoma X (skewed
XCI) pudiese tener un papel en la patogénesis, por
la alta frecuencia en el género femenino[34].
Ciertamente, el hecho de que las células T oligo-
clonales se encontraran en las biopsias cutáneas de
ES puede sugerir una falta de tolerancia a autoan-
tígenos. Ozbalkan et al.[35] estudiaron 70 mujeres
con ES, encontrando la metilación de un CAG alta-
mente polimórfico en el gen del receptor de andró-
genos. La inactivación sesgada del cromosoma X
se detectó en 64% de las pacientes y sólo 8% en
la población control. De hecho, (skewed XCI) un
evento muy raro, definido como la inactivación
de un 90% de un alelo, se encontró en 49% de los
pacientes versus 2,4% en la población control. En
biopsias cutáneas XCI se encontró al azar. Este
trabajo demuestra que el mosaicismo del XCI está
sesgado en las células sanguíneas pero no en la
piel de los pacientes con ES. En 44 pacientes con
ES, Invernizzi et al[36] estudiaron la frecuencia de
monosomía del cromosoma X en células blancas
de sangre periférica. Encontraron que la frecuencia
de monosomía del cromosoma X era significati-
vamente más alta en las células blancas de sangre
periférica de pacientes con ES (6,2 ± 0,3%) que en
mujeres normales (2,9 ±0,2%). Estos datos sugie-
ren que en la ES, así como en otras enfermedades
autoinmunes poligénicas, múltiples genes de sus-
ceptibilidad pueden generar fenotipos anormales
en conjunto con factores epigenéticos o ambienta-
les. El hecho de que las enfermedades autoinmunes
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 403
Esclerosis sistémica
pueden superponerse en un mismo paciente o estar
presentes en la misma familia sugiere una fuerte
predisposición genética a la pérdida de la toleran-
cia inmunológica en los individuos. Más recien-
temente, Uz et al.[37] confirmaron datos acerca de
(skewed XCI) en 195 mujeres con ES. Encontra-
ron el defecto en 44,9% de las pacientes versus 8%
en controles. Por otra parte, la inactivación severa
del cromosoma X fue detectada en 29,5% de los
pacientes vs 2,4% de los controles. Los autores con-
cluyeron que el mosaicismo del XCI puede estar
involucrado en la patogénesis de la ES y, en parti-
cular, que puede representar un factor de riesgo sig-
nificativo para la enfermedad[38]. Sin embargo, está
claro el hecho de que el mosaicismo de XCI por sí
solo no es suficiente para favorecer el desarrollo
de la enfermedad, ciertamente, otros factores genó-
micos, virales, químicos, pueden superponerse y
contribuir a la activación de la enfermedad. Nue-
vos caminos para la epigenética se están abriendo
en campos como el cáncer y aún estamos distantes
del fin de la historia.
Datos emocionantes apuntan a un papel de la pro-
gramación epigenética en el comportamiento y
adaptación de diferentes interacciones conductua-
les[39]. Enfoques del genoma en los cuales se com-
binan arreglos de metilación y arreglos de croma-
tina están dilucidando la dinámica de la metilación
del ADN en los diferentes órganos y las distintas
respuestas de las enfermedades a los cambios
ambientales. Para comprender estos procesos se
requerirá el conocimiento sobre cómo la activación
de la cromatina conduce a una reprogramación de
los patrones de metilación del ADN. La búsqueda
de desmetilasas de ADN al igual que conocer su
papel en la transformación celular debería conver-
tirse en prioridad en los próximos años[40].
Daño vascular
En la ES, los hallazgos clínicos y patológicos del
daño vascular y la activación de células endotelia-
les apoyan fuertemente la hipótesis de una enfer-
403
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
medad vascular única como el principal proceso.
Los eventos iniciales que llevan a las alteraciones
vasculares son poco comprendidos pero se piensa
que envuelven una injuria de la íntima. Los esta-
dios tempranos de la enfermedad se caracterizan
por una respuesta angiogénica exagerada que es
luego remplazada por una reparación defectuosa de
la lesión y posterior fibrosis. Los síntomas más tem-
pranos de la ES se relacionan con trastornos en el
sistema vascular periférico[41], esto puede preceder
otras manifestaciones por varios años. Los estadios
fibróticos de ES con el amplio rango de síntomas
clínicos usualmente fallan en mostrar infiltración
perivascular prominente, la cual puede encontrarse
siempre en los estadios inflamatorios tempranos
de la ES[42]. El evento inicial involucra una proli-
feración de la íntima seguido por un incremento
de las células endoteliales y las células musculares
lisas, al igual que depósitos de matriz intersticial.
Eventualmente, se produce oclusión completa del
lumen vascular. Evidencia de daño celular endote-
lial en la ES incluye un incremento de niveles del
factor VIII/Von Willebrand circulante, aumento en
el número de agregados de plaquetas circulantes y
niveles elevados de endotelina-1[43-46].
Se han reportado anticuerpos anticélulas endote-
liales (AECA, por su siglas en inglés), pero estos
parecen ser secundarios, o epifenómenos, en lugar
de eventos primarios, los AECA pueden aumentar
la adhesión de los leucocitos polimorfonucleares
(PMN) al endotelio vascular en la inflamación
y pueden producir un reclutamiento de leucoci-
tos desproporcionado en relación con el grado de
activación endotelial[47]. La activación del sistema
inmune con la formación de infiltrados perivascu-
lares es otra manifestación temprana de la ES. No
existe evidencia de depósitos de inmunocomplejos
o infiltración de células inmunes en las paredes
vasculares. A pesar del acúmulo perivascular de
células mononucleares en la piel, dicha infiltración
está ausente en la lesión vascular en los riñones y
los pulmones. Estos infiltrados en los cuales pre-
dominan las células T y se cree que contribuyen
404
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 404
a la activación de los fibroblastos a través de la
liberación de citoquinas profibróticas tales como la
IL-4[48]. Estos fenómenos están usualmente acom-
pañados por un aumento de marcadores de daño
endotelial y de activación de células endotelia-
les[49]. Las modificaciones más comúnmente aso-
ciadas a disfunción endotelial son las alteraciones
en las proteínas de adhesión de leucocitos y linfo-
citos, cuya expresión está regulada por citoquinas
inflamatorias. Estas moléculas son proteínas de
superficie celular involucradas en la comunicación
célula-célula que regulan el movimiento de los lin-
focitos y leucocitos en los compartimientos corpo-
rales. Mientras este movimiento de los leucocitos
es importante en el desarrollo de las respuestas
inmune e inflamatoria y en el retorno de los leuco-
citos a los órganos linfoides, también parece tener
un papel importante en el desarrollo de enferme-
dad inflamatoria crónica[50]. Entre estas moléculas
de adhesión las proteínas clave son la E-selectina,
las moléculas de adhesión celular vascular tipo 1
(VCAM-1) y las moléculas de adhesión intracelu-
lar 1 (ICAM-1). El daño a las células endoteliales
tiene un número de secuelas que alteran el riego
vascular, induciendo hipoxia tisular y promoviendo
inflamación y fibrosis.
En respuesta a este daño, se expresan ligandos de
células de adhesión endotelial que promueven la
unión de células inflamatorias, su transmigración
en el espacio intersticial e infiltración tisular. La
pérdida de células endoteliales viables también
induce a una pérdida de citoquinas protectoras y
vasodilatadoras; el óxido nítrico y la prostaciclina
se pierden y la acción de los mediadores de vaso-
constricción, tales como la endotelina, no tienen
oposición. La pérdida de la prostaciclina vascular
favorece la agregación plaquetaria y la trombo-
sis in situ. Por lo tanto, la enfermedad vascular
es tanto funcional como estructural: se produce
vasoespasmo reversible al igual que vasculopatía
obliterativa, esto último debido a una neoprolife-
ración de la íntima de células endoteliales y depó-
sito de matriz intersticial. Es usual que la perturba-
18/03/16 5:16 p.m.

ción celular endotelial prolongada y la activación
inducida por isquemia y reperfusión generen una
disfunción y pérdida irreversible de la integridad
endotelial, con desprendimiento celular y daño
tisular persistente. El daño celular con la posterior
apoptosis, resultando en la pérdida de los capilares,
se considera como uno de los cambios más tempra-
nos en la patogénesis de la ES[51]. Se producen ade-
más intentos para compensar esta densidad capi-
lar reducida, induciendo la formación de capilares
alterados[52]. La capilaroscopia del lecho ungueal
muestra una amplia variedad de cambios morfoló-
gicos de los capilares que incluyen su aumento de
tamaño, agrupamiento de capilares, microhemorra-
gias y una pérdida variable de capilares con o sin
áreas avasculares. A pesar de la reducida densidad
capilar, existe una respuesta angiogénica paradójica
no suficiente en la piel de los pacientes con ES[53].
La isquemia tisular usualmente induce una expre-
sión de factores de crecimiento angiogénico (ej.
VEGF), que luego inician una activación vascular
al inducir vasodilatación, proliferación y migración
de células endoteliales y estabilización del lumen
para formar nuevos vasos[54]. El VEFG es el prin-
cipal regulador de neovascularización. Los niveles
plasmáticos de VEFG se encuentran elevados en la
ES y esto puede estimular la angiogénesis[55]. La
promoción de la angiogénesis a través del VEFG
es, al menos en parte, dependiente del receptor de
la vitronectina αVβ3[56,57]. Algunos pacientes con
ES mostraron altos porcentajes de neoformación
vascular αVβ3 positivos, sugiriendo esto un poten-
cial para la angiogénesis reparativa[58].
La expresión del sistema del receptor activador
del plasminógeno asociado a urokinasa (u-PA)/u-
PA (u-PAR) es un paso crítico en el proceso de
angiogénesis. Células endoteliales microvasculares
(MVECs) de los pacientes con ES mostraron trunca-
miento de los dominios 1 y 2, una degradación que
se conoce por producir alteraciones en las funciones
del u-PAR. Esta degradación del u-PAR que ocu-
rre en las MEVCs de la ES estuvo asociada a una
sobreproducción de metaloproteinasa de matriz tipo
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 405
Esclerosis sistémica
12 (MMP-12). La sobreproducción de MM-2 por el
MEVCs en la SSc es responsable de la degradación
del u-PAR y la alteración de la angiogénesis in vitro
que puede contribuir a la reducción de la angiogéne-
sis en los pacientes con ES[59].
En la esclerosis sistémica, las células endoteliales
no responden a los factores angiogénicos y la evi-
dencia apunta a las calicreínas tisulares como fuer-
tes efectoras de la respuesta angiogénica. Hemos
investigado los patrones de calicreínas de las célu-
las endoteliales normales y con ES con el fin de
identificar las diferencias responsables de la angio-
génesis defectuosa. La reducción de las calicreí-
nas tisulares puede ser relevante para disminuir la
angiogénesis en los pacientes con ES. De hecho, las
células endoteliales de pacientes con ES mostraron
una pobre expresión de las calicreínas tipo 9, 11 y
12[60]. Por otra parte, la angiogénesis defectuosa es
una de las características bien conocidas en la ES,
de hecho, a pesar del reducido flujo sanguíneo e
isquemia tisular, la formación de vasos sanguíneos
parece ser insuficiente para remplazar el daño vas-
cular. Los siguientes hallazgos apoyan esta idea:
la avascularidad es el hallazgo más prominente
en la capilaroscopia de lecho ungueal durante la
enfermedad activa, vasos sanguíneos nuevos a,
b3 positivo están casi completamente ausentes en
la piel y la angiografía de muchos pacientes con
estadios tardíos de la enfermedad indica ausencia
de vasos digitales. A pesar de la reducida densidad
capilar, hay una reducida respuesta angiogénica
paradójica insuficiente en la piel de los pacientes
con ES. Este peculiar estado de hipoperfusión en
la ES debería estimular la angiogénesis, lo cual no
sucede, pues rara vez son vistos nuevos capilares
en ES y en su lugar existen múltiples áreas avas-
culares, lo que sugiere angiogénesis defectuosa
y vías de reparación vascular[53]. El VEGF-A, al
cual nos referiremos como VEGF, es uno de los
mayores reguladores proangiogénicos y diversos
estudios han mostrado que su expresión está nota-
blemente aumentada en distintos tipos celulares
tanto en la epidermis como en la dermis de los
405
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
pacientes con ES. El VEGF ejerce sus funciones
biológicas al unirse a los receptores de la tirosina
quinasa VEGFR-1 (Flt-1) y VVEGFR-2 (Flk-1/
KDR), ambos se encuentran regulados a la alta en
las células endoteliales microvasculares (MVEC)
en la piel afectada en ES. Más aún, un alto número
de estudios ha demostrado que niveles VEGF se
encuentran significativamente más elevados en
los pacientes con ES en los diferentes estadios de
la enfermedad y se correlacionan con afección a
órganos. Sin embargo, en la ES no contamos con
evidencia de angiogénesis efectiva y la enferme-
dad evoluciona hacia una pérdida progresiva de
vasos capilares. Colectivamente este escenario se
ha considerado como una paradoja. Un estudio
reciente mostró que la variante de ensamblaje del
VEGF165b antiangiogénico se encuentra regulada
a la alta en la piel y la circulación afectada y que
esta propiedad se mantiene en las MEVCs dérmicas
cultivadas en la piel de los pacientes. Por otra parte,
los factores de ensamblaje profibrótico TGF-β1 y
SRp55 contribuyeron al cambio de proangiogénico
al antiangiogénico de las isoformas del VEGF y la
sobreexpresión constitutiva del VEGF165b anti-
angiogénico produjo una alteración del VEGFR-2
una con una caída de la señalización y la morfogé-
nesis de capilares en los MVECs de la ES[61].
La interacción entre SDF-1/CXCR4 provoca
una amplificación adicional de la angiogénesis,
aumentando la liberación del VEGF por las Ecs.
El SDF-1 es un potente quimioatrayente para las
EPCs que expresan CXCR4, las cuales son movili-
zadas desde la médula ósea en respuesta a la isque-
mia tisular. La expresión del SDF-1 y CXCR4 se
encuentra elevada en los capilares de la piel lesio-
nada y en las MVECs de estadios tempranos de la
enfermedad, sugiriendo un papel en la patogéne-
sis de las anormalidades microvasculares en la ES.
El factor de crecimiento epidérmico 7 (EGFL7) es
una molécula proangiogénica que se expresa y se
secreta predominantemente por las células endo-
teliales y sus progenitores y controla el desarrollo
y la integridad vascular durante ambos procesos
406
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 406
fisiológicos y patológicos, vasculogénesis y angio-
génesis. Evidencia sugiere que el EGFL7 regula
el desarrollo de los vasos sanguíneos, creando un
ambiente apropiado para la angiogénesis. El meca-
nismo principal por el cual esto ocurre es promover
la proliferación de células endoteliales, su migra-
ción, agrupamiento e invasión. La pérdida de la
expresión del EGFL7 en las células endoteliales
y sus progenitores juega un papel importante en
el desarrollo y progresión del daño microvascular
periférico y el proceso de reparación defectuosa
característico de la ES[62].
Los hallazgos recientes que indican que la neofor-
mación vascular en la vida posnatal no sólo resulta
de la angiogénesis sino también implica el recluta-
miento de células endoteliales progenitoras deriva-
das de la médula ósea, son muy significativos para
una enfermedad en la cual la afección vascular
es un marcador prominente. Sin embargo, se han
publicado recientemente resultados conflictivos en
la literatura, concernientes a la presencia y papel
de estas células en la enfermedad. Aún debe esta-
blecerse si estas células progenitoras endoteliales
son marcadores de enfermedad endotelial (si están
más elevados) o si son resultado de una reparación
vascular insuficiente (si están disminuidos o alte-
rados). El papel de la vasculogénesis en la ES aún
no está claro. Las células progenitoras endoteliales
pueden estar siendo reclutadas para reparar el daño
vascular durante la enfermedad activa.
Avouac et al.[63] demostraron un aumento en los
niveles circulantes de células progenitoras endote-
liales en la ES, apoyando su movilización desde la
médula ósea. Más aún, los subtipos de pacientes
con lesiones vasculares de los dedos y alto pun-
taje de severidad presentaron conteos menores de
células progenitoras endoteliales, lo que sugiere un
aumento del retorno de éstas en esa etapa. Por otra
parte, existen datos que sugieren que la vasculo-
génesis pudiera estar alterada en la ES. Esto se ha
demostrado midiendo los niveles de precursores
endoteliales derivados de médula ósea en pacien-
18/03/16 5:16 p.m.

tes con AR, pacientes sanos y pacientes con ES,
en estos últimos los niveles se han encontrado sus-
tancialmente bajos. Los valores más bajos de estas
células inmaduras se observaron en pacientes con
ES con úceras digitales activas, sugiriendo que el
reclutamiento inadecuado de los precursores endo-
teliales derivados de médula ósea pueda estar rela-
cionado con un mecanismo de reparación vascular
alterado.
El primer estudio realizado por Kuwana et al.[64]
demostró una reducción absoluta en el número de
los CD4+/CD133+/VEGFR-2+ EPCs circulantes
con función alterada en la ES. Los niveles más
bajos de EPCs fueron observados en pacientes con
pitting y úlceras digitales activas, y un crecimiento
temprano de EPCs mostró mínima o ninguna
expresión de marcadores de maduración endotelial,
tales como la VE-caderina, CD146 y factor de Von
Willebrand, esto sugiriendo su capacidad defec-
tuosa para diferenciarse en ECs maduras.
Resultados similares fueron encontrados en el estu-
dio realizado por Zhu et al.[65], quien demostró una
depleción importante de CD34+/CD133+/VEGFR-
2+ EPCs circulantes en ES, independientemente del
subtipo de la enfermedad, el estadio y los diferentes
métodos utilizados para cuantificar el crecimiento
temprano de las EPCs. En contraste, Del Papa et
al. reportaron un número aumentado de complejos
circulantes CD34+/CD133+/VEGFR-2+ EPCs, al
igual que una correlación negativa entre el conteo
de EPC y la duración de la enfermedad. Nevskayaet
al.[66] también encontraron que la ES temprana, con
alta actividad de la enfermedad se acompaña por
una elevación en los niveles de EPCs circulantes
que se correlacionaban positivamente con la seve-
ridad de las manifestaciones vasculares periféricas.
Las células madre mesenquimales (MSC) podrían
ser otra fuente de células progenitoras endoteliales.
Estas MSC muestran un patrón normal de marca-
dores biológicos y propiedades funcionales en la
ES, pero el potencial angiogénico de las MCS está
reducido. Estas células, cuando son implantadas
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 407
Esclerosis sistémica
en Matrigel, tienen una habilidad menor de formar
vasos tipo capilares, dando origen a redes endo-
teliales que parecen incompletas y forman vasos
más delgados, incluso luego del estímulo de VEGF
y SDF-1, sugiriendo que la reparación endotelial
podría estar afectada en la ES desde su origen en la
médula ósea[67].
Activación del sistema inmune/
inflamación
Las células T desempeñan un papel importante
en la patogénesis de la ES[68]. Alteraciones en la
respuesta inmune innata y adquirida se observan
frecuentemente en la ES y múltiples piezas de evi-
dencia indican que las células del sistema inmune
podrían encontrarse entre los iniciadores del com-
plejo proceso molecular y bioquímico que culmina
en fibrosis, aunque los factores que conllevan a su
activación permanecen aún desconocidos. Eviden-
cia directa de un compromiso inmunológico en la
patogénesis de la ES fue prevista hace más de tres
décadas cuando exámenes histológicos de lesio-
nes tempranas en pacientes con ES revelaron que
existía un infiltrado inflamatorio, principalmente
compuesto de monocitos/macrófagos y linfocitos
T activados αβ y γδ, que precedía el desarrollo de
vasculopatía y fibrosis[69-72].
Los linfocitos T activados αβ y γδ[73], predomina-
ban en el infiltrado inflamatorio de la piel de los
pacientes con ES, mostrando signos de expansión
mediada por antígenos y precediendo el desarrollo
de fibrosis[72]. Diversos estudios sugieren que las
células T activadas desencadenan la activación de
los fibroblastos adyacentes en dichos tejidos por
contacto directo y por acción paracrina de citoqui-
nas secretadas[74] y preceden estímulos importantes
que conducen la síntesis de colágeno y la fibrosis.
Además se evidenció que las células T eran nece-
sarias en la producción de los anticuerpos (Ac)
antitopoisomerasa 1 en la ES[75], junto con otros
autoanticuerpos. Las células T, en respuesta a estí-
mulos antigénicos, producen citoquinas que pro-
407
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
mueven la secreción de autoanticuerpos y la sobre-
producción de colágeno por los fibroblastos, lo
cual resulta en fibrosis excesiva[76]. Se cree que las
citoquinas de tipo Th1 y Th17 están involucradas
en el proceso inflamatorio en estadios tempranos
de la enfermedad[77], mientras que las de tipo Th2
son consideradas profibróticas[78]. Estas últimas
pueden estar implicadas en diferentes estadios del
proceso fibrótico, ya que activan los fibroblastos
que se diferencian en miofibroblastos y éstos esti-
mulan la producción y deposición de matriz extra-
celular (ECM).
Es importante mencionar, que fibroblastos con
expresión elevada de ARNm de procolágeno tipo I
y III son detectados frecuentemente alrededor del
infiltrado mononuclear[79-80]. La mayoría de célu-
las T infiltrantes expresan marcadores de activa-
ción tales como HLA-DR y CD49d[81], y produc-
tos de células T activadas como IL-2R soluble son
encontrados en el fluido extraído de ampollas de
pacientes con ES[82]. El infiltrado cutáneo es más
prominente durante la fase edematosa temprana
y disminuye con transición a la fase esclerótica.
Células T CD4+ predominan sobre las células T
CD-8+ en el infiltrado cutáneo y sangre periférica
de los pacientes con ES, mientras que la relación
CD4:CD8 está reducida en fluido broncoalveolar
(BAL)[83]. En consonancia, la mayoría de clonas
de células T obtenidas de piel lesionada de perso-
nas con ES expresan correceptor CD4[84]. El papel
de nuevos tipos de células T identificados recien-
temente incluyendo células de tipo Th17 y Th22
está siendo investigado recientemente y sin dudas
representará un área activa para la investigación
en el futuro. En humanos, pero no en ratones, las
células Th17 pueden contrarrestar la fibrosis a tra-
vés de la inducción de las enzimas que degradan
la MEC, la inhibición de la síntesis de colágeno y
la diferenciación de los miofibroblastos, al tiempo
que favorecen un ambiente proinflamatorio. La
comprensión del papel ejercido por las células T
y sus mediadores solubles en el establecimiento
y mantenimiento de la fibrosis proporcionará dia-
408
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 408
nas moleculares y celulares novedosas para inter-
venciones terapéuticas. Futuras investigaciones
deberían enfocarse en el papel de la familia de la
IL-17 más allá de IL-17A, así como el papel de
las células Th22 y Treg. Investigaciones sobre la
interacción entre las células T y las células veci-
nas, tomando en cuenta la arquitectura tisular tri-
dimensional, caracterizará mejor la actividad fun-
cional de mediadores implicados en la deposición
del la ECM.
Sistema humoral
Anticuerpos anticentrómero (ACA)
La sensibilidad de los ACA está en el rango de
20%-40% y la especificidad >90%[85,86] y pueden
ser expresados como un subtipo serológico distinto
o pueden superponerse con otros autoanticuerpos.
EL ACA-B, una proteína de cinetocoro de 80kDa,
ha sido reportada como el mayor autoantígeno que
reacciona con virtualmente todos los sueros de
pacientes con EA ACA positivos[87,88]. Tradicio-
nalmente los anticuerpos ACA se han detectado
mediante inmunofluorescencia indirecta (IIF),
pero, más recientemente se detectan por ELISA[89].
De igual forma se han utilizado LIA (por sus siglas
en inglés, line inmunoassay) y ALBIA (addressa-
ble laser bead immunoassay)[90]. En un estudio,
ALBIA y ELISA detectaron ACA que no fueron
evidenciados con IIF[88]. El ACA-A, detectado por
un método ELISA basado en péptidos, representa
un marcador sensitivo, específico e independiente
para la detección de anticuerpos ACA y es un bio-
marcador más específico para ES que los anticuer-
pos anti ACA-B[91]. Recientemente, en una cohorte
multicéntrica canadiense, la prevalencia de ACA
detectados por IIF y de anti-ACA-A y ACA-B
detectados por ELISA y ALBIA, fue casi idéntica
y tuvieron perfiles clínicos similares[92]. Aunque la
frecuencia de ACA en pacientes con ES se reporta
entre un 20%-40%, varía en los diferentes grupos
étnicos. Aproximadamente 30% de pacientes blan-
cos con ES fueron positivos para ACA, mientras
18/03/16 5:16 p.m.

que la frecuencia es mucho menor en pacientes
afroamericanos y tailandeses[93].
Los ACA se asociaron con antígenos del (HLA)
DR1, DR4, DR8, DR11, DQ7 (DQB1*0301)[94].
Los marcadores genéticos no HLA se han repor-
tado en asociación con polimorfismos del factor de
necrosis tumoral (TNF), tales como los alelos TNF-
863A y TNF-103C[95]. La mayoría de los pacientes
con ACA tienen ES limitada[96]. La fibrosis intersti-
cial severa y la crisis renal ocurren raramente, pero
la hipertensión arterial pulmonar (HP) ocurre en
cerca de un 20% de los pacientes con ACA[97] y
aproximadamente 50% de los pacientes con ES ten-
drán como causa de muerte la HP. El grupo EUS-
TAR encontró que los anticuerpos ACA estaban
vinculados a un tiempo más largo de aparición de
la enfermedad, menos compromiso musculoesque-
lético y miocárdico y un mayor riesgo de hiperten-
sión y alteraciones intestinales cuando se comparó
con pacientes con anticuerpos antitopo-1 (ATA)[98].
Los anticuerpos ACA están frecuentemente asocia-
dos a otros anticuerpos tales como anti-Ro[99], anti-
mitocondrias[100] y anticuerpos anti-p25/p23[101].
Los anticuerpos ACA en pacientes con fenómeno
de Raynaud se han reportado para predecir el inicio
de ES limitada[102]. Sin embargo, no parecen con-
ferir un riesgo aumentado para vasculopatía digital
severa y algunos estudios incluso han reportado
una incidencia considerablemente menor de úlce-
ras digitales entre los pacientes ACA-positivos
comparados con los pacientes ATA-positivos o
incluso con otros anticuerpos[92]. Los pacientes con
ES ACA-positivos tienen un pronóstico más favo-
rable, con menor mortalidad en comparación con
los pacientes con otros ACA relacionados a ES[95].
Además de anticuerpos dirigidos a ACA-A y ACA-
B, otros objetivos ACA se han descrito[87]. Por
ejemplo, ACA-C se ha asociado con el síndrome de
Sjögren[103] y, en un estudio reciente, fueron iden-
tificados anticuerpos para ACA-I que puede ser un
biomarcador para la enfermedad hepática autoin-
mune concurrente[104].
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 409
Esclerosis sistémica
ANTI-Scl70
EL anti-Scl70 fue identificado anteriormente en
suero de ES que reaccionó a una proteína de 70kDa
por inmunotransferencia (immunoblotting IB)
[105]
. Más tarde, se reconoció que el autoantígeno
completo era la topoisomerasa 1 (topo-1) y que
la proteína de 70kDa fue un producto de la des-
composición del cuerpo de una proteína nativa de
100kDa[106]. Aunque la terminología de anti-Scl-70
aún está en uso, se prefiere el uso más acertado de
la nomenclatura anticuerpos anti-topo-1 (ATA).
Mundialmente, la frecuencia para los Ac ATA varía
entre 9,4% y 42%[107]. Los ATA han sido detecta-
dos por ensayos de doble inmunodifusión (DID),
ELISA, LIA, ALBIA, IB o IP y, dependiendo del
tipo de inmunoensayo utilizado para detectarlos,
la especificidad puede ser de hasta 99%, aunque la
sensibilidad reportada de cualquiera de ellos por sí
solo es de menos de 25%. Mediante la combina-
ción de resultados obtenidos por IIF, ELISA e IB,
Tamby et al. reportaron que los ATA fueron detec-
tados en 36% de los pacientes con ES pero sólo en
24,3% cuando se detecta por ELISA[108]. Mientras
el ATA es considerado un subtipo serológico dis-
tinto, tecnología de agrupamiento muestra que fre-
cuentemente se superponen con una gran variedad
de otros autoanticuerpos. Esto puede contribuir a
alguno de los distintos cambios con respecto a la
asociación de los ATA con parámetros clínicos e
inmunogénicos.
Los ATA son considerados como los anticuer-
pos más altamente asociados a la ES difusa. Sin
embargo, su presencia no debe ser restringida a este
subtipo clínico, ya que ha sido encontrado también
en un subgrupo de pacientes con ES limitada[5]. Los
ATA se asociaron con HLA-DRB1, DQB1 y DPB1
y de estos marcadores, el DRB1*11 estuvo aso-
ciado con ATA en todos los grupos étnicos, mientras
que el HLA-DRB1*1101 se encontró en pacientes
blancos y afroamericanos. HLA-DRB1*1104 fue
encontrado en japoneses y el HLA-DRB1*1502 se
encontró en blancos e hispanos[109]. Los ATA son
409
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
anticuerpos de tipo IgG aunque también se han
detectado isotipos IgA e IgM[110]. Mapeos de epíto-
pos revelaron que la porción inmunodominante de
la topo I se localiza en el subdominio III del núcleo
(entre AA 450 y 600)[111]. El suero de pacientes
con ES difusa reconoce epítopos localizados en
el dominio N-terminal y los epítopos reconoci-
dos por las pacientes con ES limitada se encuen-
tran distribuidos en toda la molécula. Además, hay
una región común de la topo I (AA 450-600) que
parece ser reconocida por ambos grupos serológi-
cos[112]. Los ATA se han asociado a un peor pronós-
tico, aumento de la mortalidad, fibrosis pulmonar
(FP), compromiso muscoloesquelético y cardiaco,
y proteinuria[113]. Sin embargo, otros dos estudios
no mostraron ningún aumento en la prevalencia
de insuficiencia renal en los pacientes del subtipo
ATA[114]. Otro análisis reciente de resultados clíni-
cos en pacientes con úlceras digitales mostró que
los pacientes con ATA positivos desarrolló fenó-
meno de Raynaud más tempranamente y eran más
jóvenes cuando apareció su primera úlcera digital;
este grupo además tenía aproximadamente el doble
de riesgo de fibrosis pulmonar en comparación con
los pacientes con ACA[115].
La utilidad clínica de mediciones seriadas de ATA
es controvertida, aunque los niveles de ATA están
relacionados con la extensión de la fibrosis de la
piel y órganos internos en la ES difusa, podrían
servir como biomarcadores de severidad de la
enfermedad[116] y un indicador para la presencia de
contracturas en flexión[117]. Los pacientes con ES
en quienes los ATA se hicieron indetectables con el
paso del tiempo han presentado cursos más leves
de la enfermedad y una mejor supervivencia[118]. Se
ha debatido un papel patogénico de la antitopo I
y es el hecho de cómo un autoanticuerpo dirigido
contra un antígeno intracelular puede causar daño
celular. Sin embargo, se ha demostrado que la topo
I puede unirse a la superficie de líneas celulares de
fibroblastos dérmicos, proporcionando así un sitio
de unión para la antitopo-I y estimulando la adhe-
sión y activación de monocitos in vitro[119].
410
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 410
Anticuerpos antinucleolares y
antinúcleo
El significado de los autoanticuerpos en la ES es
todavía poco claro, aunque existe creciente eviden-
cia de que los anticuerpos no son sólo marcadores
de la enfermedad, sino también son predictores de
evolución de la enfermedad y la afección de órga-
nos. Sin embargo, a pesar de que varios estudios
de cohorte se han centrado en la asociación de
autoanticuerpos específicos de presentación clínica
en pacientes con ES, el uso de distintas técnicas de
diagnóstico y su falta de estandarización, al igual
que la definición variable de compromiso orgá-
nico hacen la interpretación difícil. En una revisión
sistemática de la literatura, utilizando estándares
para estudios de pruebas diagnósticas, el comité
ad hoc sobre directrices de pruebas inmunológicas
del Colegio Americano de Reumatología (ACR)
informó que la sensibilidad diagnóstica general de
ACA (detectado por IIF), comparando los pacien-
tes con esclerosis sistémica con los que tienen otras
enfermedades del tejido conectivo (ETC) fue 31%
y la especificidad fue de 97,4%. Estos resultados
muestran que este autoanticuerpo es muy útil para
el diagnóstico de ES.
En un estudio anterior[120] se informó que el ACA-A
representa un marcador sensible, específico e inde-
pendiente para la detección de ACA y que cuando
ambos ACA-A y ACA-B son positivos, la sensibi-
lidad para ACA disminuía, pero su especificidad
aumentaba significativamente (99,3% vs. 94,8% de
ACA-B solo). Es por esto que se necesitan estudios
posteriores para verificar la utilidad de la detección
de ACA-A. Los ACA y ATA son importantes en el
diagnóstico y pronóstico de la ES; sin embargo,
éstos se encuentran positivos en alrededor de 50%
a 55% de los pacientes. En pacientes con ES ACA y
ATA negativos, pudieran encontrarse otros autoan-
ticuerpos. En años recientes se han hecho muchos
avances en el conocimiento de la estructura de
moléculas autoantigénicas y de los epítopos inmu-
nodominantes dirigidos a estos autoanticuerpos.
18/03/16 5:16 p.m.

Como consecuencia, las proteínas recombinantes
de las principales subunidades de RNP, PMScl,
AFA, hUBF//NOR, Th/To están ahora disponibles
y se han realizado ensayos comerciales utilizando
estas proteínas como substratos, la detección para-
lela de todos estos anticuerpos llevó la sensibilidad
del diagnóstico a 71,4%.
Manifestaciones clínicas
Manifestación cutánea
La esclerosis cutánea es una característica univer-
sal de la ES causada por un aumento del colágeno,
aumento en la formación de la matriz intercelular
de la dermis y edema; todo esto en probable rela-
ción a una lesión microvascular e inflamación[121].
De esta manera, la piel se vuelve más gruesa pro-
gresivamente, lo que hace imposible pellizcar un
pliegue de piel normal. Clínicamente, la afecta-
ción cutánea se caracteriza por tres fases distintas:
una edematosa, una fibrosa y una fase atrófica. La
fase edematosa se caracteriza por edema digital
que es a menudo una de las primeras manifesta-
ciones de la ES (dedos en salchicha) junto con el
fenómeno de Raynaud. Después de esta fase, la
piel de los dedos hinchados se comienza a engro-
sar, iniciando una etapa de induración en la que la
piel también se vuelve brillante, tensa y adherente
al tejido celular subcutáneo, esta fase es altamente
incapacitante (denominada esclerodactilia) y cul-
mina desarrollando la fase fibrótica. Por último,
la piel se vuelve más fina, atrófica y, a menudo
fuertemente aferrada al tejido subyacente (fase
atrófica)[122]. Distintas modificaciones histopato-
lógicas corresponden a estas tres etapas: las lesio-
nes tempranas de la piel presentan engrosamiento
de los haces de colágeno e infiltrados de células
inflamatorias, mientras que en las etapas posterio-
res hay una pérdida progresiva de células infla-
matorias, de vasos sanguíneos y una acumulación
visible de colágeno, alterando completamente la
arquitectura de la piel.
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 411
Esclerosis sistémica
La implicación de la piel es todavía un marcador
crucial de la gravedad de la enfermedad y el pro-
nóstico de la ES, de hecho, al menos en el subcon-
junto de esclerodermia difusa, una afectación más
amplia de la piel coincide con manifestaciones más
severas de los órganos internos, mal pronóstico y
aumento de la discapacidad[123,124].
En la actualidad, el método más importante vali-
dado (gold standard) para medir el grosor de la
piel en la ES es la escala modificada de Rodnan
(mRSS)[123,125,126]. El grosor de la piel se evalúa
mediante palpación y es clasificado en una escala
de 0 (normal), 1 (débil), 2 (intermedio) o 3 (engro-
samiento grave de la piel). La puntuación total de la
piel es la suma de las evaluaciones de la piel indi-
viduales en las 17 áreas del cuerpo, dando un rango
posible de 0 a 51; a mayor puntuación, mayor es la
extensión y gravedad de engrosamiento de la piel.
Comúnmente se pueden observar cicatrices huecas
en las puntas de los dedos, debido a la pérdida de
sustancia del pulpejo, con una reducción gradual de
las yemas de los dedos.
Las calcificaciones subcutáneas (calcinosis) pue-
den ser vistas como una característica de la ES en
comparación con otras enfermedades del tejido
conectivo y pueden ocurrir en aproximadamente
el 20% de los pacientes en particular con esclero-
dermia limitada. Es de importancia destacar que
las calcinosis predominan en los sitios de estrés
o presión repetitiva, lo que sugiere que el trauma
y/o la isquemia pueden contribuir a su patogéne-
sis, como es bien conocido en las calcificaciones
del hombro[127]. Pueden afectar un área localizada
o ser generalizadas, y ocurren con mayor frecuen-
cia en los pulpejos de los dedos, contribuyendo a
la formación de úlceras con alto riesgo de infec-
ción y fístulas progresando desde las extremidades
al tronco[128]. Otras manifestaciones comunes de la
piel de la ES incluyen áreas hipo e hiperpigmen-
tadas de la piel (sal y pimienta), la pérdida de los
folículos del pelo y pérdida de glándulas sebáceas
(anhidrosis) y, como consecuencia, la sequedad. El
411
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
prurito asociado con la piel seca puede ser inten-
samente irritante y molesto para los pacientes con
ES. La contractura articular es otra importante
manifestación cutánea de la ES. Mientras que algu-
nos pacientes con ES tienen lesiones en la piel que
se mantienen en gran parte confinadas a las extre-
midades, otros presentan engrosamiento de la piel
que se extiende al tronco y el abdomen.
Como se mencionó anteriormente, la cara del
paciente desarrolla una rigidez similar a una más-
cara inexpresiva y aparenta “momificado”, con una
nariz en forma de pico, una apertura reducida de la
boca (microstomia) y telangiectasias.
Manifestaciones vasculares
La patología vascular en la ES no es necesariamente
un proceso inflamatorio y sería mejor si fuese
caracterizado como una vasculopatía en ausencia
de vasculitis[129]. Las principales características clí-
nicas de la vasculopatía en la ES son: fenómeno
de Raynaud, úlceras digitales, hipertensión arterial
pulmonar (HAP) y crisis de esclerodermia renal
(CER).
Fenómeno de Raynaud
El fenómeno de Raynaud es una condición dolo-
rosa inducida por el frío y el estrés, que se carac-
teriza por ataques episódicos de vasoespasmo en
extremidades distales (dedos de manos y pies, ore-
jas, lengua y nariz). Es posible distinguir tres fases
con diferente coloración de la piel. La primera de
ellas, es debida a la vasoconstricción excesiva que
conduce a palidez, cianosis y, finalmente, debido a
la reperfusión, se produce rubor. El fenómeno de
Raynaud podría ser primario (ataques simétricos,
ausencia de necrosis tisular, ulceración o gangrena,
la ausencia de una causa secundaria y de anticuer-
pos antinucleares, la presencia de capilares norma-
les del lecho ungueal) o un síntoma clave inicial
de muchas enfermedades del tejido conectivo sub-
yacente, más comúnmente ES (que ocurre en más
del 90% de los pacientes con ES)[128,129]. Debido a
412
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 412
su inicio temprano en el curso de la enfermedad,
el fenómeno de Raynaud, a pesar de su falta de
especificidad, se ha considerado como una “señal
de alerta” para sospechar o identificar a los pacien-
tes con mayor riesgo de desarrollar ES[129,130,131,132].
En estudios recientes, después de un programa de
cribado extendido durante un periodo de segui-
miento medio de 11,2 ± 3,9 años, la prevalencia
de la transición del fenómeno de Raynaud prima-
rio a secundario, identificado por el diagnóstico
de una enfermedad asociada, fue de 14,9% de los
casos[133]. Por esta razón, es fundamental investigar
a fondo todos los pacientes con fenómeno de Ray-
naud y seguirlos a través del tiempo. La videocapi-
laroscopia del lecho ungueal (VLU) es una técnica
de imagen para el estudio de la microcirculación
que representa una de las herramientas gold stan-
dard para la clasificación y diagnóstico de la ES y
cualquier condición relacionada; distingue entre el
fenómeno de Raynaud primario y secundario. En la
ES, la VLU muestra una variedad de cambios mor-
fológicos incluyendo capilares agrandados, forma-
ción de capilares arborescentes, microhemorragias
y una pérdida variable de capilares con o sin zonas
avasculares, fomentando la evolución de F-Ray a
ES definitiva, siendo característicamente secuen-
cial, comenzando con capilares dilatados capilares
gigantes (“patrón temprano” de ES), seguida de la
pérdida capilar (“patrón activo” de ES), y luego por
telangiectasias capilares (neoangiogénesis, “patrón
tardío” de ES)[134,135].
Úlceras digitales
Las úlceras digitales (UD) son las complicaciones
más incapacitantes de la esclerosis sistémica y del
fenómeno de Raynaud, las mismas causan dolor
(especialmente cuando se infectan), limitación
funcional, resorción digital y osteomielitis. En la
fase temprana de la ES, las úlceras se localizan en
los pulpejos de los dedos, maléolos, talón y dedo
gordo del pie; estas pueden ocurrir en pacientes
tanto con esclerodermia limitada o difusa, siendo
las causantes principales del dolor, la discapaci-
18/03/16 5:16 p.m.

dad y afectando la calidad de vida de estos pacien-
tes[136,137].
Representan un alto costo socioeconómico, y se
estima que se producen en aproximadamente el
33% a 43% de los pacientes con ES[138]. La detec-
ción precoz de los pacientes con un riesgo alto
de desarrollar UD podría permitir un tratamiento
preventivo, con una reducción de la morbilidad y
los costos sociales. Las UD se pueden dividir en
superficiales, intermedias o profundas, de acuerdo
con la profundidad de implicación del tejido y en
primarias o secundarias a cicatrices digitales hue-
cas o calcinosis[128]. Las UD de la ES también pue-
den complicarse de varias maneras por gangrena,
infecciones y osteomielitis, comprometiendo la
evolución de las lesiones en la piel en un porcentaje
significativo de pacientes, requiriendo a menudo la
amputación quirúrgica[138,139]. Las infecciones de
las UD son una complicación muy frecuente en los
pacientes con ES, mostrando una baja tendencia a
sanar debido a la mala circulación periférica, a pesar
de las terapias con antibióticos. Por estas razones,
una asepsia rigurosa es obligatoria durante todos
los procedimientos terapéuticos y debe incluir la
higiene de las manos tanto de los trabajadores de
la salud como de los pacientes, con cuidado de la
vigilancia del ambiente hospitalario, y la transmi-
sión cruzada de la infección entre los pacientes. La
principal causa de UD son alteraciones microvas-
culares con subsecuentes trombosis e isquemia.
También se han asociado los microtraumatismos
repetitivos, la calcinosis, la esclerodactilia y la piel
seca como responsables de las pérdidas mínimas
de los pulpejos digitales. La piel seca también se ha
implicado en la patogenia de la UD.
La UD se pueden clasificar en[128]:
- Las derivadas de cicatrices digitales huecas:
en las cuales las úlceras son hiperqueratósicas
y presentan cicatrices gruesas y pequeñas (2-3
mm) localizándose en los dedos. Son blancas o
amarillas, socavadas y muy dolorosas.
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 413
Esclerosis sistémica
- Las derivadas de las calcinosis: pueden ocurrir
en cualquier lugar, con una dimensión varia-
ble, son duras, adherente a la parte inferior de
la úlcera o tejidos, dolorosas y con frecuencia
se complican por infección, con o sin fistuliza-
ción.
- Las derivadas por la pérdida de tejido: las úlce-
ras se caracterizan por la pérdida de tejido, a
diferentes niveles y en diferentes sitios que
pueden afectar el hueso. Ellas se ven socavadas
con frecuencia y dolorosas. Cuando se produ-
cen sobre las prominencias óseas es debido a la
retracción de los tejidos.
Recientemente se han desarrollado y validado
escalas que miden la participación microvascular
en la ES, pudiendo ser estas útiles como una ayuda
para identificar a los pacientes con mayor riesgo de
úlceras digitales[135].
Hipertensión arterial pulmonar
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se carac-
teriza por un aumento en la resistencia vascular
pulmonar, que conduce a una insuficiencia ventri-
cular derecha. La HAP comúnmente es una com-
plicación de la ES con una prevalencia estimada
en 8% a 12%[138,140,141 que varía ampliamente con
base en la definición de la hipertensión pulmonar y
el método de obtención de las mediciones (ecocar-
diografía o cateterismo cardíaco). La HAP es una
de las principales causas de muerte en la ES y se
asocia con un peor pronóstico y menor tasa de res-
puesta terapéutica que la HAP idiopática[142,143,144].
La vasculopatía obstructiva proliferativa de
pequeño y mediano vaso de la circulación pulmo-
nar y la hipoxemia crónica debida a la enfermedad
pulmonar evolucionada son las principales causas
del aumento de la HAP en la ES[145].
La identificación de la HAP a menudo ocurre en una
etapa tardía de la ES. Hasta el 81% de los pacientes
son clasificados como clase III o IV de la (NYHA)
al momento del diagnóstico[146]. Por lo tanto, la
413
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
detección temprana de HAP es un reto, debido a
que sus síntomas son inespecíficos y se superponen
con los de otras morbilidades de la ES, incluida la
enfermedad pulmonar intersticial y la miocardiopa-
tía. Los pacientes refieren disnea que aumenta pro-
gresivamente con el esfuerzo, debilidad, opresión
torácica, evolucionando en las fases avanzadas a
dilatación ventricular derecha, angina, síncope y
distensión abdominal. En el examen físico puede
encontrarse lo siguiente: un componente pulmonar
acentuado de segundo ruido cardiaco, un soplo sis-
tólico de regurgitación tricúspidea, un soplo dias-
tólico de insuficiencia pulmonar y un tercer ruido
ventricular derecho. Los signos de insuficiencia del
ventrículo derecho son clínicamente evidentes por
la distensión venosa yugular, hepatomegalia, ascitis
y edema periférico. En la ES, los factores de riesgo
para el desarrollo de la HAP han incluido tradicio-
nalmente la enfermedad tardía aunque un estudio
reciente sugiere que la HAP de inicio temprano
se presenta en aproximadamente la mitad de los
pacientes con ES[147]. Otros signos son una reduc-
ción aislada de la capacidad de difusión pulmonar
de monóxido de carbono (DLCO), con un ratio de
capacidad vital forzada (CVF) / DLCO superior
a 1,6 [148,149] o una disminución del ratio DLCO /
volumen alveolar con la elevación en el suero del
propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-
pro-BNP)[150]. Hay una creciente evidencia de que
el BNP podría ser un biomarcador para la HAP en
cuanto a la detección, evaluación de diagnóstico,
evaluación de la respuesta a la terapia, y la predic-
ción de la gravedad de la enfermedad[151]. Otros
signos incluyen la severidad y duración del fenó-
meno de Raynaud[152], la aparición de las úlceras
digitales, telangiectasias múltiples, y la reducción
de la densidad capilar del lecho ungueal[153,154,155].
Viéndose todo en conjunto, los cambios electro-
cardiográficos (ECG), cambios en la radiografía
de tórax, en las pruebas de función pulmonar y los
marcadores serológicos pueden predecir la evolu-
ción de la HAP. El ecocardiograma solo se reco-
mienda para el cribado y detección de la HAP; sin
414
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 414
embargo, la realización de un examen ecocardio-
gráfico rutinario es obligatorio en todos los pacien-
tes con esclerosis sistémica, incluso en ausencia de
sintomatología. En el caso de valores anormales en
la presión arterial pulmonar en ecocardiografía, se
requiere de un cateterismo cardiaco derecho para
confirmar el diagnóstico de HAP, y para probar
la reactividad vascular de la circulación pulmo-
nar[156], teniendo en cuenta la evidencia de que la
intervención temprana puede retrasar la morbili-
dad en la HAP, se ha propuesto recientemente el
nuevo algoritmo DETECT para la identificación de
HAP en los pacientes con ES, este algoritmo es una
herramienta sensible y no invasiva que reduce los
diagnósticos fallidos, identifica enfermedad más
leve y orienta el uso de los recursos[157].
Manifestación renal
El espectro de complicaciones renales en la ES
incluye la crisis de esclerodermia renal (CER), la
crisis renal normotensiva, glomerulonefritis aso-
ciados anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos,
la enfermedad renal asociada a penicilamida; la
reducción de las reservas funcionales renales se
manifiesta por proteinuria, microalbuminuria, o
por una reducción aislada de la tasa de filtración
glomerular[158]. La afectación renal se caracteriza
por dos patrones clínicos principales:
1. La complicación renal más importante está
representada por la CER, que puede ocurrir en
un 5% a 10% de los pacientes con esclerodermia
difusa y rara vez 1% a 2% en los pacientes con
esclerodermia limitada[159,160]. En el pasado, la
CER representaba las principales cifras de muer-
tes relacionadas con la ES, pero la introducción
de los inhibidores de la enzima convertidora
de la angiotensina (IECA) redujo significativa-
mente la mortalidad de esta complicación[161].
La mayoría de los casos ocurren en los primeros
12 meses de la enfermedad y hasta en una cuarta
parte de los pacientes con CER. Por lo gene-
ral, los pacientes presentan un inicio abrupto
18/03/16 5:16 p.m.

de hipertensión sistémica > 150/85 mmHg o un
aumento significativo de su presión arterial de
línea de base, además una insuficiencia renal
progresiva (reducción ≥30% en la tasa estimada
de filtración glomerular)[162], retinopatía hiper-
tensiva y encefalopatía, dolores de cabeza, con-
vulsiones, fiebre y malestar general. La lesión
de órganos diana puede provocar encefalopatía
con convulsiones generalizadas o edema pulmo-
nar. Es común la anemia microangiopática con
la formación de esquistocitos y de una coagula-
ción intravascular diseminada. Sin embargo, el
pronóstico a largo plazo de la CER sigue siendo
pobre, con una supervivencia de un 59% a los
cinco años[163].
Los factores de riesgo para el desarrollo de CER
son: tener una esclerodermia difusa, con enfer-
medad rápidamente progresiva de la piel[164],
la terapia con corticosteroides incluso a dosis
bajas[165], la presencia de anticuerpos contra el
ARN polimerasas (tipo I y III)[166], presentar
roces de fricción palpables del tendón, derrame
pericárdico, grandes contracturas articulares,
anemia, insuficiencia cardíaca y nuevos even-
tos cardíacos[167].
Existen varias herramientas para evaluar la
función renal, la tasa de filtración glomerular
(TFG) se puede evaluar mediante la depuración
de creatinina en orina de 24 horas o por medio
de las fórmulas de Cockcroft y Gault, MDRD,
aunque el estándar de oro sigue siendo la TFG
isotópica. En la práctica clínica, el uso de eco
Doppler para la evaluación del flujo sanguí-
neo renal y resistencias vasculares renales es
útil para el seguimiento de los pacientes con
esclerosis sistémica con afectación renal[168].
La biopsia renal puede ser utilizada en casos
seleccionados para descartar la presencia de
afectación glomerular inflamatoria que pueda
ameritar un tratamiento diferente, en particular,
para identificar modificaciones glomerulares
morfológicas.
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 415
Esclerosis sistémica
2. El deterioro lento y progresivo de la función
renal.
Manifestación pulmonar
La afectación pulmonar es común en la ES. La
HAP y la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)
se consideran en la actualidad las dos principales
causas de muerte en esta enfermedad. Esta última
(EPI) se clasifica principalmente en dos subtipos:
la neumonía intersticial usual (UIP) y la neumo-
nía intersticial no específica (NINE), siendo estas
dos las más comunes en los pacientes con escle-
rosis sistémica[169]. Cabe destacar que no existe
una correlación entre la extensión y gravedad de la
afectación cutánea y la afectación del parénquima
pulmonar.
Los pacientes con EPI pueden presentar síntomas
no específicos como: disnea, fatiga, intolerancia al
ejercicio, tos no productiva y dolor torácico atípico
o pueden permanecer asintomáticos a pesar de la
presencia de signos físicos tales como: crepitacio-
nes en la auscultación o engrosamiento intersticial
en la radiografía de tórax. Se requiere un diagnós-
tico temprano de la EPI, ya que la misma es pro-
gresiva y el tratamiento en las últimas etapas con
fibrosis avanzada da escasos resultados. La sero-
logía puede revelar la presencia de anticuerpos
antitopoisomerasa I / Scl-70, anti-U3RNP, Th/To,
y autoanticuerpos antihistona en el debut de la
enfermedad, sirviendo estas para identificar a los
pacientes con esclerosis sistémica con alto riesgo
de desarrollar EPI. Las modificaciones en las prue-
bas de función pulmonar (PFP) son comunes y se
caracterizan en las fases tempranas por una reduc-
ción de la capacidad de difusión de monóxido de
carbono (DLCO) y en las tardías por una reduc-
ción de la capacidad vital forzada (CVF) debido a
defectos ventilatorios restrictivos (que reflejan la
fibrosis pulmonar); mediante las PFP, la afectación
pulmonar es detectable en el 25% de los pacientes
con esclerosis sistémica dentro de los tres primeros
años del diagnóstico inicial[170].
415
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
La radiografía de tórax puede detectar fibrosis
pulmonar avanzada, derrame pleural y linfadeno-
patías, pero tiene una baja sensibilidad para detec-
tar afectación pulmonar temprana, mientras que
la tomografía axial computarizada pulmonar de
alta resolución (TACAR) es una herramienta muy
sensible y puede identificar: opacidades en vidrio
deslustrado, engrosamiento de los septos inter-
lobulillares con reticulación, opacidades lineales
subpleurales, micronódulos subpleurales y quis-
tes, y en fases avanzadas panalización y ectasias
de vía aérea de pequeño vaso: bronquiectasias de
tracción y ectasia bronquiolar[171]. En la TACAR,
la extensión de la EPI se correlaciona con un peor
pronóstico en términos de aumento de la mortali-
dad y un mayor deterioro de las pruebas de función
pulmonar. Una extensión de la EPI en más del 20%
del volumen pulmonar (enfermedad extensa) se
correlaciona con un peor pronóstico, mientras que
los pacientes con afectación de menos del 20% del
pulmón que se traten (enfermedad leve) no tenían
ningún aumento en la mortalidad en comparación
con los pacientes ES sin EPI. El lavado broncoal-
veolar (BAL) es una técnica invasiva cuyo papel
como herramienta diagnóstica en la EPI de la ES
aún no ha sido bien establecida. En los últimos
años, se ha visto un creciente interés en la ecogra-
fía como instrumento de cribado no invasivo para
la fibrosis pulmonar en ES[172].
Los factores de riesgo para el desarrollo de fibrosis
pulmonar grave son: una esclerodermia difusa tem-
prana con anticuerpos antitopoisomerasa, una pun-
tuación más alta en los scores cutáneos, una dismi-
nución de la CVF en los primeros 12 a 18 meses de
la enfermedad y una disminución en las pruebas de
función pulmonar mayor al 10%. El papel de una
disminución aislada de la DLCO no ha sido confir-
mado en todos los estudios[173]. Todos los pacien-
tes deben tener monitorización con PFP regulares,
incluso en ausencia de empeoramiento clínico, con
el fin de detectar de manera temprana el deterioro
de la función pulmonar.
416
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 416
Manifestación cardiaca
La presencia de afectación cardiaca en la ES se
subestima debido a la naturaleza oculta de los sig-
nos y síntomas que presentan estos pacientes y que
también se suelen atribuir a causas no cardíacas,
tales como la afectación pulmonar, musculoesque-
lético, o la afectación esofágica. La presencia de
afectación cardiaca sintomática se relaciona con un
peor pronóstico en estos pacientes y con una tasa
de mortalidad debido a complicaciones cardiacas
del 1% a 2% por año[174]. Todas las estructuras car-
diacas pueden estar implicados en la ES, dando
lugar a derrames pericárdicos, arritmias ventri-
culoauriculares, defectos del sistema de conduc-
ción, insuficiencia valvular, isquemia miocárdica,
hipertrofia miocárdica e insuficiencia cardiaca. Por
lo general, a la fibrosis miocárdica le sigue una
miocarditis y un deterioro de la microcirculación
cardiaca, con una afectación parcheada de ambos
ventrículos, una alteración de la relajación ventri-
cular durante la diástole y más tarde una disfunción
sistólica[175,176]. Estudios recientes sugieren que la
evidencia clínica de una enfermedad miocárdica
puede verse en un 20% a 25% de los pacientes con
ES[177], pero las anomalías subclínicas se pueden
detectar en estudios de imagen en la mayoría de los
pacientes.
Las manifestaciones clínicas son muy heterogéneas
y van desde disnea de esfuerzo, ortopnea, edema
con fóvea, en la insuficiencia cardiaca izquierda; y
disnea progresiva y hepatomegalia congestiva en la
insuficiencia cardiaca derecha. A veces, los pacien-
tes tienen dolor torácico, palpitaciones, síncope
y muerte súbita cardiaca. El derrame pericárdico
puede representar un factor de riesgo para el desa-
rrollo de la crisis renal en pacientes con escleroder-
mia difusa y anticuerpos antitopoisomerasa[178]. El
taponamiento cardiaco, debido a derrame pericár-
dico severo es raro, pero puede preceder al desarro-
llo del engrosamiento cutáneo[179]. La prevalencia
de la disfunción del ventrículo izquierdo en la ES
ha sido estimada en 5,4%; teniendo como factores
18/03/16 5:16 p.m.

de riesgo la edad, el género masculino, las úlceras
digitales, el compromiso pulmonar y la miositis[180].
Debido al mal pronóstico asociado con la afecta-
ción cardiaca en la ES (especialmente cuando es
clínicamente evidente), la detección de la enferme-
dad cardiaca subclínica y evaluación exhaustiva de
los síntomas cardiacos son esenciales para lograr
un diagnóstico temprano. Factores clínicos como
la edad y la extensión sistémica de la enfermedad
parecen correlacionarse con alteraciones del ritmo
cardiaco observados mediante electrocardiogra-
fía ambulatoria, pero existen datos contradictorios
sobre el valor predictivo de la enfermedad pulmo-
nar en la incidencia de taquiarritmias ventriculares.
Curiosamente, el sexo, la duración de la enferme-
dad, el grado de afectación de la piel, y la presencia
de anticuerpos anticentrómero no parecen predecir
arritmias ventriculares[181]. Un ecodoppler cardiaco
se debe realizar periódicamente para evaluar la
función ventricular, la presión arterial pulmonar
(PAP) y la presencia de derrame pericárdico. La
ventriculografía con radionúcleosidos sigue siendo
el estándar de oro para la evaluación de la función
ventricular, pero se utiliza sólo en casos seleccio-
nados. La ecocardiografía Doppler tisular es más
sensible en la detección de anomalías estructurales
y funcionales tempranas que un ecodoppler tra-
dicional. La RM cardiaca puede dar información
detallada sobre la función ventricular, la perfusión
miocárdica y la estructura del tejido; la detección
en suero del NT-pro-BNP también debe llevarse a
cabo para la identificación de disfunción cardiaca
temprana.
Existen herramientas futuras que pueden ser impor-
tantes en la afectación cardiaca en la ES, entre las
cuales podemos destacar el rastreo de señales mio-
cárdicas mediante ecocardiografía para la evalua-
ción de la deformación miocárdica[182,183,184,185].
La RM cardiaca permite determinar fibrosis
difusa, como determinar la severidad de la fibro-
sis[186,187,188], como también la presencia de isque-
mia coronaria microvascular[189]. El diagnóstico y
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 417
Esclerosis sistémica
tratamiento temprano de la afección cardiaca en
esclerosis es esencial. Sobre la base de los datos
disponibles, la detección ideal temprana incluye
la realización de un ecocardiograma anual com-
pleto (con Doppler tisular) y detección sanguínea
del péptido natriurético (BNP o NT-proBNP). Si
los signos y síntomas de afectación cardíaca están
presenten, estos deben ser investigados a fondo,
asegurando con ello el tratamiento temprano en el
paciente en situación de riesgo[190]. Sin embargo, se
ha visto que la troponina puede ser un biomarcador
precoz y fiable de afectación miocárdica. Su eleva-
ción debe sugerir la realización de una resonancia
magnética y un tratamiento intensivo.
Manifestación gastrointestinal
La afectación gastrointestinal (GI) se produce en
más del 80%[191] de los pacientes con ES y se aso-
cia a una pobre calidad de vida, un peor pronóstico
y una reducción en la supervivencia. Se ha esti-
mado que el 12,6% de la tasa de mortalidad puede
atribuirse a la afectación GI[192]. La afectación eso-
fágica tiene una prevalencia del 50% al 90% con
un remplazo del músculo liso por fibrosis colágena
y atrofia del músculo liso que conduce a anorma-
lidades en la actividad motora[193]. El deterioro de
la peristalsis de los dos tercios distales del esófago
y la disminución de la presión del esfínter esofá-
gico inferior caracterizan la afectación esofágica
inicial, pudiendo ser seguidas en una última fase de
una motilidad esofágica descoordinada o una pará-
lisis completa del esófago con atonía del esfínter
esofágico inferior[194]. Estas alteraciones provocan
reflujo gastroesofágico y esofagitis posterior que
puede conducir, si no se trata, a erosiones, san-
grado, estenosis, fístulas y un síndrome similar a
la acalasia. También pueden producirse manifesta-
ciones extraesofágicas de reflujo gastroesofágico
como faringitis, úlceras en la boca, tos crónica,
asma y neumonía recurrente. El esófago de Barret
y posteriormente un adenocarcinoma esofágico
pueden verse como complicaciones del reflujo
crónico[195]. También es frecuente ver una dismi-
417
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
nución de la presión de contracción y de la capa-
cidad rectal[196,197]. Los pacientes con esclerosis
sistémica con afectación anorrectal pueden presen-
tar estreñimiento, diarrea, aumento de la plenitud
rectal o urgencia e incontinencia. El esofagograma
con bario, la manometría esofágica, endoscopia y
pHmetría de 24 horas se utilizan actualmente para
el diagnóstico de afectación esofágica y sus com-
plicaciones.
La ectasia gástrica vascular antral (GAVE) o “estó-
mago en sandía” es una complicación que se carac-
teriza por la imagen endoscópica de los vasos san-
guíneos ectásicos que se irradian desde el antro al
píloro como líneas rojas paralelas similares a las
rayas de una sandía. La ectasia gástrica vascular
antral puede causar un sangrado gástrico mani-
fiesto u oculto y puede estar asociada con gastritis
atrófica, aclorhidria y deficiencia de B12. La afec-
tación del intestino delgado se caracteriza por una
alteración de la motilidad que causa posteriormente
distensión abdominal, dilatación luminal, forma-
ción de divertículos y pseudoobstrucción, que se
puede complicar con proliferación bacteriana, san-
grado y perforación[194]. Las manifestaciones clíni-
cas se presentan como dolor abdominal, vómitos,
diarrea y mala absorción que se deben a la prolife-
ración bacteriana, alteración de la vascularización
y la insuficiencia pancreática. La mala absorción
y alimentación incorrecta o insuficiente relacio-
nadas con microstomía y afectación gastroesofá-
gica son responsables de malnutrición. El colon
también puede verse afectado, presentando un
retraso en el tránsito intestinal y estreñimiento en
pacientes en los que aún no se han producido dia-
rrea y mala absorción. La mucosa puede desarrollar
telangiectasias colónicas y pseudodivertículos que
llevan a sangrado y obstrucción. La afectación GI
puede clasificarse como leve, moderada y grave, de
acuerdo con el score total GIT, revisado reciente-
mente, que tiene 7 escalas, reflujo, distensión/hin-
chazón, diarrea, incontinencia fecal, estreñimiento,
el bienestar emocional y el funcionamiento social.
Este estudio proporciona apoyo a la fiabilidad y la
418
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 418
validez de la GIT 2,0, una mejora sobre el anterior
ES-GIT 1,0, y es compatible con el uso del score
total GIT en pacientes con esclerosis sistémica para
evaluar la afectación GI[198,199].
Manifestación
musculoesquelética
Desde la fase inicial, los pacientes con esclerosis
sistémica a menudo pueden presentar una artropa-
tía simétrica dolorosa[200,201] que va desde artralgias
leves hasta una poliartritis manifiestas que son clí-
nicamente indistinguibles[202] de la artritis reuma-
toide (AR) esto, sin embargo, debe ser diagnos-
ticado correctamente para el diagnóstico final de
síndrome de superposición[203].
La prevalencia del síndrome de superposición
esclerodermia/artritis reumatoide está cerca del
1,5% y su incidencia es del 5%[204]. La positividad
del factor reumatoide puede verse en aproximada-
mente un 30% de los pacientes con esclerosis sis-
témica. Esta prueba parece no específica y no sirve
para distinguir los pacientes con esclerosis sisté-
mica con manifestaciones musculoesqueléticas de
los pacientes sin afectación. Asimismo, durante el
curso de la enfermedad, los pacientes pueden desa-
rrollar afectación articular. En la mayoría de los
casos, esto se manifiesta clínicamente como artral-
gias y en menor frecuencia como artritis (cuando
está presente por lo general afecta a las articula-
ciones interfalángicas proximales y metacarpofa-
lángicas, y con menor frecuencia las rodillas o los
codos), rigidez y afectación tendinosa, atacando a
los dedos, las muñecas y los tobillos[205]. En la ES
las manifestaciones articulares se correlacionan en
gran parte a la afectación cutánea, y pueden estar
parcialmente atribuidas al engrosamiento y pérdida
de elasticidad de la piel y los tejidos periarticulares,
que llevan a contracturas articulares.
En algunos pacientes, la principal queja es una
reducción en el rango de apertura de la articulación
temporomandibular con una dificultad para abrir la
boca y dificultad en el soporte nutricional[206]. Los
18/03/16 5:16 p.m.

síntomas articulares se han observado en un 12% a
66% de los pacientes al momento del diagnóstico y
del 24% al 97% de los pacientes en algún momento
durante el curso de la enfermedad[207]. La afecta-
ción articular contribuye a la discapacidad y dete-
rioro de la calidad de vida en la ES, lo que reduce
el rendimiento ocupacional cotidiano[208].
En un estudio transversal de 7.000 pacientes del
registro EUSTAR, se identificó sinovitis en 16% de
los pacientes con esclerosis sistémica, resaltando
que la participación sinovial no es infrecuente en la
ES. La prevalencia puntual de la contractura arti-
cular como resultado de la destrucción articular y
posterior anquilosis y cambios fibróticos en la piel,
fue del 31%[209].
Otro estudio confirmó que la afectación articular
se subestima si se realiza solamente un examen clí-
nico, y muestra que la sinovitis y tenosinovitis se
detectaron más frecuentemente en la ultrasonogra-
fía (46% y 27%, respectivamente) que solamente al
examen clínico[210]. La resonancia magnética (RM)
es una herramienta útil para detectar sinovitis. Se
ha visto la presencia de una enfermedad articu-
lar inflamatoria de las manos mediante RM en 17
pacientes con historia de dolor articular o inflama-
ción[211]. Muchas otras anormalidades radiográficas
distintivas han sido reconocidas en los pacientes
con esclerosis sistémica. La frecuencia de erosio-
nes radiográficas en manos se estima entre el 5%
y el 40%[212,213,214]. El estrechamiento del espacio
articular no es infrecuente en la ES; su prevalen-
cia en rayos X es de aproximadamente el 30%,
con una afectación predominante de las articula-
ciones interfalángicas distales. El estrechamiento
del espacio articular se ha visto mediante ecogra-
fía en 8/45 (18%) de los pacientes con esclerosis
sistémica[215]. La tenosinovitis inflamatoria puede
ocurrir en la ES, pero los hallazgos típicos son el
edema, engrosamiento y finalmente fibrosis de la
vaina del tendón que corresponde clínicamente a
la fisuración y crepitación durante el movimiento
de las articulaciones grandes, conocidos como los
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 419
Esclerosis sistémica
roces de fricción tendinosa. En la base de datos
EUSTAR, la prevalencia puntual de los roces de
fricción tendinosa se define como un roce o sensa-
ción de “chirridos” detectados con el movimiento
activo o pasivo del tendón, y fueron del 11%[209].
Los roces de fricción del tendón se asocian con ES
difusa, afectación cutánea severa, contracturas arti-
culares, afectación cardiaca y renal y con un peor
pronóstico[216].
La miopatía relacionada con la ES es frecuente,
con una afectación de hasta un 80% de los pacien-
tes con esclerosis sistémica[217]. Esta miopatía suele
ser leve, no progresiva, con debilidad proximal leve
y presentación normal o elevación leve de la crea-
tina quinasa (CK). Cuando se detecta una afecta-
ción muscular con aumento de CK, un seguimiento
estrecho de la función cardiaca es obligatorio. De
hecho, se ha demostrado que la afectación mus-
cular es seguida frecuentemente por la afectación
miocárdica. La superposición entre miositis infla-
matoria y ES es menos frecuente, con una preva-
lencia de alrededor del 5%[218]. Esta manifestación
se caracteriza por debilidad proximal, CK elevada,
EMG típica y la histología de miositis inflamatoria
y la presencia de anticuerpos anti-PmScl[219], mani-
festaciones graves, como la reabsorción de falange
distal (acro-osteolisis), con mayor frecuencia en las
manos, pueden caracterizar la afectación ósea en la
ES[220].
Tratamiento
El manejo adecuado de la ES es muy complejo y
requiere la identificación temprana de los pacien-
tes de alto riesgo, el diagnóstico precoz de la
enfermedad, la afectación de órganos internos y el
diseño de una estrategia de tratamiento adecuada.
La ES sigue siendo la ETC con el peor pronóstico.
Las formas graves de la enfermedad y la escle-
rodermia difusa rápidamente progresiva, en par-
ticular, están asociadas con una mortalidad signi-
ficativa (estimada en 40% a 50% en cinco años)
[221,222]
. Pero durante los últimos 40 años, a pesar
419
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
de la mortalidad debida a la crisis renal, esta se
reduce y la supervivencia global no ha cambiado
significativamente; las principales causas de
muerte son en la actualidad la afectación cardiaca
y pulmonar[223].
El tratamiento farmacológico de la ES podría clasi-
ficarse en dos grupos principales:
1. Los medicamentos que interfieren con los prin-
cipales mecanismos patogénicos (autoinmuni-
dad, vasculopatía, fibrosis) con el objetivo de
lograr la remisión de la enfermedad o al menos
frenar su progresión (tratamiento modificador
de la enfermedad).
2. Los medicamentos dirigidos al tratamiento de
diferentes síntomas y manifestaciones clínicas
(tratamiento sintomático).
Sin embargo, algunos fármacos pueden actuar
tanto como tratamiento sintomático de la enferme-
dad y tener propiedades modificadoras. Cuando
se maneja un paciente se deben tomar en conside-
ración los tres procesos biológicos de afectación
en la ES: inmunitario, vascular y fibrosis tisular
progresiva. Dado que la inflamación precede a
la fibrosis, en esa etapa es cuando el tratamiento
es obligatorio, ya que la lesión puede ser rever-
sible. El fracaso de los tratamientos inmunosu-
presores en la reversión de la fibrosis establecida
sugiere que una vez iniciado el proceso fibrótico
se vuelve independiente de la unidad inmune y
continúa como un proceso autónomo. Los agentes
inmunosupresores no selectivos siguen siendo el
tratamiento más utilizado, con el objetivo de dete-
ner la progresión de la enfermedad, considerados
terapia modificadora de la enfermedad[224]. Pero,
debido a su amplio espectro de eventos adver-
sos, con su consecuente aumento de morbilidad y
mortalidad, en la actualidad, se está haciendo un
enfoque significativo en el desarrollo de nuevas
terapias dirigidas celulares especificas y/o mole-
culares efectoras inmunes[225].
420
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 420
Tratamientos modificadores de la
enfermedad
Inmunosupresión no selectiva
Ciclofosfamida: El uso de la ciclofosfamida
(CFM) en esclerosis sistémica se evaluó en tres
estudios controlados aleatorizados (ECA). En el
estudio pulmonar de esclerodermia I (SLS I) en
donde los pacientes fueron tratados durante un año
con CFM oral de 100 mg y tuvieron un aumento
significativo, pero modesto de la CVF (p <0,03)
y una mejora significativa del grosor de la piel (p
<0,008)[226]. Los efectos beneficiosos de la CFM
persistieron o aumentaron durante varios meses
después de suspender la terapia, pero ya no eran
evidentes después de 12 meses. Por lo tanto, el
estudio sugiere que es necesario un tratamiento de
mantenimiento después del uso de CFM[227]. En
los otros dos ECA, los pacientes tratados con CFM
sólo mostraron una tendencia hacia la mejoría de
la CVF[228,229]. Aunque la eficacia de la CFM se
considera moderada, a la vista de estos ECA, se ha
recomendado su uso como el fármaco de elección
en la afectación progresiva pulmonar[230]. La CFM
también debe considerarse para el tratamiento de la
afectación de la piel[230]. Utilizando CFM, la toxi-
cidad es un problema y esta incluye las leucopenias
y las infecciones a corto plazo y a largo plazo la
infertilidad, la toxicidad de la médula ósea y la car-
cinogénesis[231]. La CFM se puede administrar por
vía oral o por vía intravenosa (IV). El uso de pulsos
intermitentes IV reduce la toxicidad[232]. La dosis
óptima y la duración del tratamiento con CFM IV
aún no se han determinado[231,232,233]. La dosis de
CFM puede variar de 0,5 a 2 g/m2 para cada pulso
y la duración de la terapia de 6 a 18 meses.
Metotrexate: El metotrexate (MTX) se ha investi-
gado en dos ECA, en los que se demostró una mejo-
ría estadísticamente no significativa de mRSS, pro-
bablemente debido al pequeño número de pacientes
incluidos. En cuanto a la EPI, no se observó eficacia
en la función pulmonar[234,235]. El reanálisis de los
18/03/16 5:16 p.m.

datos sugiere que el MTX tiene una alta probabili-
dad de efectos beneficiosos sobre los scores cutá-
neos en la ES[236]. Teniendo en cuenta estos resul-
tados, EUSTAR recomienda el uso de MTX para la
afectación cutánea, pero no para la EPI[230]. El MTX
debe ser considerado cuando la artritis y la miositis
están presentes[237]. Un estudio reciente basado en
las respuestas a las encuesta electrónicas enviadas
a los miembros del consorcio para el estudio clínico
de esclerodermia (SCTC por su siglas en inglés) y
el Grupo de Investigación de Canadá en escleroder-
mia (CSRG por su siglas en inglés) encontró que el
62% de los expertos en esclerodermia utilizan MTX
como tratamiento de primera línea en el engrosa-
miento difuso de la piel y un 60% usan MTX como
primera línea de tratamiento para la artritis inflama-
toria[238,239]. El MTX se puede usar intramuscular
(IM), subcutáneo (SC) o por vía oral en una dosis de
10 a 20 mg una vez por semana. Se prefiere la admi-
nistración parenteral de MTX, puesto que la bio-
disponibilidad oral puede variar significativamente
entre los individuos.
Micofenolato mofetil: No hay ECA que evalúan
MMF en el tratamiento de la esclerosis sistémica.
Los resultados de estudios observacionales son
en general alentadores, pero no siempre precisos.
En un estudio piloto, 16 pacientes con esclero-
sis sistémica que recibieron MMF (2 gr/día) más
metilprednisolona IV (MP) en pulsos y glucocor-
ticoides orales en dosis bajas (GC), mostraron una
mejoría tanto en la afectación cutánea como en
la función pulmonar. Pero debido a la combina-
ción de MMF con esteroides, no es posible decir
si la mejoría observada fue realmente debida a
MMF[239]. Dos estudios retrospectivos y uno pros-
pectivo han demostrado ya sea la mejora de la CVF
o de la DLCO[240,241,242]. En otros trabajos sólo se
observó una estabilización de la función pulmo-
nar[243,244,245,246,247]. En cuanto a la afectación cutá-
nea se demostró una reducción significativa de la
MRSS en cuatro estudios[243,247,248,249], mientras
que en otro trabajo no hubo mejoría de MRSS tras
un año de tratamiento con MMF[240]. En la actuali-
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 421
Esclerosis sistémica
dad, MMF es el inmunosupresor más comúnmente
utilizado en el tratamiento de mantenimiento de
la EPI después de CFM y sólo en ocasiones se
emplea como un tratamiento de inducción[241].
También para la afectación cutánea el MMF es el
segundo inmunosupresor más utilizados después de
MTX[241]. El MMF tiene un perfil de seguridad más
favorable en comparación con la CFM, en la actua-
lidad dos estudios, el Estudio Pulmonar de Escle-
rodermia II (SLS II) en los EE.UU. y el Estudio de
Observación Europea Esclerodermia (ESOS) están
en curso, con el objetivo de averiguar si MMF
podría ser un agente de primera línea válida.
Azatioprina: En un ECA, azatioprina (AZA) ha
sido comparado con CFM como tratamiento de pri-
mera línea para la ES. Mientras que los pacientes
que reciben CFM mostraron, después de 18 meses
de tratamiento, una estabilización de la función
pulmonar y una mejora significativa de la afecta-
ción cutánea, los pacientes tratados con AZA mos-
traron un empeoramiento significativo de ambos
la CVF y la DLCO y no hay cambios mRSS[229].
En dos estudios retrospectivos, se analizó el uso de
AZA como tratamiento de mantenimiento después
de CFM. En el primero, no se encontró deterioro
ni en la CVF, DLCO ni en la puntuación de la piel
después de un año de tratamiento con AZA luego
de la CFM IV[250]. En el otro, 27 pacientes con EPI-
ES recibieron CFM IV durante 6 meses y luego
AZA durante 18 meses: 51,8% de los pacientes
mostró una función pulmonar estable o mejorada
al final del estudio[251]. En vista de estos resultados
no se recomienda el uso de AZA como agente de
primera línea, pero sí como un tratamiento de man-
tenimiento después de CFM, a una dosis de 2 a 3
mg/kg/día.
Glucocorticoides (GC): Los glucocorticoides
(GC) se utilizan a menudo en la ES, sobre todo en
combinación con otros tratamientos inmunosupre-
sores. La monoterapia con corticosteroides gene-
ralmente no es efectiva[252]. Los pulsos de CS se
han sugerido en asociación con CFM en el trata-
421
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
miento de EPI-ES con resultados favorables[253,254].
Los corticosteroides orales se prescriben con fre-
cuencia en el tratamiento de la artritis, miositis,
enfermedad cutánea difusa, EPI y la afectación
cardiaca[253]. El uso de corticoides a dosis media-
alta (> 15 mg/día) se ha asociado a un mayor riesgo
de desarrollar una crisis renal de esclerodermia, en
particular en pacientes con enfermedad difusa tem-
prana[255,256,257].
Terapia biotecnológica
Rituximab (RTX) ha sido probado inicialmente
en dos pequeños ensayos abiertos no controlados
con resultados contradictorios respecto a la efica-
cia de la afectación cutánea[258,259]. Posteriormente,
un estudio piloto aleatorizado de 14 pacientes con
esclerodermia difusa con EPI recibieron RTX más
el tratamiento estándar o tratamiento estándar solo.
Dos ciclos de RTX fueron administrados. Cada
ciclo consistió en cuatro infusiones semanales
RTX, 375 mg/m2/semana.
Tras un año de seguimiento, los pacientes tratados
con RTX mostraron una mejora significativa tanto
de la CVF DLCO y mRSS[260]. A continuación se
administraron a los pacientes otros dos ciclos de
RTX, en un intervalo de seis meses, en el grupo
de RTX. Después de dos años de seguimiento se
observo una mejoría significativa de la función pul-
monar (CVF: + 9%, p <0,0001; DLCO: + 10,88%,
p <0,001) y en la afectación cutánea se observó
(MRSS: -8.63, p <0,0001)[261]. Recientemente se
llevó a cabo un análisis de casos y controles por el
grupo EUSTAR. Sesenta y tres pacientes tratados
con RTX fueron emparejados con los pacientes de
control de la base de datos EUSTAR no tratados
con RTX. Los pacientes tratados con RTX mostra-
ron una mejoría significativa de mRSS en compa-
ración con los pacientes no tratados. Además, en
los pacientes con EPI, el RTX impidió significa-
tivamente el descenso de la CVF en comparación
con los controles pareados[262]. Aunque la efica-
cia de RTX está a la espera de la validación en un
ECA, estos resultados son alentadores y el uso de
422
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 422
RTX puede considerarse en pacientes que no res-
ponden a CFM.
En un estudio observacional EUSTAR de 12 pacien-
tes con esclerosis sistémica con artritis refractaria o
miopatía fueron tratados con abatacept durante 11
meses: observándose una mejoría significativa de
los parámetros articulares, pero no se observaron
cambios significativos en la afectación de piel o de
los pulmones[263]. En el mismo estudio, 15 pacien-
tes con esclerosis sistémica con artritis refractaria
fueron tratados con tocilizumab, mostrando una
mejora significativa del DAS28 después de cinco
meses de tratamiento. Tampoco con el tocilizumab
(TCZ) se observaron cambios significativos de la
afección de piel y pulmón[263]. Una mejoría del
engrosamiento cutáneo durante el tratamiento con
TCZ se ha informado en los reportes de casos[264].
Los efectos de la terapia TNF-a en la afectación
de piel y articulaciones parecen alentadores[265-268],
pero una investigación llevada a cabo entre los cen-
tros EUSTAR detectó que la mayoría de los exper-
tos no recomiendan el uso rutinario de TNF-α, ya
que sus efectos sobre la fibrosis pulmonar no están
claros[269]. Por lo tanto, no hay datos definitivos
disponibles para el uso de anti-TNF en ES.
Terapias antifibróticas
En la ES, ningún fármaco antifibrótico ha mos-
trado una verdadera eficacia en la prevención y
tratamiento de la fibrosis. Un estudio multicén-
trico, controlado con placebo, aleatorizado, fase
I/II de prueba ha evaluado la eficacia y los efec-
tos adversos de CAT192, un anticuerpo humano
recombinante que neutraliza del TGF β1. En este
estudio piloto, CAT-192 no mostró evidencia de
eficacia y en cuanto a los eventos adversos, eran
más graves y frecuentes en los pacientes tratados
con CAT192 que en los que recibieron placebo[270].
Otro fármaco antifibrótico estudiado es el imatinib
mesilato, que es un inhibidor de la tirosina quinasa
que bloquea la c-Abl quinasa profibrótica, esta pro-
teína es importante para la señalización del TGF-b
18/03/16 5:16 p.m.

y el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF)[271]. En dos ensayos clínicos, abiertos, fase
I/IIA, con un solo brazo, los pacientes tratados con
imatinib mostraron una reducción significativa de
la MRSS. En cuanto a la función pulmonar solo se
encontró mejoría estadística significativa en uno de
los estudios. En ambos estudios los efectos adver-
sos (edema facial y de las extremidades, fatiga, sín-
tomas gastrointestinales y quejas musculoesquelé-
ticas) fueron comunes[272,273]. Un ensayo de prueba
de concepto, doble ciego, controlado, aleatorizado
fue interrumpido después de seis meses debido
a la mala tolerabilidad de imatinib[274]. De hecho
sólo cuatro de los diez pacientes con esclerodermia
difusa fueron capaces de completar los seis meses
de tratamiento. Teniendo en cuenta la pobre tolera-
bilidad de imatinib, generalmente no se utiliza en la
práctica clínica.
La talidomida ha demostrado propiedades anti-
fibróticas en la fibrosis pulmonar intersticial en
estudios in vitro en fibroblastos de pulmón fetal
humano y en estudios in vivo en un modelo de
ratón con EPI generada por la inyección de bleo-
micina[275]. Pomalidomida ha demostrado propie-
dades antifibróticas sobre la fibrosis de la piel
inducida en ratones por bleomicina[276]. Se nece-
sitan más estudios para definir si estos pueden
representar una opción de tratamiento para los
pacientes con esclerosis sistémica.
Inmunoglobulinas intravenosas
Las inmunoglobulinas por vía intravenosa (IgIV)
son una preparación de inmunoglobulinas obteni-
das a partir de un gran número de donantes sanos
tradicionalmente utilizados como terapia de rem-
plazo en inmunodeficiencia primarias y secunda-
rias[225]. Cuando se utilizan en altas dosis (2 g/kg)
IV han demostrado propiedades inmunomodulado-
ras y antinflamatorias. Recientemente, el uso de Ig
IV ha sido evaluado en un ensayo controlado con
placebo, aleatorizado, doble ciego, en el que se
observó una mejoría significativa de la MRSS des-
pués de dos ciclos de IgIV, pero no después de un
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 423
Esclerosis sistémica
ciclo (cada ciclo consistió en 400 mg/kg/día para
cinco días consecutivos)[277]. Los efectos de la Ig
IV en la ES han sido también evaluados en algunos
estudios abiertos[278-280]. En estas investigaciones
se observó una mejoría de la afectación de la piel,
y el tratamiento fue bien tolerado. Se observó una
mejora significativa del dolor en las articulaciones
y dolor medido por VAS (p <0,03)[280]. Las limita-
ciones de estos estudios abiertos son: que no está
claro si los pacientes estaban también en terapias
inmunosupresoras y que el número de pacientes
incluidos es bajo. Sin embargo, considerando los
resultados de la ECA y de estos estudios abiertos,
el uso de Ig IV se puede considerar con el obje-
tivo de mejorar la afectación de la piel, ya sea en
combinación con la terapia inmunosupresora o en
pacientes intolerantes a la inmunosupresión.
Trasplante de progenitores
hematopoyéticos
En la última década, la inmunosupresión intensa
seguida del trasplante autólogo de células madre
(TCMH) se ha convertido en un nuevo procedi-
miento terapéutico para los pacientes afectados
por esclerodermia difusa graves que son refrac-
tarios a los tratamientos convencionales[281]. Este
procedimiento está destinado a eliminar los linfo-
citos autoagresivos por un tratamiento linfo mie-
loablativo seguido del rescate de células madre.
Un ensayo de fase I-II informó de una notable
mejora de la afectación de la piel después del
TCMH (mejora de la MRSS de > 25% en el 69%
de los pacientes), mientras que la función pulmo-
nar no cambió significativamente. Sin embargo,
se informó una alta tasa de mortalidad relacionada
con el trasplante (17%)[282]. Un informe poste-
rior del Grupo Europeo de Sangre y Médula Ósea
(EBMT)/registro EULAR confirmó los efectos
beneficiosos sobre la afectación de la piel con una
menor tasa de mortalidad (8,7%), obtenidos a tra-
vés de criterios estrictos de exclusión y cambios en
el protocolo de tratamiento[283]. Recientemente se
han publicado los resultados del estudio internacio-
423
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
nal de trasplante de células autólogas en esclero-
dermia (ASTIS), un estudio fase III, multicéntrico,
aleatorizado. En este ensayo, el TCMH ha sido
comparado en cuanto a eficacia y seguridad con 12
pulsos IV sucesivos mensuales de CFM. El número
de eventos, que se definen como la muerte o el fra-
caso de un órgano principal, se ha registrado en
los dos grupos. Los pacientes sometidos a TCMH
mostraron un mayor número de eventos en el pri-
mer año: 13 eventos, entre ellos 8 muertes relacio-
nadas con el tratamiento (16,5%), en el grupo de
TCMH vs. 8 eventos sin muertes relacionadas con
el tratamiento (10,4%) en el grupo de control. Pero
el total de eventos observados durante una mediana
de seguimiento de 5,8 años fue mayor en el grupo
de CFM: 22 eventos en el grupo TCMH (19 muer-
tes y 3 fallos orgánicos irreversibles) y 31 eventos
en el grupo control (23 muertos y 8 fallos orgánicos
irreversibles). Por lo tanto, TCMH se asoció con un
aumento de la mortalidad relacionada con el trata-
miento en el primer año después del tratamiento,
pero confirió una supervivencia significativa libre
de eventos a largo plazo[284]. Antes de decidirse por
el trasplante, debido al alto riesgo de muerte rela-
cionado que este tiene, siempre debe ser conside-
rado y discutido con el paciente, ya que ningún otro
tratamiento tiene un riesgo tan alto.
Trasplante de órganos
Los pacientes en diálisis después de una CER, con
EPI-ES que no responden al tratamiento inmunosu-
presor y con HAP sin mejoría a pesar de tratamiento
médico, pueden ser considerados para el trasplante
de órganos. Los pacientes con una afectación extra-
pulmonar grave se excluyen del trasplante de pul-
món, ya que la mortalidad y la morbilidad tras el
trasplante serían demasiado altas[285]. Si los pacien-
tes con HAP tienen una insuficiencia cardiaca
secundaria, un trasplante de pulmón-corazón puede
ser considerado como opción terapéutica[286]. Los
pacientes con esclerosis sistémica con trasplante
pulmonar presentan tasas similares de superviven-
cia después del trasplante, que los pacientes con
424
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 424
fibrosis pulmonar idiopática (FPI) e hipertensión
arterial pulmonar idiopática (HAPI)[286]. La expe-
riencia en el trasplante de corazón en la ES es
limitada; sin embargo, algunos casos de pacientes
jóvenes con miocardiopatía severa y ningún otro
daño orgánico deben someterse a un trasplante de
corazón[287]. El trasplante renal se debe considerar
en pacientes con esclerosis sistémica en diálisis
después de CER o con enfermedad renal terminal
(ERT). De hecho, incluso si los datos de supervi-
vencia del injerto son subóptimos, la evolución de
los pacientes que se someten a un trasplante parece
ser mejor si se compara con la de los pacientes que
permanecen en lista de espera[288]. Se han descrito
casos en los que el riñón trasplantado también ha
estado involucrado en la ES[289,290].
Fenómeno de Raynaud y úlceras
digitales
El objetivo del tratamiento de la vasculopatía peri-
férica es reducir los síntomas, los ataques del fenó-
meno de Raynaud y el desarrollo de las úlceras
digitales (UD)[291]. Se deben adoptar tanto medidas
farmacológicas como conductuales para el trata-
miento de la vasculopatía digital, las medidas con-
ductuales incluyen dejar de fumar, llevar ropa de
abrigo en particular en las manos y los pies y tra-
tar de limitar el estrés emocional. Las UD son una
complicación de la isquemia tisular crónica y nece-
sitan tanto de tratamiento tópico como sistémico.
Bloqueadores de los canales de calcio
De acuerdo con la recomendación EULAR, los
bloqueadores de los canales de calcio de tipo dihi-
dropiridinas, por lo general nifedipina oral, deben
ser considerados como tratamiento de primera
línea para el F-Ray relacionado con esclerosis sis-
témica[230]. En un metanálisis, incluidos ocho ECA
(siete con nifedipina y uno con nicardipino) con
109 pacientes con esclerosis sistémica, se encontró
que los antagonistas del calcio de tipo dihidropiri-
dinas reducen la frecuencia y severidad de los ata-
18/03/16 5:16 p.m.

ques isquémicos en la ES-F-Ray[292]. La nifedipina
en su forma de liberación sostenida se prescribe
generalmente en dosis que van de 30 a 120 mg al
día, dependiendo de la severidad de la condición.
En cuanto al uso de bloqueadores de los canales
de calcio para el tratamiento de UD su función es
menos clara. En un estudio pequeño aleatorizado
de 16 semanas se comparó el uso de nifedipina oral
con iloprost intravenoso en pacientes con escle-
rosis sistémica y F-Ray, que estaban severamente
afectados por lesiones en la piel (úlceras, fisuras o
paroniquia), y en el mismo se demostró una reduc-
ción de las UD con ambos fármacos[293].
Prostanoides
Los análogos de la prostaciclina, en particular ilo-
prost por vía intravenosa, se han convertido en el
tratamiento estándar de cuidado para los pacientes
con vasculopatía digital severa relacionada con
esclerosis sistémica, incluyendo F-Ray grave y con
UD activas[230,294]. Iloprost es un análogo sintético
de la prostaciclina (PGI2) y tiene una acción potente
vasodilatadora, efectos antiproliferativos sobre las
células de músculo liso e inhibidor de agregación
plaquetaria, por lo general se da iloprost IV (0,5-3
ng/kg por minuto durante 6 h/día durante 3-5 días)
[294]
. El estudio más robusto que apoya el uso de ilo-
prost es el ensayo multicéntrico de nueve semanas,
doble ciego, controlado con placebo, que involucra
131 pacientes con esclerosis sistémica y F-Ray. El
número semanal medio de los ataques de Raynaud
disminuyó significativamente en los pacientes tra-
tados con iloprost en comparación con el placebo (p
= 0,005). Más pacientes tratados con iloprost 50%
tuvieron curación de las lesiones, en comparación
con los que recibieron placebo (p = 0,06). También
hubo una tendencia hacia iloprost para prevenir o
reducir la formación de nuevas lesiones digitales
(25% de los pacientes tenía nuevas lesiones des-
pués de iloprost en comparación con el 33% de los
pacientes que recibieron placebo)[295]. Un metaná-
lisis que incluyó los resultados de cinco ECA con
iloprost IV, un ECA con iloprost oral y un ECA con
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 425
Esclerosis sistémica
cisaprost orales[295,296-301], con 332 pacientes con
esclerosis sistémica en total, indicó que iloprost
es eficaz para reducir la frecuencia y severidad del
F-Ray[302]. Treprostenil, un análogo de la prostaci-
clina SC, administrado por infusión continua, ha
mostrado algunas evidencias en la eficacia en del
tratamiento y la prevención de los UD[303].
Antagonistas de receptores de
endotelina
El bosentan es un antagonista oral activo doble
receptor de endotelina (ERA), que antagoniza com-
petitivamente la unión de endotelina a los recepto-
res de la endotelina ETA y ETB. De acuerdo con
las recomendaciones EULAR, el bosentan se debe
considerar en pacientes con esclerodermia difusa
con múltiples úlceras digitales tras el fracaso de los
antagonistas del calcio y, por lo general, la terapia
de prostanoides[230]. El bosentan generalmente se
administra en una dosis oral de 62,5 mg dos veces
al día durante cuatro semanas seguido de 125 mg
dos veces al día. El bosentan se ha evaluado en dos
ECA (RAPIDS-1 y RAPIDS-2) que involucran
210 pacientes en total en estos se vio una reducción
significativa del número de nuevas úlceras digita-
les en un 48% en comparación con el placebo en
RAPIDS-1 (1,4 frente a 2,7 nuevas úlceras) y en un
30% en comparación con el placebo en RAPIDS-2
(1,9 frente a 2,7 nuevas úlceras)[304,305]. Mien-
tras que estos dos ECA mostraron la eficacia de
bosentan en la prevención de úlceras digitales, no
demuestran eficacia en el tratamiento de las úlceras
digitales activas.
El ambrisentan es un receptor selectivo antago-
nista de endotelina de tipo A. Recientemente, en
un estudio piloto prospectivo en 20 pacientes, el
tratamiento con ambrisentan se asoció con una
reducción del número total de UD y del diámetro
máximo de medida[306]. Otro estudio en seis pacien-
tes, previamente tratados sin éxito con bosentan,
mostró resultados similares. Durante el tratamiento
con ambrisentan los pacientes tuvieron una dis-
minución significativa en el número de UD. En
425
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
ambos estudios ambrisentan mostró un buen perfil
de seguridad, y no se observó un aumento signifi-
cativo de las enzimas hepáticas[307].
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5i)
(sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo) actúan a través
de la inhibición de la enzima (PDE), que descom-
pone el cGMP en las células endoteliales[308]. Como
consecuencia, hay un aumento del monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP), que promueve la relaja-
ción del músculo liso vascular y la vasodilatación.
El sildenafilo se administra generalmente en una
dosis oral de 20 mg tres veces al día. El efecto del
sildenafilo en número y duración de los ataques de
F-Ray ha sido investigado en dos ECA versus pla-
cebo. En la primera, los pacientes tratados con sil-
denafilo mostraron una reducción estadísticamente
significativa de ambos, con frecuencia (p = 0,0064)
y la duración (p = 0,0038) de ataques F-Ray[309].
En el otro ECA, los pacientes que recibieron sil-
denafilo de liberación modificada tuvieron una
reducción no significativa del número y duración
de los ataques, mientras que el porcentaje de cam-
bio desde el inicio hasta la semana 4 en el número
de ataques de F-Ray por semana fue significativa-
mente mayor para sildenafilo de liberación modifi-
cada que para placebo (p = 0,034)[310]. Con base en
los resultados de dos ECA, sugerimos considerar
el uso de sildenafilo, solo o en terapia de combina-
ción, en aquellos pacientes con F-Ray que no han
respondido a los antagonistas del calcio y los pros-
tanoides[309,310]. En cuanto al papel del sildenafilo
en pacientes con UD no se han realizado ensayos
controlados actuales. Algunos estudios abiertos
han mostrado una mejora de las úlceras digitales
relacionadas con esclerosis sistémica en pacientes
tratados con sildenafilo[311-313].
Un ensayo aleatorizado cruzado doble ciego evaluó
los efectos de tadalafilo en pacientes con esclerosis
sistémica y MCTD con F-Ray. En este estudio de 25
pacientes tratados con tadalafilo 20 mg al día expe-
rimentaron una mejora significativa de la frecuencia
426
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 426
y la duración media diaria del F-Ray. En cuanto a
las UD, tadalafilo mostró superioridad significativa
sobre el placebo en la curación de las lesiones digi-
tales en las puntas (UD y fisuras)[314]. Pero en un
ensayo cruzado, controlado con placebo, realizado
previamente con tadalafilo, se demostraron diferen-
cias significativas en comparación con el placebo en
el tratamiento del F-Ray secundario en ES[316].
Un metanálisis, que incluyó seis ECA (uno con sil-
denafilo, uno con sildenafilo de liberación modifi-
cada, tres con el tadalafilo y el otro con vardena-
filo), llegó a la conclusión de que los inhibidores de
la PDE-5 parecen tener una eficacia significativa
pero moderada en el F-Ray secundario[323].
Otros terapias
Los parches de nitroglicerina (NTG) pueden ser
usados localmente en las manos para mejorar el
F-Ray. La nitroglicerina actúa como un donante de
óxido nítrico, un potente vasodilatador, que activa
la guanilatociclasa para producir cGMP. En un
ECA, la aplicación de trinitrato de glicerilo (GTN)
en parches resultó ser eficaz en el tratamiento del
F-Ray primario y secundario[317]. Sin embargo, las
cefaleas frecuentes limitan su uso. La aplicación
local de cremas que contienen GTN también puede
ser útil. Los agentes antiplaquetarios y anticoa-
gulantes pueden ser considerados durante la fase
isquémica o si se sospecha de una complicación
trombótica. En todos los pacientes que tienen una
historia de UD, gangrena o eventos tromboembó-
licos, la administración oral de aspirina 100 mg/
día pueden ser de utilidad[318]. Los antagonistas de
los receptores de angiotensina II, como el losar-
tán, también pueden mejorar el F-Ray. En un ECA
que comparó losartán y nifedipina, que incluyó 52
pacientes (25 con F-Ray primario y 27 con F-Ray
secundario a ES), hubo una reducción en la severi-
dad de los episodios de F-Ray con ambos fármacos,
pero la reducción fue mayor en el grupo losartán
(p <0,05). En cuanto a la frecuencia de F-Ray, se
redujo sólo en el grupo losartán (p <0,01 en compa-
ración con la línea de base)[319]. El manejo local de
18/03/16 5:16 p.m.

las úlceras digitales consiste en la preparación de la
base de la herida. Esto incluye en primer lugar un
lavado con una solución estéril y desinfección, y a
continuación, la eliminación mecánica de fibrina.
Hipertensión arterial pulmonar
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una
complicación frecuente de la ES y una de las prin-
cipales causas de muerte. La gestión de la HAP en
los pacientes con ES ha evolucionado significati-
vamente en las últimas dos décadas con la intro-
ducción de las terapias concretas para los vasos
pulmonares, a través de la inducción de vasodila-
tación. No existen directrices específicas para los
pacientes con ES y HAP y las guías de HAP que
mencionan específicamente los pacientes con ES
y HAP sugieren tratarlos de manera similar a los
pacientes con HAP idiopática (HAPI)[320]. Las tera-
pias actuales de HAP en la ES son los inhibidores
de endotelina, los inhibidores de la PDE-5, y los
análogos de prostaglandina[230]. En algunos pacien-
tes, los antagonistas del calcio son efectivos[321].
Los pacientes con ES y HAP también tienen que
recibir tratamiento de soporte (incluyendo diuré-
ticos, anticoagulantes y oxígeno). La gran mayo-
ría de los datos sobre el tratamiento de la HAP se
obtienen en los ensayos que incluyen formas idio-
páticas, principalmente de HAP, mientras que hay
muy pocos datos concretos sobre los pacientes con
ES y HAP. Recientemente, un creciente interés en
la HAP limitrofe que se caracteriza por una hiper-
tensión arterial pulmonar inducida por el ejercicio
con valores normales en el descanso. Esta condi-
ción puede preceder la HAP y puede beneficiarse
de un tratamiento precoz.
Receptores de los antagonistas de
endotelina
De acuerdo con el algoritmo para el tratamiento de
la hipertensión pulmonar de la Sociedad Europea
de Cardiología (ESC) y la European Respiratory
Society (ERS) 2009, revisada en 2013[320-322], los
ERA se recomiendan con un nivel I A para el trata-
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 427
Esclerosis sistémica
miento de HAP de clase funcional (CF) II- III y con
nivel IIa-C en la clase IV. Bosentan es un antago-
nista mixto del receptor de endotelina ETA y ETB.
Dos ECA controlados con placebo de alta calidad
mostraron que bosentan mejoró significativamente
la prueba de marcha de 6 minutos (PM6M) des-
pués de 12 y 16 semanas en una población hete-
rogénea de pacientes con HAP. Los pacientes tra-
tados con bosentan también mostraron una mejora
de la clase funcional, la hemodinámica y el tiempo
hasta el empeoramiento clínico[323,324]. En cuanto
a los beneficios a largo plazo en pacientes con
HAP secundaria a ETC tratados con bosentan, se
ha comunicado una buena tasa de supervivencia,
respectivamente, del 92% a las 48 semanas[325] y
del 85,9% después de un año de tratamiento[326].
Recientemente, el bosentan se ha evaluado en un
estudio piloto en 10 pacientes con esclerosis sisté-
mica con HAP limítrofe. El bosentan fue iniciado
después de un periodo de observación de 12 meses.
Los pacientes mostraron un aumento significativo
de la PAP media en reposo, en 50W y durante un
ejercicio máximo durante el período de obser-
vación y una tendencia a disminuir después de 6
meses de la terapia con bosentan. Los cambios
durante el período de observación con respecto
al periodo de terapia fueron estadísticamente sig-
nificativos[327]. El ambrisentan es un bloqueador
selectivo de ETA. Se ha investigado en dos ECA
ARIES-1 (5 o 10 mg/día) y ARIES-2 (2,5 o 5 mg/
día) que han informado de una mejora significa-
tiva en la capacidad de ejercicio con todas las dosis
utilizadas después de 12 semanas. Un beneficio
importante de ambrisentan también se observó en el
tiempo hasta el empeoramiento clínico (ARIES-2),
la OMS clase funcional (ARIES-1 solamente), la
calidad de vida (ARIES-2) e índice de disnea Borg
(ambos estudios)[328]. Los datos a largo plazo han
demostrado una supervivencia a un año del 95% de
los supervivientes, el 94% permaneció en mono-
terapia con ambrisentan[329]. El macitentan es un
nuevo antagonista mixto del receptor de endotelina
ETA y ETB. Se ha investigado recientemente en un
427
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
ECA (SERAPHIN) en el que los pacientes estaban
tomando macitentan 3 mg una vez al día o maciten-
tan 10 mg una vez al día o placebo. A diferencia de
los ECA ya citados en bosentan y ambrisentan, este
estudio tiene mucho más tiempo de seguimiento (la
media de tratamiento es de 115 semanas) y el obje-
tivo primario no es la mejoría en la capacidad de
ejercicio, sino un objetivo primario compuesto de
muerte, atrioseptostomía, el trasplante de pulmón,
el inicio del tratamiento con IV o SC con prostanoi-
des y el empeoramiento de la HAP. En este estudio,
macitentan demostró reducir significativamente la
mortalidad y morbilidad tanto en la dosis de 3 mg
(p = 0,01) como en la de 10 mg (p <0,001)[330].
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5
Se recomiendan dos inhibidores de la fosfodieste-
rasa tipo 5 (sildenafilo y tadalafilo), de acuerdo con
el algoritmo de tratamiento de la Sociedad Europea
de Cardiología (ESC) para la hipertensión pulmo-
nar y la European Respiratory Society (ERS) 2009,
revisada en 2013[320,322], con nivel de evidencia IA
(sildenafilo) y IB (tadalafilo) en la OMS FC II y
III y con nivel de evidencia IIa-C en la clase IV.
Sildenafilo fue evaluado en un ECA de alta calidad
en el cual, dado a una dosis de 20 mg, 40 mg u
80 mg tres veces al día, mejoró significativamente
la PM6M, la clase funcional y la hemodinámica
durante un periodo de 12 semanas en la HAP de
otro origen[331]. En otro ECA con 26 pacientes con
HAP (de los cuales dos tenían ES con HAP) sil-
denafilo (50 mg dos veces al día durante cuatro
semanas seguido de 50 mg tres veces al día) fue
comparable, o incluso mejor que, bosentan en la
mejora PM6M, escala de disnea Borg y el índice
cardiaco[332]. En un ECA multicéntrico de 16 sema-
nas (PHIRST, la hipertensión arterial pulmonar y la
respuesta al estudio de tadalafilo), tadalafilo 40 mg
una vez al día demostró ser eficaz en la mejora de la
capacidad de ejercicio y retrasó el empeoramiento
clínico[333]. En un estudio de extensión, doble ciego,
de 52 semanas, (PHIRST-2) los pacientes que reci-
bieron tadalafilo 20 mg o 40 mg, las mejoras en el
428
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 428
6MWD manifestadas en el estudio de 16-semanas
PHIRST se mantuvieron de manera sostenida[334].
Prostanoides
Según un acuerdo del algoritmo para el tratamiento de
la hipertensión pulmonar de la Sociedad Europea de
Cardiología (ESC) y la European Respiratory Society
(ERS) 2009, revisada en 2013, los prostanoides deben
considerarse para los pacientes en la OMS CF III y
IV. Epoprostenol en uso IV continuo, en particular,
ha sido recomendado como tratamiento de primera
línea para los pacientes con HAP en la OMS FC
IV[320,322]. Sin embargo, el tratamiento con prostanoi-
des IV requiere un catéter venoso central permanente
con los riesgos asociados de complicaciones graves
como sepsis, neumotórax, hemorragia y tromboem-
bolismo. Por estas razones se han desarrollado nuevas
formas de administración (SC, por inhalación, oral).
El epoprostenol se administra como una infusión IV
continua. Un ECA con 111 pacientes con ES y HAP
mostró que epoprostenol IV o en combinación con la
terapia convencional (diuréticos, anticoagulantes ora-
les, el oxígeno y los glucósidos) mejora la capacidad
de ejercicio, el estado funcional y las medidas hemo-
dinámicas en la ES-HAP en comparación con la tera-
pia convencional[335]. Dos estudios observacionales
grandes a largo plazo han documentado una mejora
en la supervivencia de los pacientes con HAP idio-
pática tratados con epoprostenol[336,337]. No obstante
la interrupción/retirada repentina de epoprostenol IV
(debido a problemas con el catéter/trombosis venosa
y/o decisión del paciente) puede conducir a una HAP
de rebote que pone en peligro la vida del paciente. Por
lo tanto, y teniendo en cuenta los riesgos asociados con
el uso de un catéter venoso central permanente, sobre
las consideraciones generales de riesgo/ beneficio, y
de acuerdo con las directrices actuales de la ACCP,
los expertos recomiendan epoprostenol intravenoso
para el tratamiento de ES con HAP graves resistente
a la terapia convencional[338]. El treprostinil se puede
administrar IV, SC, pero también puede ser inhalado y
una formulación oral está en estudio. El treprostinil ha
demostrado mejorar la PM6M, los scores de disnea
18/03/16 5:16 p.m.

y los parámetros hemodinámicos, en una población
heterogénea de pacientes con HAP. La eficacia está
relacionada con la dosis, y los efectos secundarios
más comunes fueron reacciones en el sitio de infu-
sión y dolor[339]. El iloprost puede administrarse IV,
pero en la práctica clínica, el iloprost inhalado es más
comúnmente utilizado, casi siempre en combinación
con las terapias orales para la HAP[340]. La eficacia
clínica de iloprost inhalado se ha demostrado en un
ECA con 203 pacientes con HAP severa o hiperten-
sión pulmonar tromboembólica[341].
Riociguat
Riociguat es un estimulador soluble oral de la gua-
nilato ciclasa. Puede aumentar la sensibilidad de la
guanilato ciclasa soluble al óxido nítrico endógeno,
resultando en una mayor producción de su segundo
mensajero intracelular, cGMP. Los efectos de rioci-
guat sobre la HAP han sido evaluados en el estudio
prueba de estimulación de hipertensión arterial pul-
monar soluble a guanilato ciclasa de -1 (PATEN-
TES). En este estudio doble ciego, aleatorizado,
controlado con placebo, los pacientes tratados con
riociguat, 2,5 mg tres veces al día, mostraron un
beneficio significativo en comparación con el grupo
placebo, con respecto a la resistencia vascular pul-
monar (p <0,001), NT-proBNP (p <0,001), clase
funcional (p = 0,003), el tiempo hasta el empeo-
ramiento clínico (p = 0,005), y la puntuación en la
escala de disnea de Borg (p = 0,002). Con base en
estos resultados, la Food and Drug Administration
de Estados Unidos ha aprobado el uso de riociguat
para el tratamiento de HAP[341]. De acuerdo con el
algoritmo revisado para el tratamiento de la hiper-
tensión pulmonar, el riociguat se puede considerar
para los pacientes en la OMS FC II y III con nivel
de evidencia I y en la OMS clase funcional IV con
nivel de evidencia IIa[322].
Terapia de combinación
Dado que las terapias de HAP disponibles tienen
efectos sinérgicos orientados hacia diferentes vías,
la terapia combinada se ha convertido en una prác-
018_capitulo018_esclerosis_sistemica.indd 429
Esclerosis sistémica
tica común en el tratamiento de la HAP. Recien-
temente, una revisión sistemática, con la partici-
pación de 26 estudios observacionales y 6 ECA,
que evaluaron el efecto de cualquier combinación
doble efectiva de PDE-5 inhibidores o análogos de
prostaglandinas en la distancia recorrida en 6 min
(6MWD), la clase funcional (CF), hemodinámica
y la calidad vida de o tiempo de empeoramiento
clínico en HAP idiopática o ES-HAP, ha demos-
trado un efecto beneficioso de la terapia dual, sobre
todo en aquellos pacientes con deterioro durante la
monoterapia[343].
Crisis esclerodérmica renal (CER)
La CER es una complicación que pone en riesgo
la vida del paciente con esclerosis sistémica, en
particular de la enfermedad difusa temprana,
por lo que la misma requiere diagnóstico y tra-
tamiento tempranos. La CER conduce a una
fase acelerada de hipertensión e insuficiencia
renal aguda. El tratamiento temprano con IECA
(inhibidores de la enzima convertidora de angio-
tensina) en particular, captopril, han mejorado
notablemente la supervivencia de los pacientes
con CER (supervivencia a un año, 15% sin tra-
tamiento y de 76% con inhibidores de la ECA)
[344]
. Los pacientes con ES que desarrollan HTA
deben recibir inmediatamente inhibidores de la
ECA. Los inhibidores de la ECA no pueden evitar
una crisis esclerodérmica renal. Cabe destacar que
algunos estudios retrospectivos sugieren que los
esteroides se asocian con un mayor riesgo de cri-
sis de esclerodérmica renal[255-257]. Por lo tanto, en
los pacientes en tratamiento con esteroides debe
vigilarse cuidadosamente la presión arterial y la
función renal[118].
Afectación gastrointestinal
Los medicamentos prescritos para tratar la altera-
ción de la motilidad del esófago y el reflujo son
agentes procinéticos, bloqueadores H2 e inhibi-
dores de la bomba de protones (IBP). De acuerdo
429
18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
con la recomendación EULAR, a pesar de la falta
de ECA específicos, los inhibidores de la bomba
de protones (IBP) se deben utilizar para la pre-
vención de enfermedades relacionadas con el ES-
reflujo gastroesofágico (ERGE), úlceras esofágicas
y estenosis[230]. Los medicamentos procinéticos se
deben utilizar para el tratamiento de los trastor-
nos de motilidad sintomáticos, relacionados con
la ES (disfagia, reflujo gastroesofágico, saciedad
precoz, distensión abdominal pseudoobstrucción)
[230]
. En el tratamiento de las enfermedades esofá-
gicas las modificaciones en el estilo de vida son
de suma importancia. La gravedad juega un papel
importante en el control de reflujo. Para reducir al
mínimo la posibilidad de la acidez estomacal, se
recomienda que se mantenga una postura erguida
hasta que se haga la digestión. Los pacientes con
malabsorción debido a la proliferación bacteriana
deben recibir ciclos empíricos de pocos días al mes
de antibióticos de amplio espectro, tales como qui-
nolonas o amoxicilina-clavulánico y pueden reque-
rir nutrición parenteral[345]. Los pacientes también
deben evitar las grasas y fibra en su dieta con el fin
de reducir los síntomas abdominales como el estre-
ñimiento y la distensión abdominal. En el caso de
los trastornos de la motilidad graves, a excepción
de los que amenazan la vida como la pseudo obs-
trucción, el octreotido puede estimular la función
del intestino delgado, lo que ayuda a reducir la pro-
liferación bacteriana.
Afectación musculoesquelética
Los síntomas reumáticos menores, como artralgias,
mialgias y tenosinovitis, responderán al tratamiento
con medicamentos antinflamatorios no esteroides o
baja dosis GC (<10 mg/día). Metotrexate (MTX) se
utiliza generalmente para el tratamiento de artritis
inflamatoria[236]. Si un paciente no ha respondido a
MTX, la terapia biológica (tocilizumab, abatacept,
anti-TNF) puede ser considerada[263,265-268]. En la
elección de un anti-TNF tenemos que recordar que
su papel en la fibrosis no está claro y se ha repor-
tado un caso de exacerbación grave de alveolitis
430
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fibrosante[346]. En el caso de superposición entre
ES y miositis inflamatoria, se pueden emplear altas
dosis de corticosteroides y MTX. Durante el uso
de GC, el riesgo reportado de CER tiene que ser
considerado. Ningún tratamiento ha demostrado
eficacia en calcinosis, por lo que sigue siendo una
complicación importante de manejar.
Rehabilitación
Debido a la fibrosis del tejido y las contracturas,
los pacientes con esclerosis sistémica pueden desa-
rrollar una discapacidad grave que merece una
intervención mediante tratamiento rehabilitador.
Los principales problemas de rehabilitación sur-
gen de la induración de la piel, las articulaciones
y afectación muscular. En presencia de afectación
de la piel, las medidas de rehabilitación incluyen:
ejercicios de movimiento, masajes y calor[347]. Los
ejercicios de rango de movimiento (ROM) pueden
impedir la retracción de la piel y ayudar a su vas-
cularización. La piel atrófica y edematosa necesita
diferentes sesiones. En la fase edematosa, los ejer-
cicios de movimiento se realizan con cuidado para
evitar estiramiento de la piel que pueda resultar en
dolor y empeoramiento de la rigidez. Cuando la
induración de la piel está presente, los movimien-
tos pasivos y activos se utilizan con cargas progre-
sivas[347]. El masaje puede movilizar los fluidos de
la piel, reducir el edema, aumentar la temperatura
de la piel y puede complementar los ejercicios
de rango de movimiento en la estimulación de la
función vascular y también puede tener un efecto
analgésico local aumentando el umbral del dolor.
Entre los diversos tipos de masajes, generalmente
se emplean el “masaje del tejido conectivo”[348] y
la “movilización de tejidos blandos”[349]. Este tipo
de masaje coloca en su lugar la fascia y el músculo
en una posición alargada y puede ser útil cuando la
fibrosis del tejido no es lo predominante. El calor
puede producir una sensación beneficiosa en la
piel caliente y aumentar la flexibilidad de la piel.
Sin embargo, ya que la piel de los pacientes con
esclerosis sistémica está hipoperfundida, puede
18/03/16 5:16 p.m.

recalentarse fácilmente, lo que resulta en daño de
los tejidos. Los baños de parafina de manos y pies
se han sugerido en pacientes con esclerosis sisté-
mica[350,351]. El tratamiento rehabilitador de las
articulaciones, los tendones y los músculos incluye
ejercicios activos y pasivos, de calor y estiramiento.
Dado que la afectación muscular, de articulaciones
y tendones conduce a una reducción progresiva
del rango de movimiento, es útil un programa de
ejercicio en el mantenimiento de la misma[352]. El
programa de ejercicios debe ser lento y progresivo.
Los ejercicios isométricos requieren poco tiempo,
suelen ser fáciles de realizar y son los más adecua-
dos para los pacientes con artropatía porque no se
produce ningún movimiento articular[347]. En los
ejercicios activos y pasivos pueden ser útiles tanto
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Esclerosis sistémica
en la rehabilitación de los músculos faciales como
en el tratamiento de reducción del rango de movi-
miento temporomandibular[353]. La exposición de
las manos a temperaturas de 40ºC a 45ºC puede
mejorar la rigidez de las articulaciones[354]. Los
estiramientos pasivos y activos son útiles para man-
tener los ejercicios de rango de movimiento articu-
lar y para alargar los tendones y los músculos, en
particular en presencia de retracciones fibróticas.
La rehabilitación no puede detener la progresión de
la esclerosis sistémica; sin embargo, los ejercicios
realizados sobre una base regular pueden combatir
las contracturas y los programas de rehabilitación
también pueden reducir las desventajas sociales en
la familia y en el lugar de trabajo para mejorar la
calidad de vida de los pacientes con ES.
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18/03/16 5:16 p.m.
 Capítulo 18
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 Capítulo 19
Miopatías inflamatorias idiopáticas
Ignacio García-De La Torre , Miguel Ángel Ortiz-Villalvazo, Yelitza C.
González-Bello, Ignacio García-Valladares, Chester V. Oddis
Introducción
Las miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son
un grupo heterogéneo de padecimientos autoinmu-
nes que se caracterizan por debilidad e inflamación
del músculo esquelético, elevación de enzimas
musculares, patrón miopático en electromiografía,
datos de inflamación en la biopsia de músculo que
es característica en cada una de estas miopatías, y
anticuerpos asociados o específicos de la enferme-
dad. Los tipos más frecuentes de estas miopatías
son: polimiositis (PM), dermatomiositis (DM), y
la miositis por cuerpos de inclusión (MCI)[1,2]. En
este capítulo nos referiremos principalmente a la
PM y la DM.
La PM es una enfermedad reumática caracterizada
por debilidad muscular de predominio proximal, la
cual afecta principalmente la cintura escapular, la
pélvica, los músculos respiratorios, de la deglución
y puede afectar al miocardio[3].
En la DM, además de tener debilidad muscular, el
enfermo presenta datos de daño cutáneo, siendo
uno de los más característicos las pápulas de Got-
tron que son lesiones máculo-papulares de color
eritematovioláceo sobre las superficies articulares
interfalángicas y metacarpofalángicas, además de
019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 449
rodillas y codos, y lesiones periungueales que pue-
den estar presentes en el 70% de los casos, también
hay otros signos cutáneos como eritema en helio-
tropo que es un eritema violáceo alrededor de los
ojos, el signo del chal, la dermatosis en la “V” del
cuello, y en casos avanzados se pueden presentar
manos de mecánico, atrofia, y calcinosis cutánea[4].
Cuando estas manifestaciones cutáneas aparecen
en un individuo que no presenta la debilidad mus-
cular característica se le llama dermatomiositis
amiopática[5].
Etiología
La etiología de las MII actualmente es descono-
cida. Se cree que es de origen multifactorial, se
ha asociado con agentes infecciosos como el virus
Coxsackie, el de la influenza, los paramixovirus,
echovirus, virus de la parotiditis, citomegalovi-
rus, virus Epstein-Bar y virus linfotrófico humano
(HTVL-1) o bacterianos como rickettsia y mico-
bacterias[6,7].
También se ha encontrado asociación con facto-
res genéticos, por ejemplo, la presencia del HLA-
DQB1, polimorfismos del HLA-DRB1*0301 (este
está presente en todas las MII) en gemelos homoci-
góticos de familares de primer grado[8,9].
449
18/03/16 5:18 p.m.
 Capítulo 19
Se ha visto que las MII también pueden ser secun-
darias a padecimientos neoplásicos, a la toma de
medicamentos (estatinas, fibratos), además se han
tratado de relacionar factores del medio ambiente
como la cercanía al Ecuador y la exposición a
los rayos ultravioleta para el desarrollo de alguna
MII[10-13].
Epidemiología
La dermatomiositis tiene dos picos de presenta-
ción, de 5 a 15 años en las formas juveniles y de
45 a 64 años, relación 2:1 mujer:hombre, la poli-
miositis se presenta por encima de los 40 años y de
manera llamativa en la MCI la relación se invierte
1:2 hombre:mujer. La incidencia de las MII va en
rangos de 2-10 casos por millón de habitantes por
año, con una prevalencia de 5-9 casos por millón
de habitantes por año[14,15]. Todas las formas de
MII son más frecuentes en las mujeres, y la edad
de inicio en los adultos con DM generalmente es
entre la 4ª y 6ª década de la vida[16]. En general, la
sobrevida de la enfermedad ha mejorado desde que
se utilizan los esteroides, y actualmente es del 75%
al 90% a cinco años[17,18].
Fisiopatología
El músculo es el blanco del fenómeno inflamatorio
que ocurre en las miositis, y los diferentes datos
histológicos que ocurren en el tejido muscular de
cada subtipo de las MII sugieren que los mecanis-
mos patogénicos son diferentes en cada forma de
la enfermedad. La inmunidad humoral y la inmuni-
dad celular en conjunto están implicadas en la pato-
génesis de las MII, dando como resultado la afecta-
ción de la función del músculo esquelético[19].
Los diferentes patrones histológicos de inflama-
ción que ocurren en las MII se asocian con dife-
rentes fenotipos celulares. En la biopsia muscular
de pacientes con PM se ha encontrado infiltrado
en el endomisio de linfocitos T CD8+, linfocitos
T CD4+, células dendríticas y macrófagos inva-
diendo las fibras musculares no necróticas, dando
450
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como resultado la liberación de citoquinas que
causan inflamación, necrosis y destrucción de las
fibras musculares, que se traducirá clínicamente
en la debilidad muscular, este infiltrado predomina
alrededor de las fibras musculares[20].
En la DM el infiltrado inflamatorio se encuentra
principalmente alrededor de los vasos y sugiere la
presencia de una reacción autoinmune en contra
de los vasos sanguíneos, y a nivel perifascicular el
infiltrado está constituido por linfocitos T CD4+,
células dendríticas y macrófagos, y ocasionalmente
células B. También se ha demostrado que una dis-
minución en el número de capilares así como la
atrofia perifascicular, son mecanismos que ayudan
a perpetuar el daño muscular[21-23].
En cuanto a los mecanismos humorales que actúan
a la par con los celulares se han hecho al menos dos
observaciones: el depósito de proteínas del comple-
mento y la activación del complejo de ataque a la
membrana (CAM). el cual se conforma de C5-C9
junto con el depósito de inmunoglobulinas en las
células endoteliales de los vasos sanguíneos, agre-
gado a la presencia de autoanticuerpos en el suero
de los pacientes, todo esto traduciéndose en necro-
sis de fibras musculares y la consecuente atrofia y
debilidad muscular que caracterizan a estos enfer-
mos[24-26].
En algunos pacientes los cambios histológicos
son leves y a veces no existen, a pesar de sínto-
mas importantes, lo que ha llegado a sugerir que
pueden existir mecanismos inmunes y no inmunes
en la génesis de la debilidad muscular[27,28]. Otro
dato histológico en algunas formas de miositis es la
necrosis de las fibras musculares con la presencia de
un leve infiltrado inflamatorio, y a veces sin infla-
mación. A este subtipo se le ha llamado miopatía
necrosante, y la participación del sistema inmune
se ha sugerido recientemente por la detección de
autoanticuerpos en esta forma de miositis[29,30]. En
general, los mecanismos patogénicos involucrados
en las miositis son complejos.
18/03/16 5:18 p.m.

El papel preciso de los linfocitos en la patogénesis
de las MII aún no es muy claro, pero su participa-
ción se apoya en la asociación genética en miosi-
tis, por ejemplo, el HLA-DRB1*0301 es un factor
de riesgo para PM y DM, y una de las funciones
más importantes de las moléculas HLA-DR es pre-
sentar los antígenos a los linfocitos T CD4+[31].
Igualmente, los linfocitos T CD8+ se encuentran
en forma abundante en el músculo de pacientes con
PM y también en la miositis de cuerpos de inclu-
sión (MCI). Estas células expresan perforina-I y
granzyma B, sugiriendo que tienen un efecto mio-
citotóxico, sin embargo, los factores coestimula-
dores que se requieren para este efecto no se han
demostrado en forma convincente en el músculo de
pacientes con miositis[32].
Se han encontrado otros subtipos de células T en
el infiltrado inflamatorio de pacientes con MII,
entre ellos los linfocitos T de ayuda, tipo 17, que
se ha demostrado que participan en la patogé-
nesis de varias enfermedades autoinmunes y se
han identificado en el músculo de pacientes con
PM y DM[33,34]. Estas células son una fuente de
IL-17, una citoquina proinflamatoria que parti-
cipa de manera importante en artritis reumatoide.
La IL-17 en combinación con IL-1, que es otra
citoquina importante en las MII, puede inducir la
expresión de las moléculas clase I del complejo
principal de histocompatibilidad, así como IL-6
en mioblastos en cultivo, los cuales pueden parti-
cipar en los mecanismos de la enfermedad de las
MII[35].
Otro subtipo de células T, que se ha detectado en
pacientes con PM, DM y en la MCI, cerca de las
células mononucleares que rodean o invaden las
fibras musculares, son las células T reguladoras
(Treg) FOXP3+[36]. Estas células Treg son importan-
tes reguladores del sistema inmune y su disminu-
ción en número o la disfunción de las mismas se
ha asociado con varias enfermedades autoinmunes.
El número de estas células Treg en la circulación se
correlaciona en forma inversa con la gravedad de
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Miopatías inflamatorias idiopáticas
la actividad de la enfermedad en pacientes con PM
y DM[37]. Con base en estas observaciones, el tra-
tamiento que bloquea las células T parece ser un
interesante prospecto, pero este bloqueo proba-
blemente va a requerir un blanco específico de los
subtipos de las células T.
Las células B se encuentran presentes en las MII
con menor frecuencia que las células T, y prefe-
rentemente se encuentran en el infiltrado perivas-
cular en la DM, pero las células plasmáticas se han
detectado en los tres subtipos de las MII (PM, DM
y MCI)[38]. Las células B y las células plasmáticas
ocasionalmente forman centros germinales en el
tejido muscular de pacientes con MII[39]. La obser-
vación de que estas células B y las células plas-
máticas dentro del músculo se han sometido a una
expansión clonal, a una recombinación de cambio
de clase y a hipermutación somática, indica que la
respuesta de células B ha sido determinada por un
antígeno, pero se desconoce aún la naturaleza del
mismo[40]. La participación de las células B en la
patogénesis de la PM y la DM se apoya en la res-
puesta favorable que se observa con el tratamiento
con rituximab, un agente que bloquea a las células
B, como se ha informado en varios estudios[41-45].
Por otra parte, la participación de las células B en la
patogénesis de todos los subtipos de las MII, tam-
bién se apoya en la frecuente presencia de autoanti-
cuerpos en estas enfermedades.
En el infiltrado inflamatorio del tejido muscular de
pacientes con PM y DM se pueden encontrar células
dendríticas inmaduras y maduras, donde su función
es de célula presentadora de antígeno[46]. Además,
también se pueden encontrar células dendríticas
plasmocitoides, que son una fuente de interferón
tipo I. Estas células también se encuentran en la
piel de pacientes con DM[47-49]. Finalmente, tam-
bién puede haber macrófagos en el tejido muscular
de pacientes con PM y DM, y pueden participar
presentando antígenos a las células T, o también
invadiendo y eliminando a las fibras musculares
necróticas, y quizás lo más importante, pueden ser
451
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 Capítulo 19
una fuente de una gran variedad de citoquinas y
quimiocinas[50-53].
Manifestaciones clínicas
La DM y la PM son enfermedades generalizadas
que pueden presentarse con una gran variedad de
manifestaciones y afectar diversos órganos[54,55].
La mayoría de los pacientes presentan debilidad
muscular simétrica y proximal en cintura esca-
pular y en la cintura pélvica y puede estar acom-
pañada de las siguientes manifestaciones: mial-
gias, fiebre, pérdida de peso, astenia, adinamia,
artralgias, artritis, fenómeno de Raynaud, disfa-
gia, dolor abdominal, recordando que el sistema
digestivo está formado por músculo estriado,
enfermedad pulmonar intersticial, disfonía, altera-
ciones cardiacas como pericarditis, miocarditis y
arritmias[1,2]. Puede haber datos clínicos de super-
posición con otra enfermedad reumática como
lupus eritematoso o esclerodermia. El riesgo de
una neoplasia maligna aumenta, especialmente en
pacientes con DM.
La debilidad muscular es el dato clínico más fre-
cuente en la PM y en la DM. Más del 90% de
pacientes con PM presentan debilidad muscular[54].
Por otra parte, en la DM las manifestaciones cutá-
neas pueden preceder o acompañar la debilidad,
que solamente está presente en 50 a 60% de los
pacientes con DM[54,55]. En forma característica, la
presencia de mialgias leves y sensibilidad en los
músculos ocurre en 25 a 50% de los casos.
La distribución de la debilidad en forma carac-
terística es simétrica y proximal, tanto en la PM
como en la DM. Los músculos afectados incluyen
el deltoides y los flexores de la cadera. También
es común la debilidad de los músculos flexores del
cuello. La debilidad muscular distal, si se presenta,
tiende a ser leve y no causa pérdida de la función
en forma significativa. Ocasionalmente, puede pre-
sentarse miositis focal, la cual no siempre progresa
a la forma generalizada[56].
452
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El inicio de la debilidad puede ser insidioso y
gradualmente se va agravando en un periodo que
puede durar varios meses antes de que el paciente
acuda al médico. Sin embargo, puede haber casos
en que la debilidad es de inicio agudo. Los pacien-
tes pueden también notar dificultad para subir
escaleras, levantarse de una silla y dificultad para
cargar objetos pesados. En ocasiones, pueden
presentar también dolor articular e inflamación,
y puede atribuirse la debilidad muscular al dolor
articular. La atrofia muscular no se observa en
etapas tempranas de la enfermedad, pero puede
ocurrir en casos con debilidad grave y de varios
meses de duración.
Manifestaciones cutáneas
Las manifestaciones cutáneas son diversas y ocu-
rren en la DM, en muchos casos acompañando a la
debilidad muscular, y en algunos pacientes pueden
ser leves[57,58]. No hay manifestaciones cutáneas en
la PM.
Las lesiones cutáneas más características son las
pápulas de Gottron y el eritema en heliotropo, que
son las lesiones patognomónicas de la DM. Otras
lesiones características y que nos ayudan a distin-
guir la DM de la PM son: el signo de Gottron, el
eritema en áreas expuestas a la luz solar, la poiqui-
lodermia, los cambios en el lecho ungueal, lesiones
en el cuero cabelludo y la presencia de calcinosis.
Las pápulas de Gottron son lesiones que se carac-
terizan por una erupción de color eritematoviolá-
cea, que se presentan en forma simétrica sobre la
superficie extensora (dorsal) de las articulaciones
metacarpofalángicas e interfalángicas de los dedos
de las manos. Cuando las lesiones son prominen-
tes de tipo psoriasiforme, se asientan sobre todo en
las prominencias óseas, en especial sobre las arti-
culaciones metacarpofalángicas. En ocasiones, las
lesiones presentan escamas y pueden ulcerarse, en
estos casos las lesiones se parecen a las de la pso-
riasis o el líquen plano.
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 Miopatías inflamatorias idiopáticas

El signo de Gottron tiene varias definiciones en la literatura. que puede ser macular (no palpable)
Generalmente se define como la presencia de máculas, pápulas o papular (figura 3).
o placas en la superficie extensora de las articulaciones de los
El lecho capilar de las uñas en pacien-
codos, rodillas o tobillos. Por otra parte, algunos autores utilizan
tes con DM puede ser eritematoso y
el término de pápulas de Gottron para referirse a la presencia de
puede mostrar cambios vasculares
pápulas en estas áreas, y reservan el nombre de signo de Gottron
similares a los que ocurren en otras
para las lesiones maculares o en placa (figura 1)[59].
enfermedades reumáticas autoin-
Otra signo característico en la DM es la erupción en heliotropo, munes, como en la esclerodermia
que consiste en una lesión de color eritematovioláceo que se pre- y el lupus. Las asas capilares en el
senta en los párpados superiores y frecuentemente se acompaña lecho ungueal pueden ser anormales
de edema o inflamación en esa región que puede ser muy promi- y alternar con áreas de dilatación y
nente (figura 2). con eritema periungueal, y también
puede ocurrir crecimiento de la cutí-
Los pacientes pueden presentar eritema facial que simula el
cula y observarse infartos hemorrá-
eritema malar que se observa en pacientes con lupus eritema-
gicos en esas áreas. Se piensa que el
toso generalizado. A diferencia de lo que ocurre en el lupus, los
grado de daño en la cutícula es un
pacientes con DM presentan eritema en los pliegues nasolabiales,
reflejo de la actividad cutánea de la
lo que nos ayuda a distinguir a estos pacientes.
enfermedad, y representa daño vas-
La poiquilodermia se refiere a las lesiones cutáneas que se carac- cular activo[60].
terizan por hiperpigmentación e hipopigmentación, así como
En el cuero cabelludo de pacientes
telangiectasias y atrofia epidérmica. En la DM, los pacientes pue-
con DM puede haber cambios simi-
den presentar poiquilodermia en cualquier sitio expuesto a la luz
lares a los que se observan en la der-
solar, pero los sitios más característicos son en la parte superior
matitis seborreica o en la psoriasis.
de la espalda y en la cara anterior del cuello (signo del chal), y
Los cambios son difusos y se asocian
en la región de la “V” del cuello y la parte superior del tórax. La
con cambios de poiquilodermia con
poiquilodermia en la DM frecuentemente es de color violáceo,
escamas prominentes, y a veces pru-
pero en etapas tempranas estas áreas muestran solamente eritema
rito intenso y sensación de quema-
Figura 1. Signo de Gottron en codo izquierdo en una paciente con
dura en el cráneo.
dermatomiositis
El depósito de calcio en la piel de
pacientes con DM, es un hallazgo
que se conoce como “calcinosis
cutis” y está constituido por pápu-
las o nódulos subcutáneos en forma
de “palomita de maíz” o dérmicos,
los cuales suelen ser prominentes
en codos, manos, rodillas y tronco,
siendo ésta más común en las formas
juveniles[26]. En general, se ha aso-
ciado con el retraso en el tratamiento
con esteroides e inmunosupresores.
Su tratamiento es difícil, y puede
observarse también en pacientes

453

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 Capítulo 19
Figura 2. Eritema en Heliotropo. Se observa la erupción
típica de color rojo-violáceo en los párpados superiores en
un paciente con dermatomiositis
con esclerodermia, particularmente con la forma
limitada, lupus eritematoso y en enfermedades de
superposición. En la DM es más común en aquellos
que tienen el anticuerpo anti-p140/anti-MJ[61,62].
Los pacientes con PM y DM que tienen el sín-
drome antisintetasa, pueden presentar lo que se
conoce como “manos de mecánico”, que se carac-
teriza por lesiones hiperqueratósicas con fisuras
en la palma y en cara lateral de los dedos. Estos
cambios son irregulares, y semejan a las manos de
los mecánicos, con líneas horizontales de aspecto
sucio[63]. Pueden presentarse otras alteraciones en
la piel que son más raras, como paniculitis, hiper-
queratosis folicular y eritema flagelar, por nombrar
algunas[58,64].
Manifestaciones pulmonares
La enfermedad pulmonar intersticial es una com-
plicación importante en aproximadamente el 10%
de pacientes con PM y DM. En la DM puede obser-
varse en pacientes con la forma clásica o con enfer-
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Figura 3. Lesiones eritematosas típicas en una paciente
con dermatomiositis localizadas en la cara, en la región
de la “V” del cuello, en la cara anterior del tórax (“signo del
chal”) y en los brazos y antebrazos, donde se observan
lesiones eritematoescamosas
medad amiopática. Además, la insuficiencia res-
piratoria puede ser el resultado de la debilidad de
los músculos diafragmáticos o del tórax. La enfer-
medad pulmonar intersticial puede asociarse con
insuficiencia pulmonar rápidamente progresiva y
muerte. Las alteraciones intersticiales pueden ser
parte del “síndrome antisintetasa”[65].
Hasta el 30% de los pacientes con DM o PM pueden
presentar un grupo de manifestaciones clínicas que
se han denominado “síndrome antisintetasa”[66,67].
Estos hallazgos son: inicio agudo de la enferme-
dad, síntomas generales como fiebre y pérdida de
peso, miositis, fenómeno de Raynaud, manos de
mecánico, artritis que generalmente es no erosiva, y
enfermedad pulmonar intersticial[68] (tabla 1). Los
pacientes con este síndrome, generalmente tienen
18/03/16 5:18 p.m.

Tabla 1. Manifestaciones clínicas y serológicas del
síndrome anti-sintetasa
Miositis
Polimiositis o dermatomiositis
Poliartritis
Poliartritis no destructiva en las articulaciones de los
dedos, muñecas, codos o rodillas.
Fiebre
Presente hasta en el 80% de los pacientes
Manos de mecánico
Hiperqueratosis con fisuras lineales en la piel en la
punta y en los lados de los dedos de manos
Enfermedad pulmonar intersticial
Presente hasta en el 70% de los pacientes
Fenómeno de Raynaud
Presente en el 60% de los pacientes
Anticuerpos antisintetasa
Anticuerpos contra las enzimas sintetasas, siendo el
más común el anticuerpo contra la enzima aminoacil
del ARN de transferencia (ARN-t)
anticuerpos contra las enzimas sintetasas, siendo el
más común el anticuerpo contra la enzima aminoa-
cil del ARN de transferencia (ARN-t). La presencia
de uno de estos anticuerpos es altamente específica
de pacientes con DM, PM o enfermedad pulmonar
intersticial[69,70].
Es importante considerar que no todos los pacien-
tes con anticuerpos antisintetasa, o aun aquellos
con el diagnóstico de síndrome de antisintetasa
van a tener todas las manifestaciones del síndrome,
el cual debe considerarse cuando un paciente con
anticuerpos antisintetasa tiene por lo menos dos de
las siguientes manifestaciones: enfermedad pulmo-
nar intersticial, miopatía inflamatoria, y/o poliartri-
tis inflamatoria.
También hay que tener en consideración que este
grupo de datos clínicos no son específicos de los
anticuerpos antisintetasa. Los pacientes con otros
tipos de autoanticuerpos, como el anti-PM-Scl, o
el anti-U1-RNP (ribonucleoproteína), pueden tam-
bién presentar estos datos clínicos. Sin embargo,
los pacientes con anticuerpos antisintetasa gene-
ralmente tienen una miositis más agresiva y las
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Miopatías inflamatorias idiopáticas
manifestaciones de enfermedad pulmonar intersti-
cial; además, no presentan los otros datos clínicos
que se observan en pacientes con los otros autoan-
ticuerpos. Por último, algunos pacientes con anti-
cuerpos antisintetasa casi no tienen datos clínicos
de miositis mientras que la enfermedad pulmonar
intersticial es más prominente.
Enfermedad esofágica
La debilidad del músculo estriado del tercio supe-
rior del esófago y la de los músculos de la orofa-
ringe contribuye a la disfagia, a la regurgitación
nasal y a la aspiración[71]. El compromiso del esó-
fago es más común en pacientes de edad avanzada
y puede contribuir al aumento de la incidencia de
neumonía bacteriana en estos sujetos[72].
Enfermedad cardiaca
El daño cardiaco con evidencia histológica de mio-
carditis se ha descrito en pacientes con DM y PM,
y son frecuentes las manifestaciones subclínicas,
que incluyen anormalidades en la conducción y
arritmias que se detectan en estudios electrocardio-
gráficos[73,74]. Es raro que ocurra enfermedad sinto-
mática, como enfermedad coronaria o insuficiencia
cardiaca. Un estudio reciente en una cohorte que
incluyó 607 pacientes canadienses con MII, encon-
tró un riesgo relativo elevado de infarto agudo de
miocardio en estos pacientes, comparados con la
población general[75].
El uso de la creatina cinasa (CK), o la relación
de la CK-MB/CK total y de la troponina cardiaca
para evaluar a los pacientes con daño cardiaco, es
un problema en pacientes con miositis, y se van a
necesitar estudios adicionales en los pacientes en
quienes se sospecha clínicamente infarto del mio-
cardio[76-79]. Finalmente, se ha descrito un aumento
en el porcentaje de neoplasias malignas en pacien-
tes con miositis, especialmente con DM. El espec-
tro de estas enfermedades malignas generalmente
es similar a la distribución que ocurre en la pobla-
ción general.
455
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 Capítulo 19
Dermatomiositis amiopática
Existe un grupo de pacientes que tienen “dermato-
miositis amiopática clínica”, y que históricamente
se les conocía como “dermatomiositis sin miositis”,
los cuales presentan los hallazgos cutáneos clásicos
de la DM, pero sin evidencia clínica de debilidad
muscular[80-83]. Se han identificado dos subtipos
dentro de este grupo. Uno de ellos se llama “der-
matomiositis hipomiopática”, y tiene evidencia
subclínica de miositis al hacer algunos estudios
como exámenes de laboratorio, electromiografía,
biopsia de músculo o estudios de imagen, sin pre-
sentar debilidad muscular clinica. El otro subtipo
se conoce como “dermatomiositis amiopática” e
incluye pacientes sin debilidad clínica y sin alte-
raciones de laboratorio ni de estudios musculares.
La DM amiopática se considera “provisional” des-
pués de seis meses, y “confirmada” después de
dos años[84,85]. El diagnóstico definitivo en estos
pacientes se apoya además por el hecho de que en
estos casos no se les haya dado tratamiento con
inmunosupresores sistémicos durante más de dos
meses consecutivos dentro de los primeros seis
meses del inicio de las manifestaciones cutáneas y
que no hayan tomado medicamentos que puedan
inducir la aparición de cambios en la piel parecidos
a la DM[85].
Los pacientes con DM amiopática constituyen del
10% al 30% de los casos de DM[86]. Estos pacientes
parecen tener un mayor riesgo de presentar alguna
neoplasia maligna, aunque el riesgo es menor
que en los pacientes con DM[86,87]. También se ha
publicado recientemente que la presencia de los
autoanticuerpos anti-CADM-140, conocidos como
anticuerpo antigén de diferenciación-5 asociado a
melanoma (MDA-5), puede ser específico de este
subtipo de pacientes con DM[88].
Síndromes de superposición
Los síntomas de DM y PM pueden presentarse como
manifestaciones de otras enfermedades reumáti-
456
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cas autoinmunes, especialmente en esclerodermia,
lupus eritematoso generalizado, enfermedad mixta
del tejido conjuntivo, y menos frecuentemente en
pacientes con artritis reumatoide y en síndrome de
Sjögren. La miopatía que se asocia con otras enfer-
medades autoinmunes es muy variable en su pre-
sentación, y puede presentarse con manifestaciones
clínicas leves, en las que hay elevación mínima de
las enzimas musculares y cambios inflamatorios
mínimos en la biopsia de músculo, hasta cuadros
muy graves en los que dominan en las manifesta-
ciones clínicas los datos de miopatía[54,55,89].
En general, todas las manifestaciones mencionadas
anteriormente y que ocurren al momento de la pre-
sentación se clasifican como datos de actividad de
la enfermedad; sin embargo, también habrá otras
manifestaciones que se clasifican como daño de la
enfermedad y estas son: pérdida de la función, que
puede ser leve, moderada o grave, atrofia muscular,
decremento del ejercicio aeróbico, mialgias, con-
tracturas articulares, limitación del movimiento,
artropatías deformantes, osteoporosis, necrosis
avascular, alopecia, atrofia cutánea, lipodistrofia,
poiquilodermia, alteraciones de la motilidad gas-
trointestinal, fibrosis pulmonar, hipertensión pul-
monar, disfunción ventricular, infarto del miocar-
dio, pérdida del pulpejo de los dedos, claudicación,
trombosis venosa profunda, alteraciones metabóli-
cas como diabetes mellitus, menstruaciones irregu-
lares, hirsutismo, hiperlipidemia, infertilidad, dis-
función sexual, pudiendo encontrar en un mismo
paciente datos de enfermedad activa y daño de la
enfermedad que son manifestaciones que resultan
de la actividad del padecimiento.
Clasificación
Actualmente la clasificación que más se utiliza en
las miopatías inflamatorias es la de los criterios de
Bohan y Peter[90] (tabla 2) y la de los criterios de
Tanimoto[91]. La primera apareció en 1975, y ambas
se basan en manifestaciones clínicas, histológi-
cas y hallazgos neurofisiológicos, en combinación
18/03/16 5:18 p.m.
 Miopatías inflamatorias idiopáticas

Tabla 2. Criterios para el diagnóstico de polimiositis y dermatomiositis. según Bohan y Peter (1975)[90]

1. Debilidad muscular simétrica de los músculos de la cintura escapular y pélvica, y de los flexores anteriores del
cuello, durante semanas o meses, y puede o no haber disfagia y afección de los músculos respiratorios.
2. Evidencia de necrosis en las fibras musculares tipo I y II en la biopsia de músculo, además de fagocitosis,
regeneración con basofilia, atrofia de distribución perifascicular, variación en el tamaño de las fibras e infiltrado
inflamatorio mononuclear intersticial y a veces perivascular.
3. Elevación en el suero de las enzimas musculares, en particular la creatina cinasa (CK), y con frecuencia la
aldolasa, las transaminasas glutámico oxalacética y la pirúvica, y la deshidrogenasa láctica.
4. La triada de alteraciones en la electromiografía, caracterizada por:
1) Potenciales de unidad motora polifásicos de corta duración y amplitud pequeña.
2) Demostración de irritabilidad por inserción, fibrilaciones y ondas positivas agudas.
3) Descargas repetitivas de alta frecuencia, intensas, de inicio y suspensión súbitas.
5. Alteraciones dermatológicas (DM): coloración violácea en los párpados (eritema en heliotropo) con edema
periorbitario; dermatitis eritematosa y escamosa en el dorso de las manos, principalmente en la piel de las
articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas proximales (signo de Gottron), y también en los codos y
rodillas; también puede haber lesiones eritematosas en la cara, la zona de la “V” del cuello y en la parte superior
del torso (signo del chal).

con niveles elevados de las enzimas musculares en
el suero, pero no incluyen datos recientes que nos
ayuden a distinguir subtipos de pacientes con miosi-
tis[90,91]. En una clasificación que se publicó en 2004
ya se incluyeron los anticuerpos específicos de mio-
sitis (MSA por sus siglas en inglés) y los hallazgos
de los estudios de resonancia magnética (RM)[92].
Cada uno de los grupos de criterios anteriores tiene
sus limitaciones, por ejemplo, en los criterios de
Bohan y Peter, el criterio de la biopsia de músculo
no se especifica en detalle, y no se excluyen otras
formas de miopatía como la distrofia muscular.
Otro dato es que son los criterios más antiguos que
se publicaron (1975)[90] y, por lo tanto, los pacien-
tes con MCI pueden estar mal clasificados ya que
esta enfermedad apenas se acababa de describir[93]
cuando aparecieron los criterios de Bohan y Peter.
Desde la década de los 80 se han realizado varias
publicaciones con nuevas clasificaciones y nuevos
criterios diagnósticos; sin embargo, no ha habido
alguna aceptada universalmente. Por ejemplo, una
de las publicaciones propone una clasificación cli-
nicopatológica de acuerdo con los hallazgos en la
biopsia muscular y en donde además de las miopa-
tías ya mencionadas, agregan la MCI y otras donde
incluyen miositis orbitaria, nodular localizada,
pseudotumor inflamatorio, miofascitis macrofá-
gica, miopatía necrosante y miositis infantil.
Además de los criterios diagnósticos ya mencio-
nados también se han agregado nuevos criterios
como la presencia de los MSA (anti-Jo-1, anti-SRP,
anti-Mi2). Los MSA son detectados en pacientes
con miositis inflamatoria, ayudan al pronóstico y
algunos se asocian con ciertos fenotipos clínicos y
daño de órganos. Dentro de los MSA existen sín-
dromes clínicos asociados con estos, los cuales se
han encontrado en diferentes porcentajes y se han
correlacionado con hallazgos clínicos y evolución
de la enfermedad[94]. Lo mismo ocurre con la RM,
que actualmente se utiliza para visualizar las áreas
donde hay inflamación muscular y resulta de gran
ayuda para clasificar los pacientes con miositis
inflamatorias.
Existen también anticuerpos asociados a miosi-
tis (MSA) (anti-U1-RNPn, anti-PM-Scl, anti-Ku,
anti-Ro, anti-La, anti-Sm), los cuales sugieren que
en estos casos se trata de miositis asociada o de
“superposición” con otra enfermedad autoinmune,
ya que estos anticuerpos suelen presentarse en
otras enfermedades sistémicas autoinmunes. Den-

457

019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 457 18/03/16 5:18 p.m.

 Capítulo 19
tro de estos, uno que se ha descrito más frecuen-
temente son los anticuerpos anti-U1-RNPn que se
encuentran en 10% de pacientes con miositis aso-
ciada a síndromes de superposición y en pacien-
tes con enfermedad mixta del tejido conjuntivo. El
anticuerpo anti-PM-Scl se ha detectado en aproxi-
madamente el 10% de los pacientes caucásicos y
el anti-Ku en 20%-30% de los pacientes japoneses
con superposición de PM y esclerodermia[94]. Se
ha relacionado también la presencia de anticuer-
pos antinucleares (ANA) detectados por inmu-
nofluorescencia indirecta (IFI) hasta en un 80% de
pacientes con miositis, siendo el patrón más común
el “moteado fino”; sin embargo, no son específicos
de estas enfermedades y el valor diagnóstico si solo
se hace la prueba de ANA por IFI es limitado[66].
Con el objeto de considerar los avances que han ocu-
rrido en los últimos 25 años en el estudio de las mio-
sitis, así como actualizar y validar los criterios de cla-
sificación, recientemente se está llevando a cabo un
estudio internacional y multidisciplinario en el que
están participando expertos del Grupo Internacional
para la Evaluación y la Investigación Clínica de las
Miositis (IMACS por sus iniciales en inglés)[95].
Diagnóstico de laboratorio
Las pruebas de laboratorio que se utilizan para
evaluar a los pacientes con sospecha de miopatías
inflamatorias idiopáticas se dividen en dos catego-
rías principales: 1) la cuantificación de enzimas y
otras moléculas que detectan el proceso inflamato-
rio y el daño muscular per se, y 2) las pruebas que
detectan el proceso autoinmune de la enfermedad,
en las que se incluyen los distintos autoanticuerpos
asociados a las miopatías inflamatorias. Poder eva-
luar de forma conjunta estos dos tipos de pruebas
de laboratorio resulta de gran importancia para el
diagnóstico y manejo de este grupo de miopatías.
Enzimas musculares
La medición de la actividad enzimática liberada por
el músculo inflamado ha sido utilizada por muchos
458
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años y continúa siendo un elemento diagnóstico
importante para el manejo de estas miopatías. La
mioglobina es un elemento detectable en el suero
de casi todos los pacientes con miopatías inflama-
torias activas y podría ser un elemento de mayor
sensibilidad para definir miositis activa, pero por
su poca disponibilidad es evaluada con menor fre-
cuencia que las enzimas tradicionales. Asimismo,
la medición de las troponinas ha ido en aumento
en los últimos años, aunque sabemos que su uti-
lidad está mayormente dirigida hacia el daño del
músculo cardiaco, lo que rara vez se observa en las
miopatías inflamatorias[96].
La elevación de enzimas musculares observadas en
pacientes con miositis refleja la presencia de daño
muscular y ayuda a diferenciar estas miopatías con
otras enfermedades musculares como las atrofias o
las miopatías secundarias al uso de esteroides[97].
Creatina cinasa (CK)
Esta enzima desempeña una función muy impor-
tante en el transporte energético del músculo, ya
que transfiere un fosfato altamente energético de
ATP a la creatina para formar creatina fosfato y
adenosina bifosfato (ADP) y viceversa. La molé-
cula creatina fosfato tiene la función de almacenar
energía para la regeneración de ATP durante una
alta demanda energética y, así mismo, sirve como
un transportador para movilizar energía de la mito-
condria al sarcoplasma[98].
Tradicionalmente esta enzima ha sido considerada
la prueba de laboratorio más importante para el
diagnóstico y manejo de los pacientes adultos con
miositis, ya que la creatina cinasa (CK) es la más
sensible para medir daño muscular. Esta enzima en
miositis usualmente se eleva diez veces por encima
de su límite superior normal, pero puede llegar
hasta 100 veces más de su valor normal.
La mayoría de los pacientes con miositis activa (80%-
90%) muestran elevación de la CK en su primera
evaluación médica, y alrededor del 95% de todos los
18/03/16 5:18 p.m.

pacientes con miositis presentará elevación enzimá-
tica durante algún punto del curso de la enfermedad.
Sin embargo, en un número pequeño de pacientes
se ha observado que no presentan elevación de esta
enzima y esto puede ocurrir en etapas tardías de la
enfermedad, quizá debido a un curso prolongado
de inflamación muscular y, por ende, una reducida
masa muscular presente en el paciente[99]. Los nive-
les de CK usualmente son un buen parámetro para
correlacionar el grado de actividad en las miopatías
inflamatorias; sin embargo, un par de estudios trata-
ron de correlacionar la actividad de la enfermedad
con medidas funcionales y de fuerza y no lograron
encontrar resultados significativos[100,101].
Otras enzimas musculares
Otras enzimas útiles para medir la actividad de la
enfermedad y especialmente en casos en los que
los niveles de CK son normales son la deshidroge-
nasa láctica (DHL), la aspartato aminotransferasa
(antes conocida como transaminasa glutámico-
oxalacética), la alanina aminotransferasa (antes
conocida como transaminasa glutámico-pirúvica) y
la aldolasa. La mayoría de los pacientes presentan
elevación de al menos una de estas enzimas durante
algún momento de su enfermedad[102].
La aldolasa es una enzima que usualmente está
presente en muchos tejidos, por lo que podemos
observar su elevación en muchas otras condicio-
nes, como daño hepático, lo cual podría causar
confusión sobre la actividad de la miositis[103]. La
DHL que está presente en el tejido muscular es su
isoenzima 5 ha mostrado buena correlación con la
actividad de la DM juvenil y ha superado a las otras
enzimas en este contexto[104]. Es importante notar
que la elevación de la DHL sin otras enzimas invo-
lucradas nos obliga a considerar la posibilidad de
hemólisis o algún trastorno linfoproliferativo, que
deben investigarse.
Las transaminasas se pueden elevar cuando hay
daño al tejido muscular, con mayor presencia de
la aspartato aminotransferasa que de la alanina
019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 459
Miopatías inflamatorias idiopáticas
aminotransferasa, y también es de gran utilidad en
el monitoreo de la actividad de la enfermedad en
pacientes con DM juvenil. Sin embargo, su eleva-
ción puede confundirse con un diagnóstico erróneo
de enfermedad hepática si no se reconoce la miopa-
tía, especialmente en los casos en los que se moni-
torea el tratamiento con metotrexate[105,106].
Autoanticuerpos
La investigación de autoanticuerpos en el suero de
pacientes con enfermedades reumáticas ha sido muy
importante en los últimos 30 años; aunque su valor
diagnóstico es limitado, su principal utilidad ha sido
como marcadores para el diagnóstico, y en algunos
casos ayudan, además, a identificar subgrupos clíni-
cos de ciertas enfermedades. En las miopatías infla-
matorias, los autoanticuerpos que se han encontrado
se dividen en dos grandes grupos: 1) autoanticuerpos
específicos de miositis (MSA) y 2) autoanticuerpos
asociados a miositis (MAA) (tabla 3).
La búsqueda de estos autoanticuerpos se lleva a
cabo con el método de inmunofluorescencia indi-
recta en células HEp-2, que se considera todavía
como el estándar de oro. Con este método, los anti-
cuerpos son positivos en 50%-80% de los pacientes
con miopatías inflamatorias y son más frecuentes
en pacientes con DM y PM que en los pacientes
con miositis por cuerpos de inclusión. Otro dato
importante que hay que enfatizar es que los títu-
los elevados de estos anticuerpos en pacientes con
miopatías se observan con mayor frecuencia en
pacientes que tienen un síndrome de superposición
con otras enfermedades autoinmunes y los títulos
bajos generalmente se presentan en pacientes con
miopatías asociadas a neoplasias. Por otra parte, en
los pacientes con distrofias y con otras miopatías no
autoinmunes los anticuerpos son negativos[65,107].
El patrón más frecuente de anticuerpos antinuclea-
res que se observa en estos pacientes es el moteado
fino/grueso; sin embargo, entre el 10%-15% de
los pacientes presenta un patrón citoplásmico
puro (figura 4). Aproximadamente la mitad de
459
18/03/16 5:18 p.m.
 Capítulo 19

los pacientes con miositis tienen autoanticuerpos Autoanticuerpos específicos de

específicos, cada anticuerpo de este grupo (MSA)
se asocia a alguna característica clínica, muchas de
las cuales son manifestaciones extramusculares,
como el eritema en la DM y la enfermedad pulmo-
nar intersticial en PM[65,108].
miositis
Dentro de este grupo de autoanticuerpos, los más
importantes son los que están dirigidos contra las
enzimas del citoplasma de las células llamadas sin-

Tabla 3. Anticuerpos específicos de miositis y anticuerpos asociados a miositis

Anticuerpo Antígeno Síndrome asociado Porcentaje en MII

Anticuerpos específicos de miositis
Anti-Jo1 Sintetasa de histidil ARNt Sindrome antisintetasa 20%-25%
Anti-PL7 Sintetasa de treonil ARNt Sindrome antisintetasa 5%-10%
Anti-PL12 Sintetasa de alanil ARNt Sindrome antisintetasa < 5%
Anti-EJ Sintetasa de glicil ARNt Sindrome antisintetasa 5%-10%
Anti-OJ Sintetasa de isoleucil ARNt Sindrome antisintetasa <5%
Anti-KS Sintetasa de asparaginil ARNt Sindrome antisintetasa Raro
Anti-Ha Sintetasa de tirosil ARNt Sindrome antisintetasa Muy raro
Anti-Zo Sintetasa de fenilalanil ARNt Sindrome antisintetasa Muy raro
8% en MII
Anti-Mi2 Mi‑2α and Mi‑2β Dermatomiositis
15%-20% DM
Factor transcripcional Dermatomiositis juvenil o DM
Anti-P155/140 13%-30%
intermediario 1γ asociada a cáncer.
Dermatomiositis clínicamente
Anti-CADM-140 MDA-5 50% DM amiopática
amiopática
Partícula de reconocimiento de
Anti-SRP Miopatía necrosante 4%-6%
señal
60% miopatía
Anti- 200/100 Proteínas de 200 y 100kD Miopatía necrosante
necrotizante
Anticuerpos asociados a miositis
Miositis con síndrome de
Ribonucleoproteína U1
Anti-U1-RNPn superposición y enfermedad mixta 10%
(snRNP)
del tejido conectivo
Ribonucleoproteína U3
Anti-U3-RNP Superposición con esclerodermia
(fibrilarina)
Complejo de 11-16 proteínas Superposición de PM y
Anti-PM-Scl 8%-10%
nucleolares esclerodermia en caucásicos
Y RNA de 52 y 60 kD
Anti-Ro/SS-A localizadas en núcleo y Superposición de LES y Sjögren
citoplasma
Anti- La/SS-B Proteína de 47 kD Superposición de LES y Sjögren.
Subunidad reguladora ADN-PK Superposición de PM y
Anti-Ku 20%-30%
(70/80 kD) esclerodermia en japoneses

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 Miopatías inflamatorias idiopáticas

Figura 4. Patrón de fluorescencia citoplásmico difuso en células HEp-2 respuesta al tratamiento y un mal
ocasionado por el suero de un paciente con anticuerpos antisintetasa
pronóstico, con una tasa de super-
vivencia a cinco años del 25%[65].

El anti-Mi-2 es otro anticuerpo

específico de miositis, el cual fue
uno de los primeros en asociarse
a miopatías inflamatorias y su
caracterización completa ocurrió a
finales del año 2000. La molécula
reconocida por este anticuerpo
consiste en un complejo de ocho
proteínas, siendo la más grande
el antígeno que se reconoce con
mayor frecuencia, que tiene un
peso molecular de 240 kD[111].
Los estudios iniciales, en los que
tetasas. La función de estas enzimas es catalizar la unión de los se utilizó inmunodifusión y pos-
aminoácidos a su correspondiente ARN de transferencia de una teriormente inmunoprecipitación,
manera dependiente de energía. A la fecha se han identificado encontraron una gran asociación
seis diferentes autoanticuerpos: anti-Jo-1 (histidil), anti-PL-7 de este anticuerpo en los pacien-
(treonil), anti-PL-12 (alanil), anti-EJ (glicil), anti-OJ (isoleucil) tes con DM. Su frecuencia ha sido
y anti-KS (asparaginil)[109]. similar en adultos y niños con
manifestaciones clínicas clásicas
Con algunas excepciones, estos pacientes sólo presentarán uno de eritema en heliotropo, pápulas
de estos anticuerpos; sin embargo, las asociaciones clínicas en de Gottron, signo de la V en el cue-
pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 han sido extensamente estu- llo y el signo del chal. Al igual que
diadas y se ha logrado identificar diferencias significativas en los algunos anticuerpos antisinteta-
pacientes con miopatías inflamatorias sin anticuerpos antisinteta- sas, estudios inmunogenéticos han
sas. La presencia de estos anticuerpos en estos pacientes se asocia logrado identificar una asociación
en la mayoría de los casos al llamado “síndrome antisintetasa”. entre este anticuerpo dirigido con-
tra una enzima helicasa del núcleo
Dentro de este grupo de autoanticuerpos se encuentran también
celular (anti-Mi-2) al haplotipo
los anticuerpos contra partículas de reconocimiento de señales,
HLA-DR7[94]. Algunos pacientes
los cuales reconocen a una ribonucleoproteína compuesta de seis
con anti-Mi-2 tienen enfermedad
proteínas unidas al ácido ribonucleico 7SL (7SL ARN), cuya
severa o recurrente, pero como
función es asistir en la traslocación de algunos polipéptidos del
grupo tienen poca frecuencia de
citoplasma al retículo endoplásmico. Tiene un peso molecular de
enfermedad pulmonar intersticial
54 kD y se une a la porción cercana al ribosoma; sin embargo, la
y, por ende, el pronóstico suele
utilidad clínica de estos anticuerpos no ha sido bien definida[110].
ser mejor que en los pacientes con
En un estudio se encontró a seis pacientes con este anticuerpo, y
antisintetasas.
una de las características principales es que tenían una presenta-
ción aguda más agresiva que el resto de los pacientes, la biop- Recientemente se han identifi-
sia mostraba más necrosis que inflamación y tuvieron una pobre cado nuevos anticuerpos dentro de

461

019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 461 18/03/16 5:18 p.m.

 Capítulo 19
este grupo de anticuerpos específicos de miositis,
especialmente en pacientes con DM amiopática y
en miositis asociada a neoplasias. Uno de ellos es
el anti-C-ADM que fue identificado por Sato et al,
quienes encontraron que está dirigido contra una
proteína de 140 kD y se ha encontrado en pacien-
tes con los hallazgos típicos de DM, como eritema
en heliotropo y signo de Gottron, pero sin debili-
dad muscular o mialgias, y con niveles normales
de enzimas musculares[112].
El otro anticuerpo identificado es el anti-p155,
reconocido por Targoff et al, el cual está dirigido
contra una proteína de 155kD. Se ha encontrado
en pacientes con datos típicos de DM así como en
pacientes con DM asociada a cáncer[113].
Autoanticuerpos asociados a
miositis
Dentro de este grupo de autoanticuerpos, los más
importantes que se han descrito son los anticuer-
pos anti-U1-RNPn, los cuales están dirigidos con-
tra ribonucleoproteínas nucleares pequeñas unidas
al U1 ARN. Estos anticuerpos se encuentran en el
10% de pacientes con miositis asociada a síndro-
mes de superposición y en pacientes con enferme-
dad mixta del tejido conjuntivo[114].
Otro anticuerpo perteneciente a este grupo es el
anticuerpo anti-Ku, el cual está dirigido contra la
subunidad reguladora ácido desoxirribonucleico
(ADN)-PK, una proteína cinasa dependiente de
ADN y con peso molecular de 70-80 kD. Estos
anticuerpos se han encontrado en 20%-30% de
los pacientes japoneses que tienen un síndrome de
superposición de PM y esclerodermia[115].
Finalmente, el anticuerpo anti-PM-Scl, el cual
reconoce como antígeno a un complejo de 11–16
proteínas nucleolares y se ha detectado en aproxi-
madamente 10% de los pacientes caucásicos que
tienen un síndrome de superposición de PM y
esclerodermia[116].
462
019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 462
Tratamiento
Con la introducción de nuevos esquemas de clasi-
ficación que ayudan a comprender mejor la enfer-
medad, existe un interés creciente en la evaluación
de nuevos blancos terapéuticos, incluyendo nuevos
sistemas biológicos implicados en la patogénesis
de la enfermedad. Estos esquemas están basados en
los hallazgos serológicos e histopatológicos y pue-
den servir para diseño de ensayos clínicos[117,118].
La terapia con glucocorticoides continúa conside-
rándose como base del tratamiento inicial de las
MII, ya que ha demostrado disminuir los niveles de
enzimas musculares y mejorar o preservar la fuerza
muscular[119].
Generalmente, la terapia se inicia con prednisona
en dosis de 1 mg/kg/día, sin exceder los 80 mg al
día. Luego de 4 a 6 semanas se disminuye lenta-
mente hasta llegar a la dosis mínima efectiva. La
duración total de este tratamiento debe ser como
máximo de 9 a 12 meses.
En los pacientes con enfermedad grave (debilidad
muscular marcada, disfagia severa o enfermedad
pulmonar intersticial rápidamente progresiva) se
deben administrar bolos de metilprednisolona (1,0
gramo al día durante tres días consecutivos) seguido
de altas dosis de glucocorticoide oral en combina-
ción con un inmunosupresor como segunda línea.
Más del 50% de los pacientes con miositis no ten-
drán respuesta completa a la monoterapia con gluco-
corticoide. La falla en la respuesta inicial o empeo-
ramiento durante la terapia con glucocorticoide se
debe revalorar para confirmar el diagnóstico, así
como se debe considerar la miopatía por esteroides
o una neoplasia maligna no identificada[117].
Dentro de los agentes ahorradores de glucocorti-
coides, el agente inmunosupresor convencional de
primera línea usualmente es metotrexate o azatio-
prina. En los pacientes con falla a tratamiento con
esta combinación se debe considerar la terapia con
inmunosupresores o inmunomodulares más agresi-
18/03/16 5:18 p.m.

vos, incluyendo micofenolato de mofetilo (MMF),
tacrolimus o ciclosporina, rituximab, inmunoglo-
bulina intravenosa (IgG-IV) o ciclofosfamida.
Muchos reumatólogos inician un agente ahorrador
de esteroide de manera concomitante o brevemente
después de iniciar terapia con glucocorticoide,
particularmente en los pacientes con enfermedad
moderada a grave.
El metotrexate es un antimetabolito del folato que
se une irreversiblemente, inhibiendo la dihidrofo-
lato reductasa, lo que resulta en la inhibición de la
síntesis y reparación del ADN. Su administración
es por vía oral o subcutánea con dosis escaladas
hasta de 25 mg/semana. Varios estudios retrospec-
tivos han confirmado la eficacia del metotrexate en
PM y DM, incluyendo pacientes con falla inicial a
monoterapia con glucocorticoide. El monitoreo de
la toxicidad debe evaluar la supresión de médula
ósea con anormalidades en las enzimas hepáticas y
disfunción renal[119-121].
La azatioprina es un derivado de mercaptopurina
que inhibe el metabolismo de las purinas. En estu-
dios controlados comparativos con metotrexate se
ha mostrado eficacia similar. Su uso se prefiere
en pacientes con enfermedad hepática o quienes
no están dispuestos a la abstinencia de alcohol, o
en pacientes con miositis y enfermedad pulmonar
intersticial (EPI). Se administra por vía oral ini-
ciando con 50 mg/día con incremento de 50 mg
cada 1-2 semanas hasta alcanzar dosis de 1,5 mg/
kg/día, si hay respuesta inadecuada después de 2
a 3 meses, la dosis puede incrementarse hasta 2,5
mg/kg/día. La toxicidad incluye síntomas gastroin-
testinales, mielosupresión, transaminasemia, reac-
ciones parecidas a influenza con fiebre, así como
también pancreatitis[121].
El MMF es el profármaco del ácido micofenólico,
inhibe la proliferación de linfocitos T y B, por inhi-
bición reversible de la inosina monofosfato deshi-
drogenasa. La cohorte más grande de enfermedad
del tejido conectivo y enfermedad pulmonar inters-
019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 463
Miopatías inflamatorias idiopáticas
ticial en la cual se demostró la eficacia del MMF,
también sugirió su eficacia en EPI asociada a mio-
sitis[122].
La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina
que inhibe la producción y liberación de interleu-
cina-2 y la activación de linfocitos T inducida por
IL-2. Se ha utilizado en miositis refractaria así
como en EPI.
El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina de
segunda generación que se une a la proteína intra-
celular FKBP-12, inhibiendo la activación de linfo-
citos T. Se ha sugerido para pacientes con miopatía
inflamatoria con EPI. Un estudio observacional
reciente en 16 pacientes con PM y 15 con DM
mostró que tacrolimus mejoró la fuerza muscular
y los niveles de CK después de 2 a 4 meses de tra-
tamiento.
La ciclofosfamida es un agente alquilante que
se reserva para pacientes con características de
miopatía inflamatoria y vasculitis sistémica, EPI
severa o en pacientes refractarios a otros agentes
de segunda línea.
El rituximab es un agente depletor de células B, es
un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antí-
geno CD20 de linfocitos B que activa la citotoxici-
dad celular dependiente de anticuerpos. En el aná-
lisis del estudio RIM, la presencia de anticuerpos
antisintetasa y anti-Mi2, así como el subtipo DM
juvenil predijo fuertemente mejoría clínica en este
grupo de pacientes de miositis refractaria. El ritu-
ximab se administra en dos infusiones de 1 g con
dos semanas de diferencia. Los efectos adversos
más comunes incluyen reacciones relacionadas a
la infusión, infecciones y citopenias. Algunos auto-
res sugieren el monitoreo periódico de células B
con citometría de flujo para valorar repoblación de
éstas. Se debe realizar escrutinio para hepatitis B y
en pacientes de alto riesgo para hepatitis C, previo
al inicio de esta terapia[123].
La IgG-IV es un agente inmunomodulador que ha
demostrado eficacia en un estudio doble ciego,
463
18/03/16 5:18 p.m.
 Capítulo 19
controlado con placebo en 15 pacientes con DM
refractaria. Se cree que la IgG-IV suprime los pro-
cesos inflamatorios e inmunomediadores. Usual-
mente se administra en infusiones de 2 g/kg/mes,
pero la dosis y el intervalo pueden cambiar con
base en la respuesta a la terapia. La mayoría de
sus efectos adversos son menores e incluyen cefa-
lea y reacciones relacionadas con la infusión. El
alto costo de esta terapia influye en el uso a largo
plazo, limitándose para casos refractarios o con
disfagia severa. La principal ventaja es la seguri-
dad en el contexto de infecciones y que puede ser
usada de manera simultánea con otros inmunosu-
presores.
Entre los nuevos agentes biológicos existen reportes
anecdóticos que sugieren que el agente antifactor
de necrosis tumoral-alfa (anti-TNF-α) (infliximab)
puede ser eficaz. En un reporte del seguimiento
de dos pacientes que inicialmente respondieron al
tratamiento con infliximab se informó que presen-
taron una exacerbación de la miositis y se encon-
tró que el infliximab se asociaba con desarrollo de
anticuerpos anti-ADN y anafilaxia[124].
El etanercept ha mostrado resultados variables y
su eficacia en miositis no ha sido establecida. En
un estudio doble ciego, controlado con placebo,
de 52 semanas que incluyó 16 pacientes con DM
tratados con etanercept se observó que el tiempo
de falla al tratamiento era más prolongado y el
promedio de dosis de prednisona era menor. La
utilidad de estos dos anti-TNF-α es limitada ya
que existen reportes recientes que sugieren su
potencial para inducir enfermedad autoinmune,
incluyendo PM y DM[125,126].
El gel hormonal de adrenocorticotropina es una
ACTH de secuencia completa, acción prolongada,
incluye otros péptidos de proopiomelanocortina y
se cree que tiene efectos antinflamatorios e inmu-
nomoduladores mediados a través de receptores
de melanocortina. Algunos reumatólogos lo han
considerado en pacientes refractarios o aquellos
con efectos adversos relacionados con glucocor-
464
019_capitulo019_miopatias_inflamatorias_idiop.indd 464
ticoides. Su eficacia clínica no se ha establecido
y se está realizando un ensayo clínico abierto
para evaluar su eficacia y seguridad en PM y DM
refractaria.
El tocilizumab es un antagonista del receptor de
IL-6. La IL-6 está sobreexpresada en el suero y
en células mononucleares que infiltran los múscu-
los de pacientes con MII. El primer reporte en el
tratamiento de MII fue de dos pacientes con PM
refractaria, quienes presentaron mejoría en los
niveles de CK séricos y en la RM de músculos
del muslo.
El recambio plasmático terapéutico se valoró en
dos pacientes con DM-EPI y mostró beneficio en
un reporte reciente, aún falta evidencia de su uso en
pacientes con miositis.
Finalmente, el alemtuzumab es un agente de señali-
zación anticélulas T; en pacientes con PM refracta-
ria resultó en una rápida mejoría de la fuerza mus-
cular; sin embargo, se necesitan más estudios para
comprobar su eficacia en las miositis.
Pronóstico
En la mayoría de los casos, el pronóstico es rela-
tivamente bueno; sin embargo, muchos de estos
casos presentan un daño irreversible cuando pasa
más de un año de evolución de la enfermedad. Las
principales causas de mortalidad en estos pacientes
son debidas a infecciones, complicaciones cardio-
vasculares, neumopatía intersticial y neumonía por
aspiración[9].
Se han asociado como factores de mal pronós-
tico los pacientes con edad mayor a los 50 años,
el retraso en el diagnostico con un inicio tardío de
un tratamiento correcto, el hecho de presentar ya
algún daño pulmonar, cardiaco o gastrointestinal
por la enfermedad, que haya respuesta al trata-
miento, y la presencia de algunos anticuerpos como
los antisintetasa del ARN-t que se han asociado con
mayores recaídas y con menor supervivencia. Exis-
ten algunas publicaciones acerca de la presencia de
18/03/16 5:18 p.m.
 Miopatías inflamatorias idiopáticas

anticuerpos como marcadores de buen pronóstico;

sin embargo, faltan más estudios sobre este tema
y estos resultados sólo pueden ser aplicados a las
poblaciones estudiadas[127,128].

Reconocimiento
Parte de este trabajo se realizó gracias al apoyo
del Programa Nacional de Posgrado de Cali-
dad (PNPC), del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (CONACYT) y al Departamento de
Inmunología y Reumatología del Hospital Gene-
ral de Occidente a través de la Universidad de
Guadalajara.

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and autoimmune myopathies. Neuropathol Appl Neu-
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18/03/16 5:18 p.m.
 Capítulo 20
Enfermedad mixta del tejido conectivo
Fernando Vela-Lozada, Gerardo Quintana, José A. Gómez-Puerta
Definición y criterios
diagnósticos
En 1972, el Dr. Sharp y colaboradores describie-
ron una nueva enfermedad del tejido conectivo,
que se identificó en pacientes con altos niveles de
anticuerpos anti-RNP. La revisión original descri-
bía 25 casos de pacientes que compartían una serie
de características clínicas, que incluían fenómeno
de Raynaud, artralgias, artritis leve (normalmente
no erosiva y sin deformación), anormalidades en
la motilidad esofágica, linfadenopatía y miositis,
con hallazgos serológicos como hipergamaglo-
bulinemia que ocurrió en el 80% de los casos, y
anemia o leucopenia que ocurrió en el 50%. Otras
características frecuentes en lupus como fotosen-
sibilidad, alopecia, erupciones cutáneas, úlceras
en la boca y serositis también eran frecuentes y
adicionalmente, compartían características clíni-
cas con síntomas y signos de esclerosis sistémica
(ES) y polimiositis/dermatomiositis (PM/DM) con
presencia de anticuerpos contra el autoantígeno
nuclear ribonucleoproteína U1 (anti-U1 RNP).
Esta condición se denominó enfermedad mixta del
tejido conectivo (EMTC) y se consideró como una
enfermedad distinta[1,2]. En la publicación original,
el Dr. Sharp realizó las cuatro siguientes afirma-
ciones: (1) el síndrome es clínicamente identifica-
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 471
ble por un grupo particular de características; (2)
presencia de títulos elevados de anticuerpos contra
U1 RNP, (3) no presentaban compromiso neuroló-
gico, pulmonar, renal o vascular; y (4) la condición
tiene un pronóstico benigno y responde a pequeñas
dosis de corticosteroides[1-3]. Más tarde, las obser-
vaciones de otros casos determinaron que: (1) los
órganos internos están en riesgo de complicacio-
nes graves; (2) los pacientes no siempre son sen-
sible a esteroides; (3) el pronóstico no siempre es
benigno. El concepto de la EMTC ha sido criticado
debido a la dificultad de distinguir pacientes con
EMTC de lupus eritematoso sistémico (LES), ES
o artritis reumatoide (AR) (4), y adicionalmente
muchos pacientes con anti-U1 RNP positivo no
tenían manifestaciones clínicas de LES o ES. En
la actualidad, varios estudios apoyan el concepto
de la EMTC como una enfermedad diferente, con
la consiguiente propuesta de criterios de diagnós-
tico[4-8] (tabla 1).
El diagnóstico a menudo no es fácil, debido al
amplio espectro de manifestaciones clínicas y con-
siderando que también existen formas incomple-
tas de enfermedades del tejido conectivo. Cuatro
conjuntos de criterios diagnósticos han sido publi-
cados (tabla 1), Sharp[8], Kasukawa[6], Alarcón-
Segovia[4] y Kahn[7]. Se han evaluado estos cuatro
471
18/03/16 5:19 p.m.
 Capítulo 20

Tabla 1. Criterios de clasificación en EMTC[9].

Alarcón-Segovia et al
Sharp et al (1972) Kasukawa et al (1987) Kahn (1991)
(1987)
Sensibilidad: 42% (15) Sensibilidad: 62% (17) Sensibilidad 75% (15) Sensibilidad: 63% (17)
Especificidad: 87% (16) Especificidad: 86% (17) Especificidad: 99% (16) Especificidad: 86% (17)
A. Criterios mayores A. Síntomas comunes A. Serológico A. Serológico
1) Miositis severa 1) Fenómeno de Raynaud 1) Anti-U1 RNP títulos por Presencia de títulos
2) Compromiso pulmonar 2) Edema en manos o hemaglutinación de altos de anti-U1 RNP
dedos >1:1600 >1:2000
a. DLCO < 70%
B. Anti-U1 snRNP B. Criterios clinicos B. Criterios clínicos
b. Hipertensión
pulmonar positivo 1) Edema en manos 1) Fenomeno de Raynaud
c. Lesiones C. Síntomas mixtos 2) Sinovitis 2) Sinovitis
proliferativas 1) Sintomas similares a 3) Miositis 3) Miositis
vasculares en LES 4) Fenomeno de Raynaud 4) Edema en dedos
biopsia pulmonar a. Poliartritis 5) Acroesclerosis Requisitos para el
3) Fenómeno de Raynaud b. Linfadenopatía diagnóstico: criterio
Criterios serológicos
o hipomotilidad serológico más fenómeno
c. Eritema facial más 3 criterios clínicos,
esofágica de Raynaud y al menos
d. Pericarditis o incluyendo sinovitis o
4) Dedos en salchicha o miositis dos de tres signos
pleuritis
esclerodactilia (sinovitis, miositis y edema
e. Leucopenia en dedos)
5) Anti-ENA >1:10,000 y
(<4000/mm3) o
anti-U1 snRNP positivo
trombocitopenia
y anti-Sm negativo
(<100,000/mm3)
B. Criterios menores
2) Síntomas similares a
1) Alopecia esclerosis sistémica
2) Leucopenia a. Esclerodactilia
3) Anemia b. Fibrosis pulmonar,
4) Pleuritis cambios restrictivos
5) Pericarditis pulmonar (CV <
80%) o reducción
6) Artritis
en la capacidad de
7) Neuropatía del difusion (DLCO <
trigémino 70%)
8) Exantema malar c. Hipomotilidad o
9) Trombocitopenia dilatación esofágica
10) Miositis leve 3) Síntomas similares a la
11) Edema en manos PM
Diagnóstico con 4 criterios a. Debilidad muscular
mayores más anti-U1 RNP b. Elevación niveles
títulos mayores de 1:4000 séricos de enzimas
(criterio de exclusion: anti- musculares (CPK)
Sm) positivo; o 2 criterios c. Patrón miopático en
mayores más 2 criterios EMG
menores con anti-U1 RNP
Diagnóstico con 1 de 2 de
títulos de 1:1000
los síntomas comunes más
anti-U1 RNP positivos más
uno o más de los síntomas
mixtos en al menos dos de
las tres categorías.

472

020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 472 18/03/16 5:19 p.m.


criterios diagnósticos[10] y se encontró que los crite-
rios de Kahn tienen una buena sensibilidad (62,5%
[que aumenta hasta el 81,3 “si se sustituye miositis
por mialgia’’]) y especificidad (86,3%) en un estu-
dio en 45 pacientes con anticuerpos anti-U1 RNP.
En otro estudio en 593 pacientes con enfermedades
autoinmunes bien definidas, incluyendo EMTC,
LES, ES, DM/PM y AR, la sensibilidad de los cri-
terios de Alarcón-Segovia se elevó a 100% con una
especificidad de 99,6% con la inclusión de los cri-
terios serológicos[11].
Los criterios de Alarcón-Segovia[11] son los más
simples de todos, incluyen cinco manifestaciones
clínicas. Los requisitos para el diagnóstico son
los criterios serológicos y por lo menos tres de los
cinco criterios clínicos, incluyendo la sinovitis o
miositis. El criterio serológico es anti-U1 RNP con
un título de hemaglutinación de 1:1600 o mayor.
Los criterios clínicos son (1) edema de las manos,
(2) sinovitis, (3) miositis, (4) fenómeno de Rayn-
aud y (5) acroesclerosis.
La clave diagnóstica es la presencia de títulos ele-
vados de anticuerpos anti-U1 RNP. En un estudio
de 26 pacientes con EMTC que cumplían los cri-
terios Alarcón-Segovia[11], se observó que muchos
pacientes también cumplieron con los criterios de
la ACR para AR o LES, de los cuales muchos tam-
bién tenían miositis o síntomas de ES. La presen-
cia de títulos elevados de anti-U1 RNP los definían
como EMTC. Sin embargo, la serología no puede
remplazar los síntomas clínicos en el diagnóstico y
se ha sugerido que la presencia de estos anticuer-
pos no debe ser esencial para el diagnóstico, debido
a que no siempre están presentes en todo el curso
clínico, adicionalmente la presencia de anticuerpos
anti-U1 RNP también es reconocida en otras enfer-
medades autoinmunes del tejido conectivo.
Patogénesis
Un número de factores inmunológicos se han aso-
ciado con la EMTC y pueden contribuir a la pato-
génesis de la enfermedad. Estos factores incluyen la
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 473
Enfermedad mixta del tejido conectivo
modificación del antígeno RNP y sus ARNs asocia-
dos, la activación inmune celular a través de la seña-
lización innata por los receptores tipo Toll (TLR, por
sus siglas en inglés) y otros receptores de inmunidad
innata, activación de linfocitos B y la subsecuente
producción de autoanticuerpos, activación de lin-
focitos T CD4, CD8, células presentadoras de antí-
geno, células dendríticas y T reguladoras.
Modificaciones estructurales del
autoantígeno que pueden influir
en la tolerancia inmunológica
Un objetivo dominante putativo de la autoinmu-
nidad identificado en EMTC es el antígeno RNP
que es un miembro del complejo U1-snRNP-ARN
que está contenido dentro del núcleo de las célu-
las eucariotas y cuya función normal es la de con-
vertir el ARN premensajero en un ARN mensajero
maduro. El polipéptido de 70 kDa del antígeno
U1 RNP parece ser un autoantígeno dominante en
EMTC y consta de un polipéptido de 437 residuos
que se une de manera no covalente con el U1-ARN
a través de un dominio de unión a ARN en el poli-
péptido que abarca los residuos 92 a 202. Hay una
variedad de potenciales modificaciones estructu-
rales que podrían ocurrir, así como una variedad
de modificaciones evidentes de U1-70 kD; éstas
incluyen modificaciones postraducción como parte
de su función catalítica (incluyendo glucosilación
o fosforilación) y la escisión de la caspasa durante
la apoptosis y fase oxidativa en respuesta al estrés,
todas éstas pueden influir en la antigenicidad del
complejo de RNP. Las modificaciones antigénicas
de RNP más estudiadas son las que ocurren durante
la apoptosis y el estrés oxidativo.
Señalización inmune innata
y la pérdida de tolerancia
inmunológica
Entre los primeros estudios que relacionan la
autoinmunidad a TLR, Leadbetter et al.[12] demos-
traron que el ADN asociado a autoantígenos tenía
473
18/03/16 5:19 p.m.
 Capítulo 20
la capacidad de activar la producción de autoan-
ticuerpos por células B a través de acoplamiento
secuencial del receptor de células B y TLR9. Hoff-
man et al.[13] fueron los primeros en informar que
U1-ARN podría activar células a través de TLR3
utilizando líneas celulares de endometrio. Mars-
hak-Rothstein et al.[14] pusieron en evidencia que
la activacion del receptor TLR7 estimulaba célu-
las B autorreactivas. Además demostraron que el
bloqueo de la señalización MyD88 o el bloqueo de
TLR7 en ratones knock-out podría mejorar sustan-
cialmente la actividad de las enfermedades autoin-
munes del tejido conectivo.
Linfocitos B
Los autoanticuerpos son ampliamente reconocidos
como un sello distintivo de muchas de las enfer-
medades reumáticas, incluyendo la EMTC. Como
lo describieron originalmente Sharp et al.[1], se
requiere de la positividad de los anticuerpos anti-
U1 RNP para el diagnóstico de la EMTC. En esta
patología, los anticuerpos anti-U1 RNP pueden
constituir hasta un tercio de la inmunoglobulina
total en suero en algunos pacientes. Dos estudios
proporcionaron vinculación entre la aparición de
anticuerpos anti-U1 RNP y la enfermedad clínica.
Arbuckle et al.[15] examinaron sueros de pacientes
que desarrollaron EMTC y observaron que la apari-
ción de la enfermedad clínica se produjo dentro de
un año después de la aparición de anticuerpos anti-
U1 RNP. Un estudio ha informado que los niveles
de anti-U1-ARN se correlacionan con la actividad
de la enfermedad, usando una versión modificada
del índice de actividad del lupus eritematoso sisté-
mico (SLEDAI)[16].
Las células B pueden funcionar por una serie de
vías inmunológicas más allá de la producción de
anticuerpos. Las células B pueden servir como
células presentadoras de antígeno (APC, por sus
iniciales en inglés), que además de procesar y pre-
sentar antígenos, proporcionan señales estimula-
doras de células T. Las células B pueden secretar
474
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 474
citoquinas importantes en el desarrollo de la enfer-
medad, tales como el interferón-gamma, interleu-
cina-6, BLyS y factor de necrosis tumoral-alfa,
causando daño tisular directamente y la atracción
de otras células a los sitios de inflamación a través
de la liberación de citoquinas proinflamatorias; por
último, las células B tienen la capacidad de mediar
la lesión del tejido a través de una variedad de
mecanismos de anticuerpos dirigidos, tales como la
unión directa del tejido, la formación del complejo
inmune y citotoxicidad mediada por anticuerpos.
Adicionalmente, los autoanticuerpos y complejos
inmunes pueden tener diversos papeles en la pato-
génesis al servir como ligandos para los receptores
del sistema inmune innato.
Linfocitos T
CD4
Las células T tienen un papel central en la patogé-
nesis de la EMTC. Las células T CD4 + reactivas a
RNP han sido identificadas en el suero de pacientes
con EMTC. La evidencia de que las células T con-
tribuyen a la patogénesis de la enfermedad incluye
la presencia de infiltración de linfocitos T CD4 en
sitios de lesión tisular en autopsias y en muestras
de biopsia de pacientes; hallazgos experimentales
evidencian que las células T - RNP reactivas pue-
den proporcionar ayuda a las células B in vitro para
la producción de autoanticuerpos anti- RNP.
Las células T pueden reaccionar contra diversos
antígenos snRNP, incluyendo 70 kD y A U1-snRNP
polipéptido, y se han identificado y caracterizado
a partir de pacientes con EMTC. Okubo et al.[17]
fueron los primeros en informar que las células T
CD4 + de pacientes con LES o EMTC podrían pro-
liferar en respuesta a la U1 snRNP-A. Los clones
de células T de pacientes con EMTC que son reac-
tivos al antígeno de 70 kD presentan típicamente
un receptor de células CD4, T (TCR) fenotipo alfa/
beta + estos producen IFN-gamma, interleucina
(IL)-2, IL-4 e IL-10 pero cantidades limitadas de
interferón-alfa.
18/03/16 5:19 p.m.
 Enfermedad mixta del tejido conectivo

CD8 ciación del genoma, se han utilizado para definir el

Las celulas T CD8 han sido identificadas en
pacientes con EMTC y se ha informado la asocia-
ción entre el porcentaje de células T CD8 activadas
encontrado en la sangre periférica de los pacientes
y el nivel de actividad de la enfermedad; también
se han identificado en tejidos infiltrados en EMTC
y LES. Las células T CD8 expresan mayores canti-
dades intracelulares de perforinas y granzimas que
pueden contribuir al desarrollo y actividad de la
enfermedad.
Las células T reguladoras
Sólo un estudio ha examinado las células T regu-
ladoras en EMTC[18]. En este estudio, los autores
identificaron una tendencia hacia una relación recí-
proca entre el aumento de actividad de la enferme-
dad y una caída en el porcentaje de células regula-
doras T CD4+ CD25 alto detectables en la sangre
periférica de los pacientes.
Genética
Varios enfoques genéticos, incluidos los estudios de
genes candidatos, análisis de ligamiento y de aso-
factor genético que contribuye al desarrollo de la
EMTC. Estudios de genes candidatos del complejo
mayor de histocompatibilidad (CMH) en EMTC
han demostrado que la frecuencia de HLA-DR4 se
incrementa en los pacientes en comparación con
los controles sanos en los estudios basados en la
población de varios continentes, incluyendo Norte-
américa y Suramérica, Asia y Europa. A la inversa,
también es notable que los estudios sobre EMTC
no han encontrado asociación con los haplotipos
de CMH más fuertemente asociados con LES
(HLA-DR3) o ES (HLA-DR5)[3]. Los estudios de
asociación del genoma completo han identificado
más recientemente también el CMH y su asocia-
ción con la EMTC (tabla 2).
Manifestaciones clínicas y
de laboratorio
La EMTC puede comenzar con cualquier manifes-
tación clínica del LES, ES, PM o AR. Las mani-
festaciones clínicas más comunes son poliartritis,
esclerodactilia, edema en las articulaciones de
las manos, trastornos musculares y alteración de
la motilidad esofágica. La alopecia, el exantema

Tabla 2. HLA-DR en enfermedad mixta del tejido conectivo. Adaptado de Greidinger EL et al. Rheum Dis Clin N Am
(2005)[19] .

Comparado con Asociación encontrada Genes/subtipo Primer autor, año

Sanos HLA-DR4/MICA4/TNF DRB1*04, Hassan, 2003
DRB1*01
LES, ES HLA-DR4, DR2 — Gendi, 1995
Otras enfermedades del tejido conectivo HLA-DR4 — Hoffman, 1995
LES, ES HLA-DR4 Dw4 Hameenkorpi, 1993
LES HLA-DR4, DR1, DR9 DRB1*0401 Dong, 1993
DRB1*0101
LES HLA-DR4 Dw4 Ruuska, 1992
Sanos HLA-DR4 DRB1*0401 (Dw4) Kaneoka, 1992
Sanos HLA-DR4 — Black, 1998
Sanos HLA-DR4 — Genth, 1987

475

020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 475 18/03/16 5:19 p.m.

 Capítulo 20

malar, la linfadenopatía o el com- Tabla 3. Compromiso de órganos en EMTC.

promiso renal son menos comunes, Órgano afectado Manifestaciones
pero pueden estar presentes. Sínto- Articular Poliartralgias
mas constitucionales inespecíficos, Artritis con erosiones, subluxaciones
como fiebre, fatiga, artralgias o Artropatía de Jaccoud
mialgias también son comunes. La Edema de manos

tabla 3 resume el compromiso de Muscular Miopatía inflamatoria

los órganos en la EMTC.
Manifestaciones
articulares y síntomas
generales
La afectación articular varía desde
artralgias, artritis y erosiones típi-
cas de la AR hasta la artritis muti-
lante. El edema de las manos es
una de las manifestaciones más
características de la enfermedad
(figura 1).
El factor reumatoide puede ser
positivo hasta en el 70% de los
pacientes con artritis erosiva[20],
no existen hallazgos específicos.
Miositis focal
Cutáneo Livedo reticularis
Vasculitis livedoide
Cambios cutáneos subagudos similares al LES
Telangiectasias
Vasculitis leucocitoclástica pustular
Lupus discoide
Cardiovascular Pericarditis
Miocarditis
Alteraciones en la conducción (bloqueo cardiaco)
Disfunción ventricular diastólica
Prolapso válvula mitral
Disfunción autonómica
Eventos cerebrovasculares
Gastrointestinal Dismotilidad esofágica
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Vasculitis mesentérica
Perforación colónica
Enteropatía perdedora de proteínas
Pancreatitis aguda y crónica

En general, las poliartralgias son Hemoperitoneo

Hemobilia
un síntoma temprano y común en Diarrea
EMTC, se producen aproximada- Hepatitis activa crónica
mente en el 60% de los pacientes Pulmonar Fibrosis
y pueden ir acompañadas de defor- Enfermedad intersticial
midades de las articulaciones y Hipertensión arterial pulmonar
cambios en las radiografías. Ben- Renal Glomerulonefritis membranosa
net et al.[21] describieron 20 pacien- Glomerulonefritis mesangial

tes que tenían EMTC, de los cuales Glomerulonefritis membranoproliferativa

Amiloidosis
11 se presentaron con AR. Seis de Crisis renal tipo esclerodermia
los 11 pacientes que tenían artritis
Hematológico Anticuerpos anticardiolipina
tenían deformidades y erosiones Púrpura trombocitopénica trombótica
características, a menudo en peque- Trombocitopenia
ñas articulaciones y en ocasiones Anemia hemolítica
asimétricas. Ramos-Niembro F et Neurológico Neuropatía del trigémino
al.[20] encontraron que 27 de 28 per- Cefalea
sonas que padecían EMTC tenían Neuropatía periférica
Meningitis aséptica
compromiso articular, el autor
Óseo Osteoporosis
describe que 25 de los 28 pacien-

476

020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 476 18/03/16 5:19 p.m.

 Enfermedad mixta del tejido conectivo

tes tenían factor reumatoide positivo, 5 pacientes presentaban Compromiso muscular

nódulos reumatoides, y 26 de 27 pacientes tenían radiografías
Entre el 80% y el 90% de los pacien-
con hallazgos anormales. Doce pacientes tenían artritis erosiva, y
tes con EMTC desarrollan alguna
6 pacientes tuvieron calcinosis. Halla et al.[22] encontraron que 17
afectación muscular. Los músculos
de 19 pacientes con EMTC presentaban artritis inflamatoria, de
proximales son los más frecuente-
los cuales 8 fueron mal diagnosticados inicialmente con AR. El mente afectados con elevación de la
35% tenía deformidades en mano como contracturas y la dismi- creatina cinasa. La electromiografía
nución de la amplitud del movimiento se produjo en el 47%. El es típica de miopatía inflamatoria,
30% tenían erosiones en las radiografías. Otra serie radiológica aunque también se puede producir
en EMTC de Udoff et al.[23] (n = 10) encontró osteopenia yuxtar- miositis focal. Los hallazgos histo-
ticular en el 80%, artritis erosiva en el 70%, 60% con resorción lógicos revelan miositis que es una
falanges y subluxaciones en el 20%. Por lo tanto, las radiogra- reminiscencia de los pacientes con
fías tenían características de AR con cambios similares a la ES. PM o LES. En la mayoría de los
Radiológicamente la EMTC se asemeja más a la artropatía lúpica pacientes, la miositis se presenta
que a la AR. En un estudio de 96 pacientes con AR, se detectaron de forma aguda y puede estar aso-
anticuerpos anti-CCP en el 85%, siendo significativamente más ciada con la fiebre. Sin embargo, los
alto que en la EMTC, LES, ES, PM/DM, y sindrome de Sjogren pacientes también pueden presentar
un inicio más insidioso y miopatía
(9%, 14% , 13% , 14% y 18%, respectivamente, p < 0,001). En 8
persistente.
pacientes con EMTC que cumplían los criterios diagnósticos para
AR, sólo el 50% tenían anticuerpos anti-CCP, y la prevalencia
Manifestaciones
fue significativamente menor que en todos los pacientes con AR
cutáneas
(p<0,01)[24].
Los pacientes con EMTC pueden
tener fotosensibilidad, erupción
Figura 1. Paciente con EMTC con edema de manos, fenómeno
de Raynaud y úlcera digital en resolución del primer dedo de la
cutánea inflamatoria, livedo reti-
mano izquierda (Foto cortesia Dr. José Inciarte-Mundo, Servicio de cularis y calcinosis. El anticuerpo
Reumatología, Hospital Clinic, Barcelona). anti-Ro se correlaciona con algunas
manifestaciones cutáneas similares
al LES. Casi el 70% de los pacien-
tes desarrollan edema en manos y el
aspecto de salchicha de los dedos.
El aspecto histológico de la piel de
las manos recuerda en gran medida
a los hallazgos en ES. La capila-
roscopia del pliegue ungueal de los
dedos muestra cambios que son más
similares a la ES que al LES, pero
las alteraciones en forma de arbus-
tos parecen ser carac- terísticas de la
EMTC (figura 2). La dermatomiosi-
tis con erupción cutánea, ulceración
orogential y síndrome seco complejo

477

020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 477 18/03/16 5:20 p.m.

 Capítulo 20
Figura 2. A. Videocapilaroscopia de paciente con EMTC donde se observa arborización de capilares así como
hemorragia pericapilar. B. Presencia de megacapilares, notoria reducción de densidad capilar y hemorragia pericapilar.
también se ha descrito. Aunque es poco frecuente,
la urticaria vasculítica hipocomplementémica fue
informada en algunos pacientes con EMTC. Se ha
postulado que la vasculitis livedoide en EMTC se
asocia con un mal pronóstico.
Compromiso cardiovascular
La afección cardiaca varía entre el 11% y 85%.
La manifestación más frecuente es la pericarditis
(10%-29%), que suele ser leve. La miocarditis, los
trastornos de la conducción (bloqueo cardiaco),
la disfunción diastólica ventricular izquierda y el
prolapso de la válvula mitral (26%) también se han
detectado en varios pacientes. La vasculopatía en
EMTC es generalmente similar a la ES, y se carac-
teriza por una proliferación de la íntima e hipertro-
fia de la media que afecta a los pequeños y media-
nos vasos. Otros eventos cardiovasculares, tales
como apoplejía, rara vez se presentan en pacien-
tes con EMTC. Dropinski et al.[25] caracterizaron
las manifestaciones cardiacas de los pacientes que
tenían enfermedades autoinmunes, incluyendo
nueve pacientes con EMTC. Se ha estimado que
el compromiso pericárdico ocurre en el 30% de los
pacientes con EMTC, en comparación con el 59%
de los pacientes con ES y el 44% de los pacientes
con LES. Es menos común en la AR (24%) y la
478
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 478
polimiositis (11%). En raras ocasiones, el tapona-
miento cardiaco se ha observado en los derrames
pericárdicos relacionados con EMTC. La disfun-
ción autonómica cardiovascular ocurrió en varios
pacientes con EMTC asociada a la alteración de la
motilidad esofágica.
Compromiso gastrointestinal y
pulmonar
La afectación gastrointestinal es común (66-74%) y
a menudo representa una característica importante
de solapamiento con ES. La disfunción esofágica
es la manifestación gastrointestinal más frecuente.
Es inicialmente subclínica y cuando es sintomá-
tica, la disfagia es el síntoma más común. La alte-
ración de la motilidad esofágica y la enfermedad de
reflujo son más frecuentes en los pacientes que tie-
nen manifestaciones clínicas en su mayoría relacio-
nadas con ES que en lugar de LES. Sin embargo,
las anormalidades manométricas no están relacio-
nados con trastornos de la piel y son menos graves
que en la ES. Tales anormalidades consisten en dis-
minución de la presión del esfínter esofágico, redu-
cida amplitud de la peristalsis en el esófago distal
y, menos comúnmente, reducción en la presión del
esfínter superior. Otras manifestaciones gastroin-
testinales que se han descrito son vasculitis mesen-
18/03/16 5:20 p.m.

térica, perforación del colon, enteropatía perdedora
de proteínas, pancreatitis aguda, hemoperitoneo,
hemobilia, diarrea y hepatitis crónica. Las altera-
ciones gastrointestinales parecen correlacionarse
con el tiempo de evolución de la enfermedad, pero
no con su expresión clínica.
Las anomalías pulmonares se encuentran hasta en
85% de los pacientes. Aunque diversas anomalías
se han descrito como la fibrosis, enfermedad inters-
ticial y la hipertensión arterial pulmonar (HAP), la
mayoría de ellas tienen un curso asintomático. Las
manifestaciones clínicas más frecuentes son disnea,
dolor torácico pleurítico y estertores bibasales[26].
Los hallazgos radiológicos incluyen cambios inters-
ticiales, derrame pleural, condensación neumónica y
engrosamiento pleural. Una reducción de la capaci-
dad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) es
la anomalía más frecuente en las pruebas de función
pulmonar (PFT). La enfermedad pulmonar intersti-
cial (EPI), aunque por lo general responde a este-
roides, puede ser rápidamente progresiva en algunos
casos[26]. En estudios prospectivos se ha descubierto
que la HAP, la falla cardiaca, así como las infeccio-
nes, son las causas más comunes de muerte en estos
pacientes. La HAP ocurre frecuentemente en EMTC
y es la principal causa de muerte asociada a la enfer-
medad[5,9]. Se caracteriza por una proliferación de
la íntima e hipertrofia de la media de las arteriolas
pulmonares y puede estar asociada con cambios
de tipo ES en la capilaroscopia del lecho ungueal
y la presencia de anticuerpos anticardiolipina. Sin
embargo, el cuadro clínico es menos grave que en
otras condiciones[1]. Un estudio reciente llamado
REVELAR, encontró que los pacientes con EMTC
con HAP tenían mejores hallazgos hemodinámicos
medidos por ecocardiográfia del ventrículo derecho
pero una mayor prevalencia de derrame pericárdico.
Otras conclusiones fueron los niveles más altos de
péptido natriurético tipo B y la DLCO inferior. La
supervivencia al año y la alta tasa de hospitalización
fueron menores en los pacientes con EMTC y HAP
en comparación con los pacientes con LES, ES y AR
con HAP.
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Enfermedad mixta del tejido conectivo
Los pacientes también pueden desarrollar enferme-
dad pulmonar intersticial, que es generalmente leve
o incluso asintomática. También se han descrito
casos de neumonía intersticial aguda y hemorragia
pulmonar.
La enfermedad intersticial pulmonar, el reflujo gas-
troesofágico y las alteraciones motoras del esófago
son muy comunes y suelen coexistir en pacientes
con EMTC. Fagundes et al.[27] observaron correla-
ciones entre la disfunción motora esofágica severa
y evidencia de EPI en DLCO y la tomografía com-
putarizada. Por otra parte, se ha demostrado que la
prevalencia de EPI en la tomografía axial compu-
tarizada es más común en pacientes con dilatación
esofágica.
El reflujo gastroesofágico se ha asociado con varias
manifestaciones de las vías respiratorias, inclu-
yendo tos crónica, asma, bronquitis crónica y bron-
quiectasias. Dos mecanismos se han postulado para
explicar la relación entre el reflujo esofágico ácido
y la enfermedad pulmonar: la broncoconstricción
inducida por el ácido del esófago y las microaspira-
ciones. Más recientemente, el reflujo gastroesofá-
gico se ha postulado como un posible factor causal
en pacientes con EPI.
Los pacientes con ES, EMTC y polimiositis tie-
nen una alta prevalencia de afectación esofágica
y pulmonar, pero demostrar una relación causal es
difícil. Pocos investigadores han explorado la rela-
ción entre el compromiso esofágico y la EPI en la
ES, con resultados contradictorios. Marie et al.[28]
encontraron una correlación entre la gravedad de
los trastornos motores del esófago en la manome-
tría y la evidencia de EPI en estos pacientes y lle-
garon a la conclusión de que el reflujo ácido puede
contribuir a esta lesión pulmonar. Sin embargo,
Troshinsky et al.[29] no encontraron correlación
entre el reflujo ácido gastroesofágico anormal y
evidencia de EPI en la función pulmonar en estos
pacientes. Caleiro et al.[30] han demostrado una
correlación entre las anormalidades pulmonares y
disfunción esofágica en el examen histopatológico
479
18/03/16 5:20 p.m.
 Capítulo 20
del esófago, pero no pudieron establecer una causa-
efecto en estos pacientes de EMTC. Por otra parte,
los resultados obtenidos de la monitorización del
pH esofágico muestran que existe una pobre corre-
lación entre el reflujo de comida y ácido detectado
por dos técnicas.
El reflujo de alimentos es un mecanismo razona-
ble para explicar la correlación entre aperistalsis y
daño pulmonar en ausencia de reflujo ácido. Wash-
ington et al. describieron un patrón de fibrosis, lla-
mada fibrosis centrolobulillar, con una distribución
bronquiolocéntrica y la presencia de cuerpos extra-
ños intraluminales, lo que sugiere que la aspiración
crónica puede conducir a la fibrosis pulmonar.
Aún está muy lejos de resolver por completo la
controversia acerca de la relación entre la disfun-
ción esofágica y la afectación pulmonar intersti-
cial. Un estudio establece una correlación entre el
hallazgo de aperistalsis por manometría y eviden-
cia de EPI en DLCO y tomografía computarizada.
La correlación entre la DLCO y la EPI, pero no
entre la capacidad pulmonar total y la EPI, es pro-
bablemente debida al hecho de que la reducción de
la DLCO es la prueba más sensible para predecir la
EPI en estos pacientes, que precede a la reducción
de la capacidad pulmonar total. Algunos autores
han sugerido que el tratamiento agresivo de reflujo
gastroesofágico puede disminuir el deterioro de la
función pulmonar en pacientes con EPI.
Compromiso renal
La afectación renal es una de las principales com-
plicaciones de la EMTC. Se ha observado en
algunos estudios en aproximadamente el 25% de
los pacientes y a menudo es asintomática. Entre
las manifestaciones se incluyen glomerulonefritis
(GN), síndrome nefrótico, crisis renal tipo escle-
rodermia, amiloidosis e infartos renales. La enfer-
medad renal grave es rara y la presencia de anti-
cuerpos anti-U1 RNP puede ser protector contra
el desarrollo de GN proliferativa difusa (GNPD).
Aunque la GN focal o difusa proliferativa puede
480
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 480
estar presente, las GNPD membranosa y mesan-
gial son la presentación más común. También se
ha informado la GN mediada por complejos. La
nefropatía intersticial o la enfermedad vascular
renal que son características de ES son menos fre-
cuentes en pacientes con EMTC. Por el contrario,
en la EMTC juvenil se asocia con un mayor riesgo
de nefritis que en los adultos. La hipocomplemen-
temia observada en estos pacientes sugiere una
mayor frecuencia de GNPD, incluyendo lesiones
membranosas. Una indicación imperativa de biop-
sia renal debe ser considerada en niños con EMTC
debido a la alta incidencia de la nefritis no clí-
nica. Otros pacientes con EMTC también pueden
desarrollar hipertensión acelerada, insuficiencia
renal aguda y anemia hemolítica microangiopática
similares a las de la crisis de esclerodermia renal.
Kitriduo et al.[32] encontraron en 11 de 30 pacientes
que habían tenido EMTC afectación renal; cinco
pacientes tenían GN membranosa, dos pacientes
tenían GN mesangial, un paciente tuvo resultados
mixtos, y un paciente tenía un patrón similar a la
esclerosis sistémica en la biopsia renal. Nueve de
once pacientes tenían proteinuria en rango nefró-
tico. Los pacientes que tienen enfermedad renal en
EMTC tienen más manifestaciones sistémicas que
aquellos con ausencia del compromiso renal. El
tratamiento parece tener éxito: 72% de los pacien-
tes que tienen nefritis y 62% de los pacientes que
padecen síndrome nefrótico presentan resolución o
mejoría clínica con el tratamiento con esteroides.
Los niveles del complemento no son útiles en la
predicción de afectación renal. Los hallazgos de
microscopía electrónica han revelado depósitos
electrodensos en los glomérulos compatibles con
complejos inmunes. Una serie de autopsias de 25
pacientes que tenían EMTC evidenciaron compro-
miso renal en 16. El 40% tenía lesiones membrano-
sas, 7% tenía compromiso membranoproliferativo
y en menor número presentaban lesiones prolife-
rativas mesangiales. También hubo engrosamiento
de la íntima en arterias renales en muchos de estos
pacientes, como lo que se ve en la ES[22].
18/03/16 5:20 p.m.

Compromiso hematológico
Entre las manifestaciones hematológicas más fre-
cuentes se encuentran: leucopenia, la anemia de las
enfermedades crónicas, hipergammaglobulinemia
y prueba de Coombs positiva sin hemólisis[3]. Otras
características hematológicas menos comunes
incluyen trombocitopenia, púrpura trombocitopé-
nica trombótica (PTT) y aplasia de glóbulos rojos.
A pesar de que no son específicos de la EMTC, la
anemia y leucopenia tienden a correlacionarse con
la actividad de la enfermedad y suelen mejorar con
terapias empleadas para tratar otras manifestacio-
nes sistémicas[3]. Hay muchos informes de casos
de trombocitopenia grave en EMTC, resultado
de la destrucción de las plaquetas recubiertas con
autoanticuerpos IgG, similar a lo que se encuentra
en el LES. La aplasia pura de glóbulos rojos se ha
descrito en EMTC, aunque la anemia hemolítica
autoinmune es más común.
Compromiso neurológico
El compromiso neurológico es menos frecuente que
otras manifestaciones; sin embargo, hay un mayor
número de estudios que sugieren que la prevalencia
puede ser mayor que lo reportado. La manifesta-
ción más común del sistema nervioso periférico es
la neuropatía del trigémino. También se han repor-
tado cefalea y neuropatías periféricas pero más
probablemente están relacionadas con un origen
vascular. Con respecto a las manifestaciones del
sistema nervioso central, algunos pacientes pueden
desarrollar meningitis aséptica con aumento de las
concentraciones de interferón (IFN)-gamma, IL-6
y mayores títulos de anticuerpos anti-U1 RNP en
el líquido cefalorraquídeo (LCR) que en el suero.
Los títulos de anticuerpos anti-U1 RNP en el LCR
se correlacionan bien con la actividad de la enfer-
medad. Sato et al.[33] recientemente probaron la
presencia de anticuerpos anti-U1 RNP, tanto en
LCR y suero de 24 pacientes con LES y cuatro
pacientes con EMTC con síntomas neuropsiquiá-
tricos. Se encontró que los títulos de anticuerpos
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Enfermedad mixta del tejido conectivo
anti-U1 RNP en el LCR eran indicadores útiles de
manifestaciones neuropsiquiátricas. Casos aislados
de hemorragia intracraneal, mielitis transversa, sín-
drome de cauda equina, neuropatía óptica y vascu-
litis retiniana también han sido informados.
Osteoporosis
En un estudio se encontró que la densidad mine-
ral ósea (DMO) en las vértebras lumbares 2-4 fue
significativamente menor en los pacientes con
EMTC en comparación con los sujetos control
(0,908 ± 0,078 g/cm2 vs 1,038 ± 0,098 g/cm2, res-
pectivamente, p<0,05). La osteoporosis (T score
<2,5) se encontró en 15 pacientes EMTC (25,8%)
y dos controles (11,1%). Al dividir el grupo de
pacientes con EMTC en dos subgrupos basados​​
en el tratamiento a largo plazo con esteroides, los
34 pacientes que tomaban esteroides mostraron
una tendencia a la disminución de la DMO (0,892
± 0,082 g/cm2) en comparación con los controles
(1,038 ± 0,098 g/cm2). Además, los 24 pacien-
tes con EMTC tenían DMO menor que los con-
troles (0,932 ± 0,055 g/cm2 vs 1,038 ± 0,098 g/
cm2, respectivamente). Sin embargo, ninguna de
estas diferencias fue estadísticamente significa-
tiva. No hubo diferencias en los valores de DMO
de la columna lumbar. Los niveles de osteocalcina
en suero (OC) que indican actividad de los osteo-
blastos fueron significativamente inferiores en los
pacientes con EMTC que en los controles (9,78 ±
2,52 ng/ml frente a 16,92 ± 2,3 ng/ml, p<0,016).
Las pacientes posmenopáusicas con EMTC tenían
niveles significativamente más bajos de estradiol
en suero (4,8 ± 3,2 pg/ml), testosterona (0,6 ± 0,4
nmol/l) y DHEAS (1,6 ± 1,4 nmol/l) que los con-
troles (8,4 ± 4,9 pg/ml, 1,5 ± 0,7 nmol/l y 2,9 ± 1,5
nmol/l, respectivamente, p<0,05)[34].
Los autoanticuerpos en la EMTC
Los anticuerpos anti-U1 RNP son el sello de la
enfermedad. Los pacientes con altos títulos sin
ningún criterio de EMTC u otra enfermedad del
481
18/03/16 5:20 p.m.
 Capítulo 20

tejido conectivo definida, por lo general evolu- ACE2, junto con una mejora sustancial en los sín-
cionan hacia EMTC en los siguientes dos años. tomas clínicos. Bodolay et al.[36] describieron los
Un papel patogénico de anticuerpos anti-U1 RNP anticuerpos anticélulas endoteliales (AECA) que
no se ha probado, pero las asociaciones clínicas se observaron en pacientes con EMTC con más
que se han observado en pacientes con LES y ES frecuencia que en los pacientes con esclerosis sis-
pueden sugerirlo. Los anticuerpos anti-U1 RNP témica. Aunque el papel patogénico de AECA en
se dirigen contra la U1-snRNP (uno de los com- EMTC sigue siendo incierto, este puede constituir
ponentes principales de la espliceosoma), que se un marcador útil de la activación endotelial y acti-
asocia con tres proteínas, U1-A, U1-C y U1-70K; vidad de la enfermedad.
todos estos autoantígenos pueden ser el blanco de
anticuerpos específicos anti-U1 RNP[1]. Vlacho- Tratamiento
yiannopoulos et al.[35] describen que el isotipo
El tratamiento de la EMTC dependerá de las
IgG anti-U1 RNP puede ser característico de la
manifestaciones clínicas y del tipo de afecta-
EMTC, mientras que isotipo IgM se encuentra
ción orgánica y su curso clínico y pronóstico son
más comúnmente en pacientes con LES, aunque
variables[5-9]. Algunos pacientes pueden tener una
los dos isotipos pueden ser detectados en ambas
enfermedad autolimitada leve que requiere una
enfermedades. Los anticuerpos anti-U1 RNP no
intervención mínima, mientras que otros pueden
son los únicos anticuerpos que se encuentran en
desarrollar afectación grave de órganos con mani-
el suero de pacientes con EMTC. También se han
festaciones que amenazan la vida y, por lo tanto,
detectado anti-Ro/SS-A, anti-ADN de cadena
requieren un tratamiento más agresivo. No se han
única (ssDNA), anti-Sm y anti-ADN de doble
realizado ensayos controlados aleatorios para ayu-
cadena (dsDNA); sin embargo, no son específi-
dar a guiar la terapia en EMTC. El tratamiento de
cos de la EMTC. Los anticuerpos antifosfolípidos
la EMTC debe basarse en gran medida en la efi-
han sido reportados en pacientes con EMTC. Los
cacia conocida de los tratamientos convencionales
anticuerpos anticardiolipina (aCL) están presen-
que se utilizan para manifestaciones similares en
tes en aproximadamente el 15% de los pacientes;
otras condiciones reumáticas (LES, ES, y PM). Los
sin embargo, son menos frecuentes que en los
esteroides y agentes citotóxicos, más a menudo
pacientes con LES. Los aCL se han asociado con
ciclofosfamida, son los inmunosupresores utiliza-
la HAP en pacientes con EMTC pero no con even-
dos con más frecuencia, aunque los antimaláricos,
tos trombóticos u otras manifestaciones del sín-
el metotrexate (MTX) y los vasodilatadores se han
drome antifosfolípido (SAF) esto se podría expli-
utilizado con diversos grados de éxito. Dada la
car por los bajos títulos de anticuerpos IgG con
evolución clínica heterogénea de la enfermedad,
mayor prevalencia de isotipo IgM en comparación
el tratamiento debe ser individualizado para cada
con los pacientes de SAF. Otros autoanticuerpos
paciente para hacer frente al compromiso de los
adicionales pueden estar asociados con manifes-
órganos específicos implicados y a la gravedad de
taciones clínicas específicas en los pacientes con
la actividad de la enfermedad (tabla 4).
EMTC: los autoanticuerpos contra la enzima con-
vertidora de angiotensina 2 (ACE2) se asociaron
Piel y síntomas constitucionales
con vasculopatía constrictiva, HAP e isquemia
digital en pacientes con EMTC, LES y ES. Con- Las erupciones en piel, las ulceraciones orales y
sistente con esto, la terapia inmunosupresora dada la fotosensibilidad son tratadas eficazmente con
a un paciente con necrosis digital en LES dismi- esteroides tópicos, esteroides orales y/o hidroxi-
nuyó marcadamente el título de anticuerpos anti- cloroquina. Las manifestaciones cutáneas simila-

482

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Tabla 4. Tratamiento según compromiso orgánico en EMTC (Adaptado de Kim, P et al. Rhe um Dis Clin N Am 2005)[37]
Órgano comprometido
Síntomas constitucionales
Piel
Síntomas similares el LES
Fenómeno de Raynaud
Isquemia digital aguda
Articular
Leve no erosiva
Severa o erosiva
Cardiovascular
Pericarditis
Miocarditis
Pulmonar
Pleuresía
Enfermedad pulmonar
intersticial
Hipertensión pulmonar
Gastrointestinal
Enfermedad por reflujo
gastroesofágico o disfagia
Estreñimiento
Muscular
Miositis
Renal
Glomerulonefritis
Síndrome nefrótico
Crisis renal similar a la
esclerosis sistémica
Neurológico
Meningitis aséptica
Neuropatia trigémino
Hematológico
Anemia hemolítica
autoinmune, trombocitopenia
Púrpura trombocitopénica
trombótica
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Enfermedad mixta del tejido conectivo
Tratamiento
AINE o esteroides (0,25-1 mg/kg)
Protector solar, esteroides tópicos, antimaláricos
Medidas de protección (uso de guantes, evitar el consumo de sustancias y
medicamentos vasoconstrictores)
Bloqueadores de canales de calcio (amlodipino, nifedipino) titular dosis
Nitroglicerina tópica, prazocín, losartán, fluoxetina, bosentán
Infusión de prostaglandinas, simpatectomía digital, bosentán.
AINE, antimaláricos, esteroides a bajas dosis (<20 mg/día)
Usar modificadores de la enfermedad como MTX, considerar leflunomida o
azatioprina
AINE o esteroides (0,25-1 mg/kg), considerar intervención quirúrgica en grandes
volúmenes
Altas dosis de esteroides, ciclofosfamida, manejo farmacológico de la falla cardiaca,
no usar digoxina predispone a arritmias ventriculares.
AINE o esteroides (0,25-1 mg/kg)
Altas dosis de esteroides y ciclofosfamida, azatioprina o micofenolato para alveolitis
activa.
Casos leves: bloqueadores de calcio, inhibidor enzima convertidora de angiotensina
(IECA) o inmunosupresores
Casos moderados a severos: realización de cateterismo derecho con estudio de
vasodilatadores. Considerar nuevas terapias, adicional a la anticoagulación (INR
1,5-2), inmunosupresión agresiva e IECA
Inhibidor bomba de protones, modificación en el estilo de vida, esteroides en casos
refractarios (15 a 30 mg/día), dilatación esofágica endoscópica en caso de disfagia
severa.
Incremento en el consumo de fibra, ejercicio, octreótide
Esteroides (0,25-1 mg/día), considerar metotrexate o Inmunoglobulina en casos
refractarios
Esteroides (0,25-1 mg/kg), IECA
Ciclofosfamida, micofenolato mofetil
IECA
Evitar AINE asociados con meningitis por hipersensibilidad, esteroides 1 mg/kg
Gabapentina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos recaptación
serotonina
Esteroides (1 mg/kg), considerar danazol, inmunosupresión, inmunoglobulinas
endovenosas en casos refractarios.
Recambios plasmáticos, inmunosupresión.
483
18/03/16 5:20 p.m.
 Capítulo 20
res a ES a menudo no responden a la terapia. El
fenómeno de Raynaud generalmente responde a las
terapias convencionales (es decir, vasodilatadores,
antagonistas del calcio). Para los casos refractarios
graves con crisis agudas isquémicas, terapia de
infusión de prostaglandina, simpatectomía digital
o bosentán pueden considerarse terapias de rescate.
El bosentán puede ser eficaz en la prevención del
desarrollo de nuevas úlceras digitales. La fiebre de
origen desconocido puede ser la forma de presenta-
ción inicial de EMTC, por lo general se asocia con
una serositis, miositis o meningitis aséptica. Tras la
exclusión de etiología infecciosa, la fiebre usual-
mente se resuelve con el tratamiento con esteroides
(15 a 60 mg/día)[1].
Artritis
La mayoría de los pacientes que tienen síntomas
articulares han sido tratados con AINE, hidroxi-
cloroquina, y/o esteroides orales con buena res-
puesta[1,5,7,8]. Del MTX se ha descrito su utilidad
en pacientes que tienen enfermedad articular más
grave o erosiva, como en la AR. Además, se han
publicado dos informes de casos sobre el uso de
anti-factor de necrosis tumoral (TNF) en artritis
refractaria en EMTC[38].
Cardiovascular
Las alteraciones electrocardiográficas se producen
en el 20% de los pacientes e incluyen hipertrofia
del ventrículo derecho, dilatación de la aurícula
derecha y trastornos de la conducción interventri-
cular. Los agentes antimaláricos deben evitarse en
pacientes que tienen un bloqueo cardiaco incom-
pleto, ya que pueden predisponer a un bloqueo
cardiaco completo. La capilaroscopia del lecho
ungueal es similar a los hallazgos de la ES y puede
estar asociada con la enfermedad vascular pulmo-
nar. Los pacientes que tenían pericarditis fueron
tratados con AINE y esteroides (15-100 mg/día)
con buena respuesta[1,5,7,8]. Por el contrario, los
pacientes con miocarditis tendían a recaer después
484
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 484
de una respuesta inicial a los esteroides y a menudo
requerían tratamientos adicionales con azatioprina,
ciclofosfamida o inmunoglobulinas endovenosa
con respuesta variable.
Pulmonar
La pleuresía puede ser tratada con AINE si los sín-
tomas persisten, un curso corto de esteroides (0,25-
1,0 mg/kg) en general es eficaz. Para EPI que se
asocia con EMTC, la inmunosupresión agresiva
debe ser considerada si existe evidencia de alveo-
litis activa sugerida por los hallazgos en TAC de
alta resolución (vidrio esmerilado), por lavado
broncoalveolar (neutrófilos mayor del 3% o eosi-
nófilos mayor del 2%) o pruebas de función pulmo-
nar (DLCO reducida). El régimen inmunosupresor
puede consistir en altas dosis de esteroides (1 mg/
kg por pulso durante tres días) con o sin ciclofosfa-
mida (2 mg/kg por vía oral con un control estricto
de recuento de glóbulos blancos), azatioprina (dosis
2 mg/kg) o micofenolato de mofetil (2-3 g/día). En
lo que respecta a la HAP, la detección temprana es
esencial para la institución de tratamientos poten-
cialmente eficaces. Todos los pacientes con EMTC
deben ser sometidos a tamización con pruebas de
función pulmonar, ecocardiografía y TAC de alta
resolución en el momento del diagnóstico para bus-
car la presencia de HAP. Los casos leves (presión
media de la arteria pulmonar de 25-35 mmHg en el
ecocardiograma) se pueden seguir con realización
de pruebas en serie para controlar si hay signos de
progresión. Para casos moderados a severos (pre-
sión arterial pulmonar media mayor de 35 mmHg
en el ecocardiograma), se debe realizar cateterismo
cardiaco derecho con prueba de vasodilatador.
Las opciones terapéuticas actuales para la HAP en
EMTC incluyen las terapias vasodilatadoras (pros-
taciclina, treprostinil y bosentán), además del régi-
men tradicional de los bloqueadores de los canales
de calcio, inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ECA), inmunosupresión (esteroi-
des o ciclofosfamida) y las terapias convenciona-
les para la insuficiencia cardiaca (anticoagulantes,
18/03/16 5:20 p.m.

diuréticos, glucósidos cardiacos y oxígeno suple-
mentario).
Gastrointestinal
En contraste con la ES, la disfunción del esófago
mejoró después de la terapia con esteroides en un
estudio longitudinal de 34 pacientes que tenían
EMTC; 10 pacientes que se sometieron a evalua-
ciones de manometría antes y después del inicio del
tratamiento con esteroides (dosis promedio de 25
mg/día durante una media de 67 semanas) tuvie-
ron una mejoría estadísticamente significativa en la
presión esofágica y una tendencia hacia la mejoría
en las presiones peristálticas del esófago[39]. Del
mismo modo, el tratamiento con esteroides se aso-
ció con una mejoría en la hipotensión del esfínter
esofágico superior y una reducción en la frecuencia
de los casos de aspiración asociados en un reporte
de caso. El monitoreo del pH esofágico también
puede ser útil en pacientes con síntomas de reflujo
persistentes para evaluar la necesidad de inhibido-
res de la bomba de protones a altas dosis. Los casos
graves de disfagia que se relacionan con estenosis
o anillos de la mucosa pueden requerir dilatación
endoscópica. La revisión en busca de esófago de
Barrett se recomienda en la enfermedad por reflujo
de larga data.
Músculo
La mayoría de los pacientes con miositis severa se
han tratado con altas dosis de esteroides (30-100
mg/día) con buena respuesta[1]. Algunos informes
020_capitulo020_enfermedad_mixta_tej_conect.indd 485
Enfermedad mixta del tejido conectivo
han sugerido un pronóstico más favorable para la
enfermedad muscular en EMTC en comparación
con la PM, con menos requerimientos de esteroi-
des.
Renal
La afectación renal parece ser mucho más fre-
cuente y puede ocurrir en aproximadamente el
25% de los pacientes. La enfermedad renal grave,
sin embargo, es rara y la presencia de anticuerpos
anti-U1 RNP puede ser protectora contra el desa-
rrollo de GNPD[1,3]. La nefropatía membranosa es
la presentación más común, aunque ésta a menudo
es asintomática. El síndrome nefrótico puede res-
ponder a dosis altas de esteroides.
Neurológico
La meningitis aséptica en general ha sido tratada
con altas dosis de esteroides (30 a 100 mg/día), con
buena respuesta[1]. En muchos casos, los esteroi-
des pueden ser reducidos rápidamente a un nivel
razonable en menos de una a dos semanas. La neu-
ropatía del trigémino y las neuropatías periféricas
han sido menos sensibles a la terapia. Ha habido
informes de casos de éxito en el tratamiento de la
mielopatía transversa en EMTC con altas dosis de
esteroides, azatioprina o plasmaféresis.
485
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 Capítulo 20
Referencias
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 Capítulo 21
Vasculitis
Cecilia Ramírez Assad, Natllely Ruiz, Luis Felipe Flores-Suárez
Introducción
Las enfermedades vasculares inflamatorias cons-
tituyen un grupo amplio y heterogéneo de enfer-
medades autoinmunes cuyo órgano blanco común
es el vaso sanguíneo. Este grupo de enfermedades
afecta vasos de pequeño, mediano y gran calibre.
El sistema arterial es el principal involucrado, pero
puede comprometer capilares y venas. Aunque
la manifestación patológica de la enfermedad es
la presencia de inflamación vascular necrosante,
su expresión clínica es variada, ya que cualquier
órgano del cuerpo puede resultar afectado, pero es
su evolución y su patrón de presentación lo que nos
orienta para clasificar al paciente dentro de uno de
los grupos de vasculitis.
Las enfermedades que se tratarán en este capítulo en
su mayoría pertenecen a aquellas que, inflamando
los vasos sanguíneos, y provocando su alteración y
eventual destrucción, dan origen a manifestaciones
clínicas variadas que pueden afectar prácticamente
cualquier órgano o sistema. Por tanto, su diagnós-
tico diferencial es amplio, y llegan a ser grandes
imitadoras de cualquier patología. Ello constituye
una importante característica que puede hacer que
el diagnóstico de estas enfermedades se retrase
considerablemente.
021_capitulo021_vasculitis.indd 489
Como ejemplo, en un reciente estudio en nuestro
centro, el tiempo promedio para llegar al diagnós-
tico definitivo de las vasculitis asociadas con anti-
cuerpos anticitoplasma de neutrófilo fue de dos
años[1]. Esto no es asunto exclusivo en nuestro país.
El retraso diagnóstico en Carolina del Norte, Esta-
dos Unidos, en el marco de una red de colabora-
ción regional, un área de vigilancia epidemiológica
precisa y con un centro renal especializado para las
mismas vasculitis (Universidad de Chapel Hill) fue
de hasta ocho meses[2].
El origen de muchas de las vasculitis es incierto,
aunque se han dado importantes avances en el
conocimiento de estas enfermedades en las últi-
mas tres décadas. Cuando se desconoce el origen
de las mismas se habla de vasculitis primarias y,
sólo en algunos casos, al conocerse su origen o
asociación con otras enfermedades, se les deno-
mina secundarias.
Clasificación
Las clasificaciones de las vasculitis a lo largo del
tiempo se han enfrentado a diferentes problemas,
entre ellos: confusión en la nomenclatura, descono-
cimiento etiológico, heterogeneidad de manifesta-
ciones, patrones de afección inflamatoria vascular
no específicos, sobreposición de presentaciones y
489
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21

evidentemente múltiples intentos de clasificación Tabla 1. Clasificación de la Dra. Pearl Zeek, 1952.
Adaptado de [4]
que muchas veces han complicado y confundido el
entendimiento de las vasculitis[3]. Angitis por hipersensibilidad
Angitis alérgica
Los sistemas de clasificación de las vasculitis se
han efectuado a partir de cinco parámetros: Angitis granulomatosa
Arteritis reumática
1. Hallazgos histopatológicos
Arteritis de la temporal
2. Síndromes clínicos: primarios o secundarios

3. Mecanismos patogénicos participantes: como Tabla 2. Clasificación de las vasculitis, Fauci,1978.

Adaptado de [5].
ejemplos, infecciones por virus de hepatitis B
o C y alteraciones inmunológicas Poliarteritis nodosa
• Forma clásica
4. Bases anatomoclínicas: procesos clínicopatoló- • Granulomatosis alérgica
gicos con implicaciones terapéuticas • Síndrome de solapamiento

5. Topografía de órgano afectado: vasculitis limi- Vasculitis por hipersensibilidad

tadas o sistémicas
Sin embargo, los hallazgos histopatológicos no
siempre corresponden con una determinada enti-
dad clínica, y una misma lesión histológica puede
• Enfermedad del suero
• Púrpura de Schönlein-Henoch
• Crioglobulinemia mixta esencial
• Vasculitis asociada a tumores malignos
• Vasculitis asociada a otros procesos

encontrarse en otros tipos de vasculitis. Granulomatosis de Wegener

Granulomatosis linfomatoide
La primera clasificación de Zeek Arteritis de células gigantes
• Arteritis temporal
En 1952, la Dra. Pearl Zeek fue la primera en inten-
• Arteritis de Takayasu
tar clasificar las vasculitis basándose en casos des-
critos en forma aislada[4]. El mérito fue tratar de sis- Enfermedad de Buerguer

tematizar estas enfermedades, siendo su propuesta Enfermedad de Kawasaki

de clasificación el punto de partida para todas las Vasculitis diversas
posteriores (tabla 1).

La clasificación de Fauci
Esta clasificación fue aceptada por clínicos y patólo-
gos durante largo tiempo y sufrió algunas modifica-
ciones desde 1978 (tabla 2) hasta 2002 (tabla 3)[5].
La notoriedad de la clasificación de Fauci radica en
sus implicaciones pronósticas y de tratamiento. La
realizada en 1978 fue la primera en intentar separar
aquellas vasculitis con carácter sistémico, de otras
limitadas a un órgano, en este caso la piel.
La clasificación de 2002 de Fauci también incluyó
siete grupos con algunas modificaciones relevan-
tes; por primera vez se tomó en cuenta la polian-
gitis microscópica, se consideró la sobreposición
de vasculitis intergrupos, se separó la arteritis de
Takayasu y la arteritis de células gigantes, se eli-
minó del grupo de vasculitis por hipersensibilidad
a la púpura de Schönlein-Henoch y desapareció la
granulomatosis linfomatoide al considerarse una
variedad de linfoma[6,7].
El mismo Fauci, en 2005[8], realizó una nueva
clasificación simplificada (tabla 4), la cual divi-
dió las vasculitis en primarias y secundarias; sin

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 Vasculitis

Tabla 3. Clasificación de las vasculitis, Fauci, 2002. Tabla 4. Clasificación de Fauci, 2005.
Adaptado de [6] Adaptado de [8]

Vasculitis necrosante generalizada Vasculitis primarias Vasculitis secundarias

• Poliarteritis nodosa • Granulomatosis de • Vasculitis inducida
– PAN clásica Wegener por fármacos
– Poliangitis microscópica • Síndrome de Churg- • Enfermedad del
• Vasculitis de Churg-Strauss Strauss suero
• Síndrome de superposición de polivasculitis • Poliarteritis nodosa • Vasculitis asociada a
• Poliangitis microscópica otras enfermedades
Granulomatosis de Wegener primarias
• Arteritis de células
Arteritis de la temporal gigantes
Arteritis de Takayasu • Arteritis de Takayasu
• Púrpura de Schönlein-
Púrpura de Schönlein-Henoch
Henoch
Vasculitis predominantemente cutáneas • Vasculitis cutánea
(hipersensibilidad) idiopática
• Con estímulos exógenos • Crioglobulinemia mixta
– Vasculitis inducida por fármacos esencial
– Enfermedad del suero • Síndrome de Behçet
– Vasculitis asociada a enfermedades infecciosas • Vasculitis aislada del
• Con probable participación de antígenos endógenos sistema nervioso central
– Vasculitis asociada a neoplasias • Síndrome de Cogan
– Vasculitis asociada a enfermedad del tejido • Enfermedad de
conjuntivo Kawasaki
– Vasculitis asociada a otras enfermedades
subyacentes
– Vasculitis asociada a déficits congénitos del
complemento 1982, el grupo formado por el Dr. Gene Hunder, de
Otros síndromes vasculíticos la Clínica Mayo en Rochester, compuesto por 49
• Enfermedad de Kawasaki investigadores, se dio a la tarea de investigar una
• Vasculitis aislada del sistema nervioso central serie de características que fueran comunes en los
• Tromboangitis obliterante
casos descritos como vasculitis[9,10]. Del trabajo en
• Síndrome de Behçet
conjunto de todo el grupo surgieron siete tipos de
• Vasculitis diversas
vasculitis: poliarteritis nodosa, síndrome de Churg-
Strauss, granulomatosis de Wegener, vasculitis por
embargo, dejó fuera aspectos relevantes de estas hipersensibilidad, púrpura de Henoch-Schönlein,
enfermedades. arteritis de células gigantes y arteritis de Takayasu;
se descartaron las vasculitis secundarias a otras
Criterios de clasificación enfermedades de la colágena, las vasculitis inespe-
del Colegio Americano de cíficas y la enfermedad de Kawasaki.
Reumatología (1990) No se incluyó tampoco la poliangitis microscópica,
Hasta ese momento, todas las clasificaciones care- las vasculitis limitadas a un órgano, las vasculitis
cían de un rigor metodológico adecuado y su ori- asociadas a crioglobulinas, las vasculitis urticaria-
gen era arbitrario, basado únicamente en obser- nas, el síndrome de Goodpasture y los síndromes
vaciones y reportes de casos. Por este motivo, en de Cogan y Behçet.

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 Capítulo 21

El mérito de esta clasificación fue que estableció
una definición clínica clara y estandarizada para
ser aplicable al comparar estudios clínicos de vas-
culitis realizados en diferentes sitios. Estas defini-
ciones no fueron diseñadas con el objetivo de ser
criterios diagnósticos, ya que su desempeño es muy
bajo, con sensibilidades y especificidades reduci-
das en muchos de los casos[11,12].
Propuestas de nomenclatura de
acuerdo con las reuniones de
consenso de Chapel Hill
La clasificación del ACR 1990 seguía planteando
una serie de problemas, por lo cual en 1991 un
grupo de expertos que incluyó reumatólogos,
nefrólogos, internistas, inmunólogos, patólogos,
tanto de los Estados Unidos de América como de
Europa, se plantearon la necesidad de tener un con-
senso en cuanto a las definiciones nominales de
cada una de las vasculitis y de esta forma estable-
cer una nomenclatura que fuera aceptada interna-
cionalmente (tabla 5). Fue hasta el 2012 cuando
se realizó el segundo consenso y se estableció una
clasificación teniendo en cuenta: El tamaño del
Sin embargo, también presentó algunas desventajas
en opinión de ciertos grupos, para algunos autores:
se eliminó el término vasculitis por hipersensibili-
dad porque en muchos casos falta la clara presencia
de fenómeno de hipersensibilidad y, aunque se le
llamó angitis leucocitoclástica cutánea, la presencia
de síntomas limitados a la piel y el predominio del
infiltrado neutrofílico, no reconoce los casos con
predominio de infiltrados linfocíticos, además de
que hasta en un 10% de vasculitis leucocitoclásti-
cas cutáneas pueden ocurrir complicaciones visce-
rales sistémicas. Finalmente, la propuesta dejó de
lado las vasculitis de origen secundario. La figura
1 resume esquemáticamente lo señalado[14].
Aunque la propuesta de nomenclatura de CCCH
1994 resolvió algunos problemas, aún quedaron
preguntas por responder y aclaraciones que pun-
tualizar. Entre las últimas, una ventaja de las defi-
niciones proporcionó la posibilidad de efectuar el
diagnóstico de una entidad sin que necesariamente
se tuviese que confirmar histopatológicamente.
Tabla 5. Clasificación de la Conferencia Consenso de
Chapel Hill, 1994. Adaptado de [13].

vaso afectado, los hallazgos histopatológicos y Vasculitis de vasos

la presencia de los anticuerpos anticitoplasma de pequeños
neutrofilo (ANCA), biomarcador sérico descrito en • Vasculitis • Granulomatosis de
1985[13]. asociadas a ANCA Wegener
• Poliangitis microscópica
Esta nueva clasificación ofreció una serie de ven- • Síndrome de Churg-
tajas que ayudaron a lograr el objetivo principal, Strauss
reflejado en la aceptación que la nomenclatura tuvo • Vasculitis no • Púrpura de Schönlein-
para ser usada en distintos ámbitos. Se reconoció asociadas a ANCA Henoch
a la poliangitis microscópica como una enferme- • Vasculitis
crioglobulinémica
dad distinta a la poliarteritis nodosa y a la entonces esencial
llamada granulomatosis de Wegener, se puntualizó • Angitis leucocitoclástica
que algunas vasculitis de pequeño vaso se hallan cutánea
asociadas a los ANCA (poliangitis microscópica, Vasculitis de vasos • Poliarterítis nodosa
Churg-Strauss y Wegener), la vasculitis por hiper- medianos clásica
sensibilidad propuesta por el ACR (1990) pasó a • Enfermedad de Kawasaki

llamarse angitis cutánea leucocitoclástica, término Vasculitis de vasos • Arteritis (de la temporal)
que propuso el uso de hallazgos histopatológicos grandes de células gigantes
• Enfermedad de Takayasu
que definen a la enfermedad,

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 Vasculitis

Figura 1. Vasculitis asociadas a ANCA. Adaptado de [14].

Vasculitis de pequeños vasos

(Poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegner,
policondritis recurrente, enfermedad de Behçet, síndrome de Cogan)

Vasculitis de vasos de mediano calibre

(Poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki)

Vasculitis de vasos grandes

(Arteritis de células gigantes, arteritis de Tekayasu)
Capilares
Arteriola Vénula

Vena
Enfermedad de Goodpasture

Angitis leucocitoclástica cutánea

Arterias

Púrpura de Henoch-Schönlein y vasculitis crioglobulinémica

Aorta

Poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegener

y síndrome de Churg-Strauss

Vasculitis asociadas a ANCA

Como ejemplo, en un paciente con lesiones cavi-
tadas a nivel pulmonar, en un contexto adecuado,
pudieran ser interpretadas como causadas por infla-
mación pulmonar granulomatosa necrosante o que,
en determinados contextos, la mononeuritis múlti-
ple clínicamente evidente en presencia de ANCA,
como subrogado de biopsia, pudiera clasificarse
dentro de alguna entidad que permitiera iniciar tra-
tamiento, además de que dicho caso pudiese con-
formarse dentro de un grupo uniforme de pacientes
tratados y seguidos en conjunto.
En 2012 se publicó una revisión de la CCCH[15].
Una diferencia importante que se dictaminó en la
revisión de CCCH del 2012 fue la existente entre
vasculitis infecciosa (aortitis sifilítica) y vascu-
litis no infecciosa, aunque no se profundizó en
señalar cada etiología probable de este grupo.
Posteriormente, se categorizaron las vasculitis no
infecciosas según el tamaño del vaso involucrado
más frecuentemente, realizando la aclaración de
que cualquier vasculitis puede afectar otros tama-
ños de vasos.
1. Vasculitis de grandes vasos
2. Vasculitis de medianos vasos
3. Vasculitis de pequeños vasos
Además, se incluyeron otras categorías que no
pudieran ser clasificadas dentro de los grupos ante-
riores, y cuya etiología fuese probable o segura.
4. Vasculitis de vaso variable
5. Vasculitis de órgano único
6. Vasculitis asociada a enfermedad sistémica
Vasculitis de grandes vasos: en esta categoría se
incluyen la arteritis de células gigantes (GCA, por
sus siglas en inglés) y la arteritis de Takayasu (AT).

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 Capítulo 21
El consenso consideró como vasos grandes la aorta
y sus ramas principales, con sus venas análogas.
No se incluyeron arterias viscerales ni sus venas.
Puede existir compromiso de vasos distales a un
gran vaso, por ejemplo, cuando se afectan las arte-
rias oftálmicas, arterias retinianas y ciliares múl-
tiples en GCA. En relación con la GCA, se pun-
tualizó en no denominarla arteritis de la temporal,
ya que este territorio se puede comprometer en
muchas otras vasculitis y, además, a la luz de lo que
ahora se sabe, hay un fenotipo de la GCA que no es
exclusivamente de presentación craneal.
Vasculitis de medianos vasos: en esta categoría
se encuentran la poliarteritis nodosa (PAN) y la
enfermedad de Kawasaki. Se entiende como vasos
medianos a las arterias viscerales y sus ramas; sin
embargo, vasos de cualquier tamaño pueden estar
comprometidos.
Respecto a la PAN, es una arteritis necrosante de
las arterias de mediano o pequeño calibre sin glo-
merulonefritis o vasculitis de arteriolas, capilares
o vénulas, en donde un elemento importante es la
ausencia de ANCA. Dicha anotación es importante,
porque PAN puede comportarse histológicamente
de forma indistinguible de la vasculitis de peque-
ños vasos asociada a ANCA.
Vasculitis de pequeños vasos: en éstas la afecta-
ción principal ocurre en arterias intraparenquima-
tosas, arteriolas, capilares y vénulas. Pueden verse
comprometidos vasos y venas de mediano calibre.
Dentro de este grupo existen dos subcategorías, de
acuerdo con la identificación de ciertos biomarca-
dores o a la identificación en tejido de complejos
inmunes.
Vasculitis asociadas a ANCA: en ellas, se pre-
senta poco o ningún depósito de complejos inmu-
nes en los vasos de pequeño calibre (capilares,
vénulas, arteriolas y pequeñas arterias), encontrán-
dose en dichas enfermedades ANCA específicos
para mieloperoxidasa (MPO-ANCA) o proteinasa
3 (PR3-ANCA). Se recomienda añadir un prefijo al
494
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nombre de la vasculitis para indicar la reactividad
ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA o ANCA nega-
tivo).
Las variantes clinicopatológicas mayores de estas
vasculitis son la poliangitis microscópica, la granu-
lomatosis con poliangitis (Wegener) y la granulo-
matosis eosinofílica con poliangitis (GEPA) (antes
Churg-Strauss).
El intento de eliminar el uso de epónimos en muchas
patologías por parte del consenso de CCCH, fue el
de obtener una mejor descripción de la fisiopato-
genia de la enfermedad o hallazgos histopatológi-
cos, la reunión de consenso determinó remplazar
epónimos. Como ejemplo, se sustituyó el término
“granulomatosis de Wegener” por “granulomatosis
con poliangitis (GPA)”.
GPA puede tener variedades localizadas en cier-
tos órganos, como el tracto respiratorio superior o
inferior, o compromiso ocular aislado. Aunque este
grupo de pacientes puede no tener vasculitis sisté-
mica identificada, sí presentan los cambios clínicos
y patológicos idénticos a GPA.
Respecto al síndrome de Churg-Strauss se pre-
fiere usar el término GEPA (granulomatosis eosi-
nofílica con poliangitis), según la recomendación
emitida. GEPA puede tener una variedad limitada a
tracto respiratorio superior o inferior.
Vasculitis de pequeños vasos asociada a com-
plejos inmunes: este grupo se caracteriza por la
presencia de depósitos moderados o marcados de
inmunoglobulinas y/o complemento en los vasos
sanguíneos de pequeño calibre. Es frecuente la pre-
sencia de glomerulonefritis, aunque el compromiso
arterial es menos común comparado con las vas-
culitis ANCA positivas. Se propone que, cuando
sea necesario, las vasculitis asociadas a complejos
inmunes pueden ser categorizadas como vasculitis
asociada con etiología probable (como vasculitis
crioglobulinémica asociada a hepatitis C) o como
vasculitis asociada a enfermedad sistémica (como
la vasculitis lúpica o reumatoide).
18/03/16 5:22 p.m.

En este grupo se encuentran: enfermedad antimem-
brana basal glomerular, vasculitis crioglobuliné-
mica, vasculitis por IgA y vasculitis urticariforme
hipocomplementémica (vasculitis anti-C1q).
En este consenso se remplazó el epónimo de púr-
pura de Henoch-Schönlein, por vasculitis asociada
a IgA, de la que puede existir una variedad sisté-
mica o una variedad limitada, que puede afectar
órganos únicos, como riñones o la piel. En todo
caso, estas manifestaciones pueden preceder el
desarrollo de la forma sistémica.
Vasculitis de vaso variable: no compromete un
tipo específico de vasos. En forma simultánea
puede presentarse afección de vasos de todo calibre
en órdenes de magnitud similares. En este grupo se
incluyeron la enfermedad de Behçet y el síndrome
de Cogan.
Vasculitis de órgano único: es una vasculitis de
arterias o venas de cualquier tamaño en un único
órgano, sin características que indiquen que sea la
expresión limitada de vasculitis sistémica, como
pudiera ser el caso de glomerulonefritis asociada
a ANCA de manera limitada, o la afección ocular
en forma de pseudotumor orbitario con presencia
de vasculitis y anticuerpos contra PR-3. En estos
casos es posible hallar en biopsias cierto tipo de
vaso que afecta órganos individuales, por lo que se
recomienda que el tipo de vaso y órgano involucra-
dos sean incluidos en la descripción. Por ejemplo:
vasculitis testicular de pequeños vasos, vasculitis
de sistema nervioso central con afección de vasos
de mediano y pequeño calibre, etc. La distribución
de las alteraciones inflamatorias vasculares puede
ser unifocal o multifocal difusa dentro de un órgano
o sistema.
Si las características de vasculitis confinadas a un
único órgano indican que es una expresión limitada
de una vasculitis sistémica, entonces esa vasculitis
debe ser considerada expresión limitada de la vas-
culitis sistémica. No necesariamente una vasculitis
aislada implicará el desarrollo de vasculitis sisté-
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Vasculitis
mica. Se hace mención que en algún momento los
pacientes clasificados como vasculitis de órgano
único pueden desarrollar manifestaciones de enfer-
medad sistémica, por lo que una vigilancia perió-
dica es necesaria, y que, por ende, puede cambiar
la clasificación de una patología a otra. 
Vasculitis asociadas con enfermedad sisté-
mica: las vasculitis podrían estar asociadas o cau-
sadas por una enfermedad sistémica. Este tipo de
vasculitis son entonces secundarias al compromiso
sistémico (como vasculitis reumatoide, vasculitis
lúpica, vasculitis asociada a sarcoidosis, asociada
a policondritis recurrente, entre otras).
Arteritis de células gigantes
y polimialgia reumática
Arteritis de células gigantes
La arteritis de células gigantes (Giant cell arteritis
- GCA, por sus siglas en inglés) es la vasculopa-
tía de origen inflamatorio y autoinmune más fre-
cuente en adultos mayores de 50 años[16], que pro-
duce inflamación granulomatosa principalmente
en arterias de mediano y gran calibre, las tienen
bien definidas sus paredes, así como la presencia
de vasa vasorum en su adventicia[17]. El infiltrado
granulomatoso está compuesto por células T CD4+
y macrófagos activados, incluyendo células gigan-
tes multinucleadas. Las paredes vasculares al ser
así atacadas responden con hiperplasia, lo que con-
lleva a oclusión de su luz[18], produciendo compli-
caciones isquémicas.
Usualmente afecta ramas de las arterias carótidas
externas, arterias oftálmicas, vertebrales, subcla-
vias distales, axilares y aorta torácica. La afección
a ramas extracraneales produce cefalea, infarto
en piel cabelluda, claudicación mandibular, dolor
ocular, entre otras manifestaciones isquémicas.
El 10% a 15% de estos pacientes sufrirán pérdida
de visión debido a la neuropatía óptica isquémica
anterior producida. La aortitis produce aneurismas
495
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21

y aumenta el riesgo de disección o ruptura de los
mismos[17,19].
La mayoría de estos pacientes presentan además
manifestaciones sistémicas de la inflamación con
síntomas generales constitucionales, así como cam-
bios en exámenes de laboratorio en forma impor-
tante, como elevación de reactantes de fase aguda
(velocidad de sedimentación globular (VSG) y de
proteína C reactiva (PCR)[18].
Factores de riesgo en
GCA (tabla 6)
Edad
El factor de riesgo más importante es la edad del
paciente, ocurriendo en mayores de 50 años, con
la mayor frecuencia de aparición a los 70-80 años
de edad[20].
Se estipula que el envejecimiento produce una
remodelación del sistema inmunológico con pér-
dida de la inmunidad adaptativa y, por lo tanto, de
su capacidad para mantener tolerancia[21].
Sexo
Las mujeres tienen más riesgo de desarrollar este
tipo de vasculitis (65%-75% de los pacientes son
mujeres), con relación 3:1 comparadas con los
hombres. Se considera que el riesgo puede estar
relacionado a factores hormonales o a la falta de las
mismas como protectoras, ya que ocurre durante la
posmenopausia[18].
Factores genéticos
Se asocia de manera predominante con HLA-
DRB1*04. El mayor riesgo es encontrado en
pacientes con haplotipo HLA-DR4, también aso-
ciado a artritis reumatoide; sin embargo, no suelen
coexistir dichos padecimientos. Además, ha sido
descrita una extensa lista de genes no-HLA; sin
embargo, confieren riesgo menor[18,20].
Otros factores
Desde el inicio de la descripción de esta patología se
ha postulado que las infecciones pueden constituir
un elemento disparador. Esto pudiera deberse a que
un estímulo infeccioso acumulado pudiera repro-
gramar el sistema inmune de forma patológica, ya
que es difícil de explicar el porqué una infección
produciría esta patología sólo en mayores de 50
años[22]. Se han postulado algunos agentes causales
como Chlamydia, pero la evidencia directa y firme
está ausente.
Etnicidad
La incidencia es mayor entre pacientes de ascen-
dencia escandinava, caucásicos de Europa del Norte
(20 casos de cada 100 mil personas mayores de 50

Tabla 6. Factores de riesgo en GCA

Edad Mayor de 50 años

Sexo 3:1 mujer:hombre
Genética HLA-DR4 y múltiples polimorfismos de bajo riesgo
Etnicidad Alto riesgo: caucásicos
Bajo riesgo: negros, asiáticos, mestizos
Envejecimiento inmune Remodelación de sistema adaptativo; hiperactividad del sistema innato
Envejecimiento vascular Posible alteración de función de células dendríticas vasculares, alteración de
composición de matriz, disfunción endotelial, alteración de comportamiento de células de
músculo liso

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 Vasculitis

años), y menor en el sur de Europa (10 casos de 100
mil habitantes). Es mucho menor en poblaciones de
América, Asia o África (1 caso en 100 mil)[23].
Variación geográfica
Es notoria la predilección de la arteritis de célu-
las gigantes en las latitudes del Norte, por lo que
sugiere una probable relación con factores ambien-
tales como la exposición solar. Sin embargo, quie-
nes se mudaron a zonas sureñas tenían incremen-
tado aun así el riesgo de presentar la enfermedad[24].
Etiopatogenia
Es un padecimiento de origen multifactorial en que
al menos dos procesos inmunológicos diferentes han
sido asociados a la enfermedad de forma temprana
y tardía. Con esto se ha sugerido además una croni-
cidad mucho mayor a la previamente reconocida[24].
Los dos ejes inmunorreguladores propuestos son:
el eje IL-12-Th1-IFN y el eje de IL-6 Th-17-IL-17
o IL-21[25,26].
Las citoquinas liberadas activarán en la pared del
vaso células inflamatorias que producirán cam-
bios en endotelio, músculo liso y fibroblastos.
Finalmente, se obstruye el lumen por hiperplasia.
También se promueve la remodelación de la pared
vascular gracias a la presencia de factores proan-
giogénicos y de crecimiento, así como enzimas
proteolíticas y elastolíticas[27,28].
Hay algunos estudios en vasculitis de grandes
vasos que sugieren que las células dendríticas de
la pared del vaso reclutan a células T y macrófagos
que forman los infiltrados granulomatosos[27].
Diagnóstico
Se basa en las manifestaciones clínicas (tabla 7),
así como estudios de laboratorio e imagen. Es ideal
confirmar por medio de biopsia aunque no siempre
es factible efectuarla y para ello se ha postulado,
sobre todo, al ultrasonido de arterias temporales
como sustituto o para reemplazar el diagnóstico.
Los estudios de laboratorio muestran frecuente-
mente elevación en reactantes de fase aguda (VSG
y PCR) con sensibilidad de 84% y 86%, respec-
tivamente, pero especificidad muy baja, aproxi-
mada del 30% en ambos[29], así como presencia de
trombocitosis y anemia secundaria al proceso infla-
matorio. Los marcadores mencionados también
permiten el seguimiento de los pacientes, aunque
no son indicativos de la necesidad de inmunosu-
presión. Lo mismo sucede con las elevaciones de
IL-6, asociadas a la producción de PCR, que no
ha demostrado ser un marcador útil de actividad
o para seguimiento en la práctica. Otros estudios,
como los inmunológicos, permiten descartar otras
enfermedades reumáticas, no hay estudios patog-
nomónicos[27] para el diagnóstico de GCA.
Criterios de clasificación
Fueron desarrollados por el American College of
Rheumatology (ACR)[30] (tabla 8) y dentro de lo
que es su definición, la nomenclatura del consenso

Tabla 7. Características clínicas de GCA

Cráneo Cefalea, dolor en piel cabelluda, claudicación mandíbular.

Ojos Pérdida de visión; diplopía indolora súbita, parcial o completa; oftalmoplejia.
Sistémico Fiebre, malestar general, anorexia, depresión, pérdida de peso, sudoración nocturna.
Musculoesquelético Polimialgia reumática.
Sistema nervioso central EVC, mareos, insuficiencia vertebrobasilar; pérdida de visión central.
Extremidades Claudicación de miembros torácicos; ausencia de pulsos; asimetría de presión arterial.
Aorta Insuficiencia aórtica; aneurismas; disección; ruptura.

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 Capítulo 21
de Chapel Hill de 1994 y 2012, mantuvo los crite-
rios de clasificación establecidos previamente. Su
especificidad para propósitos de diagnóstico no se
ha determinado. La Sociedad Británica de Reuma-
tología (BSR) y la Liga Europea conta el Reuma-
tismo (EULAR) desarrollaron por su parte guías
clínicas para su manejo.
Imaginología
Estudios como la angiorresonancia magnética y la
angiotomografía computarizada del arco aórtico
y sus ramas principales son útiles en pacientes en
los que se tiene confirmación de la enfermedad ya
que permiten valorar la extensión de la enferme-
dad (estenosis, disección, aneurismas) e incluso en
pacientes con sospecha del diagnóstico pero con
manifestaciones isquémicas periféricas de la enfer-
medad.
El engrosamiento de la pared del vaso puede no ser
reversible con tratamiento por lo que no es útil para
monitorizar la actividad o respuesta al tratamiento.
El avance en la resolución de estos estudios ha
logrado sustituir en muchos casos a la angiografía
convencional, la cual se reserva para casos en que
se pudieran efectuar tratamientos de revasculari-
zación.
El estudio de tomografía por emisión de positrones
con radiofármacos (PET) parece ser útil en mostrar
y cuantificar mediante la intensidad de la señal, el
proceso inflamatorio, pero su sensibilidad y espe-
cificidad no ha sido determinada, además de ser un
estudio de elevado costo y poco accesible[31]. Es
más empleado como método de seguimiento.
El ultrasonido Doppler color, a pesar de permitir
ver arterias superficiales (como la arteria tempo-
ral), depende en buena medida de la experiencia
del operador y ello limita su extensa aplicabilidad.
A pesar de ello, existe un hallazgo característico
(signo del halo) que representa edema de la pared
del vaso, produciendo una señal hipoecoica. Se
ha determinado en, metanálisis de 998 pacientes
498
021_capitulo021_vasculitis.indd 498
en 17 estudios, que su sensibilidad es del 75% y
su especificidad del 83% en pacientes con biopsia
positiva[32].
Biopsia e histopatología
La biopsia debe efectuarse de la arteria temporal,
con un tamaño de aprox. 1,5 - 2 cm de longitud.
Sin embargo, una biopsia negativa no excluye el
diagnóstico de GCA ya que sólo es positiva en
85%-95% de los casos debido a la naturaleza seg-
mentaria de la inflamación a lo largo del trayecto
de la arteria[33]. Puede ser negativa en los casos con
manifestaciones de predominio subclavio o en el
fenotipo extracraneal. Si hay sospecha clara de esta
patología se recomienda efectuar una segunda biop-
sia en otro sitio, a pesar de primera biopsia negativa
o de estudios de imagen que no lo respalden.
Tratamiento
La GCA responde adecuadamente a glucocorticoi-
des (GC), iniciándose en la mayoría de los casos
con dosis de prednisona (PDN) de 1 mg/kg/día,
aunque no hay estudios concluyentes que hayan
determinado si dosis menores pueden controlar
también de forma inicial el proceso inflamatorio.
Dosis mayores, como el empleo de pulsos de 1.000
mg de metilprednisolona durante tres días consecu-
tivos se utilizan cuando existe grave compromiso
oftálmico, como reducción súbita de la agudeza
visual por neuritis óptica isquémica anterior o por
afección del sistema nervioso central (SNC), que
pudieran generar complicaciones isquémicas irre-
versibles como la ceguera[27].
La disminución en las dosis de GC será dictada por
la mejoría clínica de las manifestaciones e incluso
la normalización de las pruebas de laboratorio. La
forma varía, por ejemplo, la BSR[34] recomienda
reducir la dosis 10%-20% cada dos semanas hasta
llegar a 10 mg, a partir de la cual la disminución
será más lenta, aproximadamente en 1 mg por mes.
En cuanto a EULAR, ellos sugieren un descenso
sea más rápido, entre 10-15 mg cada tres meses[35].
18/03/16 5:22 p.m.

El incremento aislado de reactantes de fase aguda,
sin manifestaciones, no es indicativo de aumento
de inmunosupresión.
Debido al gran número de efectos adversos secun-
darios al uso de GC (hasta 80% de los pacientes
en un seguimiento a 10 años tuvieron al menos
una complicación relacionada), se debe monitori-
zar la presión arterial, hiperglucemia y pérdida de
masa ósea[36]. Se comenta también como posible el
uso de profilaxis contra Pneumocystis jiroveci en
pacientes con dosis mayores a 20 mg día de pred-
nisona[37].
Terapia ahorradora de glucocorticoides
No hay ahorradores de glucocorticoides aproba-
dos para el tratamiento de GCA, ya que no se ha
demostrado en algunos estudios retrospectivos que
su efectividad sea equiparable a la de los GC. Sin
embargo, se han utilizado variados inmunosupreso-
res como azatioprina, metotrexate, ciclofosfamida,
antimaláricos e incluso biológicos anti-TNF como
etanercept e infliximab[38].
Resultados de un metanálisis de diez estudios que
incluyen 638 pacientes no demostraron mejoría en
la eficacia del tratamiento convencional con GC,
ni en seguridad del tratamiento, cuando se añadió
algún inmunosupresor[39].
A pesar de lo anterior, el metotrexate ha mostrado
reducir de forma moderada el riesgo de recaída
e incluso el EULAR recomienda el uso de meto-
trexate para acompañar el tratamiento glucocorti-
coide[35]. Un metanálisis de tres estudios contro-
lados con placebo mostraron una modesta ventaja
del esquema conjunto de GC y metotrexate, en
cuanto a disminución de recaídas y reducción de
GC; sin embargo, no pareció reducir los efectos
secundarios de estos últimos. Información como
esta es aún más escasa con el resto de los inmu-
nosupresores[41]. La leflunomida ha mostrado sólo
eficacia parcial en una serie de casos. La ciclo-
fosfamida se recomienda como tercera línea o por
021_capitulo021_vasculitis.indd 499
Vasculitis
falla de los anteriores. Algunos reportes de caso
sugieren la eficacia de azatioprina o micofenolato
de mofetilo[40].
En cuanto a los anti-TNF alfa, algunos reportes
de casos mencionaron beneficio pero tres estudios
aleatorizados subsecuentes (con infliximab, adali-
mumab y etanercept) no confirmaron claro bene-
ficio[42-44]. Ya que la IL-6 tiene una importancia
notoria en la fisiopatología de esta enfermedad,
se teoriza que los inhibidores de IL-6 (como toci-
lizumab) deberían lograr disminución importante
de la reacción inflamatoria sistémica, pero no se
ha determinado si dicho bloqueo pudiera ser efec-
tivo también a nivel de la inflamación vascular. Se
refiere un caso en particular en que un paciente con
respuesta clínica a tocilizumab continuó con vas-
culitis persistente en autopsia[27,45]. Existe mínima
evidencia del beneficio del uso de rituximab.
Polimialgia reumática
Este padecimiento, que antecede en aproximada-
mente 10%-15% de casos a la GCA, causa dolor y
rigidez de grupos musculares involucrando cuello,
hombros/brazo proximal y cadera/muslos proxi-
males, con malestar que se intensifica durante las
mañanas. Se desconoce la causa de las mialgias
proximales simétricas que caracterizan a este pade-
cimiento y estudios de imagen muestran presen-
cia de inflamación en estructuras periarticulares y
bursas[46]. Típicamente, estos síntomas se acompa-
ñan de elevación importante de reactantes de fase
aguda, de forma secundaria a elevación de citoqui-
nas en dichas estructuras[47].
Esta enfermedad tiene patogenia y factores de
riesgo en común con la GCA, además de que
pueden ocurrir de forma aislada o concomitante
(50%-60% de los pacientes con GCA pueden tener
polimialgia reumática antes, durante o después del
diagnóstico de la vasculitis). Esto genera la necesi-
dad de un seguimiento obligatorio en los pacientes
con polimialgia reumática para descarte de compli-
caciones secundarias a vasculitis[27]. La polimialgia
499
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21

reumática es en general 10 veces más frecuente que
la GCA[18].
Al igual que en la GCA, la polimialgia reumática
afecta a adultos mayores, ocurriendo en personas
de más de 50 años, con la mayor frecuencia de apa-
rición a los 70-80 años de edad[20].
Su frecuencia en mujeres es mayor, hallándose
un 65%-75% del total de pacientes con dicho
género[18]. Los factores de riesgo, incluyendo los
raciales y/o genéticos, son los mismos que para la
GCA.
La falta de datos clínicos patognomónicos para la
polimialgia reumática, la hacen aún más difícil de
diagnosticar. No existen criterios de diagnóstico
validados aún.
Se tienen criterios de clasificación para apoyo de
diagnóstico clínico, por estudios de laboratorio y
de imagen (ultrasonografía articular y de tejidos
blandos, si se dispone de ella) (tabla 9)[48].
el diagnóstico de polimialgia reumática. Puede
efectuarse ultrasonido, o incluso RM, para identi-
ficar bursitis (subacromial, subdeltoidea, trocan-
térica u otras) o tenosinovitis, por ejemplo, de la
cabeza larga del bíceps[42]. Si dentro de los hallaz-
gos se tienen datos de sinovitis se deberán conside-
rar otros diagnósticos diferenciales[44].
Tratamiento
La polimialgia reumática responde adecuadamente
a GC, por lo que puede usarse la monoterapia, con
dosis menores que las requeridas en GCA. Suele
ser suficiente una dosis de 15-20 mg día de PDN o
su equivalente para el control de mialgias y se irá
reduciendo la dosis de acuerdo con el cuadro clí-
nico. La BSR sugiere dosis menores de 10-15 mg
día de prednisona durante diez semanas y después
ir retirando gradualmente. Si recurren las mialgias,
se debe ajustar la dosis nuevamente, pero no suelen
existir recaídas repetitivas en lapsos breves[34].

Como se menciona en los criterios, la imaginología Como se mencionó en el tratamiento de la GCA,

puede ser útil; sin embargo, no es obligatorio para tampoco existe indicación aprobada de inmuno-

Tabla 9. Criterios de clasificación provisionales ACR-EULAR para polimialgia reumática, 2012. Adaptado de [48]

Criterios obligados
Edad ≥50 años
Dolor en ambos hombros
Proteína C reactiva o VSG elevada, o ambas
Criterios adicionales
Rigidez matutina >45 min 2 puntos
Dolor coxofemoral o reducción del rango de movilidad 1 punto
Factor reumatoide negativo o anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados negativos 2 puntos
Ausencia de sinovitis 1 punto
Hallazgos de ultrasonido:
Al menos un hombro con: bursitis subdeltoidea, tenosinovitis bicipital, sinovitis glenohumeral, o al menos 1 punto
una coxofemoral con sinovitis o bursitis trocantérica
Ambos hombros con: bursitis subdeltoidea, tenosinovitis bicipital, sinovitis glenohumeral 1 punto
El diagnóstico requiere que, además de los criterios obligados, exista un puntaje de 4 o más de los criterios
adicionales SIN los criterios ultrasonográficos (sensibilidad y especificidad de 68% y 78%), o más de 5 puntos CON
los criterios ultrasonográficos (sensibilidad y especificidad de 66% y 81%)

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supresión como ahorrador de esteroides en poli-
mialgia reumática; sin embargo, se ha utilizado
en muchas series de casos y estudios sin mostrar
mayor utilidad de los inmunosupresores versus los
GC[27]. También existe información limitada de su
uso concomitante, pero se tienen estudios peque-
ños controlados como aquel en donde se prescribió
azatioprina a 2 mg por kg peso, logrando una leve
reducción en las dosis de GC[49]. El uso de terapia
biológica es igualmente controversial, con estudios
abiertos apoyando y subsecuentes estudios aleato-
rizados con placebo, rechazando la efectividad de
anti-TNF en ambas enfermedades[50].
Vasculitis asociadas a
ANCA
Definición
El grupo de vasculitis sistémicas primarias aso-
ciadas a ANCA (VAA) está integrado por tres
patologías: granulomatosis con poliangitis (GPA),
poliangitis microscópica (microscopic polyan-
giitis - MPA por sus siglas en inglés) y granulo-
matosis eosinofílica con poliangitis (GEPA). Son
enfermedades de origen idiopático, con expresión
clínica polimorfa, la cual se ha intentado definir de
muchas maneras. La más reciente es la establecida
en la Conferencia de Consenso de Chapell Hill, en
2012 (CHCC-2012), en donde se clasifican como
vasculitis de pequeños vasos, que significa que
afectan vasos del parenquima tisular, arteriolas,
capilares y vénulas predominantemente, aunque
ocasionalmemente puede afectar arterias y venas
de otro calibre[15].
Las vasculitis asociadas a ANCA son vasculitis
necrosantes, con pocos o ausentes depósitos inmu-
nes en la pared de los vasos, predominantemente de
pequeño calibre y que característicamente se aso-
cian con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo
(ANCA) de patrón citoplasmático o perinuclear
(C-ANCA y P-ANCA) y/o a sus especificidades
claramente presentes en estas patologías (contra
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Vasculitis
mieloperoxidasa -MPO-ANCA- o proteinasa-3
-PR3-ANCA).
Patogenia
La etiología de las vasculitis continúa siendo des-
conocida; sin embargo, a partir de su descripción
como biomarcador sumamente útil en el diagnós-
tico, buena parte de los esfuerzos en el terreno se
han centrado en el papel patogénico de los ANCA,
cuya presencia se ha relacionado con intolerancia
inmunológica, así como también con problemas de
regulación, activación y producción de inmunoglo-
bulinas tanto en linfocitos T como en linfocitos B.
Factores genéticos
En estudios de asociación se ha observado que
GPA y MPA son genéticamente diferentes, no sólo
por la expresión clínica de la enfermedad que en
ocasiones es muy similar, sino por la presencia de
los anticuerpos específicos de ANCA y la presen-
cia de asociaciones genéticas precisas. Así tenemos
que los pacientes PR3-ANCA positivos tuvieron
asociación a la presencia de HLA-DP y los genes
que codifican alfa-antitripsina 1 (SERPINA1) y la
proteinasa 3 (PTRN3). Por otro lado, la presencia
de MPO-ANCA tuvo mayor asociación con genes
en la región HLA-DQ[51].
Algunos polimorfismos de un solo nucleótido
(SNPs) se han asociado a la activación de estas
enfermedades, en particular el polimorfismo de
PTPN22 620W, que se ha visto confiere suceptibi-
lidad para la activacion de GPA. EL PTPNN22 es
una proteína de tirosina fosfatasa 22, la cual sufre
una sustitucion de un aminoácido, en este caso argi-
nina por triptófano en el residuo 620, que favorece
la modificación entre la interacción de esta proteína
con los linfocitos T y la tirosina-cinasa involucrada
en la activación de estos linfocitos[52].
Un estudio ha sugerido que la presencia de un
epítopo específico en pacientes con MPO-ANCA
tiene propiedades patogénicas, ya que favorece la
501
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21
respuesta de autoanticuerpos contra este epítopo, y
se ha demostrado su capacidad para inducir nefritis
en ratones y activar neutrófilos in vitro[53]. El factor
de confusión en este estudio para la detección sero-
lógica de estos autoanticuerpos fue la presencia de
un fragmento de ceruloplasmina en el suero, que
fue eliminado en IgG purificada, lo que permitió
la detección. Estos hallazgos implican que existen
epítopos inmunodominantes en la patología de vas-
culitis asociada a ANCA.
Por otro lado, también se ha observado que el
papel de los ANCA en VAA parece depender de
las interacciones con los receptores de la fracción
cristalizable de las inmunoglobulinas (FcR). Se ha
encontrado que algunos genotipos de FcR especí-
ficos, como el alelo NA1 de FCGR3B, influyen
en el desarrollo de enfermedad renal grave, lo
que sugiere oportunidades terapéuticas para los
bloqueadores de FcR tales como TG19320 en la
enfermedad renal relacionada con el GPA, particu-
larmente en pacientes positivos para NA1. En este
mismo estudio se observó que existe una compe-
tencia por la union a PR3 entre IgA-ANCA y IgG-
ANCA; se encontró que cuando el receptor que se
une es IgG-ANCA hay mayor activación inflama-
toria a nivel renal, que cuando el receptor es IgA-
ANCA, al parecer por una menor respuesta proin-
flamatoria[54].
Modelos animales
ANCA y linfocitos B
Los modelos murinos han sido de gran utilidad
para establecer el papel patogénico de los ANCA,
los cuales han confirmado la generación de ANCA
posinmunización con mieloperoxidasa (MPO) con
el posterior desarrollo de vasculitis. Esto ha sido
comprobado cuando ratones noqueados de mielo-
peroxidasa (MPO -/-), después de ser inmunizados
con MPO generan anticuerpos de alta avidez. En
otro experimento, la transferencia de los espleno-
citos de esos animales a ratones deficientes de una
molécula necesaria en la maduración de linfocitos
502
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T y B (Rag) (Rag-/-), o de IgG con anticuerpos anti-
MPO a ratones normales, desarrollaron glomerulo-
nefritis rápidamente progresiva con características
histopatológicas que recuerdan a las presentes en
pacientes afectados por estas enfermedades, con
glomérulos necrosados con formación de semilu-
nas, al mismo tiempo que en otras localizaciones,
enfermedad granulomatosa y vasculitis necrosante
sistémica[55]. En estos experimentos también se ha
demostrado el incremento de los niveles de fac-
tor de necrosis tumoral (TNF), el cual se ha rela-
cionado con un mayor daño a nivel renal, como
también mayor permeabilidad de neutrófilos de las
paredes vasculares, lo que confirma la importancia
y el papel de los neutrófilos en la patogenia de las
vasculitis.
Por otro lado, también se ha encontrado infiltrado
de linfocitos T y B en tejido glomerular y nasal en
zonas cercanas a las lesiones granulomatosas. De
forma relacionada, se ha demostrado que hay un
incremento proporcional de células B en pacien-
tes con GPA activa comparada contra pacientes en
remisión y controles sanos[56-58]. Adicionalmente,
en relación con el conocimiento de la existen-
cia reciente de células B reguladoras (B reg), en
pacientes con enfermedad activa o en remisión,
existe una reducción de las mismas en comparación
con sujetos sanos. Las células B reg productoras de
IL-10 se encuentran disminuidas en los pacientes
con VAA, pero además su asociación con células T
reg y Th1 en etapas activas de la enfermedad hace
suponer que la función de las B reg es anormal e
insuficiente a pesar de que no hay reducción de B
reg en ese estadio[59].
En otro modelo, ratones NOD-SCID-IL2Rγ -/- qui-
méricos, (ratones inmunodeficientes con ausencia
de células NK, disfunción de células dendríticas,
así como deficiencia por inactivación del gen de
la IL2Rγ, los cuales fueron irradiados y reconsti-
tuidos hematológicamente con inyección de célu-
las troncales humanas) se comprobó el efecto que
tiene el infundir IgG humana de pacientes con
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PR3-ANCA positivos, en comparación con aquel
proveniente de controles con glomerulonefritis no
causada por vasculitis, e IgG de controles sanos.
Los ratones del primer grupo desarrollaron hema-
turia, glomerulonefritis proliferativa de tipo pauci
inmune y vasculitis hemorrágica en pulmones, lo
que apoya la patogenicidad de IgG de pacientes
PR3-ANCA positivos[60-62].
Linfocitos T
Las células T CD4+ están involucradas en el daño
a nivel renal de las VAA, según se desprende de
varios estudios en donde se ha reportado la presen-
cia de estas células, que son altamente sensibles a
la presencia de Th17 circulante. Bajo este mismo
contexto, muchos estudios han reportado una rela-
ción entre las células T reguladoras (T reg) y Th17.
Estos estudios sugieren la conversión de las células
T reguladoras, en células productoras de IL-17, las
que parecen tener participación activa en la for-
mación de granulomas y consecuente daño tisular.
El mecanismo por el cual las células T reg sufren
esta transformación no ha sido aclarado. Por otro
lado, se ha demostrado incremento en los niveles
circulante de Th-21 producida por linfocitos T en
pacientes con GPA. Esta citoquina parece activar
la enfermedad en pacientes con VAA. Finalmente,
se ha comprobado alteración en la función de las
células T reg, que se asocia al aumento de células
T efectoras proinflamatorias, que comprometen la
función de las células T CD4-[56,63].
El neutrófilo
En otro sentido, el neutrófilo al ser activado por
diferentes citoquinas (TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-18)
como parte de una respuesta inmunológica normal
lleva a la degranulación y presentación de compo-
nentes en la superficie de la célula. Este paso es
necesario para que los ANCA se vuelvan patogé-
nicos mediante la activación de los neutrófilos. De
forma simultánea, en otros estudios se ha demos-
trado la expresión constitutiva en forma bimodal
de PR-3 en la superficie de los neutrófilos, en
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Vasculitis
una fracción fija de neutrófilos circulantes, lo que
parece ser determinado genéticamente y se man-
tiene estable en el tiempo. En tal caso, es posible
demostrar que la interacción de estas proteínas con
los ANCA puede suceder, mediante la presentación
de antígenos en la membrana del neutrófilo por
medio de la fracción Fab’-2 y mediante la unión Fc
del ANCA con receptores Fc de la superficie de la
célula. De esta manera es posible que se induzca la
cascada o estallido respiratorio del neutrófilo, con
degranulación, liberación de enzimas intracelulares
y de especies reactivas de oxígeno, lo que conlleva
a daño tisular[64,65].
Sistema de complemento
Las vasculitis asociadas a ANCA se caracterizan,
a nivel renal, por presentar glomerulonefritis con
formación de semilunas, en ausencia o escasez de
complejos immunes (pauci inmune); estos hallaz-
gos se han visto por activación de la vía alterna del
sistema de complemento. Se ha observado en estu-
dios in vitro y con modelos animales que en neu-
trófilos activados por ANCA, se provoca la expre-
sion de C5a, que se une a su receptor en ellos, lo
cual atrae la presencia de más neutrófilos para ser
activados, perpetuando de esta manera el daño. Se
ha demostrado en pacientes con vasculitis ANCA
positivas, incremento en los niveles de C3a, C5a,
C5b-9 soluble y Bb en la enfermedad activa[66-69].
El endotelio
Los neutrófilos que han sido expuestos a ANCA
se adhieren a las células endoteliales activadas con
TNF-alfa a través de moléculas de adhesión tales
como CD11b. En algunos modelos estudiados se
ha demostrado que pretratar neutrófilos con ANCA
induce estabilidad en la adhesión al endotelio así
como incremento en la transmigración. Una vez
que sucede esto, existe daño endotelial, el cual
patológicamente se expresa como necrosis fibri-
noide, lo que permite exponer la membrana basal
a la superficie, lo que favorece el aumento de la
adhesión plaquetaria, trombosis y finalmente oclu-
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 Capítulo 21

sión del vaso. El endotelio, al sufrir daño, también
favorece el aumento de las moléculas de adhesión y
la expresión de citoquinas atrayentes que favorecen
la transmigración de linfocitos y neutrófilos, lo que
perpetúa el daño a nivel del endotelio[64].
Granulomatosis con poliangitis
(GPA)
Antes llamada granulomatosis de Wegener, se
define como la enfermedad con presencia de infla-
mación granulomatosa, que afecta sobre todo vías
respiratorias superiores e inferiores, y vasculitis
necrosante que afecta de manera predominante
vasos de pequeño y mediano calibre en otros órga-
nos. La glomerulonefritis necrosante es muy fre-
cuente. Puede ocurrir vasculitis ocular y la capila-
ritis asociada a hemorragia pulmonar es frecuente.
La inflamación granulomatosa y no granulomatosa
también es frecuente.
Epidemiología
Se ha observado diferente comportamiento epide-
miológico en distintas poblaciones y, por tanto, se
cree que factores genéticos y ambientales pueden
intervenir en este comportamiento. Se estima una
presentarse pérdida de peso. Los síntomas muscu-
loesqueléticos están presentes (60%) más común-
mente como artralgias; cuando se presenta artritis
usualmente es de tipo oligoarticular en grandes
articulaciones, pero puede ser simétrica y de gran-
des y pequeñas articulaciones, como en la artritis
reumatoide.
Las vías respiratorias superiores y oídos son un
sitio frecuente de manifestaciones iniciales (75%).
Se ha reportado la presencia de inflamación externa
del cartílago nasal y de los pabellones auriculares,
aunque es poco frecuente, en comparación con
otras patologías como la policondritis recurrente.
Los síntomas nasales incluyen dolor, plenitud
nasal, congestión, rinorrea, epistaxis, costras nasa-
les de color café o rojizo que son características y
nos hablan de probable enfermedad activa.
La inflamación nasal puede provocar erosiones y
perforación a nivel del tabique nasal (figura 2) que
puede evolucionar a la pérdida total del mismo,
siendo la causa de la deformidad en “silla de mon-
tar” que caracteriza a esta patología (figura 3).
Debe citarse, sin embargo, que este signo no es
Figura 2. Perforación de tabique nasal

incidencia anual promedio, en países donde se han

efectuado estudios al respecto, de 11,3/millones por
año, pero un estudio en Canterbury, Nueva Zelanda,
mostró incidencia de 131 casos/millón de habitan-
tes, la más alta reportada hasta ahora. En cuanto a
prevalencia, diversas cifras se han publicado y van
en los países donde más ocurre como Alemania y
Suecia, de 171 a 160 casos por millón, respectiva-
mente. En un estudio en Alemania se observó que
en mayores de 50 años aumentó la incidencia hasta
440/millón de habitantes[70-74].

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones generales son frecuentes en
estos pacientes, incluso pueden ser indicadores
de actividad de la enfermedad, caracterizados por
malestar general y fiebre (50%), y en otros puede

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 Vasculitis

Figura 3. Inversión en V de tabique nasal o nariz en “silla de montar”

exclusivo de esta enfermedad, y puede presentarse en otras con- La estenosis subglótica no es infre-
diciones como policondritis recurrente, neoplasias o cualquier cuente, pero en ocasiones llega a
otra causa de pérdida del tabique, como en los adictos a inha- cursar sin síntomas en etapas ini-
lar cocaína. Cualquiera de los huesos que constituyen los senos ciales (figura 4). Los pacientes se
respiratorios puede presentar congestión e incluso perforación quejan de disfonía, dolor faríngeo,
secundaria a enfermedad erosiva. tos y estridor. Ante estos hallaz-
gos, es importante la visualización
A nivel auditivo puede haber hipoacusia o anacusia súbita, con-
mediante laringoscopia directa
ductiva y/o sensorial. Cuando ocurre la variedad del tipo conduc-
para valorar el diámetro de la luz
tivo es secundario a otitis media serosa. Cuando se afecta el oído
subglótica e inicio de la traqueal de
interno, esto se traduce en disfunción vestibular, dando como
ser posible, así como observar las
resultado náuseas, vértigo y tinnitus.
cuerdas vocales, las cuales pueden
presentar paresia o franca parálisis.
Figura 4. Estenosis subglótica
Esta complicación aguda y grave
puede requerir traqueostomía tera-
péutica, aunque su presentación es
rara. Por tanto, es recomendable que
quienes tienen esta enfermedad sean
evaluados periódicamente, particu-
larmente en presencia de algunos
de los síntomas citados, ya que, por
un lado puede detectarse si existe
enfermedad activa, susceptible de
tratamiento médico y, por otro, de
hallarse estenosis de la vía aérea,
proceder a maniobras de índole
endoscópica o quirúrgica antes de

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 Capítulo 21

que se requiera traqueostomía o tra-
queoplastia.
Los pulmones son otros órganos común-
mente afectados. Pueden verse afecta-
dos por inflamación intersticial que se
observa como presencia de infiltrados
inflamatorios transitorios, nódulos pul-
monares asintomáticos, hemorragia
alveolar y tromboembolia pulmonar.
periférica (figura 5). En ocasiones se presentan unilateral-
mente, pero pueden afectar ambos ojos simultáneamente. En
el caso de la uveítis y la escleritis necrosante, es común el
eritema conjuntival difuso, dolor ocular y lesiones purpúri-
cas en la esclera. La consecuencia fatal de esta presentación
es una escleromalacia perforante y la pérdida del ojo afec-
tado. La queratitis ulcerativa periférica también puede causar
ceguera al perforarse la córnea (figura 6). Finalmente, hay
Figura 5. Eritema conjuntival

La presencia de infiltrado inflamatorio

por GPA puede confundirse con neumo-
nías de índole infecciosa, pero también
puede estar presente como hallazgos en
pacientes asintomáticos.

Los nódulos suelen ser una de las for-

mas de presentación clásica de la GPA,
los cuales pueden ser múltiples con ten-
dencia de localización periférica y bila-
terales. Son susceptibles, no rara vez, de
que progresen al desarrollo de necrosis
central, con lo cual se cavitan, y se pue-
den complicar con infecciones secunda-
rias. La capilaritis pulmonar con hemo-
rragia es una de las manifestaciones más
temidas, caracterizada por infiltrados
Figura 6. Queratitis ulcerativa periférica
pulmonares difusos y hemoptisis, lo que
requiere un abordaje completo desde
el punto de vista pulmonar y la necesi-
dad de ser cautelosos ante la probable
presencia de una infección simultánea.
Finalmente, la tromboembolia pulmo-
nar es una complicación que se puede
presentar con mayor frecuencia en estos
pacientes, relacionada con la inflama-
ción vascular y otros factores que exa-
cerban esta complicación.

Las manifestaciones oculares pueden

presentarse de manera polimorfa, desde
algo tan aparentemente inocuo como
una conjuntivitis, hasta uveítis, escle-
ritis necrosante o queratitis ulcerativa

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 Vasculitis

otra manifestación muy conocida que superior, inferior y el ojo. Clásicamente, la enfermedad se
es el pseudotumor orbitario, refracta- considera generalizada cuando hay afección renal[1,75-77].
rio al tratamiento estándar en muchos
de los casos. En esta manifestación, es Poliangitis microscópica (MPA)
importante la realización de estudios de
imagen, para conocer su extensión. Los Definición
hallazgos tomográficos son la presen-
Es una vasculitis necrosante con depósitos inmunes escasos
cia de masas retrorbitarias, que pueden
o ausentes en el tejido examinado, que afecta de forma pre-
comprimir el nervio óptico y producir
dominante a vasos de pequeño calibre (capilares, vénulas y
ceguera; dichas neoformaciones puede
fibrosarse, procediendo después a con- arteriolas). Puede haber arteritis necrosante que compromete
traerse y finalizar en pérdida del globo arterias pequeñas y medianas. La glomerulonefritis necro-
ocular funcionalmente por la evolución
Figura 7. Tinción con hematoxilina-eosina. Biopsia renal que
a enoftalmos. demuestra fibrosis intersticial de 15% de la superficie (grado I) con
edema intersticial, y focos de infiltrado inflamatorio en glomérulo de
Un 20% de los pacientes tienen manifes- paciente con GPA; alrededor del ovillo glomerular hay inflamación
taciones renales al momento del diagnós- granulomatosa con una célula gigante multinucleada (40x)
tico; sin embargo, durante su evolución,
hasta 80% de los pacientes desarrollan
alguna manifestación a este nivel; estas
manifestaciones van desde hematuria
microscópica asintomática, proteinuria
en rango no nefrótico e incremento de
la creatinina sérica, hasta un deterioro
súbito de la función renal con una glo-
merulonefritis rápidamente progresiva y
sedimento urinario activo, que requiere
manejo inmediato (figura 7).

Existen otras manifestaciones menos

comunes; puede haber úlceras orales
dolorosas, gingivitis conocida como Figura 8. Gingivitis (“encías en fresa”)
“encías es fresa” (figura 8), púrpura
palpable, nódulos, lesiones vesiculo-
bulosas, úlceras digitales, infartos en
piel, pioderma gangrenoso, neuropatía,
mononeuritis múltiple, polineuropatía.
En 8% de los pacientes puede haber
manifestaciones del sistema nervioso
central con masas intracraneales o
paquimeningitis.

La expresión limitada de GPA ocurre,

especialmente cuando la enfermedad
está confinada al aparato respiratorio

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 Capítulo 21

sante es común. La capilaritis pulmonar ocurre fre- La microhematuria es frecuente (90%) y debe ser
cuentemente y la inflamación granulomatosa está analizada con atención debido a que puede suce-
ausente. der en el contexto de una glomerulonefritis rápi-
damente progresiva (50%-100%) con expresión
Epidemiología clínica caracterizada por la presencia de sedimento
urinario activo (eritrocitos dismórficos y cilindros
Se estima una incidencia global de 5,9 millones/
granulosos o eritrocitarios) en conjunto con hiper-
año. En un estudio alemán se cita un incremento
tensión arterial, oliguria y elevación acelerada de
de la prevalencia a lo largo de los años, probable-
azoados (figuras 9 y 10).
mente relacionado con la mayor supervivencia de
estos pacientes. Así tenemos que antes de 1994, la
Figura 10. A. Tinción con hematoxilina-eosina. Biopsia
prevalencia de MPA en mayores de 50 años era de renal que muestra glomérulo de paciente con MPA. Se
74 casos/millón y en 2006 se estimó de 149 casos/ observa necrosis fibrinoide, destrucción parcial de la
cápsula de Bowman, con la presencia de semiluna en el
millón. Respecto a la incidencia, en un estudio borde superior (40x). B. La misma biopsia muestra en otro
sueco se calculó en 94/millón de habitantes, con una segmento, teñido con tricrómico periódico de Schiff (PAS),
la esclerosis total del glomérulo
cifra muy similar reportada en Nueva Zelanda[70,74].
A
Manifestaciones clínicas
Muchas de las manifestaciones clínicas son compar-
tidas en el grupo de vasculitis asociadas a ANCA,
de tal forma que pueden ser confundidas entre ellas;
sin embargo, se reconoce la presencia de fiebre
(45%), pérdida de peso (35%-60%), mialgias (40%)
y artralgias (30%-60%). Estos síntomas pueden apa-
recer hasta dos años antes como pródromos de mani-
festaciones más graves de la enfermedad.

Figura 9. Imagen de sedimento urinario que muestra un

cilindro granuloso

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 Vasculitis

La presencia de proteinuria es común, sin embargo,
es muy raro que se encuentre en rangos nefróticos.
De tal forma, la realización de EGO y análisis del
sedimento urinario son de gran utilidad (figura 10).
Dos estudios de TACAR de pacientes con MPA.
Figura 11. Se observa fibrosis intersticial, infiltrados
basales bilaterales en parches, imagen en vidrio
esmerilado sugerente de hemorragia

Las manifestaciones pulmonares son frecuentes,

llegando a presentarse hemorragia pulmonar en
aproximadamente 30% de casos, o como enferme-
dad pulmonar intersticial (EPI), que clínicamente
se presenta como tos persistente y/o disnea pro-
gresiva. Las radiografías muestran radiopacida-
des distribuidas de manera difusa, por lo que de
ser posible se recomienda la tomografía de tórax
de alta resolución, la cual es la prueba de elec-
ción en pacientes quienes se sospeche hemorragia
alveolar o EPI (figuras 11 y 12). En los pacientes
con hemorragia, las pruebas de función pulmonar
muestran aumento de la captación de anhídrido
carbonoso (CO). En el mismo sentido, el lavado
broncoalveolar está indicado siempre y cuando las
condiciones del paciente lo permitan, ya que ser- Figura 12. Existen lesiones hiperdensas reticulares,
virá para corroborar la presencia de macrófagos engrosamiento septal, vidrio despulido y micronódulos
confluentes
con hemosiderina. Los hallazgos histopatológicos
en estos pacientes son la presencia de capilaritis
manifestada con infiltrado inflamatorio a través de
las paredes de los vasos así como también zonas de
necrosis fibrinoide.

La neuropatía periférica (30%) puede estar pre-

sente como mononeuritis múltiple o como neuro-
patía mixta (periférica y de nervios craneales), la
cual puede ser muy discapacitante y por lo regular
deja secuelas de grado variable posterior al trata-
miento.

La vasculitis cerebral es rara y puede manifestarse

como hemorragia, infarto o cefalea.

La piel es otro de los órganos afectados (30%) y

tiene la ventaja de ser muy accesible a biopsia. Este
recurso no debe desecharse, pues la confirmación
histológica de la enfermedad es posible de inme-
diato. La manifestación clásica es de lesiones pur-
púricas, sin embargo, puede haber pequeños infar-
tos, hemorragias en astilla, livedo y ulceraciones.
Puede haber manifestaciones oculares (5%-20%)
desde una epiescleritis moderada hasta panuveítis,
vasculitis de retina y neuropatía óptica, que puede
llevar a la pérdida de visión del paciente.

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 Capítulo 21
A nivel otorrinolaringológico se ha reportado rini-
tis, sinusitis y epistaxis. La presencia de nódulos,
costras y lesiones destructivas son mucho más fre-
cuentes en GPA.
La hemorragia gastrointestinal está reportada en
30%, mientras que las manifestaciones cardiacas
son raras (3%) y pueden serlo en forma de derrame
pericárdico o alteraciones del ritmo[1,78,79].
Granulomatosis eosinofílica con
poliangitis (GEPA)
Definición
De acuerdo con la conferencia consenso de Cha-
pell Hill es una vasculitis necrosante de tipo
granulomatoso, rica en eosinófilos, que afecta
vías respiratorias. La vasculitis afecta de forma
predominante arterias de pequeño y mediano
calibre, asociada a asma y eosinofilia. Los póli-
pos nasales son comunes. La presencia de ANCA
es más frecuente cuando hay glomerulonefri-
tis. Antes conocida con el epónimo de síndrome
de Churg Strauss, el cual fue remplazado en la
última revisión internacional de CCCH del 2012 a
su actual nombre, debido a que define de manera
más precisa las características histopatológicas de
la enfermedad[15].
Epidemiología
La incidencia en Europa es de 0,5 a 6,8 casos por
año/millón de habitantes, y su prevalencia de 10,7-
13 casos/millón. Afecta a personas entre 40 y 60
años con un media de 48 años[70,74].
Patogenia
La fisiopatogenia no es muy clara aún; sin embargo,
parece probable que esta enfermedad sea resultado
de la compleja interacción entre factores ambien-
tales y genéticos que dan lugar a una respuesta
inflamatoria sistémica que involucra a eosinófilos,
linfocitos T y linfocitos B.
510
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En cuanto a los determinantes genéticos, la GEPA
es una enfermedad asociada a HLA-DRB1.*01 y
*07 y HLA-DRB4. También se han investigado
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) rela-
cionados con el gen de la IL-10, molécula de acti-
vación de Th2. En cuanto al grupo de GEPA ANCA
negativos se ha encontrado asociación con IL 10,2,
un haplotipo del gen promotor de la IL10, lo que se
caracteriza por un aumento de la activación de Th2
y aumento de los niveles de IgG4[80,81].
Los factores de exposición también son relevan-
tes. La exposición a diferentes alérgenos (silicio),
infecciones y vacunas, pueden ser disparadores
de la enfermedad, quizá también algunas drogas,
como lo observado en algunos estudios con antago-
nistas del receptor de leucotrienos usados en asma,
cuyos resultados de asociación no fueron compro-
bados en series más grandes. Recientemente se ha
asociado al desarrollo de la enfermedad el uso de
omalizumab, un anticuerpo monoclonal recombi-
nante anti-IgE
Se ha demostrado el papel citotóxico y procoagu-
lante de los eosinófilos. Este último quizá tenga
que ver con los efectos a nivel vascular (cardiaco
y cerebral) de cualquier estado hipereosinofílico.
Los eosinófilos generalmente han sido considera-
dos como células efectoras; sin embargo, también
actúan como células inmunorreguladoras. Se ha
demostrado que altas concentraciones de IL-25
inducen la producción de Th2 y al mismo tiempo la
respuesta y activación de eosinófilos.
Respecto a los linfocitos T, estos juegan un papel
muy importante en GEPA. Las células T se encuen-
tran presentes en la mayoría de los órganos afecta-
dos. A nivel sérico, los marcadores de activación
de estos linfocitos se encuentran incrementados en
la fase activa de la enfermedad, como IL-2R. Los
receptores de células T muestran un repertorio res-
tringido, lo que sugiere expansión oligoclonal.
De forma específica, la GEPA ha sido considerada
una enfermedad de activación de la vía Th2; con
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esto como premisa, se ha demostrado que los infil-
trados tisulares en estos pacientes son ricos en célu-
las T con marcadores Th2 específicamente CD29,
además que las células T CD4+ de pacientes con
GEPA, son capaces de producir in vitro altas con-
centraciones de IL-4, IL-5 y de IL-13, moléculas
del prototipo de respuesta Th2.
Se han encontrado altas concentraciones de IL-17,
molécula que está relacionada con perfil Th17,
encontrado también en otras enfermedades autoin-
munes. Por otra parte, hay niveles disminuidos de
células T reguladoras CD4+ (T reg) en pacientes
con GEPA que incluso bajan más en su fase activa.
Estos hallazgos se han documentado en pacientes
con asma y neumonía eosinofílica crónica[82,83].
Manifestaciones clínicas
La enfermedad tiene tres fases secuenciales, mar-
cadas por el aumento de los síntomas. La primera,
también llamada prodrómica o alérgica, se carac-
teriza por la presencia de asma, rinitis alérgica o
sinusitis de inicio tardío (segunda o tercera década
de la vida). La segunda, o fase eosinofílica, se
caracteriza por un aumento de los niveles periféri-
cos de eosinófilos, así como de infiltrados de eosi-
nófilos en el tejido cardiaco, pulmonar y gastroin-
testinal. La tercera fase es la vasculitis per se, que
se caracteriza por vasculitis necrosante (púrpura,
neuropatía periférica). Se pueden observar granu-
lomas vasculares o extravasculares ricos en eosio-
nófilos, además de síntomas generales como fiebre,
ataque al estado general y pérdida de peso.
A pesar del carácter multisistémico de esta enferme-
dad, los órganos más afectados son los que consti-
tuyen el aparato respiratorio, lo que clínicamente se
presenta con asma de inicio tardío hasta en 95% de
los casos. La presencia de infiltrados con abundan-
tes eosinófilos en tejido de patología aporta mucha
información acerca del probable diagnóstico.
A nivel otorrinolaringológico se reporta poliposis
nasal con cirugías a repetición, rinosinusitis alér-
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Vasculitis
gica, epistaxis e hipoacusia neurosensorial (48%-
75%).
Una de las manifestaciones más graves es a nivel
cardiaco. Clínicamente se puede manifestar como
infarto miocárdico, pericarditis, miocarditis restric-
tiva, miocardiopatía dilatada y falla cardiaca con-
gestiva, que en muchas ocasiones es la causa de la
muerte (27%-35%).
La neuropatía periférica, sensorial, motora o mixta,
afecta a una gran proporción de los pacientes con
GEPA (55%-72%). La traducción clínica es como
mononeuritis múltiple, con daño axonal usual-
mente de tipo unilateral y asimétrico. El paciente
refiere parestesias y dolor en el área afectada, espe-
cialmente en nervios peroneos, tibiales y cubitales,
en ese orden, sobre todo en las fases activas de la
enfermedad.
Otras manifestaciones frecuentes ocurren a nivel
cutáneo: púrpura, nódulos subcutáneos que involu-
cran principalmente miembros pélvicos, son carac-
terísticas de la fase vasculítica. La biopsia en las
lesiones purpúricas es reportada como vasculitis
leucocitoclástica con presencia de infiltrado eosi-
nofílico.
Cuando la enfermedad afecta los riñones (25%),
la expresión clínica puede ser variada desde anor-
malidades urinarias caracterizadas por microhe-
maturia y proteinuria, hasta una glomerulonefri-
tis rápidamente progresiva, con expresión pauci
immune y la presencia de semilunas glomerulares.
La presencia de daño renal altera el pronóstico del
paciente con GEPA, además que hace más factible
en este subgrupo de pacientes la positividad para
ANCA por IFI, con patrón perinuclear (P-ANCA)
y con especificidad contra mieloperoxidasa (MPO-
ANCA).
La gastroenteritis eosinofílica, acompañada de
dolor abdominal, diarrea y sangrado de tubo diges-
tivo es otra manifestación que se presenta en la
fase vasculítica y que puede ser mortal en algunas
ocasiones produciendo isquemia intestinal (23%-
511
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21
32%). En 30% a 40% puede haber linfadenopatía
difusa frecuentemente axilar o cervical.
En cuanto a los hallazgos de laboratorio, es casi
absoluta la presencia de importante eosinofilia
periférica (>1.500 eosinófilos/μL o más del 10%
del total de las células blancas). Puede existir ele-
vación de VSG y PCR debido a la reacción infla-
matoria sistémica. El papel del complemento es
incierto. La presencia de P-ANCA con especifi-
cidad para MPO (40%-60%) divide a los pacien-
tes con vasculitis en dos grupos fenotípicamente
diferentes. Aquellos con ANCA positivos, cuyas
manifestaciones resultan de vasculitis necrosante
de pequeñas y medianas arterias, como son púr-
pura, mononeuritis múltiple y glomerulonefritis, y
aquellos pacientes ANCA negativos, en los cuales
el daño orgánico es causado por la infiltración de
eosinófilos, como es el caso de los infiltrados pul-
monares y la cardiomiopatía[83-85].
Histopatología
Los hallazgos característicos de GEPA son la pre-
sencia de granulomas extravasculares, vasculitis
necrosante de vasos pequeños y de mediano calibre
y los infiltrados eosinofílicos.
Los granulomas intersticiales y vasculares se com-
ponen de una matriz necrótica eosinofílica, rodeada
de células gigantes en empalizada compuesta por
linfocitos y macrófagos.
El proceso vasculítico se caracteriza por necrosis
fibrinoide asociado o no a granulomas e infiltrados
eosinofílicos. Es difícil encontrar estos tres hallaz-
gos juntos, lo que hace en ocasiones complicado el
diagnóstico histopatológico.
Diagnóstico diferencial
Se debe descartar inicialmente otras vasculitis
ANCA asociadas como la GPA, aunque ésta habi-
tualmente presenta nódulos pulmonares, costras
nasales, ulceras con especificidad para C-ANCA y
PR3-ANCA, como también con la MPA, aunque
512
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esta rara vez se acompaña de eosinofilia periférica,
nódulos o infiltrados eosinofílicos pulmonares.
Descartar infecciones parasitarias, reacciones de
hipersensibilidad y síndromes hipereosinofílicos,
en los cuales en general no existe el antecedente
de asma o complicaciones asociadas a la vasculitis
como púrpura o glomerulonefritis. Se deben des-
cartar desórdenes mielo y linfoproliferativos. La
aspergilosis alérgica broncopulmonar es otro de los
diagnósticos diferenciales; el hallazgo de Aspergi-
llus spp o fumigatus en el lavado broncoalveolar
(BAL) orienta el diagnóstico. Otra condición a des-
cartar es la neumonia esosinofílica aguda, que clí-
nicamente se caracteriza por fiebre y disnea, pero
sin la presencia de eosinofilia periférica y al BAL
niveles altos de eosinofilos; se debe pensar también
en neumonía eosinofílica crónica, la cual tiene una
presentación más lenta y se caracteriza por asma
y eosinofilia periférica sin afección a otros órga-
nos. Finalmente, se debe diferenciar también de la
enfermedad asociada a IgG4, ya que estos pacien-
tes presentan manifestaciones alérgicas, eosinofi-
lia periférica, infiltrados pulmonares y sinusitis. El
tejido en la biopsia de los pacientes con síndrome
de hiper-IgG4 muestra fibrosis, flebitis obliterante,
sin vasculitis o granulomas eosinofílicos[83,84].
La tabla 10 resume la frecuencia de las manifes-
taciones clínicas presentes en estas tres patologías,
aceptadas como asociadas a ANCA.
Tratamiento
Tratamiento de inducción a remisión
El tratamiento en las vasculitis asociadas a ANCA
se ha intentado individualizar de acuerdo con la
agresividad de los síntomas y al compromiso de
órganos vitales. Se divide en dos fases, una es
la inducción a la remisión y la otra, de manteni-
miento[86].
Desde el descubrimiento de los glucocorticoides
(GC), el pronóstico de muchas enfermedades reu-
matológicas ha mejorado y las vasculitis no son
18/03/16 5:22 p.m.
 Vasculitis

Tabla 10. Resumen de la frecuencia de manifestaciones clínicas comparativas entre las vasculitis asociadas a ANCA

GPA MPA GEPA

Vías aéreas superiores 72%-99% < 5% 96%-100%
Vías aéreas inferiores (inclusive pulmones) 53%-85% 25%-50% 27%-70%
Riñones 58%-77% 75%-100% 25%-60%
Articulaciones 25%-77% 30%-50% 25%-58%
Piel 20%-46% 32%-65% 50%-70%
Sistema nervioso periférico 12%-40% 40%-60% 65%-78%
Sistema nervioso central 6%-11% 10%-50% 6%-40%
Ojos 35%-62% < 5% 3%-5%
GI 6%-19% 20%-30% 13%-59%
Corazón 8%-25% Raro 8%-45%

una excepción, por lo tanto, en la inducción a la sustituyendo la CFM. No existieron diferencias en

remisión, estos medicamentos son uno de los pila-
res principales. El otro, desde la década de los 70,
es la ciclofosfamida (CFM). La terapia combinada
con ambos ha mejorado notablemente la supervi-
vencia de estos pacientes. Sin embargo, los muy
conocidos efectos secundarios a largo plazo del
empleo de CFM por vía oral, con el incremento
en el desarrollo de neoplasias a largo plazo, inclu-
yendo cáncer vesical, además de hematuria por cis-
titis hemorrágica, e infertilidad, obligaron a buscar
otras formas y dosis de administración de CFM. Se
ha demostrado que la dosis acumulada es un pre-
dictor independiente de cáncer de tracto urinario y
de cistitis hemorrágica[86-88].
El estudio CYCLOPS, que incluyó 149 pacientes
de 15 países, tuvo como objetivo principal evaluar
la eficacia de CFM por vía intravenosa en compara-
ción con la oral. Este estudio tuvo dos grupos; uno
en el cual se administró CFM vía oral (2 mg/kg)
diariamente contra otro grupo donde la administra-
ción fue intravenosa (15 mg/kg), con esquema de
administración cada dos semanas los primeros tres
bolos, y luego cada tres semanas hasta completar
diez bolos de tratamiento total. Los dos grupos reci-
bieron prednisona desde el inicio de su tratamiento
y azatioprina al momento de entrar en remisión,
cuanto a tasas de remisión, recaídas ni en duración
del tratamiento para la inducción a remisión. Sin
embargo, las dosis acumuladas fueron mayores en
el grupo de administración vía oral, así mismo, pre-
sentando mayores complicaciones hematológicas
(leucopenia)[89,90].
El metotrexate (MTX) fue otro medicamento que
se estudió de manera inicial en el tratamiento de
formas localizadas y sistémicas sin compromiso de
órganos vitales, particularmente riñones. Se probó
en dosis de 20-25 mg semanales y mostró utilidad
en la inducción de la remisión en 29 pacientes.
Las complicaciones reportadas fueron neumonitis
por metotrexate en dos pacientes y neumonía por
Pneumocystis jiroveci en tres pacientes[91].
Sin embargo, el primer estudio aleatorizado fue
NORAM, publicado en 2005, el cual fue un estu-
dio de no inferioridad respecto a CFM en induc-
ción a la remisión en formas limitadas y sistémicas
no graves. Se estudiaron pacientes recientemente
diagnosticados con niveles basales de creatinina
menores a 1,8 mg/dL, sin compromiso de órganos
vitales. Se distribuyeron en dos grupos: 50 pacien-
tes recibieron MTX vía oral 20-25 mg/semanales
y otros 50 pacientes CFM vía oral 2 mg/kg/día
durante 12 meses. Las tasas de remisión y efectos

513

021_capitulo021_vasculitis.indd 513 18/03/16 5:22 p.m.

 Capítulo 21
adversos fueron similares en ambos grupos, 89,9%
vs. 93,5%, respectivamente[92].
Algunos años después, estudios no controlados
sugirieron la utilidad del rituximab (RTX), una
molécula anti-CD20 dirigida contra los linfoci-
tos B, incluso en pacientes con respuesta al tra-
tamiento de curso resistente[93,94]. Estos resulta-
dos fueron el antecedente para dos estudios que
se publicaron en 2010. El estudio RAVE[95], que
incluyó 197 pacientes (80% GPA y 20% MPA)
fue un estudio de no inferioridad, en inducción
a la remisión, aleatorizado, doble ciego y doble
placebo controlado, que tuvo el objetivo principal
de comparar la CFM administrada vía oral (2 mg/
kg/día) contra cuatro pulsos de RTX (375 mg/m2
de superficie corporal) semanales. Los objetivos
principales fueron lograr la remisión y retirar la
prednisona en seis meses.
Algunas características relevantes de los pacientes
incluidos fueron que todos tenían creatinina menor
a 4 mg/dL, y la ausencia de pacientes con hemorra-
gia alveolar.
Una vez lograda la remisión, los pacientes tratados
con ciclofosfamida recibieron azatioprina como
mantenimiento, mientras que aquellos que recibie-
ron RTX fueron cambiados a placebo como man-
tenimiento. En el análisis final no se observaron
diferencias en la obtención de la remisión medida
mediante la escala de actividad de Birmingham para
GPA (BVAS-WG), lo que cumplió con el objetivo
de no inferioridad; tampoco hubo diferencias en las
tasas de recaídas o efectos adversos.
El estudio RITUXVAS[96] analizó 44 pacientes
con diagnóstico nuevo de VAA, en donde todos
los pacientes tenían afección renal. Treinta y tres
pacientes fueron aleatorizados para recibir cuatro
bolos semanales de RTX (375 mg/m2), asociado a
dos pulsos de CFM en la primera y tercera apli-
cación de RTX contra pulsos de CFM de acuerdo
con el estudio CYCLOPS, durante 3 a 6 meses, y
después cambio a azatioprina (AZA) vía oral (11
514
021_capitulo021_vasculitis.indd 514
pacientes). Todos los pacientes fueron tratados con
PDN hasta durante un año en dosis bajas. Al final,
los resultados no mostraron diferencias en cuanto
a la inducción de la remisión y remisión sostenida
medida mediante BVAS (0 y 6 meses), mortalidad
(18%) y efectos adversos (42% vs. 36%).
Es importante destacar algunos detalles: los pacien-
tes de ambos estudios en el brazo de CFM recibie-
ron azatioprina (AZA) como medicamento de man-
tenimiento y los pacientes que fueron tratados con
RTX recibieron placebo.
Cuando se compararon estos dos estudios se
observó mayor mortalidad en el estudio RITUX-
VAS, atribuible quizá a la diferencia de criterios de
inclusión de pacientes o bien a la administración
simultánea de rituximab con ciclofosfamida.
Un dato interesante respecto al estudio RAVE es
que en aquellos pacientes que fueron incluidos por
recaída de la enfermedad, el RTX se mostró como
un medicamento capaz de conseguir la inducción de
la remisión más rápido en comparación con CFM.
En cuanto a terapia adyuvante en casos graves,
como glomerulonefritis rápidamente progre-
siva, bajo el principio de que la plasmaféresis
(PF) pudiera ser de utilidad en el tratamiento de
inducción a remisión mediante la remoción de los
ANCA, el estudio MEPEX comparó dos grupos
de pacientes con VAA y falla renal con creatinina
mayor de 5,8 mg/dL. El primer grupo recibió siete
sesiones de PF como terapia adyuvante, frente a un
grupo que recibió tres pulsos de metilprednisolona.
Ambos recibieron el tratamiento estándar de CFM
vía oral, así como de prednisona. De un total de
137 pacientes (70 vs. 67) los resultados, aunque
controvertidos, mostraron mayor tiempo de conser-
vación de la función renal a un año en los pacientes
sometidos a PF. Sin embargo, las tasas de efectos
adversos (73% vs. 76%) y la supervivencia (50%
vs. 48%) fueron muy similares[97].
En relación con otros fármacos que induzcan remi-
sión, existen como ejemplo, algunos estudios que
18/03/16 5:22 p.m.

han usado infliximab[98], con acortamiento del
periodo para alcanzar la remisión, así como menor
dosis acumulada de prednisona, pero estos estudios
no son controlados por lo que se necesita confirmar
estas observaciones.
Tratamientos para mantener la
remisión
Debido a los efectos conocidos del uso prolongado
de CFM, se prefiere el uso de otras drogas una vez
obtenida la remisión de la enfermedad.
La AZA es un medicamento actualmente utilizado
en el mantenimiento de la remisión. El estudio
CYCAZAREM aleatorizó a dos grupos una vez
lograda la remisión, un grupo recibió AZA (n-71) y
otro CFM oral (n-73). Este estudio comprobó que
AZA es igualmente útil que CFM en el manteni-
miento de la remisión, sin diferencias significativas
en las tasas de recaída; algo importante, dados los
conocidos antecedentes respecto a la dosis acumu-
lada de CFM y el riesgo de toxicidad por el empleo
a largo plazo de esta última[99].
Respecto al MTX, el estudio NORAM demostró
tasas de recaída a 18 meses mayores en el grupo
de MTX (70%) en comparación al grupo de CFM
(47%)[100]. Langford demostró su utilidad para man-
tener la remisión en 31 pacientes después de terapia
de inducción a remisión con CFM vía oral[101]. El
estudio WEGENT comparó AZA 2 mg/kg/día vs.
MTX 0,3 mg/kg/semana con dosis máxima de 25
mg/semanales en el mantenimiento de la remisión.
Se analizaron 159 pacientes de manera prospec-
tiva y la hipótesis inicial fue que el MTX era más
seguro que AZA. Al final, los resultados demostra-
ron que ambos son similares en el mantenimiento
de la remisión y con tasas de recaída similares
(33%)[102].
Otro estudio, publicado por Metzler y colaborado-
res en 2007, comparó el uso de leflunomida (30 mg/
día) vs. MTX (20 mg/semanal) para mantener la
remisión. Este estudio fue suspendido por mayores
021_capitulo021_vasculitis.indd 515
Vasculitis
tasas de recaídas en el grupo con MTX y mayores
efectos adversos en el grupo de leflunomida[103].
Otro de los medicamentos probados para manteni-
miento de la remisión fue etanercept, el cual ante-
riormente había mostrado utilidad con evidencia a
nivel experimental en pequeñas series. El WGET
fue un estudio aleatorizado, controlado con pla-
cebo que evaluó 180 pacientes con granulomato-
sis de Wegener (GPA), con el objetivo principal de
mantener la remisión. La inducción de la remisión
se logró con el uso de prednisona (PDN) y CFM
en algunos pacientes y en otros MTX, y la terapia
de mantenimiento se aleatorizó a etanercept o pla-
cebo[104]. Los resultados fueron desalentadores, ya
que no hubo disminución en el índice de recaídas y
seis pacientes del grupo con etanercept desarrolla-
ron tumores sólidos[105].
El estudio IMPROVE comparó AZA (2 mg/kg/
día) contra micofenolato de mofetilo (MMF) (2
g/día) para prevenir las recaídas. Fue un estudio
abierto, aleatorizado, controlado, de pacientes con
GPA y MPA de reciente diagnóstico. Fueron 156
pacientes, 80 con azatioprina y 76 con MMF. En
el análisis final, los pacientes con recaídas más
frecuentes fueron aquellos que recibieron MMF,
contra lo esperado, dados los mecanismos simila-
res de acción de ambos fármacos, sin que factores
adicionales como sexo, tiempo de evolución de la
enfermedad o función renal explicaran las diferen-
cias. Los dos tratamientos tuvieron similares efec-
tos adversos[106].
Respecto a RTX, en un estudio de 108 pacientes de
la Clínica Mayo, tratados con al menos un pulso
de este fármaco, seguidos por un periodo de diez
años, se observó que 53 de estos pacientes requi-
rieron tratamiento subsecuente, y que las recaídas
se presentaron después de la reconstitución de las
subpoblaciones de linfocitos B, siendo precedi-
das en ocasiones por la elevación de los títulos de
ANCA[107]. El MAINRITSAN fue un estudio pros-
pectivo, aleatorizado, controlado durante 34 meses
que comparó RTX 500 mg, día 1, 15 y 5,5 meses
515
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21
después y posteriormente cada seis meses con un
total de cinco aplicaciones en 18 meses contra
AZA (2 mg/kg/día) durante 22 meses. Los resul-
tados mostraron mayor frecuencia de recaídas en
el grupo de AZA vs. RTX. Durante el seguimiento,
cuatro pacientes del grupo de AZA murieron y nin-
guno del grupo de RTX[108].
Una reciente revisión discute acerca de la terapia
de mantenimiento en estas patologías[109].
Finalmente, existen estudios en curso en este
momento con otras moléculas que influyen en la
homeostasis de células B. BREVAS es un proto-
colo que utiliza belimumab, anticuerpo dirigido
contra BLys/BAFF, factor de supervivencia de lin-
focitos B, en fase III, con el propósito de evaluar la
seguridad y eficacia del belimumab combinado con
azatioprina, comparado con azatioprina y placebo,
después de inducción de remisión con tratamiento
estándar y que evalúa su eficacia para mantener
remisión[110].
En relación con estudios en poblaciones con pre-
sentaciones graves, como glomerulonefritis rápida-
mente progresiva y/o hemorragia alveolar, el estu-
dio PEXIVAS es un estudio factorial 2x2, en el que
los pacientes reciben el tratamiento estándar con
CFM o RTX para inducción de la remisión y son
aleatorizados para recibir o no, PF en siete sesiones
acompañada de dos regímenes de GC, uno en dosis
estándar y otro en dosis reducida. Los objetivos
principales fueron: evaluar tiempo de recaída, mor-
talidad y desarrollo o persistencia de insuficiencia
renal terminal[111].
En relación con GEPA hay un estudio en proceso,
fase III, doble ciego, comparado con placebo, cuyo
objetivo es evaluar eficacia y seguridad de mepo-
lizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a la
IL-5, citoquina que está relacionada con la madu-
ración y la activación de los eosinófilos a nivel
de la médula ósea. Algunas series de casos han
demostrado reducción rápida de los niveles circu-
lantes de eosinófilos, disminución de la dosis de
516
021_capitulo021_vasculitis.indd 516
GC, así como mejoría clínica con el uso de este
fármaco[112].
Pronóstico
El five factor score (FFS) (tabla 11) consiste en un
sistema de evaluación de cinco características clí-
nicas que se califican según su presencia o ausen-
cia; de acuerdo con el número de características
que el paciente presente, se califica su superviven-
cia a cinco años (tabla 12). Este score de califi-
cación fue validado en 342 pacientes con poliarte-
ritis nodosa o GEPA, posteriormente se aplicó en
pacientes con MPA[113]. A cada ítem se le otorga el
valor de un punto (tabla 12).
Posteriormente, un grupo francés revaluó el FFS,
pero ahora incluyendo pacientes con GPA. En aná-
lisis multivariado, los factores que se asociaron a
un incremento en la mortalidad a cinco años fueron:
edad > 65 años, los síntomas cardiacos, afección
gastrointestinal e insuficiencia renal (creatinina ≥
150 mmol/L) (p<0,001). Cuando había síntomas
en oído, nariz y garganta (ENT), se asociaron con
menor riesgo relativo de muerte (p<0,001). Las
Tabla 11. Five factor score (FFS)
Variables clínicas FFS
Proteinuria > 1 g/24 h
Creatininemia > 140 μmol/L
Afección gastrointestinal específica (sangrado, infarto
y/o pancreatitis)
Cardiomiopatía
Manifestaciones específicas en SNC
Tabla 12. Puntaje del FFS
FFS Supervivencia 5 años (%) Riesgo relativo
0 88,1 0,62
1 74,1* 1,35
>2 54,1* 2,40
*p<0,005 y **p<0,0001 comparado con pacientes con
FFS=0
18/03/16 5:22 p.m.

tasas de mortalidad a cinco años para las puntuacio-
nes de 0, 1 y ≥2 fueron de 9%, de 21% (p<0,005) y
de 40% (p<0,0001), respectivamente. Por lo tanto,
fueron cuatro factores los que se asociaron con
un peor pronóstico y un solo factor con un mejor
resultado en supervivencia[114].
Algunos estudios, además de utilizar la calificación
del FFS como pronóstico, también la han usado
para estratificar el tratamiento que se debe seguir,
sobre todo en los pacientes con GEPA; la presencia
de MPO-ANCA se ha asociado a un peor pronós-
tico y más riesgo de recaídas, por lo que es muy
probable que el FFS tenga que ser de nuevo revi-
sado y validado, incluyendo las variables séricas de
ANCA que ahora conocemos[115].
Índices de actividad y daño en
vasculitis
Los clínicos que atienden pacientes con vascu-
litis necesitan tener una valoración objetiva de la
enfermedad en sus etapas iniciales y en subsecuen-
tes valoraciones, todo esto con el fin de distinguir
cuáles síntomas son atribuibles a una enfermedad
activa y cuáles a la cronicidad. Con este fin se
diseñaron el índice de actividad de la vasculitis de
Birmingham (BVAS)[116], y el índice de daño por
vasculitis (VDI).
El BVAS es un cuestionario que incluye nueve
apartados de diferentes aparatos y sistemas, y un
apartado extra que es el número diez donde se pue-
den agregar otros síntomas que pudieran estar rela-
cionados a actividad de la enfermedad[116]. Cada
sección es evaluada, y de no existir anormalidades
se debe marcar la casilla que indica que no hay nin-
guna anormalidad. Por otro lado, si estas manifes-
taciones anormales han estado presentes durante
los últimos cuatro meses, se marca la casilla de
enfermedad persistente. Más adelante hubo una
modificación, adaptada y validada para la GPA[117].
El VDI es un índice que evalúa el compromiso orgá-
nico provocado por la vasculitis o su tratamiento, y
021_capitulo021_vasculitis.indd 517
Vasculitis
está dividido en once apartados de diferentes apa-
ratos y sistemas[118]. La utilidad del VDI es medir
el daño acumulado de la enfermedad, por lo tanto
no se busca obtener disminución del puntaje, sino
ver el compromiso crónico de la enfermedad. Es
importante señalar que un paciente que se presenta
por vez primera usualmente tiene calificación de 0,
ya que teóricamente no debe tener datos de daño
crónico, aunque en ocasiones, con un largo curso
de la enfermedad, en forma retrospectiva presente
antes de un diagnóstico definitivo, pudieran exis-
tir ya manifestaciones irreversibles (como daño de
la vía aérea o presencia de signos como “nariz en
silla de montar”). Usualmente el cuestionario se
aplica luego de tres meses de evolución del inicio
de la enfermedad o que el daño se haya producido o
agravado desde el inicio de la enfermedad.
Poliarteritis nodosa
La poliarteritis nodosa (PAN) fue descrita por pri-
mera vez en 1866 por Küssmaul y Maier como
una vasculitis de medianos vasos. La población
de pacientes con PAN descrita anteriormente no
es homogénea, ya que no se hacía la distinción
entre poliarteritis nodosa y poliangitis microscó-
pica (MPA) sino hasta 1994, según ha quedado
establecido en el apartado de clasificación. En su
momento, la PAN fue incluso considerada como el
prototipo de las vasculitis sistémicas; sin embargo,
la definición actual de la poliarteritis nodosa la
refiere como una enfermedad rara que produce
inflamación necrosante de arterias de pequeño y
mediano calibre. En esta no hay asociación a los
ANCA e histopatológicamente no presenta glo-
merulonefritis, ni vasculitis de arteriolas, capilares
o vénulas[15,119,120].
Sus signos y síntomas son atribuibles a la infla-
mación e isquemia de los órganos involucrados,
siendo posible encontrar alteraciones histológi-
cas compatibles con el diagnóstico nosológico de
PAN en forma de afección limitada (un solo tejido
u órgano, lo que actualmente se clasificaría como
517
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21
vasculitis limitada a un solo órgano) o el daño a
varios tejidos (renal, gastrointestinal, sistema ner-
vioso periférico, osteoarticular), exceptuando los
pulmones, lo cual acontece excepcionalmente.
Además es importante determinar si se encuentra
asociada a la presencia de hepatitis B (VHB), ya
que el tratamiento cambia, así como su pronós-
tico[120]. La presencia de VHB en PAN es cada vez
más infrecuente (disminuyó de 36% a menos de
5%), gracias al desarrollo de la vacuna anti-VHB.
También ha sido asociada a la presencia de otras
infecciones como VIH. Esta disminución en casos
de PAN asociado a VHB fue documentada también
por el Grupo Francés de Vasculitis con una fre-
cuencia de 48,8% en cinco años (1982-1986) a un
17,4% en seis años (1997-2002)[121].
El promedio de edad al momento del diagnóstico
es de aproximadamente 51 años y suele afectar más
frecuentemente a hombres. Su incidencia es de 1,6
casos por millón de habitantes y su prevalencia de
31 por millón en Europa[122]. Otros reportes van
desde 4,6 hasta 77 habitantes por millón en su inci-
dencia anual, estos últimos en Alaska, probable-
mente asociado a una elevada presencia de hepati-
tis B en dicha población[123,124].
Su etiopatogenia es desconocida, pero se estima que
es causada por una reacción tipo III por complejos
inmunes, en la que dichos complejos se precipitan
en la pared del vaso sanguíneo, produciendo daño.
Se ha demostrado, por ejemplo, la presencia de
complejos antígeno-anticuerpo de hepatitis B en las
lesiones vasculares de estos pacientes. Así mismo,
se observaron grandes cantidades de estos comple-
jos en pacientes con daño activo, pocos en proceso
de curación y ausentes en tejido sano[125]. De la
misma manera, se desconoce por qué sólo algunos
de los pacientes con hepatitis B desarrollan PAN, así
como el mecanismo de acción en quienes no tienen
infección por este patógeno. Existen relativamente
pocos casos relacionados a hepatitis C en PAN[126].
La presentación clínica típica de PAN involucra
síntomas generales como fiebre, pérdida de peso,
518
021_capitulo021_vasculitis.indd 518
malestar general, cefalea, mialgias y artralgias en
el mayor porcentaje de estos pacientes (hasta 93%).
La afección cutánea es común al presentar púrpura
livedoide, nódulos subcutáneos y úlceras necró-
ticas principalmente. También suele afectar ner-
vios periféricos, incluyendo neuropatía periférica,
mononeuritis múltiple (mano o pie caído). La afec-
ción renal puede ir desde hipertensión e insuficien-
cia renal con presencia de hematuria y/o proteinu-
ria, hasta hemorragias subcapsulares o perirrenales.
El cuadro clínico gastrointestinal se acompaña de
dolor abdominal, pancreatitis, apendicitis, colecis-
titis o incluso hemorragias, perforación intestinal
y otros derivados de isquemia e infarto del tejido.
Manifestaciones cardiacas y vasculares como car-
diomiopatía relacionada con la vasculitis, pericar-
ditis, isquemia digital con o sin lesiones necróticas
e incluso claudicación pueden estar presentes. Ya
que puede afectarse casi cualquier órgano, existe
también en algunos casos de afección en sistema
nervioso central (cerebro), aunque ello no es tan
frecuente, así como en ojos (vasculitis retiniana o
exudados), pulmones (tos, infiltrados pulmonares y
derrame pleural), testículos (orquitis o dolor), uré-
teres, mama y ovarios[119,122,127].
En cuanto a PAN asociada a VHB, estos pacientes
tienden a tener un curso más agresivo con mayor
pérdida de peso, neuropatía periférica, mononeu-
ritis múltiple, dolor abdominal, manifestaciones
gastrointestinales que requieren manejo quirúr-
gico, cardiomiopatía, orquitis, hipertensión y/o
mayor elevación de transaminasas. Así mismo, se
refieren más frecuentes los microaneurismas de las
arterias mesentéricas. Son pacientes que tienden a
tener más factores de riesgo y mayor actividad de
la vasculitis. En contraste, las lesiones en piel son
menos frecuentes[126].
No existen estudios de laboratorio patognomónicos
para el diagnóstico de PAN. Estos pueden refle-
jar de forma indirecta la disfunción orgánica con
alteración de creatinina sérica, pruebas de función
hepática, presencia de VHB, cambios en EGO, así
18/03/16 5:22 p.m.

como el perfil inflamatorio de la enfermedad por
medio de los reactantes de fase aguda elevados
(VSG y PCR). Los estudios inmunológicos per-
miten descartar otros padecimientos que pudieran
generar síntomas semejantes, como lo son ANA,
ANCA, complemento en sus fracciones C3 y C4,
crioglobulinas, entre otros[122].
Es ideal obtener tejido para su análisis histopatoló-
gico y confirmación de la vasculitis necrosante en
vasos de mediano calibre, de ser posible de órganos
sintomáticos. La mayoría de las ocasiones las biop-
sias de piel, músculo o nervio son las preferidas por
su capacidad diagnóstica y ser más seguras.
Si la biopsia no se puede obtener o es negativa,
se sugiere la utilización de imaginología como la
angiografía visceral para revelar los microaneuris-
mas que aportan el diagnóstico de PAN.
La arteriografía continúa siendo el estándar de
oro adicional a la biopsia en el diagnóstico de este
padecimiento. Los estudios de imagen son alter-
nativa no invasiva a la biopsia de tejidos, pudién-
dose efectuar angio-RM y angio-TAC. Estos
recursos pueden demostrar múltiples aneurismas
periféricos de 1-5 mm, estenosis irregulares, oclu-
siones y engrosamiento de la pared de los vasos,
secundaria a la inflamación. Estas lesiones se
encuentran frecuentemente en riñones (70-80%),
tracto gastrointestinal, nervios periféricos y piel
(50%), musculoesquelético y mesentérico (30%)
y SNC (10%)[119].
Criterios de diagnóstico
Con el paso del tiempo, los criterios de diagnóstico
de PAN se han modificado con base en los nue-
vos hallazgos y recomendaciones de las vasculi-
tis sistémicas. De forma original se utilizaban los
criterios de clasificación del American College of
Rheumatology de 1990 (tabla 13)[128].
Sin embargo, en 1994 la reunión de consenso de
Chapel Hill, en la cual se efectuó la diferenciación
entre PAN y poliangitis microscópica (MPA, por
021_capitulo021_vasculitis.indd 519
Vasculitis
Tabla 13. Criterios del ACR para PAN, 1990
Pérdida inexplicable de peso >4 kg
Livedo reticularis
Dolor testicular
Mialgias (excluyendo en manguito rotador de hombro y
cadera)
Debilidad muscular
Mialgias en piernas
Mononeuropatía o polineuropatía
Presión arterial elevada de inicio reciente, diastólica
>90 mmHg
BUN elevado >40 mg/dL o creatinina sérica >1,5 mg/dL
Evidencia de infección de virus de hepatitis B (VHB)
por anticuerpos o antígenos séricos - HBsAg
Alteraciones angiográficas características
Biopsia de arterias de pequeño o mediano calibre con
presencia de neutrófilos
Nota: Sensibilidad y especificidad de 82% y 87%,
respectivamente, si se presentan al menos tres de los
siguientes diez criterios.
sus siglas en inglés), estipuló con claridad la dife-
rencia entre ambas, tomando en cuenta hallazgos
histopatológicos y diferencias clínicas, manifesta-
das desde la década de los años 20 por Wohlwill,
además del aporte de los ANCA en la distinción
entre ambos fenotipos. A partir de esto, la canti-
dad de casos reportados de PAN cayeron drástica-
mente, mientras que la nueva entidad, MPA, se ha
encontrado presente cada vez con más casos.
La European Medicines Agency (EMA) elaboró en
2007 un algoritmo para la clasificación de las vas-
culitis asociadas a ANCA y la poliarteritis nodosa,
obtenida para estudios epidemiológicos. El obje-
tivo de este algoritmo es aplicar los criterios de
clasificación existentes para los anteriores y discri-
minar entre ellos. De hecho, en éste, el diagnóstico
de PAN es de exclusión. El primer paso es deter-
minar si el paciente cumple criterios de Lanham
o ACR para EGPA. Posteriormente, se descarta la
presencia de GPA por medio de evidencia histoló-
gica o marcadores subrogados y ANCA positivos.
519
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21
Si aún no se cumplen las siguientes condiciones, se
procede a descartar MPA por medio de histología,
mostrando vasculitis de pequeños vasos, glomeru-
lonefritis y ausencia de marcadores subrogados de
GPA o presencia de marcadores subrogados de glo-
merulonefritis y ANCA positiva.
Una vez descartadas las patologías anteriores, el
algoritmo permite entonces considerar un diagnós-
tico de PAN. Para completarlo, se deberán hallar
características histológicas o angiográficas compa-
tibles con dicho diagnóstico. Los pacientes que no
cumplan lo anterior permanecerían como “inclasi-
ficables”[129].
Se han realizado otros intentos por desarrollar crite-
rios diagnósticos, como es el caso del Grupo Francés
de estudio de las Vasculitis (French Vasculitis Study
Group), quienes sugirieron con base en 949 pacien-
tes, remplazar el HBsAg de los criterios (ACR 1990)
y suplirlos por uno más representativo de replicación
viral como puede ser HBeAg y/o la detección de
HBV DNA >105 copias/mL; así mismo, se sugirió
arteriografía con evidencia de aneurismas u oclusio-
nes de arterias viscerales (no por aterosclerosis, dis-
plasia fibromuscular, ni otras causas) y el desarrollo
de mononeuropatía, neuropatías múltiples o poli-
neuropatía. Además, incluyen cinco criterios nega-
tivos/discriminantes como: presencia de ANCA;
presencia de crioglobulinas en suero; antecedentes
personales de asma; sinusitis maxilar u otitis media;
signos de glomerulopatía (proteinuria, hematuria)
con o sin insuficiencia renal[130].
Este mismo grupo en 2010 efectuó un análisis sis-
tematizado retrospectivo de sus pacientes listados
con el diagnóstico de PAN (con o sin asociación de
VHB), buscando determinar las características de
los mismos y sus pronósticos a largo plazo. De un
total de 1.628 pacientes se incluyeron 348 (marzo
de 1963 a octubre de 2005) seleccionados por cum-
plir con los criterios de ACR 1990, así como los de
Chapel Hill. El resto fueron excluidos por sospe-
cha de otras vasculitis como MPA (pacientes con
hemorragia alveolar o glomerulonefritis), así como
520
021_capitulo021_vasculitis.indd 520
los que por histopatología mostraran afección de
arteriolas, capilares o vénulas o fueron positivos
para ANCA, VIH, crioglobulinemia y otras enfer-
medades sistémicas[127].
Se recabó información sobre la afección clínica
sistémica y los estudios de laboratorio de estos
pacientes, y se dividieron en dos grupos: 123
pacientes (35,3%) con PAN asociada a VHB y
el resto 225, sin asociación a este virus. Del total
de 348 pacientes (220 hombres y 18 mujeres)
con edad al diagnóstico aproximada de 51,2 ±
17,3 años, 336 eran de raza blanca. Los princi-
pales hallazgos fueron: en 93%, síntomas gene-
rales (fiebre, pérdida de peso, mialgias y artral-
gias); 79% con síntomas neurológicos (neuropatía
periférica, mononeuritis múltiple y sólo 4% con
afección de SNC); daño urológico/renal en 50%
(hematuria, proteinuria >0,4 g/día, hipertensión
reciente y orquitis en 17%); 49,7% con afección
cutánea (nódulos, púrpura y livedo). Sólo 3,7%
fueron clasificados como PAN cutánea (limitado a
piel, aunque podían presentar síntomas generales
o mioartralgias también).
En el nuevo consenso de Chapel Hill, en el 2012
(CHCC 2012), los pacientes con PAN asociada a
VHB se mantuvieron en una clasificación sepa-
rada llamada “vasculitis asociada con etiología
probable”. En este grupo también se encuentra
la vasculitis crioglobulinémica asociada a VHC,
la asociada a sífilis, a uso de drogas y asociada a
cáncer[15].
Tratamiento
El tratamiento actual incluye el uso de dosis altas
de GC, que pueden ser combinados con una serie
de agentes inmunosupresores, sobre todo ante la
afección grave de uno o varios órganos. Para estas
situaciones, la CFM IV es la preferida para induc-
ción a la remisión. Posteriormente puede ser cam-
biada a algún inmunosupresor vía oral para mante-
nimiento, como AZA.
18/03/16 5:22 p.m.

El tratamiento de la enfermedad va a depender de si
las manifestaciones son leves o moderadas-graves.
Son considerados como leves los síntomas cons-
titutivos, artritis, anemia o lesiones cutáneas, para
los cuales se recomienda manejo principalmente
con glucocorticoides. En cuanto a las manifesta-
ciones moderadas a graves, que puedan presentar
afección renal, hipertensión de inicio reciente aso-
ciada a la vasculitis, estenosis/aneurismas o isque-
mia (extremidades u órganos) es necesario además
de los glucocorticoides añadir inmunosupresores
como CF para alcanzar la remisión (ausencia de
actividad), y otros para mantenimiento.
Tratamiento de órganos aislados
o únicos
El tratamiento puede variar dependiendo del nivel
o cantidad de órganos involucrados, planteando en
este caso que si se encuentra aislada la enfermedad,
por ejemplo, a piel (en caso de PAN cutánea) el
tratamiento será el correspondiente a un PAN leve
(GC y posible uso de un segundo agente como AZA,
MTX o MMF que pueden usarse como ahorrado-
res de esteroides o en pacientes con recaídas). Sin
embargo, y aunque no es el objetivo de este capítulo,
algunos casos de PAN cutánea son de curso refracta-
rio y difíciles de tratar. De la misma manera, si sólo
se involucrara un órgano, se podría considerar una
enfermedad monocíclica que típicamente no tendría
recaída. Por esto, se podría recomendar únicamente
seguimiento y monitorización del paciente cada ter-
cer mes durante el primer año y posteriormente cada
6-12 meses, según la opinión de expertos[131].
Tratamiento en casos con
infección concomitante por
hepatitis B o C
La frecuencia de aparición de esta asociación es
cada vez menor gracias a la aplicación genera-
lizada de vacuna anti-hepatitis B. Los casos de
PAN asociada a VHC son muy escasos y deben
ser claramente diferenciados de los de vasculitis
021_capitulo021_vasculitis.indd 521
Vasculitis
crioglobulinémica. Desgraciadamente no existen
estudios aleatorizados o grandes series de casos
que permitan las decisiones terapéuticas en estos
casos. Se benefician de tratamiento con antivirales
(vidarabina o lamivudina) y se sugiere sea tratada
la infección viral antes de iniciar la inmunosupre-
sión, igual a la utilizada en los demás pacientes con
PAN[132]. Podría acompañarse con GC o PF hasta
que la terapia viral sea efectiva[133].
Tratamiento de PAN leve
Se sugiere iniciar el tratamiento con prednisona o
equivalente a 1 mg/kg peso al día, con un máximo
de 60-80 mg día. La dosis inicial se mantiene hasta
cuatro semanas al determinar mejoría clara de las
manifestaciones o ausencia de nuevas manifes-
taciones y, posteriormente, se inicia el descenso
lento, manteniendo el efecto ya obtenido, hasta lle-
gar a 20 mg/día en aproximadamente 3-4 meses. A
partir de esta dosis se efectúa más lentamente con
reducciones de aproximadas de 2,5 mg/día cada
14 días, para poder suspenderla en un total de 6-8
meses[127,134].
Un análisis retrospectivo muestra mejoría de super-
vivencia en quienes utilizaron GC comparado con
quienes no los utilizaron, 53 y 12% respectiva-
mente a cinco años[134].
Al añadir inmunosupresión a pacientes con enfer-
medad sostenida o recaída (CFM vs. AZA), en un
estudio aleatorizado, el 79% de los pacientes logró
remisión únicamente con los GC, antes de la alea-
torización a inmunosupresores. El 50% presentó
remisión sostenida sin requerimiento de inmuno-
supresión. La ausencia de inmunosupresores como
ahorradores de esteroides puede prolongar el trata-
miento con los mismos GC, promoviendo mayores
efectos secundarios de éstos, pero pudiendo evi-
tar efectos indeseables de la inmunosupresión en
sí[135]. En estos pacientes, la efectividad de la AZA
fue semejante a la de CFM, pero con menor canti-
dad de efectos secundarios en el uso de AZA. Se
recomienda el uso de CFM en casos de PAN grave.
521
18/03/16 5:22 p.m.
 Capítulo 21
Se recomienda utilizar inmunosupresión asociada
al presentar PAN resistente o intolerancia a las
dosis de GC requeridas. La AZA (2 mg/kg día) o
el MTX (20-25 mg semanalmente) son las opcio-
nes más recomendadas. Se puede preferir AZA en
casos de falla renal o daño hepático, pero el resto
de los casos dependerá del perfil de cada paciente y
la tolerancia a cada medicamento.
Algunos autores sugieren el uso de dicho inmuno-
supresor por al menos una año después de conseguir
la remisión. Existen pocos estudios aleatorizados
en PAN que comparen directamente AZA, MTX
y MMF. Se prefiere el uso de AZA y MTX sobre
MMF (dosis 2-3 g/d), ya que este último parece
ser menos eficaz aunque no hay información direc-
tamente en PAN. Gran parte de esta información
ha sido extrapolada de otras vasculitis, como es el
caso de las vasculitis ANCA+, ya que son de las
que se tiene mayor cantidad de estudios disponi-
bles[98,102,106].
Tratamiento PAN moderada a
grave
Generalmente se recomienda el uso de dosis eleva-
das de GC: metilprednisolona 7-15 mg/kg, aproxi-
madamente 500-1000 mg al día durante tres días
consecutivos y, posteriormente, equivalente de
prednisona en disminución semejante a lo plan-
teado en PAN leve. Se utiliza con inmunosupreso-
res como CFM en dosis de 600 mg/m2 cada dos
semanas por 3 dosis y después cada 4 semanas, de
4 a 12 meses, según se consiga la remisión (VO o
IV sin que parezca haber diferencias entre ambos),
seguido por AZA o MTX para mantenimiento de
remisión. También se apoya el régimen CYCLOPS,
descrito en las vasculitis asociadas con ANCA,
con ciclofosfamida IV (15 mg/kg) en semanas 0,
2 y 4, posteriormente, cada tres semanas. Estas
observaciones son apoyadas por diversos estudios
de cohorte de PAN y otras vasculitis en manifes-
taciones más serias (renales, cardiacas, isquemia
mesentérica). Se recomienda, por supuesto, moni-
522
021_capitulo021_vasculitis.indd 522
torizar al paciente en el uso de cada inmunosupre-
sor, siendo importante en la CFM las citopenias,
la mielodisplasia, afección gastrointestinal, caída
de cabello, amenorrea, subfertilidad/infertilidad
(ambos, hombres y mujeres), cardiomiopatía, cis-
titis hemorrágica e incremento de riesgo de cáncer,
como el de vejiga. En pacientes con enfermedad
resistente al esquema previo, se ha propuesto el uso
de biológicos como RTX (sin presencia de VHB);
sin embargo, nuevamente esta información está
basada en casos de vasculitis ANCA, no directa-
mente en PAN[89,134,136,137].
Pronóstico
La tasa de supervivencia de PAN sin tratamiento
médico es de aproximadamente 13% a cinco años.
Con tratamiento ésta mejora llegando a ser de 80%
a cinco años. Se ha demostrado que en los pacien-
tes con PAN asociada a VHB su pronóstico se ve
afectado, teniendo menor supervivencia que los
pacientes que no tienen VHB, así como los pacien-
tes con afección gastrointestinal, renal, cardiaca o
de SNC, quienes tienen mayor mortalidad[132]. Sin
embargo, estos pacientes tienden a tener menos
recaídas a largo plazo[136]. Existen recaídas en 40%
de los pacientes en 33 meses.
Pagnoux et al. determinaron ciertos predictores
de recaída que incluyeron mayor cantidad de ellas
en pacientes con PAN no relacionada a VHB (HR
2,27, IC 1,11-4,63), con manifestaciones cutáneas
al diagnóstico (HR1.85, IC 1,08-3,23), en espe-
cial si presentaban sólo nódulos (HR 2,21, IC 1,3-
3,78). Otros predictores de recaídas en pacientes
diagnosticados antes de 1995 eran: pérdida de
peso > 3 kg en tres meses previos al diagnóstico,
elevación de la creatinina, afección de nervios
periféricos o inicio reciente de hipertensión arte-
rial. En cuanto a los predictores de mortalidad en
estos pacientes se incluyeron pacientes con un
puntaje mayor a cero en el FFS, inicio reciente
de hipertensión arterial y/o manifestaciones gas-
trointestinales quirúrgicas[137].
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 Vasculitis

PAN cutánea (cPAN) La cPAN puede reflejar alguna enfermedad sisté-

Fue descrita de forma inicial por Lindberg, en
1931, como la forma limitada de la poliarteritis
nodosa, con afección cutánea y extracutánea con
manifestaciones generales (fiebre, malestar gene-
ral, artralgias, mialgias o incluso neuropatías)[138].
Al igual que la PAN sistémica, la cutánea es de pre-
sentación rara y se desconoce su incidencia real. La
edad de presentación es variable, desde el periodo
neonatal, hasta la tercera edad, según los reportes
existentes, y no muestran predominancia de sexo,
siendo la proporción de 1:1,7 hombre: mujer en un
estudio de 79 casos[138,139]. La cPAN presenta, de
igual manera, lesiones necrosantes en las arterias
en histopatología[140].
La etiología se desconoce, pero se plantea sea
mediada por complejos inmunes por la presencia de
anticuerpos antifosfatidilserina y antiprotrombina,
así como por el depósito de C3 en las paredes de los
vasos sanguíneos, detectados por inmunofluores-
cencia[141]. Otras propuestas están relacionadas con
mutaciones en el gen codificador de la adenosina
deaminasa 2 (CECR1), que produciría alteración
de la función del mismo, con altos niveles de ade-
nosina frecuentes en forma crónica[142]. Las altera-
ciones halladas con esta mutación son fenotípica-
mente muy parecidas a lo visto en PAN, aunque
también hay otras características etáreas y clínicas
que permiten distinguirla de PAN.
mica subyacente, desde infecciones estreptococo
β hemolítico del grupo A (siendo esta la más fre-
cuente), hepatitis B, enfermedad inflamatoria intes-
tinal o uso de ciertos medicamentos[140].
Las manifestaciones son muy variables, incluyen
lesiones maculopapulares o en parches eritema-
tosos, nódulos subcutáneos, vasculitis livedoide,
lesiones purpúricas, paniculitis o lesiones isquémi-
cas en dedos[143].
No existen estudios de laboratorio patognomóni-
cos, pero puede presentarse elevación de reactan-
tes de fase aguda como VSG y PCR. En histopato-
logía se demostrará vasculitis de medianos vasos
con lesiones necrosantes, al igual que en la PAN
sistémica[140].
No existe consenso en cuanto al tratamiento, dosis
o duración del mismo, pero se comenta que en
pacientes con síntomas generales o afección más
seria se debe tratar con GC sistémicos, de prefe-
rencia con inmunosupresión acompañante: CFM,
IVIG, AZA, MTX, y alternativos como hidroxi-
cloroquina, dapsona, pentoxifilina, entre otros. Se
ha usado profilaxis con derivados penicilínicos
contra estreptococo[138,143,144]. Sólo existen un par
de reportes en la literatura con uso de GC tópicos
con respuesta adecuada. La persistencia de lesio-
nes cutáneas es posible, pero rara vez evoluciona a
PAN sistémica[140].

Tabla 14. Resumen de abordaje en vasculitis

Interrogatorio • Factores precipitantes (fármacos)

• Infecciones previas
• Signos y síntomas de enfermedad autoinmune sistémica
• Síntomas constitutivos graves, fiebre alta o persistente
Exploración física • Manifestaciones localizadas (v.g., cutáneas)
• Afección de múltiples órganos
Resultados de pruebas de • Biometría, química sanguínea, pruebas de función hepática completas, VSG y PCR
laboratorio • EGO con detección de sedimento urinario
Imaginología • Rx de tórax, u otras necesarias

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 Capítulo 21

Tabla 15. Puntos importantes que se deben considerar en la ruta diagnóstica de las vasculitis secundarias

Excluir imitadores de vasculitis o Cultivos, ecocardiografía, búsqueda viral: Hepatitis B o C, VIH

causas secundarias Estudios inmunológicos: ANA, Anti DNAdc, factor reumatoide, Anti PCC
(antipéptido cíclico citrulinado), antifosfolípidos, anticuerpos anti-MBG
Valorar la extensión de la EGO y búsqueda de cilindruria
vasculitis Rx tórax
Velocidades de conducción nerviosa y EMG
Confirmar el diagnóstico de Biopsia
vasculitis Angiografía
Identificar el tipo específico de ANCA
vasculitis Crioglobulinas
Niveles de complemento
Cuenta eosinófilos/IgE
Hallazgos específicos en biopsia (ej: granulomas necrosantes, depósitos de
IgA, formación de complejos inmunes, o su ausencia)

Vasculitis secundarias tratamiento de las vasculitis con inmunosupre-

sión, sin haber descartado de manera inicial infec-
Las vasculitis caracterizadas por infiltración de
ción, puede ser grave o incluso mortal para dicho
células inflamatorias en la pared del vaso, o incluso
paciente. Algunos autores sugieren el uso de pro-
necrosis acompañante del mismo, pueden ocurrir
calcitonina para ayudar a diferenciar patología
como un proceso primario (inmunológico) o secun-
infecciosa de la no-infecciosa, aunque esto no está
dario (si es causada por otras etiologías o enferme-
dades)[145]. establecido aún[150].

Es importante realizar un protocolo de investiga-

Tabla 16. Distintas condiciones no autoinmunes que
ción en cualquier paciente que se quiera descar- pueden ocasionar vasculitis
tar una vasculitis, como se resume a continuación
(tabla 14)[146]:
Infecciones • Endocarditis bacteriana
subaguda

Posteriormente, según la sospecha de vasculitis se • Neisseria, Rickettsieae

recomienda efectuar el siguiente seguimiento, de Cáncer • Carcinoma metastásico,

paraneoplásicos
acuerdo con sus datos clínicos (tabla 15)[147].
Embólico • Cristales de colesterol
Se sugiere como primer paso descartar a los “imi- • Mixoma atrial
tadores” de vasculitis. Estos se tendrán que consi- • Infecciones
derar según el cuadro clínico del paciente, ya que Trombótico • Síndrome de anticuerpos
muchas de las características clínicas, e incluso de antifosfolípidos

laboratorio, son inespecíficas o compartidas[148,149]. • Estados procoagulantes

Un ejemplo de esto son las infecciones que pueden Otras vasculopatías • Raynaud grave
oclusivas
producir síntomas constitutivos (fiebre, malestar, • Gangrena o pérdida digital
aguda
artralgias, mialgias, pérdida de peso, por ejemplo),
Aneurismas • Displasia fibromuscular
así como presencia de leucocitosis, anemia, trom-
• Neurofibromatosis
bocitosis y elevación de reactantes de fase aguda,
Oclusión vascular • Coartación
lo cual hace difícil su distinción. Sin embargo, el

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 Vasculitis

Deben descartarse otras condiciones protrombóti-
cas, como el síndrome de anticuerpos antifosfolí-
pidos, la púrpura trombocitopénica trombótica y la
enfermedad de células falciformes, tanto como la
presencia de émbolos por mixoma atrial o de coles-
terol, y alteraciones de las paredes de los vasos san-
guíneos, como displasia fibromuscular o amiloido-
sis, que deben ser consideradas, ya que todas estas
pueden cursar con manifestaciones isquémicas y
sistémicas (tabla 16)[151].
Entre las causas secundarias de vasculitis se deben
excluir: agentes infecciosos causales (principal-
mente virus como hepatitis B, hepatitis C, VIH,
CMV); uso de ciertos medicamentos (hidralazina,
propiltiouracilo, montelukast, por ejemplo) o fár-
macos (metimazol/levamisol asociada a cocaína en
vasculitis ANCA); y las asociadas a otras enferme-
dades sistémicas, que va desde neoplasias (hemato-
lógicas como mieloproliferativas o linfoproliferati-
vas, tumores sólidos) hasta enfermedades de tejido
conjuntivo (tabla 17)[152].

En contraste con las clasificaciones previas,

Tabla 17. Agentes infecciosos que pueden afectar los
diversos calibres de vasos sanguíneos[132]
De gran calibre • Staphylococcus, Salmonella,
micobacterias, Streptococcus
• Treponema pallidum
• Coccidioidomicosis
De mediano calibre • Streptococcus grupo A,
micobacterias
• VHB, VHC, VIH, parvovirus
B19
De pequeño y • Streptococcus
mediano calibre • VHB, VHC, VIH, CMV
De pequeño calibre • Staphylococcus, Salmonella,
(leucocitoclástica) micobacterias, Streptococcus,
Yersinia, Neisseria, Rickettsiae
• VIH, CMV, herpes zóster,
parvovirus B19, VHB, VHC
CHCC-2012 incluyó el conocimiento sobre etio-
logía, patogénesis, patología y manifestaciones de
las vasculitis para poderles asignar nombres y defi-
niciones más exactos (tabla 18)[15]. Se dividieron
las vasculitis por tamaño de vaso y etiología proba-
ble, siendo este último el lugar asignado para este
amplio grupo de vasculitis secundarias, buscando
simplificar la categorización de cada caso en parti-
cular, como se observa en la tabla 18.
Como podemos observar, la nomenclatura como tal
de una vasculitis secundaria es compleja y deriva
de muchos factores etiológicos, por lo que sólo
haremos mención de éstas.
Las vasculitis asociadas a enfermedad sistémica
son muchas, y pueden ir ligadas a otras enfermeda-

Tabla 18. Extracto de definiciones añadidas por la CHCC-2012. Definiciones. Adaptada de [15]

Nombre CHCC 2012 Definición

Vasculitis asociada a enfermedad
sistémica
Vasculitis asociada a otra etiología
Vasculitis que está asociada o puede ser secundaria a enfermedad sistémica.
El diagnóstico deberá contener el nombre de dicha enfermedad sistémica
• Vasculitis lúpica
• Vasculitis reumatoide
• Vasculitis sarcoidea, etc.
Vasculitis asociada a una etiología probable, en la cual se deberá incluir el
nombre del virus, medicamento, o entidad a la cual se asoció.
• Vasculitis crioglobulinémica asociada a VHC
• Vasculitis asociada a VHB
• Vasculitis por complejos inmunes asociada a drogas
• Vasculitis ANCA asociada a drogas
• Vasculitis asociada a cáncer, etc.

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 Capítulo 21

Tabla 19. Características de las vasculitis asociadas a enfermedades del tejido conjuntivo[146]

La presencia de la vasculitis usualmente correlaciona con la actividad de la enfermedad de base.

Afecta vasos de cualquier tamaño, pero usualmente afecta los pequeños.
Puede afectar cualquier órgano o sistema.
La clínica va desde afección cutánea aislada hasta daño orgánico que ponga en peligro la vida.
Su presencia conlleva un peor pronóstico.
La biopsia del tejido es el estándar de oro para el diagnóstico.
El diagnóstico y tratamiento oportuno impacta positivamente su desenlace.

des reumáticas o del tejido conjuntivo, como es el
caso de la artritis reumatoide, del lupus eritematoso
sistémico, síndrome de Sjögren, esclerodermia,
síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, derma-
tomiositis, enfermedad mixta de tejido conjuntivo,
e incluso de enfermedad de Behçet o policondri-
tis recurrente, entre otras (tabla 19). Puede afectar
vasos de cualquier tamaño, pero suele predominar
en pequeños vasos. Los patrones de daño en órga-
nos o tejidos varían según la enfermedad causante,
recordando que pueden ser exclusivos de un tejido
(v.g., cutáneo), pero que también puede producirse
daño orgánico variable con aumento de morbimor-
talidad de los pacientes[153].
La importancia de la detección y tratamiento opor-
tuno radica, por supuesto, en asegurar un adecuado
desenlace y el de preservar la función del o los
órganos afectados.
El tratamiento de las vasculitis depende, por
supuesto, del tipo específico de enfermedad al que
uno se refiera (primaria o secundaria) y de su gra-
vedad[154]. En cuanto a las vasculitis secundarias
debe ir enfocado en tratar la enfermedad de base y
el seguimiento del paciente dependerá de la enfer-
medad causante y del éxito de la terapia de remisión
y mantenimiento, como hemos especificado en los
otros casos de vasculitis. Es usual que se requiera
manejo con GC e inmunosupresores, pero en estos
casos los antivirales, antibacterianos, antimicóticos
(según sea el caso) son de vital importancia.
Existen muchas posibles comorbilidades en los
pacientes con vasculitis, por lo que se debe ase-
gurar un seguimiento a largo plazo, para detectar
recaídas, daño orgánico e incluso toxicidad o efec-
tos secundarios a la terapia instaurada[147,151].

El seguimiento de forma integral y periódica per-

mite la adecuada planeación del tratamiento médico
y la institución de protocolos efectivos.

526

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021_capitulo021_vasculitis.indd 534 18/03/16 5:22 p.m.

 Capítulo 22
Enfermedad de Behçet
Fatma Alibaz-Oner, Haner Direskeneli
La enfermedad de Behçet (EB) es una enferme-
dad inflamatoria que se caracteriza por ataques
recurrentes de manifestaciones mucocutáneas,
oculares, musculoesqueléticas, vasculares, gas-
trointestinales y del sistema nervioso central.
La enfermedad fue descrita por primera vez por
Hulusi Behçet, un dermatólogo turco en 1937,
como una triada de: úlceras orales, genitales y
uveítis posterior[1]. Cursa con periodos de remi-
siones y exacerbaciones, la remisión completa se
observa en un 60% de los pacientes[2].
El principal factor de riesgo genético es la presen-
cia del HLA-B51. Estudios recientes han demos-
trado la presencia de otros loci, los cuales incluyen
IL-10, IL-23r, HLA-A26, CCR1, STAT-4, ERAP-
1, UBAC-2, Cw6, GIMAP, y más recientemente
TLR4 y MEFV[3-7]. Los microorganismos orales
asociados con enfermedad periodontal están impli-
cados como causas ambientales de la enfermedad.
La inflamación en la EB puede ser desencadenada
por respuestas autoinmunes, que resultan de una
activación inapropiada del sistema de inmunidad
adaptativa y con pérdida de la tolerancia contra
autoantígenos locales como proteínas de la retina
y de las mucosas. A pesar de que el HLA-B51 es
una molécula del complejo mayor de histocompa-
tibilidad (CMH) clase I, que activa células T cito-
022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 535
tóxicas, los estudios genéticos han aclarado una
relación de mecanismos de hiperactividad innata,
apoyando esto a un mecanismo de autoinflamación
en la patogénesis de la enfermedad[8].
Histopatológicamente se observa infiltrado de poli-
morfonucleares y mononucleares a nivel tisular.
Pruebas de hiperreactividad no específicas, como
la prueba de patergia (reacción de hipersensibili-
dad no específica de la piel a la punción con una
aguja) están posiblemente asociadas a respuesta de
citoquinas proinflamatorias como IL-1 e IL-6. La
presencia elevada de linfocitos Tγδ que secretan
TNF-α e Interferón-γ a nivel tisular es un hallazgo
que sustenta el papel de la inmunidad innata[9,10].
Se sugiere que la respuesta inmune debido a mime-
tismo molecular entre proteínas bacterianas y
humanas, tales como la proteínas de choque térmico
(HSP) es lo que activa la respuesta de linfocitos T
y B con liberación de citoquinas proinflamatorias
de tipo Th1 (TNF-α e IL-2). Actualmente se han
observado valores elevados de IL-17, IL-22, IL-23,
aumentando el espectro inmune con respuesta de
tipo Th17[11].
Epidemiología
La EB se encuentra con mayor prevalencia alrede-
dor de los países que bordean el mar mediterráneo
535
18/03/16 5:23 p.m.
 Capítulo 22

y en países de Asía oriental (Japón, - Foliculitis

Corea y China). La prevalencia en - Uveítis (anterior o panuveitis)
Turquía es 20 – 4,21/105[12-14], en - Prueba de patergia +
Irán 80/105, Israel 15/105, Japón
13,5/105, Inglaterra 0,84/105, Italia
Manifestaciones clínicas
3,8/105 [15-19].

La enfermedad es más grave en Compromiso mucocutáneo

hombres y en pacientes que inician
la enfermedad a temprana edad (<
Úlceras aftosas recurrentes – Úlceras orales
25 años)[20,21]. La enfermedad inicia Se presentan en 95 a 97% de los pacientes y usualmente son la
entre la segunda y tercera década de primera manifestación de la enfermedad precediendo al diag-
la vida, puede presentarse en edad nóstico con un promedio de 6 a 7 años. Generalmente se pre-
pediátrica, pero su presentación des- sentan: dolorosas, eritematosas, circulares, elevadas y evolucio-
pués de los 50 años es muy rara[22-24]. nando a úlceras redondeadas en un lapso de 48 horas (figura 1).
Las úlceras orales aparecen frecuentemente en la mucosa de los
Algunas de las manifestaciones de
labios, encías, carrillos y lengua, quizás más posterior que las
la EB muestran preferencias por
aftas comunes; usualmente curan en 10 a 15 días sin dejar cica-
zonas geográficas. Las manifesta-
trices[27-30].
ciones gastrointestinales son más
frecuentes en pacientes japoneses y En un seguimiento a largo plazo, las úlceras orales fueron la prin-
coreanos y poco frecuentes en Tur- cipal manifestación de actividad clínica[31].
quía y Medio Oriente. En contraste,
la enfermedad vascular es rara en Úlceras genitales
Asia oriental. La prueba de patergia Son otras de las principales manifestaciones clínicas de la EB. Es
es rara vez positiva en caucásicos de el signo mucocutáneo más específico de la enfermedad (95%)[26].
Europa del norte y Norteamérica[25]. La frecuencia de úlceras genitales varía entre 50% y 80%. Usual-
mente se localizan en el escroto, en el hombre, y en los labios
Diagnóstico
No hay pruebas específicas y el diag- Figura 1. Úlceras orales en enfermedad de Behçet. (Cortesía del Prof. Dr.
Tulin Ergun)
nóstico es clínico. El Grupo Inter-
nacional de Estudio de Enfermedad
de Behçet desarrolló los criterios
de clasificación en 1990, los cuales
fueron validados y son ampliamente
utilizados en la actualidad; con una
sensibilidad y especificidad > 90%.
El diagnóstico requiere[26]:

• Úlceras orales recurrentes, más

al menos dos de los siguientes:
- Úlceras genitales
- Lesiones de tipo eritema
nodoso

536

022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 536 18/03/16 5:23 p.m.


mayores y menores, en la mujer
(figura 2). Las úlceras genitales
normalmente inician como pápu-
las o pústulas que se ulceran luego
de una corta evolución[26-29]. Curan
entre 10 y 30 días si no se infectan
de manera secundaria y dejan cica-
triz en un 60% de los pacientes[32].
Lesiones cutáneas
Otros tipos de lesiones cutáneas en
la enfermedad de Behçet pueden
clasificarse en tres categorías[33]:
• Lesiones de tipo eritema nodoso
(EN) y tromboflebitis superficial
• Lesiones papulopustulares y
acneiformes
• Otras lesiones cutáneas tales como
úlceras y síndrome de Sweet
El eritema nodoso
Se caracterizan por nódulos rojos,
blandos, eritematosos no ulcerati-
vos que frecuentemente se localizan
en las piernas y generalmente se
resuelven dejando cicatriz pigmen-
tada[26-28]. Se observa en aproxima-
damente 50% de los pacientes, en su
mayoría mujeres[21]. La trombofle-
bitis superficial (TS) es la manifes-
tación venosa más común y puede
ser difícil de diferenciar del eritema
nodoso en algunos casos[34]. Se pre-
sentan como nódulos subcutáneos
dolorosos, de consistencia gomosa,
rígida, con enrojecimiento de la piel
que lo recubre[35].
Lesiones papulopustulares
Son indistinguibles del acné vulgar.
Se sitúan en los lugares clásicos de
022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 537
Enfermedad de Behçet
Figura 2. Úlcera genital en enfermedad de Behçet. (Cortesía del Prof. Dr.
Tulin Ergun)
presentación del acné, tales como la cara, tórax superior, espalda
y adicionalmente en piernas y brazos[36] (figura 3). Otras lesio-
nes, tales como úlceras cutáneas y síndrome de Sweet también
pueden observarse en la enfermedad de Behçet.
Prueba de patergia
Es una prueba no específica de hiperreactividad en respuesta a
trauma menor en la piel y es bastante específica de la enferme-
dad. Se utiliza como prueba diagnóstica de manera regular y se
realiza insertando una aguja calibre 20-22 en la dermis del ante-
brazo del paciente. La presencia de una pápula o pústula a las 48
horas de la punción se considera positiva[37] (figura 4).
Compromiso ocular
Es una de las principales causas de morbilidad en la enfermedad
de Behçet. Se observa en hasta 50% de los pacientes. General-
mente se manifiesta como uveítis bilateral, crónica, recurrente. La
inflamación ocular generalmente es de tipo panuveítis y retinitis.
Sin embargo, pueden presentarse casos aislados de uveítis ante-
rior. Las lesiones retinianas consisten en exudados, hemorragias,
papiledema y enfermedad macular. Los cambios posinflamato-
rios como las sinequias y las cicatrices de retina son determi-
nantes importantes del pronóstico[37]. Resultados de la encuesta
Cerrahpaça a 20 años, describen el compromiso ocular bilateral
537
18/03/16 5:23 p.m.
 Capítulo 22

en un 80% de los hombres y 64% Figura 3. Lésiones papulopustulares en enfermedad de Behçet. (Cortesía
del Prof. Dr. Tulin Ergun).
de las mujeres en la primera visita.
Luego de 20 años de seguimiento,
87% de los hombres y 71% de las
mujeres presentaron enfermedad
ocular bilateral[2].

Compromiso
musculoesquelético
Las artritis o artralgias se presentan
en alrededor de 50% de los pacien-
tes. Son de tipo oligoarticular perifé-
rico no deformantes, no erosivas, en
orden decreciente afectan rodillas,
tobillos, manos y carpos. Se resuel-
ven en pocos días a semanas[38]. La
sacroilítis no es una forma impor-
tante de presentación, sin embargo,
la coexistencia de acné, artritis y
entesopatías sugiere que al menos
un subgrupo de pacientes presenta
manifestaciones de tipo artritis
reactiva[39].

Compromiso vascular
La vasculitis es un hallazgo impor-
tante en la enfermedad de Behçet,
ésta puede afectar vasos de todos
los calibres, tanto en sistema arte-
rial o venoso[40,41]. Las principales
formas de compromiso vascular
son la oclusión arterial, aneurismas
arteriales y venosos (figura 5). El
compromiso vascular afecta hasta
un 40% de los pacientes con EB,
especialmente hombres jóvenes y
es una de las principales causas de
morbimortalidad (figura 6).
Se ha reportado mayor frecuencia
del compromiso venoso (80%) que
de compromiso arterial[10]. Trombo-
sis venosa de miembros inferiores es la forma más frecuente de
compromiso vascular[2]. Aunque la trombosis venosa se presenta
principalmente en extremidades inferiores, puede afectar múlti-
ples focos, tales como vena cava superior, arteria pulmonar, vasos
suprahepáticos y cavidades cardiacas. Hasta 17% de la mortali-
dad en la EB es asociada a trastornos en el sistema venoso, tales
como embolia pulmonar y síndrome de Budd-Chiari[42]. Se han
reportado casos esporádicos de lesiones valvulares, miocarditis,
vasculitis coronaria, aneurismas ventriculares y formación de
trombos intracavitarios. A pesar de esto, el compromiso cardiaco
es poco común[37].
Compromiso neurológico
El sistema nervioso central (SNC) se afecta en 5% de los pacien-
tes con EB. Las lesiones del SNC se presentan de dos formas:
vascular y parenquimatosa.

538

022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 538 18/03/16 5:23 p.m.

 Enfermedad de Behçet

Figura 4. Prueba de patergia. (Cortesía del Prof. Dr. Tulin Ergun). pacientes con compromiso paren-
quimatoso, encontrándose pleocito-
A
sis y aumento de la celularidad.

La trombosis de los senos venosos

durales principalmente caracteri-
zada por cefalea y papiledema, se
asocia con trombosis venosa pro-
funda en otras áreas y es de mejor
pronóstico que el compromiso
parenquimatoso[43,44].

Trastornos
gastrointestinales
Se observa en un tercio de los
pacientes con EB en Japón y Corea,
B pero es raro en países mediterráneos
(<5%). Se caracteriza por ulceracio-
nes de la mucosa, principalmente
en íleon terminal y ciego. Los sín-
tomas más frecuentes son vómitos,
dolor abdominal y diarrea. Se palpa
una masa abdominal durante las
exacerbaciones y rara vez ocurren
perforaciones ileocecales. Muchas
veces es difícil distinguir estos
hallazgos de los de una enferme-
dad de Crohn[37,45]. El diagnóstico a
temprana edad está asociado a peor
pronóstico con una enfermedad más
severa[46].

Otros datos clínicos

Trastornos como glomerulonefritis
La enfermedad parenquimatosa del SNC conduce a lesiones rara vez se reportan en la EB. Oca-
inflamatorias del tronco cerebral, diencéfalo, ganglios basales y, sionalmente se puede presentar ami-
menos frecuentemente, la médula espinal y el cerebelo. La cor- loidosis tipo AA[47]. La epididimitis
teza cerebral parece no afectarse. Usualmente se manifiesta con puede ser una causa de dolor testi-
signos piramidales bilaterales, hemiparesia, trastornos del com- cular[48]. Un estudio reciente reali-
portamiento, relajación de esfínteres y cefalea. Los signos de zado en Turquía reportó una inci-
afección del tronco encefálico y sensorial son menos comunes. El dencia alta de varicocele en estos
estudio del líquido cefalorraquídeo es anormal en un 60% de los pacientes[49].

539

022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 539 18/03/16 5:23 p.m.

 Capítulo 22

Figura 5. Pseudoaneurisma en la arteria femoral Figura 6. Insuficiencia venosa y úlceras de la extremidad

superficial derecha en enfermedad de Behçet. inferior. (Cortesía del Prof. Dr. Tulin Ergun).

Pruebas de laboratorio
No existe una prueba de laboratorio específica en la
EB. La VSG y la PCR se encuentran levemente ele-
vadas, en su mayoría, en casos con artritis, lesiones
de tipo eritema nodoso y en enfermedad vascular.
Los autoanticuerpos tales como FR, ANA, ANCA,
Ac antifosfolipidos están generalmente ausentes;
sin embargo, los pacientes con compromiso gas-
trointestinal presentan niveles elevados de anti-
cuerpos anti Saccharomyces cerevisiae (ASCA)[50].

Abordaje diagnóstico
La EB, al ser una entidad clínica con manifesta-
ciones mucocutáneas principalmente, requiere ser
diferenciada de otros trastornos en los cuales se
presentan úlceras orales, como son las espondiloar-
tritis, especialmente la relacionada a enfermedad
inflamatoria intestinal. La uveítis debe diferen-
ciarse de la tuberculosis y la sarcoidosis y la enfer-
medad vascular debe distinguirse de las vasculitis.

540

022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 540 18/03/16 5:24 p.m.


Tratamiento
El tratamiento va a depender del sexo, la edad del
paciente y el tipo de órgano afectado. El compro-
miso vascular, uveítis, afección neurológica y gas-
trointestinal requieren de un tratamiento agresivo
y prolongado con inmunosupresores; los hombres
jóvenes son el grupo de mayor riesgo para compro-
miso sistémico[2].
Afección mucocutánea y
musculoesquelética
Colchicina es el medicamento más usado para
el tratamiento de la afección mucocutánea. Sin
embargo, un estudio doble ciego de dos años de
seguimiento encontró, comparando con placebo,
sólo superioridad en mujeres con afección genitou-
rinaria y EN[51]. La colchicina es usada de manera
rutinaria en las úlceras orales, a pesar de no con-
tar con evidencia científica. En un estudio, nues-
tro grupo encontró que la mayoría de los pacientes
seguidos a largo plazo presentaban úlceras orales
recurrentes, a pesar del uso de colchicina[27].
Los glucocorticoides tópicos se usan en pacien-
tes con afección leve de úlceras orales y genita-
les[52]. Otros agentes tópicos, como el sucralfato,
han demostrado ser efectivos en las úlceras orales
y genitales. Un estudio controlado demostró que
la talidomida fue efectiva para todas las manifes-
taciones mucocutáneas, pero con marcados efec-
tos secundarios a nivel renal y el riesgo de tera-
togenicidad limita su uso[53]. Se ha descrito el uso
de azatioprina (AZA) e Interferón-α (IFN-α) en
lesiones mucocutáneas refractarias con buena res-
puesta[54,55]. La eficacia de los Anti-TNF-α se ha
demostrado en algunos reportes de casos[56,57]. Un
estudio reciente fase II con el apremilast, el cual
es un inhibidor oral de la fosfodiesterasa 4, reportó
disminución del dolor y el número de las úlceras
orales en la EB[58].
La artritis normalmente se comporta como una
artritis no erosiva y de curso autolimitado. La col-
022_capitulo022_enfermedad_behçet.indd 541
Enfermedad de Behçet
chicina ha demostrado ser útil en la afección arti-
cular[49]. Los AINE y los glucocorticoides pueden
usarse en crisis de artritis por periodos de tiempo
cortos[59]. En casos de artritis refractaria el agre-
gar inmunosupresores como: sulfasalazina, meto-
trexate, IFN-α y antiTNF-α puede ser de utilidad.
Afección de órganos mayores
La AZA y los glucocorticoides sistémicos se han
sugerido como medicamentos de primera línea
para el tratamiento del compromiso ocular, espe-
cialmente la afección del segmento posterior de
acuerdo con las recomendaciones de manejo del
EULAR. En pacientes refractarios, el uso de ciclos-
porina-A (CsA), anti TNF-α o INF-α puede con-
siderarse como alternativa terapéutica[59-61]. Hay
reporte de series de casos con el uso de gevokizu-
mab (XOMA 052) y canakinumab, ambos inhibi-
dores de la IL-1, que han mostrado eficacia en el
compromiso ocular[53,62].
Actualmente, no hay estudios controlados realiza-
dos para evaluar la efectividad en el compromiso
vascular mayor en la EB; según las recomendacio-
nes EULAR para el manejo de la EB se recomien-
dan el uso de AZA, CsA o ciclofosfamida (CF)
para el compromiso vascular mayor. El esquema
inicial propuesto para pacientes con trombosis
venosa profunda es con AZA + dosis intermedia
de glucocorticoides (0,5 mg/Kg/día). En casos más
graves, como trombosis de la vena cava superior o
síndrome de Budd-Chiari, está indicado el uso de
pulsos de CF. A pesar de ser frecuente la presencia
de trombosis venosa profunda, la complicación de
embolia pulmonar es realmente rara, en ocasiones
puede coexistir con aneurisma pulmonar, lo cual
puede condicionar sangrado fatal, en estos casos no
está recomendado el uso de anticoagulantes, anti-
agregantes plaquetarios o agentes antifibrinolíti-
cos[59]. En casos refractarios de trombosis se puede
tratar con: CsA, IFN-α, anti TNF-α[64].
En el compromiso del sistema nervioso central
(SNC) no se cuenta con estudios controlados. Las
541
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 Capítulo 22

guías EULAR de tratamiento recomiendan el uso de infliximab en pacientes con compromiso neuro-
de glucocorticoides orales para la afección neuro- lógico refractario[67,68]; también hay algunos repor-
lógica (afección parenquimatosa y/o trombosis de tes de caso que han mostrado eficacia con adalimu-
los senos venosos durales)[59]. El abordaje terapéu- mab[69], etanercept[70] y tocilizumab en pacientes
tico se debe hacer con AZA + glucocorticoides de con compromiso neurológico con EB[71,72].
primera línea. La afección neurológica aguda debe
En las manifestaciones gastrointestinales leves se
tratarse con pulsos EV de glucocorticoide en dosis
pueden utilizar derivados de 5-ácido aminosalicí-
altas durante 5 a 10 días[65]. Los anticoagulantes en
lico (5 ASA) con o sin el uso de glucocorticoide
el tratamiento de la trombosis de los senos venosos
concomitante[73]. La AZA puede ser una opción en
durales es controvertido. En un consenso reportado
pacientes que tengan contraindicación al uso de
recientemente, la mitad de los neurólogos sugirie-
5-ASA, o considerarse de primera línea terapéutica
ron el tratamiento con anticoagulantes, sin lograr
en pacientes con manifestaciones graves gastroin-
llegar a unanimidad en la decisión terapéutica[66].
testinales[74]. En casos refractarios puede conside-
En pacientes con afección del SNC no se reco-
rarse la posibilidad del uso de talidomida o anti
mienda el uso de CsA por los efectos neurotóxicos
TNF-α[75].
del medicamento[59]. Hay reportes de casos donde
se documentan resultados satisfactorios con el uso

542

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 Capítulo 23
Artritis inducida por cristales
Laura Amorese-O’Connell y Anthony M. Reginato
Introducción
Las articulaciones dolorosas e hinchadas de forma
aguda son una queja común encontrada por los
médicos de atención primaria, médicos de hospital,
cirujanos ortopédicos y reumatólogos. La artritis
inducida por cristales sigue siendo una causa fre-
cuente de monoartritis, oligoartritis y poliartritis.
La artritis gotosa fue una de las primeras enferme-
dades por depósito de cristales en ser reconocida
y descrita como una entidad clínica. Las primeras
descripciones de podagra (gota aguda en la pri-
mera articulación metatarsofalángica) se remontan
a 2640 a.C., que Hipócrates más tarde describió
como “la enfermedad intransitable”[1]. La historia
ha hecho la asociación de un estilo de vida falto
de templanza con el desarrollo de la gota, dándole
la distinción de “artritis de los ricos”. Han pasado
siglos y la medicina moderna ha delineado las vías
bioquímicas que conducen a la formación de urato
monosódico (cristales de UMS) en la patogénesis
de la gota y al descubrimiento de otras artropatías
inducidas por cristales, tales como la “seudogota”
por McCarthy en 1960 y otros tipos de artritis
inducidas por cristales. A pesar de estos cambios,
las enfermedades por depósito de cristales persis-
ten, en parte por el diagnóstico inapropiado, el uso
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 547
inadecuado de los medicamentos disponibles y el
pobre seguimiento de los pacientes, transformando
estas artropatías en una crónica y dolorosa “enfer-
medad intransitable.” Este concepto abarca presen-
taciones clínicas similares de artropatías inducidas
por cristales y la necesidad de artrocentesis diag-
nóstica y examen del líquido sinovial (LS) bajo la
microscopía de luz polarizada compensada para
identificar UMS y cristales de PPDC (pirofosfato
dihidrato cálcico) de otros tipos de cristales (figura
1), e instituir el manejo terapéutico adecuado de la
artritis inducida por cristales. En este capítulo se
resumen las características clínicas y la patogénesis
de las artritis inducidas por cristales, las opciones
de tratamiento en la fase aguda y crónica, y los pro-
blemas clínicos comunes del manejo de estas artro-
patías.
Artritis inducida por
cristales de UMS (Gota)
La gota se caracteriza por el depósito de monohi-
drato de urato monosódico (UMS) en el líquido
sinovial, articulaciones, tendones y tejidos blandos.
Los cristales de UMS se pueden formar cuando el
nivel de ácido úrico en suero (AUs) se eleva por
encima del umbral de saturación para la formación
547
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

Figura 1. Morfología bajo microscopía de luz polarizada compensada y tinción especial para artritis asociada a cristales.
Birrefringencia negativa —de color amarillo cuando es paralela a la dirección de la luz (flecha), y azul cuando es
perpendicular. Birrefringencia positiva —de color azul cuando es paralelo a la dirección de la luz (flecha), y amarillo
cuando es perpendicular

A. Los cristales de UMS en forma de aguja con una D. Cristales de HA y de BCP se presentan con
intensa birrefringencia negativa como se ven bajo características amorfas y no muestran birrefringencia bajo
microscopio de luz polarizada compensada; 400 x microscopía polarizada compensada; 400 x

B. CPPD con forma romboidal, rectangular, birrefringencia

débilmente positiva cuando el cristal es paralelo al eje E. La tinción de rojo de Alizarina de cristales de HA con
del compensador (flecha), adopta un color azul bajo la una mancha en color rojo-anaranjado; 400 x
microscopía de luz polarizada compensada; 400 x

F. Los cristales de CaOx, bipiramidales y pequeños

C. El CPPD se gira perpendicular al eje del compensador
polimorfos (microscopía de luz ordinaria, 400x)
y adopta un color amarillo bajo la microscopía de luz
polarizada compensada; 400 x

Continúa en la siguiente página

548

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 Artritis inducida por cristales

Figura 1. Continuación pueden conducir a una artritis inflamatoria aguda,

G. Cristales de colesterol tendonitis, periartritis, daño cartilaginoso y remo-
delado óseo.

El ácido úrico es el producto final del catabolismo

de cristales de UMS (reflejado aproximadamente
a una concentración de 329 mmol/L o 6,6 mg/dl a
37ºC)[2]. Dos factores principales que predisponen
a la formación de cristales de UMS son la hiperu-
ricemia crónica, el ácido úrico sérico > 6,8 mg/dl,
y las características del tejido local que faciliten la
nucleación y el crecimiento de cristales de UMS
(figura 2). La característica central de la gota es
el depósito de cristales inflamatorios de UMS, que
de nucleótidos de purinas en los seres humanos,
que se encuentra como ión de urato en un pH fisio-
lógico, con una ventana muy estrecha de solubili-
dad. Los seres humanos tienen niveles más altos de
urato sérico, sobre todo porque a través del proceso
de la evolución por mutaciones sin sentido han per-
dido la enzima oxidasa de urato (uricasa) que con-
vierte urato en la alantoína, compuesto altamente
soluble que se excreta fácilmente por los riñones.
La ventaja evolutiva de estos hallazgos no está
clara, pero el urato puede servir de forma primaria
como antioxidante. Los pasos en las vías de pro-
ducción de urato implicados en la patogénesis de
la gota se muestran en la figura 3. La gran mayo-
ría de los pacientes con sobreproducción endógena
de urato tienen esta condición como resultado del
metabolismo incrementado de purinas secundario
al aumento de la destrucción celular en las pato-

Figura 2. Patogenia de la gota. La gota es mediada por la sobresaturación y la cristalización de ácido úrico en las
articulaciones, tendones y tejidos blandos. La cantidad de urato depende del equilibrio entre la ingesta dietética, la
síntesis y excreción. La hiperuricemia es un producto de la sobreproducción de urato (10%) y la hiposecreción de urato
(90%), a menudo de la combinación de las dos. Aproximadamente tres cuartas partes se excretan por el riñón, y el resto
a través del tracto gastrointestinal

Niveles corporales de urato

Urato
Dieta de purinas Excreción renal
urinario

Niveles de urato

Síntesis endógena de purinas Estómago

Saturación y cristalización de uratos

Gota

549

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 Capítulo 23

Figura 3. Las vías de producción de urato implicadas en la patogenia de la gota. La síntesis de novo comienza con
5’-fosforibosil 1-pirofosfato (PRPP), que se produce mediante la adición de otro grupo fosfato de trifosfato de adenosina
(ATP) a la ribosa-5-fosfato modificada. Este paso se realiza por la familia de enzimas PRPP sintetasa (PRS). Además,
bases de purina derivadas de ácidos nucleicos de los tejidos son reutilizadas a través de la vía de recuperación. La
enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HPRT) rescata hipoxantina a inosina monofosfato (IMP) y la guanina
de monofosfato guanosina (GMP). Sólo una pequeña proporción de los pacientes con la sobreproducción de urato tienen
los errores innatos bien caracterizados del metabolismo, tales como superactividad de PRS y la deficiencia de HPRT.
Además, las condiciones asociadas con la degradación de ATP neto conllevan a la acumulación de adenosina difosfato
(ADP) y adenosina monofosfato (AMP), que puede ser degradada rápidamente a ácido úrico. Estas condiciones se
muestran en la esquina superior izquierda.
El signo + denota la estimulación y el signo – indica inhibición. APRT = adenina fosforribosil transferasa; PNP =
nucleótido de purina fosforilasa.

Síntesis de novo
Enfermedades por depósito de Ribosa-5-P + ATP Fosforibosil pirofosfato sintetasa
glucógeno (GSDs) sobreproducción
PRPP sintetasa
Tipos I, III, V y VIII • Producción elevada de PPRP
Déficit de CPTII • Aumento de AUs, gota, cálculos
Déficit de AMPD PRPP renales, sordera neurosensorial y
Déficit ACDAS o defectos del desarrollo neural
Intolerancia a fructosa + egativ –
ATP ackn GTP
feedb
– –
Vías de rescate AMP IMP GMP
5'-nucleotidasa
5'-nucleotidasa 5'-nucleotidasa
APRT HPRT
+ Adenosina Inosina + Guanosina
PRPP Adenosina PRPP
PNP PNP
deaminasa PNP
Adenina Hipoxantina Guanina

Déficit de HPRT xantina

• Síndrome de Lesch-Nyham oxidasa
• Déficit completo
Coreoatetosis, retardo mental y de Xantina
crecimiento, espasticidad, automutilación, xantina
hiperuricemia, nefropatía oxidasa
• Déficit parcial
Gota, cálculos de AU, alteraciones Urato
neurológicas y de comportamiento

logías proliferativas e inflamatorias (por ejemplo,
cáncer de origen hematológico y psoriasis) tam-
bién como resultado de un incremento en la pro-
ducción de urato tras intervenciones farmacológi-
cas (como la quimioterapia) o por hipoxia tisular.
Sólo una pequeña proporción de los que tienen una
sobreproducción de urato (10%) se han caracteri-
zado bien por errores del metabolismo (deficien-
cia fosforibosiltransferasa hipoxantina guanina:
síndrome de Lesh-Nyhan) y la hiperactividad de la
5-fosforibosil-1-pirofosfato sintetasa. Los niveles
de urato en suero elevados (hiperuricemia) se pro-
ducen como resultado de una mayor producción de
urato a nivel hepático a través de las vías de síntesis
de purinas de novo y salvamento; sin embargo, la
disminución de la excreción renal de ácido úrico
contribuye de forma dominante en la reducción de
la excreción fraccional de ácido úrico en hiperu-
ricemia y gota[3]. Una vez formados, los cristales
de UMS pueden inducir una respuesta inflamatoria
aguda que conduce a la artritis gotosa aguda y/o
la respuesta granulomatosa crónica con formación
de tofos. Aunque la hiperuricemia está presente
en prácticamente todas las personas con gota, esta

550

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 550 18/03/16 5:27 p.m.

 Artritis inducida por cristales

anomalía bioquímica no es suficiente para el desa-
rrollo de la enfermedad articular, ya que la mayoría
de las personas con hiperuricemia no desarrollan
gota[2]. Aproximadamente dos tercios de nuestra
carga de ácido úrico a diario se produce de manera
endógena, mientras que un tercio proviene de
fuentes dietéticas (figura 2). Una vez el urato se
ha formado, aproximadamente el 70% se excreta
por los riñones y el 30% restante se elimina por los
intestinos. Una vez en los riñones, 95% del urato
se filtra por el glomérulo y luego se somete a un
movimiento enrevesado bidireccional del túbulo
proximal, lo cual se logra a través de varios cana-
les de intercambio aniónico transmembrana, cono-
cidos como “transportasoma de ácido úrico” que
participa en la reabsorción y la secreción de ácido
úrico (figura 4)[4]. Los polimorfismos en estos
transportadores pueden estar asociados con ello y
explican la excreción inadecuada de urato por los
riñones en algunos pacientes; mientras que en la
minoría (10%) de los casos hay una sobreproduc-
ción de urato por el cuerpo[5,6].
Epidemiología
La prevalencia de la gota es >1% en la mayoría de
los países desarrollados, especialmente en América

Figura 4. El transportasoma de ácido úrico. Se presenta el conocimiento actual de transporte de ácido úrico en el
túbulo renal proximal. Los carboxilatos se acumulan en la célula tubular a través de transportadores de monocarboxilato
dependiente de sodio SLC5A8 y SLC5A12 y a través de SLC13A3. El ácido úrico entra en la célula a cambio de
carboxilato a través de URAT1 apical y OAT4 apical. El SLC2A9v2 apical juega un papel significativo en la reabsorción
de ácido úrico en el conducto colector, el ácido úrico es reabsorbido, saliendo de la célula a través de SLC2A9v1
basolateral en el túbulo proximal. Para el flujo de salida de ácido úrico en el lumen, MRP4, un transportador aniónico
orgánico dependiente de voltaje (vOAT1 / NPT1) y NPT4 son candidatos. OAT1 y OAT3 son conocidos para el transporte
de ácido úrico, aunque la dirección de transporte no está clara. PDZK1 es un andamio de proteínas que participan en el
montaje de un complejo transportador en la membrana apical. La variación genética en SLC2A9, ABCG2, URAT1, NPT1,
OAT4 y PDZK1 se asocia con niveles elevados de urato en suero y la gota.

Urato Membrana Membrana

100% FEu apical basolateral

Ácido
Urato úrico Ácido úrico
Urato Glucosa
SLC5A8, SLC5A12 SCL2A9v1
Na+ Na+ Fructosa
Lactato
URAT1, Nicotina
Uricosúricos OAT10 Antiuricosúricos
PZA
Benzbromarona Urato
Probenecid Estimulación
Losartán Ácido úrico Salicilatos (baja dosis)
SCL2A9v2 Glucosa Ácido Nicotina
Salicilatos (altas dosis)
Fructosa úrico PZA
Cetonas
Dicarboxilatos
Urato Lactato
OAT4
Anión/urato
Actina Regulación hormonal
MRP4
Na+
SCL13A3
Secreción Aniones orgánicos
ABCG2 ácido úrico (dicarboxilatos)
10% FEu OATv1
PDZK1 escalonamiento OAT1
(NPT1) OAT3
• Isoformas largas SCL2A9v1 (GLUT9) Ácido
Riñón, hígado, páncreas, pulmón, úrico
cerebro, leucocitos y condrocitos
• Isoformas cortas SCL2A9v2 (GLUT9D)
Riñón, placenta.

551

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 551 18/03/16 5:27 p.m.

 Capítulo 23
del Norte y Europa[7]. La Encuesta Nacional de
Salud y Nutrición (NHANES: National Health and
Nutrition Examination Survey) 2007 a 2008 incluyó
una muestra estratificada representativa de varias
etapas de la población estadounidense y el paciente
identificado con la gota, preguntando a los partici-
pantes si un profesional médico o de salud jamás les
había dicho que tenían gota. El estudio NHANES
determinó que el 3,9% de la población adulta (edad
>20 años) en los EE.UU. tenía gota autodiagnos-
ticada en los años 2007 a 2008[8]. Aunque ningún
estudio formal ha sido llevado a cabo en Canadá,
se piensa que la gota generalmente afecta aproxi-
madamente al 3% de los adultos[7]. Grecia tiene
la mayor prevalencia de la gota en Europa, en el
4,75% de la población adulta. La prevalencia en el
Reino Unido (2012) fue de 3,22% en adultos (edad
>20 años) y de 2,49% en la población general. La
prevalencia de la gota en Alemania se informó de
1,4% en la población general en el periodo 2000 a
2005. Francia e Italia tienen una menor prevalencia
de la gota, del 0,9% y 0,91%, respectivamente. La
prevalencia más baja de Europa ha sido reportada
en Portugal y la República Checa, donde sólo el
0,3% de los adultos parecen ser afectados. La pre-
valencia de la gota en los países más ricos parece
ir en aumento en las últimas décadas. El estudio
estadounidense NHANES encontró una prevalen-
cia ajustada a la edad significativamente mayor
(3,9%) en el periodo 2007 a 2008 que la estimación
de 1998 a 2004 (2,9%). Esta tendencia es paralela
a un aumento observado en la hiperuricemia. En
el Reino Unido, una tendencia similar se ha obser-
vado con un aumento en la prevalencia de 1990 a
1999 (1,39%) y 2012 (2,49%)[7].
Los habitantes de Australia, Nueva Zelanda, islas
del Pacifico y los Maoríes tienen una mayor preva-
lencia y severidad de la gota comparado con perso-
nas de ascendecia europea. En la comunidad abo-
rigen de Australia, la gota se encontró en el 3,8%
de los adultos y el 22% de estos casos tenían tofos
subcutáneos en comparación con toda la prevalen-
cia ajustada por edad del 1,44% en la población
552
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 552
general en el año 1995. En general, las islas del
Pacífico y los maoríes tenían un riesgo tres veces
mayor de gota que los de ascendencia europea des-
pués del ajuste por edad y sexo[9].
Los datos sobre la prevalencia de la gota en los paí-
ses en desarrollo son escasos, pero, en general, la
prevalencia de la gota es más baja que en los paí-
ses más ricos. Investigaciones específicas por paí-
ses bajo la iniciativa del Programa Orientado a la
Comunidad para el Control de Enfermedades Reu-
máticas (COPCORD: Community Oriented Pro-
gram for the Control of Rheumatic Diseases) han
proporcionado datos sobre la prevalencia de la gota
en varios países de América Latina. COPCORD ha
informado de la prevalencia de la gota en México,
Guatemala, Cuba y Venezuela. Las estimaciones de
la prevalencia de la gota están entre 0,3% y 0,4% en
México, Cuba y Venezuela, mientras que en Gua-
temala son sólo el 0,01%[7]. En la población afro-
caribeña de Jamaica se encuentra sólo 0,8% de los
hombres adultos que tienen gota, según la encuesta
de epidemiología no COPCORD[7]. El COPCORD
también ha publicado estimaciones para la gota en
11 países de Asia con una prevalencia que oscila
tan bajo como <0,5% a 1,7%[7]. Los datos de otras
regiones del mundo siguen siendo escasos. A pesar
de la variación en la prevalencia de la gota en estos
estudios que podrían explicarse por diversos facto-
res, entre ellos una metodología diferente, la demo-
grafía, la genética, el estilo de vida y el factor de
riesgo de comorbilidad en diferentes poblaciones,
todos ellos muestran una tendencia al aumento en
la prevalencia de la artritis gotosa.
Menos estudios han abordado la incidencia de la
gota. En general, la incidencia de la gota es 2 a 6
veces mayor en hombres que en mujeres. La inci-
dencia aumenta con la edad, llegando a una meseta
después de los 70 años. En los EE.UU., la inciden-
cia de la gota ha sido reportada por varios estudios
de cohortes[7]. El estudio original de Framingham
informó una incidencia anual de 0,84 casos por
1.000 personas/año. Otro estudio realizado en Sud-
18/03/16 5:27 p.m.

bury, Massachusetts, informó una incidencia glo-
bal similar de 1,0 casos por cada 1.000 (sin indicar
claramente un periodo preciso de un año)[10]. Más
recientemente, el Estudio de Riesgo Ateroscleró-
tico en las Comunidades (ARIC: Atherosclerotic
Risk in Communities) estimó la incidencia de gota
en el 0,84 por casos de 1.000 personas/año[11]. En el
Reino Unido, los datos de la Segunda y la Tercera
Encuesta Nacional de Morbilidad Práctica General,
estimaron que la incidencia era de 1,0 y 1,4 casos
por 1.000 personas/año en el periodo desde 1971
hasta 1975 y desde 1981 hasta 1982, respectiva-
mente[12].
Otro estudio, utilizando la Red de Mejoramiento
de la Salud (THIN: The Health Improvement Net-
work) informó una incidencia de 2,63 casos por
1.000 personas/año en la población adulta entre
el año 2000 y 2007[95], cifra cercana a otras esti-
maciones publicadas de la investigación de enlace
de datos de practica clínica (CPRD: Clinical Prac-
tice Research Datalink) en adultos en 2012 (2,26
por 1.000 personas/año)[13]. Estos estudios sugie-
ren que la prevalencia y la incidencia de gota han
aumentado a nivel mundial.
Genética en la gota
La contribución genética al desarrollo de la gota
se apoya en estudios clínicos, epidemiológicos
y genéticos. La evidencia de agregación familiar
en la gota es fuerte, un estudio de la población a
nivel nacional en Taiwán en 2015 indicó la agre-
gación de la gota dentro de las familias e informó
una capacidad de heredarse, de 35,1% en hombres
y 17% en mujeres, lo que confirma la importancia
de los factores ambientales así como genéticos en
la susceptibilidad de desarrollar gota. Un estudio
migratorio informó de un aumento del riesgo nueve
veces mayor de la gota en inmigrantes de Tokelau
que viven en Nueva Zelanda, en comparación con
los no inmigrantes, destacando las interacciones
entre los genes y el medio ambiente en la determi-
nación de la aparición de la gota[14].
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 553
Artritis inducida por cristales
Las alteraciones monogénicas innatas del meta-
bolismo de las purinas como es la deficiencia de
hipoxantina guanina (síndrome de Lesh-Nyhan) y
la hiperactividad de la 5-fosforribosil-1-pirofos-
fato sintetasa conllevan a raros síndromes pediá-
tricos de hiperuricemia, asociados con trastornos
del neurodesarrollo, gota de aparición temprana,
y cálculos renales (figura 3). Además, la nefropa-
tía hiperuricémica juvenil familiar es un trastorno
autosómico dominante con poca excreción renal de
ácido úrico causado por la mutación en el gen de la
uromodulina que conduce a disminución grave de
la excreción de urato, a gota temprana y enferme-
dad renal crónica.
Las enfermedades monogénicas poco frecuen-
tes proporcionan información importante sobre el
metabolismo fisiológico de las purinas y el meca-
nismo de excreción del ácido úrico, pero no expli-
can la gran mayoría de hiperuricemias o la gota
observada en la población general[3]. El manejo
renal del ácido úrico y la hiperuricemia tiene un
gran componente hereditario (87% para la excre-
ción fraccional de ácido úrico, 60% para urato en
suero) (figura 4)[14,15].
Estudios de asociación de genoma completo
(GWAS: Genome-wide association studies) en
los últimos 10 años han descubierto un compo-
nente poligénico de variantes genéticas heredita-
rias comunes que contribuyen al desarrollo de la
hiperuricemia y la gota en las diversas poblaciones.
La mayoría de los nuevos loci inicialmente identi-
ficados por GWAS codifican proteínas que están
implicadas en el sistema de transporte renal de
urato (SLC2A9, ABCG2, SLC22A12, SLC17A1,
SLC22A11, SLC16A9 y PDZK1) y otras vías
metabólicas (GCKR, LRRC16A, región R3HDM2-
INHBC, loci RREB1, ALDH16A1 y MAF). El
locus principal relacionado con mayor riesgo de
elevación de urato y gota que participa en el acla-
ramiento renal e intestinal de ácido úrico incluye
los siguientes transportadores de urato: SLC2A9
(conocido como GLUT 9), ABCG2, PDZK1 y
553
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23
SLC22A12 (conocido como URAT1)[14,15]. El gen
de la proteína reguladora glucoquinasa (GCKR) y
otros genes reguladores glucolíticos (fosforibosil-
pirofosfato sintetasa asociada a la proteína 1 gen
(PRPSAP1) ponen de manifiesto otros enlaces
genéticos, distintos de la excreción renal e intes-
tinal de ácido úrico, tales como las vías de fosfato
pentosa y la síntesis de purina de novo, contribu-
yendo a la hiperuricemia/gota y otras condiciones
metabólicas asociadas a la gota como la diabetes
y la dislipidemia[14]. El gen SLC22A12 codifica
la transportadora canónica de ácido úrico URAT1.
El gen PDZK1 codifica una proteína andamio que
contiene el dominio PDZ que se une a un transpor-
tador de ácido úrico y, presumiblemente, organiza
su localización de la superficie celular para el trans-
porte óptimo de ácido úrico en el riñón. PDZK1 se
asocia con un aumento de urato e interactúa con
otras moléculas, incluyendo el receptor de lipopro-
teína de alta densidad, conocido como receptor sca-
venger clase B tipo 1, importante en el metabolismo
del colesterol. SCL2A9 es un canal dependiente
del voltaje que también se usa para el transporte de
fructosa y glucosa. Es probable que los pacientes
con el alelo(s) SLC2A9 tengan un aumento de la
reabsorción de ácido úrico de la orina filtrada des-
pués de la carga de fructosa o bebidas endulzadas
con azúcar[16]. El ABCG2 funciona predominan-
temente como un transportador secretor de ácido
úrico en el intestino, pero también se expresa en
la membrana plasmática apical del túbulo colector
renal. La variante antónima Gln141Lys (Q141K) de
ABCG2 tiene una capacidad de reducción de 50%
para el transporte de ácido úrico y es un contribu-
yente significativo a la sobreproducción de urato en
suero[17]. Estos hallazgos parecen ser consistentes
con la excreción renal reducida de urato como la
causa dominante de la hiperuricemia y la gota en la
mayoría de los individuos. El GWAS más reciente
y completo publicado en 2013, combina datos de
más de 140.000 personas de ascendencia europea
e identifica y replica 28 loci asociados con el urato
sérico. Estos loci incluyen las 10 regiones previa-
554
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 554
mente identificadas y 18 nuevas regiones (en o
cerca de TRIM46, INHBB, SFMBT1, TMEM171,
VEGFA, baz1b, PRKAG2, STC1, HNF4G, A1CF,
ATXN2, UBE2Q2, IGF1R, NFAT5, MAF, HLF,
ACVR1B-ACVRL1 y B3GNT4)[18]. Aparte de los
transportadores de ácido úrico, se sabe poco acerca
de cómo los otros genes identificados en los dife-
rentes GWAS regulan el urato; en gran parte debido
a que los genes causales no han sido identificados.
Sin embargo, los nuevos genes candidatos de la
concentración de urato sérico ponen de relieve la
importancia del control metabólico de la produc-
ción de ácido úrico (además de la excreción de
ácido úrico) en la patogénesis de la gota. Actual-
mente, la asociación conocida abarca sólo el 7%
de la variación de los niveles de urato sérico, lo
que sugiere una gran brecha no identificada entre la
asociación específica conocida y la manifestación
de la heredabilidad de los niveles elevados de ácido
úrico sérico y gota[15]. La heredabilidad faltante se
puede utilizar para explicar este fenómeno en los
trastornos complejos, donde las variantes de riesgo
común no han sido identificadas, las variantes de
riesgo penetrantes raras tienen efectos muy débiles,
y representan interacciones no aditivas entre otras
variantes de riesgos genéticos y factores ambien-
tales que contribuyen a la hiperuricemia y la gota
(figura 5).
Factores de riesgo de gota
Dos factores importantes que predisponen a la for-
mación de cristales de UMS son la hiperuricemia
crónica y las características tisulares locales que
promueven la nucleación y crecimiento de cristales
de UMS. La hiperuricemia sostenida es un requi-
sito fisiológico para la gota. El Estudio Normativo
de Envejecimiento, que siguió a cerca de 2.000
personas durante casi 15 años, mostró que la inci-
dencia de la gota por 1.000 personas/año aumenta
en personas con niveles elevados del ácido úrico.
Los individuos con un nivel de ácido úrico menor
de 6 mg/L, 6 a 6,9 mg/dL, de 7 a 7,9 mg/dL, 8 a
8,9 mg/dL y 10 mg/dL o más tuvieron una inci-
18/03/16 5:27 p.m.
 Artritis inducida por cristales

Figura 5. La patogenia de la hiperuricemia y la gota. Los factores genéticos y ambientales se yuxtaponen con los
dos mecanismos principales que llevan a la sobreproducción hiperuricemia exógena y endógena de ácido úrico y la
disminución de excreción de urato. La hiperuricemia conlleva a la formación de cristales de urato monosódico en los
fluidos tisulares sobresaturados. Así como la concentración de urato (ácido úrico en suero niveles >329,5 mmol/L o
6,6 mg/dL), la cristalización es dependiente de pH, temperatura y otros factores estimulantes. La estimulación del
inflamasoma NALP3 y otros mediadores inflamatorios humorales y celulares por cristales de urato monosódico resulta
en la artritis gotosa aguda[46]. La formación de cristales de urato acumulativa crónica en los fluidos tisulares conduce
al depósito de cristales de urato monosódico en la sinovial, cartílagos, tendones y tejidos blandos, lo que resulta en la
formación de tofos y artritis gotosa tofácea crónica. La gran mayoría de las variantes genéticas comunes recientemente
identificadas que están asociadas con la hiperuricemia y/o gota están implicadas en la excreción renal de urato. Sin
embargo, algunas de estas variantes también se expresan en tejidos extrarrenales y podrían estar implicadas en la
regulación de la homeostasis de urato sérico (ABCG2) o el desarrollo de la inflamación y artritis inducida por cristales de
urato monosódico (SCL2A9, TGF-β). Abreviatura: GSD, enfermedad de almacenamiento de glucógeno.

Dieta Carne Excreción

Mariscos Niveles séricos uratos
Renal UMOD
Cerveza ABCG2
Fructosa

Reabsorción
Metabolismo
SLC2A9
endógeno de
Estómago SLC22A12
purinas y
SLC22A11
resistencia a
SLC17A1
la insulina
SLC17A3
SLC16A9
HGPRT LRRC16A
Metabolismo PRPS1 ABCG2 PDZK1
de purinas
PRPSAP1
Sobresaturación y cristalización de urato
GSD
MTHFR Renina (?)
SLC2A9 PRKG2
ABCG2
GCKR
PKLR
Genes MLXIPL Ataque de gota
glicolíticos SLC2A9
PRKAG2
TGF-β
NFAT5
HNF4G
ADRB3
ALDH16A1
R3HDM2-INHBC
RREB1
MAF Artritis crónica inducida
LRP2 por cristales UMS

dencia de 0,8, 0,9, 4,1, 8,4, 43,2, y 70,2, respec-
tivamente, de gota[19]. El estudio de Framingham
mostró una incidencia dependiente de los niveles
de ácido úrico sérico (AUs) similares y riesgo rela-
tivo de desarrollar gota al aumentar éste[20]. A pesar
de la hiperuricemia persistente, predecir qué perso-
nas con hiperuricemia serán afectados por la artritis
inducida por cristales sigue siendo incierto.
La formación de cristales de ácido úrico depende,
en parte, del microambiente local de los tejidos, la
temperatura y el pH, así como de las fluctuaciones
en la concentración sérica[2]. Esto ayuda a explicar
por qué ciertas áreas, como la primera MTF, hélice
de la oreja y olécranon son sitios frecuentes de for-
mación de tofos, así como el desarrollo de gota en
tiempos de deshidratación relativa. Una vez que los

555

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 555 18/03/16 5:27 p.m.

 Capítulo 23

cristales de urato son liberados de la articulación o
tejido, conducen a una intensa respuesta inflamato-
ria y sobreviene el reclutamiento de neutrófilos, la
activación y la fagocitosis de estos cristales y, en
última instancia, a la entidad clínica de un ataque
gotoso agudo[2].
Además de los factores genéticos, varios factores
de riesgo ambientales contribuyen al desarrollo
de la gota, incluyendo el alto consumo de bebidas
ricas en purinas como la cerveza, alimentos ricos
en purina, tales como carnes rojas y mariscos, y
bebidas azucaradas, incluyendo aquellos con alto
contenido de fructosa[2]. Estos factores de riesgo
dietéticos conducen a aumentar la síntesis de purina
a través de la vía hepática, lo que a su vez conduce
a aumentar la producción de ácido úrico (figura 6).
La presencia de altos niveles circulantes de insu-
lina en individuos con síndrome metabólico tam-
bién promueve una disminución de la excreción

Múltiples vitaminas
(vitamina C)
recomendados
para la mayoría
de los individuos

Vino Mante- Pasta

Cerveza quilla Dulces
Licor Carnes rojas Papas
Con moderación Utilizar con blancas
(a menos que esté moderación Pan blanco
contraindicado)
Suplementos de calcio
Productos lácteos bajos en grasa
Productos lácteos altos en grasa
1 a 2 porciones
Pescado
Aves de corral
Huevos
0 a 2 porciones
Nueces
Legumbres
1 a 3 porciones
Vegetales Frutas
En abundancia 2 a 3 porciones
Alimentos de grano entero Aceites vegetales
en la mayoría de las comidas (oliva, canola, soya, girasol, maní)
en la mayoría de las comidas

Ejercicio diario y control de peso

Figura 6. Influencias dietéticas sobre el riesgo para la gota y sus implicaciones dentro de la Pirámide de
Alimentación Saludable de Harvard. Las implicaciones de estos hallazgos en el manejo de la hiperuricemia o gota
son generalmente consistentes con la nueva Pirámide de Alimentación Saludable[214], excepto para el consumo de
pescado. El uso de derivados vegetales de ácidos grasos [Omega]-3 o suplementos de ácido eicosapentaenoico y
ácido docosahexaenoico en lugar de consumo de pescado podría ser considerado para proporcionar a los pacientes el
beneficio de estos ácidos grasos, sin aumentar el riesgo de gota. El uso de los ácidos grasos [Omega]-3 puede tener
efecto antinflamatorio contra las crisis gotosas. El consumo de vitamina C ejerce un efecto uricosúrico. (Adaptado
con permiso de referencia[205]: Willett WC, Stampfer MJ, La reconstrucción de la pirámide de los alimentos. Sci Am
2003;288:64-71) Las flechas rojas indican un mayor riesgo de gota, las flechas verdes sólidas denotan una disminución
del riesgo, y las flechas amarillas indican ninguna influencia sobre el riesgo.

556

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 556 18/03/16 5:27 p.m.


de ácido úrico. Históricamente, se ha aconsejado a
los pacientes con gota evitar el alcohol y las dietas
altas en purina, en particular carnes y mariscos. Se
ha considerado que el alcohol predispone a la gota,
proporcionando sustrato para el metabolismo de
las purinas en forma de guanosina (especialmente
cerveza), aumentando el volumen de la replicación
de nucleótidos. También disminuye la excreción
renal del ácido úrico a través de acidosis láctica[21].
El Framingham Heart Study mostró el consumo
excesivo de alcohol como un factor de riesgo inde-
pendiente para la gota incipiente. Las mujeres que
consumieron 7 onzas de alcohol o más a la semana
tuvieron un aumento del riesgo tres veces para epi-
sodios de gota mientras que los hombres que beben
esta cantidad tuvieron aumento de riesgo de más
de dos veces, en comparación con las personas que
consumen 0 a 1 onza por semana[20]. El consumo
moderado, definido como 2,6 onzas por semana,
no se asoció con la gota de inicio en uno u otro
sexo. Otros estudios epidemiológicos recientes que
utilizaron cohortes y cuestionarios de dieta general
han demostrado que el ácido úrico incrementó sig-
nificativamente en función de la ingesta de carnes
y mariscos, y no había ninguna asociación de los
niveles de urato con un consumo total de proteí-
nas. Los hombres con los quintiles más altos de
consumo de carne y mariscos también tuvieron un
mayor riesgo de gota en comparación con los quin-
tiles más bajos[22]. Ni la ingesta de proteína total ni
comer vegetales ricos en purina se asoció con un
mayor riesgo de gota[23].
La ingestión de endulzados de fructosa, pero no
de refrescos endulzados artificialmente, también
se asoció con un mayor riesgo de hiperuricemia
y gota[24,25]. La fructosa es el único azúcar cono-
cido que aumenta los niveles de AUs. La identifi-
cación reciente de los polimorfismos genéticos de
SLC2A9, un gen que codifica un transportador de
hexosa GLUT9 tubular renal, como un regulador
de urato en el riñón, sugiere una posible interacción
gen/medio ambiente que conduce al desarrollo de
la hiperuricemia y la gota[26].
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 557
Artritis inducida por cristales
Por otro lado, se ha encontrado que la leche entera,
el café y la vitamina C disminuyen el urato sérico.
Algunas de las proteínas contenidas en la leche,
tales como la caseína, lactoalbúmina y el ácido
orótico, ejercen un efecto uricosúrico sin la alta
carga de purina que se encuentra en otros produc-
tos animales[27,28]. El café actúa como antioxidante
que aumenta la sensibilidad a la insulina y aumenta
la excreción de ácido úrico. La cafeína, una meti-
lxantina, es también un inhibidor competitivo de
la xantina oxidasa, la enzima principal en la ruta
metabólica de la purina[29]. La ingesta elevada de
vitamina C también ha demostrado tener un efecto
protector contra la gota, ejerciendo sus propiedades
uricosúricas. Un metanálisis de ensayos controla-
dos aleatorios sobre el efecto de los suplementos de
la vitamina C en el ácido úrico en suero mostró un
riesgo relativo (RR) de incidencia de la gota de 0,97
(IC 95%, 0,95-1,12) para el consumo de vitamina
C de 250 a 499 mg/día, (IC 95%, 0,71-0,97) 0,83
para 500 a 999 mg/día, 0,66 (IC del 95%, desde
0,52 hasta 0,86) para 1.000 a 1.499 mg/día, y (IC
95%, 0,38-0,80) 0,55 para 1.500 mg/día o más, en
comparación con el RR de aquellos que consumen
menos de 250 mg/día[30].
Hay una fuerte correlación entre la obesidad, la
hiperuricemia y la gota[31]. Una correlación directa
entre el aumento del IMC y riesgo de gota se ha
demostrado en varios estudios epidemiológicos
grandes[20,32,33]. El aumento de IMC también se ha
demostrado que es un factor de riesgo indepen-
diente de ataques de gota[33]. Como era de esperar,
la pérdida de peso se ha asociado con una reduc-
ción del riesgo de gota. Con el énfasis reciente en
la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico
y su relación con la gota, se ha demostrado que la
hiperinsulinemia estimula el intercambiador tubu-
lar de sodio-hidrógeno renal para reabsorber sodio
y ácido úrico, resultando en la hiperuricemia y la
hipertensión[34]. Por otra parte, la diabetes mellitus
se asoció con la disminución del riesgo de desarro-
llar gota en un estudio de casos y controles[35]. Se
encontró que esta reducción del riesgo es más mar-
557
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23
cada en los hombres y en la diabetes tipo 1. Aun-
que contrario a la intuición, el efecto uricosúrico
de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina
parece ser revertido por los efectos uricosúricos de
la glucosuria con la aparición de la diabetes franca.
Se ha encontrado que la hipertensión es un factor
independiente también, aunque en menor medida,
en comparación con los otros componentes del sín-
drome metabólico. En los HPFS (Health Profes-
sionals Follow-up Study) y ARIC (Atherosclerosis
Risk in Communities Cohort), se encontró que la
hipertensión aumentaba la incidencia de gota dos
veces, sobre todo en las mujeres[33,36]. La apnea
obstructiva del sueño se ha implicado como un
factor de riesgo para la gota; sin embargo, no está
bien establecido. La hipoxia aumenta la rotación de
nucleótidos de purinas, generando de ese modo que
se metabolicen al ácido úrico, proporcionando un
mecanismo que podría predisponer a gota[37,38]. Sin
embargo, faltan grandes estudios epidemiológicos
prospectivos para apoyar esta asociación.
La enfermedad renal y la gota se cree que tie-
nen una asociación bidireccional. Sin embargo,
tres estudios epidemiológicos recientes basados
en la población han aportado pruebas convincen-
tes de aumento de incidencia de gota en pacien-
tes con enfermedad renal crónica en comparación
con aquellos sin ella[7,32]. Otro estudio mostró un
aumento en la incidencia de ataques de gota en
individuos con enfermedad renal crónica[39].
Se ha pensado que los cristales de UMS tienen pre-
dilección para depositarse en el cartílago artrósico.
Esta hipótesis ha sido sugerida debido a la tenden-
cia de la gota para atacar como objetivo común las
articulaciones con artrosis, como la primera meta-
tarsofalángica (MTF), tal como se ha demostrado
en estudios transversales radiográficos y clíni-
cos[40,41].
Múltiples fármacos han sido implicados en el
aumento del riesgo de la gota. Los diuréticos han
recibido la mayor atención. Una reciente revisión
sistemática que incluyó dos ensayos controlados
558
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 558
aleatorios mostró una proporción de la tasa de la
gota para el uso de bedrofluazida vs. placebo, con
una proporción de 11,8 (IC 95% 5,2 - 27,0) y 6.3
(IC 95% 0,8-51) respectivamente[42]. Este riesgo
también aumenta con la duración del tratamiento y
la dosis. Estos estudios también mostraron eviden-
cia de que los ataques de gota recurrentes son con-
sistentes con la gota inducida por diuréticos o gota
secundaria. Se ha encontrado que la aspirina en
altas dosis tiene efectos uricosúricos; sin embargo,
en dosis bajas (<325 mg/día) tiene el efecto
opuesto. Estos efectos se ejercen en el manejo de
urato tubular renal[43]. Se ha demostrado que este
aumento del riesgo de ataques de gota asociados
con dosis bajas de aspirina puede ser eliminado por
el uso concomitante de alopurinol[44]. Los fárma-
cos antihipertensivos, como los betabloqueadores,
inhibidores de la ECA y bloqueador del receptor de
la angiotensina II (ARA II), exceptuando losartán,
son conocidos por aumentar los niveles de ácido
úrico, mientras que los bloqueadores de canales
de calcio y losartán tienen efectos reductores de
urato[2,45].
Inflamación de cristales de UMS
La inflamación se caracteriza por rubor, tumor,
calor, dolor y “functio laesa” o lo que es lo mismo
“enrojecimiento, hinchazón, calor, dolor y pérdida
de función”. Eventos vasculares, incluyendo la
dilatación, permeabilidad, y la expresión de molé-
culas implicadas en el reclutamiento de leucocitos,
juegan un papel importante en las tres primeras
características y dan lugar a la acumulación de
neutrófilos, macrófagos/monocitos y otras célu-
las inflamatorias en los sitios inflamados de artri-
tis inducida por cristales[2]. El endotelio vascular
juega un papel central en estos eventos, influyendo
en una variedad de mensajeros intercelulares que
van desde pequeñas moléculas (por ejemplo, los
eicosanoides e histamina) al péptido mensajero
(por ejemplo, citoquinas y quimioquinas)[2]. El
endotelio vascular también secreta agentes que
incluyen eicosanoides y citoquinas, que influyen en
18/03/16 5:27 p.m.

el proceso inflamatorio mediante el reclutamiento
de leucocitos a través de la expresión de moléculas
de adhesión en los sitios inflamados, y diferentes
moléculas de adhesión vascular reclutan diferentes
tipos de células.
En los individuos que sufren de ataques goto-
sos agudos y/o gota tofácea crónica, los cristales
de UMS están presentes tanto en el tejido articu-
lar sintomático y asintomático como en el líquido
articular. Muchos eventos pueden desencadenar
ataques de gota aguda, incluyendo los excesos en
el alcohol, estrés metabólicos, tales como los que
acompañan a los infartos agudos de miocardio o
cirugía o, lo más previsible, cambios importantes
en los niveles de ácido úrico en suero que condu-
cen a la reabsorción de los cristales de UMS, como
ocurre después de iniciar la terapia para disminuir
el urato sérico. Ahora está claro que, en respuesta
a los cristales de UMS, las células en las articula-
ciones que inician la cascada inflamatoria son los
macrófagos; estas células fagocitan cristales de
UMS y liberan quimioatrayentes, como leucotrie-
nos, interleucinas, y otros, que reclutan neutrófilos
al sitio y se inicia la cascada inflamatoria[2,46]. Una
vez en la articulación, los neutrófilos fagocitan cris-
tales de UMS y contribuyen más a la inflamación
que caracteriza a los ataques de gota aguda. En los
ataques de gota aguda, los neutrófilos son el tipo
celular predominante, y estas células se adhieren a
las proteínas de la superficie endotelial E-selectina,
P-selectina y la molécula de adhesión intercelular
1, que se expresan o son reguladas en exceso en
los sitios de inflamación[2,46]. Las citoquinas, tales
como IL-1β y el factor de necrosis tumoral alfa
(TNFα) son los estímulos primarios para la expre-
sión endotelial y la regulación de estas moléculas
adhesivas. Estudios previos han implicado la libe-
ración inducida por UMS de IL-1 como elemento
central de la iniciación de la inflamación, pero los
estudios más recientes indican que la absorción de
los cristales de UMS por las células conduce a la
activación del inflamasoma NALP3, e IL-1β. En
ataques de gota aguda, el infiltrado celular predo-
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 559
Artritis inducida por cristales
minante se compone casi exclusivamente de los
neutrófilos. La interleucina-8 y su receptor en los
neutrófilos, CXCR2, se requieren para el desarrollo
de una respuesta inflamatoria aguda a los cristales
de UMS[48].
Los mecanismos por los que las células ocupan
cristales de UMS y activan la cascada inflamatoria
han sido objeto de estudio durante muchos años, y
se han propuesto e investigado una serie de meca-
nismos para explicar la absorción de cristales de
UMS por los leucocitos. Los cristales de urato
monosódico son higroscópicos y a su superficie
se unen muchas proteínas diferentes, incluyendo
la inmunoglobulina G y proteínas del comple-
mento[49,50], que interactúan con receptores espe-
cíficos de los leucocitos para promover el reclu-
tamiento de leucocitos y la fagocitosis del cristal.
Un problema experimental que ha obstaculizado
nuestra comprensión del mecanismo por el cual
los cristales de UMS interactúan con y activan los
leucocitos es que muchas preparaciones de UMS
utilizadas para los estudios in vitro están contami-
nadas por la endotoxina, que estimula directamente
los receptores de tipo Toll (TLRs) en los leucocitos.
Estudios posteriores en los que se eliminó la conta-
minación de endotoxinas indicaron que los crista-
les de UMS interactuaron directamente con CD14,
una molécula de la superficie celular de leucocitos
que interactúa con TLR2 y TLR4 para estimular los
leucocitos[51], además de promover la fagocitosis a
través de receptores del complemento y de inmuno-
globulina. Independientemente del mecanismo por
el cual los cristales de UMS son fagocitados, los
cristales interactúan con TLR2 y TLR4 así como
con el inflamasoma NALP3 para estimular la acti-
vación de los leucocitos, lo que lleva a la cascada
inflamatoria.
En el 2006, Martinon y sus colegas fueron capaces
de demostrar que los cristales de MSU activan una
cascada inflamatoria específica en los leucocitos
que conduce a la producción de IL-1β. En efecto,
estos autores demostraron que los cristales de UMS
559
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

Figura 7. Papel de la interleucina-1 beta en enfermedades por depósito de cristales: la artritis inducida por
cristales de urato monosódico (UMS), pirofosfato de calcio (CPPD), fosfato de calcio básico (BCP) hidroxiapatita
(HA) y oxalato de calcio (CaOx). Los cristales de urato monosódico (A), dihidrato de pirofosfato de calcio (B) e
hidroxiapatita (c) precipitan o se desprenden del tejido conectivo de las articulaciones afectadas. Estos cristales son
fagocitados e internalizados por los monocitos y activan el inflamasoma NALP3 (dominio Natch, repeticiones ricas en
leucina, y PYD contienen proteínas 3). A través de la activación y el reclutamiento de NALP3 el dominio de reclutamiento
de la caspasa-8 (CARD-8) y la caspasa-1(CASP-1) inducen la transformación de la prointerleuquina-1 (IL-Pro 1b) en
su forma activa biológica interleucina-1 beta (IL-1b; Fase 1). IL-1b actúa sobre las células residentes en la sinovial de
la articulación a través de la activación del receptor de la interleucina-1 (complejo IL-1R), lo que lleva a la activación
de la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) a través de dominio del receptor Toll/1-
interleuquina que contiene proteína adaptadora (TIR) para la activación del factor nuclear KB (NF-KB y otras citoquinas,
quimioquinas, metaloproteinasas (MMPs), y sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) que participan en el reclutamiento
de neutrófilos y la amplificación de la respuesta inflamatoria que conduce a una artritis inflamatoria aguda (fase 2).

A B C

Monocitos

IL-β
IL-8, MCP-1,
Amplificación, activación
IL-6, y reclutamiento de PMN
TNF-α, etc
Células sinoviales

Cristales Fase 1 IL-1R IL-β Fase 2

MSU complejo
CPPD
TIR
TIR

MyD88
BCP, HA, CaOX NALP2 DD
NALP3
ASC CARD8
Casp 1
NALP3 activación
inflamosoma
IL-β IL-β Pro IL-β
Citoquinas
MMPs
AP-1 NF-kB iNOS

y pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD) se unen
al inflamasoma de criopirina (NALP3), este com-
plejo genera proteínas de señalización para los leu-
cocitos, que se une a la proteína adaptadora speck-
like, asociada a apoptosis, que activa la vía de las
caspasas, principalmente la caspasa 1 o la proteína
derivada del neutrofilo (proteinasa 3). El paso de
pro-IL-1B a IL-1 permite la liberación de IL-1B en
el espacio extracelular. Una vez secretado, IL-1β
conduce a la activación del endotelio vascular y la
producción de otras citoquinas y quimioquinas, lo
que resulta en el reclutamiento de leucocitos. Sobre
la base de su homología con la caspasa 1 y protei-
nasa 3, otras proteasas de neutrófilos es probable

560

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 560 18/03/16 5:27 p.m.


que desempeñen un papel en la activación de la pro-
IL-1 a IL-1b[52]. Además de la evidencia in vitro de
la activación NALP3, el aumento de la caspasa 1
de activación, y el aumento de IL-1 por las células
expuestas a los cristales, los ratones que carecen
NALP3 no supuso una gran respuesta inflamatoria
para retar con cristales de UMS, con pocos leuco-
citos presentes en el exudado. Del mismo modo, se
ha demostrado que otros cristales, tales como fos-
fato de calcio básico (BCP), hidroxiapatita (HA),
y oxalato de calcio (CaOx) activan a través del
inflamasoma NALP3 (figura 7). Por lo tanto, la
demostración de que el inflamasoma NALP3 juega
un papel central en la respuesta a cristales patogé-
nicos que conducen a la producción de IL-1 β y
que la IL-1 β juega un papel central en la inflama-
ción inducida por cristales ofreció una nueva visión
sobre la patogénesis de la artritis.
El trabajo posterior ha proporcionado pruebas
de que otros factores contribuyen a la activación
mediada por UMS del inflamasoma. Joosten y sus
colegas informaron que los ácidos grasos libres,
que activan TLR2, conllevarían a la producción
de IL-1 β inducida por UMS[53]. Por otra parte, los
estudios previos habían demostrado que cristales
de UMS inducen aumento de la expresión de la
cicloxigenasa 2 (COX-2) con una mayor produc-
ción de prostaglandinas inflamatorias que también
es probable que contribuyan a la producción de
IL-1 β mejorada[54,55].
Estos hallazgos han llevado al desarrollo de nue-
vas terapias biológicas que inhiben la IL-1β. La
administración de un bloqueador de IL-1β/IL-1α
(el antagonista del receptor de IL-1 [IL-1R] recom-
binante, anakinra)[56,57], una proteína IL-1 TRAP de
fusión dimérico-quimérica que consiste en porcio-
nes de IL-1R y la proteína IL-1R, accesorio que
neutraliza tanto IL-1b como IL-1a (rilonacept)[58],
o un anticuerpo monoclonal totalmente humano
que neutraliza la actividad de IL-1b humano (cana-
kinumab)[59]. todos tienen cierta eficacia en el trata-
miento de la artritis gotosa aguda[60]. La activación
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 561
Artritis inducida por cristales
de la inflamación vía señalización intracelular de
IL-1β del factor nuclear k B (NF-k B) y otros estu-
dios han demostrado que las moléculas de señaliza-
ción del receptor de IL-1 (MyD88) son necesarias
para que cristales de UMS activen el NF - B k y
para el desarrollo de la artritis inducida por crista-
les[61].
Los ataques de artritis gotosa aguda son general-
mente autolimitados y duran menos de 3 a 4 sema-
nas. Muy poco se entiende en la actualidad acerca
de cómo los ataques de artritis terminan espon-
táneamente a pesar de la continua presencia del
agente de incitación. Una sugerencia ha sido que
los monocitos/macrófagos que ocupan los neutró-
filos apoptóticos del factor de crecimiento transfor-
mante β1 (TGF- β1) articular y otros mediadores
antinflamatorios son los que terminan el ataque[62].
Una acción similar de los neutrófilos apoptóticos
se produce en la artritis reumatoide y sin termi-
nación o mejoría de la inflamación, por lo que no
debe haber otros factores que influyen también. Un
trabajo reciente ha indicado que se requiere la inte-
racción de ácidos grasos libres con TLR2 para la
activación mediada por cristales de urato del infla-
masoma, la producción de IL-1 activa, y la infla-
mación aguda[63]. Este hallazgo ha sugerido que la
elevación de ácidos grasos libres después de una
comida pesada juega un papel crítico en la induc-
ción de ataques de gota agudos. Curiosamente, se
ha sabido desde hace tiempo que la lipoproteína de
baja densidad (específicamente la apolipoproteína
B en las lipoproteínas de baja densidad), común-
mente elevada en muchos pacientes con gota, se
une a cristales de UMS y previene la activación de
neutrófilos por los cristales, otro mecanismo poten-
cial para la supresión de la inflamación durante la
gota asintomática o intercurrente.
Manifestaciones clínicas de la
gota
La gota se puede clasificar en cuatro estadios clí-
nicos diferentes: (a) la hiperuricemia asintomá-
561
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

tica; (b) la gota aguda; (c) la gota intercrítica; y
(d) la gota crónica. Sin embargo, algunos autores
recomiendan tomar un enfoque más amplio y sólo
considerando las manifestaciones clínicas agudas
o gota aguda (episodios de inflamación aguda) y
manifestaciones clínicas persistentes o gota crónica
(que incluye tofos palpables, limitación articular,
inflamación persistente, y deformidad articular)
(figura 8). No se conoce el tiempo entre la hiperu-
ricemia asintomática y la deposición de UMS en el

Figura 8. La presentación clínica de la gota. A. La primera metatarsofalángica (MTF) es el sitio más común para los
ataques agudos de gota, conocido como podagra. El tofo se define como un nódulo subcutáneo parecido a la tiza bajo
la piel transparente visto en: B. Nódulos de Heberden en un paciente con osteoartritis (OA), C. En el oído, D. El codo
(bursa del olécranon) y E. Gota crónica tofácea con drenaje de tofo y sangrado de vascularidad subyacente

A D

B E

562

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 562 18/03/16 5:27 p.m.


tejido y el desarrollo de manifestaciones clínicas.
Sin embargo, parece que se correlaciona directa-
mente con el grado y la duración en el tiempo de
la hiperuricemia[64]. La mayoría de pacientes con
gota tienen un periodo de hiperuricemia asintomá-
tica antes del desarrollo de una artritis aguda y/o
crónica.
Los episodios de inflamación aguda también se
conocen como ataques de gota, crisis de gota
aguda o artritis gotosa. Se definen como signos y
síntomas de la inflamación aguda provocada por la
liberación de UMS, en cualquier parte del sistema
musculoesquelético pero principalmente estructu-
ras sinoviales de las articulaciones, tendones y bur-
sas. Por lo tanto, podrían causar artritis, tendinitis
y/o bursitis. Las estructuras periféricas se ven afec-
tadas con mayor frecuencia que las centrales con
predominio en las extremidades inferiores. En la
gota de larga data no es raro ver la participación de
las articulaciones del esqueleto central y axial[65].
La “podagra” clásica es el sello distintivo de la gota
aguda (figura 8). Inflamación de la primera MTF o
podagra es la ubicación que se presenta en más de la
mitad de los pacientes y participa con frecuencia en
hasta el 80% de los pacientes no tratados o pacien-
tes que han logrado el treat to target de niveles de
ácido úrico de <6,0 mg/dl. La afectación articular
predominante en aumento de frecuencia incluye el
tarso, el tobillo y la rodilla, respectivamente. En el
miembro superior, la zona más afectada es la bursa
del olécranon. Las manos son generalmente afec-
tadas en gota de larga data o gota tofácea crónica.
La participación de la mano es, por lo general, una
ubicación de rara presentación, excepto en muje-
res de edad avanzada con osteoartritis subyacente
de las manos (figura 8)[66]. La presentación inicial
de la artritis aguda en las manos puede ocurrir en
pacientes con trasplante renal o cardiaco con ele-
vado urato sérico (probablemente debido al alto
uso de diuréticos de asa)[67,68].
La afección monoarticular se ve sobre todo en la
enfermedad temprana[69]. Ataques de gota aguda
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 563
Artritis inducida por cristales
oligoarticular y poliarticular por lo general afectan
a personas con enfermedad de larga data, grave, sin
tratamiento o enfermedad tratada de manera inefi-
ciente, o durante la reducción rápida del ácido úrico
por causa la terapia de descenso de urato sérico,
cirugía o restricciones dietéticas severas. Algunos
pacientes describen síntomas prodrómicos popu-
larmente conocidos como “aura gota” con dolor
leve, incomodidad y limitación. Un traumatismo y
la dieta alta en purinas son bien reconocidos como
desencadenantes de un brote agudo. La inflamación
aguda de la articulación, la bursitis y periartritis de
la gota pueden parecerse a los de la artritis séptica,
celulitis o flebitis. Pueden estar presentes febrícula
y malestar general y el análisis del líquido sinovial,
el examen bajo microscopio de luz polarizada com-
pensada, estudio de Gram y el cultivo son esencia-
les en la exclusión de un proceso infeccioso sub-
yacente. Sin embargo, es importante destacar que
estos dos procesos pueden coexistir. Algunas otras
manifestaciones clínicas agudas poco comunes de
la gota incluyen ruptura de quiste poplíteo (quiste
de Baker), particularmente después de episodios
recurrentes de inflamación de la rodilla, la ruptura
de los tofos intradérmicos que conduce a la apari-
ción de colecciones subepidérmicas se asemejan a
pústulas infecciosas y la ruptura de los tofos acrales
que puede resultar en la necrosis del pulpejo de los
dedos[70].
Manifestaciones clínicas persistentes son conoci-
das como artritis gotosa crónica o artropatía gotosa
crónica y conllevan la presencia de hinchazón
persistente de la articulación, limitación articular,
deformidad y tofos palpables. La inflamación arti-
cular persistente ha sido identificada en las articu-
laciones asintomáticas, utilizando ultrasonografía
con Doppler de potencia y con resonancia magné-
tica con gadolinio[71]. Esto ha sido referido como
artritis gotosa crónica, sin embargo, este término se
debe utilizar en el ajuste de los signos persistentes
de dolor, inflamación, hinchazón y disfunción. la
presencia de inflamación de las articulaciones es
consecuencia del derrame constante que resulta
563
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23
de la inflamación granulomatosa de la membrana
sinovial por cristales de urato. La presencia de
deposición de cristales de UMS se encuentra con
más frecuencia en imagen avanzada (RM, TAC,
DECT) que en el examen físico o las radiografías
simples[72]. La deformidad de la articulación es un
hallazgo tardío de la gota sin tratamiento y por lo
general se asocia con la forma tofácea grave. El
daño articular debido al depósito de UMS e infla-
mación crónica conlleva a la deformidad y dis-
función en particular en las manos. A veces estas
deformaciones pueden imitar la de la artritis reu-
matoide[72].
El tofo es un agregado macroscópico de UMS que
podría ser articular, intradérmico, tendinoso, y en
las bursas. Cuando es tan superficial como para ser
evidente en el examen físico se denomina tofos pal-
pable. Por lo general, están presentes en pacientes
gotosos de larga data no tratados y rara vez puede
ser el primer hallazgo clínico. Tiende a aparecer en
áreas bajo presión o fricción. Su textura es gene-
ralmente consistente en la piel, tendones y arti-
culaciones superficiales; sin embargo, en la bursa
sinovial, tiende a ser más suave, ya que general-
mente coexiste con algún grado de efusión (figura
8). La presencia de tofos palpables se correlaciona
directamente con el aumento de la frecuencia de los
tofos periarticulares en el hueso y estructuras de la
articulación que pueden ser sólo aparentes en los
estudios de imagen avanzada (TAC, RM, DECT)
(figura 9)[72].
La aplicación del ultrasonido a las artropatías
microcristalinas facilita la identificación de depó-
sitos de cristales dentro de la membrana sinovial
(articulaciones), de cartílago (tanto hialinas como
fibrocartílago) y tejidos periarticulares (tendón,
bursas y los tejidos blandos). Los cristales aparecen
como manchas hiperecoicas de diferentes tamaños
y formas que se pueden ver tanto en articulaciones
como en tejidos periarticulares. El patrón de depo-
sición de cristales de cartílago hialino permite la
diferenciación entre los cristales de UMS y PPC.
564
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 564
Los cristales de UMS se depositan en el margen
condrosinovial (o superficial) del cartílago hialino
y se describen ecográficamente como el “signo de
doble contorno” en la gota (figura 9), mientras
que los cristales de PPC se depositan dentro de la
capa intermedia del cartílago hialino y se ven como
manchas hiperecoicas descritas frecuentemente
como “cuentas en un rosario” en los Estados Uni-
dos (figura 12).
Diagnóstico de la artritis inducida
por cristales
El diagnóstico es un componente clave para un tra-
tamiento adecuado en la gota aguda. Por lo gene-
ral, el diagnóstico de gota se realiza con base en
los signos y síntomas clínicos que incluyen: dolor
súbito con un pico de 24 horas, antecedentes de
ataques autolimitados agudos de artritis, primera
participación de MTF. La hiperuricemia es un ele-
mento obligatorio para el diagnóstico de la gota.
Sin embargo, un nivel de ácido úrico normal no
excluye la gota como causa, puede ser visto nor-
mal en la gota aguda, debido al efecto uricosúrico
del proceso inflamatorio. De hecho, una cohorte
observacional registró una disminución del ácido
úrico promedio del valor inicial de 2 mg/dl durante
un ataque de gota aguda[70]. Alternativas diagnós-
ticas, incluyendo la artritis séptica, deben ser con-
sideradas, en particular en el contexto de fracaso
del tratamiento (<50% de reducción en el dolor)
dentro de las primeras 24 a 48 horas. El diagnós-
tico definitivo se realiza mediante la identificación
de cristales negativamente birrefringentes en el
líquido sinovial de la articulación afectada (utili-
zando microscopía de luz polarizada compensada)
con cultivos negativos (figura 1). En ausencia de
confirmación de cristales, hay un papel emergente
para formación de imágenes en el diagnóstico
de la gota, incluyendo el uso de ultrasonido y la
tomografía computarizada de energía dual[71]. Hay
varios conjuntos existentes de criterios de clasifi-
cación o reglas de diagnóstico para la gota, siendo
la más utilizada la conocida como criterios preli-
18/03/16 5:27 p.m.
 Artritis inducida por cristales

Figura 9. Modalidades de imagen en la gota. Ultrasonido (A) Signo de doble contorno visto en la ecografía. El panel
izquierdo muestra una imagen de ultrasonido longitudinal del cartílago articular femoral; el panel derecho muestra una
imagen de ultrasonido transversal del cartílago articular femoral. Ambas imágenes muestran realce hiperecoico sobre
la superficie del cartílago hialino. (B) Deposición de urato visto en la TC de energía dual. El panel izquierdo muestra
la deposición de urato en la primera y quinta articulaciones metatarsofalángicas; el panel de la derecha muestra la
deposición de urato en el tendón de Aquiles. (C) La erosión, que se define como una ruptura cortical con un margen
esclerótico y el borde sobresaliente, vista en la radiografía convencional de la primera articulación metatarsofalángica.
Modificado de Annals of the Rheumatic Diseases. 74(10):1789-1798, Octubre 2015

565

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 565 18/03/16 5:27 p.m.

 Capítulo 23
minares para la clasificación de la artritis aguda de
gota primaria del año 1977 de la American Rheu-
matism Association (ahora Colegio Americano de
Reumatología (ACR)). Estos criterios preliminares
estaban destinados a la identificación de la artri-
tis aguda de la gota y no necesariamente para la
gota intercrítica, el espectro de las enfermedades
de comparación era limitado y el diagnóstico físico
era el estándar de oro. En un estudio reciente en el
que el “estándar de oro” era la presencia de cris-
tales de UMS en el aspirado de líquido sinovial o
nódulo entre los individuos con una amplia gama
de diagnóstico, la sensibilidad de los criterios exis-
tentes varió de 57,6% a 100% (identificación de
cristales de UMS), mientras que la especificidad
varió de 34,3% a 86,4%, son criterios de excelen-
cia con destacada sensibilidad y especificidad. Más
recientemente, el Colegio Americano de Reumato-
logía y la Iniciativa para la Colaboración de la Liga
Europea Contra el Reumatismo (ACR/EULAR)
desarrollaron nuevos criterios de clasificación de
la gota con características de rendimiento superior,
con una alta sensibilidad (92%) y la mejoría de la
especificidad (89%), en comparación con los cri-
terios publicados previamente[73]. La clasificación
de la gota ACR / EULAR 2015 se muestra en la
tabla 1.
Manejo de la gota
El manejo de la artritis gotosa se centra en dos obje-
tivos principales: (1) el tratamiento del dolor y la
inflamación asociados con brotes de artritis gotosa
aguda, utilizando medicamentos antinflamatorios
no esteroides (AINE), colchicina o glucocorticoi-
des; y (2) la prevención de las continuas crisis de
artritis gotosa y depósito de cristales de urato, uti-
lizando la terapia de disminución de ácido úrico
a largo plazo (ULT: urate-lowering therapy) para
reducir los niveles del mismo por debajo de 6,8
mg/dl, siendo el punto de saturación de ácido úrico
(idealmente 6,0 mg/dL)[7]. La terapia para los ata-
ques agudos de gota está dirigida a reducir el dolor
y lograr una resolución completa. El ACR reco-
566
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 566
mienda terapia farmacológica como tratamiento de
primera línea, además de hielo tópico adyuvante, y
descansar cuando sea necesario (figura 10)[74]. Por
lo general, la monoterapia es apropiada si el indi-
viduo está experimentando dolor leve a moderado
que afecta dos o menos articulaciones de cualquier
tamaño. Dolor severo o ataques que afecten a múl-
tiples articulaciones pueden beneficiarse de la tera-
pia de combinación inicial.
Los AINE, la colchicina y los
glucocorticoides
Tres terapias de primera línea están disponibles:
AINE o inhibidores de la COX-2, colchicina o glu-
cocorticoides sistémicos (figura 10). Los AINE son
el tratamiento de elección para las personas sanas
con ataques agudos de gota con función hepática
y renal normal. El factor más importante no es la
elección de los AINE, sino más bien el momento en
que se inicia el tratamiento, en especial en las pri-
meras 12 horas después de la aparición del dolor.
Cuando se utiliza, el tratamiento con AINE o inhi-
bidores de la COX-2 se debe iniciar con la dosis
plena aprobada y continuar hasta que el ataque se
haya resuelto completamente. En un estudio, 73%
de los pacientes tuvo una reducción del dolor de
≥50% al tomar AINE en relación con sólo el 27%
de los pacientes tratados con placebo[75]. Todos los
AINE disponibles se consideran eficaces, pero sólo
tres AINE son aprobados específicamente para el
tratamiento de la gota aguda (naproxeno, indome-
tacina y sulindac). No hay evidencia que apoye
un AINE como más eficaz que otro y la evidencia
de que sí existe no muestra una diferencia signi-
ficativa[75]. La evidencia limitada indica que los
inhibidores selectivos de COX-2, incluyendo cele-
coxib, tienen una eficacia similar a los AINE no
selectivos, pero pueden tener menos eventos adver-
sos impulsados en parte por un menor número de
eventos gastrointestinales (6% frente a 16% para
los eventos GI)[75]. Los AINE se deben utilizar con
precaución o evitar en nuestros pacientes ancia-
nos con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca
18/03/16 5:27 p.m.
 Artritis inducida por cristales

Tabla 1. Criterios de clasificación de gota 2015 del American College of Rheumatology (ACR) y de la Liga Europea
contra el Reumatismo (EULAR).

Criterio de entrada Por lo menos un episodio de inflamación o dolor

£Sí £No
(Sólo aplican los criterios siguientes en caso de cumplirse éste) en una articulación periférica o bursa

Criterio suficiente Presencia de cristales de urato monosódico en

una articulación o bursa con síntomas (en el £Sí £No
(Si aplica, puede clasificar como gota sin aplicar los criterios de más abajo) líquido sinovial) o tofos

Criterios (a ser usados si no se cumplen los criterios suficientes)

Categorías Puntaje
Se requiere un puntaje ≥ 8 para clasificar como gota
Articulaciones o bursas aparte del tobillo, tarso
o 1ª MTF (o su afección como parte de una 0
presentación poliarticular)
Patrón de afección articular/bursal durante algún episodio
Tobillo o tarso (como manifestación mono/
sintomático* 1
oligoarticular sin afección de 1ra MTF)
1ª MTF (como manifestación de episodio mono/
2
oligoarticular)
Características de algún episodio sintomático Sin características 0
I. Eritema encima de la articulación afectada (reportado por el paciente Una característica 1
u observado por el médico)
Dos características 2
II. No tolerancia de presión o toque sobre la articulación afectada
CLÍNICO

III. Gran dificultad para la deambulación o incapacidad de uso de la

Tres características 3
articulación afectada
Tiempo de evolución de algún episodio
Presencia en algún momento de 2 o más de los siguientes, sin relación a Sin episodios típicos 0
tratamiento antinflamatorio realizado:
I. Tiempo para lograr dolor máximo <24 horas
Un episodio típico 1
II. Resolución de los síntomas en 14 días o menos
III. Completa resolución (hasta estado basal) entre episodios
sintomáticos Episodios típicos recurrentes 2
Evidencia clínica de tofos:
Ausente 0
Con secreción o apariencia tipo tiza de nódulo subcutáneo debajo de
piel transparente, a menudo con vascularidad evidente, localizado en
los lugares típicos: articulaciones, pabellón auricular, bursa olecraneana, Presente 4
yema de los dedos, tendones (como el de Aquiles)
Urato sérico: <4 mg/dL (<0,24 mM)** -4
Medido por el método de uricasa. Idealmente debe ser tomado cuando 4-<6 mg/dL (0,24-<0,36 mM) 0
LABORATORIO

el paciente no esté con tratamiento hipouricemiante y el paciente tenga

6-<8 mg/dL (0,36-<0,48 mM) 2
más de 4 semanas desde el inicio del último episodio (durante periodo
intercrítico). Si se puede, volver a realizar en esas condiciones. El valor 8-<10 mg/dL (0,48-<0,60 mM) 3
más alto, sin tener en cuenta el tiempo, es el que debe ser puntuado >10 mg/dL (>0,60 mM) 4
Análisis de líquido sinovial de una articulación o bursa sintomática No realizado 0
en algún momento de la enfermedad^:
Debe ser valorado por un examinador entrenado. Negativo para urato monosódico -2
Evidencia por imagen de depósito de urato en alguna articulación o Ausente o no realizado 0
bursa sintomática¥:
Evidencia del signo de doble contorno por ultrasonido¥¥ o depósito de Presente (en cualquiera de las dos
IMAGEN

4
urato demostrado por DECT£ (por sus siglas en inglés). modalidades)
Evidencia por imagen de lesión articular relacionada con la gota: Ausente o no realizado 0
Radiografía convencional de manos y/o pies que demuestre por lo
menos una erosión#. Presente 4

PUNTAJE TOTAL
CLASIFICA PARA GOTA?
£Sí £No
(Si cumple criterio suficiente o un puntaje ≥ 8

*Episodios sintomáticos son periodos de síntomas que incluyan inflamación y/o dolor en una articulación periférica o bursa.
**Si el nivel de urato sérico es < 4mg/dL (< 0,24 mmoles/litro), se restan 4 puntos; si el nivel de urato sérico es > 4mg/dL - <6 mg/dL (>0,24-<0,36 mmol/litro), se puntúa
este ítem como 0.
^Si la microscopía polarizada del líquido sinovial de alguna articulación o bursa sintomática por un examinador entrenado falla en reconocer cristales de urato monosó-
dico monohidrato, se restan 2 puntos. Si el líquido no fue examinado, se puntúa este ítem como 0.
¥
Si el método de imagen no está disponible, se puntúa como 0.
¥¥
El realce irregular hiperecoico encima de la superficie del cartílago hialino que es independiente del ángulo de insonación del transductor (nota: un falso positivo de
signo de doble contorno [artefacto] puede aparecer en la superficie del cartílago pero debe desaparecer con el cambio del ángulo de insonación del transductor).
£
Presencia de urato codificado con color en localizaciones articulares o periarticulares. Las imágenes deben ser adquiridas utilizando un escáner de tomografía de
energía dual computarizada, con data adquirida en 80 kV y 140 kV y ser analizado usando el programa específico para gota con algoritmo de descomposición de dos
materiales que codifica con color el urato. Un examen positivo es definido como la presencia de urato codificado de color en lugares articulares o periarticulares. Lecho
ungueal, submilimétricas, piel, movimiento, endurecimiento del haz, y artefactos vasculares no deben ser interpretados como evidencia de depósito de urato en DECT
(por sus siglas en inglés).
#
Una erosión es definida como una interrupción de la cortical con márgenes escleróticos y borde sobresaliente, excluyendo articulaciones interfalángicas distales e
imagen en alas de gaviota.

567

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 567 18/03/16 5:27 p.m.

 Capítulo 23

Figura 10. Las guías del Colegio Americano de Reumatología (ACR) recomiendan tres tratamientos de primera línea
para los ataques agudos de gota

ATAQUE AGUDO DE GOTA

(Monoarticular u oligoarticular leve a moderado)

Dosis máxima de AINE

Opciones Colchicina 1,2 mg, Prednisona 0,5 mg/kg (Ej. Indometacina 50 mg/día,
iniciales de seguido de 0,6 mg o equivalente naproxeno 500 mg/12hs,
tratamiento una hora después ibuprofeno 800 mg/8hs)

Considerar alternativa si Considerar alternativa si Considerar alternativa si

el paciente tiene historia de:
- Ataque de >36 horas de
duración
- Intolerancia o alergia a la
Consideraciones colchicina
del tratamiento - Historia previa de dosis aguda
de colchicina en los últimos 14
días, en un paciente con
colchicina diaria profiláctica.
- Uso concomitante de CYP3A4
e inhibidores de p-glicoproteína
el paciente tiene historia de:
- Diabetes, en especial si
está mal controlada
- Intolerancia conocida a
la prednisona
- Hipertensión o insuficiencia
cardiaca congestiva, en
especial con control
inadecuado
el paciente tiene historia de:
- Enfermedad de úlcera
péptica o gastritis
- Intolerancia a los AINE
o alergias
- Insuficiencia renal en
estadio 2 o más
- Hipertensión o insuficiencia
cardiaca congestiva, en
especial con control
inadecuado
- Enfermedad cardiovascular
conocida

Opción de continuar Prednisona 5-10 días Continuar a dosis máxima

Manejo de colchicina 0,6 mg/día o cada
seguimiento 12 horas hasta resolución
completa del ataque
dosis completa y suspender, hasta que el ataque
o 2-5 días dosis completa y desaparezca en su totalidad
realizar descenso gradual de
7 a 10 días o hasta
terminar el ataque

congestiva mal controlada, enfermedad de úlcera
gástrica o péptica, terapia de anticoagulación o dis-
función hepática.
La colchicina se ha utilizado como profilaxis para
los ataques agudos de gota, y ha sido aprobada para
el tratamiento de los ataques agudos. La eviden-
cia reciente sugiere que la colchicina en dosis de
1,2 mg, seguida inicialmente por una dosis única
de 0,6 mg una hora más tarde es tan eficaz y con
menos efectos secundarios en comparación con un
régimen tradicional de 1,2 mg seguido de 0,6 mg
cada hora durante 6 horas seguidas[76]. Aproxima-
damente el 40% de los pacientes tienen una reduc-
ción del dolor del 50% dentro de las 24 horas y una
reducción del riesgo absoluto del 40% de los even-
tos adversos en este régimen de “dosis baja”. La
eficacia de la colchicina en relación con otras tera-
pias es desconocida, especialmente para los pacien-
tes que se presentan ya después de la aparición del
ataque agudo. Las directrices ACR recomiendan
colchicina sólo si se inicia el tratamiento dentro de
las 36 horas del inicio de ataque, pero esto se basa
únicamente en el consenso de expertos. Del mismo
modo, el ensayo anterior para colchicina a “dosis
bajas” no proporcionó información sobre la dosi-
ficación más allá de las primeras 6 horas, dejando
poca orientación para el tratamiento de seguimiento
de dolor residual más allá de las 32 horas reporta-
das[76]. Tradicionalmente, una dosis de 0,6 mg se
proporciona cada 12 a 24 horas[74]. En un ensayo
reciente, prospectivo, con placebo, doble ciego,

568

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 568 18/03/16 5:27 p.m.


aleatorizado y controlado, los pacientes con tra-
tamiento con colchicina (0,6 mg dos veces al día)
experimentaron un menor número de crisis en más
de seis meses en comparación con el placebo[77].
El perfil de tolerabilidad de la colchicina es depen-
diente de la dosis y el aclaramiento se reduce en
pacientes con insuficiencia renal con la reducción
de la dosis recomendada de antemano por la enfer-
medad renal crónica. Es bien tolerada, siendo la
diarrea el más común evento adverso reportado.
Casos raros de discrasias sanguíneas (supresión de
médula ósea, anemia aplásica y trombocitopenia)
han sido reportados a dosis terapéuticas. Rara vez
se ha reportado toxicidad grave, como miopatía y
neuropatía. Los eventos adversos con el uso com-
binado de estatinas incluyen miopatía y rabdomió-
lisis aguda[78].
Los glucocorticoides también se utilizan común-
mente en el tratamiento de la gota aguda[79]. Su uso
sistémico está disponible en diversas preparacio-
nes, incluyendo oral, intravenosa, intramuscular, o
indirectamente mediante la administración de cor-
ticotropina (ACTH). Los esteroides son una buena
opción en pacientes con contraindicación relativa
para AINE o colchicina, particularmente en la dis-
función hepática y renal, y los que tienen brotes
poliarticulares. En un ensayo clínico que compara
30 mg de prednisolona oral diaria durante cinco días
frente a una combinación de indometacina durante
cinco días y una inyección intramuscular inicial de
75 mg de diclofenaco había un pequeño beneficio
de reducción del dolor para la prednisolona, pero
la diferencia no fue clínicamente significativa[80].
El grupo de prednisolona también tuvo un menor
número de pacientes con eventos adversos como
dolor abdominal (0% versus 30%) y hemorragia
gastrointestinal (0% versus 11%). La menor inci-
dencia de eventos adversos a corto plazo puede
ser uno de los principales beneficios de los glu-
cocorticoides sistémicos[81]. Los glucocorticoides
intrarticulares no se sugieren en el tratamiento de
primera línea, pero son comúnmente utilizados por
los reumatólogos[79]. La inyección intrarticular de
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 569
Artritis inducida por cristales
glucocorticoides ayudó a resolver rápidamente 20
de los 20 ataques de gota en un estudio no contro-
lado[82]. Sin embargo, no hay ensayos controlados
aleatorios que evalúen esto. Aunque aparentemente
eficaz, otras consideraciones son importantes para
esta modalidad. Los glucocorticoides intrarticula-
res pueden no ser los preferidos para los ataques
poliarticulares o la afección en las articulaciones
difíciles de aspirar. Además, los glucocorticoides
intrarticulares han sido anecdóticamente asociados
con ataques de rebote (es decir, los ataques que se
producen poco después de la resolución, sin otras
intervenciones). Sin embargo, el estudio no contro-
lado antes mencionado no tenía tales brotes entre
los participantes[82]. Por último, la artritis séptica
debe descartarse en los casos de monoartritis de
inicio agudo. Existen pocos estudios que comparen
la eficacia de las categorías terapéuticas de primera
línea. No hay ensayos clínicos frente a frente (head
to head) colchicina versus AINE o colchicina ver-
sus glucocorticoides. En un ensayo fue compa-
rado el uso de los glucocorticoides con un AINE
sin encontrar diferencia en la reducción media del
dolor ni en los eventos adversos[75]. Así, sin más
estudio, las opciones de tratamiento son a menudo
guiadas por factores distintos de la existencia de
pruebas sólidas.
Terapia biológica
Los agentes biológicos dirigidos contra la IL-1
no están aprobados actualmente para la gota, aun-
que están creciendo los datos que sugieren que
esta estrategia pueda ser utilizada[83]. Los cristales
UMS desencadenan la liberación de IL-1 a través
de vías innatas inmunes y el complejo de inflama-
soma NALP3 (criopirina) (figura 7)[47]. Sobre la
base de este razonamiento, anakinra (inhibidor de
IL-1) se ha empleado con éxito en el manejo de las
crisis agudas en los pacientes con gota refractarios
a otros medicamentos[56,57]. Otros dos agentes inhi-
bidores de la IL-1 que se encuentran actualmente
en el mercado se han evaluado en ensayos con-
trolados aleatorios para el manejo de la gota[58,59].
569
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23
Canakinumab, inmunoglobulina G1 (IgG1) com-
pletamente humanizada, anticuerpo monoclonal,
es específico para IL-1b, con una vida media de
alrededor de 28 días. Tres ensayos controlados
aleatorios (ECA) han demostrado la eficacia de
canakinumab en comparación con otros fármacos
para el tratamiento de la gota aguda[59,84,85]. Rilona-
cept (o anti receptor IL-1) es una proteína de fusión
formada por el dominio de unión a ligando de la
parte extracelular de IL-1R1 y proteína accesoria
del receptor IL-1 (IL-1RAcP) ligado a la porción
Fc de la IgG1 humana (vida media de 9 días). Tres
diferentes ECA han demostrado su eficacia en la
artritis gotosa crónica[58], la prevención de ataques
de gota y gota aguda[86,87]. Además, existe evi-
dencia limitada de que la hormona corticotropina
(ACTH) puede proporcionar un alivio rápido del
dolor cuando otras terapias disponibles son inefi-
caces o contraindicadas. Sin embargo, los estudios
de ACTH hasta el momento no han proporcionado
los diseños de ensayos robustos y los costos de los
medicamentos siguen siendo sustanciales, lo que
limita su uso generalizado en la gota aguda[88,89].
Los agentes anti IL-1 y la ACTH pueden ser con-
siderados como opciones de segunda línea, si las
terapias de primera línea están contraindicadas. La
consideración cuidadosa se debe dar a otro perfil
de efectos, las preferencias del paciente y el costo.
Comorbilidades, contraindicaciones y
elección terapéutica
El cuidado de la gota aguda, especialmente en el
contexto de las comorbilidades, se ha identificado
como una preocupación de tratamiento crítico por
un grupo internacional de reumatólogos[90]. Sin
embargo, los criterios de exclusión de ensayos clí-
nicos frecuentemente aplicados han limitado los
datos necesarios para guiar el tratamiento cuando
existen comorbilidades presentes. Por lo tanto,
el tratamiento de la gota aguda en presencia de
comorbilidades supone un gran desconocimiento
y un reto en la comprensión y optimización del
manejo de la gota.
570
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 570
Enfermedad renal crónica
La enfermedad renal crónica (ERC) es común en la
gota y un 20% de los enfermos de gota tienen una
tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <30
ml/min[8]. La ERC es una consideración importante
al momento de decidir la mejor modalidad de tra-
tamiento para la gota aguda. Las recomendaciones
del ACR no proporcionan orientación específica
sobre el uso de AINE en la ERC, pero sugieren la
opción potencial de reducir la dosis cuando el dolor
empieza a resolver. Existe evidencia encontrada de
que los AINE aceleran la progresión de la ERC con
la mejor evidencia para el uso de AINE en dosis
altas[91]. El uso concomitante de AINE con otros
medicamentos que afectan a la función renal se
trata más adelante.
Para la colchicina, las recomendaciones y las
pruebas indican que no se necesitan ajustes de
dosis para la etapa 3 o ERC (TFGe ≥60 ml/min),
incluso entre las personas mayores[92]. Aunque las
recomendaciones indican que una dosis única no
ajustada (0,6 mg) se puede dar una vez cada dos
semanas para las personas con enfermedad renal
crónica grave (TFGe <30 ml/min) o en diálisis,
deben considerarse terapias alternativas, ya que los
eventos adversos aumentan con la disminución de
la función renal[92]. La colchicina no debe utilizarse
en aquellos con TFGe <10 ml/min[93]. Todos los
pacientes tratados con colchicina que tienen enfer-
medad renal crónica deben ser informados de los
efectos secundarios y ser estrechamente observa-
dos para detectar signos de toxicidad, incluyendo
discrasias sanguíneas, neuromiopatía, vómitos o
diarrea.
Teniendo en cuenta las complicaciones potenciales
de los AINE y la colchicina, los pacientes con enfer-
medad renal crónica pueden ser buenos candidatos
para la terapia con glucocorticoides, administrados
por vía sistémica o intrarticular. Alternativamente,
los agentes de segunda línea, tales como ACTH o
la inhibición de IL-1 pueden ser considerados en
estos pacientes.
18/03/16 5:27 p.m.
 Artritis inducida por cristales

Hipertensión de gota[94]. Estos resultados, además de un doble

papel propuesto de IL-1, tanto en la gota como en
La hipertensión arterial (HTA) es una de las comor-
ECV[95], sugieren que los inhibidores, ya sea col-
bilidades más comunes entre los enfermos con
chicina o IL-1, pueden ser agentes utilizables en el
gota y es una consideración importante a la hora
tratamiento de la gota aguda en el contexto de las
de decidir el tratamiento. La HTA mal controlada
enfermedades cardiovasculares.
es una contraindicación relativa para los AINE y
los glucocorticoides sistémicos. Los pacientes con Insuficiencia hepática y hemorragia
hipertensión en ausencia de insuficiencia renal gastrointestinal
significativa pueden ser buenos candidatos para la
colchicina. Los pacientes con cirrosis deben evitar el uso de
AINE, debido a la posibilidad de aumento del riesgo
Diabetes mellitus y la hiperlipidemia de sangrado por coagulopatía subyacente. Además,
la dosis de colchicina puede reducirse en pacientes
Los glucocorticoides se deben evitar si es posible
con insuficiencia hepática grave, que obliga a una
en el contexto de la diabetes mellitus o la hiperlipi-
estrecha vigilancia cuando se utiliza este agente.
demia inadecuadamente controlada. Los glucocor-
Si la insuficiencia hepática es leve a moderada, el
ticoides exacerban la resistencia a la insulina y esti-
uso racional de cualquiera de las terapias de pri-
mulan la secreción de glucosa desde el hígado. Esto
mera línea puede ser apropiado. Los pacientes con
puede crear fuertes fluctuaciones y en ocasiones
hemorragia digestiva o antecedentes de úlcera pép-
peligrosas concentraciones circulantes de glucosa.
tica deben evitar el uso de AINE debido al aumento
Además, los glucocorticoides pueden aumentar los
del riesgo de sangrado. Si se utiliza un AINE, los
triglicéridos séricos y los niveles de lipoproteínas
inhibidores de la bomba de protones disminuyen
de baja densidad (LDL). Por lo tanto, los pacientes
el riesgo de daño de la mucosa asociadas a AINE.
con diabetes mellitus o la hiperlipidemia pueden
ser buenos candidatos para los tratamientos alter- Interacciones medicamentosas
nativos, tales como la colchicina o AINE.
La colchicina es metabolizada por el CYP3A4 y
Enfermedad cardiovascular es un sustrato de la P glicoproteína. Por lo tanto,
el uso concomitante de colchicina con inhibidores
Los inhibidores de la COX-2 han demostrado
potentes de CYP3A4 o de la P glicoproteína debe
aumentar el riesgo de enfermedades cardiovas-
evitarse cuando sea posible. Estos agentes incluyen
culares (ECV) y este riesgo puede estar presente
antibióticos macrólidos (claritromicina), bloquea-
para todos los AINE. La recomendación actual de
dores de los canales del calcio (verapamilo y dil-
la FDA sugiere limitar el uso de AINE y COX-2
tiazem), y ciclosporina (comúnmente utilizada en
en pacientes con antecedentes de infarto de mio-
pacientes trasplantados con alto riesgo de gota).
cardio, insuficiencia cardiaca congestiva o ACV,
Nuevas recomendaciones de dosificación basadas
entre otros. Dado el impacto potencial de los facto-
en la evidencia indican que no se requiere ninguna
res de riesgo cardiovascular, como la hipertensión,
reducción de la dosis con azitromicina[96].
la diabetes y la hiperlipidemia, los glucocorticoi-
des pueden no ser el ideal para los pacientes con Los AINE están contraindicados con el uso conco-
enfermedad cardiovascular conocida o los de alto mitante de inhibidores de la ECA y/o diuréticos.
riesgo. La evidencia reciente ha demostrado que Los AINE disminuyen la producción de prostaglan-
el uso de colchicina está asociado con un menor dinas que resulta en una mayor constricción de las
riesgo de infarto de miocardio entre los pacientes arteriolas renales aferentes y la disminución de la

571

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 571 18/03/16 5:27 p.m.

 Capítulo 23
presión de filtración glomerular. Este efecto fisio-
lógico de los AINE puede ser exacerbado cuando
se usa en combinación con inhibidores de la ECA
o diuréticos, ambos pueden reducir la tasa de fil-
tración glomerular. La terapia de combinación con
cualquiera aumenta el riesgo de lesión renal aguda
mediada por AINE. Además, el uso de AINE se
debe evitar en pacientes que toman anticoagulantes
como la warfarina o heparina debido al aumento
del riesgo de sangrado.
Consideraciones de tratamiento a
largo plazo
Durante el tratamiento de los ataques agudos de
gota, la terapia de reducción de ácido úrico (ULT,
por sus siglas en inglés) que se inició antes del ata-
que, no debe interrumpirse[97]. No hay evidencia
que sugiera que la terapia de descenso actual del
urato presente algún efecto adverso durante los ata-
ques. Sin embargo, la eliminación de tratamiento
puede aumentar los niveles de AUs, precipitando
ataques en otras articulaciones, “desestabilizando”
los cristales que siguen presentes. Las recomen-
daciones actuales también indican que la terapia
de descenso de urato se puede iniciar durante un
ataque, a pesar de haber diferido tradicionalmente,
recomendando el inicio hasta después de que el ata-
que haya resuelto o el paciente esté libre de sínto-
mas durante al menos dos semanas[97]. En un ensayo
aleatorio comparando un grupo a partir de 300 mg
de alopurinol durante un ataque contra un grupo de
placebo (con todos los pacientes que reciben trata-
miento antinflamatorio para el ataque agudo), no
hubo diferencia en los resultados de dolor[98]. Inde-
pendientemente del momento elegido, el descenso
y mantenimiento del ácido úrico ≤6,0 mg / dL es el
método principal para reducir al mínimo el riesgo
a largo plazo de los ataques de gota[97]. Es impor-
tante mantener los niveles de AUs muy por debajo
del punto de saturación (6,8 mg/dl) para prevenir
futuros ataques de gota y garantizar la reabsorción
de los tofos. Se debe informar a los pacientes la
necesidad probable de ULT indefinida, mientras
572
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 572
que cabe señalar que los ataques relacionados con
la iniciación de la terapia son relativamente comu-
nes[99]. Las guías actuales recomiendan comenzar
la ULT en dosis baja (≤100 mg/día de alopurinol)
y aumentarla progresivamente para lograr y man-
tener el nivel del ácido úrico objetivo. Junto con
el racional de la profilaxis antinflamatoria, esto
puede minimizar los ataques relacionados con la
iniciación del tratamiento[74,97]. Al bajar y mante-
ner el ácido úrico por debajo del nivel objetivo, los
cristales de urato monosódico se disolverán, elimi-
nando así el principal factor de incitación para los
ataques agudos.
Otros desencadenantes del día a día como el alco-
hol, la carne o el consumo de pescados y mariscos,
así como la deshidratación están presentes para
algunos enfermos de gota. Los pacientes deben ser
informados de estos factores que son disparadores
o detonantes, ya que se podrían evitar potencial-
mente, y así reducir el riesgo de futuros ataques de
gota. Es importante reconocer, sin embargo, que
intervenciones en la dieta o el comportamiento en
general han dado sólo modestas reducciones en el
AUs. Para la gran mayoría de los pacientes, por lo
tanto, la reducción y el mantenimiento de ácido
úrico por ≤6,0 mg/dL requiere la intervención far-
macológica. Sigue habiendo cierto debate sobre
si se debe iniciar la terapia de descenso de AUs.
En nuestra opinión, se debe comenzar la ULT si el
paciente presenta alguno de los siguientes: dos o
más ataques de gota por año, presencia de enfer-
medad tofácea, cálculos renales de ácido úrico, o
niveles marcadamente elevados de AUs (> 13 mg/
dl en los hombres, o >10 mg/dl en las mujeres). Los
niveles moderados de hiperuricemia por sí solos no
necesitan ser tratados. Los ataques de artritis pue-
den ocurrir en la presentación clínica, después del
inicio de la terapia de descenso de AUs, llamados
“llamaradas de movilización” (hasta que los cris-
tales se disuelven), por tiempo indefinido en los
pacientes tratados inadecuadamente (no logran AUs
<6 mg/dl), que requieren tratamiento antinflamato-
rio profiláctico durante un máximo de seis meses
18/03/16 5:27 p.m.

para evitar las llamaradas de movilización en el ini-
cio de la terapia de reducción de AUs[77]. La terapia
de mantenimiento incluye el tratamiento crónico
con medicamentos que disminuyan los niveles de
urato para controlar las llamaradas y garantizar la
reabsorción de los tofos. Las clases más común-
mente utilizadas de medicamentos de descenso de
AUs incluyen: (1) inhibidores de la xantina oxidasa
(alopurinol y febuxostat); (2) agentes uricosúricos
(probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona); y
(3) uricasas (rasburicasa, pegloticasa).
El alopurinol
Alopurinol es un análogo purínico de la hipoxan-
tina, y junto con su metabolito activo oxipurinol
inhibe competitivamente la xantina oxidasa, cau-
sando una disminución de la producción de urato.
La dosis habitual es de 300 mg/día, por lo general
a partir de 100 mg/día e ir aumentando lentamente
durante un periodo de semanas para alcanzar el
nivel del ácido úrico por objetivo <6 mg/dl, que
puede requerir dosis de 800 mg/día en algunos
pacientes. Las toxicidades al alopurinol no son
raras e incluyen sarpullido, prurito, citopenias, dia-
rrea, fiebre con síndrome de hipersensibilidad (sín-
drome sistémico de erupción cutánea con eosinofi-
lia (DRESS: rash with eosinophilia and systemic
syndrome), epidermólisis tóxica y síndrome de Ste-
ven-Johnson), siendo éstas últimas complicaciones
graves con tasas de mortalidad de hasta 20%, en
aquellos pacientes con insuficiencia renal y el uso
concomitante de diuréticos. El alelo HLA-B*5801
tiene un riesgo significativo de reacciones cutáneas
graves por alopurinol en los chinos Han, coreanos,
tailandeses, población japonesa y europea y puede
requerir la prueba en la población asiática[97]. El
alopurinol requiere ajuste de dosis por la función
renal, de acuerdo con las recientes directrices
EULAR para evitar la toxicidad[74,97]. El alopurinol
interfiere con el metabolismo de la azatioprina a
través de la inhibición de la xantina oxidasa, y la
coadministración conlleva a aumentar los niveles
de la azatioprina, que puede resultar en toxicidad.
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 573
Artritis inducida por cristales
El febuxostat (Uloric/Adenuric)
El febuxostat fue recientemente aprobado por la
FDA. Es un derivado del ácido tiazolcarboxílico
que, a diferencia de alopurinol, es un inhibidor
selectivo no purínico de la xantina oxidasa, que se
administra por vía oral y experimenta un metabo-
lismo hepático. El febuxostat 40 mg/día es la dosis
inicial recomendada y se debe aumentar a 80 mg/
día si el nivel del ácido úrico no disminuye por
debajo de 6 mg/dL en dos semanas de tratamiento.
El febuxostat 80 mg fue superior a alopurinol 300
mg en la reducción de los niveles de AUs a <6
mg/dl en los sujetos con insuficiencia renal leve
a moderada[100,101]. Las crisis por movilización de
cristales fueron muy comunes y requieren la pro-
filaxis con antinflamatorios concomitantes, como
con alopurinol. En los estudios de fase 3, elevacio-
nes de transaminasas de más de tres veces el límite
normal se observaron en el grupo de febuxostat[100].
El nicho clínico importante para febuxostat es en
pacientes con insuficiencia renal leve a moderada,
enfermedad renal crónica, y en aquellos con intole-
rancia al alopurinol.
Fármacos uricosúricos
Los agentes uricosúricos (probenecid, sulfinpira-
zona y benzbromarona) representan otra clase de
medicamentos que reducen el AUs, que actúan
mediante la inhibición de la URAT1, transportador
de urato en los túbulos, elevando así la excreción
renal de urato. En pacientes con antecedentes de
cálculos renales, los medicamentos uricosúricos
tienen que ser utilizados con precaución, se requiere
alcalinización de la orina y de altos volúmenes de
orina. La benzbromarona ha sido retirada del mer-
cado estadounidense y de algunos mercados euro-
peos, debido a las alertas de hepatotoxicidad grave,
pero todavía está disponible en algunos países con
uso restringido. En los pacientes difíciles “refrac-
tarios al alopurinol” el uso combinado con alopuri-
nol (disminuyendo la formación de urato) y un fár-
maco uricosúrico (elevando el aclaramiento renal
de urato), puede disminuir aún más los niveles AUs
573
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23
de forma efectiva y vale la pena considerarlo en
pacientes de gota refractarios.
Uricasas (rasburicasa, pegloticasa)
Un enfoque alternativo para reducir el AUs es el
uso de uricasas, que median la conversión de ácido
úrico en alantoína, una molécula más soluble, ya
sea en forma de rasburicasa o pegloticasa (forma
pegilada)[102-104]. En los seres humanos, la uricasa
es muy eficaz en la prevención y tratamiento del
síndrome de lisis tumoral. Ambas formas de uri-
casa reducen rápidamente los niveles de AUs en
ensayos clínicos, pero la necesidad de la adminis-
tración parenteral y el desarrollo de anticuerpos
antiuricasa probablemente limitarán su uso repe-
tido a casos seleccionados con gota grave.
Otras drogas
Otros dos medicamentos que requieren mención
por su capacidad para reducir los niveles de ácido
úrico son losartán y fenofibrato. Losartán es un
bloqueador del receptor de la angiotensina II (ARA
II) con un efecto uricosúrico secundario más débil.
Fenofibrato es un derivado de ácido fíbrico usado
para bajar los lípidos, lo que también reduce la
reabsorción tubular renal del ácido úrico, mejo-
rando así su excreción. Estos agentes son útiles en
los pacientes con comorbilidades como hiperten-
sión o hiperlipidemia.
Terapias novedosas para la gota
Hay otros fármacos actualmente en desarrollo para
el tratamiento de la artritis gotosa, incluyendo: lesi-
nurad, ulodesine, tofisopam y aralofenato en dife-
rentes etapas de ensayo clínico que se dirigen a un
manejo renal del urato, al metabolismo de las puri-
nas o a la cascada inflamatoria de urato. Lesinurad
(RDEA594) es un agente uricosúrico diseñado para
la gestión de la gota crónica e hiperuricemia. Inhibe
las transportadoras URAT-1 y OAT4 en el túbulo
renal. Ulodesine (BCX 4,208 mil) es un inhibidor
de la purina nucleósido fosforilasa desarrollado
para el tratamiento crónico de la gota. Este bloquea
574
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 574
la producción de ácido úrico en etapas iniciales
del metabolismo de las purinas, contrario a lo que
sucede con los inhibidores de la xantino oxidasa.
Tofisopam es un derivado de 2,3 benzodiazepina
aprobado en varios países fuera de los Estados Uni-
dos para la ansiedad y la inestabilidad autonómica,
actualmente evaluado como ULT. Aralofenato es
un modulador PPAR gamma desarrollado para el
control glucémico. Sin embargo, se ha demostrado
que tiene propiedades uricosúricas a través de su
capacidad para inhibir los transportadores URAT-1,
OAT4 y OAT10. También en estudios de macrófa-
gos de ratón se observó que detiene la producción
de cristales de UMS inducidos por mRNA pro-
IL1 beta y el factor nuclear dependiente de (NF)–
KB, mediadores inflamatorios por trans-represión
PPAR gamma[105].
Artropatías por cristales de
calcio
La edad avanzada es el factor de riesgo más impor-
tante para el depósito de cristales de calcio tales
como dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD), fos-
fato de calcio básico (BCP), hidroxiapatita (HA) y
oxalato de calcio (CaOx) en los ancianos. La depo-
sición de cristales de calcio en el tejido conectivo
puede ser asintomática o asociada con varios sín-
dromes clínicos. A continuación describiremos la
epidemiología reciente, patogenia y etiología de
cristales contenedores de calcio, así como cristales
menos comunes, y cómo manejar mejor estas enfer-
medades en los ancianos. La osteoartritis también
se considera una enfermedad del envejecimiento de
la población y los dos cristales que se han relacio-
nado con la osteoartritis (OA) son CPPD y BCP.
• Enfermedad por depósito
de pirofosfato cálcico
Los cristales de pirofosfato de calcio dihidratado
(CPPD) se pueden depositar en ambos tejidos arti-
culares (predominantemente de cartílago hialino
y fibrocartílago) y tejidos blandos periarticula-
18/03/16 5:27 p.m.

res[106,107]. La enfermedad por depósito de cris-
tales de pirofosfato de calcio (CPPD) puede ser
asintomática o estar asociada con un espectro de
síndromes clínicos que incluye la artritis aguda
y crónica[107]. La Liga Europea contra el Reuma-
tismo (EULAR) ha sugerido recientemente cam-
bios en la terminología CPPD[107]. Según la nueva
clasificación de EULAR, pseudogota o CPPD se
ha reclasificado con base en nuevos términos clave
que incluyen varios de los fenotipos de la enferme-
dad descritos anteriormente: CPPD asintomática;
artritis aguda por cristales CPPD (anteriormente
conocido como pseudogota); la osteoartritis (OA)
con CPPD (anteriormente, pseudo OA); y la artritis
inflamatoria crónica por cristales CPPD (anterior-
mente, la pseudoartritis reumatoide). De manera
similar, la condrocalcinosis (CC) se refiere a la cal-
cificación del cartílago hialino y/o fibrocartílago
identificado por imágenes o el análisis histológico.
Aunque la CC se ve más comúnmente en CPPD,
no es exclusiva de esta enfermedad, como puede
verse en otras enfermedades por depósito de cristal
(oxalosis, BCP), y aparecen como hallazgo casual
o coexisten con OA[107].
Epidemiología
La incidencia de condrocalcinosis aumenta con
diversos factores, tales como traumatismos, pero
está más estrechamente relacionada con la edad
avanzada y la osteoartritis. (OA). Encuestas radio-
gráficas de las rodillas, las manos, las muñecas y
pelvis han demostrado un aumento relacionado con
la edad en la prevalencia de la deposición de piro-
fosfato cálcico de acuerdo con la edad: prevalencia
del 15% entre las edades de 65 a 74, del 36% entre
75 y 84 años, y del 50% en pacientes mayores de
84 años de edad[108-111]. El estudio de Framingham
observó que la presencia global de condrocalcino-
sis radiográfica fue del 8,1% en pacientes mayo-
res de 63 años de edad. En las personas mayores
de sesenta, la prevalencia de condrocalcinosis en
las articulaciones de rodilla fue de 20%. Este valor
aumentó a más del 50% en pacientes mayores de
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 575
Artritis inducida por cristales
90 años de edad[112]. Del mismo modo, un estudio
de la comunidad inglesa encontró que la incidencia
de condrocalcinosis era de 3,7% en pacientes de 55
a 59 años y de 17,5% en los pacientes de 80 a 84
años[113]. En un estudio reciente, la condrocalcino-
sis se estimó que estaba presente en casi el 50% de
la población mayor de 80 años[114]. En un estudio
radiográfico reciente, el 40% de los pacientes con
CPPD no presentó CC de la rodilla y recomenda-
ron radiografías de pelvis y muñecas/manos para el
diagnóstico preciso de CC radiográfica[115].
Manifestaciones clínicas
En la práctica clínica, la CPPD puede presentar
varias formas fenotípicas. En la CPPD asintomá-
tica, CC es un hallazgo radiológico común sin sín-
tomas clínicos. La artritis aguda por CPPD debe
siempre sospecharse en cualquier paciente > 65
años de edad que se presenta con una monoartritis
u oligoartritis aguda, migratoria o aditiva, simé-
trica o artritis poliarticular[116]. La artritis aguda por
CPPD se caracteriza por ataques agudos o suba-
gudos autolimitados de artritis que implican una
o varias articulaciones de las extremidades (rodi-
llas, muñecas, tobillos y rara vez afecta dedo gordo
del pie). Por lo general, los ataques agudos duran
7 a 10 días. Varios sitios inusuales (por ejemplo,
las articulaciones de la cadera, bursa trocantérea y
articulaciones profundas de la columna vertebral)
pueden también verse afectados. Sin embargo, las
diferencias en el patrón de afectación articular son
insuficientes para permitir el diagnóstico definitivo
sin demostración del tipo de cristal específico en el
líquido articular inflamatorio (figura 11).
Los ataques de pseudogota se parecen mucho a
la artritis gotosa; la artritis por CPPD se presenta
como crisis intermitentes, siendo a menudo asin-
tomática entre las mismas. El traumatismo, cirugía
o enfermedad médica severa provoca con frecuen-
cia los ataques de urato monosódico (UMS), así
como artritis aguda por CPPD. Hallazgos sistémi-
cos como fiebre, leucocitosis con desviación a la
izquierda en el recuento diferencial también pue-
575
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

Figura 11. Presentaciones clínicas de la CPPD. A. Pseudoartritis reumatoide con desviación cubital, atrofia muscular
interósea, y afección de las metacarpofalángicas y la muñeca. B. Pseudoartritis. C y D. Síndrome de Crowned-Dens con
calcificación alrededor de los antros. Imágenes de TAC en cortes axial (C) y coronal (D) de exploración a nivel de C1-C2
con calcificación del ligamento transverso (puntas de flecha) y rodeando apófisis odontoides (flechas).

A B

C D

den ocurrir, así como una elevación de velocidad
de sedimentación (VSG) y de la proteína C reac-
tiva (PCR), asemejándose a una artritis piógena,
osteomielitis, y/o sepsis sistémica en el paciente
anciano. El diagnóstico debe ser confirmado con la
aspiración, tinción de Gram y cultivos del líquido
sinovial y la evaluación de la presencia de CPPD
con microscopía de luz polarizada[107]. El diagnós-
tico puede ser difícil de confirmar secundario a la
naturaleza débilmente birrefringente de los CPPD,
haciendo el diagnóstico aún más difícil de alcan-
zar[117]. La coexistencia de UMS y CPPD en un
solo derrame inflamatorio no es ni poco común ni
inexplicable, debido al aumento de la frecuencia
tanto de la hiperuricemia/gota así como de la con-
drocalcinosis entre los pacientes de edad avanzada
(figura 1)[118].
La artritis inflamatoria crónica por CPPD puede
presentarse como una poliartritis crónica, simé-
trica, bilateral y deformante. Con frecuencia, afecta
las muñecas y las articulaciones metacarpofalángi-
cas y vainas de los tendones. Se puede asemejar a
la artritis reumatoide (AR) y producir tenosinovitis
de muñecas, pudiéndose manifestar como el sín-
drome del túnel carpiano y/o el síndrome del túnel
cubital. La artritis crónica por CPPD debe estar
siempre en el diagnóstico diferencial en pacientes
ancianos con un cuadro clínico que se asemeja a
la artritis reumatoide “seronegativa”, con la rigidez
matinal, engrosamiento sinovial, edema localizado
y limitación funcional, debido a la inflamación
activa o contractura en flexión de manos/muñeca.
Puede presentarse con características sistémicas
como leucocitosis, fiebre, confusión mental y oligo

576

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 576 18/03/16 5:27 p.m.


o poliartritis (figura 11). El diagnóstico de la artri-
tis crónica por CPPD todavía puede ser posible,
incluso si el factor reumatoide (FR) es positivo,
dada la creciente probabilidad de FR elevado en la
población de más edad. En este contexto, la aspi-
ración de líquido de la articulación y la radiografía
ayudarán en la aclaración del diagnóstico. Además,
la CPPD normalmente no causa el tipo de enferme-
dad erosiva que se ve a menudo en la AR.
La artritis por CPPD también puede imitar la
polimialgia reumática (PMR). Una comparación
directa de una cohorte de pacientes con pseudo
PMR (PMR/CPPD) con pacientes con PMR pura
encontró que el aumento de la edad al momento
del diagnóstico, la presencia de la osteoartritis
de rodilla, calcificaciones tendinosas y artritis de
tobillo lleva el valor predictivo más alto en los
pacientes con CPPD que se presentan con sín-
tomas similares a la PMR[119]. Sin embargo, la
variante de PMR/CPPD puede ser difícil de dis-
tinguir porque ambas condiciones pueden elevar
los marcadores inflamatorios sistémicos y ambos
son sensibles a esteroides.
La CPPD que afecta una sola articulación, rara vez
puede conducir a la destrucción articular como en
las artropatías neuropáticas y pueden ser muy debi-
litantes. Esta presentación no es bien entendida y
no tiene buenas alternativas de tratamiento. Los
CPPD se asocian a menudo con las manifestacio-
nes de la OA. De hecho, hasta un 20% de las articu-
laciones con OA se han encontrado positivas para
CPPD en varios estudios. Dada la amplia evidencia
que apoya el tratamiento de la OA, por lo general
se les trata de manera similar, con buenos resulta-
dos. En ocasiones, estos tendrán manifestaciones
inusuales para OA típica como la participación de
las muñecas y articulaciones MCF; sin embargo, la
presentación es a menudo silente como OA.
El depósito de CPPD que implica la columna ver-
tebral se ha asociado con una serie de manifesta-
ciones clínicas. La rigidez de la columna, a veces
asociada con anquilosis ósea, puede parecerse a
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 577
Artritis inducida por cristales
la espondilitis anquilosante o a la hiperostosis
esquelética idiopática difusa (DISH). Estos sín-
tomas son más comunes en la enfermedad fami-
liar de depósito CPPD en lugar de los ancianos.
Sin embargo, el depósito de cristales en el liga-
mento amarillo a nivel de la columna cervical
se ha asociado con una enfermedad llamada sín-
drome de Crowned-Dens (figura 11)[120]. Aunque
mayormente asintomática, puede estar presente
con dolor agudo de cuello, fiebre y un aumento
de la VSG, a veces imitando PMR o arteritis de
células gigantes (ACG) o síntomas neurológicos.
Del mismo modo, el depósito de cristales CPPD
en el ligamento longitudinal posterior en los nive-
les inferiores de la columna vertebral puede dar
lugar a síndromes o síntomas de compresión de
la médula espinal, tanto de compresión nerviosa
aguda como de estenosis espinal crónica[121,122]. El
depósito de CPPD también puede ocurrir en otros
tejidos blandos como bursas, ligamentos y tendo-
nes y puede ser suficiente para causar la compre-
sión del nervio local, como el síndrome del túnel
carpiano o cubital.
La hipomagnesemia crónica, hipofosfatemia, el
hipotiroidismo y la hemocromatosis se han relacio-
nado con condrocalcinosis y pseudogota. En gene-
ral, los pacientes mayores de 55 años de edad con
diagnóstico reciente de CPPD no necesitan evalua-
ción extensa para descartar una alternativa meta-
bólica, a menos que haya otras indicaciones para
hacerlo. Por otro lado, el hiperparatiroidismo y el
hipotiroidismo tienden a ocurrir en las poblaciones
de mayor edad y se ha recomendado que todos los
pacientes con condrocalcinosis deban ser examina-
dos a pesar de la edad[123].
Además de la edad, los síndromes familiares y
metabólicos proporcionan una predisposición para
la enfermedad de CPPD. En la forma familiar, una
mutación de incremento de la función para la pro-
teína transmembrana multipaso, ANKH, resulta en
un aumento en el transporte de pirofosfato inorgá-
nico a partir de la célula. Los pacientes con muta-
577
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

ciones de ANKH son más propensos a tener enfer-
medad CPPD de inicio temprano[124]. Del mismo
modo, los pacientes con enfermedad de Gitelman,
un trastorno tubular renal hereditario que resulta en
hipomagnesemia, hipopotasemia con la excreción
urinaria normal o alta de potasio, hipocalciuria, y la
presión arterial normal, desarrollan la enfermedad
CPPD[124].
La osteoartritis y la enfermedad
de CPPD
La enfermedad de CPPD y la osteoartritis son
prevalentes en los ancianos y se pueden conectar
potencialmente. El papel exacto de CPPD en la
patogénesis de la OA sigue siendo controvertido.
Hasta el momento, ha sido difícil concluir si los
cristales se forman preferentemente en el cartílago
dañado o si los cristales provocan cambios que con-
ducen a la osteoartritis, o si los procesos no están
relacionados.
Se encontró que los pacientes que recibieron ciru-
gía de remplazo de rodilla tuvieron una incidencia
de 25% a 43% de presencia de CPPD en el líquido
sinovial[129-131]. Se han encontrado correlaciones
positivas entre la presencia de PPD/condrocalci-
nosis y osteofitos[130,132]. El estudio de evaluación
para la osteoartritis de rodilla de Boston (BOK:
Boston Osteoarthritis Knee Study) y el estudio de
la Salud, Envejecimiento y Composición Corpo-
ral (Health ABC: Aging, and Body Composition)
sugieren que existe una asociación protectora
entre condrocalcinosis y pérdida de cartílago[133].
Sin embargo, la mayoría de estudios afirman que
los cristales de calcio están relacionados con la
causa de la OA o que empeoran la OA[129,131].
La evaluación de 7.855 astrágalos en cadáveres
dentro de las primeras 24 horas de su muerte ha
relacionado la destrucción de la articulación del
tobillo con la presencia de cristales de CPPD y
BCP. La articulación del tobillo se evaluó porque
la osteoartritis de la articulación del tobillo es
relativamente poco común. Este estudio también
confirmó que la presencia de cristales era más
común con la edad avanzada[134,135].
El apoyo adicional entre OA y la enfermedad de
CPPD ha venido de la artropatía por pirofosfato. En
contraste con la OA, la artropatía por pirofosfato
implica articulaciones atípicas como los codos, las
muñecas y los hombros. Los pacientes con formas
familiares de CPPD han ejemplificado esta rela-
ción porque desarrollan artritis degenerativa grave
y prematura en las articulaciones atípicas no impli-
cadas comúnmente en OA[136].
Precipitadores de pseudogota
aguda en los ancianos
Los diuréticos son conocidos por exacerbar la gota,
pero también pueden exacerbar la pseudogota.
Además, la incidencia de condrocalcinosis aumenta
con la diuresis crónica. La hipótesis es que los diu-
réticos tiazídicos inhiben la reabsorción de mag-
nesio por los túbulos renales y pueden dar lugar a
hipomagnesemia y, posteriormente, a la enferme-
dad de CPPD[135]. Esto es de particular interés en la
población que envejece, ya que la hidroclorotiazida
(HCTZ) es un agente antihipertensivo de primera
línea y los ancianos son más propensos a la insu-
ficiencia cardiaca congestiva que requiere diuresis
crónica con diuréticos de asa.
Además, varios informes han descrito casos de pseu-
dogota causada por la administración de bisfosfona-
tos. Casos con amidronato intravenoso, etidronato
oral, y la terapia con alendronato han sido descritos
en los ancianos[137-140]. El mecanismo general detrás
de este vínculo no se entiende completamente,
pero los bisfosfonatos son estructuralmente simila-
res a pirofosfato. Claramente, es más probable que
requiera tratamiento con bifosfonatos para la osteo-
porosis o por enfermedades como la enfermedad de
Paget de la población de edad avanzada.
Episodios aislados, así como recurrentes de la pseu-
dogota aguda se han asociado con las inyecciones
articulares de hialuronato[141,142]. El mecanismo de

578

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 578 18/03/16 5:27 p.m.


acción es desconocido, se ha especulado que el
fosfato presente en la preparación de hialuronato
puede disminuir las concentraciones de calcio,
dando lugar a formaciones de cristales de CPPD
en pacientes con condrocalcinosis. Un fenómeno
similar se ha descrito con hipocalcemia secundaria
a paratiroidectomía[143,144]. Se han descrito también
ataques de pseudogota en pacientes neutropénicos
que se someten a tratamiento con el factor estimu-
lante de colonias de granulocitos[145,146].
Además de la exacerbación farmacéutica de la
pseudogota, procedimientos quirúrgicos y trauma-
tismos pueden precipitar ataques. Se ha descrito
que el lavado articular puede aumentar la inci-
dencia de la seudogota[147]. Su hipótesis es que el
lavado articular con fluidos induce a un “derrama-
miento de cristales” de los CPPD incrustados en el
tejido de las articulaciones. Los pacientes que se
sometieron a la meniscectomía de la rodilla hace
20 años tuvieron una incidencia de un 20% de
condrocalcinosis en la rodilla que se intervino en
comparación con un 4% de condrocalcinosis en la
rodilla contralateral no intervenida[148]. En general,
la cirugía más vinculada con un ataque de artritis
aguda por CPPD es paratiroidectomía[135,143]. Sin
embargo, la incidencia de la condrocalcinosis o
ataques de pseudogota después de paratiroidecto-
mía no se ha descrito.
Diagnóstico de CPPD
El diagnóstico preciso logrado sobre la base del
cuadro clínico, la demostración de CPPD en el
líquido sinovial o tejido mediante microscopía
de luz polarizada compensada es considerado el
“estándar de oro”[107]. Los CPPD tienen una forma
romboidal característica, mostrándose una birre-
fringencia débilmente positiva con microscopía de
luz polarizada en muestras obtenidas de tejido o
líquido sinovial y/o la evaluación radiográfica de
la articulación(es) afectada(s) (figura 1). La sensi-
bilidad y especificidad para la detección de CPPD
se ha demostrado que es 95,9% y 86,5%, respecti-
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 579
Artritis inducida por cristales
vamente[149]. Sin embargo, el CPPD se identifica
más fácilmente por reumatólogos en lugar de téc-
nicas de laboratorio estándar que pierden 30% de
los CPPD[150]. Los resultados de CC en la radio-
grafía fortalecen un diagnóstico de CPPD, pero
su ausencia, en cambio, no la descarta[107]. Más
recientemente, el uso de nuevas técnicas de ima-
gen como la ecografía musculoesquelética (MSU,
por sus siglas en inglés), proporciona la capacidad
de visualizar depósitos de cristales dentro de las
estructuras de la articulación, el cartílago hialino
y/o fibrocartílago (figura 12)[151]. La presencia de
bandas hiperecoicas dentro del cartílago hialino
en su capa intermedia y manchas hiperecoicas en
fibrocartílago son consistentes con los depósitos de
CPPD[107,151]. La deposición dentro de la capa inter-
media del cartílago hialino con realce hiperecoico
se asemeja a “cuentas en un rosario”[151]. Estos
cambios ecográficos observados en el cartílago
hialino preceden a los cambios radiográficos obser-
vados en la condrocalcinosis. El estudio sonográ-
fico puede llegar a ser un método alternativo para
el diagnóstico de gota o pseudogota y, en algunos
casos, puede evitar la necesidad del análisis del
líquido sinovial. Sin embargo, las limitaciones de
la sonografía musculoesquelética son: que no se
puede diferenciar el tipo de deposición de tofos y/o
excluir la infección que requiere de una artrocente-
sis diagnóstica. La utilidad clínica de la sonografía
en el diagnóstico y tratamiento de la gota o pseu-
dogota; sin embargo, tendrá que ser establecida en
futuros estudios prospectivos a largo plazo. El uso
de la tomografía computarizada es la modalidad de
imagen estándar de oro para la identificación de
CPPD de la columna vertebral (figura 11)[152]. No
hay suficiente evidencia para apoyar el uso de la
resonancia magnética en el diagnóstico de la enfer-
medad de CPPD, pero puede jugar un papel en las
complicaciones raras[107].
Tratamiento de la CPPD
El manejo de un ataque de pseudogota aguda
(figura 13) es bastante similar al de la gota.
579
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

Figura 12. Imágenes de ecografía musculoesquelética de pseudogota. A. Imagen de ecografía musculoesquelética

del cartílago articular normal con la señal anecoica dentro del cartílago. c: cartílago. B. Imagen de ecografía
musculoesquelética de la rodilla. La presencia de CPPD con un realce hiperecoico en la capa intermedia del cartílago
articular (flechas gruesas) con rasgos característicos de “cuentas de un rosario” de la enfermedad de CPPD. C.
Calcificación meniscal. D. Calcificación triangular del fibrocartílago TFCC.

ac

A Fémur B Fémur

ECU

U
O
O Tr

Fémur Tibia

C D

EULAR ha definido recientemente nuevas direc- recientemente bloquear completamente la madu-

trices para el manejo de la CPPD[153]. La CPPD
asintomática no necesita ningún tratamiento. En
otros fenotipos de CPPD, los objetivos son: inten-
tar una pronta resolución de la sinovitis aguda,
reducción del daño crónico, y el manejo de las
condiciones asociadas. En los ataques agudos,
a menudo se requieren las modalidades de tra-
tamiento utilizadas en la gota; sin embargo, los
datos en el tratamiento de CPPD son limitados
(figura 13). El tratamiento se basa en el uso de
la colchicina, AINE, pero su uso está limitado por
la toxicidad y las comorbilidades en los ancianos.
Teniendo en cuenta el aumento de la insuficien-
cia renal, no se recomienda la dosis de carga de
la colchicina[92,93]. La colchicina ha demostrado
ración inducida por cristales de IL-1β in vitro, lo
que indica que el fármaco actúa sobre la activación
del inflamasoma[46]. Esto significa que, además de
la conocida función de la colchicina en la inhibi-
ción de la formación de microtúbulos, es probable
que conduzca a la prevención de la endocitosis de
cristales y/o presentación al inflamasoma[154]. La
inyección intrarticular de GC es una alternativa de
tratamiento eficaz y bien tolerada para los brotes
de CPPD monoarticulares. Los GC orales o paren-
terales se utilizan con frecuencia para las crisis
poliarticular, en particular, en aquellos pacientes
en los que los AINE y la colchicina están contra-
indicados[91-93]. La ACTH parenteral se ha usado
en pacientes con insuficiencia cardiaca conges-

580

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 580 18/03/16 5:27 p.m.

 Artritis inducida por cristales

Figura 13. Propuesta de algoritmo para el manejo de la pseudogota

** Solumedrol - 100-150 mg/día; corticotropina - 25-40 USP unidades SC/IM o IV dosis única. AINE: antinflamatorios no
esteroideos; PO: por vía oral: IV: intravenosa; IM: intramuscular: USP: Farmacopedia de EE.UU.; SC: subcutánea.
CPPD agudo
Causas asociadas (Ca sérico,
fosfato, magnesio, TSH y PTH)
Edad > 60

Monoartritis Función renal y hepática normal Función renal o hepática alterada

• Infiltración con glucocorticoide • AINE (Dosis max por 2 días, • Prednisona (40-60 mg VO día con
suspender si los síntomas ceden) retiro rápido de 7 a 10 días)
o o
• Colchicina 0,6 mg VO 2/3 veces al día, • Solumedrol / ACTH** (if NPO)
suspender cuando mejoren los síntomas

Ataques crónicos / recurrentes

Suplemento de magnesio
Remisión completa Colchicina profilactica 0,6 mg dia
o
Prednisona 5 mg dia
Considerar Probenecid (riñón normal)

Enfermedad por depósito de CPPD

crónica o recurremte no controlada
Metotrexate o hidroxicloroquina diaria

Enfermedad por CPPD

crónica agudizada
Considerar anakinra

tiva, insuficiencia renal, sangrado gastrointesti-
nal, o la resistencia a los AINE[155]. Para la pro-
filaxis de la artritis aguda por CPPD, bajas dosis
de: AINE orales, colchicina o prednisona oral se
pueden utilizar con buenos resultados[153]. En la
artritis crónica por CPPD, el uso continuo de la
colchicina, AINE, o de baja dosis de prednisona
es con frecuencia apropiado. Si estas interven-
ciones son ineficaces o están contraindicadas, la
hidroxicloroquina (HCQ) y el metotrexate (MTX)
se han empleado con éxito para controlar la infla-
mación crónica de CPPD[156,157]. Estudios recien-
tes han demostrado poca utilidad con el uso del
MTX[158]. Actualmente se encuentran corriendo
estudios con el uso de la HCQ. Los agentes bio-
lógicos dirigidos contra IL-1 no están aprobados
actualmente para el tratamiento de la CPPD, pero
hay sugerencias de que puede ser eficaz en los
casos refractarios e inducir remisiones rápidas y
estables después de tres días de terapia[159].
En contraste con la gota, no existe una terapia con
objetivo específico para la reducción de la carga
de CPPD en los ancianos. Crucial en el manejo de
CPPD en los ancianos es la búsqueda de las enfer-
medades asociadas, como el hiperparatiroidismo,
la hemocromatosis, la hipomagnesemia[153], y la
hipofosfatemia, así como evitar el tacrolimus, que
facilita o produce condrocalcinosis. La corrección
del trastorno metabólico subyacente, especial-
mente cuando se realiza temprano, puede reducir la
gravedad de la CPPD. Sin embargo, hay poca evi-
dencia que sugiera que el tratamiento de la enfer-
medad asociada conlleve a una resolución de la

581

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 581 18/03/16 5:27 p.m.

 Capítulo 23
CPPD, como sucede con la flebotomía terapéutica
que no ayuda para la prevención de la enfermedad
por depósito de cristales en la hemocromatosis,
los agentes quelantes parecen ser moderadamente
eficaces[160]. Sólo la administración oral de magne-
sio ha mostrado una reducción en CC meniscal en
un paciente con artropatía crónica por CPPD[161].
Además, esto fue en el caso de hipomagnesemia
familiar asociada a CPPD. Sin embargo, a diferen-
cia de los agentes uricosúricos para la gota, no hay
tratamientos farmacológicos que pueden prevenir
la formación de CPPD y su depósito en los tejidos.
Agentes que pueden impedir
la formación de cristales y el
depósito en CPPD
Magnesio
El magnesio es un cofactor para la actividad de
pirofosfatasas que convierte pirofosfatos inorgá-
nicos en ortofosfatos. Además, puede aumentar la
solubilidad de los CPPD. Se recomienda la medi-
ción y manejo de la hipomagnesemia, ya que puede
estar asociada a: síndrome de Gitelman, uso de
diruréticos tiazídicos y de asa, tacrolimus, inhibi-
dores de bomba de protones, formas familiares de
pérdida renal de magnesio, síndrome de intestino
corto y pacientes con nutrición parenteral.[161-163].
El tratamiento a largo plazo con suplemento de
magnesio ha demostrado que hay disminución de
calcificación del menisco en algunos pacientes[161].
Calcio dietético
Los estudios epidemiológicos mostraron una menor
incidencia de condrocalcinosis en sujetos chinos.
Los autores especulan que esta menor prevalencia
de CPPD podría ser el resultado de los altos nive-
les de calcio que se encuentran en el agua potable
en Beijing, lo que puede afectar la secreción de la
hormona paratiroidea. Se necesitan más estudios
para confirmar esta hipótesis, ya que podría ser un
enfoque más económico a la prevención de pseu-
dogota[164].
582
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 582
El probenecid
El probenecid es un inhibidor in vitro del transpor-
tador de pirofosfato de transmembrana pensado
para prevenir posiblemente la elaboración de piro-
fosfato extracelular. Sin embargo, esta observación
no ha sido confirmada por cualquiera de los infor-
mes de casos o ensayos clínicos[165].
Fosfocitrato
El fosfocitrato actúa directamente sobre la preven-
ción de la deposición de cristales en los tejidos en
la CPPD, así como en la BCP basado en pruebas in
vitro, como los modelos de ratón[166,167].
Ácido hialurónico
Se observó una mejoría del dolor y el aumento de
la amplitud de movimiento en CC radiográfica con
artrosis[168]. Sin embargo, se asocia con aumento de
la artritis aguda por CPPD[168,169].
Radiosinovectomía
En un estudio doble ciego con 15 pacientes con
artropatía simétrica por CPPD, la rodilla que sufrió
la inyección intrarticular de itrio-90 (5 mCi), ade-
más de esteroides, tuvo menos dolor, rigidez, sen-
sibilidad articular y derrame en comparación con el
control de rodilla contralateral inyectado con solu-
ción salina y los esteroides[170].
• Enfermedades de
deposición de fosfato de
calcio básico (BCP) o
hidroxiapatita (HA)
Los cristales de fosfato de calcio básico (BCP) y
la hidroxiapatita (HA) son comunes pero rara vez
se diagnostican debido a los métodos engorrosos y
costosos necesarios para identificar los cristales[172].
Los cristales de BCP no pueden ser identificados
por microscopía de luz a menos que se congreguen
en grupos que pueden aparecer como una pila de
“monedas brillantes”. Técnicas múltiples, inclu-
18/03/16 5:27 p.m.

yendo la difracción de rayos X y la microscopía con
electrones con el análisis de energía dispersiva, han
demostrado ser específicas para la identificación de
cristal BCP; sin embargo, el gasto y técnica necesa-
ria para llevar a cabo estas técnicas es prohibitivo.
Del mismo modo, los cristales de BCP pueden ser
identificados con la tinción de alizarina roja S, pero
sólo se realiza en centros especializados y cuenta
con alto grado de falsos positivos (figura 1)[171].
Los cristales de BCP y CPPD pueden coexistir en
el líquido sinovial[172]. Similar a la enfermedad de
CPPD, la enfermedad de cristal BCP es a menudo
concurrente con la osteoartritis y puede causar la
calcificación del cartílago articular[173]. BCP es más
común que los CPPD con ocurrencia de un 30% a
50% en el líquido sinovial de la OA[173]. Además,
la enfermedad de cristal BCP se ha relacionado con
aumento de la gravedad de la OA. Los cristales de
BCP en las articulaciones de rodillas han demos-
trado presencia de artritis radiográficamente más
graves con los derrames más grandes[173,174]. Del
mismo modo, los cristales de BCP en el líquido
sinovial de OA se han relacionado con los esta-
dios mas avanzados de los criterios radiológicos de
Kellgreen y Lawrence[174].
Se cree actualmente que los cristales de BCP se
forman continuamente en la matriz extracelular y
su depósito se previene de forma activa por el piro-
fosfato (PPi) presente en la matriz[175]. Los niveles
elevados de PPi, en cambio, favorecen la forma-
ción de cristales de CPPD[176]. El resultado clínico
parece ser que mientras que los cristales de CPPD
son casi en su totalidad intrarticulares y puestos en
libertad por los condrocitos, los cristales y depósi-
tos de BPD parecen estar presentes de forma dise-
minada.
Tendinitis calcificada aguda
Normalmente este tipo de tendinitis afecta la arti-
culación del hombro y es extrarticular. Los trata-
mientos comunes, incluyendo AINE, corticoides
intraarticulares, hielo y descanso, ayudan. Además,
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 583
Artritis inducida por cristales
la terapia de ondas de choque extracorpórea de alta
energía se ha demostrado que es eficaz cuando se
utiliza con sedación consciente[177,178]. La artrocen-
tesis o barbotage en asociación con lavado e inyec-
ciones de esteroides también es eficaz y, ocasional-
mente, se ha demostrado que reduce el tamaño del
depósito de calcio, en combinación con la inyec-
ción de drogas como EDTA (mesoterapia)[179-81].
La periartritis calcificada aguda de la mano se pre-
senta similar a la gota o pseudogota, afectando a la
muñeca, por lo general en mujeres posmenopáusi-
cas[182]. Los cristales de BCP se aspiran de las arti-
culaciones y los cristales periarticulares pueden ser
sutiles. Las inyecciones locales son beneficiosas.
El síndrome del hombro de Milwaukee es una artro-
patía asociada con cristales de BCP en el líquido
articular y resulta en la destrucción de cartílago
articular del hombro y los tejidos circundantes. Es
comúnmente bilateral y se produce en las muje-
res añosas más que en los hombres[183]. La aspira-
ción de la articulación del hombro normalmente
revela un fluido serosanguinolento. Las muestras
de fluidos con cristales de hidroxiapatita pueden
ser evaluadas mediante tinción con colorante rojo
de alizarina que produce un “halo” característico
o una mancha rojo-anaranjada por microscopía de
luz (figura 1)[171]. El tratamiento quirúrgico del
hombro de Milwaukee es difícil debido a la edad
avanzada de la población afectada y la gravedad
de la destrucción del hombro. Por lo general, un
enfoque conservador con analgésicos, aspiraciones
de hombro recurrentes, e inyecciones de esteroides
es la mejor opción de tratamiento.
Patogenia de la CPPD y la BCP
Existen iones de calcio y fosfato en los fluidos
biológicos en concentraciones cerca del punto en
el que puede producirse la precipitación de la sal
mineral. El equilibrio entre el pirofosfato inorgá-
nico extracelular (ePPi) y los niveles de fosfato
inorgánico extracelular (ePi) en los tejidos locales
regula tanto la mineralización normal como patoló-
583
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23

gica (figura 14). La proporción normal de ePPi/ePi
está estrechamente regulada en la matriz extracelu-
lar. Los valores más bajos (ePPi < ePi) se asocian a
una mayor formación de cristales de BCP mientras
que los valores más altos (ePPi > ePi) están aso-
ciados con la formación de cristales de CPPD en la
matriz de tejido conectivo. La formación de crista-
les puede reflejar niveles elevados de calcio o piro-
fosfato (PPi), cambios de la matriz que mejoran la
sobresaturación CaPPi local o una combinación de
estos factores[184].
Tres moléculas regulan estrechamente los niveles
ePPi/ePi: la fosfatasa alcalina no específica del
tejido[185], la enzima pirofosfatasa/fosfodiesterasa-1
del ectonucleótido (ENPP1)[186], y el transporta-
dor ank de ePPi (figura 14)[175]. La hiperactividad
ENPP1 se observó en los extractos de cartílago de
pacientes con enfermedad de CPPD[187]. La ENPP1
se expresa en la membrana celular de los condroci-
tos y es capaz de catalizar la producción de PPi por
la hidrólisis extracelular de trifosfatos de nucleó-
sidos tales como ATP[188]. Una función del PPi
parece ser la unión y la inhibición del crecimiento
de cristales de fosfato de calcio básico (BCP). La
mutación con pérdida de función del gen ENPP1
en una cepa de ratón (ratón en “pie de puntillas”)
se asoció con excesiva mineralización del esque-
leto axial con cristales de BCP y mielopatía even-
tual[189].
Otra línea de evidencia que confirma la importancia
de la relación extracelular ePPi/ePi, en consecuen-
cia promoviendo o previniendo la mineralización
periarticular de los tejidos blandos y el cartílago,
ha venido de otro trastorno del ratón, la anquilosis
progresiva murina[175]. La pérdida de mutaciones
funcionales en el gen ank en los ratones homocigo-
tos resulta en la disminución de los niveles extra-
celulares de PPi y en una extensa anquilosis del
esqueleto periférico y axial con material de BCP
en el animal envejecido. La ganancia de mutacio-
nes funcionales en el homólogo humano del gen
ank (ANKH) en la enfermedad familiar por depó-
sitos de CPPD con cinco diferentes tipos de canal
de transporte PPi con presencia de condrocalcino-
sis han confirmado el papel de la proteína trans-
membrana como transportador PPi o regulador

Figura 14. Enzimas implicadas en la

generación de pirofosfato extracelular Condrocito
(ePPi) y fosfato (ePi) que conduce a la
calcificación de la matriz con cristales iPPi
de pirofosfato de calcio (CPPD) o
hidroxiapatita (HA) en el envejecimiento ANK
y la osteoartritis. La generación PPi
en exceso en el envejecimiento y en los ENPP1
cartílagos artrósicos está mediada en parte isoenzima TNAP
por aumentos de la actividad de la enzima (PC-1) ePPi PPasa
ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa-1
(ENNP1) y la canalización de PPi mediada ePPi
NTP Acumulación 2 Pi
por ANK que conduce a elevación de ePPi
y calcificación de la matriz por CPPD. (ej., ATP, GTP, ITP)
+
Dependiendo de la disponibilidad de PPi +
sustrato y las actividades de pirofosfatasas NMP Ca++
(PPasa) y la fosfatasa alcalina no específica Ca++
5'Ntase/
de tejido (TNAP), la disponibilidad de
5' Nucleotidasa
nucleósidos trifosfato (ATP, GTP, y ITP) y la ePPi/ePi
actividad
actividad de nucleósido trifosfatasa (NTPasa), Cristales
y otros factores tales como Mg++ en Cristales BCP o HA
concentración local sustancial conducen a la N + Pi CPPD
calcificación de la matriz de HA, a diferencia
de la calcificación de la matriz de CPPD. Calcificación de la matriz

584

023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 584 28/03/16 11:30 a.m.


de un canal que transporta PPi o PPi en condroci-
tos[190-192]. Además, las mutaciones superiores a, o
en el gen ANKH, se han identificado en individuos
con forma idiopática o esporádica de la enferme-
dad por depósito de CPPD[193].
Inflamación inducida por
cristales
La liberación de cristales por tejidos blandos y arti-
culaciones induce la inflamación a través de meca-
nismos que implican receptores tipo Toll (TLRs),
interleuquina (IL) -1, y el inflamasoma NALP3
(figura 7)[197]. Se han reportado datos contradicto-
rios sobre el papel de TLRs en la inflamación indu-
cida por cristales, aunque algunas de las diferencias
observadas pueden explicarse por los diferentes
modelos animales de los que proceden estos datos
dispares[46,195,196]. Sin embargo, el receptor de la
IL-1 (IL-1R), que señala a través de proteína adap-
tadora de TLR su factor de diferenciación mieloide
88 (MyD88) es crítico para la mediación de la infla-
mación inducida por los cristales de UMS, CPPD,
BCP, HA y CaOx[46,60]. Estos cristales estimulan la
activación de neutrófilos y monocitos a través del
inflamasoma NALP3, que a su vez conduce a la
activación de la caspasa-1 e IL-1 de procesamiento
(figura 7). Este papel fundamental del inflama-
soma y la IL-1 beta, de señalización en respuesta a
ciertos cristales, ha sido explotado por el uso exi-
toso del antagonista de IL-1R (anakinra) para tratar
los casos refractarios de la gota y la pseudogota[197].
• Enfermedad por cristales
de oxalato
La enfermedad por depósito de cristales de oxa-
lato de calcio (CaOx) puede ser identificada en
pacientes con hiperoxaluria primaria tipos 1 y 2
(PH 1 y 2) y pacientes con enfermedad renal ter-
minal en hemodiálisis a largo plazo (oxalosis
secundaria)[198,199]. PH1 y 2 se manifiesta a una
edad temprana. La oxalosis secundaria también
puede ser causada por el aumento de la absorción
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 585
Artritis inducida por cristales
de oxalato en pacientes con enfermedad inflamato-
ria intestinal, por toxicidad debida a metoxiflurano,
etilenglicol y ácido ascórbico, así como por infec-
ción con Aspergillus niger[200]. La forma de oxalo-
sis con más probabilidades de afectar a los ancianos
sería la oxalosis secundaria relacionada con enfer-
medad renal terminal y hemodiálisis. Sin la identifi-
cación del cristal, la artritis relacionada al cristal de
oxalato puede ser difícil de distinguir de las enfer-
medades relacionadas al CPPD, apatita, o UMS. Los
cristales de oxalato de calcio pueden desencadenar
en la condrocalcinosis por radiografía simple. Los
cristales de oxalato tienen una fuerte birrefringencia
característica con una forma de “sobre” (figura 1).
La artritis relacionada con cristales de oxalato
implica más comúnmente las articulaciones inter-
falángicas proximales y metacarpofalángicas con o
sin la tenosinovitis del flexor. Se han descrito casos
de podagra aguda o efusiones de las grandes articu-
laciones, así como bursitis. Los pacientes también
pueden tener lesiones en la piel, tales como depó-
sitos cutáneos miliares calcificados en los dedos y
la nariz o nódulos cutáneos necróticos[201]. En com-
paración con todas las enfermedades cristalinas, la
participación del esqueleto es más común con los
cristales de oxalato y puede ser difícil de distinguir
de la osteodistrofia relacionada con la enferme-
dad renal terminal. Las características radiográfi-
cas incluyen osteoesclerosis difusa, hiperostosis,
fracturas, pseudofracturas y erosiones. Los discos
intervertebrales pueden ser propensos a la destruc-
ción por cristales de oxalato, lo que conduce a dolor
de espalda en los pacientes en diálisis[202].
El manejo de la hiperoxalosis es difícil e incluye
evitar los alimentos altos en oxalato como el cho-
colate, el ruibarbo, el té y las espinacas. El trata-
miento con colchicina, AINE, aumento de la diáli-
sis o GC intrarticulares son poco efectivos.[198,203].
Los cristales de colesterol
Los cristales de colesterol se encuentran esporá-
dicamente en el líquido sinovial de pacientes con
585
18/03/16 5:27 p.m.
 Capítulo 23
artritis reumatoide. Estos cristales pueden aparecer
en dos formas morfológicas: platos grandes, planos
y rectangulares que tienen birrefringencia negativa
(doble refracción) con esquinas con muescas, que
van desde 8 hasta 100 µm de largo y consisten en
colesterol monohidrato; o en forma de barra, cris-
tales birrefringentes helicoidales, que van de 2 a 20
µm de largo y que consisten en colesterol anhidrato
(figura 1). Dado que estas grandes placas de coles-
terol son difíciles de eliminar, se cree que desempe-
ñan un papel en la perpetuación de la artritis.
Cristales de
glucocorticoides de
depósito
Muchos pacientes ancianos con artrosis avanzada
tienen opciones limitadas para el tratamiento qui-
rúrgico, debido a comorbilidades médicas. En estos
casos, las inyecciones de GC pueden ser particu-
larmente útiles en el alivio del dolor. La inflama-
ción debido al propio GC es posible y normalmente
se produce dentro de las ocho horas después de la
inyección, mientras que una infección podría desa-
rrollarse durante un periodo más largo. El hexace-
tónido de triamcinolona es el que con más proba-
bilidad causa esta reacción inflamatoria que otros
tipos de inyectables GCs. El diagnóstico se basa
en la aspiración y la identificación de cristales con
características pleomórficas birrefringentes positi-
vas y negativas[204].
Conclusiones
Los ataques de artritis aguda inducida por cristales
deben ser tratados de inmediato con el tratamiento
farmacológico de elección cuando no existan con-
586
023_capitulo023_artropatias_cristales.indd 586
traindicaciones. Las opciones de tratamiento de
primera línea incluyen AINE, colchicina y gluco-
corticoides sistémicos. La prescripción de cada una
de estas modalidades puede ser complicada por las
comorbilidades y el uso de medicación concomi-
tante que son frecuentes entre los pacientes con
gota y pseudogota. Las comorbilidades comunes
que limitan la elección de tratamiento incluyen:
hipertensión (AINE, glucocorticoides), enferme-
dad renal crónica (AINE, colchicina), insuficien-
cia cardiaca congestiva (AINE, inhibidores de la
COX-2, glucocorticoides), diabetes mellitus (glu-
cocorticoides) y enfermedad hepática (AINE, col-
chicina). Una consideración cuidadosa se debe dar
a las comorbilidades y las contraindicaciones, así
como a las preferencias del paciente.
Las artropatías asociadas a cristales de calcio con-
forman un complejo conjunto de entidades que
afectan con mayor frecuencia a la población de
edad avanzada. Todavía existen desafíos con el
diagnóstico y la identificación de los cristales en
cuestión, así como en el tratamiento debido a las
condiciones coexistentes y a la polimedicación que
es común en los pacientes de edad avanzada. La
morbilidad global asociada a las artropatías por
cristales de calcio y a la osteoartritis coexistente es
grande y la identificación enfocada en el proceso de
la enfermedad con tratamiento hecho a la medida
puede lograr el objetivo de reducir los síntomas y
mejorar la calidad de vida. El patrón de la artritis y
las condiciones comórbidas, así como la artrocen-
tesis con la identificación cristales bajo microsco-
pía polarizada y las modalidades de imagen como
un simple rayo X y ecografía musculoesquelética,
todos deben ser utilizados para lograr el objetivo
antes mencionado, siempre que sea posible.
18/03/16 5:27 p.m.

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 Capítulo 24
Infecciones en las enfermedades
inflamatorias reumatológicas
Antonio Carlos Ximenes, Nilzio Antonio da Silva
Introducción
La participación de los agentes infecciosos en las
enfermedades reumatológicas es amplia y com-
pleja. Su amplitud es grande tanto en los aspectos
etiopatogénicos como clínicos, siendo su expresión
dependiente del infiltrado inflamatorio predomi-
nante. Los agentes infecciosos se han identificado
como factores desencadenantes o como factores
directamente responsables de los fenómenos pato-
génicos[1].
La relación infección y enfermedades inflamatorias
reumatológicas ha sido descrita desde hace varios
años con la sífilis y la tuberculosis y, más reciente-
mente, con el virus de la hepatitis B (VHB), virus
de la imunodeficiencia humana (VIH), virus de la
hepatitis C (VHC), borreliosis, lepra, Chlamydia,
entre otros agentes infecciosos[1-3]. Las causas
y mecanismos infecciosos en la patogenia de las
enfermedades reumatológicas pueden ser muchas
veces sospechados, pero no siempre demostra-
dos[4]. Los patógenos pueden ocasionar inflamación
por mecanismos directos, inmunológicos, o tóxicos
tanto en el endotelio de los vasos sanguíneos como
en los vasa vasorum y en los linfáticos[3,5]. Algu-
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 597
nos gérmenes parecen tener una cierta predilección
por ciertos tipos de vasos como en las vasculitis
como, por ejemplo las rickettsias y algunos virus
que lesionan el endotelio directamente o a través de
inmunocomplejos circulantes[6]. En algunas infec-
ciones, como en la sífilis y ectima gangrenosum, la
agresión que lleva al proceso inflamatorio puede
ocurrir en la sinovial, en el hueso o en la pared de
los vasos, tanto en la túnica mediana como en la
adventicia[7]. A la luz de los conocimientos actuales
se admiten varios y probables mecanismos patogé-
nicos en esta relación infección y enfermedades
inflamatorias reumatológicas[8]. Los más acepta-
bles son: 1) deposición de inmunocomplejos con
lesión cutánea como ocurre en las vasculitis leuco-
citocitoclásticas, poliarteritis nodosa, crioglobuli-
nemia mixta esencial, lupus eritematoso sistémico,
2) respuesta celular inmune mediada y formación
de granulomas como se verifica en la poliangitis
granulomatosa de Wegener, Churg Strauss, arte-
ritis de células gigantes y vasculitis primarias del
sistema nervioso central, 3) respuesta mediada por
anticuerpos como en la síndrome de Goodpasture,
4) agresión directa a la pared de los vasos por el
patógeno como se observa en las vasculitis leuco-
citoclásticas asociadas a las infecciones por el virus
597
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
herpes simple, citomegalovirus, varicela zóster,
rickettsias y aneurismas micóticos, 5) reacciones
de hipersensibilidad mediada por IgE y por anti-
cuerpos anticitoplasma de neutrófilos descritos en
el síndrome de Churg Strauss y poliangitis micros-
cópica, y 6) inmunorregulación alterada asociada
al proceso infeccioso como ocurre en la vasculitis
primaria del sistema nervioso central, y síndrome
de inmunodeficiencia por el VIH[8,9].
Las artropatías inflamatorias, debido a causa infec-
ciosa, con mayor o menor intensidad, e incluso las
más benignas, que se curan espontáneamente sin
dejar secuelas, tienen que ser bien conocidas para
que no sean confundidas con otros tipos de enfer-
medades articulares[10].
Las diversas infecciones de las articulaciones son
muy frecuentes y causan variados síndromes: agu-
das y poliarticulares, como las causadas por los
virus; o crónicas y monoarticulares, como las pro-
vocadas por hongos y por el bacilo de la tuberculo-
sis; subagudas y poliarticulares, como ocurren, por
ejemplo, en el secundarismo luético.
El reconocimiento de una de esas enfermedades es
rápido, si las manifestaciones surgen de modo clá-
sico, como en la lepra, pero el diagnóstico también
puede exigir mucho tiempo y ser bastante costoso.
Los mecanismos a través de los cuales los agentes
infecciosos causan enfermedad articular son varios,
dependiendo del tipo de infección, de la integridad
de las barreras naturales contra las infecciones y
también de la respuesta inmune de cada persona,
que es determinada genéticamente.
Las artropatías inflamatorias de causas infecciosas
también pueden originarse por mecanismos inmu-
nes como ocurre en las artritis reactivas a través de
infecciones urogenitales o entéricas con manifesta-
ciones clínicas típicas y asociaciones genéticas[11].
Otra característica específica de artropatía infla-
matoria asociada a infección es la fiebre reumática
aguda. Hay que mencionar que las infecciones pue-
den inducir artritis crónicas o precipitar una mani-
598
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 598
festación aguda de una enfermedad reumatológica
crónica. Se debe considerar a las infecciones como
una probable causa de las enfermedades reumato-
lógicas crónicas.
De tal forma, las artropatías inflamatorias vincula-
das a infecciones pueden resultar de[7,8,13]:
a. Acción directa.
b. Reacción cruzada o mimetismo molecular, en
la cual la respuesta inmune es dirigida contra
componentes de los tejidos articulares semejan-
tes a los péptidos del agente agresor.
c. Reacción inmune, cuando resulta de la interac-
ción de los antígenos del invasor con los anti-
cuerpos contra los mismos.
Las barreras naturales contra las infecciones son:
piel y mucosas, complemento, citoquinas, proteí-
nas de fase aguda, linfocitos B (productores de
inmunoglobulinas), linfocitos T y fagocitos. Cual-
quier perjuicio de la integridad de esos elementos
aumenta el riesgo de infección[14,15].
Enfermedades difusas en el
tejido conjuntivo
El progreso científico ha demostrado con eviden-
cias crecientes que existen conexiones entre ciertas
infecciones y las enfermedades difusas en el tejido
conjuntivo, incluyendo artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico y algunas vasculopatías
inflamatorias. hay modelos animales de vasculitis
ocasionada por distintos agentes infeccioso, como
Chlamydia pneumoniae, RNA del herpes virus,
los cuales pueden producir susceptibilidad de los
vasos sanguíneos tanto arteriales como venosos
de todos los calibres y también con afección a los
órganos[16]. Las infecciones bacterianas pueden,
por lo tanto, no sólo simular un síndrome del tejido
conjuntivo sino que también pueden ser causa de
vasculitis primarias que, de esa forma, pueden res-
ponder al tratamiento de esas infecciones, siempre
que el diagnóstico sea precoz incluso antes de la
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
participación de otros mecanismos patogénicos.
Las infecciones continúan siendo causa importante
para la mortalidad y morbilidad de las vasculitis.
Actualmente en la práctica médica especializada
se considera que en las vasculitis se debe descartar
inicialmente una etiología infecciosa. Las infeccio-
nes determinan o pueden ser etiología de las enfer-
medades del tejido conjuntivo, entre ellas las vas-
culitis por agresión directa de la pared de los vasos
de cualquier calibre a través de los efectos tóxicos
de los microrganismos o a través de la inducción
de la inflamación vía hematógena o por inmuno-
complejos teniendo como ejemplos la infección
por Neisseria. El proceso inflamatorio puede ser
diverso de acuerdo con el agente etiológico, la vía
de infección y el estadio del proceso infeccioso e
inflamatorio. La inflamación en las enfermedades
reumatológicas puede ser supurativa por bacterias
piógenas, proliferativas como en la fiebre tifoidea
y en las infecciones virales, hemorrágicas (ántrax,
virus) y granulomatosas como en la tuberculosis,
lepra y sífilis. Las enfermedades difusas del tejido
conjuntivo pueden ser la expresión de una infec-
ción viral o bacteriana como está demostrado en
animales experimentales, simulando arteritis en
ratones de laboratorio, ocasionando arteritis suba-
guda con infiltrado linfocitario y simulando arteri-
tis tipo Kawasaki[17].
Artritis séptica
Las artritis sépticas están usualmente divididas en
dos categorías 1) artritis no gonocócicas y 2) artri-
tis gonocócicas[18]. Esta división es importante en
la práctica clínica debido a los factores de riesgo,
aspectos clínicos y plan terapéutico que difieren
entre estos grupos[19].
Artritis séptica no gonocócica
La prevalencia varía de 5 a 9 casos por 100.000
personas año. Los pacientes mayores de 60 años,
con diagnóstico de artritis reumatoide, imunodepri-
midos, con uso de prótesis articular, tienen riesgo
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 599
aumentado para artritis séptica. La tasa de morta-
lidad en un hospital general varía de 7% a 15%.
La prevalencia en un hospital general varía de 8%
a 27%, incluso bajo el tratamiento con antibióti-
cos[5,20].
La clínica más frecuente es de artritis monoarti-
cular, generalmente rodillas y coxofemoral, con
características de inflamación aguda con dolor,
calor, rubor y aumento de volumen. La fiebre ocu-
rre en 50% de los pacientes y los escalofríos en
25%[5,20].
La artrocentesis es fundamental con análisis del
líquido sinovial completo, incluyendo cultivo,
antibiograma, bioquímica y citología. En la mayo-
ría de los casos, la bacteria más encontrada es el
estafilococo que, junto con los estreptococos, están
presentes en aproximadamente 91% de los casos.
Los gramnegativos son más frecuentes en pacien-
tes ancianos e inmunodeprimidos. El pronóstico de
artritis séptica depende de la duración de los sín-
tomas, agente infeccioso, tipo de drenaje articular,
enfermedades articulares previas y presencia de
osteomielitis asociada[20,21].
Artritis gonocócica
La infección gonocócica es común como una
enfermedad sexualmente transmisible y, aproxi-
madamente en 0,5% y 3% de los casos, el pató-
geno puede llegar a la corriente sanguínea y oca-
sionar una bacteriemia[22]. La artritis puede ocurrir
en 42% a 85% de estos pacientes. La infección
gonocócica puede manifestarse como un síndrome
inflamatorio con fiebre, tenosinovitis y dermatitis
asociado o no a manifestaciones de miopericardi-
tis, meningitis o como septicemia. En ambos tipos
podemos encontrar hemocultivo y líquido sinovial
positivo hasta en 50% de los casos. El diagnóstico
se basa en el cuadro clínico de infección gonocó-
cica diseminada asociada a la artritis o tenosinovi-
tis aguda. El líquido sinovial evidencia un patrón
inflamatorio. El pronóstico de la artritis gonocócica
es bueno, siempre que se obtenga un diagnóstico
599
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
precoz con introducción de antibioticoterapia espe-
cífica. Pacientes con artritis gonocócica también
deben ser investigados para otros agentes sexual-
mente transmisibles, como Treponema, Chlamydia
trachomatis y VIH[22].
Artritis reactiva
La artritis reactiva pertenece al grupo de las espon-
diloartritis, con manifestaciones clínicas de una
enfermedad inflamatoria a veces sistémica, con
manifestaciones clínicas de lumbalgia inflamato-
ria, oligoartritis y síntomas extrarticulares[18,23,24].
A su vez está descrita como una artropatía infla-
matoria infecciosa, sin la presencia de una bacte-
ria desencadenante en el espacio articular, como
lo es la artritis séptica. Se acepta la hipótesis de
una infección a distancia como factor desencade-
nante. En la evolución se detecta la presencia de
material antigénico bacteriano en el interior de la
articulación, a pesar de cultivo de líquido sinovial
negativo.
El síndrome de Reiter es un nombre antiguo de la
artritis reactiva asociada a uretritis y conjuntivitis.
En 1999, en el 4º Taller internacional sobre artri-
tis reactiva se discutió el uso del término artritis
reactiva y se propuso que este término debería
ser usado solamente si el cuadro clínico y las
bacterias etiológicas de infecciones sexualmente
transmisibles como Chlamydia trachomatis y del
tracto intestinal como Escherichia coli, Yersinia,
entre otras, estuvieran envueltas con el HLA-B27
y las espondiloartritis, y si no estaban relaciona-
das a este tipo de bacterias o al HLA-B27 deno-
minarse artritis relacionada a infección, como
también otras artropatías inflamatorias relacio-
nadas o asociadas a las infecciones[25]. Las bacte-
rias relacionadas con la artritis reactiva son todas
intracelulares gramnegativas, teniendo como foco
primario las membranas de mucosas tanto del
tracto gastrointestinal como del tracto urogenital.
En relación al tracto gastrointestinal las bacterias
más comunes son Yersinia, Salmonella, Shigella
600
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 600
flexneri y Campylobacter jejuni. Otras bacterias
menos comunes son Campylobacter lari, Chla-
mydia psitacci y Clostridium difficile. La Chla-
mydia pneumoniae es un patógeno del tracto res-
piratorio, y puede estar envuelto en un 10% de los
casos de artritis reactiva. La Chlamydia trachoma-
tis es la bacteria más común como agente etioló-
gico en el tracto genitourinario, y también la causa
más común de artritis reactiva. La artritis reactiva
tiene una incidencia de 1 a 30/100.000. Los facto-
res genéticos en parte explican porqué solamente
un 1% a 15% de los individuos infectados desa-
rrollan artritis reactiva. La presencia del HLA-
B27 predispone a una artropatía más grave y con
presencia de más manifestaciones extrarticulares,
como también la predisposición a cronicidad de la
artritis. Los factores genéticos probablemente no
contribuyen en el factor invasivo de la bacteria;
sin embargo, las evidencias sugieren la hipótesis
de una eliminación deficiente de la bacteria por
el huésped infectado[24,25]. Los antígenos bacteria-
nos son detectados en el huésped y se diseminan
incluso para el líquido y membrana sinovial. Se
ha detectado en el tejido sinovial, mediante téc-
nicas sensibles, ADN y RNA de Chlamydia y de
Yersinia. Siguiendo la infección de la mucosa, las
bacterias persisten tanto en el epitelio como en
el tejido linfoideo, bazo e hígado. Los antígenos
bacterianos se diseminan por el interior de las arti-
culaciones, ocasionando una reacción inflamato-
ria local[25]. La respuesta inmune a la bacteria es
comandada por la célula CD4+ y también proba-
blemente sostenida por CD8+. Ocurre una disfun-
ción en la producción de citoquinas proinflama-
torias por las células mononucleares sanguíneas.
Una deficiente respuesta de citoquinas Th2 puede
favorecer la persistencia de los antígenos micro-
bianos y así contribuir y a la disminución de la eli-
minación de estos antígenos por el huesped infec-
tado. La presencia del HLAB27, aunque no sea
necesario en la patogénesis de la artritis reactiva,
puede contribuir en el mecanismo de cronicidad,
por un proceso todavía no aclarado. La hipótesis
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas

más citada es de una posible reacción cruzada con
los antígenos bacterianos o que la propia molécula
del antígeno B27 pueda ser blanco de la respuesta
inmune.
Resumiendo puede concluirse que la patogénesis
más probable sea debido a persistencia de estructu-
ras de bacterias como Chlamydia tracomatis en la
economía del huésped consecuente a una depura-
ción disminuida de los antígenos bacterianos por la
función anómala y defectuosa del HLA B27[24,25].
Los aspectos clínicos de la artritis reactiva general-
mente se expresan como oligoartritis (20%), lum-
balgia inflamatoria (60%), uretritis (90%), conjun-
tivitis (70%), iritis (15%), eritema nodoso (10%),
pústulas (5%), queratodermia (5%), balanitis cir-
cinada (3%), disfunción del tejido conducción car-
diaco (<1%), sacroilitis radiológica (20%), HLA
B27 positivo (70%).
Artritis por virus
Epidemiología
Diversas virosis causan poliartritis aguda en la
especie humana, algunas de esas virosis ocurren en
todas partes y otras se restringen a regiones o paí-
ses (tabla 1)[26].
artritis o artralgia, simulando artritis reumatoide o
fibromialgia[27].
En la rubéola, la artritis ocurre en 15% a 30% de
las mujeres y en 1% a 6% de los hombres. La vacu-
nación anti-rubéola desencadena artritis principal-
mente en el sexo femenino, después la menarquia,
y en niños, en un 1% y 5% de los casos.
En la actualidad, el virus de la inmunodeficiencia
adquirida (VIH) y el parvovirus B19 tienen gran
interés: el VIH, por su gravedad y propagación uni-
versal; y el B19, causante del eritema infeccioso,
actualmente reconocido como el más frecuente de
los virus causantes de artritis en países más desa-
rrollados, afectando más del 70% de los adultos
infectados y un 5% de los niños. Además, el B19 ha
sido relacionado con síndromes semejantes a lupus
y a vasculitis, y puede causar artritis transitoria,
persistente y reactiva (tabla 2).
Tabla 1. Principales virus relacionados con artritis
Virus Ocurrencia
Arbovirus (alfavirus)
Ross River, Sindbis Sudeste de Asia
Ockelbo, Pogosta Suecia y Finlandia
Chikungunya, O’nyong-nyong África, Asia

Las infecciones por los alfavirus cursan con sín- Mayaro Caribe, América del
Sur
tomas articulares en casi todos los adultos con-
Retrovirus
taminados y pueden ocurrir en epidemias. En la
VIH En todas partes
actualidad, en nuestro medio, se destacan como
causantes de poliartralgia y poliartritis el virus Hepadnavirus En todas partes
A, B, C
del dengue, que se propaga por todo Brasil y el
Caribe, y el virus mayaro, que es encontrado en Togavirus En todas partes
Rubéola
la Amazonia.
Parvovirus En todas partes
En la hepatitis B, un 10% a 25% de los casos tiene B19 y RA-l
artritis o artralgia, con incidencia igual en ambos Herpesvirus En todas partes
sexos[26,27]. Epstein-Baar, Citomegalovirus
Varicela, herpes simple
La hepatitis C, que se volvió una de las más impor-
Zóster
tantes virosis en la última década, se asocia a
Paramyxovirus parotiditis En todas partes
diversos síndromes autoinmunes, puede cursar con

601

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 Capítulo 24
Tabla 2. Manifestaciones de la Infección con
parvovirus B19
1. Aborto
2. Eritema infeccioso
3. Artritis/artralgia transitoria
4. Artritis persistente
5. Crisis aplásicas en hemoglobinopatías
6. Anemia grave en inmunodeprimidos
7. Pancitopenia
8. Anemia aplástica
9. Compromiso de anemia aplásica en pacientes con
anemia falciforme
10. Artritis reactiva
En el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) la incidencia de artritis varía de 0,1% a 12%,
y la artritis reactiva y la artritis psoriásica, también
observada en esta enfermedad, varían de 0,1% a
11,2% y de 0% a 5,7%, respectivamente. Tales dis-
crepancias se explican por las diferentes metodolo-
gías empleadas en poblaciones diversas. También es
posible que se desarrolle artritis en estos pacientes,
pero causada por otros virus habituales en la evolu-
ción de la enfermedad, como son los virus de hepati-
tis B (HBV), EB y el citomegalovirus.
La transmisión de los virus causantes de artritis
puede ocurrir de diferentes modos: los alfavirus
son inoculados por picadura de mosquito; los VHB
y VHC se transmiten por vía percutánea, por inocu-
lación de sangre y derivados contaminados, por vía
oral-fecal, sexualmente o a través de la placenta.
El mayor riesgo de contaminación es de los pro-
fesionales que trabajan con productos de sangre,
en la hemodiálisis, en usuarios de drogas por vía
endovenosa y en homosexuales. Preocupante el
aumento del predominio en el sexo femenino, ya
que de que en 40% de los casos de infectados por
VHC no se tiene la fuente de la infección definida.
El VIH es transmitido por sangre contaminada o
sexualmente, en cambio el virus de la rubéola y el
parvovirus B19 se diseminan a través de las góticas
de secreciones nasales y orales de los portadores,
ocurriendo la penetración por vía respiratoria[28,29].
602
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 602
Fisiopatogenia
Los virus causan enfermedad articular por infectar
directamente la membrana sinovial o por meca-
nismo inmune[13,28,29]. Los efectos citopáticos en la
membrana sinovial surgen por lesión de la estruc-
tura celular o por disfunción con preservación de la
citoestructura.
En el caso del mecanismo inmune, la artritis puede
darse por infección directa de células del sistema
inmune, por reacción cruzada de estructuras virales
y articulares, por formación de inmunocomplejos
constituidos por antígenos virales y anticuerpos, o
por asociación de esos mecanismos (tabla 3)[26,30].
Diagnóstico
Las manifestaciones articulares en las virosis gene-
ralmente aparecen después de la fiebre u otros sín-
tomas. La artritis o artralgia puede ser la primera
manifestación, como ocurre en la hepatitis y en las
virosis exantemáticas de la infancia. En la hepati-
tis por el virus B, es clásico que preceda la artri-
tis antes de las manifestaciones y síntomas de la
enfermedad hepática, y remite cuando se observa
la ictericia[30].
En la mayoría de las artritis virales, el cuadro es
agudo y poliarticular, cesando en algunos días. La
artritis algunas veces es simétrica, localizada en las
interfalángicas proximales y simula artritis reuma-
toide, mas puede ocurrir también monoartritis u
oligoartritis migratoria, con un cuadro que persiste
durante meses, como en la rubéola y en el sida[30].
Los datos epidemiológicos son fundamentales para
el diagnóstico: la existencia de rubéola, varicela o
parotiditis, en vecinos o compañeros de escuela o
Tabla 3. Mecanismos de artritis por virus
1. Acción directa
2. Reacción cruzada (mimetismo)
3. Reacción inmune
4. Mixto
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
de trabajo, alerta para esas posibilidades. Homo-
sexuales, drogadictos y politransfundidos son los
que tienen mayor riesgo para el SIDA y hepatitis B
y C. Las epidemias por alfavirus son habitualmente
notificadas, ante un caso de artritis aguda, con o sin
fiebre, conviene investigar la virosis en cuestión.
Si están presentes otras manifestaciones de una
virosis como el exantema de la rubéola, el signo de
la “bofetada en la cara” del parvovirus y la paro-
tiditis en la papera, se facilita el diagnóstico en
estos casos.. La parvovirosis todavía está asociada
a varias manifestaciones clínicas. En la hepatitis
por virus B ocurren varias formas de alteraciones
cutáneas (tabla 4).
El virus de la hepatitis C ha sido relacionado con
distintas expresiones de autoimunidad, tales como
crioglobulinemia, síndrome de Sjögren, artritis reu-
matoide, hepatitis autoinmune, glomerulonefritis
y porfiria cutánea tardía. Los portadores de VHC
presentan artralgia, artritis, mialgia y fibromialgia
y autoanticuerpos, tales como factor reumatoide,
anticuerpos antinucleares y anticardiolipina. En vir-
tud del amplio espectro de manifestaciones muscu-
loesqueléticas causadas por los autoanticuerpos, se
debe descartar en todo paciente infección por VHC
que no cuente con un diagnóstico preciso[6,8,30].
Las virosis tienen serología propia para confir-
mación diagnóstica y en ciudades brasileñas con
recurso económico la investigación de algunas,
como la rubéola y hepatitis, hace parte de la rutina
del laboratorio; sin embargo, la serología para
otras, como alfavirus y parvovirus, sólo es posible
en laboratorios muy especializados[8,31].
Tabla 4. Hepatitis B
Manifestaciones cutáneas asociadas a la artritis
1. Urticaria
2. Exantema maculopapular
3. Púrpura
4. Edema angioneurótico
5. Nódulos subcutáneos
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 603
Por la frecuencia de la hepatitis en nuestro medio,
así como por la alta sensibilidad, fácil ejecución y
bajo costo, la realización de las transaminasas es
importante en todos los casos de artritis aguda o
recurrente no diagnosticada[9,32].
El hemograma puede ser un soporte diagnóstico
importante, aunque no sea específico. General-
mente, las virosis evolucionan con leucopenia y
linfocitosis. Cuando haya linfopenia, el síndrome
de inmunodeficiencia debe ser investigado.
Las pruebas de actividad inflamatoria presentan
poca o moderada alteración. En el sida, la eritrose-
dimentación es muy alta.
La serología se basa en la formación de anticuerpos
contra los antígenos virales. Los primeros anticuer-
pos que se producen son de la clase IgM, razón por
la cual, puede encontrarse un falso positivo en la
prueba de látex del factor reumatoide (FR), los cua-
les suelen desaparecer al final de algunos meses.
Los anticuerpos clase IgG surgen más tardíamente
y son más duraderos.
Para el diagnóstico de infección por VHC se utiliza
el ELISA de 2ª y 3ª generación, con una sensibili-
dad casi del 100%, pero se debe realizar siempre
prueba confirmatoria mediante immunoblot recom-
binante (RIBA) o por reacción en cadena de poli-
merasa (PCR).
En el análisis del líquido sinovial, en algunos casos,
las alteraciones encontradas son las de un proceso
inflamatorio con variable cantidad de leucocitos
(de 100 a 70.000/mm3), con ligero predominio
de polimorfonucleares. Los otros exámenes del
líquido sinovial, glucosa, investigación de cristales
y bacteriología son normales o negativos y tienen
importancia para excluir enfermedades que se ase-
mejan a las artritis virales.
El estudio histopatológico de la membrana sinovial
presenta hallazgos inespecíficos, siendo posible la
investigación de virus en ese tejido únicamente en
laboratorios muy especializados[33,34].
603
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
Tratamiento
Cuando la evolución de la artritis por virus es
breve, es evidente que poca o ninguna medicación
es necesaria. Pero en las formas más persisten-
tes, con derrame articular, deben ser administra-
dos antinflamatorios no esteroideos, recordando
que, en niños, cuando hay sospecha de varicela o
influenza, conviene evitar el uso de AAS, debido
al riesgo de síndrome de Reyé. El mismo cuidado
debemos tomar en todos los pacientes con posibi-
lidad diagnóstica de dengue, en virtud de su forma
hemorrágica.
La utilización de antivirales específicos se reserva
al tratamiento del SIDA, virosis en inmunodepri-
midos y compromiso de órganos vitales. Los agen-
tes antivirales más importantes en algunas de las
infecciones que provocan artritis son:
a. Aciclovir, contra los herpesvirus. Dosis: 200 a
800 mg por vía oral, 5 veces al día, o 250 a 500
mg/m2, EV de 8/8 h. Duración del tratamiento:
7 días.
b. Interferón alfa-2b, contra las infecciones por
virus de la hepatitis B y C. Dosis: 3 a 5 millo-
nes de UI, vía subcutánea, 3 veces por semana
o diariamente.
El pronóstico con relación a la artritis general-
mente es bueno, pero en algunos casos de rubéola,
después de la vacuna de rubéola e inmunodeprimi-
dos, la artritis puede desarrollarse durante meses
o años.
Artritis por Treponema
pallidum (Sífilis)
Introducción
La sífilis, una de las más antiguas y conocidas
enfermedades de la humanidad, es una enfermedad
sistémica causada por una espiroqueta, el Trepo-
nema pallidum[35].
604
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 604
Aunque la descripción más clara y el modo de
transmisión sexual sólo hayan sido establecidos a
partir del siglo XIV, el mal de Galias es visto como
una de las causas del debilitamiento de los solda-
dos y consecuentemente de la caída del Imperio
Romano. En los últimos cien años, sus aspectos
clínicos y serológicos fueron mejor caracterizados,
lo que vino a facilitar el diagnóstico. La sífilis tuvo
gran diseminación al inicio de este siglo, mas sufrió
gran declive en su incidencia con la introducción
de la penicilina en los años 40. Sin embargo, a par-
tir de 1956, aún en países más desarrollados, volvió
a ser frecuente, aunque sin la misma expresión de
antes.
La infección puede ser congénita o adquirida, y
en ambas formas pueden surgir manifestaciones
osteoarticulares, clasificadas en[35]:
I. Sífilis congénita precoz
a) osteocondritis (enfermedad de Parrot)
b) dactilitis
c) osteítis diafisaria
d) periostitis
II. Sífilis congénita tardía
a)
sífilis serosa simétrica (artropatía de
Clutton)
b) miscelánea (sinovitis gomosa y artritis
supurativa)
III. Sífilis adquirida precoz
a) artralgia
b) poliartritis
c) tenosinovitis
d) lumbalgia - sacroilitis - espondilitis
e) osteítis
f) periostitis
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
IV. Sífilis adquirida tardía
a) sífilis gomosa
b) espondilitis
c) artropatía de Charcot
d) artritis crónica
Epidemiología
La sífilis secundaria, adquirida precozmente, puede
expresarse como poliartralgia, poliartritis, monoar-
tritis y lumbalgia. Es difícil establecer la inciden-
cia de esas alteraciones; sin embargo, al inicio del
siglo XX, Wile y Senear encontraron un 36% de
manifestaciones osteoarticulares en 165 pacientes
con sífilis adquirida precozmente.
En los últimos 15 años, algunas investigaciones
serológicas mostraron incidencia de un 7,7% de
casos de sífilis.
En los países subdesarrollados, donde la incidencia
de sífilis debe ser mayor, la notificación de enfer-
medades es inadecuada, incluso en los Estados
Unidos se supone que la mitad de los casos no es
revelada. Allí, en los últimos años, fueron repor-
tados cerca de 10.000 casos anuales, existiendo
aumento de riesgo entre los enviciados en drogas y
en los promiscuos.
El síndrome de inmunodeficiencia adquirida inter-
fiere en varios niveles con la sífilis: el chancro sifi-
lítico aumenta la oportunidad de adquirir y trans-
mitir el VIH; la historia natural de la sífilis puede
ser modificada en los coinfectados por el VIH; los
resultados de las pruebas de laboratorio para sífi-
lis pueden ser diferentes en personas que viven
con VIH/SIDA; el tratamiento para sífilis también
puede no ser efectivo.
Actualmente, los casos de artritis en el secunda-
rismo disminuyeron, lo que puede ser un reflejo de
los cuidados que la población pasó a adoptar para
evitar contraer el sida, evitando la sífilis también.
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 605
Fisiopatogenia
El agente etiológico de la sífilis, el Treponema
pallidum, subespecie pallidum, es uno de los
miembros de la familia Spirochaetaceae. El otro
Treponema pallidum, subespecie endemicum, es el
agente de las formas no venéreas de la sífilis. Son
muy semejantes morfológicamente, tienen antíge-
nos en común y alto grado de homología de ADN.
Tras la penetración a través de la piel y mucosas,
alcanza los ganglios linfáticos regionales. Primero,
se multiplican principalmente en el chancro, y
alrededor de los vasos del tejido infectado surgen
linfocitos, células plasmáticas y macrófagos. Con
la respuesta inmune favorable, ocurre la cicatriza-
ción de la lesión primaria, y disminuye mucho el
número de espiroquetas. Puede haber también dise-
minación de los treponemas, surgiendo linfadenitis,
hepatitis, osteítis y periostitis, artritis y tenosinovi-
tis, gastritis erosiva, enteritis, epiescleritis, nefritis
y meningoencefalitis.
Tras un intervalo de 4 a 6 semanas, los casos no
tratados presentarán un estadio secundario: en
esa fase, el treponema puede ser encontrado en la
sangre periférica, leche materna, saliva y líquido
sinovial. La respuesta inmune tipo humoral, en
esa fase, también es determinante de vasculitis y
sinovitis con la formación de inmunocomplejos.
Finalmente, la respuesta inmune es efectiva y las
lesiones cicatrizan.
En el terciarismo sucede la fase latente que dura de
dos a varios años. En la sífilis terciaria se encuen-
tran pocos treponemas, y una reacción de hipersen-
sibilidad es el principal factor implicado en la pato-
génesis de las lesiones vasculares, principalmente
en la aorta y en el sistema nervioso central, siendo
más raras las lesiones óseas y articulares.
En la sífilis congénita precoz hay gran número
de treponemas, provocando una afectación multi-
sistémica, observada desde el nacimiento hasta el
segundo año de la vida, con lesiones de piel, rini-
605
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
tis, pneumonitis, hepatomegalia, esplenomegalia,
osteítis y condritis. Por otro lado, en la sífilis con-
génita tardía, el número de espiroquetas es pequeño
y no hay manifestaciones en el nacimiento. Esas
surgirán después del segundo año de vida, con sus
características: dientes de Hutchinson, queratitis,
periostitis o artropatía de Clutton (sinovitis)[36-40].
Diagnóstico
En la sífilis congénita precoz, la lesión más fre-
cuente es la osteocondritis, que generalmente es
yuxtaepifisaria, provocando edema periarticular,
principalmente en los miembros superiores. Tam-
bién puede ocurrir fractura o separación epifisaria
completa.
La otra forma de sífilis congénita precoz, la dactili-
tis, ocurre entre el 1er y 3er años de edad, en los dedos
y tobillos, simulando artritis reumatoide juvenil[41].
En la sífilis congénita tardía puede desarrollarse
insidiosamente una sinovitis con efusión, casi
siempre en las rodillas, a veces en los codos, o
poliarticular. También ocurren en esa fase altera-
ciones semejantes a las clásicas de la sífilis ter-
ciaria: necrosis aséptica, artropatía de Charcot y
espondilitis[41].
En el secundarismo ocurren manifestaciones álgi-
cas en la región lumbar, en las grandes y pequeñas
articulaciones, con o sin sinovitis franca y a veces
con derrame articular. Es común la instalación
simétrica en carpos, interfalángicas proximales,
tobillos y rodillas. En nuestra experiencia, tuvi-
mos con menor frecuencia cuadros migratorios y
monoarticulares. Otro aspecto frecuente es la teno-
sinovitis, generando la confusión diagnóstica con
otras artritis subagudas, principalmente la artritis
reumatoide. De las manifestaciones extraarticu-
lares, las lesiones cutáneas, maculopapulares en
tronco y en las palmas y plantas son las más impor-
tantes para el diagnóstico.
En la sífilis terciaria puede ocurrir sinovitis crónica
gomosa, espondilitis o neuroartropatía (Charcot).
606
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 606
La artritis gomosa es la forma más común, con
aumento de volumen difuso o localizado en las
grandes articulaciones, con o sin dolor, y que puede
supurar. No hay gran limitación articular y el pro-
ceso puede llegar hasta la epífisis y/o tejidos periar-
ticulares. Las lesiones tipo osteítis y periosteítis en
la columna vertebral pueden ocurrir en todos los
segmentos, pero la predilección de las lesiones es
para la región cervical. La desmielinización tabé-
tica es más común en el sexo masculino y lleva a la
degeneración, principalmente de rodillas[42].
La serología es indispensable para el diagnóstico,
en cualquier estadio o forma clínica.
Se llevan a cabo dos tipos de reacciones serológicas:
a. Pruebas no treponémicas o reagínicas - Vene-
real Disease Research Laboratory (VDRL) y o
Rapid-plasma-reagin (RPR).
b. Pruebas treponémicas - Fluorescent Treponemal
- Antibody Absorption (FTA-ABS), microhema-
glutinación para Treponema pallidum (MHA-
TP) y pruebas de hemaglutinación para sífilis.
Los anticuerpos medidos por el VDRL y demás
pruebas reagínicas varían durante el curso natu-
ral de la sífilis no tratada, volviéndose detectables
en cuanto los pacientes entran en la fase primaria
y llegando a los más altos títulos durante la fase
secundaria y al inicio de la fase latente. Aun sin
tratamiento, los títulos caen y pueden desaparecer,
en la fase más tardía.
Las pruebas treponémicas más sensibles y más
específicas se vuelven positivas más precozmente
que las reagínicas y permanecerán positivas mien-
tras no haya tratamiento.
Ambos, VDRL y FTA-ABS, pueden ser falsos-
positivos en muchas enfermedades (tabla 5) y fal-
sos-negativos en el sida.
En los casos falsos-positivos, los títulos del VDRL
generalmente son inferiores a 1/8; esos títulos, en los
casos de sífilis secundaria, son superiores a 1/16.
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas

Tabla 5. Causas de serología falsa-positiva para sífilis tina IM, dosis única. En personas que viven con
Infecciosas No infecciosas VIH/SIDA, la dosis debe ser repetida tres veces
Neumonía bacteriana Embarazo y suplementada con amoxicilina durante 10 días.
Escarlatina Hepatopatía crónica
b. Sífilis adquirida tardía o incierta: si el análisis
Lepra Neoplasias
de líquido es normal, tratar como se ha seña-
Linfogranuloma venéreo Mieloma
lado. Si la serología es positiva en el líquido,
Endocarditis Edad avanzada
tratar como neurosífilis.
Malaria Colagenosis
Rickettsiosis Transfusión sanguínea
c. Neurosífilis: penicilina G acuosa 12 a 24 millo-
múltiple nes de unidades por día, EV, de 10 a 14 días.
Psitacosis Tóxicos ev d. Sífilis tardía cardiovascular: 2,4 millones de
Leptospirosis Lupus eritematoso unidades de penicilina G benzatina IM, sema-
sistémico
nal, tres dosis.
Tuberculosis
e. Sífilis congénita: 50.000 unidades/kg de penici-
Neumonía por
mycoplasma lina G benzatina en dosis única.
Tripanosomiasis
En todos los casos, son importantes subsecuentes
Vacunación
exámenes serológicos para comparar la eficacia del
Varicela
tratamiento, siendo los casos de sida y de pacientes
Sida
tratados con esquemas alternativos los que exigen
Sarampión
mayor atención.
Mononucleosis
Parotiditis Pacientes con sífilis precoz y congénita deben
Hepatitis viral repetir el VDRL a los 3, 6 y 12 meses después del
Enfermedad de Lyme tratamiento.
Lepra
Pacientes con formas tardías de enfermedades
Malaria
deben someterse a la prueba a los 12 y 24 meses[44].
Mononucleosis
Leptospirosis
Profilaxis y pronóstico
En la fase primaria, el diagnóstico puede ser obte- La prevención de la sífilis se hace por educación
nido por examen microscópico en campo oscuro de sanitaria sobre los modos de transmisión de la
material obtenido de la lesión[43]. enfermedad, y la limpieza con agua y jabón de los
genitales es eficaz como medida profiláctica.
Tratamiento En personas que tuvieron contacto sexual con
El Treponema pallidum es sensible a pequeñas infectados, se recomienda aplicar IM 2,4 millones
concentraciones de penicilina G. En alérgicos a ese de unidades de penicilina G en dosis única.
antibiótico se tiene como sustitutos la tetracilina, la Las precauciones divulgadas para evitar el sida,
eritromicina y las cefalosporinas. resumidas en la práctica de sexo seguro, también
Se recomiendan los siguientes esquemas: son útiles para evitar la sífilis.

a. Sífilis adquirida, primaria o secundaria: 2,4 Las formas primaria y secundaria adquiridas y la
millones de unidades de penicilina G benza- sífilis congénita precoz son curables.

607

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 Capítulo 24
La sífilis congénita tardía y el terciarismo, aunque
deban ser tratados, dejan lesiones irreversibles.
Artritis por Borrelia
Conceptuación y epidemiología
Fue denominada enfermedad de Lyme (EL) por
haber sido identificada en una epidemia ocurrida
en la ciudad de Old Lyme, Connecticut, Estados
Unidos, en 1975. Fue descrita en los cuatro conti-
nentes, y en Brasil existen sospechas de su presen-
cia desde 1987 y gracias a los esfuerzos del Hospi-
tal de las Clínicas de la Facultad de Medicina de la
Universidad de São Paulo funciona, desde 1972,
el Servicio de Referencia para el diagnóstico de la
EL, ha contribuido de forma decisiva para seguir
el reconocimiento de los casos en varias regiones
de Brasil[45].
Se trata de una enfermedad infectocontagiosa,
inflamatoria, potencialmente multisistémica, cuyo
agente es una bacteria, una espiroqueta, la Borre-
lia burgdorferi, habiendo sido identificadas por lo
menos cuatro variedades de la bacteria, capaces de
provocar la enfermedad. Es transmitida a través de
la picada de la garrapata del género Ixodes, más
otro género, el Amblioma, se sospecha que trans-
mite la enfermedad en Brasil y en otros países.
La garrapata posee complejo ciclo reproductivo
que pasa por cuatro estadios: huevo, larva, ninfa y
adulto, y dependiendo de varios huéspedes silves-
tres y domésticos, que varían de acuerdo con las
regiones geográficas como también de acuerdo con
la época del año, tardando hasta dos años para com-
pletar su ciclo de vida. La espiroqueta permanece
dentro del tubo digestivo de la garrapata, aloján-
dose posteriormente en sus glándulas salivares de
donde pasa al huésped humano[46].
Cuadro clínico
El espectro de manifestaciones clínicas es amplio,
abarcando alteraciones articulares, cutáneas, car-
diacas y neurológicas, siendo estas variaciones
608
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 608
de expresión explicadas por la diversidad inmu-
nogenética de las espiroquetas como también del
hombre. Las garrapatas también son infectadas por
otros patógenos capaces de inducir enfermedades
humanas, como la Babesia, Ehrlichia, virus y otras
especies de Borrelia, habiendo sido relatados casos
de coinfección humana. Estos patógenos podrían
producir cuadros clínicos que se superponen a los
de la EL, e incluso en Brasil ya fueron descritos
cuadros clínicos de enfermedad de Lyme similar,
que podrían ser provocados por otras variedades de
la Borrelia, como por otros patógenos análogos a
los de la sífilis, considerados otras espiroquetosis,
las manifestaciones clínicas de la enfermedad pue-
den ser divididas en tres fases distintas[46].
a. Fase precoz: se caracteriza por erupción cutánea
eritematosa, migratoria, que es observada en 50%-
80% de los pacientes. La picada de la garrapata o
la lesión cutánea (no relatada por los pacientes en
30% de los casos) ocurre principalmente al final del
invierno y al inicio del otoño, periodo de actividad
parasitaria máxima de las garrapatas. El eritema
es caracterizado por mácula o pústula, que puede
ser pruriginosa, más típicamente encontrada en la
parte posterior de la rodilla, axila y zona inguinal.
Usualmente desaparecen en pocos días, mas pue-
den durar hasta cuatro semanas, representando una
reacción a la saliva de la garrapata, y su presen-
cia no siempre significa que el paciente deba estar
infectado por la bacteria. En esta fase, el paciente
puede presentar concomitantemente artralgia,
mialgia, linfadenopatía y sintomatologías genera-
les, como fiebre, cefalea, escalofríos e incluso dis-
turbios de motilidad intestinal[46].
b. Fase de espiroquetemia: las manifestaciones
clínicas surgen en semanas a meses después de la
picada inicial de la garrapata infectada, que coin-
ciden con la diseminación sanguínea de la bacte-
ria. Esta diseminación que ocurre en pacientes no
diagnosticados o tratados inadecuadamente causa
principalmente complicaciones articulares, neuro-
lógicas y cardiacas.
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
El cuadro articular es muy similar al de la artritis
idiopática juvenil, de la fiebre reumática y de la
artritis reactiva, ocurre en 70% de los pacientes,
manifestándose como artralgia en 20% de los casos,
episodios intermitentes de artritis en 50% de los
casos y solamente la minoría, el 10% evoluciona a
la forma articular crónica. La artritis es caracterís-
ticamente oligoarticular, asimétrica, envolviendo
grandes articulaciones, principalmente rodillas.
Causan poco dolor a expensas de derrames intrar-
ticulares voluminosos, pueden durar días a meses
y característicamente tienden a ser recidivantes. El
líquido sinovial usualmente es inflamatorio, con
10.000 a 25.000 cel/mm3, a expensas de polimor-
fonucleares y la histología sinovial revela infla-
mación crónica bastante similar a la encontrada
en la artritis reumatoide. Rara vez se encuentra la
bacteria en los cultivos o en exámenes anatomo-
patológicos de rutina. Pueden existir cuadros con
evoluciones menos típicas, de difícil diagnóstico,
como poliarticulares o monoarticulares de peque-
ñas articulaciones.
Las manifestaciones cardiacas (4%-8%) pueden
presentarse como dolor subesternal, disnea, palpi-
taciones e incluso síncope, traduciendo la existen-
cia de bloqueos del sistema de conducción, peri-
carditis, disfunción ventricular izquierda y también
insuficiencia cardiaca congestiva[47].
Las manifestaciones neurológicas (10%-15%)
comprenden meningitis linfocítica, polirradiculo-
neuritis, neuritis craneal, etc. El examen del líquido
no siempre revela pleiocitosis linfocitaria y proteí-
nas elevadas con inmunoglobulinas oligoclonales.
c) Estadio terciario o crónico: aparece meses o
años después del inicio de la infección, cuando
aparecen complicaciones del SNC, como la ence-
falomielitis que lleva a disturbios cognitivos, de
la conducta, del sueño e incluso cuadros psicóti-
cos. En esta fase puede aparecer artritis crónica en
10% de los pacientes, con características inflama-
torias, pudiendo cursar también con erosiones en
el cartílago y en el hueso subcondral. Las mani-
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 609
festaciones cutáneas en esta fase son conocidas
como acrodermatitis atrófica crónica, ocurriendo
principalmente en mujeres, en las extremidades,
pierna o pie, muy semejante a la esclerodermia,
pudiendo estar asociada a la polineuropatía senso-
rial. En esta fase y también en el postratamiento
son descritos cuadros clínicos idénticos a la fibro-
mialgia y síndrome de la fatiga crónica, que no
podemos asegurar que sean causadas directa-
mente por la infección bacteriana. Estos cuadros
clínicos son llamados de síndrome posenfermedad
de Lyme, y pueden ser confundidos con artritis de
Lyme resistente a los antibióticos, debiendo ser
tratados como pacientes fibromiálgicos.
Estudios recientes, prospectivos, a gran escala,
sugieren que hay poco o tal vez ningún riesgo
para el feto de madre portadora de la infección,
no teniendo hasta ahora una descripción clara
del síndrome congénito de la EL, al contrario de
relatos anteriores que sugerían que la transmisión
materno-fetal podría causar anormalidades congé-
nitas fetales[47].
Patogenia
Los mecanismos patogénicos no son totalmente
conocidos, mas hay evidencias de la participa-
ción de inmunocomplejos y complemento que se
depositarían en los tejidos, y desencadenarían la
liberación de inmunomoduladores y enzimas que
acabarían produciendo las lesiones conocidas. La
recurrencia de la enfermedad podría ser explicada
por la persistencia de la bacteria dentro de células
endoteliales y macrófagos. Existen también fuer-
tes evidencias, sobre todo en lesiones articulares
y neurológicas, de agresión inmunológica autoin-
mune desencadenada a través de mimetismo mole-
cular, de modo similar al estreptococo en la fiebre
reumática. Epítopos localizados en el flagelo de
la bacteria son capaces de hacer reacción cruzada
contra proteínas axonales humanas, linfocitos de
la membrana sinovial y moléculas de adhesión de
células endoteliales.
609
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
Diagnóstico
El diagnóstico es eminentemente clínico lo que
conlleva aun sobrediagnóstico o al contrario, por
la dificultad en demostrar la infección por pruebas
de laboratorio.
Para el diagnóstico de la EL, los CDC de Estados
Unidos recomiendan una estrategia en dos estadios
en los cuales las muestras son testificadas inicial-
mente por ELISA y aquellas positivas o dudosas
son confirmadas por Western blotting. Durante el
primer mes de infección, las respuestas específi-
cas IgM e IgG deben ser determinadas preferible-
mente en los pacientes con enfermedades agudas y
convalecientes. Aproximadamente 20% a 30% de
los pacientes tienen respuesta positiva en la fase
aguda, mientras que, aún tras antibioticoterapia,
70% a 80% tiene resultado positivo durante la con-
valecencia, 2 a 4 semanas más tarde. Después de
este tiempo, la gran mayoría de los pacientes tienen
una respuesta IgG positiva y una única prueba es
suficiente. En pacientes con enfermedad de más de
30 días, una prueba de IgM positiva debe ser inter-
pretada como falsa-positiva[47].
El método de ELISA no es específico, pudiendo
detectar reacciones cruzadas con otras espiro-
quetas, parvovirus B19, virus de Epstein-Barr,
pudiendo suministrar resultados falsos-positivos
en endocarditis bacteriana, leptospirosis, sífilis,
artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico.
Su sensibilidad varía de 13% a 73% y la especifi-
cidad de 58% a 95%. Es, como ya lo dijimos, con-
siderado el examen inicial básico para orientar el
diagnóstico de la EL.
El método de Western blotting debe ser el segundo
estadio para chequear los resultados positivos o
dudosos suministrados por el método de ELISA.
Identifica anticuerpos contra componentes proteí-
nicos específicos de la bacteria, como las proteínas
de superficie OspA, OspB y OspC. Todavía no está
totalmente estandarizado para el diagnóstico de la
EL, y los CDC aconsejan usar criterios de inter-
610
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 610
pretación de resultados basados en los hallazgos de
IgM e IgG. Es un método que se demostró sensible
para el líquido sinovial; es menos sensible para las
determinaciones en el líquido cefalorraquídeo, no
se han establecido las determinaciones para mues-
tras de orina y sangre. No es capaz de diferenciar la
actividad de la enfermedad. El hallazgo de Western
blotting positivo y ELISA también positivo en per-
sonas sanas asintomáticas aún no está bien com-
prendido[6,47].
La reacción en cadena de la polimerasa (Pcr) ha
sido utilizada en investigación, para la detección
del ADN de la bacteria en diferentes fluidos y teji-
dos. Es más sensible que los cultivos y más espe-
cífica que ELISA, pudiendo detectar las espiroque-
tas antes de las alteraciones serológicas e incluso
en tejido sinovial en casos que la bacteria no fue
detectada por otros métodos en el líquido sinovial.
No es todavía un método disponible para el uso clí-
nico habitual, no está perfectamente estandarizado
y puede presentar resultados falsos-positivos por
contaminación exógena.
El American College of Physicians editó reciente-
mente orientaciones para la conducta ante descon-
fianza de EL que se resume en[47,48]:
a. No se debe hacer ninguna prueba ni ningún tra-
tamiento en pacientes con quejas articulares y
musculares sin clínica de EL.
b. Debe administrarse antibioticoterapia empí-
rica en pacientes con rash cutáneo en regiones
donde se sospeche la existencia de la enferme-
dad.
c. Los pacientes con clínica oligoarticular e histo-
ria de picada de garrapata deben ser evaluados
por laboratorio en dos métodos: ELISA y Wes-
tern blotting.
En Brasil[9] se decidió adoptar criterios diagnósti-
cos semejantes a los usados por los CDC de Esta-
dos Unidos:
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
a. Epidemiología positiva que incluye incursiones
recientes (< 30 días) a las áreas de riesgo, loca-
lidades con presencia de animales silvestres
y/o domésticos, picada o contacto reciente con
garrapatas.
b. Presencia de eritema migratorio, o manifesta-
ciones del SNC, osteoarticular, cardiaco.
c. Serología positiva para Borrelia burgdorferi a
través de ELISA (títulos > 1/100 IgM y 1/400
IgG) o Western blotting (por lo menos dos ban-
das específicas para IgM y cuatro bandas espe-
cíficas para IgG o concomitancia de una banda
IgM y dos IgG), criterio obligatorio, valorizán-
dose modificaciones de la estandarización sero-
lógica tras tratamiento con antibióticos.
Tratamiento
El uso de antibióticos es por lo general curativo,
sobre todo cuando se inicia precozmente, siendo
capaz de prevenir la bacteriemia, la progresión de
la enfermedad y sus síntomas tardíos. Los esque-
mas orales tienen mayor eficacia en la fase inicial
de la enfermedad y en la mayoría de sus manifes-
taciones clínicas, excepto en las manifestaciones
neurológicas objetivas, cuando se emplean los
esquemas endovenosos de administración de los
medicamentos.
En la fase inicial, sin diseminación sistémica, se
usa el tratamiento vía oral, con doxiciclina (100
mg, 2 × día) o amoxicilina (500 mg, 3 o 4 × día)
duranrte 20-30 días. Este esquema ha sido capaz de
reducir la duración del eritema migratorio y preve-
nir la enfermedad. El tratamiento de la artritis sin
compromiso sistémico obedece al mismo esquema,
durante 30 a 60 días[48].
Cuando ocurre diseminación a otros órganos usa-
mos dosis más elevadas de los medicamentos por
tiempo más prolongado, además de la vía parente-
ral. Usamos la ceftriaxona (2 g/día) o la penicilina
G (20 a 24 MU/día) durante 30 días.
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Debido al hecho de que las bacterias pueden ser
huéspedes intracelulares de macrófagos, donde
permanecen “dormidas” durante largos periodos,
muchas veces hay fracaso del tratamiento, cuando
los casos son considerados “refractarios” y cuando
se utiliza antibioticoterapia endovenosa; sin
embargo, se sabe que la Borrelia burgdorferi puede
persistir en algunos pacientes aun tras la erradica-
ción con los antibióticos. Pueden ocurrir fallas tera-
péuticas con cualquiera de los esquemas escogidos,
y puede ser necesario un nuevo tratamiento.
En general, la administración profiláctica de anti-
bióticos no se recomienda, por el bajo riesgo de
transmisión de la enfermedad por la picada de
garrapata, principalmente en áreas no endémicas.
La manera más práctica de aplicar la prevención
es instruir a los pacientes para que se protejan de
las garrapatas cuando estén en áreas endémicas,
usando botas, pantalones y medias elásticas, ropas
claras, búsqueda de garrapatas por el cuerpo,
baños vigorosos, uso de repelentes en las ropas y
en la piel.
La artritis, por lo general, dura de 30 a 60 días,
mas la respuesta terapéutica puede ser lenta y la
inflamación tarda meses para desaparecer, siendo
en algunos susceptibles de llegar a tener recidivas
durante años, aun después del uso correcto de la
antibioticoterapia curativa. Si la artritis persiste
después de dos meses de tratamiento con antibió-
tico oral o un mes de antibiótico endovenoso, hay
indicación de usar antinflamatorios no esteroideos.
En los casos “refractarios” hay indicación de uso
de la hidroxicloroquina e incluso de la indicación
de sinovectomía.
La vacuna con proteína de superficie OspA ya está
disponible en los Estados Unidos para los residen-
tes de áreas endémicas. Se recomiendan tres dosis
(0, 1, 12 meses), con refuerzos anuales. Su eficacia
en el primer año, tras la segunda inyección, fue de
49%, aumentando a 76% en el segundo año tras
la tercera inyección. Hay estudios que demuestran
eficacia de 68% a 92% de la vacuna de aplicación
611
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
oral. Las vacunas tienen todavía potencial limitado
por la demostración de lo ineficaz de la protección
contra varias cepas de Borrelia y otros problemas
técnicos aún no solucionados, intentándose la ela-
boración de una vacuna con múltiples antígenos
que teóricamente sería más efectiva.
Artritis por hongos -
paracoccidioidomicosis
Introducción
La afectación osteoarticular por hongos ha sido
descrita desde hace tiempos por varios autores, y
la revisión de la literatura registra infecciones con-
secuentes de paracoccidioidomicosis, histoplasmo-
sis, criptococosis, actinomicosis, aspergilosis, coc-
cidioidomicosis, blastomicosis, maduromicosis,
candidiasis y esporotricosis[49]. En Brasil, el hongo
que más compromete las articulaciones y huesos
es el Paracoccidioides brasiliensis, endémico en
algunas áreas, como los estados de São Paulo, Rio
de Janeiro, Minas Gerais, Goiás, Espírito Santo,
Rio Grande do Sul, Paraná y Bahia. Además de
Brasil, la paracoccidioidomicosis también es fre-
cuente en Venezuela, Argentina, Uruguay, Perú,
Bolivia, Colombia, Ecuador y Paraguay. Algunos
autores aún la denominan blastomicosis surame-
ricana, enfermedad descrita por Lutz en 1908. Es
una micosis profunda, sistémica, que tiene la carac-
terística de evolucionar como infección aguda o
crónica, con compromiso de uno o varios órganos,
principalmente piel, mucosas, ganglios linfáticos y
pulmones (tabla 6).
Sin embargo, existen relatos de compromiso de vís-
ceras, como hígado, bazo, páncreas, suprarrenales,
huesos, articulaciones, órganos genitales, esófago
y estómago. Las manifestaciones osteoarticulares
oscilan en cerca de 5% de los casos, compromiso
que en su gran mayoría es consecuencia de la dise-
minación hematógena de un foco primario, gene-
ralmente localizado en el pulmón. Aunque pueda
ocurrir en cualquier edad e incluso en niños, los
612
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 612
pacientes son, en su mayoría, provenientes de la
zona rural, del sexo masculino y con mayor pre-
dominancia entre 20 y 55 años. La artritis, cuando
se manifiesta, usualmente es secundaria a la exten-
sión directa del hueso subyacente, mas la puerta de
entrada generalmente se da por la inhalación de las
esporas, ocasionando la infección pulmonar. Las
manifestaciones clínicas articulares son variadas,
pudiendo evolucionar como una poliartritis, clíni-
camente semejante a la artritis reumatoide o fiebre
reumática. En otras ocasiones, se presenta como
una oligo o monoartritis, incluso sin evidencias
de detección del foco primario. La artritis debe
ser sospechada en todo individuo oriundo de zona
endémica de la micosis, cuando presente lesiones
mucocutáneas y/o manifestaciones sintomáticas
pulmonares, adenopatías, fiebre y síntomas infla-
matorios poli, oligo o monoarticulares.
El diagnóstico de la artritis por paracoccidioidomi-
cosis se establece con la realización de exámenes
inespecíficos y específicos para la infección fún-
gica, como reacción de fijación de complemento,
inmunoelectroforesis por doble difusión, prueba
cutánea, inoculación en cobayo del líquido sino-
vial, examen histopatológico de la membrana
Tabla 6. Artritis por paracoccidioidomicosis
Brasiliensis (Blastomicosis suramericana)
• Artritis fúngica más frecuente en Brasil
• Paciente de zona rural
• Monoartritis aguda - 80% de los casos
• Poliartritis semejante a la artritis reumatoide o
fiebre reumática - 20% de los casos
• Líquido sinovial inflamatorio (tipo lI), con cultivo
positivo
• Histopatología: sinovitis granulomatosa
• Puerta de entrada: pulmones
• Generalmente asociada a manifestaciones
sistémicas (pulmón, pie, ganglios)
• Pruebas diagnósticas específicas: reacción de
fijación complemento y contra inmunoelectroforesis
sérica
• Prueba cutánea positiva en 50% de los casos
• Tratamiento antifúngico específico: sulfa,
ketoconazol o anfotericina B.
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
sinovial y análisis del líquido sinovial, que tiene
característica de ser inflamatorio (tipo II), gene-
ralmente con cultivos positivos para el hongo, en
medio apropiado de Sabouraud. El aspecto histo-
patológico de la membrana sinovial es de un pro-
ceso granulomatoso, con visualización del hongo,
caracterizado por células redondas con doble mem-
brana refringente en coloraciones especiales. Se
usa de rutina también, como ayuda diagnóstica, el
estudio radiológico de los huesos y articulaciones
envueltas. Es característica la presencia, en el inte-
rior de tejido óseo normal, de lesiones óseas tipo
destructivas, poliostóticas, de contornos nítidos y
regulares. Las lesiones líticas bajo forma de quis-
tes no presentan esclerosis perifocal. Son más fre-
cuentes en la epífisis y metáfisis, en la porción de
médula ósea, en virtud de la mayor vascularización
de esas áreas. Desde el punto de vista didáctico,
las alteraciones radiológicas más comunes son de
osteomielitis, periostitis y osteítis.
El tratamiento básico consiste en el uso de sulfa,
cetoconazol o anfotericina B, cada cual con sus
indicaciones precisas. Los pacientes generalmente
responden bien al tratamiento, con recuperación
funcional del aparato osteoarticular envuelto y de
los demás órganos afectados.
El diagnóstico diferencial de las artritis por el
hongo es amplio e incluye una serie de enferme-
dades, como artritis reumatoide, fiebre reumática,
artritis piogénica, tuberculosis, leucemias, linfo-
mas, metástasis y mieloma múltiple.
Otras micosis también pueden afectar huesos y
articulaciones en frecuencias variadas, como los
micetomas (actinomicosis, nocardiosis, maduro-
micosis), blastomicosis norteamericana, esporotri-
cosis, histoplasmosis, criptococosis o torulosis y
candidiasis.
Micetomas
Los micetomas son todos los tumores micóticos
inflamatorios con producción de granos parasita-
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 613
rios, eliminados por medio de fístulas. Se dividen
en dos grupos: actinomicosis y maduromicosis. La
actinomicosis es en realidad una infección bacte-
riana, que tiene como agente más común el Acti-
nomyces israelli, que causa osteomielitis y, secun-
dariamente, puede llevar a la artritis. La infección
es generalmente adquirida por inhalación del
hongo (esporas), con frecuentes manifestaciones
pulmonares. Las articulaciones más involucradas
son tobillos y rodillas. El Actinomyces inicialmente
provoca una infección de partes blandas periarticu-
lares, con posterior lesión ósea, siendo más común-
mente afectadas las mandíbulas, costillas, ilíaco y
falanges.
La maduromicosis es más rara, tiene ubicación
principalmente podal y es de evolución crónica,
debiéndose a hongos propiamente dichos o eumi-
cetos. Los pies son involucrados prácticamente en
100% de los casos, principalmente en los huesos
del tarso y bases de los metatarsos adyacentes. El
examen reciente o histopatológico evidencia la
presencia de granos parasitarios grandes, de fila-
mentos micelianos septados, de doble pared, con
clamidosporas abundantes.
La nocardiosis es mucho más rara; sin embargo,
ya fueron descritos casos con afectación articular.
Los aspectos radiológicos son de gran ayuda en el
diagnóstico. Cuando las lesiones se generalizan, la
reacción de fijación de complemento es positiva,
con intradermorreacción negativa[50].
Coccidioidomicosis
La coccidioidomicosis tiene mayor incidencia en la
región sudeste de los Estados Unidos, mas ya hubo
brotes en México y en algunos países de América
del Sur. Las manifestaciones articulares suelen ser
agudas y crónicas. Las formas agudas se expresan
clínicamente más como artralgias que como fran-
cas artritis, generalmente con duración máxima de
cuatro semanas y remisión total. Las formas cróni-
cas ocurren en aproximadamente 20% de los casos,
generalmente como monoartritis. El diagnóstico
613
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
de certeza se hace a través del examen del líquido
sinovial, con cultivo positivo para Coccidioides
immitis. La biopsia sinovial, muchas veces, es de
una sinovitis granulomatosa, con la presencia del
hongo.
Blastomicosis norteamericana
La blastomicosis norteamericana ocurre también
con mayor frecuencia en los Estados Unidos. El
agente etiológico es el Blastomyces dermatitides.
Las manifestaciones osteoarticulares, clínicamente,
son semejantes a las de la blastomicosis brasileña.
La osteomielitis, de mayor frecuencia, ocurre hasta
en 50% de los casos, y las manifestaciones pulmo-
nares y cutáneas también son frecuentes[50].
Esporotricosis
La esporotricosis es causada por el Sporothrix
schenckii y sólo afecta el aparato locomotor en su
forma diseminada. Las articulaciones más invo-
lucradas son las rodillas, tobillos, manos y codos,
pudiendo ser mono u oligoarticular. El análisis
del líquido sinovial tiene característica inflamato-
ria, con cultivo positivo para el hongo. El parásito
puede ser encontrado muchas veces en el examen
directo del líquido sinovial. Las radiografías de
huesos y articulaciones no revelan aspecto caracte-
rístico, además de lisis ósea y osteopenia[50].
Histoplasmosis
La histoplasmosis, micosis común en Brasil, es
causada por el hongo Histoplasma capsulatum. En
su forma primaria, las manifestaciones articulares
son del tipo poliartritis aguda, mas hay casos repor-
tados de monoartritis crónica[50].
Criptococosis
La criptococosis, o torulosis, causada por el hongo
Criptococcus neoformans, es una micosis que
afecta más comúnmente el sistema nervioso cen-
tral, la piel y el pulmón. Sin embargo, en situaciones
614
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 614
más raras, principalmente en pacientes inmunode-
primidos, pueden ocurrir artritis u osteomielitis. El
diagnóstico de certeza es confirmado por el cultivo
del líquido sinovial o biopsia de hueso o membrana
sinovial[50].
Candidiasis
La candidiasis, principalmente la que es causada
por la Candida albicans, también puede afectar el
aparato locomotor, principalmente en los pacien-
tes con enfermedades que llevan a la inmunode-
presión o que están en uso de medicamentos que
ocasionen tal situación. Generalmente, se verifica
una monoartritis, mas no es rara una poliartritis. El
líquido sinovial suele ser turbio o purulento, con
un recuento celular alto de 150.000 células por
milímetro cúbico, con predominio de polimorfonu-
cleares. El cultivo es fundamental para confirmar
el diagnóstico[50].
Artritis por micobacteria:
Lepra
La lepra, conocida como enfermedad o mal de Han-
sen, es una enfermedad infecciosa crónica causada
por el Mycobacterium leprae. El término lepra, por
razones de impacto y estigma social, no se usa en
la actualidad como sinónimo[51].
El hecho de ser enfermedad infecciosa, con agente
etiológico conocido, con compromiso sistémico
y aspectos clínicos variados, despierta interés en
todas las especialidades médicas. Hay muchas
controversias sobre la patogenicidad y las formas
de contagio del bacilo. Se admite que el germen
es poco patogénico y que sólo la convivencia pro-
longada con leprosos conduce a que los individuos
susceptibles puedan desarrollar la enfermedad. Los
bacilos son eliminados por las secreciones nasa-
les y de la orofarínge, penetrando en el organismo
predispuesto a través de la piel con solución de
continuidad o por las vías aéreas superiores. La
predisposición individual para la enfermedad no
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
está relacionada con la raza, el sexo, la condición
ambiental o la edad. Presenta distribución univer-
sal, y se admite que en el mundo existen alrededor
de 15 millones de enfermos. En Brasil, se acerca a
ser endémica en algunas regiones, como el Norte,
y se estima que aproximadamente existen 500.000
personas con la enfermedad. Existen varias cla-
sificaciones para el mal de Hansen, pero la más
utilizada es la de Madrid, fechada en 1953, y que
admite los siguientes tipos: indeterminada, border-
line o dimorfa, virchoviana y tuberculoide. Hay
una variedad continua de espectros clínicos, entre
los polos tuberculoide y virchoviano (tabla 7).
Las manifestaciones clínicas generalmente varían
de acuerdo con la respuesta inmune del paciente
infectado por el bacilo. Se sabe que la forma tuber-
culoide ocurre en general en los individuos con
intensa reacción inmune celular mediada contra el
bacilo con reacción de Mitsuda negativa y, lo con-
trario, ocurre en la forma virchoviana. Los aspectos
clínicos musculoesqueléticos son conocidos hace
tiempo, y algunos autores los refieren en alrede-
dor de 1% a 5%, mientras que en las reacciones
leprosas la afectación osteoarticular se presenta en
50% a 70%. Didácticamente se pueden separar las
osteoartropatías leprosas en dos grupos: las neuro-
génicas y las específicas.
Las neurogénicas llevan a mayor afectación ósea,
con reabsorción distal o concéntrica y, secundaria-
mente, a polineuropatía periférica. Su frecuencia
varía de 10% a 50%. En esta forma, puede ocurrir
la enfermedad de Charcot, caracterizada por grave
destrucción articular, con artrosis secundaria. Las
articulaciones más acometidas son las de los pies,
siendo menos frecuente el compromiso de manos
y carpos. Las artritis sépticas y osteomielitis tam-
bién pueden ocurrir en este grupo, generalmente
teniendo como puerta de entrada las infecciones
cutáneas secundarias al mal perforante plantar.
Las artropatías leprosas específicas son caracteri-
zadas como consecuencia de la acción directa del
Mycobacterium leprae o secundarias a mecanismos
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 615
inmunes a los antígenos del bacilo. Los pacientes
con la forma virchoviana presentan este tipo de
artropatía en 2% a 3% de los casos, más frecuente-
mente en las manos y pies[50,51]. Las manifestacio-
nes musculoesqueléticas específicas son variadas y
proteiformes, siendo más comunes desde el punto
de vista clínico, tres síndromes (tabla 8):
1. Poliartritis aguda tipo reumatoide, asociada o
no a eritema nodoso.
2. Síndrome de la mano edematosa o “suculenta”.
3. Vasculitis cutánea con o sin fenómeno de Lucio
(eritema necrosante), pudiendo algunos pacien-
tes, ocasionalmente, desarrollar un cuadro clí-
nico semejante a la crioglobulinemia mixta
esencial.
Se debe destacar que, en Brasil, en el trabajo del Dr.
J.C.A. Pernambuco, se describieron los aspectos
clínicos, evolutivos, de laboratorios y radiográficos
de 43 pacientes con lepra en estado reaccional. Por
su importancia didáctica e instructiva, registramos
algunas de sus conclusiones:
a. La artropatía inflamatoria sólo ocurre en las
fases reaccionales, pudiendo ser verificada en
Tabla 7. Lepra - epidemiología
• 15 millones de enfermos en el mundo
• 500 mil enfermos en Brasil
• 4 tipos en la clasificación de Madrid (1953)
• 1% a 5% con manifestaciones
musculoesqueléticas
Tabla 8. Lepra - síndromes reumatológicos*
• Poliartritis aguda con eritema nodoso
• Poliartritis aguda parecida a la AR, sin eritema
nodoso
• Monoartritis aguda
• Oligoartritis aguda
• Mano edematosa o “suculenta”
• Vasculitis cutánea, con o sin fenómeno de Lucio
• Junta de Charcot
• Artritis séptica/osteomielitis
*Modificado de Bocanegra y Pernambuco, 1994-1998.
615
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
todas las formas clínicas, excepto en el grupo
indeterminado y tuberculoide tórpido.
b. Las artritis con eritema nodoso y de las reaccio-
nes dismorfas son las más frecuentes.
c. La artropatía inflamatoria en la reacción leprosa
virchoviana y forma tuberculoide reaccional es
muy rara.
d. La artropatía inflamatoria puede ser mono,
oligo o poliarticular, generalmente acompa-
ñada de manifestaciones cutáneas del tipo eri-
tema nodoso o polimorfo, que pueden preceder
o surgir concomitantes al cuadro articular.
e. Las alteraciones del laboratorio son inespecí-
ficas. Las pruebas de actividad inflamatoria,
como la eritrosedimentación y la proteína C
reactiva, están elevadas,. Las reacciones inmu-
nológicas humorales, tipo anticuerpos antinu-
cleares (ANA) y reumatoide (látex), pueden ser
positivas en 30%, y la investigación de células
LE es siempre negativa. El estudio radiológico
tampoco es característico, pudiendo eviden-
ciarse alteraciones como aumento de partes
blandas, osteopenia juxtarticular, lisis ósea
periarticular y periostitis.
f. El tratamiento con antinflamatorios no esteroi-
deos, corticoide en dosis bajas y talidomida es
lo ideal. La utilización de corticoide en dosis
altas sólo está indicada cuando haya concomi-
tancia clínica de neuritis grave, orquiepididimi-
tis, compromiso ocular y mano “reaccional”.
g. El pronóstico y la evolución son favorables,
con curación sin secuelas, excepto si hay frac-
turas patológicas. A pesar de ser frecuentes las
recidivas, no son observadas formas crónicas.
616
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 616
Artritis por micobacteria:
Tuberculosis
Introducción
Wiseman publicó, en 1675, las primeras informa-
ciones sobre la tuberculosis osteoarticular, mas la
mejor descripción se dió en el siglo XVIII, con
Sir Percival Pott, al relatar el compromiso de la
columna vertebral, que quedó siendo posterior-
mente conocido como Mal de Pott, en su home-
naje[52]. Al describir, en 1779, una “forma de pará-
lisis en los miembros inferiores que sobreviene en
enfermos con curvatura de la columna vertebral, y
en que la parálisis es consecuencia de la curvatura”,
él se adelantaba 103 años a la investigación de la
etiología de la tuberculosis, que le tocó a Robert
Koch el Premio Nobel de Medicina, en 1905.
La tuberculosis continúa siendo un problema de
salud pública en nuestro medio. El servicio de epi-
demiología y estadística de la superintendencia
de la Campaña Nacional contra la Tuberculosis,
del Ministerio de la Salud, confirma entre 30 y 40
millones de personas infectadas en Brasil, exis-
tiendo alrededor de 500.000 personas con enfer-
medad activa. La forma osteoarticular representa
1% de los casos. La ubicación del foco primario,
pulmonar o renal, se logra en apenas 50% de los
casos. En Estados Unidos, las manifestaciones
extrapulmonares aumentaron alrededor de 50%
(7,8% a 15%). Hay, en la práctica, evidencias del
aumento de la incidencia de la artritis tuberculosa,
explicado principalmente por la propagación del
uso de drogas por adictos, uso de medicamentos
inmunodepresores en el tratamiento de enferme-
dades autoinmunes y mejor conocimiento de las
enfermedades neoplásicas (cáncer) y metabóli-
cas, con aumento en la tasa de supervivencia de
los pacientes, lo que propicia, evidentemente, más
chances de que la infección ocurra. Recientemente,
el índice de tuberculosis también ha aumentado en
los pacientes con sida.
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
Otro factor para el aumento de la incidencia de
artritis por tuberculosis ha sido la introducción en
el arsenal terapéutico de las enfermedades autoin-
munes de los biológicos, entre ellos los inhibido-
res de TNF alfa. La infección por Mycobacterium
tuberculosis ha sido la causa más común de infec-
ción granulomatosa con los antagonistas de TNF.
La incidencia evidentemente ha sido influenciada
por factores socioeconómicos y, particularmente,
en áreas más endémicas. Los protocolos de registro
han evidenciado estos datos. Es fundamental la rea-
lización de la prueba PPD y RX de tórax antes de la
prescripción de biológicos. Un reciente estudio en
Twain evidenció un riesgo mayor de tuberculosis
en pacientes con artritis psoriásica y bajo uso de
biológicos. Los factores ya mencionados favorecen
la disminución de la inmunidad en estos pacientes,
lo cual facilita la diseminación hematógena del
foco primario a las articulaciones. Con preferencia
por el compromiso de las vértebras en un 50% de
los pacientes, y en un 30% por las articulaciones de
soporte de peso (cadera, rodillas y tobillos), aunque
cualquier hueso, articulación, bursa o tendón pueda
ser acometido. Los huesos tubulares cortos de las
manos y de los pies también pueden ser afectados
(dactilitis tuberculosa), principalmente en niños[52].
Concepto
Se trata de la manifestación local de una enferme-
dad infecciosa específica que puede llevar a la des-
trucción de una o varias partes del sistema osteoar-
ticular[52].
Etiopatogenia
El agente etiológico más frecuente es el Mycobac-
terium tuberculosis. Recientemente, ha habido un
aumento de la incidencia de las micobacterias atí-
picas, notada en pacientes infectados por el virus
VIH. Los trabajos de Runyon, describiendo la cla-
sificación para las micobacterias atípicas, facilita-
ron su caracterización. El Mycobacterium tuber-
culosis penetra en el interior de la articulación,
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 617
generalmente por vía hematógena, y las lesiones
son consecuencia de la acción de la bacteria sobre
los tejidos locales. La lesión inicial puede ser tanto
en la membrana sinovial como en el hueso subcon-
dral, con posterior erosión y hasta la destrucción
del cartílago articular. Debido a la falta de enzimas
proteolíticas en el exudado tuberculoso, la destruc-
ción puede tardar meses. En la columna vertebral, el
bacilo tiene mayor afinidad por el cuerpo vertebral
y cartílago discal, en relación a la sinovial intera-
pofisaria. La vía de acceso del bacilo a la columna,
según Burke, se hace a través de la cadena linfática
periaórtica[53].
Sin embargo, otros autores, defienden la hipótesis
de que la propagación del foco primario se da por
la vía hematógena, explicada por la mayor frecuen-
cia del inicio de las lesiones en las láminas cartila-
ginosas superiores e inferiores de los cuerpos ver-
tebrales, local de mayor aporte sanguíneo. Trabajos
anatomopatológicos evidencian que el proceso se
inicia generalmente en el cuerpo de la vértebra,
próximo al disco, más precisamente en la médula
ósea. El proceso infeccioso se extiende a través
de los ligamentos longitudinales anterior y pos-
terior hasta la periferia de los respectivos discos.
Datos de necropsia han mostrado que la infección
casi nunca se inicia en el disco, aunque en edades
tempranas (antes de los 25 años) teóricamente esto
puede seer posible por ser altamente vascularizado.
Raramente hay una extensión del exudado tuber-
culoso del cuerpo hacia la lámina, la apofisis espi-
nosa o transversa. Cuando el disco es implicado,
la estructura inerte del núcleo pulposo favorece la
diseminación, pudiendo llevar hasta la destrucción
total, con colapso de los cuerpos, originando seve-
ras deformidades, como las proyecciones angulares
(gibas), en los sitios de mayor envolvimiento. Un
aspecto inusitado de la tuberculosis vertebral es la
baja frecuencia de disminución del canal raquídeo
por las formaciones angulares.
Las estructuras periarticulares (tendones y bursas)
también pueden ser implicadas, generalmente por
617
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
las micobacterias atípicas (bovis, kansasii, avium,
intracelularis). El foco primario más frecuente,
en esta forma de presentación clínica, es el tracto
gastrointestinal, a través de la ingestión de agua y
alimentos provenientes de suelo contaminado.
El trauma local puede tener papel importante en la
presentación de la enfermedad, pudiendo ocurrir
quiebra de los mecanismos locales de defensa, con
compromiso circulatorio local, por aumento de la
permeabilidad vascular, lo que facilita la entrada de
la micobacteria en el interior de la articulación[53].
Diagnóstico clínico
Generalmente se expresa desde el punto de vista clí-
nico como una artropatía, principalmente monoar-
ticular, crónica, de evolución insidiosa en cualquier
edad y sexo, aun sin evidencias epidemiológicas
(tabla 9). El cuadro articular generalmente no
es agudo y, al examen físico, la articulación está
aumentada de volumen, sin rubor y calor. Gene-
ralmente, es una “articulación fría”. En promedio,
existe un retardo diagnóstico de 2 a 3 años. Por lo
menos, un 40% de los pacientes reciben inyección
intrarticular de corticoide antes de establecerse el
diagnóstico y en alrededor de 50% de los casos no
se detecta el foco primario. Los síntomas genera-
Tabla 9. Características clínicas más comunes de la
tuberculosis articular
Cadera
• Más común en niños
• Clínica frustrada e insidiosa
• Puede haber dolor referido en la rodilla
• Atrofia muscular, principalmente glútea, en los
casos más avanzados
• Síntomas generales frecuentemente ausentes.
50% con ausencia de foco primario
Rodilla
• Generalmente monoarticular
• Síntomas generales casi siempre ausentes. Dolor
de intensidad variable
• Evolución lenta
• Aumento de volumen, sin calor o rubor
618
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 618
les, como fiebre y adelgazamiento, pueden estar
ausentes. El compromiso crónico de los tendones,
con cuadros de tenosinovitis, principalmente en las
manos y calcáneos, y síndrome del túnel carpiano
son también formas menos comunes de presenta-
ción clínica.
Las articulaciones más afectadas, en general, son las
de soporte de peso, como coxofemorales, rodillas y
tobillos, aunque no es rara la afección de hombros,
carpos, sacroilíacas y sínfisis púbica[53,54].
La edad de inicio no tiene importancia clínica, pero
la afectación de la cadera suele ocurrir con mayor
frecuencia en niños. Últimamente, se viene obser-
vando mayor frecuencia en edades por encima
de la sexta década y en portadores del VIH. Las
manifestaciones clínicas en la columna vertebral
pueden ser, al inicio, no específicas, como dolor y
leve molestia, sin alteración de la movilidad. Existe
el problema del dolor nocturno en el niño, que se
queja de dolor en la columna, o en otra articulación.
Con la evolución del proceso surgen dolores más
intensos, disminución de los arcos de movilidad,
en función de la rigidez de la columna y, posterior-
mente, aparición de la deformidad conocida como
“giba pótica”, más común en la región dorsolum-
bar. La presencia de la deformidad de la columna,
la giba, que en la mayoría de veces es atribuida a
traumatismos (caídas), es lo que lleva al paciente
a consultar al médico. La columna dorsal es más
frecuentemente afectada, siendo seguida por la
columna lumbar, pudiendo existir grados variables,
desde una curvatura mínima hasta un máximo de
90 grados. En la columna cervical es común la apa-
rición de tortícolis. La formación del llamado abs-
ceso “frío” paravertebral, que puede fistular, y las
manifestaciones neurológicas desde simples pares-
tesias hasta las parálisis son dos complicaciones de
la tuberculosis en la columna vertebral.
Algunos autores se refieren a una poliartritis aguda
en pacientes con tuberculosis activa, generalmente
pulmonar. Ésta se caracteriza por una artritis asép-
tica, con cultivo negativo en el líquido sinovial. En
18/03/16 6:02 p.m.
 Infecciones en las enfermedades inflamatorias reumatológicas
el examen de la membrana sinovial se observa ape-
nas una sinovitis inespecífica, con investigación
de bacilo ácido alcohol-resistente (BAAR) nega-
tiva. Esta poliartritis, considerada como reactiva
por algunos autores, es denominada enfermedad
de Poncet y ocurre en cualquier edad, pero tiene
cierto predominio en niños. Las articulaciones más
afectadas son las rodillas, tobillos y, en menor pro-
porción, manos, muñecas y codos. El mecanismo
de la artritis de Poncet es controversial, con posi-
ble afectación inmunoalérgica. Esta posibilidad fue
recientemente reforzada por la demostración de que
una proteína de choque térmico de la micobacteria,
llamada HSP 60, puede provocar una reacción cru-
zada con proteoglicanos del cartílago e inducir la
reactividad de células T en pacientes DR4.
Recientemente hubo un resurgimiento del inte-
rés por el reumatismo tuberculoso, ya descrito en
Brasil por Nava desde 1955. Aparece en la forma
de artritis en 14% de los pacientes que utilizan el
BCG intradérmico para inmunización contra la
tuberculosis, las manifestaciones reumatológicas
aparecen del 1% al 5% en la forma de artralgia y
0,5% - 1% como artritis. De acuerdo con la predis-
posición genética de los pacientes, la presencia de
HLA-B27 o HLA-DR2/HLA-DR4, surgen cuadros
clínicos reactivos similares a espondiloartritis y
artritis reumatoide, respectivamente. Se debe tener
cautela para hacer este diagnóstico en los pacien-
tes ya en tratamiento de la tuberculosis porque los
medicamentos tuberculostáticos, particularmente
la isoniazida y el etambutol, son capaces de pro-
vocar la aparición de artralgias de características
“reumatoide o gota simile”.
Laboratorio y radiología
Su importancia es grande, pues muchas veces la
clínica es frustrada y superponible a una serie de
diagnósticos diferenciales (tabla 10).
La biopsia de membrana sinovial y/u ósea es el
procedimiento más específico para el diagnóstico.
El aspecto histopatológico es característico de una
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 619
Tabla 10. Evaluación en el diagnóstico de la artritis
tuberculosa
• Hemograma - puede ocurrir una linfomonocitosis
• Pruebas de actividad inflamatoria – generalmente
alteradas
• Prueba de la tuberculina reactor fuerte – en la gran
mayoría de los casos
• Sinoviograma - líquido sinovial tipo II inflamatorio
• Coloración y/o cultitvo para BK
• Radiografías convencionales y eventualmente
tomografía computarizada
• Biopsia sinovial y/o ósea - Histología convencional,
coloración para BK, cultivo para BK
sinovitis con granulomas, pudiendo verificarse
o no necrosis caseosa, con o sin presencia de la
micobacteria. Es fundamental solicitar un cultivo
para BK del fragmento recolectado por la biopsia.
El líquido sinovial, siempre que sea posible, debe
ser analizado y generalmente presenta un conteo
leucocitario global aumentado, arriba de 10.000
células/mm2. Su viscosidad está baja, con coágulo
pobre en mucina y glucosa baja, y el frotis para la
investigación de BAAR raramente es positivo en
la investigación directa y por eso se debe llevar a
cabo el cultivo para BK. Las pruebas de actividad
inflamatoria realizadas en la sangre son inespe-
cíficas para el diagnóstico, siendo utilizadas más
como indicadores de intensidad de la inflamación.
La más usada es la velocidad de eritrosedimenta-
ción. Las pruebas cutáneas son útiles y pueden ser
de ayuda en el diagnóstico, siendo más usada la
prueba tuberculínica con PPD, que generalmente
da resultado positivo fuerte. La recolección de
material vertebral o paraespinal generalmente es
difícil y, por el pequeño número de bacilos en estas
lesiones, los estudios bacteriológicos son frecuen-
temente negativos. La recolección de estas mues-
tras no es considerada absolutamente necesaria si
ya hubo identificación de la micobacteria en focos
extraespinales, como en la pleura, pulmones, lin-
foadenopatías, riñones y articulaciones.
Recientemente se demostró el valor de la reacción
en cadena de la polimerasa (Pcr) para la identifi-
619
18/03/16 6:02 p.m.
 Capítulo 24
cación del ADN de la micobacteria. La prueba es
altamente específica y ha demostrado buena sensi-
bilidad, siendo capaz de identificar la presencia de
la bacteria incluso en muestras de tejido incluidas
en bloques de parafina como también fue capaz de
demostrar el ADN de la micobacteria en lesiones
póticas de una momia egipcia de 4.500 años de
edad. Todavía no es una prueba debidamente estan-
darizada y a nuestro alcance para uso en la rutina
clínica, pudiendo producir resultados falsos-positi-
vos por contaminación externa.
El estudio radiológico también es importante, no
sólo con objetivos diagnósticos, sino también evo-
lutivos y pronósticos. Deben tomarse radiografías
en las articulaciones sospechosas, como de los
posibles focos locales primarios, pulmones, riño-
nes, intestinos, etc. Las alteraciones radiológicas
iniciales pueden pasar desapercibidas, siendo las
alteraciones de partes blandas la única anormali-
dad visible. Los aspectos característicos pueden
ser visualizados tanto en las articulaciones perifé-
ricas (rodilla, hombro, cadera) como en la columna
vertebral. Los RX convencionales son capaces de
revelar alteraciones compatibles con tuberculosis
vertebral en 90% de los casos, característicamente
mostrando poca esclerosis reactiva, revelando
abscesos paravertebrales en la mitad de los casos,
siendo la presencia de calcificaciones dentro del
absceso altamente sugestiva de tuberculosis (en
esta situación, la tomografía computarizada tiene
enorme valor diagnóstico). La tomografía compu-
tarizada es definitivamente más precisa que los RX
convencionales, y la resonancia magnética produce
las mejores imágenes del compromiso vertebral.
Está indicada principalmente para evaluación pre-
coz, identificación de la afectación del arco neural,
rápida determinación del mecanismo de lesión neu-
rológica, siendo el mejor método para distinguir la
espondilodiscitis de la espondilitis tuberculosa. La
escintigrafía o gammagrafía ósea tiene gran valor
para identificar focos óseos múltiples de tuberculo-
sis esquelética[53,54].
620
024_capitulo024_infección_enfermedades_inflam.indd 620
Tratamiento
El esquema terapéutico adoptado en Brasil para el
tratamiento de la tuberculosis osteoarticular es el
mismo utilizado para la afectación pulmonar no
resistente, incluyendo la isoniazida, la rifampicina,
la pirazinamida o el etambutol[53,54].
La artritis tuberculosa es curable en la gran mayo-
ría de los casos; sin embargo, el éxito depende del
estadio en que se encuentra la lesión y del correcto
uso de la medicación. Los fracasos son atribuidos al
retardo del inicio del tratamiento y prescripción de
drogas aisladas o en dosis inadecuadas. La orienta-
ción terapéutica engloba, básicamente, politerapia
antituberculosa, antinflamatorios no esteroideos y
corticoides, fisioterapia y cirugía. La inmoviliza-
ción de las articulaciones periféricas debe ser sus-
pendida lo más rápidamente posible para que sean
evitadas la rigidez capsular y las contracturas como
secuelas. Actualmente, un 90% de los pacientes
con tuberculosis vertebral se recuperan bien con la
politerapia antituberculosa, sin necesidad de ciru-
gía en la mayoría de los casos.
La inmovilización está indicada en las lesiones
cervicales, en las compresiones medulares y en las
destrucciones vertebrales que llevan a instabilidad.
En las compresiones medulares son factores de
mal pronóstico: senilidad, compresión prolongada,
severidad y rapidez de instalación de los déficits
neurológicos. La duración del tratamiento de la
tuberculosis osteoarticular no resistente es contro-
vertida. La American Thoracic Society recomienda
12 meses, el Centro de Control de Enfermedades
Infecciosas de Atlanta (EE. UU.) 9 meses y existen
trabajos que atestiguan la eficacia de régimen con
6 meses de duración en pacientes inmunocompe-
tentes y con casos no complicados. Nos parece pru-
dente adoptar un régimen de 12 meses de duración,
incluso para los casos de tuberculosis osteoarticu-
lar en pacientes portadores del virus VIH/SIDA.
En las personas mayores o en aquellas que toman
medicamentos inmunodepresores o son portadoras
de enfermedades crónicas que desgastan, algunos
18/03/16 6:02 p.m.
 autores preconizan el uso indefinido de isoniazida.
La fisioterapia debe ser instituida tan pronto el
paciente sienta menos dolor y haya sobrepasado la
fase aguda de la artritis o del compromiso verte-
bral, aunque hay excepciones, en situaciones espe-
ciales que indican reposo e inmovilización[53,54].

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 Capítulo 25
Artropatías inflamatorias en la infancia
y adolescencia
Graciela Espada, Carlos D. Rose, Clara Malagón Gutiérrez
Introducción
Las enfermedades reumáticas en la infancia y ado-
lescencia tienen una gran relevancia y merecen
ser consideradas por el pediatra e internista, dado
que las mismas impactan la calidad de vida de los
niños (desde el punto de vista físico, psicológico y
social), afectando no sólo las actividades de su vida
diaria, sino su escolaridad y la dinámica familiar.
Un mayor conocimiento del proceso inflamatorio,
consensos de criterios de diagnóstico, clasificación
de estas enfermedades, desarrollo de nuevas herra-
mientas para valorar actividad, daño y calidad de
vida, más el advenimiento de nuevas estrategias
terapéuticas, han permitido una nueva visión de la
reumatología pediátrica en esta última década,
cuyo objetivo es alcanzar la remisión de la enfer-
medad.
Los pediatras nos enfrentamos diariamente a dife-
rentes situaciones clínicas en las que hay que dis-
tinguir al niño que tiene una enfermedad signifi-
cativa y requiere de un accionar urgente de aquel
con una entidad que permite más tiempo para su
evaluación, o de aquella enfermedad autolimitada
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 625
y benigna. Incluidos en este dilema se hallan los
niños con cuadros de inflamación y/o dolor en
los músculos, huesos y articulaciones. La mayoría
de los pediatras jóvenes durante su entrenamiento
general tienen poco contacto con ortopedistas y
reumatólogos infantiles, razón por la cual a veces
el reconocimiento temprano de enfermedades reu-
máticas o relacionadas con el sistema musculoes-
quelético en ocasiones es difícil.
Las diferentes entidades patológicas que abarca la
reumatología pediátrica pueden presentarse tanto
como procesos benignos y autolimitados, como
enfermedades de curso crónico con remisiones y
recaídas. La mayoría de los pacientes con enferme-
dades reumáticas (ER) presentan signos y síntomas
localizados en el sistema musculoesquelético. Sin
embargo, al inicio pueden observarse manifesta-
ciones clínicas menos específicas como fiebre,
fatiga, retardo del crecimiento, mal desempeño
escolar, etc. Es importante para el pediatra o inter-
nista conocer de qué manera se deben extraer datos
de la historia clínica en estas entidades, así como
estar adiestrado en la realización del examen físico
del sistema musculoesquelético para llegar a un
625
18/03/16 5:31 p.m.
 Capítulo 25
diagnóstico correcto e instaurar un adecuado trata-
miento, teniendo en cuenta la edad, sexo y posibles
diagnósticos diferenciales.
La reumatología pediátrica es una disciplina clí-
nica que comprende el estudio de enfermedades o
desórdenes inflamatorios y no inflamatorios del
tejido conectivo en niños.
Si bien las enfermedades del tejido conectivo
(ETC) constituyen el centro cardinal de la especia-
lidad, el diagnóstico diferencial planteado frente
a las mismas requiere de un amplio conocimiento
de otras entidades nosológicas “confundidoras” o
“simuladoras de enfermedades reumáticas” en la
edad pediátrica.
Su consideración en la infancia implica el cono-
cimiento de ciertos aspectos que deben ser reco-
nocidos y abordados por el pediatra: 1) las mani-
festaciones articulares ocurren con frecuencia en
otras enfermedades pediátricas de naturaleza no
reumática, 2) hay factores vinculados principal-
mente al crecimiento, que influyen en la expresión
de la enfermedad reumática (el cuadro clínico de
las mismas varía generalmente del observado en
los adultos). Es necesario considerar los aspectos
madurativos del niño, ya que pueden ser afecta-
dos por la enfermedad, o afectar la expresión de la
misma y 3) el manejo terapéutico, esencialmente
de niños con cuadros crónicos, requiere sin duda de
un entrenamiento especial.
El objetivo principal de este capítulo es desarro-
llar el tema de las “enfermedades articulares en la
infancia”, abordando no sólo la artritis idiopática
juvenil (la enfermedad reumática crónica más fre-
cuente en la infancia) sino otras entidades como la
fiebre reumática, artritis virales, artritis reactivas, y
enfermedades articulares en el primer año de vida.
626
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 626
Artritis idiopática juvenil
La artritis idiopática juvenil (AIJ) es la enfermedad
reumática crónica más común en niños, siendo una
causa importante de discapacidad y ceguera en este
grupo etario.
No se trata de una entidad “única” sino que cons-
tituye un grupo heterogéneo de desórdenes infla-
matorios. El término AIJ engloba todas las formas
de artritis que inician antes de los 16 años de vida,
que persisten durante más de seis semanas y cuyo
origen permanece aún desconocido[1,2].
Una nueva clasificación de las artritis inflama-
torias en la infancia ha sido propuesta por la
International League of Associations for Rheu-
matology (ILAR), en 1994, y revisada en 1997 y
2001[3]. Esta clasificación (tabla 1) intenta des-
cribir “grupos más homogéneos” de niños con
artritis crónica bajo la denominación de “artritis
idiopática juvenil” (AIJ), y de este modo facili-
tar la investigación en áreas de inmunogenética,
epidemiología, estudios de pronóstico y ensayos
clínicos. La denominación de AIJ ha remplazado
en la actualidad al viejo término ARJ, usado alre-
dedor del mundo durante más de 40 años[4].
Tabla 1. Categorías de AIJ según clasificación ILAR*
• Artritis sistémica
• Oligoartritis
- Persistente
- Extendida
• Poliartritis factor reumatoide negativo
• Poliartritis factor reumatoide positivo
• Artritis psoriásica
• Artritis relacionada con entesitis
• Artritis indiferenciadas
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18/03/16 5:31 p.m.

Epidemiología
La AIJ no es una enfermedad infrecuente, su preva-
lencia e incidencia varían alrededor del mundo, lo
cual refleja la influencia de la raza, susceptibilidad
inmunogenética e influencia ambiental en la expre-
sión de la enfermedad.
Es también importante tener en cuenta el tipo de
estudio clínico epidemiológico del cual se extraen
estos datos. Las tasas de incidencia/anual repor-
tadas varían entre 1-20/100.000 y su prevalencia
entre 6-150/100.000[5].
Un estudio de cohorte multiétnico de pacientes con
AIJ documentó cómo la etnia puede ser un fac-
tor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad,
observando un mayor riesgo en descendientes de
europeos[6].
La edad de comienzo de la AIJ es habitualmente
entre el año y los 3 años de vida, siendo raro su
inicio antes de los 6 meses de edad.
La distribución etaria varía según el tipo de inicio
de la enfermedad. Con respecto al sexo, la AIJ es
dos veces más frecuente en niñas que en varones.
En la forma sistémica, se observa igual proporción
de varones y mujeres.
La AIJ ha sido descrita en todas las razas y áreas
geográficas, aunque los estudios sobre incidencia
y prevalencia en aborígenes son aún escasos y con
pequeño número de pacientes.
Si bien en Europa y América del Norte la forma
oligoarticular es el subtipo más frecuentemente
reportado (40%-50%), el mismo ha sido reportado
con menor frecuencia en Costa Rica, África e India,
siendo allí las formas poliarticulares las prevalentes.
Patogenia
La causa de la AIJ permanece desconocida y los
mecanismos patogénicos aún no esclarecidos. Sin
embargo, componentes genéticos y ambientales
están relacionados con la misma.
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 627
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
Hay evidencia de que los diferentes subgrupos de
esta heterogénea enfermedad puedan representar
diferentes entidades, cada una de ellas con meca-
nismos patogénicos propios Entre los factores
implicados cabe mencionar: genéticos, ambienta-
les (infecciones virales o bacterianas, estrés psico-
lógico, etc.), e inmunológicos, además de niveles
hormonales anormales y trauma físico, entre otros.
Ciertos agentes infecciosos como el estreptococo,
micoplasma, Epstein Barr, rubéola, parvovirus B19,
entre otros, han sido implicados en las exacerbacio-
nes de la enfermedad, aunque ninguno de ellos fue
hallado responsable del inicio de la misma.
La AIJ tiene una base genética compleja (o su
equivalente en inglés: complex genetic trait) que
compromete los efectos de múltiples genes relacio-
nados con la inmunidad y la inflamación. Ciertos
alelos HLA de clase I y clase II se asocian con un
riesgo incrementado de desarrollar los diferentes
subtipos de la enfermedad. Así, los antígenos clase
II, HLA-DR1 y HLA-DR4 han sido asociados con
las formas poliarticulares, y específicamente el
HLA-DR4 (DRB1*0401) con las formas poliarti-
culares FR seropositivas, demostrandose la teoría
de que la enfermedad es similar que en los adultos.
[7]
. Por otro lado, se ha documentado que los antí-
genos HLA-A2, DR8, DR5 y DPB1*0201 confirie-
ron una susceptibilidad aumentada para las formas
oligoarticulares.
Otros genes que confieren riesgo para el desarrollo
de la enfermedad incluyen genes reguladores de la
producción de citoquinas.
La evidencia para la susceptibilidad genética en
AIJ es sostenida por los hallazgos de 71 pares de
hermanos estudiados en el Registro de Pares de
Hermanos afectados por ARJ. El 63% de los her-
manos fueron concordantes para sexo, el 76% para
el subtipo de inicio de la enfermedad y el 79% para
el curso de la misma. El estudio también incluyó
varios pares de mellizos, todos concordantes para
inicio y curso de la enfermedad[8].
627
18/03/16 5:31 p.m.
 Capítulo 25
Tanto las células B como las células T participan
en la inflamación, estas últimas presentan un papel
preponderante. Los pacientes con AIJ presentan
niveles séricos elevados de citoquinas inflamato-
rias IL-1, IL-2, IL-6 y IL-2R, como también nive-
les elevados en líquido sinovial de IL-1B, IL-6
y IL-2R. Los niveles elevados de IL-6, IL-2R y
TNF-a-R correlacionan con parámetros infla-
matorios, como la PCR, en pacientes con enfer-
medad activa. Particularmente los pacientes de
inicio sistémico tienen un perfil inflamatorio
diferente. La IL-6 es una citoquina pleiotrópica,
con una amplia variedad de acciones biológicas,
que puede activar o regular la respuesta, metabo-
lismo óseo y hematopoyesis. Las concentraciones
circulantes de IL-6 están incrementadas en estos
niños y correlacionan con la extensión del com-
promiso articular, como también con manifesta-
ciones extrarticulares, incluyendo la anemia y los
trastornos del crecimiento.
La IL-17 es producida por células Th17 e induce
una masiva reacción tisular, debido a la amplia dis-
tribución de los receptores de esta citoquina. La
IL-17 estimula la producción de TNF alfa e IL-1 en
la articulación y sinergiza con éstas la producción
de IL-6 e IL-8.
Esencialmente, estos potentes mediadores inflama-
torios (IL-17) dirigen la expresión de las moléculas
de adhesión para reclutar nuevas células, estimulan
las metaloproteinasas que destruyen el cartílago y
favorecen la producción de otras citoquinas. Las
células T locales actúan sobre los osteoclastos, esti-
mulando la resorción ósea. El proceso inflamatorio
conduce a la formación del pannus, con erosiones
óseas y cartilaginosas mediadas por enzimas degra-
dantes como las metaloproteinasas.
La patogénesis de la AIJ difiere de las otras for-
mas de artritis en varios aspectos: ausencia de aso-
ciación con HLA, ausencia de autoanticuerpos y
ausencia de células T autorreactivas. Los típicos
hallazgos clínicos de enfermedad sistémica, tales
como granulocitosis, trombocitosis y sobrexpre-
628
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 628
sión de reactantes de fase aguda indican activación
no controlada del sistema inmune innato.
El papel predominante del sistema inmune innato
en AIJ está expresado por la elevada presentación
y concentración de proteínas, tales como S100A8 y
S100A12, ambas secretadas durante la activación
de neutrófilos y monocitos. La elevada concentra-
ción sérica de estas proteínas está estrechamente
relacionadas con actividad de la enfermedad en
pacientes sistémicos. La proteína S100 tiene efec-
tos proinflamatorios sobre leucocitos y células
endoteliales.
La IL-1 tiene un papel predominante en AIJ: su
bloqueo a través del tratamiento con antagonistas
del receptor de IL-1 en pacientes de inicio sisté-
mico, mostrando reducción de parámetros clínicos
y de laboratorio de actividad de la enfermedad en
aquellos niños que habían mostrado resistencia al
tratamiento con drogas anti TNF.
También se ha observado que monocitos de pacien-
tes con AIJ secretan cantidades mucho mayores de
IL-1, comparados niveles secretados por monoci-
tos de niños sanos.
El papel de la inmunodeficiencia como causa de
artritis se sostiene, dada la ocurrencia frecuente de
artritis crónica en niños con deficiencia selectiva
de inmunoglobulina A y, menos frecuentemente, su
asociación con agamma o hipoglobulinemia o defi-
ciencia de complemento (C2).
Si bien es frecuente que los padres reporten el
comienzo de la artritis posterior a traumatismo leve
en una extremidad o posterior a un estrés emocio-
nal, en el niño no es posible establecer con certeza
que estos sean factores etiológicos claros de la
enfermedad. Otros factores ambientales han sido
descritos como relacionados con alteración de la
respuesta inmune en los niños, evidenciada a través
de la positividad del factor reumatoide, tales como
la duración de la lactancia materna y la exposición
al tabaco durante el embarazo (aún es necesaria
más evidencia en el desarrollo de la AIJ).
18/03/16 5:31 p.m.

Manifestaciones clínicas[10,11]
Si bien la presencia de artritis constituye uno de
los síntomas cardinales de la enfermedad, no nece-
sariamente representa su manifestación inicial.
Síntomas constitucionales como fatiga son
comunes en los niños con formas poliarticular o
sistémica, especialmente al inicio o durante brotes
de la enfermedad. Pueden expresar esa fatiga como
somnolencia, falta de energía o irritabilidad. La
hiporexia, pérdida de peso y retraso de crecimiento
se observa sobre todo en niños con enfermedad sis-
témica. En niños mayores con artritis activa per-
sistente también hay retardo en la aparición de los
caracteres sexuales secundarios.
Manifestaciones articulares
El compromiso articular puede ser mínimo o
incluso estar ausente, como ocurre ocasionalmente
en los periodos iniciales de la forma de comienzo
sistémico. En la mayoría de los casos, la artritis
comienza en forma insidiosa pero puede presen-
tarse con signos claros de inflamación aguda: calor,
eritema local, aumento de temperatura, dolor y pér-
dida de movimiento.
Dolor con el movimiento y tumefacción articu-
lar son las dos manifestaciones más frecuentes.
Las articulaciones comprometidas se encuentran
generalmente tumefactas, con aumento de la tem-
peratura local, dolor a la palpación y movilización.
Los pacientes también pueden presentar rigidez
matutina, luego del reposo (sobre todo luego del
reposo nocturno prolongado). Los niños mayo-
res refieren con claridad sus síntomas articulares,
pero en los menores la presencia de artritis debe
ser inferida a través de una cojera o cambios en los
patrones de movimiento habituales del niño. Las
formas indoloras ocurren en hasta un 25% de los
casos y, por lo general, estos niños son llevados a
la consulta por presentar limitación al movimiento
articular o debido al desarrollo de posiciones anó-
malas[12].
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 629
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
Todas las articulaciones pueden afectarse, las gran-
des articulaciones están comprometidas con mayor
frecuencia: rodilla, carpos y tobillos. Las pequeñas
articulaciones de manos y pies se afectan particu-
larmente en la forma poliarticular de la enfermedad
(metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y
distales) (figura 1). El examinador debe también
dirigir su atención en forma sistemática a las arti-
culaciones temporomaxilares, columna cervical,
torácica y lumbosacra. Las articulaciones ester-
noclavicular, acromioclavicular y manubrioester-
nal raramente se afectan en niños, a excepción de
aquellos portadores de espondiloartropatías serone-
gativas. La afectación de la articulación cricoarite-
noidea puede ocasionar obstrucción de la vía aérea.
La inflamación de las articulaciones sinoviales del
oído medio han sido detectadas también a través de
estudios timpanométricos.
La persistencia de inflamación sinovial ocasiona
lesiones cartilaginosas que con el tiempo determi-
nan: limitación y deformidad articular. La anquilo-
sis (fibrosa y ósea) se observa con mayor frecuen-
cia en niños que en adultos, particularmente en los
huesos del carpo, tarso y articulaciones interapofi-
sarias cervicales.
Es muy común que la persistencia de artritis oca-
sione en niños diversas alteraciones de la madura-
ción ósea que se observan como trastornos de cre-
cimiento.
La frecuencia y característica del compromiso de
algunas articulaciones hace que las mismas deban
ser comentadas en detalle.
La temporomaxilar se afecta con frecuencia en
niños con AIJ, provocando dolor durante la mas-
ticación y contribuye por cierto al desarrollo de
micrognatia y disminución de la apertura bucal.
El compromiso de la columna cervical ocurre
con tal frecuencia en los niños que constituye sin
duda “una característica” de la enfermedad (60% a
70%). La presencia de artritis interapofisaria (IA)
ha sido reportada hasta en el 60% de los niños. Esto
629
18/03/16 5:31 p.m.
 Capítulo 25
Figura 1. Poliartritis (tumefacción de articulaciones de ambas manos:
metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y distales)
630
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 630
ocasiona rigidez y dolor en el cuello con
pérdida de movimiento, sobre todo la
extensión y rotaciones. La anquilosis de
los segmentos IA C2-C3 es tan caracte-
rística para algunos autores que ha sido
considerada como “patognomónica de
la enfermedad”. Durante su evolución,
esta anquilosis puede extenderse al resto
de la columna[13].
La subluxación de la articulación atlan-
toaxoidea puede ocurrir en periodos ini-
ciales de la enfermedad, en casos seve-
ros o en artritis de larga data. Se debe a
la invasión del ligamento transverso del
atlas por el proceso inflamatorio reu-
matoideo. Esta subluxación es frecuen-
temente asintomática, constituye un
hallazgo radiológico y raramente pro-
duce compresión neurológica. Debe ser
tenida en cuenta por el riesgo de injuria
de los niños durante accidentes automo-
vilísticos o al ser sometidos a procedi-
mientos de intubación bajo anestesia, ya
que esta maniobra puede desencadenar
una compresión neurológica.
De igual manera, la anquilosis cervical
puede ser un problema para el aneste-
siólogo por la dificultad en obtener ade-
cuada extensión y entonces ser necesa-
ria la intubación nasotraqueal.
Los carpos y manos son otros de los seg-
mentos característicamente afectados.
Las articulaciones metacarpofalángicas
e interfalángicas proximales aumen-
tan de tamaño no sólo por tumefac-
ción secundaria a inflamación sinovial
sino en AR de larga data por verdadero
agrandamiento óseo, dando un aspecto
“nudoso” a los mismos (figura 2).
Otra característica en la infancia es la
desviación radial, especialmente del 4°
18/03/16 5:31 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

y 5° dedo. La afectación de los carpos
produce limitación precoz en la exten-
sión de esta articulación con actitud en
flexión que debe ser prevenida precoz-
mente mediante el uso de valvas y tera-
pia física.
La sinovitis de las pequeñas articula-
ciones de las manos se acompaña fre-
cuentemente de inflamación sinovial de
la vaina de los tendones extensores. El
tejido sinovial prolifera de tal manera
que ocasiona tumefacción palmar bien
identificable que limita a su vez la fle-
xión de los dedos.
El compromiso de la articulación coxo-
femoral es particularmente importante
no sólo por su frecuencia sino también
por la repercusión que tiene sobre la
capacidad funcional del paciente, la
cual puede afectarse desde periodos
iniciales de la enfermedad. Además del
dolor, la limitación global de la movili-
dad, su deformidad en flexión y aduc-
ción son las características más comu-
nes al examen físico.
La subluxación articular ocurre con
mayor frecuencia en pacientes que
comienzan su enfermedad en edades
más tempranas.
cia conduce a una actitud en flexión que puede comprometer
seriamente la marcha; la hipotrofia del cuadriceps se instala
temprana y progresivamente, siendo un factor coadyuvante
en la limitación y deformidad en flexión de esa articulación
(figura 3).
El compromiso de la articulación tibioastragalina general-
mente se presenta asociado a la afección de articulaciones
subastragalinas y mediotarsianas. Como resultado de esta
afectación, el retropié puede deformarse en valgo o varo,
deformidades que se hacen por lo general irreversibles.
También los niños pueden presentar artritis de las articulacio-
nes metatarsofalángicas que ocasiona dolor y dificultad en la
marcha. La persistencia del compromiso metatarsofalángico
puede conducir a la subluxación e instalación del hallux val-
gus y dedos en martillo.
Manifestaciones extrarticulares
La presencia de estas manifestaciones es indicio de la natura-
leza sistémica de esta enfermedad y en algunas oportunidades
constituye su principal expresión clínica.
De las manifestaciones sistémicas, si bien la fiebre, el rash
cutáneo, las lesiones oculares son las más características, el
compromiso de serosas puede observarse en la forma sisté-
mica de la enfermedad.
Fiebre: un 75% de los niños con artritis presentan fiebre en
algún momento de su evolución. La fiebre que define la forma
Figura 2. Aspecto “nudoso” de las articulaciones

Existe una marcada interrelación entre

la articulación de la cadera y la rodilla
y los efectos de la artritis y deformidad
de una de ellas puede inducir deformi-
dades secundarias en la otra. Por tal
motivo, en la evaluación clínica o tera-
péutica de una cadera siempre deben
tenerse en consideración los resultados
de la misma evaluación en la rodilla o
viceversa.

La artritis de rodilla debe ser cuidado-

samente evaluada porque su persisten-

631

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 631 18/03/16 5:31 p.m.

 Capítulo 25

sistémica de la enfermedad es persis- Figura 3. Artritis de rodilla: actitud en flexión y valgo

tente con amplias variaciones, desde
la normal hasta uno o dos picos diarios
de 39°C o mayor, con rápido retorno
a lo normal o subnormal. Si bien este
patrón de fiebre es muy sugestivo de
AIJ, al inicio es indistinguible del que
se presenta, por ejemplo, en un cuadro
séptico. Esta fiebre puede anteceder en
semanas o meses al comienzo de las
manifestaciones articulares. Es impor-
tante tener en cuenta este patrón de fie-
bre, pues su presencia puede sugerir el
diagnóstico de AIJ de comienzo sisté-
mico cuando otras causas de síndrome
febril prolongado han sido debidamente
excluidas.

Algunos pacientes pueden no presentar

este patrón característico y presentan
fiebre en cualquier momento del día,
con mayor frecuencia la tarde-noche,
asociado a la presencia de rash. Pueden
tener además registros de temperatura
subnormal por la mañana. Durante los
episodios febriles, los pacientes se ven
enfermos y además con escalofríos. La
fiebre de la forma sistémica de la enfer-
medad responde poco al uso de antin-
flamatorios no esteroideos (AINE), aun
en altas dosis, y en muchos niños sólo
responde al uso de prednisona.

Rash cutáneo: consiste en una erup-

ción macular o maculopapular rojo
asalmonado o rosado, de 2 a 5 mm de
diámetro. Las lesiones son confluentes
y ocurren frecuentemente en tronco y
extremidades, parte proximal de extre-
midades y más raramente en cara,
palmas y plantas (figura 4). Este rash duales (siendo por ello de difícil observación). Generalmente
tiende a ser evanescente, las lesiones ocurre asociado a episodios febriles u otras manifestaciones
pueden durar de minutos a pocas horas sistémicas y puede anteceder en su aparición a la artritis. Este
y desaparecen sin dejar lesiones resi- rash puede tener características urticarianas y ser pruriginoso

632

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 632 18/03/16 5:32 p.m.

 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
hasta en un 10% de los niños pero nunca purpúrico. A pesar
de que generalmente acompaña a la fiebre, puede persistir aun
cuando aquella se ha resuelto o ser el primer signo de un brote
de la enfermedad.
Pericarditis: su prevalencia ha sido estimada en un 10% de
los pacientes con AIJ.
La pericarditis y el derrame pericárdico son especialmente
comunes en la forma sistémica de la enfermedad. La pericar-
ditis puede preceder a la aparición de artritis u ocurrir en cual-
quier momento del curso de la enfermedad, sobre todo en las
exacerbaciones sistémicas de la misma. Si bien la mayoría de
las efusiones pericárdicas son asintomáticas, los niños pueden
referir disnea, dolor precordial o dolor referido a la espalda,
hombro o columna cervical. La mayoría de las efusiones ocu-
rren insidiosamente, siendo necesario el chequeo con ecocar-
diograma para su detección (mediante esta técnica se observa
en más del 50% de los niños, muchos de ellos asintomáticos).
Aunque su forma de presentación es insidiosa, han sido des-
critos casos de taponamiento cardiaco.
La miocarditis es de menor prevalencia que la pericarditis en
estos pacientes y la enfermedad valvular ha sido documentada
en una docena de niños con AIJ: portadores de insuficiencia
aórtica[14].
Figura 4. Rash morbiliforme maculopapular eritematoso
(artritis sistémica)
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 633
Las neumonitis y efusiones pleurales
ocurren más raramente en estos pacien-
tes que a menudo son asintomáticos,
hallazgos descubiertos en una radiogra-
fía de tórax de rutina o en niños que pre-
sentan carditis.
Iridociclitis/uveítis crónica: se define
como uveítis en AIJ, a la presencia de
inflamación no granulomatosa del iris y
del cuerpo ciliar. El tracto uveal poste-
rior y la coroides se afectan raramente.
Se ha descrito la presencia de uveítis
crónica anterior en el 13% a 34% de los
pacientes.
Diferentes reportes sugieren que el 38%
de los pacientes con AIJ desarrollan
pérdida severa de la agudeza visual. La
uveítis no tratada o mal controlada se
asocia con complicaciones oculares que
pueden conducir a la ceguera (compli-
caciones tales como sinequias, querato-
patía en banda, cataratas y glaucoma)
(figura 5).
Iridociclitis crónica (IRC): ocurre de
preferencia en las formas mono u oli-
goarticulares, afecta particularmente
mujeres con edad de inicio de enferme-
dad por debajo de los 6 a 8 años. En este
subgrupo de pacientes, la frecuencia de
IRC alcanza hasta un 40%. En la mayo-
ría de los niños se presenta de forma
insidiosa, asintomática, su curso es
habitualmente crónico y el compromiso
bilateral en más de 50% de los casos.
Un pequeño porcentaje de niños refie-
ren síntomas asociados a la uveítis como
dolor, enrojecimiento y fotofobia, y con
frecuencia son interpretados errónea-
mente como una conjuntivitis. Si bien la
misma se presenta luego de meses o a
veces años después del comienzo de la
artritis, en el 5% a 10% de los casos, la
633
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
uveítis puede preceder al comienzo de la artritis y ser detec-
tada en un examen oftalmológico de rutina.
La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) ha sido des-
crita como un factor independiente para el desarrollo de uveí-
tis en estos pacientes.
Todos los pacientes con AIJ, aún aquellos sin síntomas ocu-
lares, deben ser examinados por el oftalmólogo rutinaria y
periódicamente para prevenir un retraso en el diagnostico de
Figura 5. Iridociclitis crónica: presencia de sinequias oculares y
queratopatía en banda incipiente
634
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 634
esta complicación. El examen indispen-
sable es el biomicroscópico con lámpara
de hendidura. Los signos iniciales al
examen oftalmológico son: la presencia
de células inflamatorias y proteínas en
el humor acuoso de la cámara anterior
del ojo o adheridos al endotelio cor-
neano formando precipitados (figura 6).
En este periodo, el examen directo del
ojo no descubre anormalidades en la
forma ni en la reactividad pupilar, lo que
marca la importancia del examen con
lámpara de hendidura. Más tardíamente
aparecen sinequias que unen el margen
pupilar al cristalino, impidiendo su dila-
tación normal y alternando su confor-
mación externa.
Con la persistencia de inflamación, el
cristalino desarrolla cataratas, se alteran
las estructuras del segmento anterior del
ojo, pudiendo existir además un bloqueo
del drenaje de la cámara con la aparición
de glaucoma secundario. Estas altera-
ciones si no son tratadas pueden condu-
cir a la ceguera.
La queratopatía en banda (debida al
depósito de hidroxiapatita de calcio)
ocurre tardíamente, en el 50% de los
niños con uveítis crónica. Usualmente
aparece en la periferia de la córnea, pro-
gresando luego en disposición ecuato-
rial (figura 7).
Aunque esta complicación es conside-
rada por algunos autores como caracte-
rística de la AIJ, ocurre también en otras
enfermedades como la sarcoidosis y
toxoplasmosis.
El desarrollo de uveítis crónica anterior,
queratopatía en banda y cataratas se
conoce con el nombre de tríada de Still.
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

La detección de IRC debe ser realizada Figura 6. Lámpara de hendidura (visualización cámara
anterior del ojo)
desde el diagnóstico inicial de AIJ,
siendo repetida a intervalos frecuentes
durante los primeros años de enferme-
dad. La Academia Americana de Pedia-
tría (AAP) aconseja realizar: examen
ocular con lámpara de hendidura, con la
periodicidad mencionada en la tabla 2,
teniendo en cuenta: tipo de artritis, pre-
sencia de ANA, edad de inicio y dura-
ción de la enfermedad[15-18].

Nódulos subcutáneos: esto ocurre en

el 5% a 10% de niños con AIJ, gene-
ralmente portadores de poliartritis. Un
8% de nuestros pacientes presentaron
nódulos en el curso de la enfermedad.
Se localizan en superficie de extensión
de codos, tendones flexores de dedos, Figura 7. Queratopatía en banda (línea ecuatorial)
Aquiles y cuero cabelludo. Son de con-
sistencia dura, no dolorosos, móviles y
pueden presentarse aislados o múltiples.
Habitualmente están asociados con la
forma seropositiva de la enfermedad y
considerados un signo de pobre pronós-
tico.

Estos nódulos deben distinguirse de

aquellos conocidos como “nódulos
benignos de la infancia”, presentes en
niños sanos. Igual que los asociados
AIJ, no son dolorosos, pueden presen-
tarse aislados o múltiples, habitualmente
aumentan su tamaño (hasta > de 5 cm)
y ocurren en prominencias óseas, tibia
y cuero cabelludo. Pueden desapare- crito el desarrollo de fibrosis pulmonar difusa en un pequeño
cer espontáneamente y recién de igual número de pacientes.
manera. Habitualmente anticuerpos
como factor reumatoide (FR) y ANA La presencia de neumonitis y derrame pleural puede ocurrir
están ausentes. Histológicamente seme- asociada a carditis, o ser asintomática y detectada a través del
jan nódulos reumatoideos del adulto estudio radiográfico de rutina.

Enfermedad pulmonar: si bien la Vasculitis: la vasculitis reumatoidea ha sido poco descrita en

enfermedad parenquimatosa pulmonar AIJ. Ocurre generalmente en niños con poliartritis seroposi-
es rara en niños con AIJ, ha sido des- tiva para FR. Compromete vasos de mediano y pequeño cali-

635

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 635 18/03/16 5:32 p.m.

 Capítulo 25

Tabla 2. Frecuencia de evaluación oftalmológica en AIJ. (Screening de uveítis - AAP 2006)

Artritis ANA Edad inicio Duración AIJ Riesgo uveítis Frecuencia (meses)
+ ≤6 ≤4 Alto 3
+ ≤6 >4 Moderado 6
+ ≤6 >7 Bajo 12

Oligoartritis + >6 ≤4 Moderado 6

Poliartritis + >6 >4 Bajo 12
– ≤6 ≤4 Moderado 6
– ≤6 >4 Bajo 12
– >6 NA Bajo 12
Sistémicos NA NA NA Bajo 12
AAP: Academia Americana de Pediatría/ANA: anticuerpos antinucleares. NA: no aplica.

bre en forma extendida y suele ser un cuadro de
grave desenlace.
Compromiso renal: las anormalidades urinarias
(hematuria intermitente o proteinuria) ocurren como
una complicación de la enfermedad o secundario a
su tratamiento (uso de AINE). La necrosis papilar ha
sido descrita en AIJ asociado al uso de AINE.
Estudios más recientes demuestran disfunción
tubular en el 38,5% de niños con AIJ, hallándose
un aumento en la excreción de ß2 microglobulina
en la forma poliarticular de la enfermedad, aque-
llos que recibían drogas de segunda línea y dos o
más AINE.
Otras manifestaciones: el compromiso del SNC
ocurre asociado a complicaciones metabólicas,
toxicidad por salicilatos, síndrome febril, enfer-
medad sistémica o SAM. La presencia de linfe-
dema de tejido subcutáneo en las extremidades
ha sido documentada en niños con AIJ. Aunque la
etiología no es clara, podría deberse a obstrucción
local del drenaje linfático, debido a la tumefac-
ción articular. Su curso es habitualmente crónico.
Si bien la masa muscular que rodea las articula-
ciones inflamadas sufre atrofia y debilidad, ha
sido descrita la presencia de “miositis inespecí-
fica”, caracterizada por la presencia de infiltrados
linfocitarios perivasculares.
Como hemos mencionado, la nueva clasificación
de AIJ identifica siete categorías de enfermedad,
con diferentes formas de presentación y evolución
clínica (tabla 3).
Artritis sistémica[19,20]
Este subtipo de enfermedad es bien diferente de los
otros. Se observa tanto en niñas como en niños y no
muestra una edad típica de presentación. Su diag-
nóstico requiere de la presencia de artritis acom-
pañada o precedida de fiebre cotidiana de al
menos dos semanas de duración más uno o más
de los siguientes hallazgos clínicos: rash caracte-
rístico que coincide con picos febriles, hepatome-
galia, esplenomegalia, linfadenopatía generalizada
o serositis. Las adenomegalias pueden presentarse
solas o en combinación con visceromegalias, sobre
todo, esplenomegalia. La linfadenopatía suele ser
de localización simétrica, en región anterior de
cuello, axilas e ingles (a veces tan prominente que
lleva a diagnóstico diferencial con linfoma). La
presencia de linfadenopatía mesentérica puede ser
causa de dolor abdominal y llevar a un diagnóstico
erróneo de abdomen agudo quirúrgico. La espleno-
megalia es generalmente prominente los primeros
años de evolución de la enfermedad, alcanzando,
en ocasiones, un tamaño de bazo extremo pero
raramente asociado con síndrome de Felty. La

636

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 636 18/03/16 5:32 p.m.


Tabla 3. AIJ: Categorías según ILAR
Frecuencia
Artritis sistémica 4 - 17%
Oligoartritis 27 - 56%
Poliartritis FR positivo 2 - 7%
Poliartritis FR negativo 11 - 28%
Artritis relacionada a entesitis 3 - 11%
Artritis psoriásica 2 - 11%
Artritis indiferenciada 11 - 21%
Ravelli A, Martini A. Lancet. 2007;369(9563):767-78.
presencia de hepatomegalia es mucho menos fre-
cuente que la esplenomegalia. La hepatomegalia
progresiva debe hacer pensar en el desarrollo de
una amiloidosis secundaria. Mialgias y dolor abdo-
minal pueden estar presentes y ser intensos durante
los picos febriles. La artritis es a menudo poliar-
ticular y simétrica, puede estar ausente al inicio y
desarrollarse durante el curso de la enfermedad. En
el laboratorio se observa: anemia, leucocitosis con
neutrofilia, velocidad de sedimentación globular
acelerada, una elevada concentración de proteína
C reactiva (PCR) y trombocitosis. La anemia suele
ser microcítica; más severa que la observada en la
AR del adulto (relacionada con secuestro de hie-
rro en el sistema retículo endotelial, inducido por
IL-6) Alrededor del 8% de estos niños pueden
desarrollar una complicación que amenaza la vida
como es el síndrome de activación macrofágica
(SAM). Este síndrome se caracteriza clínicamente
por la presencia de fiebre persistente de rápida
instalación, pancitopenia, hepatoesplenomegalia,
insuficiencia hepática, coagulopatía con manifes-
taciones hemorrágicas y síntomas neurológicos.
El laboratorio incluye aumento de triglicéridos,
disminución de sodio e incremento pronunciado
en los valores de ferritina sérica. Un temprano
reconocimiento de este síndrome antes de que
ocasione falla multiorgánica y sistémica puede
mejorar su curso y evolución[21,22].
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 637
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
Edad de inicio Sexo
A lo largo de toda la infancia F=M
Infancia temprana F>>>M
Infancia tardía-adolescencia F>>M
Pico temprano 2-4 años
Pico tardío 6-12 años F>>M
Infancia tardía - adolescencia M>>F
Pico temprano 2-4 años
F>M
Pico tardío 6-12 años
…….. ……….
Oligoartritis
Se define como aquel subtipo que compromete
cuatro o menos articulaciones durante los primeros
seis meses de enfermedad. Para la clasificación de
ILAR, los niños con oligoartritis quedan excluidos
de esta categoría si además presentan psoriasis, his-
toria familiar de psoriasis, factor reumatoide posi-
tivo o algún familiar con enfermedad relacionada
al HLA-B27. Esta categoría es de ocurrencia exclu-
siva en la edad pediátrica y no se observa en los
adultos. Se caracteriza por presentar artritis asimé-
trica de comienzo temprano (menores de 6 años de
edad), tiene predilección por el sexo femenino, una
prevalencia aumentada de anticuerpos antinuclea-
res positivos (ANAs) y alto riesgo de desarrollar
iridociclitis/uveítis crónica. Las articulaciones más
comprometidas son las rodillas y los tobillos. En el
30%-50% de los casos, una sola articulación está
afectada al inicio de la enfermedad. En la mayoría
de los pacientes, los reactantes de fase aguda son
normales, aunque en ocasiones la tasa de eritrose-
dimentación puede hallarse muy elevada; ANA se
detectan en el 70% al 80% de los pacientes en títu-
los bajos a moderados y representan un riesgo para
el desarrollo de iridociclitis crónica. La clasifica-
ción de ILAR distingue dos categorías en el subtipo
oligoarticular: oligoarticular persistente, en la
cual la enfermedad está confinada a cuatro o menos
637
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
articulaciones y la oligoarticular extendida, en la
cual la artritis se extiende a más de cuatro articu-
laciones después de los primeros seis meses de
enfermedad. Más allá del número de articulacio-
nes afectadas, los pacientes en estas dos catego-
rías portadores de ANA han sido reportados como
un grupo homogéneo para varias manifestacio-
nes clínicas, incluyendo edad, sexo, asimetría del
compromiso articular y frecuencia de iridociclitis.
Estos hallazgos sugieren que la forma extendida de
la enfermedad es la misma que la persistente, con
una evolución más severa. El compromiso inicial
de articulaciones de miembros superiores, la afec-
tación simétrica y una velocidad de sedimentación
globular acelerada al inicio de la enfermedad han
sido identificados como predictores de esa exten-
sión (la misma puede ocurrir hasta en un 50% de
los pacientes).
La IRC es una manifestación característica de este
subtipo de artritis, afecta alrededor del 30% de estos
pacientes. El comienzo es insidioso y a menudo
asintomático, contrastando con la forma de irido-
ciclitis de inicio agudo y dolorosa, característica
de las formas de artritis relacionadas a entesitis. La
mayoría de los pacientes desarrollan esta compli-
cación durante los primeros 5-7 años del inicio de
la artritis. El curso de la IRC suele ser recidivante
o crónico y no siempre guarda paralelismo con
la evolución clínica de la artritis. Esta IRC puede
observarse también en las formas poliarticulares
seronegativas de la enfermedad y en artritis psoriá-
sica, sobre todo en aquellos pacientes portadores
de ANAs. Dado el carácter asintomático de esta
entidad, los niños deben ser examinados periódica-
mente a través del examen ocular con lámpara de
hendidura.
Poliartritis factor reumatoide
positiva (seropositiva)
Definida como aquella enfermedad que afecta
cinco o más articulaciones durante los primeros
seis meses de enfermedad asociada a la presencia
638
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 638
de factor reumatoide de tipo IgM (demostrado en al
menos dos ocasiones con un intervalo de al menos
tres meses). Esta forma de enfermedad es similar a
la forma adulta de artritis reumatoide (AR) seropo-
sitiva y se observa principalmente en niñas adoles-
centes. La típica presentación es de una poliartritis
simétrica que afecta pequeñas articulaciones de
las manos y pies, las grandes articulaciones como
rodillas y tobillos pueden estar afectadas al inicio,
pero habitualmente acompañando el compromiso
de pequeñas articulaciones. Pueden observarse
además nódulos reumatoides en la superficie de
extensión de antebrazos y codos en un tercio de los
pacientes, desde el inicio de la enfermedad. Pueden
observarse en las radiografías cambios erosivos
tempranos.
Poliartritis factor reumatoide
negativo (seronegativa)
Artritis que afecta cinco o más articulaciones
durante los primeros seis meses de enfermedad en
ausencia de factor reumatoide. Probablemente sea
el grupo más heterogéneo de AIJ. Al menos tres
formas de enfermedad han sido descritas dentro
de esta categoría: un subgrupo caracterizado por
la ocurrencia de artritis asimétrica, edad de inicio
temprana, predominancia en mujeres asociada a
una alta presencia de ANAs y riesgo aumentado de
iridociclitis (semeja la forma de inicio oligoarticu-
lar temprano, excepto por el número de articula-
ciones afectadas). Estas semejanzas con la forma
oligoarticular temprana han permitido sostener que
puede tratarse de la misma enfermedad con una
rápida extensión del compromiso articular en la
forma poliarticular.
Otro subtipo dentro de esta categoría es aquel
de presentación similar a la AR del adulto, carac-
terizado por la afectación simétrica de grandes y
pequeñas articulaciones, niñas en edad escolar,
VSG acelerada, ANAs negativos y curso varia-
ble. El tercer subgrupo, conocido como artritis
seca con mínima tumefacción articular pero mucha
18/03/16 5:32 p.m.

rigidez y contracturas en flexión, con VSG normal
o ligeramente elevadas y poca respuesta al trata-
miento y, en ocasiones, curso destructivo
Artritis relacionada con entesitis
(ARE)
Afecta a varones mayores de 6 años de edad y se
caracteriza por la asociación de artritis y entesi-
tis. La mayoría de estos pacientes son portadores
de HLA-B27. Las zonas de entesis son aquellas
que corresponden al sitio anatómico de inserción
del tendón al hueso. Los sitios de entesis más afec-
tados son a nivel de la inserción del Aquiles en el
calcáneo, fascia plantar y área del tarso. La artritis
en esta categoría habitualmente compromete arti-
culaciones de miembros inferiores.
Una característica de esta categoría es el compro-
miso de cadera en la presentación de la enferme-
dad. La artritis es a menudo leve y remitente, la
mitad de los niños desarrollan oligoartritis (cuatro
o menos de cuatro articulaciones) durante todo el
curso de al enfermedad, mientras que otros progre-
san y afectan articulaciones sacroilíacas y columna,
ocasionando un cuadro característico de espondili-
tis anquilosante.
Este tipo de pacientes pertenece al grupo de las
espondiloartropatías, término que engloba niños
con espondilitis anquilosante juvenil, espondiloar-
tritis indiferenciadas (aquellos con artritis perifé-
rica aislada, entesitis, dactilitis denominados antes
como síndrome SEA, (síndrome asociado a entesi-
tis y artritis seronegativa).
Artritis psoriásica
El diagnóstico de este subtipo de enfermedad
requiere de la presencia simultánea de artritis y
rash psoriásico típico o en ausencia de lesiones
cutaneas caracteristicas o activas; se requieren dos
de los siguientes: historia familiar de psoriasis en
primer grado, dactilitis o punteado ungueal. Si bien
este no es un subgrupo muy bien definido, ya que
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 639
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
presenta características clínicas halladas en poliar-
ticulares seronegativos y en las formas oligoarti-
culares, la característica más importante en esta
categoría es la ocurrencia de dactilitis y artritis que
afecta pequeñas y grandes articulaciones.
Artritis indiferenciada
Incluye pacientes que, padeciendo artritis inflama-
toria, desde el punto de vista clínico no satisfacen
los criterios de inclusión para ninguna catego-
ría antes mencionada, o que reúnen criterios para
más de una de ellas. Este subgrupo de pacientes
alcanza, según diferentes series, entre el 8 y el 15%
de todas las AIJ.
Laboratorio
No existe estudio de laboratorio que por sí solo
haga diagnóstico de la enfermedad.
En general, los estudios de laboratorio pueden ser
usados ya sea para evidenciar inflamación, sos-
tener el diagnóstico clínico de AIJ, monitorear la
actividad de la enfermedad y la toxicidad de los
diferentes tratamientos. La presencia de anemia
es común en todas las formas de artritis crónicas,
siendo más pronunciada en la forma sistémica de
la enfermedad. Usualmente reconoce como meca-
nismo patogénico a la enfermedad crónica y se
caracteriza por una disminución del hierro sérico,
descenso en la unión del hierro por transferrina y
depósitos de hemosiderina normales o aumentados
(médula ósea, hígado, etc.). Desde el punto de vista
de su morfología se describe como normocítica
normocrómica/normocítica hipocrómica. La ane-
mia también se puede asociar a déficit de hierro,
por la reducción del transporte de hierro plasmático
y disponibilidad del hierro para la eritropoyesis, en
la AIJ sistémica. La ferritina sérica puede estar ele-
vada y refleja actividad sistémica, en ocasiones es
utilizada como una herramienta diagnóstico frente
a un niño con síndrome febril prolongado o ante una
reactivación sistémica de la enfermedad. La ane-
mia crónica suele resolverse cuando la enfermedad
639
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
remite. La presencia de leucocitosis (15-25.000/
mm3) con predominio neutrófilo es un hallazgo
característico de los niños con enfermedad activa
y comienzo sistémico de la enfermedad, aun con
recuentos muy altos (30.000 a 50.000 células/mm3)
y en ocasiones, pudiendo evidenciar una verdadera
reacción leucemoide de hasta 100.000 elementos
con marcada desviación a la izquierda.
En la forma poliarticular y sistémica de la enfer-
medad puede observarse trombocitosis reaccional
o secundaria. La trombocitosis en ocasiones puede
ser una señal de reactivación de la enfermedad. La
trombocitopenia es de muy rara observación y su
presencia debe hacer pensar en toxicidad por dro-
gas, en la ocurrencia de un síndrome de activación
macrofágica o más raramente en evolución de la
enfermedad a lupus (descrito en muy pocas oca-
siones).
La velocidad de sedimentación globular (VSG)
refleja principalmente el nivel de fibrinógeno plas-
mático, está elevada en general en todos los subti-
pos de AIJ pero en títulos más elevados en la forma
sistémica. Es útil como marcador de actividad al
inicio y en el curso de la enfermedad de niños con
artritis, aunque su nivel no siempre correlaciona
con la extensión y actividad clínica de la enferme-
dad. La proteína C reactiva (PCR) es un marcador
más seguro para monitorear la respuesta inflama-
toria; raramente se encuentra elevado en pacientes
sin actividad clínica.
El tercer componente del sistema de complemento
(C3) puede verse elevado en niños con AIJ activos
y actúa como reactante de fase aguda.
Las inmunoglobulinas séricas están a menudo ele-
vadas y correlacionan con actividad de la enferme-
dad. Puede observarse deficiencia selectiva de IgA
en asociación con AIJ (hasta 5% de los pacientes).
Autoanticuerpos como el factor reumatoide de
clase IgM se hallan presentes en 15% a 20% de
los niños con poliartritis de comienzo tardío. Su
presencia tiene valor pronóstico en este subtipo de
640
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 640
la enfermedad. Anticuerpos contra péptido cítrico
citrulinado (anti-CCP), detectados a través de la
técnica de ELISA, han sido observados en el 4,4%
de los pacientes con AIJ, sobre todo en las formas
seropositivas para FR. Su detección rutinaria, como
método auxiliar de diagnóstico, no es aún recomen-
dada en este grupo de pacientes, ya que no adiciona
ningún elemento extra para el diagnóstico ni moni-
toreo de la enfermedad[23].
Los anticuerpos antinucleares (ANAs) se presentan
en 40% a 60% de las AIJ en general y alcanzan
su mayor prevalencia en las formas oligoarticula-
res (65% al 85%), los mismos están habitualmente
asociados a uveítis. Usualmente, los títulos son
bajos/moderados y la patente moteada u homogé-
nea. La mayoría de los ANAs son de clase IgG,
aunque anticuerpos de clase IgM e IgA han sido
encontrados.
El líquido sinovial en AIJ presenta las característi-
cas de un exudado inflamatorio. Su color es habi-
tualmente amarillo opalescente, de baja viscosidad
con recuento leucocitario entre 40.000 y 100.000
elementos con 50% de polimorfonucleares (PMN).
A veces sus características remedan las de una artri-
tis séptica. Es en formas mono u oligoarticulares de
la enfermedad donde el estudio del líquido sinovial
y la biopsia de la membrana sinovial se convier-
ten en métodos complementarios indispensables y
obligatorios que permiten realizar un diagnóstico
diferencial de las distintas enfermedades o patolo-
gías monoarticulares.
Radiología
Las alteraciones radiológicas en AIJ pueden clasifi-
carse básicamente en:
a. Hallazgos radiológicos que evidencian la pre-
sencia de alteraciones inflamatorias.
b. Hallazgos radiológicos de lesiones tardías,
resultado de la evolución de las alteraciones
inflamatorias.
18/03/16 5:32 p.m.

c. Hallazgos radiológicos secundarios a trastor-
nos de crecimiento.
Evidencia radiológica de alteraciones inflamato-
rias:
- Tumefacción de partes blandas
- Osteoporosis subcondral
- Disminución del espacio articular
- Erosiones
- Anquilosis ósea
- Proliferación perióstica
Las erosiones o lesiones destructivas óseas gene-
ralmente comienzan en los márgenes de la articula-
ción, en la zona de unión del cartílago en la cápsula
en donde se refleja la sinovial.
A diferencia de lo que ocurre en el adulto, las ero-
siones en AIJ no constituyen una patente radioló-
gica típica de la enfermedad. Se las observa con
menor frecuencia en niños de corta edad.
La proliferación perióstica es una lesión que apa-
rece tempranamente en el curso de la enfermedad
y, generalmente, se desarrolla en la etapa aguda,
acompañando a la tumefacción articular; se observa
con mayor frecuencia en: falanges proximales de
las manos y huesos metacarpianos. Puede incorpo-
rarse a la cortical del hueso, dando un característico
engrosamiento del mismo
La anquilosis es el resultado final de todo proceso
inflamatorio articular crónico. La desaparición de
la luz articular y su remplazo por tejido óseo se
observa indudablemente con mayor frecuencia en
las formas juveniles de la enfermedad.
Evidencias radiológicas de lesiones tardías:
- Deformidades y trastornos de la alineación
ósea
- Subluxaciones y luxaciones
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 641
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
- Osteoartrosis secundaria
- Osteoporosis difusa
Como consecuencia del daño cartilaginoso y óseo
se altera la congruencia articular y se desorganiza
el aparato ligamentoso y capsular, originando tras-
tornos de la alineación que son típicos y ocurren de
manera característica, ejemplo: trastornos de ali-
neación de rodillas en varo o valgo, subluxación de
cadera que no debe ser confundido con la luxación
congénita de cadera.
La osteoartrosis secundaria es de más frecuente
observación a nivel de caderas y rodillas.
Evidencias radiológicas de alteraciones de creci-
miento:
Éstas tienen gran importancia por su valor diagnós-
tico y pronóstico y constituyen, sin duda, una de
las características fundamentales de la enfermedad.
Dependen de la edad del paciente y de la persisten-
cia de sinovitis en una articulación dada, pudiendo
hallarse:
1. Aparición precoz de los núcleos de osifica-
ción
2. Crecimiento acelerado de los mismos
3. Fusión prematura de las epífisis a metáfisis
De esta manera, una aceleración del crecimiento es
responsable del aumento de la longitud de la extre-
midad comprometida, y si esta alteración persiste,
la fusión prematura de dichos núcleos será respon-
sable del posterior acortamiento relativo de esa
extremidad.
La sinovitis persistente, al aumentar la vasculariza-
ción de la articulación afectada sería probablemente
el mecanismo responsable de estas alteraciones:
aparición precoz del núcleo de osificación en niños
de corta edad y fusión prematura de epífisis a metá-
fisis en niños mayores. Sin embargo, en ocasiones
pueden observarse alteraciones de crecimiento en
áreas en las cuales no existen centros de osifica-
641
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
ción, o bien en estructuras óseas de articulaciones
que no tienen testimonio de compromiso sinovial.
Otras técnicas en imágenes, como la resonancia
nuclear magnética (RM), permiten evaluar todos
los componentes de la articulación, incluyendo
sinovial, cartílago, tendones, ligamentos y espa-
cio articular. También indirectamente demuestra
cambios en los huesos. Dada su sensibilidad, esta
técnica permite no sólo detectar y cuantificar la
respuesta inflamatoria, apreciar lesiones previas a
que aparezcan en la radiografía, sino también hacer
diagnóstico diferencial de artritis en niños con otras
condiciones patológicas, por ejemplo: diagnóstico
de sinovitis vellonodular.
La ecografía musculoesquelética así como la RM
son capaces de visualizar y cuantificar la infla-
mación sinovial, también pueden detectar más
tempranamente que la radiografía convencional el
compromiso del cartílago y cambios óseos (ero-
siones).
La ecografía en ocasiones ha demostrado ser supe-
rior al examen físico en detectar sinovitis, tenosino-
vitis y entesitis; además, es un método no invasivo,
no irradia al paciente y permite guiar intervencio-
nes tales como las inyecciones de corticosteroides
en articulaciones tan complejas como son el tobillo
y el carpo.
Diagnóstico y diagnóstico
diferencial
El diagnóstico de AIJ es esencialmente clínico y
a menudo de exclusión. Realizar su diagnóstico
puede ser difícil en un niño pequeño, ya que ellos
a menudo no pueden describir con claridad los
síntomas o manifestar el dolor, y habitualmente
lo que hacen es alterar su patrón de crecimiento
o maduración en base al área anatómica afectada
por la artritis. Es por ello que el médico que trate a
estos pacientes no sólo debe tener en cuenta otras
entidades nosológicas que puedan ocasionar sínto-
mas musculoesqueléticos, en este caso artritis, sino
642
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 642
también conocer el desarrollo madurativo de los
niños para que de esta manera cualquier hallazgo,
pauta o anormalidad funcional o madurativa llame
su atención (por ejemplo: incapacidad para mar-
char debido a la presencia de mono u oligoartritis
en miembros inferiores).
El análisis de ciertas características en la forma de
presentación de la artritis, por ejemplo: monoarti-
cular vs. poliarticular; del curso: migratriz vs. no
migratriz y la búsqueda sistemática de otras mani-
festaciones extrarticulares, pueden ayudar a orien-
tar diferentes etiologías frente a la presencia de
artritis.
Habitualmente, los niños con AIJ presentan articu-
laciones tumefactas con aumento de la temperatura
local, con poco o nada de dolor y sin compromiso
del estado general, a excepción de la forma sisté-
mica de la enfermedad.
Para determinar y definir el tipo de comienzo de
la enfermedad se requiere observar al paciente
durante por lo menos seis meses. Cada articula-
ción es cuantificada en forma separada, excepto la
columna cervical, carpo y tarso, que son asumidos
como una única articulación. Definir las formas
de comienzo de la enfermedad y predictores tem-
pranos (ya sea clínicos o de laboratorio) permite
clarificar cómo será el pronóstico de la misma.
Enunciaremos el diagnóstico diferencial teniendo
en cuenta las diferentes formas de comienzo.
Diagnóstico diferencial de la
forma de comienzo sistémica
El diagnóstico diferencial de esta forma de
comienzo debe realizarse con: infecciones, enfer-
medades neoplásicas y otras enfermedades del
tejido conectivo (tabla 4).
Un comentario especial merecen las enfermeda-
des neoplásicas, éstas pueden simular cuadros de
AIJ durante meses. Por lo general, estos pacientes
presentan dolor óseo y/o articular severo en des-
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

proporción con el grado de tumefacción articular, y
localizan la molestia en la región metafisaria.
Diagnóstico diferencial de las
formas de comienzo poliarticular
Tabla 5. Diagnóstico diferencial de la forma poliarticular
de la enfermedad.
Enfermedades infecciosas
- Bacterianas (sépticas - endocarditis bacteriana
subaguda)
- Virales (hepatitis-parvovirus-rubéola)

Habitualmente el primer diagnóstico en el que el Enfermedades neoplásicas

médico piensa frente a un niño con poliartritis es en - Leucemias
- Linfosarcomas
fiebre reumática. El diagnóstico diferencial puede - Neuroblastoma
ser difícil en las primeras semanas de enfermedad. Enfermedades del tejido conectivo
En la fiebre reumática, el compromiso articular es - Fiebre reumática
migratorio y autolimitado. Otros diagnósticos dife- - Lupus eritematoso sistémico
- Dermato/polimiositis
renciales se observan en la tabla 5. - Síndrome de superposición
- Vasculitis
Diagnóstico diferencial de Espondiloartropatías seronegativas
las formas de comienzo - Espondilitis anquilosante juvenil
- Artritis reactivas
monooligoarticular - Artritis psoriásica
- Síndrome de Reiter
La presencia de monoartritis enfrenta al médico - Artritis de enteropatías inflamatorias crónicas
con un problema diagnóstico y terapéutico difí- Enfermedad sérica
cil y de considerable responsabilidad. En toda - Hipersensibilidad a drogas
monoartritis persistente, el estudio bacteriológico Enfermedades lisosomales
de líquido y/o membrana sinovial, unido al examen - Mucopolisacaridosis
histopatológico, son de rigor para descartar etiolo- Inmunodeficiencias
gía infecciosa que requieren de la instauración de

Tabla 6. Diagnóstico diferencial de la forma

Tabla 4. Diagnóstico diferencial de la forma sistémica de
la enfermedad. monooligoarticular de la enfermedad.

Infecciones bacterianas Artritis infecciosa

- Sepsis Artritis traumáticas
- Infección urinaria
- Tuberculosis Sinovitis por cuerpo extraño
- Endocarditis bacteriana Espondiloartropatías seronegativas
Infecciones virales Artritis asociada a alteraciones de la coagulación
- Hepatitis (artritis hemofílica)
- Mononucleosis infecciosa
- Rubéola Tumores sinoviales
- Sarampión - Primarios
- Otras eruptivas - Metástasis: leucemias, neuroblastoma

Enfermedades neoplásicas Osteocondritis

- Leucemia linfoblástica
- Neuroblastoma
Enfermedades del tejido conectivo
Enfermedades autoinflamatorias
- Síndromes periódicos febriles
Inmunodeficiencias

643

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 Capítulo 25
terapia antibiótica. Otras causas de monooligoartri-
tis se observan en la tabla 6.
Complicaciones[2,10,11]
Anormalidades en el crecimiento
Los trastornos de crecimiento en AIJ pueden afec-
tar el crecimiento lineal del paciente o ser localiza-
dos o regionales.
Crecimiento lineal: La afección es multicausal, es
importante mencionar que la inflamación crónica
y niveles elevados de citoquinas proinflamaotiras
circulantes suprimen el crecimiento por el efecto
que tienen en el núcleo de crecimiento y en el fac-
tor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF-1).
La sobreexpresión de IL-6 en particular, tiene un
papel fundamental en el desarrollo esquelético,
demostrado también en modelos animales donde
se observan mecanismos patológicos tales como:
reducción de niveles circulantes de IGF-1, anorma-
lidades en el platillo de crecimiento y centros de
osificación e inducción de actividad osteoclástica.
Otros factores que alteran el crecimiento lineal son
el uso de corticosteroides, la hiporexia y la mal-
nutrición asociada a enfermedad persistentemente
activa.
Trastornos regionales de crecimiento
Estos son de común observación y resultan de
la presencia de artritis activa. Estas alteraciones
“localizadas” de crecimiento óseo ocurren en los
centros epifisarios atribuidos al aumento de vas-
cularización como resultado de sinovitis o infla-
mación persistente a este nivel. Generalmente, se
desarrollan en las formas oligoarticulares y son
responsables de los trastornos observados en la
longitud de la extremidad comprometida (miembro
afectado más largo), así como la fusión prematura
de la epífisis más tardía en el curso de la enferme-
dad (ocasionada por inflamación articular persis-
tente) es responsable del acortamiento del miembro
de la región articular afectada.
644
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 644
La persistencia de inflamación en la articula-
ción temporomandibular (TMJ) puede ocasionar
micrognatia considerable, hipoplasia y asimetría
mandibular y facial.
La detección temprana de la afectación de la TMJ
es muy importante, ya sea a través de la presencia
de dolor mandibular, desviación mandibular o limi-
tación de la apertura bucal. El mecanismo de altera-
ción de crecimiento en articulación TMJ es debido
no sólo a lesión articular y del cóndilo mandibular,
sino también al pobre desarrollo de los músculos
maseteros, debido al dolor persistente en TMJ.
Osteoporosis
La presencia de osteopenia generalizada y locali-
zada ha sido bien descrita en AIJ. Los niños con
artritis presentan disminución del contenido mine-
ral óseo, comparado con normales sanos de igual
edad. El esqueleto apendicular cortical es el más
afectado, hay alteración en la mineralización por
defecto o falla en la formación ósea, y el grado
de osteopenia correlaciona con la actividad de la
enfermedad. Han sido descritas fracturas por com-
presión de columna vertebral y de huesos largos.
Estrategias de prevención de la osteopenia y osteo-
porosis incluyen: control de la inflamación, ejerci-
cios que descarguen peso, minimización de la dosis
de corticosteroides y suporte nutricional (aporte de
calcio y vitamina D). Agentes como los bisfosfona-
tos son considerados en el tratamiento de las frac-
turas relacionadas con osteoporosis[24].
Síndrome de activación macrofágica (SAM):
este síndrome es una seria complicación de la AIJ,
sobre todo de la forma sistémica de la enfermedad
(prevalencia del 10%), relacionado con una exce-
siva activación y proliferación de los linfocitos T y
macrófagos, con la subsiguiente liberación de cito-
quinas inflamatorias.
La sospecha del mismo se basa en la ocurrencia
de fiebre, (habitualmente cambio en el patrón de
fiebre), hepatoesplenomegalia, linfoadenopatías,
18/03/16 5:32 p.m.

depresión de las tres líneas celulares, deterioro
de la función hepática, coagulación intravascular
y disfunción del sistema nervioso central (SNC).
La presencia de hemofagocitosis en material his-
tológico (médula ósea, hígado, ganglio, bazo) no
siempre puede ser detectada, sobre todo, en esta-
dios tempranos de la enfermedad.
Macrófagos activados y células hemofagocíticas
han sido halladas en el 53% de los pacientes con
AIJ sistémica sometidos a aspirado de médula
ósea, sugiriendo la presencia de SAM subclínico
en el 50% de pacientes con enfermedad sistémica.
En pacientes con SAM han sido descritas anorma-
lidades similares a las halladas en HLH (linfohis-
tiocitosis hemofagocítica), (disminución y pobre
actividad citolítica de células NK a menudo aso-
ciada con niveles anormales de expresión de perfo-
rinas y defectos en genes citolíticos).
Este síndrome puede ocurrir espontáneamente
como una complicación de la enfermedad activa
o ser desencadenado por una infección, cambio de
medicación o toxicidad a una medicación (inclu-
yendo los agentes biológicos).
Un alto índice de sospecha (frente a la aparición
de los síntomas y signos arriba mencionados) per-
mite realizar el diagnóstico temprano de esta grave
situación clínica y la rápida instauración de trata-
miento con el fin de disminuir la morbimortalidad
que el mismo trae asociada[19,20].
Amiloidosis: es una complicación bien recono-
cida de enfermedades inflamatorias e infecciones
de curso crónico. En el caso de la AIJ, su presen-
cia debe sospecharse en todo paciente con AIJ de
evolución crónica, prolongada que desarrolla hepa-
toesplenomegalia progresiva, proteinuria persis-
tente, diarrea inexplicable o epistaxis recurrente. Si
bien es de rara ocurrencia en América (0,14%), ha
sido reportada en 5% al 7,5% de niños portadores
de AIJ en países europeos. En la serie del grupo
de estudio pediátrico de PANLAR hemos obser-
vado cinco casos sobre 350 pacientes (12 años de
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 645
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
seguimiento, 1.4%), la presencia de proteinuria y
síndrome nefrótico han sido los hallazgos más fre-
cuentes.
Evolución y pronóstico
Si bien reportes sobre pronóstico de la AIJ en los
pasados diez años mostraban que sólo entre 40%
y 60% de los pacientes alcanzaban la remisión o
lograban algún grado de inactividad clínica, un
análisis más reciente sobre 437 pacientes seguidos
durante cuatro años mostró que sólo el 6% de los
ellos alcanzaron una remisión clínica fuera de tra-
tamiento, sostenida al menos durante cinco años.
A pesar de la persistencia de enfermedad activa a
largo plazo en un número importante de pacientes,
una marcada mejoría en el pronóstico funcional
ha sido documentada en la pasada década con una
menor proporción de pacientes (entre el 2,5% y el
10%) que persistían severamente discapacitados en
el seguimiento. Como predictores de pobre pronós-
tico funcional han sido identificados: la severidad y
extensión de la artritis al inicio de la enfermedad, la
ocurrencia de enfermedad simétrica, compromiso
temprano del carpo o la cadera, presencia de FR
positivo, persistencia de enfermedad activa y el
hallazgo de cambios radiológicos tempranos.
La artritis sistémica tiene un curso variable, el 50%
de estos niños presenta un curso monocíclico o
intermitente sujeto a periodos de remisión y recaí-
das. La artritis acompaña a los episodios febriles
y remite cuando las manifestaciones sistémicas
son controladas. El otro 50% de los pacientes pre-
senta un curso no remitente de la enfermedad. En
muchos de ellos, la sintomatología sistémica des-
aparece y los pacientes desarrollan una poliartritis
severa. Los pacientes que presentan este curso no
remitente son los que tienen altas posibilidades de
evolucionar con destrucción articular y desarrollar
un SAM. Los pacientes con oligoartritis tienen en
general el mejor pronóstico funcional, se han docu-
mentado tasas de remisión de la enfermedad del
25% al 47%. En aquellos que desarrollan un curso
poliarticular (oligoartritis extendida) puede obser-
645
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
varse presencia de erosiones. El curso de la enfer-
medad en los pacientes con poliatritis seropositiva
(FR positivo) se caracteriza, como en los adultos,
por compromiso difuso y progresivo de articulacio-
nes de manos y pies con cambios radiológicos tem-
pranos. La forma poliarticular seronegativa tiene
una evolución variable, lo que muestra la heteroge-
neidad de este subtipo de enfermedad.
La tasa de mortalidad en AIJ ha sido documentada
entre el 0,5% y el 4%, siendo esta aún mayor en la
forma sistémica de la enfermedad. En Europa, la
misma se asoció al desarrollo de amiloidosis y en
Estados Unidos a la actividad sistémica e infeccio-
nes. Una causa que ocasiona severa morbimortali-
dad en este grupo de pacientes es la ocurrencia de
SAM.
La tasa de remisión es mayor en la categoría oli-
goarticular persistente y menor en las poliarticula-
res (seropositiva y negativa), ERA y artritis psoriá-
sica. La enfermedad puede continuar activa aún en
la edad adulta (enfermedad sistémica y poliarticu-
lares), 20% de los pacientes que ingresan a la adul-
tez presentan afectación de su capacidad funcional.
Se requiere cirugía mayor en el 25% al 50% de los
pacientes, incluidos remplazos articulares.
El retraso en el diagnóstico, en la derivación del
niño con artritis al especialista, y retraso en el ini-
cio de un tratamiento adecuado, son factores aso-
ciados a un peor pronóstico clínico funcional[25,26].
Tratamiento
A pesar de que la AIJ no tiene curación específica,
es importante tener en cuenta que pueden ocurrir
remisiones espontáneas de la enfermedad y que
el abordaje terapéutico está dirigido a controlar la
actividad de la misma e inducir su remisión.
El abordaje terapéutico debe estar centrado en la
familia del paciente y debe ser provisto por un
equipo médico entrenado en esta patología, coor-
dinado por el reumatólogo pediatra, e “idealmente”
integrado por pediatra clínico, ortopedista, oftal-
646
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 646
mólogo, terapista físico y ocupacional, psicólogo y
asistente social[27].
El tratamiento intenta alcanzar el control completo
de la enfermedad (lograr la remisión es el obje-
tivo principal), preservando la integridad física y
psicológica del niño, previendo complicaciones a
largo plazo relacionadas con la misma enfermedad
o su tratamiento. Estos objetivos necesitan de un
cuidadoso seguimiento a largo plazo del paciente,
monitoreo del tratamiento, de la actividad de la
enfermedad y del daño que la misma ocasiona (la
realización periódica de imágenes permite docu-
mentar la progresión de una enfermedad erosiva).
Dado que la AIJ no es una entidad única, los abor-
dajes terapéuticos varían según categoría o subtipo
de artritis. A menudo es difícil saber al momento
del diagnóstico de la artritis qué niños desarro-
llarán un curso remitente y cuáles evolucionarán
hacia una enfermedad erosiva destructiva y persis-
tentemente activa.
El abordaje terapéutico incluye una adecuada
explicación de la enfermedad al niño y su familia,
asesoramiento sobre las actividades físicas que el
niño puede desarrollar de acuerdo con el grado de
actividad de la enfermedad, un programa de ejerci-
cios terapéuticos y tratamiento farmacológico.
Los AINE son utilizados al inicio en aproximada-
mente el 75% de los pacientes. El abordaje actual
incluye, además, la utilización de glucocorticoides
intrarticulares (CIA), bajas dosis de metotrexate
(MTX) semanal (estándar de oro para el trata-
miento de la artritis) y de nuevos agentes terapéuti-
cos como son los agentes biológicos.
Sin duda, es ideal tener la oportunidad de tratar la
enfermedad en “sus estadios iniciales”, donde la
respuesta a tratamientos más agresivos suele ser
más favorable.
Algunos autores plantean el abordaje terapéutico
de la AIJ en forma similar a los tratamientos onco-
lógicos, con una “fase de inducción” para llevar la
18/03/16 5:32 p.m.

enfermedad a la remisión y luego una “fase de man-
tenimiento” una vez alcanzada la remisión, enfati-
zando que la gran oportunidad es tratar la AIJ en
estadios tempranos antes de que aparezcan lesiones
irreversibles (periodo conocido como “ventana de
oportunidad”).
El abordaje inicial de tratamiento debe ser enérgico
en todos los niños, diferentes estrategias se utiliza-
rán según el subtipo de enfermedad y el reconoci-
miento temprano de los predictores de pronóstico
llevará a realizar modificaciones en el programa
terapéutico. Siendo indispensable para ello la deri-
vación temprana al reumatólogo infantil conocedor
de estos aspectos ligados al pronóstico y familiari-
zado con las drogas a utilizar[28].
Como se mencionó, los AINE habitualmente
son utilizados en el tratamiento de estos niños,
es importante para el pediatra familiarizarse con
algunos conceptos importantes sobre los mismos.
Estos son medicamentos que disminuyen los sig-
nos y síntomas de la inflamación, actúan de forma
rápida, sin modificar la evolución natural de la
enfermedad ni proteger específicamente del daño
articular. Característicamente inhiben la acción de
la cicloxigenasa (COX), disminuyendo la produc-
ción de prostaglandinas y leucotrienos y tienen un
efecto inhibidor de la activación transmembrana
de las células proinflamatorias. Con el descubri-
miento de las dos isoenzimas de la cicloxigenasa
(COX-1 y COX-2) y su naturaleza, se ha logrado
entender aún más el mecanismo de acción de los
AINE. La COX-1 se encuentra distribuida en los
tejidos y expresada en condiciones basales como
la citoprotección, la agregación plaquetaria, la
homeostasis vascular y el mantenimiento del flujo
renal. La COX-2 es una enzima inducible que se
expresa en los sitios de inflamación gracias a la
acción de mediadores inflamatorios como IL-1,
TNFα, endotoxinas y factores de crecimiento. Las
funciones de las COX comparten características
fisiopatológicas, ya que ambas cumplen papeles
protectores y también median la inflamación. Se
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 647
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
dispone actualmente de AINE COX-2 selectivos
como el nimesulida, celecoxib, rofecoxib y otros.
La gran mayoría de los AINE se absorbe bien
en el tracto gastrointestinal. Son ácidos débiles,
lipofílicos que en más de un 90% se encuentran
unidos a proteínas plasmáticas, propiedades que
favorecen su concentración en el tejido infla-
mado. Según su vida media se pueden dividir en
dos grupos: los de vida media corta (≤6 horas) ej.:
naproxeno, ibuprofeno; y los de vida media larga
(≥6 horas) ej: indometacina, nimesulida y rofe-
coxib. Este grupo de medicamentos son general-
mente buenos analgésicos y antipiréticos y a las
dosis adecuadas (más altas que las analgésicas),
muy buenos antinflamatorios[29]. Es importante
tener en cuenta algunas consideraciones antes
de iniciar la terapia con AINE:
- Tener un diagnóstico bien establecido para
escoger AINE adecuado (la respuesta varía
según subtipo de AIJ).
- Tener claros los objetivos de la terapia.
- Evaluar riesgo/beneficio de su utilización.
- Utilizar la dosis adecuada (recordar que la dosis
analgésica es un tercio de la dosis antinflamato-
ria) tabla 7.
- Esperar 6 a 8 semanas para evaluar la eficacia.
- Evitar las combinaciones de AINE porque
aumentan su toxicidad.
- Monitorizar posible toxicidad.
Tabla 7. Antinflamatorios utilizados en el tratamiento
de AIJ.
Fármaco Dosis (mg/kg/día)
Naproxeno 10 - 20 (dividido en 2 dosis)
Ibuprofeno 30 - 35 (dividido en 3-4 dosis)
Diclofenaco 2 - 3 (dividido en 2 dosis)
Indometacina 1,5 - 3 (dividido en 2 dosis)
Meloxicam 0,25 - 0,35 (en 1 dosis)
647
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 Capítulo 25
- Favorecer una buena adherencia al tratamiento
(ej. teniendo en cuenta dosis/día) por eso es
aconsejable iniciar tratamiento con naproxeno
dos veces al día a utilizar o ibuprofeno cada 6 u
8 horas; tener en cuenta, además de su eficacia,
su costo, ya que el tratamiento debe ser soste-
nido en el tiempo.
Se deben realizar periódicamente controles de
hemograma, examen general de orina, pruebas de
función hepática y renal cada 4-6 meses y estar
atentos ante datos de toxicidad en SNC y piel.
Los efectos indeseables en niños son menores que
en los adultos, presentando síntomas gastrointes-
tinales (10%) debido a un efecto tóxico local y
secundario a la inhibición de la síntesis de prosta-
glandinas, seguidos por las manifestaciones a nivel
renal, reacciones cutáneas y del SNC.
Los síntomas de gastropatía por AINE varían con
la edad. Los niños menores de 7 años tienden a
dejar de comer, despertarse a la noche, perder peso
y sentir molestias abdominales al levantarse. El
dolor abdominal que calma con comidas puede
estar ausente. Es importante medir sangre en mate-
ria fecal, ya que su presencia es un indicado útil de
gastropatía significativa. Estas drogas deben admi-
nistrarse generalmente con alimentos para dismi-
nuir la irritación gástrica. Si los niños a pesar de
ello presentan síntomas digestivos podemos sumi-
nistrarles concomitantemente: sucralfato, antiáci-
dos o bloqueantes H2.
Glucocorticoides: si bien no hay duda de que son
los agentes antinflamatorios más potentes, hay
consenso general en que deben ser indicados a una
dosis lo más baja posible con tiempos de adminis-
tración no prolongados.
Los glucocorticoides intrarticulares (CIA)
(idealmente hexacetonida de triamcinolona) son
utilizados frecuentemente ya sea al inicio de la
enfermedad o durante el curso de la misma. En
mono u oligoartritis ellos pueden ser utilizados
con AINE o remplazar a los mismos. Los CIA
648
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 648
son rápidamente efectivos (los pacientes expe-
rimentan rápida resolución de los síntomas a los
pocos días de la inyección) y evitan deformida-
des como por ejemplo el valgo de rodillas secun-
dario a contractura en flexión (debido a inflama-
ción persistente en la rodilla) o discrepancias de
longitud de miembros en niños con oligoartritis
asimétrica[30].
Su efecto puede tener larga duración. Alrededor
de dos tercios alcanzan la remisión al menos por
doce meses luego de la inyección intrarticular, la
duración es mayor en los pacientes con oligoartritis
vs. otras categorías de AIJ. Hay alguna evidencia
(sobre todo en literatura en adultos) de que el reposo
las 24 horas después del procedimiento mejora su
eficacia. Los niños pequeños pueden requerir de
sedación o anestesia para realizar el procedimiento.
Ha sido reportada atrofia subcutánea en el 5% en
rodillas hasta el 22% en carpos.
Glucocorticoides sistémicos
En AIJ, estas drogas están indicadas cuando existen
algunas de las siguientes manifestaciones:
1. Enfermedad sistémica no controlada, cuyas
complicaciones amenazan la vida del paciente
2. Presencia de iridociclitis crónica activa (sin
respuesta a tratamiento local)
3. Poliartritis activa severa no controlada bajo
plan básico de tratamiento
La dosis y el tiempo de administración de éstos
dependen de las manifestaciones de la enfermedad
que justificaron su indicación. Siendo dosis mayo-
res: entre 1-2 mg/Kg/día ante enfermedad sistémica
o iridociclitis y la dosis mínima posible entre 2,5 y
7,5 mg/día ante poliartritis. Un curso de bajas dosis
de prednisona es, en ocasiones, considerado para
mejorar el dolor y la rigidez en niños con severa
poli artritis que no responden a otros tratamientos y
están aguardando el efecto terapéutico de la droga
de segunda línea.
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El metotrexate es la droga modificadora de
enfermedad más utilizada para el tratamiento
de la AIJ. Es utilizada en niños con artritis activa
persistente[31]. Es la droga de elección inicial en
el tratamiento de la AIJ. La dosis es de 15 mg/m2
semana, dosis mayores no han demostrado mayor
efectividad clínica y sí un aumento en el desarrollo
de efectos colaterales. Su efecto puede observarse
entre las 6 y 12 semanas. En general esta droga es
bien tolerada por los niños, se administra en con-
junto con ácido fólico (5 mg/semana o 1 mg/día)
para disminuir la frecuencia y severidad de efectos
adversos. Los efectos colaterales de más frecuente
observación son los gastrointestinales: dolor abdo-
minal, náuseas, úlceras orales, disminución del
apetito y elevación de las enzimas hepáticas. Un
estudio aleatorizado multicéntrico ha demostrado
que el MTX aplicado por vía parenteral ejerce su
máximo efecto terapéutico (en dosis de 15 mg/m2
semana)[32].
El monitoreo de seguridad de rutina del MTX
requiere la realización de un hemograma completo,
recuento de plaquetas, enzimas hepáticas, albú-
mina y creatinina cada 4 a 8 semanas.
La introducción de terapias biológicas ha provisto
de una importante y nueva opción terapéutica para
el tratamiento de la AIJ. Estas drogas han modi-
ficado el pronóstico y evolución de la AIJ, modi-
ficando la calidad de vida de los pacientes y per-
mitiendo a estos pacientes alcanzar y sostener la
remisión clínica.
Identificar el grupo de pacientes que necesita la
incorporación temprana de biológicos es un obje-
tivo importante en el cuidado clínico de estos
niños. Dado que el objetivo del tratamiento en
AIJ es obtener la remisión (inactividad clínica),
aquellos niños que no respondan al tratamiento con
MTX parenteral (como fuera mencionado) o aque-
llos que independientemente del subtipo de artritis
que padezcan, presenten daño articular al diagnós-
tico (ej.: presencia de erosión articular o estrecha-
miento del espacio articular) merecen ser tratados
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Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
agresivamente para lograr una rápida remisión y
reducir el tiempo de enfermedad activa. Los agen-
tes inhibidores de TNF-α son a menudo la primera
elección para todas las categorías, excepto para los
sistémicos. Etanercept, adalimumab, infliximab
son los más comúnmente usados en AIJ, sólo los
dos primeros están aprobados por FDA. Para los
pacientes que padecen uveítis como complicación
de su AIJ, el adalimumab o infliximab son las dro-
gas utilizadas para controlar la inflamación ocular.
Las recomendación de ACR (2011) para el trata-
miento de AIJ sugieren el uso de anti-TNF como
agente de segunda o tercera línea en pacientes que
persistan con enfermedad activa pos-MTX, y acon-
sejan su incorporación temprana frente a manifes-
taciones asociadas a pobre pronóstico funcional,
enfermedad poliarticular o sacroilitis activa[33].
Cuando el paciente no alcanza la mejoría al menos
después de tres meses de uso de un anti-TNF, un
segundo anti-TNF está indicado. Posterior a la falla
a dos agentes anti-TNF-α, se recomienda iniciar
otra clase de biológico, están recomendados aba-
tacept o tocilizumab. La tasa de respuesta suele ser
menor que aquella lograda en los pacientes previa-
mente no tratados con agentes biológicos.
El mecanismo de acción (target al cual están diri-
gidas) las dosis y vías de administración están des-
critas en la tabla 8[34-35].
Con los agentes anti-TNF, la posibilidad potencial
de riesgo de infecciones particularmente infeccio-
nes tuberculosa y micóticas deben ser tenidas siem-
pre en cuenta.
Por ese motivo está siempre indicado un tamizaje
para TBC antes del inicio del tratamiento. Si bien
ha sido descrito el desarrollo de linfoma de Hod-
gkin en pacientes que recibían etanercept. Los
anti-TNF-α no han demostrado per se estar aso-
ciados con una mayor tasa de malignidad en AIJ,
no mayor que el riesgo que padecen los pacientes
por su propia enfermedad. El uso de rituximab ha
sido sugerido frente al paciente con poliartritis con
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 Capítulo 25

Tabla 8. Agentes biológicos utilizados en el tratamiento de AIJ.

Clase Nombre genérico Dosis recomendada Vía de administración

Etanercept 0,8 mg/kg/semanal máximo 50 mg) SC
15-30 Kg: 20 mg c/ 2 semanas
Adalimumab SC
Anti -TNF ≥ 30 Kg : 40 mg c/ 2 semanas
3-6 mg/kg
Infliximab IV
0 - 2 - 6 y posteriormente cada 4 semanas
Anakinra 1-4 mg /kg / día SC
AIJs:
Rilonacept 4,4 mg/kg/sem (máximo 320) dosis de carga SC
Bloqueantes de IL-1 2,2 mg/kg (máximo 160)
AIJs:
Canakinumab 4 mg/kg/ dosis SC
(máximo 300 mg) cada 4 semanas
AIJs
< 30 kg: 12 mg/kg/dosis cada 2 semanas
≥ 30 kg: 8 mg/kg/dosis cada 2 semanas
(máximo 800 mg)
IV
Bloqueantes de IL-6 Tocilizumab AIJp
(SC en estudio)
< 30 kg: 12 mg/kg/dosis cada 4 semanas
≥ 30 kg: 8 mg/kg /dosis cada 4 semanas
(máximo 800 mg)
CTLA-4 10 mg/kg (máximo 1.000 mg) semanas 0, 2, IV
Abatacept
4 y cada 4 semanas (SC en estudio)
750 mg/m2 dosis máxima 1.000 mg x dosis
Anti CD20 Rituximab IV
(2 semanas aparte)

SC: subcutáneo, IV: intravenoso.

inadecuada respuesta a los anti-TNF alfa y aba-
tacept (particularmente en aquellos con poliartritis
seropositiva)[36-40].
Los pacientes con enfermedad sistémica han
demostrado tener una mejor respuesta a los agentes
que inhiben al IL-1 (anakinra, canakinumab, rilo-
nacept) e IL-6 (tocilizumab)[42-45].
Según las guías de recomendación, los anti-IL-1
estarían indicados en pacientes con AIJ sistémica
con enfermedad sistémica activa a pesar del uso de
AINE y glucocorticoides o en pacientes con mani-
festaciones predominantemente articulares refrac-
tarias al MTX.
En pacientes con enfermedad sistémica (sin SAM
como complicación) agentes biológicos tales como
anakinra, rilonacept, canakinumab y tocilizumab
han demostrado tener eficacia. Ante la presencia
de un SAM, el anakinra ha sido reportado como
el biológico de elección por su rápida acción y
alcance de eficacia, el mismo puede ser utilizado
también por vía intravenosa.
Vacunación
Estos niños deben ser correctamente evaluados
cuando se planea el esquema de vacunación, con el
fin de establecer los riesgos versus beneficios que
implica inmunizarlos. Es importante controlar el
carnet de vacunación y considerar aquellas vacu-
nas especiales que por su patología de base así lo
requieran. De ser posible, iniciar vacunas antes de
la inmunosupresión (las vacunas pueden ser menos

650

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inmunogénicas durante el periodo de inmunosu-
presión) y en ocasiones es necesario cuantificar los
títulos de anticuerpos.
Las vacunas con virus vivos/atenuados se encuen-
tran contraindicadas en pacientes inmunosupri-
midos (antipoliomielitis oral, triple viral, BCG,
varicela, fiebre amarilla). Deben aplicarse vacu-
nas inactivadas de calendario: hepatitis A y B,
Influenza, IPV (antipoliomielítica inactivada
inyectable tipo Salk); vacunas consideradas espe-
ciales. Neumococo (conjugada y polisacárido),
Haemophylus influenzae y Meningococo serotipo
C (conjugada).
Es importante además considerar y completar el
esquema de vacunación en convivientes: Salk, Tri-
ple viral, Varicela e indicar anualmente la Vacuna
Antigripal[46].
Comentario final
Ha sido el objetivo de este capítulo que los pedia-
tras internistas/reumatólogos de adultos que asisten
niños reconozcan y conozcan esta enfermedad.
Las razones para ello se resumen aquí: 1. La artritis
idiopática juvenil es la enfermedad reumática cró-
nica más frecuente en la infancia, 2. Es importante
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Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
conocer otras entidades diferentes a ésta, que pre-
senten “artritis” como manifestación inicial (tales
como infecciones y tumores) donde los abordajes
terapéuticos son bien diferentes, 3. Su diagnóstico
es básicamente clínico, 4. Realizarlo temprana-
mente con una derivación oportuna al especialista,
sin duda beneficia al paciente con el fin de que
reciba un tratamiento adecuado y 5. Su integración
al equipo terapéutico es fundamental en el esfuerzo
de ayudar a controlar comorbilidades, sospecha
temprana de complicaciones, abordaje terapéutico
de las emergencias junto con el especialista y es
muy importante que el niño y sus padres reciban
suficiente información y educación con respecto a
la enfermedad, su pronóstico y tratamiento. Man-
tener una actitud optimista frente a la enfermedad,
no olvidando que la prioridad, además del esfuerzo
de controlar la actividad de la enfermedad, es esti-
mular al normal desarrollo psicólogo y social del
niño, mantener la asistencia al colegio es parte del
programa y sus maestros también forman parte del
equipo de tratamiento.
Sin duda, el manejo bien coordinado de estos
pacientes requiere de un equipo terapéutico multi-
disciplinario.
651
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
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domized trial of tocilizumab in systemic juvenile id-
iopathic arthritis. N Engl J Med. 2012;367(25):2385-
95.
654
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 654
46. Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M, Borrow R,
van der Klis F, Koné-Paut I, Fasth A, et al; EULAR.
EULAR recommendations for vaccination in paediat-
ric patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis.
2011 Oct;70(10):1704-12.
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

Artropatías en el niño menor de un año de edad? Sin duda, la AIJ es la

menor de un año
El clasificar enfermedades persigue dos grandes pro-
pósitos: investigación y diagnóstico. El primero al
permitir establecer grupos nosológicos homogéneos
para estudiar sus causas, desarrollar biomarcadores
y otros métodos diagnósticos, ensayos clínicos tera-
péuticos y predictores pronósticos. Para el clínico, la
clasificación asiste en el diagnóstico diferencial, la
tarea más difícil e irremplazable del médico frente
al paciente. En este capítulo, el énfasis es clasifi-
catorio y de diagnóstico diferencial. Las diferentes
entidades clínicas se cubrirán a grandes rasgos, en
un esfuerzo más extensivo que intensivo, ya que los
libros de texto, la internet y sitios como OMIM son
muy efectivos para profundizar en la enfermedad ya
sospechada o diagnosticada (tabla 1).
El ejercicio de diagnóstico diferencial de la artritis
en el periodo neonatal en particular y en el pream-
bulatorio en general es un desafío para el reumató-
logo. Como se verá en la sección dedicada a AIJ,
la edad de diagnóstico de la forma más común de
AIJ, la forma oligoarticular, es 24 meses, es decir
en un paciente que ya ha empezado a caminar, lo
que hace que el trastorno de marcha y la rigidez
posreposo sean evidentes. ¿Cuáles son entonces los
síntomas de presentación de artropatía en el grupo
más común de las artritis crónicas en niños; sin
embargo, en el grupo menor de un año hay otras
artropatías que se deben considerar, en especial las
sindrómicas (alteraciones cromosómicas), genéti-
cas, las asociadas a displasias óseas, enfermedades
por depósito, alteraciones genéticas del colageno y
las artritis monogénicas.
El ejercicio diagnóstico es también diferente en
el grupo de artritis con componente sistémico. La
enfermedad de Still tiene presentación diferente en
el lactante pero además en este grupo es donde las
enfermedades autoinflamatorias se diagnostican
con frecuencia y deben tenerse en cuenta.
Las artritis reactivas son raras en esta edad pero las
infecciosas son relativamente comunes en el con-
texto de la septicemia neonatal y hay también artro-
patías y condropatías infecciosas crónicas, entre las
cuales la sífilis congénita es la más importante.
En esta sección, debido a la extraordinaria ampli-
tud del tema, sólo se esbozarán las manifestaciones
salientes de los prototipos más comunes de cada
grupo. Una vez más, la intención aquí no es la des-
cripción exhaustiva de cada enfermedad sino la de
dejar clara la noción de que en este grupo etario el
diagnóstico diferencial de artritis es muy diferente
al del niño mayor y aún más al del adulto

Tabla 1. Ejemplos de datos de la historia clínica y examen físico en el diagnóstico diferencial de artritis

Dato anamnésico o físico Ejemplos diagnósticos

Historia familiar de artritis
Retraso de crecimiento
Macrocefalia
Dismorfismo facial
Contractura no inflamatoria
Hipermovilidad
Dolor intenso de miembro
Alteración de longitud de miembros
Agrandamiento articular
CACP, autoinflamatorias, dermatoartritis histiocítica familiar, sindrome de Blau
AIJ, osteocondrodisplasias, mucopolisacaridosis
CINCA
Artropatía cromosómica, mucopolisacaridosis
Síndrome de Beal, Cornelia de Lange
Ehlers-Danlos, homocistinuria, Marfán, síndrome de Stickler
Infección, síndrome de Engelman, síndrome de Fabry
Displasias óseas
Displasia espondiloepifisiaria, síndrome de Kniest

655

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 655 18/03/16 5:32 p.m.

 Capítulo 25
Principios anamnésicos y del
examen físico
Artritis crónica
En la anamnesis, las manifestaciones de la artri-
tis crónica en el infante de 6-12 meses tienden a
ser reconocidas tardíamente. En el gateo se nota un
asimetría y una tendencia a arrastrar el miembro
inferior en la artritis de rodilla y una total interrup-
ción del gateo en la artritis de cadera. La artritis
de tobillo se detecta por hinchazón. Otro síntoma
es el llanto provocado por la manipulación durante
el cambio de pañales característico de la artritis
de cadera y rodilla cuando las articulaciones son
sujetas a vectores de extensión pasiva. La afecta-
ción de codo y muñeca se presenta con retroceso de
hitos evolutivos de prensión fina y una posición del
miembro superior en aducción y rotación interna
del hombro. La hinchazón articular en muñecas y
dedos de manos y pies es reconocida usualmente
por los padres, aunque, la mayoría de las veces, es
ignorada por un tiempo en oportunidades prolon-
gado, ya que se atribuyen erróneamente a trauma,
incluso después de la visita clínica u ortopédica. La
contractura en flexión en el niño preambulatorio
con artritis crónica es prácticamente la regla y se
pueden observar flexiones de rodilla de hasta 90
Figura 1. Inspección articular en el infante. El paciente en brazos de su madre. Inflamación del segundo y cuarto ortejo
del pie derecho (derecha) y de la articulación subastragalina izquierda (izquierda)
656
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 656
grados aún no detectados por los padres, ya que el
tono flexor predominante en esta edad enmascara
la contractura. Las artritis de tobillo suelen atri-
buirse a espasticidad, creando confusión y estu-
dios innecesarios o a pie equino varo, lo que lleva
a intervenciones fisioterapéuticas incorrectas. La
artritis de rodilla, codo y cadera suelen atribuirse a
artrogriposis, dando lugar también en estos casos
a intervenciones fisioterapéuticas sin resultados
En el examen físico, la evaluación del estado de
crecimiento es fundamental ya que un retraso pon-
doestatural es indicador de inflamación crónica. El
perímetro cefálico puede estar afectado en enfer-
medades asociadas a hidrocefalia. Hay que prestar
atención a dismorfias faciales que se observan en
los síndromes cromosómicos, las enfermedades de
atesoramiento y las ostecondrodisplasias, en las que
además la ponderación de la longitud de los miem-
bros y su proporcionalidad son de gran importancia
diagnóstica. El examen físico articular en esta edad
requiere tiempo y paciencia por parte del clínico.
Si en el examen físico se detecta sinovitis con
edema, el reconocimiento es fácil. El examen debe
ser exhaustivo y el clínico armado de paciencia
alternando la inspección de las diferentes articula-
ciones con el niño en la falda o alzado por la madre
18/03/16 5:32 p.m.

o el padre. Muchas veces se requiere mantener al
padre con el niño en brazos y rotar alrededor para
observar las articulaciones (figura 1). La inspec-
ción comparativa, en especial de las pequeñas arti-
culaciones, provee mucha información. El examen
de la temperatura articular debe seguir a la inspec-
ción, ya que en este grupo de edad la hiperemia y
el calor local se notan con más facilidad debido a
lo delicado de la piel. Por fin se pasa al rango de
movimiento donde se requiere confianza y calma
del pacientito, ya que inevitablemente habrá resis-
tencia. Como en todos los grupos de edad, además
del examen físico usual se debe prestar atención
a piel y ojos debido a la frecuencia con que estos
órganos se afectan en asociación con artritis.
Artritis aguda
En esta forma de inflamación articular domina la
irritabilidad y los síntomas sistémicos. El neonato
con artritis séptica de hombro deja de mover el
miembro superior (pseudoparálisis), las efusiones
son claramente visibles y también la hiperemia y
el calor local. Una característica reconocida hace
décadas de la artritis séptica de cadera neonatal
es su tendencia a producir dislocación, aunque la
naturaleza exacta del mecanismo no es clara[1].
Características clínicas y
clasificación
Enfermedades predominantemente
artropáticas
Artritis idiopática juvenil (AIJ): en esta sec-
ción nos referimos a las formas no sistémicas de
la enfermedad en el primer año de vida. La forma
oligoarticular es la más común en general y la más
común en esta edad también aunque el comienzo
por debajo de un año quizás no represente más de un
5% a 10% del total de los oligoarticulares. La rodi-
lla es las más frecuentemente afectada y la mani-
festación clínica más notable es la contractura en
flexión y el retraso del comienzo de la marcha o del
gateo. Cuando el lactante empieza a gatear se nota
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 657
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
“arrastre” del miembro afectado. Por la mañana,
la contractura es más intensa debido a la rigidez
matinal y el lactante puede irritarse al momento
del cambio de paňales o del baño. Debido a la alta
frecuencia de uveítis en este subtipo de AIJ (alre-
dedor del 20%) los exámenes oftalmológicos cada
3-4 meses son imprescindibles. Deberá tenerse en
cuenta que para el seguimiento de niños de edad
tan temprana se requiere un oftalmólogo pediatra.
La forma poliarticular es más reconocible aunque
más infrecuente. Su presentación no es diferente de
las de los niños ambulatorios, excepto que como en
la forma oligoarticular habrá severa contractura y
retraso o alteración de la marcha/gateo además de
retraso de adquisición de motricidad fina debido al
compromiso de muñeca y de articulaciones interfa-
lángicas[2]. Una de las características típicas de la
enfermedad cuando afecta edades tan tempranas es
la intensidad del trastorno local de crecimiento.
Las articulaciones se vuelven bulbosas hay extenso
agrandamiento óseo epifisiario, que simula a veces
displasias óseas y que tiende a persistir aun cuando
la enfermedad es controlada. El trastorno local de
crecimiento no es específico de esta edad y se ve en
todos los grupos etarios, llevando a diferencia de
longitud de miembros, ensanchamiento de cóndi-
los y otras deformidades. Lo que caracteriza a esta
edad es la severidad del sobrecrecimiento.
Las otras formas de AIJ no sistémica como la artri-
tis ligada a entesitis, la artritis psoriásica, las artritis
posdisentéricas y las asociadas a enfermedades del
tejido conectivo, como dermatomiositis y esclero-
dermia, raramente se ven antes de los 6 años de
edad y no se tratarán aquí. Excepciones existen, y
el autor ha tratado un varón de 6 meses con artri-
tis posdisentérica, entesitis de Aquiles y uveítis. El
lupus neonatal no presenta artritis.
Las artritis en las vasculitis sistémicas rara vez son
forma de presentación. La púrpura de Schonlein-
Henoch se observa predominantemente en los
niños de edad escolar; sin embargo, su equivalente
en el menor de un año, el síndrome hemorrágico
657
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
edematoso infantil, puede presentar una artropa-
tía dolorosa de tobillos y rodilla. El cuadro cutá-
neo equimótico confluente (hemorragia en roseta)
y las alteraciones del pabellón de la oreja (signo
de Finkelstein) hacen que la artritis sea soslayada
debido a lo dramático de la manifestación cutánea.
Además, el edema generalizado del miembro, pre-
ferentemente inferior tiende a ocultar la sinovitis
subyacente.
Artritis familiares: Este grupo de artritis es carac-
terístico del periodo temprano, aunque puede haber
retraso diagnóstico significativo. En el síndrome
CACP (camptodactilia, coxa vara, pericarditis)
se ha demostrado la asociación con la deficiencia
de lubricina (proteoglicano 4). Esta glicoproteína
es un componente importante del líquido sinovial
aunque su mecanismo exacto no se conoce, la
membrana sinovial tiene poco infiltrado inflamato-
rio y se hallan células gigantes multinucleadas. Clí-
nicamente se observa artritis de las articulaciones
interfalángicas con contractura temprana (campto-
dactilia). En la dermatoartritis histiocítica fami-
liar (DHF) el fenotipo se caracteriza por nódulos
subcutáneos con abundantes histiocitos pero sin
células gigantes (a diferencia de la enfermedad de
Blau). Los pacientes además presentan enfermedad
ocular severa. En la descripción original, el padre y
sus dos hijos se presentaron con artritis destructiva
y nódulos subcutáneos con el característico infil-
trado histiocítico. Es posible que esta enfermedad
sea una variante temprana de la reticulohistiocito-
sis multicéntrica (RHM) que se diferencia sólo por
la tinción de los histiocitos, que en este último caso
presentan gránulos PAS positivos[3]. La enferme-
dad de Blau completa el grupo de artritis familia-
res con células gigantes en la membrana sinovial.
Esta enfermedad autosómica dominante es debida
a una mutación en el gen NOD2 que codifica un
receptor intracelular de la inmunidad innata y se
caracteriza por una poliartritis voluminosa con típi-
cos granulomas histiocíticos y de células gigantes
indistinguibles morfológicamente de los granulo-
mas de la sarcoidosis. La artritis tiende a aparecer a
658
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 658
los 24 meses pero hay casos de aparición más tem-
prana. Los infantes presentan un exantema ictio-
siforme en los primeros meses de vida. Alrededor
del 70% desarrolla una panuveítis severa[4]. El sín-
drome de Torr-Winchester es una forma de dis-
plasia ósea de herencia autosómica recesiva debida
a una mutación hipomórfica en el gen MMP4, que
codifica una de las metaloproteinasas. Lo inclui-
mos en este grupo por su aparición aguda con una
severa artropatía dolorosa que termina en osteólisis
con reabsorción de carpos, tarsos y epífisis, dedos
de la mano y pies. El síndrome de Torg presenta
además nódulos subcutáneos dolorosos y tam-
bién se conoce como síndrome NAO (Nodulosis-
Artopatia-Osteólisis). La presencia de mutaciones
en el mismo gen (MMP4) determina que ahora se
conozca a las dos enfermedades como un continuo
(síndrome de Torg-Winchester). Este síndrome está
asociado a estatura corta y rasgos faciales dismór-
ficos que se hacen aparentes más tarde en la evo-
lución[3].
Artritis asociada a alteraciones cromosómicas.
Las artritis asociadas a síndromes cromosómicos
son indistinguibles de la AIJ y pueden presentarse
simulando la forma oligoarticular o poliarticular.
Hay tres aspectos importantes que se deben tener en
cuenta: 1. El aspecto clínico se ve influido por las
alteraciones propias del síndrome al que se super-
ponen; por ejemplo, el cúbito valgo del síndrome
de Turner, la braquidactilia e hipermovilidad del
síndrome de Down. 2. La multitud de alteracio-
nes esqueléticas así como el retardo evolutivo de
estos niños retrasa invariablemente el diagnóstico
de la enfermedad inflamatoria. 3. Excepto en los
casos de dismorfismo severo, la artritis puede ser
la forma de presentación de un síndrome cromosó-
mico. El reumatólogo infantil debe tener siempre
presente la existencia de estas condiciones y pres-
tar atención al crecimiento y a dismorfias sutiles.
Un ejemplo claro donde esto es importante es el
síndrome de Turner, especialmente el mosaico, en
donde la estatura no se afecta tanto. El diagnós-
tico es importantísimo, ya que existen compromi-
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

sos viscerales como coartación aórtica o riñón en
herradura que pueden estar presentes en las niñas
con síndrome de Turner en forma asintomática.
Las alteraciones cromosómicas que más frecuente-
mente presentan artritis (AIJ símil) son la trisomía
21, El síndrome de Di George (deleción 22q), el
síndrome de Turner (X0), el síndrome de delecion
18q y el síndrome de deleción 18p[3].
Artritis de las inmunodeficiencias las inmunode-
ficiencias están cobrando cada vez más importan-
cia para la práctica del reumatólogo infantil, ya que
se continúan encontrando nuevas mutaciones (en
este momento más de 300) y no todas las inmuno-
deficiencias se presentan con infecciones sino que
son predominantemente o exclusivamente autoin-
munes. Hoy en día lo que define a una enferme-
dad como inmunodeficiencia no es la presencia de
infección persistente, invasiva u oportunista sino
que la mutación esté asociada a un déficit de fun-
ción (mutación hipomórfica). La mayoría de las
inmunodeficiencias asociadas a inmunidad celular
que se presentan con autoinmunidad son sistémi-
cas no artríticas de manera que no se discutirán en

Tabla 2. Lista de enfermedades autoinflamatorias monogénicas

Enfermedad Mutación (gen) Herencia Proteína Fenotipo Referencia

FMF MEFV AR Pirina Fiebre periódica FMF consorcio, 1997
TRAPS TNFR1 AD TNFR1 Fiebre periódica Mc Dermott, 1990
Mevalonato
HIDS MVK AR Fiebre periódica Drenth, 1999
kinasa
FCAS 1 NLRP3 AD Criopirina Inducida por frío Hoffman, 2003
FCAS2 (Guadalupe) NLRP12 AD NLRP12 Inducida por frío Jeru, 2004
MWS NLRP3 AD NLRP3 Urticaria/hipoacusia Hoffman, 2001
Artritis neonatal
CINCA NLRP3 AD NLRP3 Aksentijevich, 2002
severa
Artritis, pioderma
PAPA PTSPPIP 1 AD PTSPPIP1 Wise, 2002
gangrenoso, acné
Artritis
Blau NOD2 AD NOD2 granulomatosa, Miceli-Ricard, 2002
panuveítis
CAMPS CARD14 AD CARD14 Psoriasis pustulosa Fucks/Jordan, 2012
MAJEED LPN2 AR LPIN2 CRMO, mielodisplasia Ferguson, 2003
DIRA IL1RA AR IL-1Ra CRMO, pustulosos Aksentijevich, 2009
PSMB Paniculitis, artritis,
CANDLE PSMB-8 AR Agarwal, 2010
(proteosoma) lipoatrofia
DITRA IL-36RA AR IL-36Ra Psoriasis pustulosa Marrakchi, 2011
Enfermedad bullosa,
APLAID PLCG2 AD PLCG2 Zhou, 2012
inmunodeficiencia
ADA2 CECR1 AR ADA2 PAN, infarto cerebral Zhou/Elkan, 2014
Vasculitis, neumonitis
SAVI TMEM173 AR TMEM173 Liu, 2014
intersticial
SAM recurrente NLRC4 AD NLRC4 SAM recurrente Canna, 2014

659

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 659 18/03/16 5:32 p.m.

 Capítulo 25
este capítulo. Por el contrario, las enfermedades de
inmunodeficiencia humoral que se presentan en la
segunda mitad del primer año de vida son carac-
terísticamente artríticas y clínicamente indistingui-
bles de la artritis de la AIJ. La inmunodeficiencia
variable común y la deficiencia de IgA pueden
presentarse exclusivamente con un cuadro AIJ-
símil[5].
Artritis predominantemente
sistémicas
Artritis asociadas a síndromes
monogénicos autoinflamatorios
Este grupo de enfermedades está caracterizado por
la presencia de un estado inflamatorio persistente o
periódico y se debe a mutaciones de genes involu-
crados en la inmunidad innata. La importancia del
componente artrítico es variable e intenso como
en CINCA y PAPAS a transitoria y leve como en
HIDS[6,7]. La tabla 2 contiene una lista de las enfer-
medades monogénicas autoinflamatorias de impor-
tancia para el reumatólogo.
Síndrome CINCA/NOMID: conocida por estos
dos acrónimos es la enfermedad articular neonatal
por antonomasia. CINCA (Chronic Infantile Neu-
rological Cutaneous and Articular síndrome) o
NOMID (Neonatal Onset Multisystemic Disease)
es debida a diversas mutaciones en el gen NLRP3
o CIAS1 que codifica la proteína criopirina y se
hereda en forma dominante. Junto con el síndrome
de Muckle Wells (MWS) y la enfermedad autoin-
flamatoria familiar por frío tipo 1 (FCAS 1, por
sus siglas en inglés) constituyen el grupo CAPS
(CIAS1 associated, periodic syndromes). El lla-
mado NLRP3 inflamasoma se encuentra en un
estado permanente de autoactivación que lleva a
la liberación tónica de IL-1 por las células del sis-
tema innato, en especial los monocitos. De los tres
miembros del grupo, CINCA es la que aparece más
temprano y la de fenotipo más grave. Aunque el
síndrome clínico es amplio, incluyendo exantema
660
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 660
urticariano, meningitis recurrente con hidrocefa-
lia secundaria, inflamación coclear con hipoacusia
sensorial y uveítis, lo más característico y que nos
ocupa ahora es la artropatía. Al nacer, el exantema
urticariano y la fiebre suelen estar presentes, hay
alta frecuencia de prematuridad. La artropatía puede
presentarse como dolor articular periódico pero en
1/3 de los pacientes es crónica y se manifiesta antes
de cumplir el primer año. Es una artropatía simé-
trica que afecta primariamente las rodillas seguidas
de tobillos, codos y muñecas. Además de la con-
tractura y el dolor hay un crecimiento intenso de
la metáfisis distal y la epífisis, produciendo defor-
maciones severas. Las alteraciones radiográficas
son muy específicas, incluyen osificación irregular
y espiculada del centro de osificación, reticulación
del trabeculado óseo y ensanchamiento epifisario
grotesco. La periostitis es frecuente.
PAPAS: este acrónimo define una enfermedad
caracterizada por episodios de artritis piogénica
estéril, pioderma gangrenoso y acné severo (Pyo-
genic Arthritis, Pioderma gangrenoso & Acné), se
hereda en forma autosómica dominante y se debe
a una mutación con ganancia de función del gen
PSTPIP1. La artritis se caracteriza por episodios
agudos de sinovitis, en general monoarticular, que
simulan artritis séptica. Afecta rodilla, codo y tobi-
llo preponderantemente. La artritis es la primera en
aparecer y puede ocurrir en niños menores de un
año. El pioderma puede presentarse como una reac-
ción patérgica a las inoculaciones de vacunación y
el acné quístico es severo y ocurre en la adolescen-
cia. Los episodios de artritis aguda terminan pro-
duciendo cambios destructivos en la articulación
afectada.
FMF: La Fiebre Mediterránea Familiar fue la pri-
mera de las enfermedades autoinflamatorias en las
que se encontró una mutación definida, utilizando
los métodos clásicos de desequilibrio de enlace.
El gen mutado es conocido como MEFV y su pro-
ducto es la pirina. El mecanismo por el cual esta
mutación produce la enfermedad es desconocido
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
Figura 2. Lipoatrofia posinflamatoria en una paciente con numerosos
episodios agudos de TRAPS
Figura 3. Exantema erisipelatoide en un paciente pediátrico con FMF.
Gentileza de Carine Wouters, MD, PhD. UZK Leuven, Bélgica
pero la opinión predominante es que la pirina es un regula-
dor de la inflamación innata y su deficiencia genera autoinfla-
mación, la mutación está asociada a déficit de función como
es esperable en enfermedades recesivas. Las manifestaciones
articulares son frecuentes y principalmente son artralgias aso-
ciadas al episodio febril. Cuando se desarrolla artritis (usual-
mente en niños mayores), es mono u oligoarticular. La artritis
puede ser la primera manifestación de la enfermedad aunque
rara vez se presenta antes del año de vida
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 661
HIDS: El síndrome de hipergamaglobu-
linemia D es inesperadamente el resul-
tado de una deficiencia de una enzima
perteneciente a la cadena sintética del
colesterol, la mevalonato cinasa. Esta
enfermedad recesiva se debe a una defi-
ciencia parcial de esta enzima, ya que la
deficiencia total se asocia a una enfer-
medad diferente: aciduria mevalónica.
Esta enfermedad típicamente comienza
antes del año con ataques de fiebre,
dolor abdominal exantema y estomati-
tis. Los dolores articulares acompañan
al ataque frecuentemente y a veces se
produce artritis que, a diferencia de la
de la FMF, tiende a ser poliarticular y
a resolverse con la cesación del episo-
dio[7].
TRAPS: la mutación asociada a esta
enfermedad, conocida históricamente
como fiebre hiberniana, fue descrita
poco después del descubrimiento del
gen de la FMF. A diferencia de la FMF,
esta enfermedad es de herencia auto-
sómica y se debe a una mutación con
ganancia de función del receptor 1 de
TNF, de ahí su nuevo nombre basado
en sus siglas inglesas (Tumor Necro-
sis Factor Receptor Associated Perio-
dic Syndrome). La enfermedad es de
comienzo bien temprano y es la que
más se asemeja a la AIJ de comienzo
sistémico. Los episodios pueden ser
de larga duración y se caracterizan
por fiebre, exantema macular intenso,
edema palpebral, serositis y artritis.
Esta última reviste severidad variable,
en general se manifiesta como artral-
gia aunque se puede observar artritis de
articulaciones grandes. Otra alteración
por la que el reumatólogo es consul-
tado es el intenso dolor muscular. Una
lesión característica es la miofacitis con
661
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
Figura 4. A. Artritis exuberante de carpo en un paciente con
enfermedad de Blau, diagnosticado a los 8 meses de edad. B. Típico
granuloma de células gigantes en lesión dérmica
A de las lesiones subcutáneas que afectan
B
eritema que recuerda a una erisipela pero que demuestra com-
promiso profundo, incluyendo la facia superficial de la mus-
culatura, demostrable con resonancia magnética
CANDLE: recientemente descrita, esta enfermedad monogé-
nica se debe a una mutación en uno de los genes que codifica
la proteína PSMB8 del proteosoma, un sistema intracelular
responsable de la degradación de proteínas ubicuinadas. La
enfermedad aparece muy temprano entre las 2 semanas y los
6 meses de vida, con afectación sistémica, edema violáceo de
párpados y lesiones de paniculitis violáceas que terminan en
662
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 662
hipotrofia de miembros. La enfermedad
cursa con dolor articular, pero el reu-
matólogo es llamado por la intensidad
los miembros y simulan artropatía. La
lipoatrofia conlleva contracturas en fle-
xión bastante significativas[8].
DIRA: esta enfermedad debida a una
mutación hipomórfica del inhibidor del
receptor de IL-1 (IL-1RA) se presenta
en el periodo neonatal con un cuadro
dramático de pustulosis, inflamación
articular y una osteítis destructiva de
costillas y miembros que con certeza va
a requerir del reumatólogo pediatra. La
enfermedad produce insuficiencia res-
piratoria, trombosis venosa y marcado-
res de inflamación. Radiológicamente
las lesiones paraepifisarias y la intensa
periostitis multiostótica y simétrica son
claves para el diagnóstico[9].
MAJEED: esta es otra forma de osteo-
mielitis aséptica severa y multiostótica
y dermatosis neutrofílica (Sweet sín-
drome) descrita en una familia de ori-
gen arábigo y con herencia autosómica
recesiva. Está asociada a anemia diseri-
troblástica. Se debe a una mutación en
el gen LPIN2 que codifica una proteína
que podría tener funciones de control
de la respuesta innata. El compromiso
óseo epifisario simula artritis por la
localización de los síntomas[10].
Artritis sin causa genética
conocida asociadas a
síntomas sistémicos
Artritis idiopática juvenil sistémica:
esta forma de AIJ será tratada en otra
sección de este capítulo en detalle, aquí
nos ocupamos de la forma temprana
de presentación. Debe recordarse que
18/03/16 5:32 p.m.

la AIJ sistémica puede comenzar a cualquier edad
entre los 0 y 16 años y, por lo tanto, se debe tener en
cuenta en el diagnóstico diferencial de artritis antes
del año de edad. Lo que caracteriza a la forma tem-
prana de aparición es su mayor severidad. La serosi-
tis, hepatomegalia y los marcadores de inflamación
tienden a estar severamente anormales y el síndrome
de activación necrofágica (SAM) se ve con más fre-
cuencia que en los niños mayores. En realidad es en
este grupo etario donde la diferenciación entre la
artritis sistémica complicada con SAM y el SAM
familiar son más difíciles de diferenciar, lo cual es
crucial dada la mortalidad del SAM primario o sín-
drome linfohistiocítico con hemofagocitosis (HLH,
por sus siglas en inglés). Los efectos en daño articu-
lar (especialmente cadera), retraso de crecimiento y
discapacidad severa son, sin duda, más comunes en
la enfermedad sistémica de comienzo temprano que
en el resto de los pacientes.
Artritis asociada a enfermedad de
Kawasaki
Rara vez el reumatólogo tendrá dificultades para
diagnosticar correctamente la artritis asociada a
enfermedad de Kawasaki. En general, es una artri-
tis aguda que puede ser tanto oigoarticular como
poliarticular (50% para cada tipo). Aunque puede
ocurrir al comienzo, tiende a aparecer entre la
segunda y la tercera semana. Afecta predominan-
temente las grandes articulaciones de los miem-
bros inferiores, incluyendo las caderas, además
de codos y hombros. Hay varios puntos de interés
cuando nos enfrentamos a la artritis de Kawasaki
en el menor de un año: 1. La artritis coexiste o se
produce inmediatamente después del edema de
extremidades, que constituye uno de los criterios
diagnósticos de la enfermedad. 2. La artritis puede
prolongarse y requerir tratamiento antinflamato-
rio extendido. Su presencia continua sugiere per-
sistencia del estado inflamatorio, incluso después
de que los síntomas mucocutáneos han mejorado.
Esto puede significar que la vigilancia de la arteri-
tis coronaria debe mantenerse. De todas formas la
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 663
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
artritis no se extiende por más de cuatro semanas.
Si esto ocurre, el diagnóstico requiere revisión. Los
principales diagnósticos alternativos que se deben
considerar son: AIJ sistémica, TRAPS y poliarteri-
tis nodosa, esta última asociada o no a una mutación
en ADA2 (tabla 2). Una forma de artritis aguda en
la que no debemos pensar en esta edad es la fiebre
reumática ya que es rarísima antes de los 5 años.
3. Quizás lo más importante para el reumatólogo
es el tener en cuenta que en los lactantes meno-
res de 6 meses la enfermedad de Kawasaki tiende
a presentar formas incompletas. En presencia de
artritis de grandes articulaciones debemos recordar
esta enfermedad, cuyos primeros síntomas pueden
haberse escapado en la evaluación inicial. Si con-
sideramos que la frecuencia de enfermedad coro-
naria en este grupo puede llegar a más de 30%, se
entiende la importancia de considerarla ya que aún
podemos estar a tiempo de prevenir la formación
de aneurismas gigantes. Uno no debe esperar que
se reúnan todos los criterios en el grupo de niños
menores de un año con enfermedad de Kawasaki,
ya que estos pueden estar ausentes[12].
Síndrome de Caffey: esta rara enfermedad aso-
ciada a mutaciones del gen COL1 es específica del
lactante menor de 6 meses. Los síntomas sistémi-
cos incluyen fiebre, irritabilidad y seudoparálisis.
Aunque la enfermedad es ósea y su manifestación
patológica es una periostitis hipertrófica, el com-
promiso óseo paraepifisario sumado al dolor a la
palpación y enrojecimiento sugieren sinovitis. El
diagnóstico es radiológico y los huesos más afec-
tados son la mandíbula (casi en el 100% de los
casos), la clavícula las costillas y los huesos lar-
gos de los miembros. Aunque el episodio cede en
semanas o meses se pueden producir fusiones de
huesos adyacentes como radio y cúbito o tibia y
peroné si están ambos afectados. Una enfermedad
similar que afecta la mandíbula en niños un poco
mayores es el querubismo asociado a una mutación
en el gen SH3BP2 y que es considerada una de las
osteítis autoinflamatorias[10].
663
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
Otras osteítis de la infancia: la afectación cla-
vicular, axial y de miembros es característica del
CRMO (osteitis crónica multifocal recurrente) que
rara vez aparece en este grupo de edad, siendo más
frecuente en el escolar. Los síntomas sistémicos,
incluyendo fiebre y retraso de crecimiento, no son
raros. De manera similar, la forma osteocutánea o
SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y
osteítis) ocurre en una edad mayor, pero todas estas
formas de osteítis epifisaria no sólo pueden presen-
tarse con sinovitis verdadera sino que además pue-
den parecerlo, ya que la inflamación ósea ocurre en
yuxtaposición con la articulación[10].
El reumatólogo debe familiarizarse con la patolo-
gía ósea y de médula ósea, ya que el dolor articular
y el dolor óseo muchas veces se confunden. Otras
enfermedades con dolor óseo que ocurren en esta
edad y que se presentan al reumatólogo infantil
son: leucemia, talasemia, anemia falciforme, his-
tiocitosis, osteítis de la enfermedad de Crohn’s,
síndrome de Camuratti-Engelman, enfermedades
por metales pesados (saturnismo, intoxicación por
mercurio), nutricionales (escorbuto, hipervitami-
nosis A y raquitismo), entre otras, cuya descripción
escapa a los límites de esta revisión. Una vez más,
lo importante es recordar que en este grupo de edad
la patología ósea y la articular pueden presentarse
en forma muy similar y ciertamente requerir la
asistencia del reumatólogo pediatra.
Artritis asociada a infecciones
Los expertos en esta enfermedad son los especialis-
tas en infecciones y ortopedistas; sin embargo, no es
raro que el reumatólogo sea llamado a la consulta,
especialmente cuando el diagnóstico no es claro o
los cultivos son negativos. Aunque para este tópico
deben consultarse otras fuentes, algunas caracteris-
ticas las mencionaremos a continuacion[13].
En el periodo neonatal donde la artritis séptica es
parte de la sepsis neonatal, la infección por estrep-
tococo grupo B, estafilococo áureus y las enterobac-
terias dominan el espectro bacteriológico. En este
664
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 664
grupo, la osteomielitis y la artritis séptica común-
mente se acompañan. Esto ocurre porque en ciertos
sitios anatómicos, como cadera, codo, tobillo y hom-
bro, una porción de la metáfisis es intracapsular, de
manera que si la infección ósea es permeante puede
irrumpir en el espacio articular. Además, en el neo-
nato aún existen vasos transfiseales que comunican
metáfisis con epífisis y espacio articular. La pseudo-
parálisis es característica y el resto son los síntomas
sistémicos. Muchas veces la presencia de artritis
séptica en este grupo de edad pasa desapercibida.
El clínico debe estar preparado para reconocer una
posición en rotación externa de cadera persistente,
un muslo o un brazo edematoso o caliente o llanto
con la manipulación de miembros.
En el lactante, la artritis séptica representa un 5%
- 10% de todas las artritis agudas, el estafilococo
dorado y el estreptococo grupo A predominan,
mientras que el Haemophilus influenzae ha decli-
nado por los planes de vacunación. Clínicamente
suelen presentarse con una dramática monoartritis
de grandes articulaciones, en especial de miembro
inferior y comúnmente asociada a osteomielitis.
Rara vez son poliarticulares fuera del periodo neo-
natal. Los otros patógenos posibles varían según
donde se practique. En áreas geográficas donde la
tuberculosis, las micosis profundas o las enferme-
dades parasitarias invasivas son endémicas deberán
ser consideradas. En forma similar, en los pacientes
trasplantados o con otras formas de inmunosupre-
sión la colaboración con el especialista de enferme-
dades infecciosas es absolutamente necesaria.
Infecciones no piogénicas: la enfermedad de
Lyme es muy rara antes de un año de vida y, en
general, se presenta por encima de los 6 años de
edad. El autor de esta revisión; sin embargo, ha tra-
tado un puñado de casos de artritis de Lyme en lac-
tantes. Como regla general esta artritis producida
por Borrelia burdorferi es subaguda intermitente
y monoarticular de rodilla; sin embargo, cuanto
más pequeño es el afectado más se ve la infección
en cadera (simulando sinovitis transitoria) y más
18/03/16 5:32 p.m.

aguda es su presentación simulando un cuadro de
artritis séptica.
Las artritis virales suelen ocurrir en la edad pres-
colar y escolar así que son raras en el grupo menor
de un año. La vacuna MMR puede producir una
artropatía transitoria de rodilla a la semana o a los
diez días de la vacunación. Cuando a los 12 meses
se da la primera dosis de vacuna MMR existe la
posibilidad de que ocurra esta forma de artritis por
virus de rubéola atenuado.
De las manifestaciones de la sífilis congénita la que
nos ocupa en esta sección es la osteocondritis yux-
taepifisiaria, ya que las articulaciones de Clutton
tienden a ocurrir más tarde. La condritis de huesos
largos caracterizada por pseudoparálisis de Parrot
y que afecta a los miembros tiende a aparecer en
la segunda mitad del primer año de vida. Cuando
la pericondritis afecta a los dedos de la mano se
manifiesta como dactilitis, aunque ésta se presenta
más adelante es también resultado de la infección
congénita. La tendencia del Treponema pallidum
de infectar estructuras cartilaginosas se manifiesta
en el lactante por una infección del cartílago nasal,
así que el antecedente de síntomas nasales tem-
pranos nos dará una pista de cara al paciente con
pseudoparálisis. La radiología y la serología son
confirmatorias.
Artropatías no inflamatorias
El reumatólogo puede ser requerido cuando en un
recién nacido se notan deformidades de manos y
pies. La aracnodactilia, la camptodactilia, la hiper-
movilidad o la contractura articular pueden deberse
a una multiplicidad de enfermedades genéticas, que
pueden encontrase bien descritas en los manuales
dedicados a enfermedades genéticas[14].
En el grupo con hipermovilidad se destaca el sín-
drome de Stickler con secuencia de Pierre Robin
y hábito marfanoide. Los rasgos diagnósticos
aparecen en el periodo neonatal pero los cambios
osteartríticos resultantes de la displasia epifisaria
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 665
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
no aparecen hasta la edad escolar donde el dolor
de cadera, rodilla y tobillo harán que el paciente
acuda a consulta. La enfermedad es genéticamente
heterogénea y en general se debe a mutaciones en
los genes del colágeno. Las formas neonatales del
síndrome de Ehler-Danlos rara vez se presentan
al reumatólogo, excepto para confirmar la hiper-
movilidad severa. Los niños mayores con artralgia
intermitente asociada a hipermovilidad, en cam-
bio, son un motivo de consulta muy común. Final-
mente, en el síndrome de Marfán los dedos largos
e hipermóviles característicos se presentan ya en el
periodo neonatal pero en esta enfermedad no hay
artritis.
En el grupo con contractura se incluyen todas las
displasias epifisiarias. En una de ellas, el síndrome
de Kniest, hay rasgos faciales anormales, miem-
bros y tronco cortos pero la enfermedad articular
severa aparece como resultado de cambios degene-
rativos. Es posible que se interconsulte al reuma-
tólogo antes de año para ayudar con el estableci-
miento de un pronóstico y un plan fisioterapéutico
anticipado. El diagnóstico de homocistinuria se
sospecha por la contractura combinada con rasgos
marfanoides. Esta enfermedad debe diagnosticarse
lo más pronto posible debido a la subluxación del
cristalino que ocurre en la edad escolar y a la ten-
dencia trombogénica que debe ser tratada para pre-
venir trombosis cerebral. En la displasia epifisaria
pseudoreumatoidea las alteraciones radiológicas
y los síntomas de rigidez matinal y dolor no apa-
recen hasta los 3 años. La enfermedad se debe a
una mutación en el WNT1. El síndrome tricori-
nofalángico se caracteriza por deformidades de
las articulaciones de las manos y pies debido a una
alteración epifisaria en forma de cono que produce
articulaciones ensanchadas y una deformidad en
butonière que sugiere AIJ. Las alteraciones del
cabello y la nariz bulbosa son características. La
enfermedad tiene más de un subtipo y se debe a
una mutación del gen TRPS1 que codifica un factor
de transcripción. De las mucopolisacaridosis, que
técnicamente no son displasias óseas sino enferme-
665
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
dades por atesoramiento, las que más comúnmente
se presentan en reumatología son el síndrome de
Morquio y el de Scheie. Los síntomas artríticos
asociados a las alteraciones epifisarias aparecen
con el tiempo y son primariamente degenerativos.
Las lipidosis a veces se clasifican con las alteracio-
nes del metabolismo lipídico o con las enfermeda-
des por atesoramiento. De las esfingolipidosis, la
enfermedad de Farber se caracteriza por la apari-
ción de nódulos eritematosos y dolorosos en vainas
tendinosas y áreas pararticulares que aparecen en
el periodo neonatal. Los nódulos ocurren también
en las cuerdas vocales, produciendo un llanto ronco
característico asociado a rasgos faciales anormales.
La enfermedad se debe a la carencia de ceramidasa
y acumulación de ceramida en los histiocitos. En
la enfermedad de Gaucher el diagnóstico se hace
mucho antes por las manifestaciones extrarticula-
res. La necrosis ósea avascular produce cambios
666
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 666
osteoartríticos en niños ya mayores. La enferme-
dad de Fabry puede presentarse al reumatólogo
por los episodios dolorosos de manos y pies, hay
edema de las extremidades y un característico
exantema con placas y nódulos violáceos. En esta
enfermedad, ligada al cromosoma X y debida a la
acumulación de glucoceramida, los síntomas reu-
máticos no aparecen hasta la edad escolar[14].
Conclusiones
Como en ningún otro periodo etario, el diagnós-
tico diferencial de las enfermedades reumáticas
del periodo neonatal y el del primer año de vida
son muy diferentes de la patología del adulto. Se
requiere un grado de familiaridad con las enfer-
medades reumáticas y no reumáticas de esta edad,
entrenamiento en la obtención de anamnesis y
experiencia en el examen físico pediátrico.
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

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667

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 667 18/03/16 5:32 p.m.

 Capítulo 25
Fiebre reumática
Definición
Corresponde a una secuela inflamatoria tardía, no
supurativa de una infección faríngea por estrepto-
coco betahemolítico del grupo A [EBHGA) cuyos
órganos blanco son: articulaciones, corazón, cere-
bro y piel. Aparece dos o tres semanas después del
episodio de farigoamigdalitis y característicamente
provoca manifestaciones extrarticulares, las cuales
pueden dominar el cuadro clínico y no siempre se
asocian con artritis. Las reinfecciones por el ger-
men causal se asocian a reactivaciones de la enfer-
medad y a un mayor compromiso cardiaco[1,2].
Epidemiología
Los individuos que viven en condiciones de hacina-
miento o en poblaciones cerradas son más suscep-
tibles de desarrollar fiebre reumática. Se considera
que aproximadamente 0,3 a 3% de los pacientes
con infección faríngea estreptocócica desarrollan
fiebre reumática. Afecta predominantemente esco-
lares, adolescentes y adultos jóvenes. Ocurre en
forma excepcional en niños prescolares y lactantes.
Tiene una distribución similar en ambos sexos pero
algunas manifestaciones clínicas, como la corea,
son más frecuentes en el sexo femenino.
Cuando se analiza la prevalencia e incidencia de la
fiebre reumática se observan significativas varia-
ciones en diferentes poblaciones. La incidencia
reportada en Norteamérica y países europeos es
del orden de 0,1 a 2 casos por 100.000 habitantes,
mientras que en poblaciones aborígenes del norte
de Australia se calcula en 10-20 casos por 100.000.
La OMS reporta una prevalencia en Estados Uni-
dos de 0,5 a 3 casos × 100.000 niños mientras que
en países en desarrollo ésta es de 100 a 200 casos ×
100.000. La OMS define diferencias poblacionales
en la prevalencia de cardiopatía reumática según
rangos de >4/100.000, 1-4/100.000 o <1/100.000.
En algunos países es desconocida, como en países
668
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 668
centro y sudamericanos y algunos países europeos
y africanos. Se considera que en la prevalencia, los
factores más determinantes son: el hacinamiento
asociado a malas condiciones socioeconómicas
y los factores genéticos que explicarían los casos
familiares y una mayor prevalencia de la enferme-
dad y de carditis en poblaciones indígenas como
nativos de Nueva Zelanda, islas Fidji y Alaska,
entre otros.
También se reportan “mini epidemias” de fiebre
reumática en poblaciones donde la prevalencia es
baja. Tal es el caso de las reportadas en la década de
1980 donde se observó un incremento importante
de casos provocada por el EBHGA subtipo 5M. El
aumento en la frecuencia de infecciones faríngeas
por EBHGA en poblaciones con fenómenos de
hacinamiento se acompaña de incremento de casos
de fiebre reumática[3-5].
Los principales determinantes de morbilidad son
las complicaciones derivadas de la carditis aguda
y de las secuelas de valvulitis que en ocasiones
requieren intervención quirúrgica, lo que genera
costos altos e impacta negativamente los sistemas
de salud pública. La corea es reversible pero puede
tardar meses en desaparecer, mientras que la artri-
tis es transitoria y no deja secuelas. En relación a
la mortalidad, está condicionada en fase temprana
por falla cardiaca y arritmias y, en fase tardía, por
secuelas de valvulopatía y endocarditis bacte-
riana[4-6].
Etiopatogenia
Se considera que en la patogénesis de la fiebre reu-
mática participan mecanismos de respuesta inmune
cruzada hacia antígenos bacterianos y hacia deter-
minantes antigénicos en el tejido cardiaco, sinovial
y neuronal, en pacientes genéticamente suscepti-
bles (tabla 1).
Los antígenos estreptocócicos son presentados a los
linfocitos T ante moléculas específicas HLA, los
cuales hacen reacción cruzada con epítopos de los
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

Tabla 1. Fiebre reumática. Mecanismos patogénicos

Mecanismo Respuesta
Agente Adherencia bacteriana: adhesinas bacterianas (proteínas M,T y GAPDH de la pared bacteriana)
microbiano favorecen adherencia al epitelio faríngeo y son determinantes de la virulencia de EBHGA.
Tropismo tisular: varía según diferentes cepas y pueden explicar el amplio espectro de cuadros
clínicos relacionados con EBHGA.
Resistencia a opsonofagocitosis: dado por proteína M, ácido hialurónico capsular, proteínas
inhibidoras de complemento y estreptolisinas, se relaciona con una mayor virulencia del EBHGA.
Otros determinantes de virulencia: inhibidor de complemento, leucocidinas (SLO), hemolisinas
(SLS), enzimas degradantes inhibidoras de fagocitosis (MAC-1, Sib35, MspA), resistencia a
péptidos antibacterianos del huésped.
Reacciones cruzadas bacteria-huesped: por mimetismo molecular entre la proteína M y
estructuras tisulares del huésped: miosina cardiaca, tropomiosina, queratina, laminina, vimentina.
Huésped Presentación antigénica a linfocitos T por moléculas HLA.
Frecuencia aumentada de genes:
A33, A19, A10 1, B35, B14 B16, B51, Cw*4, HLA-D8/17, HLADR7, HLA DR4, HLA DR2, HLA DQA1
con variaciones étnicas.
Respuesta de anticuerpos:
Acs contra EBHGA: ASO, antiestreptoquinasa, antihialuronidasa, anti-ADNasa. Acs anti-carbohidrato
A
Otros anticuerpos:
Acs antifosfolípidos: reacción cruzada entre proteína M y b-2 glicoproteína I. Asociación con
valvulitis y corea.
Acs anticélulas endoteliales: vimentina (autoantígeno endotelial) hace reacción cruzada con
antígenos de EBHGA. Se asocian a daño valvular.
Activación del complemento:
Formación de complejos inmunes y depósitos tisulares.
Respuesta celular:
Activación aberrante de linfocitos T: Interacción con moléculas de adhesión (VICAM_1) infiltra
el tejido no vascularizado a nivel de válvulas con CD4+ CD8+. Incremento de linfocitos CD4+ y
macrófagos a nivel de nódulos de Aschoff.
Activación células b: Aloantígeno 833 FR aguda, no detectable en controles. Aloantígeno D8/17
detectable en individuos con corea.
Discitoquinemia: Discitoquinemia a expensas de citoquinas proinflamatorias en fase aguda de FR.
Polimorfismos de genes reguladores de factor de necrosis tumoral alfa.

tejidos e inician una respuesta aberrante mediada
por células T. Se han identificado reaccio­nes cruza-
das entre componentes de la estructura bacteriana
y glicoproteínas de las válvulas cardiacas, sarco-
lema de la fibra miocárdica y tejido de los núcleos
basales del cerebro (tabla 2). Anticuerpos contra el
ácido hialurónico en la cápsula bacteriana reaccio-
nan contra el tejido sinovial. La respuesta de anti-
cuerpos a infecciones estreptocócicas es específica
a las estreptolisinas. Sigue una curva ascendente a
partir de la segunda semana y permanece durante
dos o tres semanas antes de iniciar su descenso. Sin
embargo, esta respuesta no es específica para el
EBHGA, ya que otras cepas de estreptococo pue-
den elevar también los ASO (detección de anties-
treptolisinas). Los anticuerpos antihialuronidasa y
desoxiribonucleasa B o estreptoquinasa tienen una
mayor especificidad.
La detección de anticuerpos contra estructuras car-
diacas y de los núcleos basales cerebrales en fases
activas de la enfermedad indica una anormal res-
puesta inmune mediada por mimetismo molecular.

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 Capítulo 25

Tabla 2. Fiebre reumática. Reacciones antigénicas cruzadas

EBHGA Ubicación en EBHGA Estructura huésped Productos extracelulares

Corazón: tropomiosina,
miosina, sarcolema Hemolisinas
Proteína M (super-antígeno) Pared celular miocárdico Estreptolisinas O y S
Articulaciones: sinovial Superantígeno SSA
SNC: núcleos basales
Estreptoquinasa
Articulaciones: Hialuronidasa
Acido hialurónico Cápsula celular membrana sinovial, Deoxirribonucleasas
cartílago Dinucleotidasa nicotinamida-
adenina
Corazón: glicoproteína
Carbohidrato grupo A Pared celular N Acetil glucosamina ramnosa
valvular
Corazón: sarcolema
Membrana Hemolisinas
Proteínas/lípidos/carbohidratos miocárdico
protoplástica Estreptolisinas
SNC: núcleos basales
Miosina Unión a HLA II
Proteína 67 k-Da
HLA clase II Activación células T

También se han detectado anticuerpos anticélulas
endoteliales que condicionarían exposición a la
membrana basal y a antígenos de la matriz extra-
celular y que participarían en patogénesis del daño
valvular.
betahemolítico del grupo A por algunos órganos
podrían explicar las diferencias en la presentación
de la fiebre reumática. Las cepas que expresan altas
concentraciones de epítopos M1, 3, 5, 6 y 18 de
proteína M parecen ser más reumatogénicas.

En pacientes con fiebre reumática aguda se pueden
detectar en forma transitoria anticuerpos antifosfo-
lípidos que probablemente inducen reacción cru-
zada entre la proteína M y la b-2 glicoproteína I.
Se ha reportado asociación con valvulitis y corea.
La fagocitosis de EBHGA induce una expresión
diferencial de 393 genes a nivel de los neutrófi-
los (72 genes regulan respuestas de apoptosis y 21
genes regulados por interferón, entre otras funcio-
nes), la cual difiere de la respuesta observada en
otros tipos de infección bacteriana y condicionaría
una disminución en la supervivencia de estas célu-
las y podría explicar las diferencias en la virulencia
de esta bacteria y el riesgo de enfermedad reumática
posestreptocócica observado en las cepas nefrito-
génicas y reumatogénicas de la misma. Diferencias
en el tropismo de algunas cepas del estreptococo
En modelos animales se ha identificado que los
macrófagos participan en la patogenia de la enfer-
medad. Están presentes en el infiltrado inflamato-
rio de la valvulitis reumática aguda y la inyección
in vivo de EBHGA en peritoneo de ratones provoca
una respuesta leucocitaria anormal en la activación
macrofágica, lo que afectaría la capacidad bacte-
ricida y la perpetuación de una respuesta inmune
anormal[6,7].
Casos familiares, aumento de frecuencia en geme-
los monocigóticos, significativas variaciones geo-
gráficas y diferencias étnicas indican que factores
genéticos pueden jugar un papel importante en la
patogenia de la fiebre reumática. Se observa una
frecuencia aumentada de antígenos HLA de clase
I (A33, A19 A101 B35, B14, B16, B51, Cw*4)
y de clase II (HLA-D8/17, HLADR7, HLA DR4

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y HLA DR2) pero estas frecuencias varían según
la etnia estudiada. La asociación de antígenos del
HLA con el desarrollo de fiebre reumática puede
estar relacionada con una defectuosa presentación
antigénica debida a la similitud antigénica porque
antígenos del EBHGA y la molécula HLA que
desencadena una reacción cruzada entre epítopos
tisulares a nivel sinovial, cardiaco o en SNC. La
identificación de polimorfismos de la fracción Fc
de las inmunoglobulinas podría explicar una defec-
tuosa capacidad para remover complejos inmunes.
La elevación de niveles séricos de IgG se asocia
a detección de complejos inmunes circulantes y a
detección de imunocomplejos en suero y líquido
sinovial. Se ha documentado una estrecha asocia-
ción entre polimorfismo de los receptores Toll -like
(TLR-2) y el desarrollo de carditis reumática en
pacientes pediátricos pero el mecanismo no está
esclarecido. A nivel de las lesiones cardiacas se
detecta alta concentración de macrófagos y linfo-
citos CD4. Se observa también un incremento de
linfocitos (principalmente células CD4 positivas)
y macrófagos a nivel de las lesiones de la carditis
reumática (nódulos de Aschoff).
Otros estudios indican que las células B también
participan en la patogenia de la fiebre reumática.
El aloantígeno denominado 883 se detecta en suero
de pacientes con fiebre reumática con frecuencia
significativamente mayor en relación con sujetos
control (71%-74% vs. 17%). Usando anticuerpos
clonales se identificó el antígeno D8/17 en linfocitos
B en un alto porcentaje de pacientes con fiebre reu-
mática, en familiares de sujetos con fiebre reumática
aguda y en pacientes con cardiopatía reumática.
La respuesta de anticuerpos es muy dinámica y
amplia. Diversos tipos de anticuerpos resultan del
estímulo antigénico provocado por el EBHGA y
la curva de antiestreptolisinas inicia su ascenso a
partir de la segunda semana y desciende después
de la séptima u octava semana. No son anticuerpos
específicos para EBHGA ya que otras cepas pue-
den inducir elevación de ASO.
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 671
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
En la fase aguda de la enfermedad existe un signi-
ficativo incremento de las citoquinas proinflama-
torias, tales como el factor de necrosis tumoral, la
IL-8 y la IL-6 y se observa descenso de éstas des-
pués del tratamiento[6,8,9].
Manifestaciones clínicas
Los distintos fenotipos de la enfermedad están
determinados por diferentes asociaciones clínicas
derivadas del compromiso de órganos blanco. Las
manifestaciones clínicas son asincrónicas, ya que
la artritis y la carditis se observan en fase temprana
de la enfermedad mientras que la corea es una
manifestación tardía. Pueden observarse: carditis
asociada a corea, artritis y carditis y/o corea y corea
asilada. La fiebre se presenta sólo en la fase aguda,
puede ser alta y cede en forma espontánea. Otras
manifestaciones como dolor abdominal, epistaxis y
neumonía reumática son menos comunes. La corea
es una manifestación tardía y la asociación con car-
ditis es común. Los nódulos reumatoides y/o eri-
tema marginado también se asocian a carditis.
En los pacientes que no presentan compromiso arti-
cular el diagnóstico es más difícil y puede no iden-
tificarse el compromiso cardiaco. El advenimiento
del ecocardiograma permite la identificación de
pacientes con carditis subclínica y la tipificación
y severidad del compromiso cardiaco. Algunos
pacientes se identifican en fase de secuelas por las
manifestaciones de cardiopatía reumática o por
una endocarditis infecciosa subaguda por siembras
a nivel de las válvulas lesionadas, por lo que en
algunos casos el diagnóstico de fiebre reumática y
cardiopatía reumática es retrospectivo[5,6,10].
Se han determinado diferencias etarias en las mani-
festaciones clínicas de la fiebre reumática. En
pacientes menores de 5 años, la frecuencia de car-
ditis es mayor mientras que la corea es de rara ocu-
rrencia y la artritis con frecuencia presenta mani-
festaciones atípicas. En escolares y adolescentes, la
carditis puede ser subclínica y las manifestaciones
de artritis y corea son frecuentes.
671
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
En la población adulta, el curso febril es común y
la artritis y corea son frecuentes. El compromiso
cardiaco es más sintomático y clásico. Se considera
que en este grupo etario su prevalencia es baja pero
no inexistente, en especial en grupos con factores
de hacinamiento tales como cuarteles o cárceles y
se han reportado casos de inicio reciente en adultos
mayores. Debe incluirse el diagnóstico diferencial
de artritis febril aguda, en casos de corea aguda y
carditis de inicio reciente. En todos los grupos eta-
rios, la frecuencia de carditis se incrementa con las
recurrencias de infección estreptocócica[6,12].
La artritis de la fiebre reumática es de inicio agudo,
migratoria y muy dolorosa. Responde rápidamente
a dosis antinflamatorias de ácido acetilsalicílico.
Las articulaciones más comprometidas son en fre-
cuencia descendente: rodillas, tobillos, codos y
muñecas. El compromiso poliarticular es el más
común pero puede ser también oligoarticular. La
artritis cede antes de tres a seis semanas y no es
deformante. Aunque es un criterio diagnóstico, no
es una manifestación constante de fiebre reumá-
tica. Artralgias sin artritis son también comunes.
En las recaídas tiende a observarse reactivación de
la artritis. Los síntomas articulares están ausentes
en muchos pacientes que presentan corea y/o car-
ditis severas. Pueden observarse manifestaciones
atípicas del compromiso articular. El compromiso
monoarticular, el patrón aditivo, un curso mayor de
seis semanas o el compromiso de articulaciones de
cadera o de columna cervical, que habitualmente
no se comprometen, han sido reportados en un
bajo porcentaje de pacientes con fiebre reumática
aguda[6,10,13].
Las manifestaciones extrarticulares de la fiebre reu-
mática presentan también una frecuencia amplia-
mente variable. Probablemente existen cepas del
estreptococo betahemolítico tipo A que presentan
tropismo por diferentes órganos y esto explicaría
la diversidad de manifestaciones clínicas. El com-
promiso cardiaco es la complicación más seria y la
única que puede dejar secuelas permanentes. Puede
672
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 672
ser subclínico, estudios ecocardiográficos han
demostrado compromiso valvular y miocárdico
en pacientes que no presentaban soplo cardiaco,
arritmias ni signos de falla cardiaca congestiva.
La realización de un ecocardiograma Doppler en
pacientes con artritis migratorias de inicio agudo es
mandatoria para identificar tempranamente pacien-
tes con fiebre reumática. También está indicado en
pacientes con corea y en toda cardiopatia de inicio
agudo. Por ecocardiograma Doppler se ha detec-
tado que pacientes con corea aislada presentan
regurgitación mitral de alta frecuencia.
La carditis se manifiesta como soplo cardiaco de
aparición reciente, taquiarritmias o falla cardiaca
congestiva. La pericarditis puede presentarse aislada
o en asociación con valvulitis. Las válvulas más
frecuentemente comprometidas son la mitral y la
aórtica pero puede observarse compromiso polival-
vular. La inflamación valvular inicialmente provoca
insuficiencia que puede ser reversible. La reacción
cicatrizal puede provocar estenosis de la misma. A
nivel de la válvula mitral es frecuente observar una
doble lesión. La valvulopatía crónica compromete
la función miocárdica y puede determinar deterioro
funcional severo que indique la correspondiente
valvuloplastia. Cuando se analiza la prevalencia de
carditis reumática, esta es más alta en países subde-
sarrollados y, adicionalmente, se observa que estos
pacientes presentan formas más severas de carditis
y mayores secuelas de ésta. De otro lado, en pacien-
tes menores de 5 años, algunos estudios sugieren
una frecuencia de carditis más alta y también tiende
a ser más severa mientras que la artritis tiende a
adoptar patrones atípicos. Dado que la endocarditis
infecciosa subaguda es una complicación frecuente
en estos pacientes, está indicada la profilaxis anti-
biótica cuando se sometan a procedimientos que
desencadenen bacteremia. En las reinfecciones por
el estreptococo betahemolítico del grupo A es fre-
cuente observar compromiso cardiaco, por lo que
la profilaxis con penicilina benzatínica está indi-
cada para prevenir recaídas. Se ha establecido que
pacientes con ataque severo de carditis, recaídas de
18/03/16 5:32 p.m.

fiebre reumática y el bajo nivel educacional de las
madres, que probablemente condicione una inade-
cuada profilaxis secundaria y seguimiento médico
inadecuado, son predictores de evolución a cardio-
patía reumática crónica[10,15-18].
La corea se observa más frecuentemente en la edad
pediátrica que en los adultos. Presenta predominio
en el sexo femenino. Puede presentarse aislada o
asociada a carditis y puede ser de aparición tardía
(uno a seis meses después del episodio de faringi-
tis). El inicio es insidioso, su severidad es variable
y puede afectar un solo hemisferio (hemicorea). Se
caracteriza por: labilidad emocional, alteraciones
del lenguaje acompañados de movimientos invo-
luntarios en las extremidades y gestos faciales,
que se incrementan con la ansiedad y disminuyen
durante el sueño. Al examen físico se encuentran:
gestos involuntarios, fasciculaciones en lengua,
por alteraciones del tono muscular, se observa
pronación involuntaria de miembros superiores
cuando se solicita que el paciente los extienda y
acucharamiento de las manos. También se han des-
crito déficit de atención e hiperactividad en estos
pacientes, esto último fue más frecuente en pacien-
tes con corea persistente. La corea no deja secuelas
neurológicas[18-20].
El eritema marginado y los nódulos son las mani-
festaciones menos comunes de la fiebre reumática
en la edad pediátrica. El eritema marginado se
caracteriza por ser de color rosado, evanescente, no
pruriginoso que afecta el tronco y la parte proximal
de las extremidades y respeta la cara. Las lesiones
tienen un margen bien definido que forma como
un anillo alrededor de la lesión central. Aparece en
las fases tempranas de la enfermedad y en el curso
de un mismo día puede aparecer y desaparecer
y, usualmente, se asocia a compromiso cardiaco.
Los nódulos subcutáneos son lesiones redondea-
das, firmes e indoloras que se localizan sobre las
prominencias óseas y tienden a ser simétricos, se
detectan sólo en la fase aguda de la enfermedad y
presentan resolución espontánea[8,10].
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 673
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
La neumonía reumática se presenta durante la fase
aguda de la carditis. El aspecto radiológico puede
ser difícil de diferenciar del edema pulmonar u
otras causas de alveolitis. El compromiso renal en
la fase aguda de la fiebre reumática es raro. Sin
embargo, pueden detectarse hematuria proteinuria
o cilindruria durante la fase aguda de la enferme-
dad pero la asociación con la clásica glomerulone-
fritis posestreptocócica es muy rara[8,10].
Diagnóstico
Es básicamente clínico. Los criterios descritos por
Jones en 1944 fueron revisados por última vez en
1992 y se incluyen los siguientes parámetros:
Criterios mayores: carditis, artritis migratoria,
corea, eritema marginado, nódulos subcutáneos.
Criterios menores: artralgia, fiebre, prolonga-
ción del intervalo PR, reactantes de fase aguda
positivos o ecocardiograma que indique carditis-
valvulitis.
Evidencia de infección estreptocócica: cultivo
faríngeo, pruebas de detección rápida de antígenos,
ASO u otros anticuerpos antiestreptocócicos. Ante-
cedente reciente de escarlatina.
La presencia de dos criterios mayores o uno mayor
y dos menores ante evidencia de infección estrep-
tocócica reciente permite establecer el diagnóstico
en la mayoría de los pacientes[22,23].
No todos los pacientes llenan estos criterios diag-
nósticos y, en ocasiones, no se logra documentar
la infección estreptocócica reciente. Esta condición
se observa en pacientes con carditis silente, corea
de Sydenham o pacientes que han recibido antibio-
ticoterapia en quienes es más difícil demostrar una
infección estreptocócica reciente[6,10,26].
En relación a la aplicación de los criterios de
Jones, se acepta que la presencia de corea o cardi-
tis silenciosa no requiere de evidencia de infección
SBHGA reciente.
673
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 Capítulo 25
Se denomina recaída de carditis reumatica: si
hay dos criterios mayores y evidencia de infec-
ción reciente por EBHGA. También se considera
recaída si hay reaparición de corea[23,24].
La documentación de infección reciente por
EBHGA puede ser difícil. El aislamiento a partir de
cultivo faríngeo tiene una baja sensibilidad (15%-
20%) y el antecedente de antibioticoterapia previa,
hace aún menos valioso su peso diagnóstico. Las
pruebas para identificación rápida del microorga-
nismo en la fase aguda de la infección tienen una
sensibilidad y especificidad. La detección de anti-
estreptolisinas (ASO) sigue una curva variable en el
tiempo y tiene limitada especificidad. Sin embargo,
el ascenso de títulos en las mediciones seriadas de
ASO, sugieren infección reciente. Los anticuerpos
antidesoxirubonucleasa D o estreptoquinasa tienen
mayor especificidad pero no se encuentran habi-
tualmente disponibles[7,10,23,24].
El apoyo paraclínico es amplio pero se requiere
un alto índice de sospecha para confirmar el diag-
nóstico e interpretar adecuadamente los exámenes
paraclínicos. El hemograma revela leucocitosis
con neutrofilia y los reactantes de fase aguda se
encuentran positivos, en la fase aguda de la enfer-
medad son buenos indicadores de la intensidad de
la actividad inflamatoria. El líquido sinovial es de
tipo inflamatorio estéril.
En el pasado, se le asignaba gran valor diagnóstico a
los cambios en el electrocardiograma. En la actuali-
dad, se sabe que sólo cerca del 30% de los pacientes
con carditis aguda los presentan. El ECG es de uti-
lidad para identificar y clasificar las arritmias que
pueden complicar la carditis reumática[8,10,23,24].
En pacientes con fiebre reumática se ha detectado
la presencia de anticuerpos antifosfolípidos. Varios
autores han reportado asociación con valvulitis,
corea y accidente cerebrovascular de probable
mecanismo embólico[25].
Los hallazgos ecocardiográficos más frecuentes
en la fase aguda de la carditis reumática son: infla-
674
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 674
mación del borde libre de las valvas de la válvula
mitral principalmente, nódulos que se ubican en las
valvas y que siguen el movimiento valvular, ingur-
gitación valvular y prolapso de la válvula mitral.
Los episodios de regurgitación mitral son los
hallazgos más característicos en la carditis aguda
y en las recurrencias. Los jets de regurgitación
dependen del grado de restricción del movimiento
del borde libre de la valva comprometida. La dila-
tación del anillo valvular y la dilatación ventricular
pueden favorecer también regurgitación valvular.
Otros hallazgos son el derrame pericárdico y la
dilatación ventricular. Muchos autores consideran
que la no inclusión de los hallazgos ecocardiográ-
ficos en el diagnóstico de pacientes con fiebre reu-
mática es inadecuada y favorece el subdiagnóstico
de la misma[15-16,23,24].
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial se deben considerar
otras causas de artritis aguda febril tales como:
artritis reactivas, artritis reactiva posestreptocó-
cica, artritis virales, enfermedad de Lyme y reac-
ciones alérgicas tipo enfermedad del suero.
El compromiso cardiaco debe descartarse mediante
ecocardiograma en todo paciente en quien se sos-
peche fiebre reumática. Otras enfermedades pro-
vocan compromiso cardiaco agudo, entre ellas las
miocarditis virales, el Mycoplasma pneumoniae
también provoca carditis y artritis. También puede
observarse en la endocarditis infecciosa subaguda.
El LES puede debutar o cursar con artritis, endo-
carditis de Libman-Sacks y corea. El síndrome
antifosfolípido primario puede causar valvulo-
patía adquirida y endocarditis de Libman Sacks
y/o corea. Otras causas de valvulopatía adquirida
incluyen el grupo de enfermedades de depósito
lisosomal, pero el compromiso sistémico y feno-
tipo de los pacientes orientan el diagnóstico. En el
diagnóstico diferencial de corea de Sydenham, se
incluyen Corea de Huntington, atetosis, otras mani-
festaciones de PANDAS (pediatric autoimmune
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

neuropsychiatric disorders associated with strep- hipersensibilidad o intolerancia a los salicilatos,

tococcus, por su sigla en inglés), corea secundaria
a drogas (fenotiazinas, isonizida, anticonceptivos
orales), enfermedad de Lesh Nyhan y otras enfer-
medades reumáticas, tales como LES y síndrome
antifosfolípido primario[10,27].
Tratamiento
En la fase aguda está indicada la erradicación del
agente causal para frenar el estímulo antigénico
causante de la respuesta inflamatoria (tabla 3).
Está indicada la hospitalización del paciente en
casos de carditis, artritis y corea severas.
La duración del reposo depende, si el paciente
presenta o no compromiso. cardiaco, en carditis
se recomienda reposo durante cuatro semanas y
la deambulación debe permitirse cuando esté bajo
control y los reactantes de fase aguda retornen a
cifras normales[10,27].
La utilización de ácido acetilsalicílico, durante un
tiempo promedio de cuatro semanas, es útil para
el control de la fiebre y de la artritis. En casos de
pueden usarse otros AINE[10,26].
Los esteroides controlan mejor la respuesta infla-
matoria a nivel cardiaco y pueden reducir el riesgo
de falla cardiaca y las secuelas de valvulitis. Se
utiliza prednisolona a 40 mg/m2/día durante un
lapso total de 8 a 12 semanas y según la respuesta
clínica y reactantes de fase aguda se realiza des-
censo progresivo de la dosis. Sin embargo, los
glucocorticoides no presentan un efecto positivo
en la disminución de la prevalencia de cardiopatía
reumática.
Para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y
las arritmias está indicada la dieta hiposódica y
restricción hídrica, diuréticos, soporte inotrópico
y vasodilatadores. El manejo farmacológico de las
arritmias y bloqueos está indicado[10,25-27].
El haloperidol y los anticonvulsivantes del tipo car-
bamazepina o barbitúricos son útiles para controlar
los movimientos coreicos[26,28].
La profilaxis con penicilina benzatínica es indis-
pensable para prevenir las recaídas y el daño valvu-

Tabla 3. Fiebre reumática. Medidas terapéuticas

Blanco terapéutico Arsenal

Erradicación EBHGA Penicilina benzatínica 600.000 - 1.2000 U, IM, dosis única
Artritis ASA 60-80 mg/kg/día
Otros AINE: naproxeno, ibuprofeno,etc
Carditis Leve. ASA 60-80 mg/kg/día
Moderada a severa: prednisolona 40 mg/m2/día durante 4-6 semanas en dosis
decrecientes según control de respuesta inflamatoria
Manejo de falla cardiaca: reposo, digital, diuréticos, antiarrítmicos
Corea Haloperidol (0,01 - 0,03 mg/kg/día), ácido valproico (30-40 mg/kg/día), fenobarbital
(3 mg/kg/día), carbamazepina (5-15 mg/kg/día)
Profilaxis secundaria Penicilina benzatínica cada tres semanas para asegurar niveles microbicidas seguros
para prevención efectiva de recaídas.
Duración de profilaxis secundaria:
FR sin carditis: cinco años o hasta los 21 años
FR con carditis sin cardiopatía residual: diez años o hasta los 21 años
FR con carditis con cardiopatía residual: de por vida
Alergia a penicilina: eritromicina, azitromicina, clindamicina

675

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 Capítulo 25
lar acumulativo. Se debe aplicar con intervalos de
veintiún días porque durante este lapso es que los
niveles séricos del antibiótico brindan suficiente
protección. Las recaídas tardías indican que la
profilaxis secundaria debe ser permanente para el
paciente que presentó carditis con secuelas y hasta
los 21 años en casos de compromiso cardiaco sin
secuelas y en pacientes que no desarrollaron car-
ditis[26-28].
El adecuado manejo de las infecciones estreptocó-
cicas es indispensable en la profilaxis primaria de
la fiebre reumática y la profilaxis secundaria con
penicilina benzatínica está indicada para prevenir
reactivaciones. Esta es la única medida preventiva
que ha probado efectividad e impacta de manera
positiva el pronóstico de los pacientes con fiebre
reumática. Las recaídas son más comunes en los
tres primeros años que siguen al primer episodio y
la tasa de recurrencia desciende progresivamente.
En pacientes alérgicos a la penicilina, la eritromi-
cina, la azitromicina o la clindamicina son alterna-
tivas que se deben considerar[26,29-31].
676
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 676
Pronóstico
En general, el pronóstico es bueno, ya que la única
complicación que puede dejar secuelas permanen-
tes es la valvulopatía. En la fase aguda, la carditis
puede provocar complicaciones relacionadas con
falla cardiaca congestiva, taquiarritmias y bloqueos
cardiacos. Las complicaciones tardías dependen
del grado de disfunción valvular y de la miocar-
diopatía secundaria. El factor que más impacta el
pronóstico de los pacientes es la secuela de carditis.
La profilaxis secundaria es la única medida eficaz
en la prevención de recaídas de fiebre reumática y
se considera una medida costoefectiva en la pre-
vención de carditis.
El desarrollo de vacunas contra el EBHGA sería
una medida eficaz para disminuir el riesgo de fie-
bre reumática pero a la fecha no hay resultados
positivos en términos de factibilidad y eficacia[8,10].
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
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Artritis reactivas
Definición
Corresponden a una artritis inflamatoria de inicio
agudo y generalmente transitorio que se presenta
después de un episodio de infección en un sitio dis-
tante (tabla 1). Inicialmente se consideraban con
sinovitis estériles pero se ha demostrado la presen-
cia de antígenos microbianos, material genético
microbiano o formas viables no replicativas de los
mismos a nivel sinovial. La clásica triada de artri-
tis, conjuntivitis y sinovitis no se presenta en todos
los pacientes con artritis reactiva[1,2].
Epidemiología
Los adultos desarrollan con mayor frecuencia artri-
tis reactiva que los niños. El porcentaje de pacientes
pediátricos que desarrollan artritis reactiva después
de epidemias de infecciones entéricas es menor al
número de adultos que desarrollan esta complica-
ción y que se encuentra en el rango 1%-15% posin-
fecciones entéricas y en cerca del 5% para artritis
reactiva posvenérea. La incidencia y prevalencia es
difícil de establecer y depende mucho del agente
causal y del tipo de población estudiada. El poten-
cial artritogénico varía entre los microorganismos
Tabla 1. Agentes causales de artritis reactiva
Tracto intestinal Tracto genitourinario
Salmonella sp. Chlamidya trachomatis
Shigella sp. Neisseria gonorreae
Campylobacter yeyuni Ureoplasma sp
Yersinia sp Gardenella vaginalis
Clostridium difficile
Helicobacter pylori
E. coli
Giardia lamblia
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Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
y a su vez puede variar entre las diferentes cepas
del mismo. Es el caso de la S. thipymurinum, la S.
enteritidis y la salmonella Saint Paul, que provocan
infecciones entéricas y artritis reactiva[1,2].
Se observan diferencias etarias en cuanto a pre-
valencia y agentes causales (tabla 2). La mayoría
de los casos de artritis reactiva en la edad pediá-
trica corresponden a artritis reactiva posentérica
o posestreptocócica. En adolescentes y adultos
se observa un incremento significativo de artritis
reactiva relacionada con agentes infecciosos adqui-
ridos por transmisión sexual. El grupo etario más
frecuentemente afectado son jóvenes adolescentes
y adultos jóvenes, es raro en escolares. Se observa
predominio por el sexo masculino aunque no tan
marcado como en el adulto (4-5:1 vs 10:1) y la
mayoría de los pacientes es HLA-B27 (+)[3.7].
Son muchos los microorganismos incriminados y
puede presentar o no asociación con el HLAB27.
También se observa variación geográfica de los
agentes incriminados. En países escandinavos,
las infecciones entéricas por campylobacter y
yersinia son la principal causa de artritis reactiva
posentérica, mientras que en Latinoamérica lo son
salmonella y shigella pero cualquier enterobacte-
ria tiene el potencial de desencadenar artritis reac-
Focos misceláneos
Estreptococo betahemolítico grupo A
Streptococcus pneumonie
Staphilococcus aureus
Hemophilus influenzae b
Mycoplasma sp
Chlamydia pneumoniae
Borrelia burgdorferi
Brucella abortus
Leptospira
Bartonella
B. Calmette Guerin
Trophyema whipeppeli
Propiobibacterium acnes
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 Capítulo 25

Tabla 2. Diferencias etarias en artritis reactiva Infecciones por N. gonorreae y Chlamydia son la
Parámetro Adultos Juveniles principal causa de artritis reactiva posvenérea. El
diagnóstico puede ser difícil, ya que muchas infec-
Tipo de artritis Posentérica Pos-IRA
Posvenérea ARPE
ciones por Chlamydia trachomatis son subclínicas
ARPE Posentérica y es un germen de difícil aislamiento. La posibilidad
Posvenérea de artritis reactiva posvenérea debe considerarse en
Fiebre Rara Frecuente
todo adolescente y adulto joven con oligoartritis de
inicio agudo. La artritis reactiva posestreptocócica
Compromiso Raro Frecuente
ocular es el tipo más frecuente relacionado con infección
Compromiso Frecuente Inusual
respiratoria alta[7,12-14].
dermatológico
Síntomas geni- Frecuente Raro Etiopatogenia
tourinarios
En la patogenia de la artritis reactiva participan
Sacroilitis Asociado Asociado HLA-B27+
HLA-B27+
mecanismos relacionados con la capacidad antigé-
nica del microorganismo desencadenante y también
Entesopatía Frecuente Frecuente
mecanismos relacionados con la respuesta inmune
que desarrolla el huésped (tabla 3).
tiva en un huésped susceptible. Se ha observado Son numerosos los microorganismos que pueden
una menor tasa de artritis reactiva posinfecciones desencadenar artritis reactiva. HLA-B27 juega un
entéricas en pacientes juveniles y hacen formas importante papel en la presentación antigénica y
más benignas de artritis reactiva en relación con por mimetismo molecular puede desencadenar una
lo observado en adultos, diferencia que podría respuesta inflamatoria autoinmune transitoria. Sin
explicarse por una más efectiva eliminación bac- embargo, la importancia de este gen en la patogenia
teriana[8-11]. de la artritis reactiva se ha replanteado en la última

Tabla 3. Patogenia de artritis reactiva

Mecanismo Respuesta
Agente microbiano diseminacion bacteriana secundaria a sobrecrecimiento bacteriano del colon con persistencia
de Ag bacterianos.
Péptidos artritogénicos: por mimetismo molecular reaccionan con estructuras propias (cadena
pesada HLA-B27, HSP 60, proteína SL7 ribosomal, histona 3)
Colonización sinovial
Huésped Respuesta humoral:
A nivel epitelial: persistencia Ags bacterianos en submucosa intestinal, expansión respuesta de
Igs A,G.M y formación complejos inmunes circulantes
A nivel sinovial: identificación ADN de Chl. tracomatis, aumento de IgA en líquido sinovial
(replicación intra articular?)
Respuesta celular:
CD8+ CD4+ activada por Ags bacterianos con exagerada respuesta proliferativa
Respuesta inicial Th1
Discitoquinemia:
Insuficiente respuesta TNF
Exagerada producción IL-10, IL-2, interferón gamma

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década, ya que estudios de prevalencia muestran
que su positividad en pacientes con artritis reactiva
fluctúa ampliamente (10% al 85%). Sí existe una
estrecha asociación entre la presencia de este gen y
el desarrollo de artritis más severa y persistente, la
presencia de cuadros clínicos más floridos y la ten-
dencia a desarrollar un curso clínico con evolución
a espondiloartropatía seronegativa[7,14].
Después de la infección, existiría una diseminación
de material del microorganismo si el sistema inmune
del huésped no logra eliminarlo. La presencia del
HLA-B27 y algunos de sus subtipos (HLAB27*02,
*04, *05, *07), que varían según la población estu-
diada, determinarían en el huésped susceptibilidad
a desarrollar la artritis reactiva dado que antígenos
bacterianos, que muestran una similitud antigénica
con péptidos propios presentados por el HLA-B27,
activarían linfocitos T citotóxicos. La respuesta
cruzada de los linfocitos T contra antígenos pro-
pios puede inducir reacción inflamatoria y lesión
tisular. Las cadenas libres del HLA-B27 pueden ser
reconocidas por células T autoreactivas y efectúan
selección positiva o negativa y podrían reconocer
antígenos bacterianos que sean similares a proteí-
nas de las articulaciones y participen en la media-
ción de reacción inflamatoria. Se ha encontrado
que algunas moléculas de enterobacteria inducen
un aumento de las formas solubles del HLA-B27
que tienen capacidad de modular in vitro la activi-
dad de las células T. Ratones transgénicos positivos
para HLA-B27 infectados con Chlamydia traco-
matis o Yersinia enterocolítica desarrollan artritis
inflamatoria estéril[8,9,15].
Otros genes pueden participar también en la etio-
patogénesis de la artritis reactiva, entre ellos genes
transportadores de péptidos (TAP) generados a par-
tir de virus o bacterias intracelulares. Estos se ligan
a la molécula clase I del complejo mayor de his-
tocompatibilidad, formando un complejo inestable
desencadenando una reacción inflamatoria[7,14,15].
Se ha documentado alteración de la respuesta de
citoquinas en pacientes con artritis reactiva. Estu-
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Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
dios en modelos animales evidencian que citoqui-
nas tales como IL-12, e IFN gamma son impor-
tantes en la eliminación de esas bacterias. De otro
lado, la elevada producción de citoquinas Th2/Th3,
entre ellas IL-10 inhiben la eliminación de cier-
tos patógenos intracelulares que inducen artritis y
favorecen la persistencia de antígenos bacterianos
a nivel intrarticular. La persistencia de antígenos
bacterianos favorecería el desarrollo de artritis
reactiva posentérica y en artritis reactiva por Chla-
mydia. Fragmentos bacterianos y de Chlamydia
tracomatis ocasionalmente se identifican en mem-
brana sinovial[14,16].
En resumen, los mecanismos que participan en la
etiopatogenia de la artritis reactiva son diversos y
el papel de cada uno de éstos, no está aún comple-
tamente establecido[1,7,14,16].
Manifestaciones clínicas
El inicio agudo de una artritis habitualmente oligoar-
ticular asimétrica es usualmente precedido por una
infección a distancia, dos a cuatro semanas antes.
Puede observarse fiebre y compromiso del estado
general, fatiga e hiporexia pero no se observa el
estado tóxico que caracteriza la artritis séptica.
Las artritis asimétricas afectan de manera prefe-
rencial las articulaciones de miembros inferiores,
provocan dolor y abundante derrame articular pero
causan menor restricción de arcos de movimiento
que las artritis sépticas, y puede asociarse o no a
entesitis y, puede comprometer o no la articulación
sacroilíaca. La dactilitis y el compromiso de arti-
culaciones axiales son más frecuentes en artritis
posentéricas. Por lo general, se observa una buena
respuesta a los AINE.
Existen manifestaciones sistémicas y extrarticula-
res que varían según el tipo de bacteria desenca-
denante y se observan más frecuentemente en las
artritis posentéricas.
El compromiso ocular tipo conjuntivitis o uveítis
es más frecuente en artritis reactiva en pacientes
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 Capítulo 25
pediátricos mientras que las manifestaciones der-
matológicas predominan en el paciente adulto.
Las úlceras orales, la balanitis circinada o quera-
toderma blenorrágica son de rara ocurrencia en la
población juvenil pero pueden ser muy prominen-
tes en el paciente adulto[8,9].
Los síntomas genitourinarios pueden no ser repor-
tados por el paciente y deben ser investigados de
forma rutinaria. La descarga uretral y la piuria son
frecuentes en varones. En mujeres, la leucorrea y
otros signos de enfermedad inflamatoria pélvica
deben ser adecuadamente investigados.
Otros signos de compromiso extrarticular, tales
como valvulitis con insuficiencia aórtica o com-
promiso polivalvular, pericarditis, nefritis o escle-
ritis o pars planitis no han sido reportados en
artritis reactiva juvenil y son de rara ocurrencia
en adultos[8,9].
Diagnóstico
Es básicamente clínico. En la mayoría de los
pacientes con artritis reactiva posentérica existe
el antecedente de infección reciente seguido de un
periodo de latencia (2-4 semanas) pero este antece-
dente está ausente en un alto porcentaje de pacien-
tes con artritis posvenérea.
La presentación clínica más común es la de una oli-
goartritis asimétrica de inicio agudo, asociada o no
a entesitis, dactilitis o sacroilitis que es indicativa
de compromiso axial, puede observarse aislada o
asociada compromiso periférico. Las manifestacio-
nes extrarticulares de la artritis reactiva tienen una
frecuencia y severidad variables y se observan dife-
rencias etarias. La clásica triada de artritis, uretritis
y conjuntivitis no se observa en todos los pacientes
y se requiere un alto índice de sospecha diagnóstica
para la identificación de todos los casos, en espe-
cial en aquellos pacientes en los que el antecedente
de infección previa no es tan claro[2-4,9,10].
Los exámenes paraclínicos tienen un peso diag-
nóstico variable (tabla 4). En la fase aguda de la
682
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 682
enfermedad, la documentación de respuesta infla-
matoria es importante e idealmente debe docu-
mentarse la infección desencadenante. El hemo-
grama revela grados variables de leucocitosis
con neutrofilia y los reactantes de fase aguda se
encuentran elevados[17,18].
La identificación del germen desencadenante es
crucial para el diagnóstico definitivo de artritis
reactiva. Factores tales como: un largo intervalo
de tiempo entre la infección desencadenante y el
desarrollo de síntomas reumáticos, antibioticotera-
pia previa, infección subclínica o infecciones endé-
micas pueden dificultar el diagnóstico de artritis
reactiva[17,18].
Los cultivos para enteropatógenos deben realizarse
de rutina teniendo en cuenta que su negatividad
no descarta la patología. Las pruebas serológicas
deben interpretarse de forma prudente, dado que el
intervalo de tiempo transcurrido entre la infección
desencadenante y las manifestaciones clínicas de
artritis reactiva modifican la curva de anticuerpos.
El incremento de anticuerpos IgA e IgM en forma
secuencial tiene más valor diagnóstico que un título
positivo de anticuerpos IgG. En zonas donde las
infecciones son endémicas, una prueba serológica
positiva no es necesariamente diagnóstica[16].
La Chlamydia es un germen de crecimiento lento
y difícil de cultivar. Dado que provoca infecciones
endémicas, la serología también puede ser de difí-
cil interpretación. Estudios de amplificación del
ADN pueden permitir su identificación a partir del
líquido sinovial o suero[17,18].
El estudio de líquido sinovial está indicado. Su
análisis indica un líquido inflamatorio estéril.
Debe investigarse si el paciente es portador del
HLA-B27 en todo paciente con sospecha de artri-
tis reactiva posentérica o posvenérea. Aunque su
negatividad no descarta el diagnóstico de artritis
reactiva, sí lo apoya cuando es positivo y además
brinda información pronóstica[1,2,8,9,16].
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 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

Tabla 4. Artritis reactiva: apoyo paraclínico

Paraclínico Observaciones
Hemograma Leucocitosis con neutrofilia
VSG/PCR Alta sensibilidad, baja especificidad
Buenos índices de actividad inflamatoria
HLA-B27 Positividad variable (20%-80%)
Información pronóstica
Líquido sinovial Inflamatorio estéril
Coprocultivo Sensibilidad variable: intervalo infección y toma de muestra, germen, antibioticoterapia
previa. Negatividad no descarta relación causal
Cultivo secreción uretral Sensibilidad variable en pacientes con uretritis sintomática
Hemaglutinación Alta sensibilidad
Reacciones cruzadas
Especificidad alta para Salmonella, Yersinia
Shigella reacciones cruzadas con E. coli no es específico
Serologías Limitado valor diagnóstico por ser infecciones endémicas
enteropatógenos Curva de anticuerpos: ascenso 2-4 veces de IgG. Cifras de IgA por encima de dos
desviaciones estándar es más específico que curva de IgG
Serologia Chlamydia Limitado valor diagnóstico por ser infección endémica
Curva de anticuerpos: ascenso 2-4 veces de IgA es más específico que nivel basal y
curva de IgG
Amplificación ADN A partir de secreción uretral o líquido sinovial
Chlamydia Mayor especificidad
Radiografías Fase temprana: cambios ausentes o inespecíficos
Fase tardía: erosiones, sindesmofitos no marginales, periostitis, espolón calcáneo.
Reflejan evolución a espondiloartropatía seronegativa. Indicativos de progresión de
enfermedad. Mayor especificidad
Ecografía articular Detección de sinovitis, entesopatía y tenosinovitis
Índice de actividad para sinovitis
Gamagrafía ósea Hipercaptación articulaciones periféricas comprometidas, compromiso sacroilíaco
RM articular Mayor detalle anatómico. Detección de sinovitis asociada a entesopatía y compromiso
de sacroilíacas

Los hallazgos radiológicos son tardíos e inespecífi-
cos. La gammagrafía ósea revela hipercaptación a
nivel de las articulaciones comprometidas y sitios de
entesitis. La ecografía ha demostrado gran utilidad
en la identificación de sinovitis, entesopatía y teno-
sinovitis. La resonancia nuclear magnética brinda
mayor detalle anatómico y es el examen de elección
para detectar sacroilitis en fase temprana[1,2,8].
No se han logrado unificar los criterios diagnós-
ticos para artritis reactiva. Varios talleres en artri-
tis reactiva han desarrollado criterios diagnósticos
(tabla 5). El valor de cada criterio no está del todo
establecido y no ha sido validado en pacientes
pediátricos[7,16,20].
Diagnostico diferencial
Las artritis reactivas hacen parte del diagnós-
tico diferencial de toda artritis de inicio agudo o
sacroilitis.

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 Capítulo 25
Puede confundirse con una artritis séptica si pre-
senta compromiso monoarticular y curso febril.
Artritis alérgicas y virales pueden simular una artri-
tis reactiva porque son de inicio agudo y de com-
promiso oligoarticular.
La artritis idiopática juvenil y las artritis asociadas
a otras enfermedades autoinmunes, cuando son
de inicio muy agudo, pueden confundirse con la
presentación de las artritis reactivas pero el segui-
miento del paciente permitirá aclarar el diagnós-
tico[1,2,7,8,14].
Las artritis reactivas posvenéreas deben consi-
derarse en el diagnóstico diferencial de toda oli-
goartritis seronegativa de adolescentes, adultos
jóvenes y en niños que han sido objeto de abuso
sexual[1,2,7,16].
Tratamiento
Se orienta básicamente a controlar el proceso infla-
matorio y la mayoría de pacientes responde ade-
cuadamente a los AINE.
Los glucocorticoides orales son de utilidad para
acelerar el control de la sinovitis y entesitis que ha
respondido parcialmente a los AINE y también en
Tabla 5. Criterios diagnósticos de artritis reactiva
Criterios mayores
Artritis: mono/oligoartritis asimétrica, predilección miembros
inferiores
Entesopatía
Sacroilitis asimétrica
Síntomas de infección precedente: (3-40 días):
Enteritis:diarrea por un día
Uretritis: disuria y exudado uretral por un día
Definitivo:
Dos criterios mayores
Síntomas infección precedente + criterio menor
Probable:
Uno o dos criterios mayores + criterio menor de identificación infección sinovial persistente
Un criterio mayor + dos criterios menores
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el tratamiento de las complicaciones extrarticulares
de la artritis reactiva (compromiso ocular, dérmico
severo, cardiaco, etc.). Los glucocorticoides intrar-
ticulares son útiles para manejo de la artritis perifé-
rica y para sacroilitis[1,2,7,14].
Algunos estudios han respaldado el beneficio de
sulfasalazina en pacientes con artritis reactiva cró-
nica por Chlamydia, pero no en artritis reactiva
posentérica[21].
Los pacientes que evolucionan a espondiloartritis
seronegativa deben recibir el tratamiento con dro-
gas modificadoras de enfermedad e incluso, bio-
lógicos cuya indicación es controversial y aún no
respaldada por estudios clínicos controlados[1-3].
Existe controversia sobre la utilidad real de los anti-
bióticos para acortar el curso clínico de las artritis
reactivas y el consenso actual es que no son de uti-
lidad. Protocolos de administración prolongada de
antibióticos tipo tetraciclina, azitromicina o cipro-
floxacina no evidenciaron utilidad en el control
de artritis. Sólo están indicados para tratar artritis
reactivas por Chlamydia que cursen con cervicitis/
uretritis. El tratamiento del paciente y su pareja son
indispensables[1,2,7,16].
Criterios menores
Identificacion infección desencadenante:
Cultivo: coprocultivo. Cultivo secreción uretral
Serología: limitado valor por infecciones endémicas
Identificación Pcr: mayor especificidad
Identificación infección sinovial persistente:
Identificación
Amplificación ADN para Chlamydia en líquido sinovial
Amplificación ADN para enterobacterias
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 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

Pronóstico
El pronóstico es bueno en la mayoría de los casos.
La mayoría de los pacientes desarrolla una artritis
que se resuelve generalmente antes de dos meses.
Pueden desarrollar recaídas de la artritis cuando
presentan nuevos episodios de la infección desen-
cadenante. Algunos pacientes desarrollan un curso
más prolongado o evolucionan a espondiloartritis
seronegativas o espondilitis anquilosante, en espe-
cial quienes son HLA-B27 positivos. También es
marcador de riesgo para complicaciones extrarticu-
lares, tales como: uveítis, balanitis circinada y que-
ratodermia blenorrágica o compromiso cardiaco
(valvulopatía, bloqueo AV). Las recurrencias son
más frecuentes en artritis reactivas por Salmone-
lla[1,7,14].

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Artritis reactiva
postestreptocócica (ARPE)
La artritis reactiva postestreptocócica hace parte
del espectro de manifestaciones reumáticas des-
encadenadas por el SBHGA. Algunos autores la
consideran una forma frustrada de fiebre reumática
mientras otros consideran que se trata de una enti-
dad diferente[1,2].
Epidemiología
Su incidencia y prevalencia son desconocidas. En
pacientes pediátricos son cada vez más frecuentes
los reportes de series de casos en quienes se ha
establecido una clara relación causal con infeccio-
nes estreptocócicas y se ha descartado carditis sub-
clínica. Los reportes en población adulta son más
escasos pero la mayoría de ellos son adultos jóve-
nes. No se ha observado predilección por género y
la curva es bimodal, afectando a escolares y adultos
jóvenes de manera preferencial[2,4,5].
Etiopatogenia
Se asume que comparte con la fiebre reumática
mecanismos patogénicos comunes. Probable-
mente, las dos entidades pueden ser desencade-
nadas por serotipos diferentes de SBHGA o el
huésped desencadena una respuesta inmune más
limitada y no compromete otros órganos blanco.
Tabla 1. Fenotipo clínico de fiebre reumática y ARPE
Entidad Fiebre reumática
Tiempo de latencia 2-4 semanas
Patrón artritis Poliarticular
Curso artritis Migratorio
Respuesta a ASA Excelente
Duración artritis 1-3 semanas
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Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
A diferencia de otras causas de artritis reactiva,
ARPE no se asocia a la presencia del HLA-B27
y algunos autores han encontrado asociación con
un marcador D8/17 en linfocitos B y frecuencia
aumentada de DRB1[5-7].
Manifestaciones clínicas
El intervalo entre la infección estreptocóccica y
el desarrollo de la artritis es más prolongado en
la fiebre reumática. La artritis tiende a ser más
extensa pero también se ha reportado monoartri-
tis. Poliartritis de articulaciones de diverso tamaño
simétrica o asimétrica y de carácter aditivo es el
compromiso más frecuente. Tiende a presentar
una mayor duración y una menor respuesta a ácido
acetil salicílico no es tan buena como la observada
en la fiebre reumática. Es raro que presenten teno-
sinovitis[6,8,9].
El curso de la enfermedad es usualmente afe-
bril y no se observa compromiso extrarticular.
Es mandatorio excluir carditis subclínica y no
se asocia a corea, eritema marginado o nódulos
subcutáneos[9-11]. Se pueden presentar recaídas de
la artritis cuando el paciente experimenta nuevos
episodios de infección estreptocócica. En pacien-
tes pediátricos, se han reportado casos de fiebre
reumática típicos con compromiso cardiaco con
estas recaídas. Esto no ha sido reportado en adul-
tos[12,13].
ARPE
1-2 semanas
Monoarticular, oligoarticular articulaciones medianas,
grandes
Aditivo
Pobre
2-10 semanas
687
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 Capítulo 25
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la documentación de
infección estreptocóccica previa al inicio de la
artritis asociado a la ausencia de compromiso
extraarticular. La realización de ecocardiograma
Doppler modo M es indispensable para descartar
carditis silente[10,13].
Leucocitosis asociada a elevación de los reactantes
de fase aguda se observa en la fase aguda de ARPE
pero estos hallazgos son comunes a otras enferme-
dades reumáticas desencadenadas por SBHGA.
Ayoub et at. propusieron los siguientes criterios
diagnósticos:
• Artritis de inicio agudo, asimétrica o simétrica,
usualmente no migratoria, que afecta cualquier
articulacion y puede ser persistente o recu-
rrente, no se observa buena respuesta a ácido
acetil salicílico o a AINE.
• Evidencia de antecedente de infección por
EBHGA.
• No llena criterios de Jones modificados para el
diagnóstico de fiebre reumática aguda[15].
Barash et al. sugirieron una fórmula de regresión
matemática basada en cuatro discriminadores diag-
688
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 688
nósticos que incluyen: velocidad de sedimentación
globular, proteína C reactiva, días que tomó la
resolución de síntomas y si presentaba o no reapa-
rición síntomas articulares. Tiene una sensibilidad
del 79% y especificidad del 87,5%. Sin embargo,
no es aplicada en la práctica clínica debido a su
complejidad[16].
Tratamiento
Está indicada la erradicación de la infección por
SBHGA. El uso de AINE durante 2-3 semanas es
habitualmente suficiente para el control de la artritis.
No hay consenso acerca de si los pacientes requie-
ren o no profilaxis con penicilina benzatínica. Tam-
poco hay acuerdo acerca de la duración de la pro-
filaxis y si debe ser instaurada o no en todos los
pacientes[13,17.18].
Pronóstico
Pese a que la duración de la artritis es mayor, el pro-
nóstico de los pacientes es bueno. El seguimiento
de los pacientes es recomendable, dado que pueden
presentar recaídas o desarrollar cuadros típicos de
fiebre reumática[17,18].
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
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689
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
Artritis virales
Introducción
Los virus son agentes microbianos intracelulares
que requieren un huésped para lograr su replicación
y contienen sólo un tipo de ácido nucleico (ADN o
ARN). Las infecciones virales se clasifican según
el patrón de infección clínica en: infecciones agu-
das, infecciones latentes e infecciones crónicas.
También pueden provocar una respuesta inmune
exagerada o por mecanismos de mimetismo mole-
cular y desencadenar una respuesta autoinmune.
Los síntomas reumáticos pueden observarse desde
la fase prodrómica y asociarse a mialgias y exante-
mas y tienden a resolver en el lapso de una a tres
semanas. En la fase de estado de muchas infeccio-
nes virales se presentan artralgias o artromialgias
que incluso pueden dominar el cuadro clínico. Con
menor frecuencia provocan artritis de tipo poli u
oligoarticular que es dolorosa e incapacitante pero
transitoria. Las infecciones por virus del Epstein
Barr y parvovirus pueden cursar con síndrome
febril prolongado y artritis crónica y simular así
una artritis idiopática juvenil subtipo sistémico
(enfermedad de Still).
Las artritis virales deben incluirse en el diagnóstico
diferencial de artritis febril aguda. Los virus también
pueden provocar otras manifestaciones reumáticas,
entre ellas vasculitis y también se asocian al desen-
cadenamiento de enfermedades autoinmunes[1,2,3].
Epidemiología
La frecuencia con la que los virus pueden provocar
artralgia-artritis es ampliamente variable y se rela-
ciona estrechamente con el tipo de infección viral
(tabla 1).
Durante la fase febril aguda son comunes las artral-
gias y artromialgias en casi todas las infecciones
virales pero la manifestación de mono, oligo o
poliartritis es menos frecuente, dependiendo del
tipo de virus infectante. Son comunes causas de
690
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 690
artritis viral las infecciones por: rubéola, parvovi-
rus, virus de la hepatitis B y chikunguña, mientras
que infecciones por virus tales como: hepatitis A y
hepatitis C provocan artritis en un bajo porcentaje
de pacientes.
Las infecciones virales transmitidas por artrópodos
usualmente se ubican en áreas geográficas definidas
y pueden presentarse en epidemias o en viajeros que
han visitado zonas endémicas y deben incluirse en el
diagnóstico diferencial de las artritis agudas febriles.
También se observan diferencias etarias en las artri-
tis virales y éstas dependen de la epidemiología de
las infecciones virales. En la población pediátrica,
las causas más frecuentes de artritis virales son:
rubéola, virus de la parotiditis y herpes virus tipo
VEB. Las artritis virales tienden a ser más frecuen-
tes en población adulta que en población pediátrica y
pueden provocar síntomas reumáticos más severos o
por periodos prolongados más largos así como otras
manifestaciones reumáticas, tales como vasculitis.
En el adulto joven, infecciones por rubéola o por
parvovirus causan artritis con una frecuencia mayor
a la observada en niños y adolescentes. Mientras que
en el adulto, la hepatitis B es un frecuente desenca-
denante de panarteritis nodosa, este fenómeno no se
observa en población pediátrica en la que el princi-
pal desencadenante de este tipo de vasculitis es el
estreptococo b hemolítico del grupo A.
Los síntomas reumáticos tienden a ser más severos,
persistentes y complejos en pacientes adultos y en
inmunodeficientes (inmunodeficiencias primarias
y sida) o inmunosuprimidos en quienes las infec-
ciones virales son más frecuentes y severas, así
como sus manifestaciones reumáticas[1-4].
Patogenia
Son diversos los mecanismos relacionados con las
manifestaciones reumáticas inducidas por virus:
- Efecto citopático directo: el virus tiene tropismo
por el tejido sinovial, induce una respuesta infla-
matoria que es usualmente transitoria.
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia

Tabla 1. Artritis virales

Tipo Compromiso articular Otras manifestaciones reumáticas

Rubéola Poliartralgias, fase aguda Asociación con AIJ-AR
(togaviridiae) Oligo-poliartritis, fases aguda-subaguda
Parvovirus B19 Artralgias, fase aguda infección Miositis aguda
(parvoviridiae) Poliartritis, subaguda-crónica
Predomina en adolescentes y adultos jóvenes
Epstein Barr Poliartralgias fase aguda infección Asociación con AR-SS
(herpesvirus ) Oligoartritis o poliartritis aguda-subaguda SAM (S. activación macrofágica)
síndrome febril prolongado Falsos (+) autoanticuerpos: ANA,FR,
antifosfolípidos
Varicela Monoartritis aguda Diferenciar de artritis séptica a partir de
(herpes virus) lesiones de piel sobreinfectadas
Vasculitis necrosante
Purpura fulminans
Rabdomiolisis
Trombocitopenia
Anemia hemolítica
Parotiditis Artromialgias, fase aguda
(paramixoviridiae) Artritis
Hepatitis B Artromialgias Panarteritis nodosa en adultos
(hepadnaviridiae) Poliartritis
Hepatitis C Poliartritis de pequeñas y medianas Vasculitis de piel
(flavoviridiae) articulaciones, fase aguda infección S. sicca, Mialgias
Glomerulonefritis
Fenómeno de Raynaud
Crioglobulinemia mixta
Falsos (+) autoanticuerpos: ANA, FR, etc.
Asociación con: LES, SAF, SS
Hepatitis A Artromialgias, fase aguda -
(picornavirus) Artritis de predominio miembros inferiores
HIV Comunes en adultos, pocos casos reportados Asociación con enfermedades autoinmunes:
(retrovirus) en niños psoriasis, AR, LES, etc.
Artritis oligoarticular aguda Vasculitis leucocitoclástica, PAN
Poliartralgias Falsos(+) autoanticuerpos: ANA, ANCA
Artritis asociada a HLA-B27(+) S. de restitución inmune no infeccioso
Artritis séptica (postratamientos antirretrovirales) asociado al
Osteomielitis desarrollo de EAI)
Gota
Dengue Artralgias, fase aguda infección
(flavovirus) Artritis aguda es de rara aparición
Chikungunya Infección endémica Poliartritis subaguda, de pequeñas y
(togavirus) Artromialgias severas, fase aguda medianas articulaciones
Poliartritis crónica
Ross River Infección endémica, artralgias Fatiga severa
(alphavirus) Artromialgias severas, fase aguda infección

691

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 Capítulo 25
- Formación de complejos inmunes con activa-
ción de complemento e inducción de sinovitis y
de reacciones tipo hipersensibilidad tipo IV.
- Virus que provocan infecciones crónicas indu-
cen formación de crioglobulinas que pueden
precipitarse a nivel tisular, entre los cuales se
incluye la membrana sinovial.
- Por el mecanismo de mimetismo molecular
pueden inducir la producción de reacciones
autoinmunes. Con frecuencia variable, existe
el antecedente de una infección viral previa al
inicio de diversas enfermedades autoinmunes
y se sabe que las infecciones son excelentes
“reactivadores” de las enfermedades autoinmu-
nes[1,2,4].
Manifestaciones clínicas
Rubéola
Los síntomas articulares son más comunes en ado-
lescentes y adultos. Tienden a ser más frecuentes
y severos en el sexo femenino. Durante la fase
prodrómica son muy comunes las artralgias. En
la fase clínica establecida puede presentarse una
poliartritis que característicamente presenta pro-
minente compromiso de manos e inclusive puede
asociarse a tenosinovitis de flexores de las manos.
Se observa resolución de la artritis hacia las tres o
cuatro semanas pero, ocasionalmente, ésta puede
adoptar un curso crónico.
También se ha reportado artritis posvacunal. La
mayoría de los pacientes desarrollan la artritis hacia
la segunda o tercera semana después de la vacuna-
ción, es más frecuente y más severa en mujeres.
Otras reacciones posvacunales incluyen: S. pierna/
brazo posvacuna y síndrome del túnel del carpo y
síndrome de fatiga crónica. Se han reportado casos
de artritis reumatoide y artritis idiopática juvenil
después de aplicación de la vacuna[1,2,5-7].
692
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 692
Parvovirus B19
Los síntomas musculoesqueléticos se observan con
más frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes.
Presentan predilección por el sexo femenino.
Durante la fase prodrómica del eritema infec-
cioso se observan artralgias y en la fase de estado
puede observarse una poliartritis aguda que afecta
pequeñas articulaciones de manos y rodillas o una
oligoartritis que afecta articulaciones medianas.
Pueden detectarse ANA a bajos títulos e hipocom-
plementemia transitoria, hallazgos sugestivos de
que la artritis es mediada por complejos inmunes.
En cerca del 40% de los casos, la artritis tiene un
curso crónico y puede confundirse con una artritis
idiopática juvenil o con artritis reumatoide[1,2,8-10].
Virus Epstein-Barr (VEB)
Se asocia a diversas manifestaciones musculoes-
queléticas y se ha postulado como agente desen-
cadenante de enfermedades autoinmunes como
síndrome de Sjögren y artritis reumatoide. En
pacientes pediátricos, el síndrome mononucleósico
no es tan típico como en los adultos. Las artralgias
son muy comunes en la fase prodrómica. Algunos
pacientes presentan síndrome febril prolongado
que cursa con prominentes artralgias o poliartritis
y que puede ser difícil de distinguir de una artri-
tis idiopática juvenil sistémica. Puede causar tam-
bién poliartritis y oligoartritis que persisten durante
varias semanas. Es común observar títulos falsos
positivos para autoanticuerpos durante la fase
aguda de infecciones por virus Epstein Barr[11,12].
Varicela
Infección viral altamente contagiosa cuya frecuencia
ha disminuido gracias a la vacunación. Se han repor-
tado casos raros de monoartritis asociada al efecto
citopático del virus. Debe distinguirse de la artritis
séptica que se observa en pacientes con sobreinfec-
ción bacteriana de lesiones de la piel. Son aún más
raras la complicaciones de probable mecanismo
inmune observadas en pacientes con varicela, entre
18/03/16 5:32 p.m.

las cuales están: trombocitopenia y anemia hemolí-
tica de mecanismo inmune, rabdomiolisis, vasculitis
necrosante y síndrome de Guillain Barré[13].
Parotiditis
Los síntomas articulares son más comunes en ado-
lescentes que en escolares o preescolares. Predo-
minan en el sexo masculino. La artritis usualmente
aparece una o dos semanas después de la resolución
de la parotidomegalia y es frecuente su asociación
con orquitis. Es de curso febril, poliarticular y fre-
cuentemente migratoria. Compromete articulacio-
nes medianas y grandes. Se detectan falsos positi-
vos para factor reumatoide en cerca de la mitad de
los casos. La respuesta a los AINE puede ser pobre
y está indicado un ciclo corto de esteroides. En la
mayoría de los casos, la artritis resuelve completa-
mente hacia la décima o décima segunda semana[1-3].
Hepatitis B
Durante la fase prodrómica es común observar
artralgias aisladas o un cuadro que simula una enfer-
medad del suero. También se han reportado cuadros
de poliartritis aguda asociados a un brote prurigi-
noso que cede en dos semanas o hasta la aparición
de la ictericia.
La hepatitis B se asocia a diversos tipos de mani-
festaciones reumáticas tardías. En adultos es común
encontrar asociación entre el virus de la hepatitis
B y la panarteritis nodosa. Esta asociación se ha
reportado con menor frecuencia en la edad pediá-
trica[2,3,14].
Reacciones posvacuna contra hepatitis B han sido
reportadas con baja frecuencia pero incluyen: artritis
transitoria 2-3 semanas después de la vacuna, vascu-
litis leucocitoclástica, ertiema nodoso, eritema mul-
tiforme, uveítis y glomerulonefritis, entre otros[15].
Hepatitis C
Es una infección rara en la edad pediátrica. Se
han descrito numerosos tipos de manifestaciones
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 693
Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
reumáticas en pacientes infectados con virus de
la hepatitis C (VHC). Se han reportado casos de
poliartritis de pequeñas y medianas articulaciones
en fase aguda de infección. Otros pacientes pre-
sentan mialgias y síndrome seco. Se pueden detec-
tar títulos falsos positivos autoanticuerpos: ANA,
factor reumatoide, etc. Con menor frecuencia se
presentan complicaciones extrarticulares mediadas
por mecanismo inmune: glomerulonefritis, criog-
lobulinemia, fenómeno de Raynaud e incluso se ha
asociado con LES, artritis reumatoide y otras enfer-
medades autoinmunes[2,3,16].
Hepatitis A
En la fase prodrómica de la infección son frecuen-
tes las artralgias y mialgias, la artritis es rara, pero
se han reportado casos de oligoartritis transitoria
durante la fase de estado[1,2].
Virus de inmunodeficiencia humana
(VIH)
El VIH se asocia a diversos síndromes reumáti-
cos que son mucho más frecuentes en la población
adulta y de rara aparición en pacientes pediátricos
con sida. En cerca de la cuarta parte de los pacien-
tes se observan poliartralgias. Aproximadamente
10% de los pacientes presentan monoartritis u oli-
goartritis que afectan grandes articulaciones y que
presenta un curso agudo y autolimitado. También
se han reportado casos de artritis reactiva, artro-
patía psoriásica, síndrome de Sjögren, entesitis,
vasculitis, fenómeno de Raynaud y un síndrome
que simula lupus asociados a infección por VIH.
La artritis séptica es común en los pacientes con
sida y puede ser causada por gérmenes comunes
o por gérmenes oportunistas, incluyendo hongos
y micobacterias. En algunos pacientes que reciben
antirretrovirales se ha reportado el desarrollo de
enfermedades autoinmunes como LES, síndrome
de Sjögren, artrtis reumatoide y psoriasis. Aun-
que es de rara ocurrencia en pacientes pediátricos,
el compromiso musculoesquelético es común en
pacientes con sida[17].
693
18/03/16 5:32 p.m.
 Capítulo 25
Dengue
Infección endémica en áreas tropicales que pro-
voca intensas artromialgias durante la fase de
prodrómica y de estado, pero son pocos los casos
reportados de verdadera artritis. Las reinfecciones
pueden asociarse a trombocitopenia y a otras com-
plicaciones de mecanismo inmune. La mayoría de
los pacientes se recuperan completamente en 1-2
semanas pero pacientes inmunodeficientes o inmu-
nodeprimidos pueden desarrollar formas más seve-
ras de enfermedad.
Chikungunya
Infección de aparición inicial en África que se ha
extendido a zonas tropicales y puede afectar a via-
jeros y a nativos en zonas endémicas. El nombre
significa “hombre doblado” porque los pacientes
desarrollan intensas artralgias y mialgias durante la
fase aguda de la infección. Los pacientes pediátri-
cos desarrollan formas más leves de infección, con
rápida recuperación y menor frecuencia de artritis.
Los síntomas reumáticos son transitorios y la recu-
peración es completa a partir de la tercera semana.
Algunos desarrollan poliartritis transitoria pero los
pacientes de edad más avanzada, los pacientes con
enfermedades crónicas debilitantes y los inmuno-
suprimidos pueden desarrollar fatiga severa y una
artritis crónica intensamente dolorosa similar a la
artritis reumatoide y también hay casos reportados
del desarrollo de esta enfermedad después de la
infección por este virus.
Se considera que los factores que determinan la
extensión y prolongación de los síntomas se aso-
cian a una persistente replicación viral a nivel de
macrófagos, células natural killer y linfocitos T, lo
que induce un estado de discitoquinemia.
El chikunguña y el dengue comparten caracterís-
ticas epidemiológicas y clínicas que pueden hacer
difícil su diferenciación, algunos autores han repor-
694
025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 694
tado coinfección y es la confirmación serológica la
que permite establecer el diagnóstico definitivo. En
la fase aguda de la infección debe evitarse el uso de
AINE. En pacientes con artritis crónica se puede
observar pobre respuesta a AINE, glucocorticoides
y a antimaláricos e incluso pueden requerir el inicio
de metrotexate[18-21].
Otras infecciones
También se ha reportado artritis en asociación con
diversos virus. Infecciones por CMV, adenovirus 7,
herpes simplex, varicela zóster, echovirus y alfavi-
rus pueden presentar artralgias y artritis durante la
fase prodrómica o de estado[22].
Diagnóstico
El cuadro clínico y la confirmación serológica iden-
tifican el tipo de virus causal. En ocasiones existe
el antecedente claro de infección que se sigue con
el desarrollo de una enfermedad autoinmune, casos
que se deben sospechar cuando los síntomas son
persistentes o cuando se adicionan signos y sínto-
mas de compromiso extrarticular[23].
Tratamiento
En la mayoría de los casos, la artritis autolimita y
son suficientes los AINE para mejorar la clínica.
Debe observarse precaución en su uso en pacientes
con compromiso hepático o hematológico[1,4].
Pronóstico
En general es bueno y depende del virus incrimi-
nado. Cuando la artritis es transitoria, la recupera-
ción es completa. No es el caso de la artritis más
prolongada o cuando después de la infección viral
se induce el desarrollo de enfermedad autoinmune.
En general, las artritis virales son menos frecuentes
y de mejor pronóstico en pacientes pediátricos que
en adultos[1-3].
18/03/16 5:32 p.m.
 Artropatías inflamatorias en la infancia y adolescencia
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18/03/16 5:32 p.m.
 696

025_capitulo025_artropatiasinflamatorias_niños.indd 696 18/03/16 5:32 p.m.

 Capítulo 26
Enfermedad de Still del adulto
Antonio Iglesias, Uriel Panqueva, Carlos E. Toro, Federico Rondón, José F.
Restrepo, Luis A. Ramírez, Jeannette Medrano, Roberto Muñoz Louis
Introducción
La enfermedad de Still del niño y del adulto se con-
sidera un padecimiento de tipo inflamatorio sisté-
mico, de etiología desconocida, que se caracteriza
por la presencia de picos febriles elevados, artritis,
artralgias, erupción maculopapular de carácter eva-
nescente asociado a fiebre y eventualmente a otras
manifestaciones sistémicas como linfadenopatías,
serositis, odinofagia y hepatoesplenomegalia. No
existe una prueba de laboratorio patognomónica
pero, cuando se sospecha la enfermedad, los nive-
les de ferritina y ferritina glicosilada pueden suge-
rir el diagnóstico.
Desde las primeras descripciones realizadas ini-
cialmente por los especialistas en pediatría, se logra
dilucidar que esta enfermedad es de difícil diag-
nóstico y que si bien no es frecuente, se encuen-
tra dentro del diagnóstico diferencial de múltiples
patologías.
Historia
La artritis idiopática juvenil (AIJ) fue descrita en
1864 por Cornil, de acuerdo con el análisis histó-
rico que realiza John J. Calabro en la octava edi-
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 697
ción del libro de Hollander y MacCarty[1]. Cornil,
además de realizar la descripción clínica, intentó
clasificar la enfermedad en varios subgrupos[1].
En 1890, Diamentberger puntualizó que la AIJ se
iniciaba en forma aguda y con fiebre alta[1]. Ade-
más, fue el primero en demostrar los problemas
del crecimiento y la presencia de brotes y remisio-
nes típicas de la AIJ. En 1887, George Frederick
Still[2], pediatra inglés, al estudiar 22 niños con AIJ
(incluso con autopsia en tres casos), observó que
estos pacientes tenían algunas diferencias con la
AR del adulto, ya que comprometían más las gran-
des articulaciones que las pequeñas y que, además,
el cuadro se acompañaba de fiebre alta, linfadeno-
patías, esplenomegalia, hepatomegalia y pericar-
ditis. En 1951 se realizó una revisión completa y
gráfica de los cambios radiológicos asociados a
esta enfermedad[3]. Posteriormente, esta forma de
artritis se describió en el adulto y se denominó el
síndrome de Still-Chauffard[1,4]. En 1967, Schle-
singer et al.[5], luego de estudiar 100 pacientes con
esta enfermedad, decidieron denominarla como
enfermedad de Still, en honor a la persona que rea-
lizó la primera descripción. Este nombre tuvo bas-
tante acogida. Seis años después, en el artículo de
Bywatersen sobre la enfermedad de Still en Annals
697
18/03/16 5:34 p.m.
 Capítulo 26
of Rheumatic Diseases se continuó con la denomi-
nación de enfermedad de Still[6]. Con la autoridad
de este autor en su época, se logró que el nombre de
esta enfermedad trascendiera incluso en los adul-
tos, como enfermedad de Still del adulto (ESA),
por la presencia de un cuadro sistémico similar al
observado en niños.
Larson y Petersdorfd en 1982[7], realizaron el estu-
dio en 105 casos de fiebre de origen desconocido
(FOD) donde incluyeron las enfermedades autoin-
munes como causa de FOD hasta en el 25% de los
casos.
Los primeros criterios para su diagnóstico los publi-
caron Goldman, Beard y Casey[8] en 1980, quienes
para clasificar la enfermedad en el adulto, propu-
sieron los criterios diagnósticos de la enfermedad
en el niño. A partir de esta fecha, se establecieron
otros criterios como los propuestos por Calabro y
Londino en 1986[9], Reginato et al.[10], en 1987,
Cush et al., en 1987, Kahn y Delaire en 1991[11]
y Yamaguchi, Ohta et al., en 1992[12], en el Japón.
Estos últimos autores al publicar su serie de 228
pacientes que es considerada la serie más grande
del mundo, resaltan la importancia de los valores
de ferritina, los cuales pueden elevarse hasta 100
veces por encima de lo normal, especialmente al
inicio de la enfermedad.
Esumi et al.[13], informan la asociación de hiperfe-
rritinemia en el síndrome de activación de macró-
fagos en 1987. Posteriormente, el grupo español de
González-Fernández et al. lo encuentran en la ESA
y plantean la posibilidad de ser útil en el diagnós-
tico[14].
En 1994 Van Reeth et al.[15] asociaron los niveles
altos de ferritina e isoferritina en el diagnóstico de
la ESA. Vignes et al.[16] en el 2000, demuestran que
los niveles altos de ferritina, con un porcentaje de
glicosilación menor al 20% es el hallazgo más útil
para el diagnóstico de la ESA y puede ayudar ade-
más en el diagnóstico diferencial de las FOD.
698
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 698
Etiología
La etiología de la ESA no es completamente
clara, pero una asociación entre factores gené-
ticos, ambientales y neurosicógenos puede afec-
tar sus manifestaciones y su pronóstico. No se
ha podido demostrar un agente etiológico como
causa de la enfermedad, pero se infiere por las
características y la sintomatología tipo B como
fiebre, odinofagia, astenia, que pueda asociarse
a un agente infeccioso, siendo algunas de las
manifestaciones sistémicas de la ESA reminis-
centes de alguna etiología viral. Los agentes
infecciosos sugeridos que pueden desencadenar
esta enfermedad en un paciente genéticamente
predispuesto incluyen al parvovirus B19[17].
Mycoplasma pneumoniae[18], rubéola, virus
ECHO, herpes virus 6, virus parainfluenza, virus
Epstein-Barr, citomegalovirus y yersinia entero-
colitica, entre otros[19,20]. Así mismo, hay repor-
tes que asocian las exacerbaciones con cuadro
de infecciones respiratorias altas por rinovirus,
estreptococo y herpes virus[21]. Incluso, se han
encontrado anticuerpos para estos virus hasta en
un 47% de los pacientes con esta enfermedad[22]
y, aunque este hallazgo puede ser significativo,
debe haber una predisposición genética para
poder desarrollar la enfermedad.
Inmunogenética
A pesar de información en la que se sugiere alguna
relación entre la ESA y haplotipos específicos
del HLA (del inglés, Human Leukocyte Antigen),
como el DR2, DR4, DR5, DR7, B8 y B35, estos
hallazgos no son completamente conclusivos. La
baja prevalencia de la enfermedad contribuye a un
menor entendimiento de la misma[23]. Un grupo de
trabajo encontró un incremento de la frecuencia de
los loci Cw4 y Bw35, este último relacionado con
una enfermedad más limitada, menos activa, por lo
que podría ser interpretado como marcador de buen
pronóstico[24].
18/03/16 5:34 p.m.

Patogénesis
Desde la década de los 50 se realizaron las primeras
descripciones de la repercusión de la enfermedad
de Still en el sistema hematopoyético[25]. Actual-
mente, los hallazgos hematológicos reportados son
similares a los referidos 60 años atrás: presencia de
leucocitosis, neutrofilia y en la médula ósea hiper-
plasia granulocítica, histiocitosis con hemofagoci-
tosis reactiva[26].
Participación de células T: la biopsia de las lin-
fadenopatías de los pacientes con ESA muestra
hiperplasia paracortical que da evidencia indirecta
del papel de las células T en esta enfermedad[27],
el estudio inmunohistológico de estos nódulos lin-
fáticos muestra predominio de células T ayudado-
ras[28]. Estas células T se dividen de acuerdo con
su perfil de linfoquinas (figura 1), en TH1 que se
caracterizan por producir INFγ y IL-2 que van a
mediar la respuesta inmune celular; TH2 que van a
producir IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 que mediarán la
respuesta humoral y otras subpoblaciones de célu-
las T denominadas TH3, TH0 y TH17, las cuales
en el momento no tienen una relación patogénica
directa en esta enfermedad[29,30]. En un estudio se
encontró que los pacientes con ESA tenían un pre-
dominio de células CD4 con un perfil de expresión
Figura 1. Subgrupos funcionales de células ayudadoras
Linfocito
CD4
Linfocito Linfocito
TH1 TH17
Linfocito Linfocito
• IFNγ TH2 TH3
IL 17
• TNF
• IL2
• IL 4 • IL10
• IL 5 • TGFb
• IL 10
• IL 13
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 699
Enfermedad de Still del adulto
de citoquinas TH2 (IL-10, IL-13 e IL-4)[31], mien-
tras que otros estudios han encontrado un perfil de
citoquinas predominantemente TH1[32-34].
El TCR-2 es el receptor de la célula T que se carac-
teriza por ser un heterodímero con dos cadenas:
alfa y beta, las cuales se encuentran en los linfo-
citos CD4 y CD8, pero hay otros linfocitos cuyo
receptor es el TCR-1 que tiene otras dos cade-
nas: gamma y delta, estos linfocitos representan
un porcentaje pequeño del total de linfocitos y
llevan a cabo citotoxicidad de células blanco. En
los pacientes con ESA se ha observado un incre-
mento de células T con receptor γδ (TCRγδ+), en
pacientes con enfermedad activa se ha encontrado
un aumento del subconjunto de células Vγ9/Vδ2[35]
y sus niveles se han correlacionado bien con los
niveles de ferritina, lo que sugiere que estas células
o sus productos de secreción podrían jugar un papel
importante en ESA.
Citoquinas: en los pacientes con ESA activa
encontramos un disbalance entre las células TH1-
TH2. A pesar de encontrarse un incremento en la
concentración de citoquinas TH2 (IL-4, IL-5 y
IL-10) se observa un predominio de las citoqui-
nas TH1 (IL-2, IFN-γ y TNF)[34] y de IL-6, IL-8 e
IL-18[36]. En últimas, se encuentra un predominio
de interleuquinas proinflamatorias (figura 2).
Figura 2. Balance de interleuquinas en ESA
IL10
IL4
IL8
IL
antinflamatorias IL8
IL18
IL6
TNF
IL1
IL
proinflamatorias
699
18/03/16 5:34 p.m.
 Capítulo 26
Interleuquina 6: en la AIJ se encuentran niveles
elevados de IL-6 tanto en pacientes con artritis de
inicio sistémico (Still) como en pacientes de ini-
cio poliarticular. El bloqueo del receptor de esta
interleuquina ha mostrado una mejoría importante
en pacientes pediátricos[37]. Esta interleuquina se
encuentra implicada en el incremento de los reac-
tantes de fase aguda, incluyendo la ferritina, y se
ha relacionado con el incremento de la actividad en
pacientes con ESA[38].
Interleuquina 8: es una citoquina de naturaleza
proinflamatoria. Su síntesis se realiza principal-
mente en macrófagos y células endoteliales. Es
un potente factor quimiotáctico para neutrófilos
que regula la producción de proteínas de adhesión
y amplifica la respuesta inflamatoria local[39]. La
IL-8 también estimula la migración de monocitos
que se encuentran en la sangre periférica hasta el
tejido sinovial a través de lo epitelios[40], lo cual
tiene una clara asociación con el daño articular. Su
presencia en pacientes con compromiso articular
crónico, más que en aquellos con curso monocí-
clico, sugiere que puede jugar un papel en la per-
petuación de la inflamación. Lo que no queda claro
aún es que, a pesar de este indicio, la IL- 8 también
posee un efecto antinflamatorio dependiendo del
momento en que participe de la respuesta inmune,
por lo que su verdadero papel en esta enfermedad
aún es difícil de precisar.
Interleuquina 18: esta interleuquina hace parte de
la superfamilia de IL-1. Producida por los macrófa-
gos, es capaz de inducir una respuesta de tipo TH1
a través de la estimulación de células T y de célu-
las Natural Killers para la producción de IFNγ. Es
importante en la diferenciación de linfocitos CD4
en TH1. Posee igualmente acción autocrina, indu-
ciendo la expresión local de genes IL-1β, IL-8, fac-
tor estimulante de colonias de granulocitos y macró-
fagos, TNF, IFN-γ y moléculas de adhesión[41].
La inducción de los genes de FasL y p53 por esta
interleuquina produce un incremento de la apopto-
sis de los linfocitos de sangre periférica[42]. En los
700
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 700
pacientes con ESA se ha encontrado una elevación
abrupta de la IL-18 durante los picos febriles, episo-
dios de erupción y/o artritis que retornan a lo normal
después del tratamiento con corticoides[43]. También
se ha encontrado que sus niveles disminuyen con
el tratamiento y se correlacionan con la disminu-
ción de la actividad clínica. Interesantemente esta
correlación es mayor con el nivel de IL-18 sinovial
que los niveles plasmáticos[43]. Teniendo en cuenta
que la IL-18 es producida por los macrófagos y que
las células de Kuppfer son su representación en el
hígado, estas producirían lesión hepática a través de
los linfocitos CD8 y las células Natural Killers[44].
sugiriendo que los niveles de IL-18 se correlacionan
con la severidad del compromiso hepático, aunque
los datos histológicos no respaldan completamente
esta afirmación[45].
Molécula de adhesión intercelular 1: esta molé-
cula es expresada por las células endoteliales,
macrófagos y linfocitos por estimulación del TNF,
IL-1, IL-18. En los monocitos de los pacientes con
ESA se ha encontrado que su expresión se produce
por estimulación de IL-18, y sus niveles se rela-
cionan con la actividad de la enfermedad, con la
ferritina y con los niveles de IL-18[46].
Fas, Fas ligando y metaloproteinasas: durante la
activación del linfocito se produce Fas ligando, el
cual es transformado a su forma soluble por acción
de metaloproteinasas, las cuales van a mediar la
apoptosis de las células que expresen Fas, siendo
este proceso importante en la tolerancia inmune[47].
En los pacientes con ESA se han encontrado nive-
les altos de Fas, Fas ligando soluble y metalopro-
teinasas, los cuales también se han relacionado con
la actividad de la enfermedad[48].
Factor estimulante de colonias macrófagos
(M-CSF): juega un papel importante en la regu-
lación, producción y función del linaje monocito/
macrófago; su sobreexpresión causa una activación
de todo el sistema retículo endotelial, incluyendo
macrófagos, los cuales van a producir IL-6, IFNγ y
TNF en estos pacientes[49].
18/03/16 5:34 p.m.

Factor inhibidor de la migración de macró-
fagos (MIF): es una citoquina con una amplia
actividad proinflamatoria, regulando una amplia
gama de moléculas como IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8,
TNFα, IFNγ, óxido nítrico (NO) y prostaglandina
E2 (PGE2). Además de ser un factor activador de
linfocitos, parece desempeñar un papel importante
en la respuesta inmune innata[50]. En la ESA se ha
correlacionado en forma significativa con la severi-
dad y actividad de la enfermedad, con posibilidades
de convertirse en un buen marcador de evaluación
y monitorización de la enfermedad[51].
Interleuquina 1: la interleuquina-1 (IL-1) es un
miembro importante del grupo de las citoquinas
proinflamatorias. El mayor productor de IL-1 es el
macrófago y su producción es inducida por TNF,
IL-2, IL-3, IL-12, factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrófagos, M-CSF, factor de
células madre y factor de crecimiento derivado
de las plaquetas (PDGF), así como otros estímu-
los microbianos y no microbianos. La IL-1, junto
con la IL-6, son las típicas citoquinas pleiotrópicas,
siendo una de las moléculas proinflamatorias más
potentes y afectando la función de casi todos los
tipos celulares[52].
Figura 3. Activación del inflamasoma
IL 1β
Espacio extracelular
Citoplasma
IL 1β
Núcleo
Caspasa 1
Pro IL 1β
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 701
Enfermedad de Still del adulto
El inflamasoma es un complejo macromolecular
que se encuentra en células del sistema monocítico
macrófago y granulocitos neutrófilos y es la piedra
angular del sistema inmune innato. Este complejo
es activado inicialmente por algunos productos
moleculares asociados a daño celular o algunos
patógenos, lo cual lleva a la producción de cas-
pasa 1, enzima necesaria para el paso de pro IL 1β
a IL 1β[53] (figura 3). La artritis idiopática juvenil
es considerada actualmente como una enfermedad
autoinflamatoria más que una enfermedad autoin-
mune[54], en la que se ha podido documentar que
las células mononucleares de sangre periférica pro-
ducen una cantidad excesiva de IL-1β, sin que se
pueda documentar mutación alguna que afecte la
regulación de la IL-1β, por lo cual se podría pensar
que podría estar implicado el inflamasoma[55]. Esta
enfermedad presenta muchas similitudes con su
homóloga en los adultos (ESA), donde se encuen-
tra como principal característica una elevación de
la IL-18, pero que llamativamente tiende a mejorar
dramáticamente con anakinra, un antagonista del
receptor de IL-1 (IL-1Ra), a pesar de esta mejoría
se observa cómo persisten elevados los niveles de
IL-18, reforzando la idea de un papel importante de
la IL-1β en esta enfermedad[56].
Inflamosoma
Procaspasa
Activada
701
18/03/16 5:34 p.m.
 Capítulo 26
Desde el descubrimiento de la ESA, en los años 50
del siglo pasado, se han logrado avances importan-
tes en el conocimiento de las múltiples manifesta-
ciones de la enfermedad pero, a pesar de ello, sigue
sin esclarecerse aún la etiología y no existe certeza
sobre la fisiopatogenia de la entidad. Conocemos
diversas alteraciones a nivel del sistema mono-
nuclear con un perfil de linfoquinas determinado,
pero sin que esto nos lleve a dilucidar el desenca-
denante y desarrollo de la enfermedad.
Manifestaciones clínicas
Una tríada clásica caracteriza las manifestaciones
clínicas de la enfermedad de Still del adulto (ESA),
éstas incluyen fiebre en picos, artritis o artralgias y
rash evanescente en pacientes mayores de 16 años;
presentándose en un 75% a 95% de los pacien-
tes[57]. La ESA representa del 3% al 20% de las
fiebres de origen desconocido en los servicios de
medicina interna[58,59].
Al inicio, la enfermedad se presenta con odinofagia
(70%) y a la exploración se evidencia una faringitis
no exudativa con cultivos negativos[10,60,61], sínto-
mas constitucionales tales como astenia, pérdida de
peso, mialgias, artralgias y anorexia.
Se han descrito tres patrones fundamentales de la
enfermedad: monocíclica (30%), con evolución
favorable luego de un episodio único, policíclica
o intermitente (30%), con episodios sistémicos de
exacerbación y remisión, y crónica (40%), carac-
terizade por artritis inflamatoria crónica que puede
evolucionar a destrucción articular[60,61].
Fiebre
Usualmente la fiebre de la enfermedad de Still
suele ser en picos >39°C, de uno (monocotidiana)
a dos picos (bicotidiana) febriles por día y pre-
cede las demás manifestaciones. La temperatura
suele normalizarse entre los picos febriles, aunque
en un 21% de los casos persiste elevada[62] y se
acompaña de un rash evanescente maculopapular
702
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 702
asalmonado, de predomio en tronco y extremida-
des[10].
Rash
El rash maculopapular es morbiliforme, no prurigi-
noso, se presenta en tronco, superficies extensoras
de los miembros y respeta palmas y plantas, aun-
que ocasionalmente pueden verse afectadas; usual-
mente aparece con los picos febriles y desaparece en
los periodos afebriles, presenta fenómeno de Koeb-
ner positivo en un 30% a 60% de los pacientes. La
anatomía patológica de las lesiones ha evidenciado
infiltrados perivasculares de linfocitos y leucocitos
polimorfonucleares sin demostrarse la presencia de
inmunoglobulinas y/o complemento[10,62].
Artralgias y artritis
Al inicio de la enfermedad, la artritis puede ser
leve, migratoria y oligoarticular, estas manifesta-
ciones evolucionan en algunos pacientes a formas
más severas. Hay compromiso de pequeñas y gran-
des articulaciones, las más afectadas son, en orden
descendente: rodillas, carpos, tobillos, codos, inter-
falángicas proximales y hombros. De forma carac-
terística se produce anquilosis en las articulaciones
del carpo, aunque esto ocurre en una minoría de los
pacientes[10,63]. El líquido sinovial es de tipo infla-
matorio, con predominio de polimorfonucleares[64].
Otras manifestaciones
Las mialgias generalizadas, que en ocasiones sue-
len ser invalidantes, se presentan durante la fase
inicial de la enfermedad y acompañan los picos
febriles. Se han descrito casos de elevación transi-
toria de enzimas musculares sin hallazgos patológi-
cos en estudios electromiográficos[10,62,64,65].
En 40% a 66% de los pacientes se presentan adeno-
patías, éstas afectan principalmente la región cervi-
cal y le siguen en frecuencia la inguinal, submandi-
bular y supraclavicular[66]. Histopatológicamente,
encontramos un infiltrado inflamatorio de células
18/03/16 5:34 p.m.

plasmáticas y polimorfonucleares[58,62]. Hepatome-
galia y elevacion de las enzimas hepáticas ocurren
entre 40% y 90% de los pacientes, esta elevación
suele ser secundaria a daño hepatocelular y al uso
de drogas hepatotóxicas y si se asocia a elevación
de bilirrubinas puede producir daño hepático ful-
minante, aunque esto es excepcional[22,67].
Otra de las manifestaciones frecuentes que pueden
ocurrir en la ESA es la serositis, principalmente la
pericarditis con derrame pericárdico exudativo, se
ha reportado en 30% de los pacientes y derrame
pleural en 40% de los pacientes[68-70].
Hallazgos de laboratorio
No existe una prueba de laboratorio específica para
ESA, las alteraciones de laboratorio que podemos
encontrar son un reflejo del proceso inflamatorio
sistémico, con elevación de la sedimentación glo-
bular y la proteína C reactiva[62].
La gran mayoría de los pacientes con ESA presen-
tan leucocitosis > 10,000/mm3 con predominio de
neutrófilos (>80%), trombocitosis y anemia nor-
mocítica normocrómica. En algunos casos, estas
alteraciones hematológicas alcanzan niveles críti-
cos e incluso imitan otras alteraciones hematológi-
cas[71]. La alteracion de enzimas hepáticas se pre-
senta hasta en 90% de los pacientes, sobre todo si
éstos presentan hepatomegalia[22,67].
La ferritina sérica se encuentra elevada hasta en
70% de los pacientes, esta elevación suele ser
mayor de cinco veces su valor normal con una
sensibilidad de 80% y especificidad de 46%. Si se
mide la ferritina glicosilada (<20%), la especifici-
dad aumenta hasta 93%. La elevación de la ferritina
se asocia con actividad de la enfermedad, por tanto
puede ser utilizada como marcador de respuesta al
tratamiento[64,72,73].
Diagnóstico
El diagnóstico de ESA se basa en hallazgos clínicos
y de laboratorio típicos de la enfermedad, exclu-
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 703
Enfermedad de Still del adulto
yendo otras causas (infecciones, vasculitis necroti-
zante, linfoma, hipersensibilidad a drogas)[74].
Se ha propuesto un gran número de criterios para
diagnosticar la enfermedad. Los criterios de Yama-
guchi son los que hasta la actualidad tienen la más
alta sensibilidad para diagnosticar ESA y los más
utilizados, con la problemática de descartar antes
una serie de enfermedades para hacer el diagnós-
tico. Los criterios de Fautrel son más específicos,
pero estos requieren de la medicion de la ferritina
glicosilada, la cual hasta el momento no está dispo-
nible en todos los centros[12,60,73,74].
Criterios de Yamaguchi
1. Criterios mayores
• Artralgias con duración mayor de dos semanas
• Fiebre mayor de 39º, intermitente, mayor de
una semana
• Rash o brote típico
• Conteo de leucocitos mayor de 10.000 (> 80%
de polimorfonucleares)
2. Criterios menores
• Disfagia
• Linfadenopatías y/o esplenomegalia
• Anormalidades en el perfil de función hepática
• ANAS y factor reumatoide negativos
• Excluir: infección, malignidad, enfermedad
reumática
Cumplir cinco criterios (al menos dos deben ser
criterios mayores). Sensibilidad 92% y especifici-
dad 80%.
Criterios de Fautrel (2001)
1. Criterios mayores
• Fiebre en picos mayor de 39º
703
18/03/16 5:34 p.m.
 Capítulo 26
• Artralgias
• Eritema transitorio
• Faringitis
• Polimorfonucleares mayores del 80%
• Ferritina glicosilada menor del 20%
2. Criterios menores
• Brote maculopapular
• Leucocitos mayores de 10 x 109/L
El diagnóstico se hace por la presencia de cuatro
criterios mayores o tres criterios mayores más dos
menores. Sensibilidad 80,6% y especificidad del
98,5%.
Tratamiento y pronóstico
Es importante excluir otras patologías antes de
decidir iniciar tratamiento específico para la ESA,
como patologías infecciosas o malignas.
Debemos tener bien claro nuestro objetivo al ini-
ciar el tratamiento y este concepto se aplica al
grado de severidad que presente la enfermedad en
el momento del diagnóstico.
Para pacientes con enfermedad leve se sugiere ini-
ciar con AINE a dosis antinflamatorias, uno de los
medicamentos que ha mostrado buena respuesta es
el naproxeno en dosis de 500 mg cada 12 horas, o
ibuprofeno 800 mg cada 6 a 8 horas, encontrando
que alrededor del 20% de los pacientes mejoran los
síntomas y signos[62,75]. Estudios clínicos específi-
cos para evaluar eficacia y seguridad de los AINE
en ESA no se han realizado. A pesar de todos los
efectos adversos conocidos al uso de los AINE,
uno que llama y preocupa particularmente es que
pueden ser disparadores del síndrome de activa-
ción macrofágica (SAM), término usado actual-
mente para el síndrome hemofagocítico, que se
ha descrito en AIJ sistémica, ESA y LES[62,76]. Por
tanto, se debe realizar un monitoreo cercano, para
704
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 704
estar alerta. El tiempo y la dosis que se debe utili-
zar es debatido y no hay estudios que lo sustenten,
pero generalmente se trata de disminuir la dosis
al momento de controlar los síntomas (artralgias,
fiebre, malestar general), hasta que permanezcan
asintomáticos durante varios meses; sin embargo,
en muchas ocasiones no se suspende el AINE hasta
completar un esquema de dos a tres meses. Si al
suspenderlo el paciente presenta recaída, se reini-
cia el esquema, sin agregar glucocorticoides, a no
ser que estas dosis no sean capaces de controlar los
síntomas del paciente.
El uso de glucocorticoides (GC) se reserva para
pacientes con enfermedad moderadamente activa
de inicio o en pacientes que no respondan al uso
de los AINE con un esquema de 10 a 14 días. Un
abordaje del paciente con moderada actividad (fie-
bre alta, artritis, fatiga, debilidad articular, compro-
miso de órganos internos) debe iniciarse con gluco-
corticoides, con dosis de prednisona de 0,5 a 1 mg/
kg/día, los pulsos de metilprednisolona endoveno-
sos están reservados para enfermedad que com-
prometa la vida del paciente[74,77-79]. El 70% de los
pacientes responden al uso de los GC solos o aso-
ciados a los AINE[61,80]. Otra indicación de los GC
son los procedimientos de infiltración cuando sólo
se tiene compromiso de una o dos articulaciones,
previo descarte de infección articular. La duración
del tratamiento con GC va a depender de la remi-
sión de los síntomas y de las pruebas de laborato-
rio, al lograr esta meta se inicia la reducción de las
dosis hasta 7,5 a 10 mg/día durante un lapso de tres
meses; si no es posible disminuir las dosis de GC,
se debe evaluar la posibilidad de adicionar al tra-
tamiento FAME tradicionales o biológicos, ya que
los GC no son efectivos en prevenir la progresión
del daño articular, además de los efectos adversos
conocidos de tratamientos prolongados[81]. El deci-
dir qué tipo de FAME se debe utilizar, va a depen-
der del cuadro clínico del paciente, por lo cual
pudiese establecerse que pacientes con una artri-
tis importante y severa se tratarían con MTX o un
anti-TNF, mientras que pacientes con compromiso
18/03/16 5:34 p.m.

sistémico inflamatorio severo se manejarían con
anakinra, tocilizumab o canakinumab, con base en
los estudios realizados en AIJ sistémica, y que con-
tamos con evidencia clínica limitada para el uso de
cualquier FAME en esta enfermedad.
Compromiso inflamatorio articular: en pacien-
tes a los cuales no se logra retirar los GC, se
decide agregar MTX, con dosis de inicio similares
a las de AR de 7,5 a 15 mg semanales con incre-
mentos de 2,5 mg semanales hasta un máximo de
25 mg semanales, se debe realizar el monitoreo
periódico de pruebas de función hepática, médula
ósea y pulmonar[82-85]. En pacientes con una evo-
lución de 12 meses sin recaída y sin necesidad de
uso de otro FAME se valorará la reducción gra-
dual a razón de 2,5 mg mensuales hasta llegar
a 5 mg semanales. Otra alternativa es el uso de
leflunomida o hidroxicloroquina en pacientes con
compromiso articular moderado y presencia de
rash. En pacientes que se encuentren con MTX a
25 mg semanales durante dos meses y presenten
actividad de la enfermedad, se sugiere la adición
de anti-TNF, por encima del anakinra, por todos
los estudios que se encuentran en la AR, a pesar
de que la evidencia científica en ESA se limita a
reportes de casos y series pequeñas de casos[87-94],
todos los esquemas y dosificación son iguales a
los usados en la AR. No hay estudios que demues-
tren mayor beneficio con el uso de una anti-TNF
en especial, el uso va a depender de la vía de admi-
nistración y costo del mismo. Cuando se logra la
estabilidad del paciente y la remisión de los sínto-
mas durante al menos un periodo de dos meses, se
inicia el retiro de los medicamentos iniciando con
los GC, si continúa clínicamente estable durante 4
a 6 meses, se disminuye el MTX hasta llevarlo a
10 a 12,5 mg semanales. Si continúa estable y sin
recaídas con estas dosis bajas de MTX durante un
lapso de al menos 3 meses, se decide disminuir la
dosis del biológico o la frecuencia de aplicación,
si la remisión persiste durante varios meses, se
puede evaluar el retiro del biológico.
026_capitulo026_enfermedad_de_Still.indd 705
Enfermedad de Still del adulto
Compromiso sistémico sin afección articular:
si el paciente no responde al uso de GC y no se
logra reducir la dosis a 10 mg/día, con persisten-
cia de fiebre alta, rash y manifestaciones sistémi-
cas que predominan sobre lo articular, se sugiere
iniciar con anakinra en dosis de 100 mg/día SC
asociado al MTX; los estudios de series de casos y
aleatorizados en AIJ sistémica demuestran mayor
experiencia con el uso de anakinra que con el toci-
lizumab. Si el paciente no responde o no tolera la
aplicación diaria del anakinra se sugiere el cam-
bio a tocilizumab[95-100] sobre un anti-TNF por el
mayor compromiso de la IL-6 en la fisiopatogenia
de la enfermedad y las manifestaciones sistémi-
cas; sin embargo, nuevamente nos encontramos
que no hay estudios clínicos que comparen estas
opciones terapéuticas. El canakinumab es un anti-
IL-1beta[101,102] y el rinolacept son alternativas que
inhiben la IL-1 con pocos estudios a la fecha. No
está claramente establecido cómo se debe realizar
el retiro de los medicamentos biológicos en esta
patología, por lo que nos basamos en la experiencia
clínica descrita, donde se estima que si el paciente
se encuentra estable y en remisión durante 4 a 6
meses, se puede iniciar el retiro inicialmente del
GC y posteriormente del biológico, teniendo en
cuenta que ante cualquier reactivación se debe rei-
niciar el biológico.
Enfermedad grave: en este grupo de pacientes
donde se encuentra en riesgo la vida (taponamiento
cardiaco, hepatitis, CID, etc.) está indicado el uso
de pulsos de 1 g de metilprednisolona IV seguido
de dosis altas de GC oral + anakinra[74,75], cuando
no hay respuesta se puede valorar a las 3-4 semanas
el uso de tocilizumab.
En caso de refractariedad a los medicamentos des-
critos, hay reportes de casos y series pequeñas de
seguimiento con rituximab, inmunoglobulina IV y
ciclosporina, con mucha precaución esta última por
la nefrotoxicidad[103-107].
El monitoreo del tratamiento debe seguir el régi-
men establecido para otras enfermedades como
705
18/03/16 5:34 p.m.
 Capítulo 26

para la AR, pero es de especial interés el estar

atento sobre el SAM, para lo cual se debe llevar
un control riguroso del número de leucocitos, pla-
quetas y enzimas hepáticas, en especial después de
iniciar el tratamiento con AINE, a pesar de que es
una entidad rara y son pocos los casos reportados,
pero puede ser fatal.

Pronóstico
Generalmente el pronóstico de estos pacientes es
bueno y va a depender del patrón y del compromiso
de órganos que tenga. Se han descrito algunos pre-
dictores de mal pronóstico[62,108-110]:

• Presencia de poliartritis erosiva al inicio de la

enfermedad

• Compromiso de hombros y coxofemorales

• El uso prolongado y en dosis elevadas de GC,

previo al advenimiento de la terapia biológica

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 Capítulo 27
Amiloidosis
Andrea Cuervo Aguilera, José Muñoz Gómez
La amiloidosis se caracteriza por el depósito extra-
celular de proteínas fibrilares en diferentes órganos
y tejidos, produciendo una variedad de síndromes
clínicos, con diferente pronóstico y tratamiento.
Estas proteínas están dispuestas en estructura b ple-
gada, de entre 7,5 y 10 nm de diámetro aproxima-
damente, son insolubles y resistentes a proteólisis.
Hasta el momento se han descrito 31 enfermeda-
des[1] (tabla 1). Su unión al rojo congo produce una
birrefringencia verde al visualizarlo con microsco-
pio óptico de luz polarizada[2]. Virchow en 1854,
introdujo el término amiloide al observar estos
cambios de características hialinas en los diferentes
tejidos, que al teñir con yodo producían una reac-
ción similar al almidón (del griego, amylon). La
tinción de rojo congo fue introducida en 1922 por
Bennhold como método para identificar la proteína
amiloide en los tejidos. En 1927 Divry y Florkin
describieron la birrefringencia verde con luz pola-
rizada y, en 1959, Cohen y Calkins identificaron
la estructura fibrilar del amiloide con microscopía
electrónica[3].
Patogénesis
La amiloidosis es una enfermedad por depósito de
proteínas con peso entre 10-15 KDa, agregadas en
oligómeros y polímeros. El depósito extracelular
027_capitulo027_amiloidosis.indd 713
de la amiloide y su disposición fibrilar conlleva una
infiltración del tejido con la consecuente pérdida
de función del órgano. Diferentes factores influyen
en la amiloidogénesis: por una parte la presencia
de alteraciones en la concentración o estructura pri-
maria del precursor plasmático de las fibrillas ami-
loides y, por otra, la existencia de un metabolismo
alterado del precursor de la proteína fibrilar.
La síntesis de SAA (sustancia amiloide A) está
inducida por diferentes citoquinas, especialmente
interleuquinas 1 y 6 y factor de necrosis tumoral. La
SAA incrementa la afinidad por las lipoproteínas
de alta densidad en lugares donde existe acumula-
ción de macrófagos y es en dichas regiones donde
se acumula la sustancia amiloide A, como la zona
perifolicular del bazo, los sinusoides hepáticos y el
mesangio glomerular. La SAA también modula la
respuesta inflamatoria, ya que tiene poder quimio-
táctico para monocitos y polimorfonucleares.
En todos los tipos de amiloidosis se encuentra el
denominado componente P del amiloide (SAP,
serum amyloid p), cuyo precursor es una glicopro-
teína plasmática sintetizada en los hepatocitos, per-
teneciente a la familia de las pentraxinas (como la
proteína C reactiva) y es ampliamente protegido de
la proteólisis haciendo a la proteína fibrilar resis-
tente a la degradación[2].
713
18/03/16 5:35 p.m.
 Capítulo 27

Tabla 1. Clasificación de la amiloidosis.

Proteína
Proteína precursora S y/o L AoH Afectación orgánica
fibrilar
AL/AH Cadena ligera/ Cadena pesada de Ig S,L A Primaria. Todos los órganos, excepto SNC
A β2m b2-microglobulina, fenotipo silvestre L A Musculoesquelético
b2-microglobulina, variante S H SNA
ATTR Transtirretina, fenotipo silvestre S, L A Cardiaco, principalmente hombres
Musculoesquelético (tenosinovitis)
Transtirretina, variantes S H SNP, SNA, cardiaco, ocular, leptomeninges
AA (Apo) Amiloide sérico A S A Secundaria. Todos los órganos, excepto
SNC
AApoA I Apolipoproteína A I, variantes S H Corazón, hígado, riñón, SNP, testículos,
laringe (variantes C terminal), piel (variantes
C terminal)
AApoA II Apolipoproteína A II, variantes S H Riñón
AApoA IV Apolipoproteína A IV, fenotipo S A Médula renal y sistémico
silvestre
AGel Gelsolina, variantes S H SNP, córnea
ALys Lisozima, variantes S H Riñón
ALect2 Factor quimiotáctico de leucocitos 2 S A Riñón principalmente
AFib Fibrinógeno a, variantes S H Riñón principalmente
ACys Cistatina C, variantes S H SNP, piel
ABri ABriPP, variantes S H SNC
ADana ADanPP, variantes L H SNC
Aβ Ab, fenotipo silvestre /Ab, variante L/L A/H SNC
APrP Proteína priónica, fenotipo silvestre L A Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, insomnio
Proteína priónica, variantes L H familiar fatal
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, Síndrome
de Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
Insomnio familiar fatal
ACal (Pro)calcitonina L A Carcinoma medular de tiroides
AIAPP Polipéptido amiloide de los islotes L A Islotes de células de Langerhans,
insulinomas
AANF Péptido natriurético atrial L A Amiloidosis atrial aislada senil
APro Prolactina L A Prolactinomas, envejecimiento
AIns Insulina L A Iatrogénico, en zona de inyección local
ASPC Proteína surfactante pulmonar L A Pulmón
AGal7 Galectina 7 L A Piel
ACor Corneodesmina L A Epitelio cornificado, folículos pilosos
AMed Lactaderina L A Amiloidosis aórtica senil
AKer Keratoepitelina L A Córnea, hereditario

(Continúa en la página siguiente)

714

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Tabla 1. (Continuación).
Proteína
Proteína precursora
fibrilar
ALac Lactoferrina
AOaap Proteína asociada a ameloblástos
ASem1 Semenogelina 1
AEnf Enfuvirtida(antirretroviral)
S: sistémica; L: localizada; A: adquirida; H: hereditaria. SNC: sistema nervioso central; SNP: sistema nervioso periférico;
SNA: sistema nervioso autónomo. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis.
Amyloid 21, 221–224 (2014).
Los glucosaminoglicanos se encuentran en todos
los tipos de amiloidosis e interactúan con compo-
nentes de la matriz extracelular como la laminina,
la entactina y el colágeno tipo IV, constituyendo
probablemente un paso inicial en la fase de organi-
zación fibrilar y podrían tener un papel en la loca-
lización de los depósitos de amiloide en el tejido.
Clasificación
La amiloidosis se puede clasificar con base en dos
criterios: 1) Según la distribución de los depósitos
de amiloide en: amiloidosis localizada, limitada a
un órgano; y amiloidosis sistémica, localizada en
varios órganos o tejidos. 2) Por el tipo de proteína
fibrilar con una nomenclatura definida[1] (tabla 1).
Formas sistémicas: Se han descrito varios tipos
de amiloidosis sistémicas. Las más habituales por
orden de frecuencia son la amiloidosis AL, AA,
ATTR y Ab2M.
El tipo más común es la amiloidosis AL, constituida
por cadenas ligeras de inmunoglobulina lambda o
kappa (relación 2:1), producidas por células plas-
máticas y observada comúnmente en discrasias
clonales de bajo grado, mieloma múltiple y con
menos frecuencia en linfomas no-Hodgkin y en la
enfermedad de Waldeström. En más del 90% de
casos se observa componente M en el suero. Las
manifestaciones clínicas son variadas, puede apa-
recer cardiomiopatía, síndrome nefrótico, insufi-
027_capitulo027_amiloidosis.indd 715
Amiloidosis
S y/o L AoH Afectación orgánica
L A Córnea
L A Tumores odontogénicos
L A Vesículas seminales
L A Iatrogénico, en zona de inyección local
ciencia renal, hepatoesplenomegalia, hipotensión
ortostática, diarrea, pseudobstrucción intestinal,
neuropatía periférica, artropatía, síndrome del túnel
del carpo, sangrado digestivo, insuficiencia adre-
nal, bocio, afectación pulmonar, pérdida de peso,
fatiga, malestar general y macroglosia[4].
La amiloidosis AA constituida por la proteína
fibrilar AA (proteína amiloide A), compuesta por
76 aminoácidos, con peso molecular de 8,5 KDa,
deriva de la porción N terminal de un precursor
plasmático denominado proteína sérica A del ami-
loide (SAA) que circula en el plasma unido a una
lipoproteína de alta densidad (HDL3). La SAA es
un reactante de fase aguda, de síntesis hepática,
que puede alcanzar niveles hasta 1.000 veces sus
valores basales en caso de estímulos inflamato-
rios mantenidos y determinados. Existen distintas
isoformas de SAA productos de dos genes SAA1
y SAA2 con distintas variedades alélicas. La pro-
teína SAA1 es la que predomina en el plasma y en
los depósitos de amiloide. Su expresión está muy
aumentada a nivel local en los tejidos con infla-
mación, como en la sinovial de pacientes con AR,
en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en
procesos infecciosos crónicos (TBC, osteomielitis,
lepra) y en enfermedades autoinflamatorias (fiebre
mediterránea familiar). Un 90% de los casos pre-
senta compromiso renal, con proteinuria de rango
nefrótico y disminución de la función renal que
puede progresar a insuficiencia renal, también pue-
715
18/03/16 5:35 p.m.
 Capítulo 27

den presentar neuropatía autonómica, compromiso depositar la apolipoproteína A I, también puede

intestinal, hepatoesplenomegalia, bocio y cardio- infiltrar piel y laringe.
miopatía[5].
Formas localizadas: son variedades de amiloido-
La amiloidosis ATTR es una forma familiar here- sis con depósitos localizados en determinados teji-
ditaria, autosómica dominante, causada por muta- dos u órganos.
ciones puntuales en el precursor de la transtiretina
Amiloidosis senil. Es un tipo de amiloidosis adqui-
(prealbumina). La transtiretina es una proteína
rida, en la cual la transtiretina no mutada actúa
encargada del transporte de la tiroxina y el retinol.
como un precursor de amiloide por un mecanismo
Se han descrito más de 120 mutaciones, siendo la
aún no conocido. Se caracteriza por una cardiopa-
más frecuente la mutación de valina-30-metionina
tía lentamente progresiva, frecuentemente asociada
(TTR-Met30) causante de la polineuropatía ami-
con síndrome del túnel carpiano (STC) pero sin
loide familiar (FAP) bien estudiada en poblaciones
otro tipo de neuropatía.
de Portugal, Suecia, Japón y Brasil. Otras formas
hereditarias de amiloidosis ATTR son la cardio- Amiloidosis en tumores. Existe relación entre la
miopatía amiloide familiar y la amiloidosis lepto- proteína fibrilar amiloide y la hormona sintetizada
meníngea familiar[6]. por el tumor. La más frecuente es la asociada al
carcinoma medular de tiroides, secretor de calci-
La amiloidosis Ab2M se observa en pacientes con
tonina. En los insulinomas se asocia la proteína
insuficiencia renal terminal en diálisis crónica,
amiloide IAPP (polipéptido amiloide de los islotes)
luego de 6 a 9 años de hemodiálisis. El aumento
o amilina, encontrada también en los islotes pan-
de esta proteína en suero es ocasionado por una
creáticos de pacientes diabéticos tipo 2, miembro
inadecuada excreción durante la diálisis, poten-
de la familia de polipéptidos similares a la calci-
ciada por el uso de membranas de celulosa (de
tonina, que en condiciones normales se sintetiza
baja biocompatibilidad), acumulándose paulati-
y se almacena en las vesículas de las células β de
namente durante años y depositándose principal-
los islotes y se libera con la insulina en respuesta a
mente en tejido osteoarticular. Los pacientes pue-
estímulos secretagogos. Cuando se deposita como
den presentar síndrome del túnel carpiano y otros
amiloide, produce toxicidad y muerte de células b.
hallazgos de artropatía amiloide[7]. Recientemente
Otros tumores endocrinos pueden secretar insulina,
se ha descrito una forma de amiloidosis Ab2M
hormona de crecimiento (GH), con menos frecuen-
hereditaria, caracterizada por síntomas de neu-
cia gastrina, ACTH y prolactina. También se ha
ropatía autonómica y síntomas gastrointestinales
descrito proteína amiloide en tumores benignos y
lentamente progresivos.
malignos de mama y en el carcinoma escamoso de
Existen otros tipos menos frecuentes de formas pulmón.
sistémicas. En pacientes con compromiso exclusi-
Amiloidosis cerebral. En este grupo se incluyen
vamente renal se deben considerar otras proteínas
las formas de amiloidosis asociada a la demencia
como el fibrinógeno alfa (hereditaria), la lisozima
de Alzheimer y al síndrome de Down. La proteína
(hereditaria), la apolipoproteína A I, A II, A IV
fibrilar responsable es la denominada b-proteína.
(hereditarias) y el factor quimiotáctico de leucoci-
Existen otros tipos de amiloidosis hereditaria
tos 2 (adquirida).
exclusivamente cerebral; la amiloidosis cerebral
En pacientes con compromiso exclusivamente car- hemorrágica tipo islandés y holandés, cuyas proteí-
diaco o neuropático se debe pensar en la apolipo- nas fibrilares son la cistatina C y una mutación de
proteína A I. En la amiloidosis hepática se puede la b-proteína, respectivamente.

716

027_capitulo027_amiloidosis.indd 716 18/03/16 5:35 p.m.


Las enfermedades neurodegenerativas transmisi-
bles como el kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-
Jacob y la encefalopatía espongiforme bovina son
causadas por la proteína priónica (PrP) modificada,
es una proteína patógena conformada principal-
mente por isoformas anormales de glicoproteínas.
Amiloidosis cutánea. Es una variedad de amiloido-
sis localizada en la piel, con un significado pato-
genético similar a la amiloidosis senil. La proteína
constituyente es la propia queratina.
Epidemiología
Pocos datos de incidencia han sido recogidos. La
incidencia encontrada en un estudio sueco fue de
tres pacientes por millón por año para amiloido-
sis AL y dos por millón por año para amiloidosis
AA[8]. La media de edad se encuentra entre 55 a 60
años.. El pronóstico es malo en pacientes no trata-
dos, con una supervivencia media de 6 a 12 meses
para amiloidosis AL y 3 a 4 años para amiloido-
sis AA. La media de supervivencia para pacientes
no tratados con amiloidosis ATTR es hasta de 10
años o un poco mayor, algunos más de 15 años.
La mortalidad estimada por amiloidosis AL en el
Reino Unido es de 0,5 a 1,0 por 1.000 personas.
La amiloidosis AL es más frecuente en hombres;
sin embargo, la amiloidosis AA es más frecuente
en mujeres, debido a la alta frecuencia de artritis
reumatoide; mientras que en países en vías de desa-
rrollo la prevalencia de amiloidosis AA es mayor
que la amiloidosis AL por la alta prevalencia de
infecciones crónicas.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis pue-
den ser muy diversas, en función de la magnitud
del depósito, del órgano afectado y del tipo de ami-
loidosis. Los primeros síntomas generalmente son
inespecíficos (fatiga, pérdida de peso). Cuando la
enfermedad progresa, pueden aparecer otros sínto-
mas como edemas, disnea, sangrado e hipotensión
ortostática.
027_capitulo027_amiloidosis.indd 717
Amiloidosis
El depósito de amiloide a nivel renal constituye
la localización más frecuente, puede existir tanto
depósito de amiloide AA como AL (hasta en 70 a
90% de los casos), menos frecuente es el depósito
de amiloide ATTR. Suele presentarse clínicamente
como una proteinuria asintomática, pero a menudo
se puede iniciar como un síndrome nefrótico por
depósito de amiloide glomerular o depositarse a
nivel vascular y evolucionar a una insuficiencia
renal grave. La amiloide puede depositarse también
en las vías urinarias y manifestarse como hematu-
ria macroscópica. En algunos casos, los depósitos
de amiloide predominan en el túbulo renal, ocasio-
nando síndromes tubulares tipo Fanconi o acidosis
tubular renal. La hipertensión arterial se presenta
aproximadamente en el 20 a 30% de pacientes con
nefropatía amiloidea.
El compromiso cardiaco es frecuente en amiloi-
dosis AL, menos frecuente en amiloidosis AA. El
depósito de amiloide lleva a una cardiomiopatía
restrictiva que cursa con insuficiencia cardiaca
derecha y trastornos del ritmo cardiaco. En la
amiloidosis AL puede presentarse un cuadro rápi-
damente progresivo de insuficiencia cardiaca (40
a 60% de los casos), otra complicación frecuente
y grave es la taquicardia ventricular. La amiloi-
dosis por TTR usualmente se presenta como una
insuficiencia cardiaca lentamente progresiva. Tan
solo 5% de los casos de amiloidosis AA tienen
compromiso cardiaco. Es característico un bajo
voltaje del complejo QRS o un patrón de infarto
pseudoanteroseptal en el ECG, con alteraciones en
la conducción A-V e interventricular y la presen-
cia de arritmias. La combinación de un patrón de
bajo voltaje en el ECG junto con engrosamiento de
las paredes de los ventrículos en el ecocardiograma
y la imagen de granulado brillante en la pared del
ventrículo izquierdo y tabique interventricular son
característicos de miocardiopatía por depósito tipo
amiloidosis. El depósito de amiloide en las arterias
coronarias puede llevar a cardiopatía isquémica.
En la ATTR las alteraciones de la conducción son
frecuentes y pueden necesitar colocación de mar-
717
18/03/16 5:35 p.m.
 Capítulo 27
capasos. El aumento sérico en los niveles de NT-
proBNP (N-terminal-propéptido natriurético atrial)
y troponina T en pacientes asintomáticos orientan
hacia un compromiso cardiaco y ayuda a evaluar
los riesgos antes de iniciar algún tratamiento.
La región media de la proadrenomedulina (MR
proADM) podría ser un nuevo marcador pronóstico
en amiloidosis AL, no sólo refleja el compromiso
cardiaco sino también la enfermedad sistémica y
en combinación con la troponina podría detectar
pacientes con riesgo de muerte temprana.
El compromiso orgánico a nivel gastrointestinal
incluye la macroglosia presente exclusivamente
en amiloidosis AL. La hepatomegalia que es poco
frecuente en amiloidosis AA y no está presente
en amiloidosis ATTR se puede encontrar algunas
veces en amiloidosis AL, presentando un aumento
de fosfatasa alcalina como hallazgo más frecuente.
El compromiso del tracto gastrointestinal es fre-
cuente y afecta principalmente al intestino delgado,
presentándose como diarrea crónica con síndrome
de malabsorción por depósito de amiloide en las
vellosidades o por disfunción autonómica. Puede
presentar cuadros menos comunes pero más graves
de sangrado intestinal, pseudobstrucción intesti-
nal, perforación y acalasia. El 5% de pacientes con
amiloidosis AL pueden presentar esplenomegalia y
cerca de 25%, hipoesplenismo.
La neuropatía se observa más frecuentemente en
amiloidosis ATTR hereditaria, presentando una
polineuropatía de fibra pequeña con disfunción
autonómica. En la amiloidosis AL es frecuente
encontrar hasta en 35% de los casos una polineu-
ropatía periférica, el prototipo de presentación es
una polineuropatía dependiente de longitud con
disfunción autonómica. Sin embargo, la mitad de
los pacientes tienen síntomas atípicos como neu-
ropatía multifocal, neuropatía dolorosa, neuropatía
de miembros superiores, plexopatía lumbosacra o
simular una polineuropatía desmielinizante idiopá-
tica crónica. La neuropatía es poco frecuente en la
amiloidosis AA.
718
027_capitulo027_amiloidosis.indd 718
La disfunción autonómica se puede observar en
todos los tipos de amiloidosis, siendo más fre-
cuente y grave en la amiloidosis AL y ATTR. Se
manifiesta por hipotensión ortostática, impotencia,
incontinencia de esfínteres, alteraciones de la sudo-
ración, náuseas, vómito y diarrea. En la amiloidosis
AL y sobre todo en la amiloidosis asociada a diáli-
sis es frecuente la presencia de síndrome del túnel
carpiano.
Algunos pacientes con amiloidosis AL pueden pre-
sentar nódulos cutáneos, hematomas por fragili-
dad, púrpura periorbitaria (ojos de mapache), alte-
raciones de la coagulación por déficit de factor X,
macroglosia (20% de los casos), distrofia ungueal,
alteraciones del gusto, disfonía, claudicación man-
dibular, miopatía (pseudohipertrofia o distrofia
muscular), hipotiroidismo subclínico e hipoadre-
nalismo. El depósito de amiloide en el aparato
respiratorio puede encontrarse a nivel de laringe,
tráquea y bronquios principales. En el pulmón es
raro y se caracteriza por un patrón reticulonodular
en la radiografía de tórax.
En el aparato locomotor[9] sólo ocasionalmente
la amiloidosis AA puede asociarse a pequeños
depósitos de amiloide en la membrana sinovial,
cursando de manera asintomática. En cambio, la
presencia de artropatía es muy característica en la
amiloidosis AL y por depósito de b2 microglobu-
lina. La presentación más común en pacientes con
amiloidosis AL es una poliartritis simétrica bilate-
ral seronegativa no erosiva, denominada artropatía
amiloidea, que simula una artritis reumatoide. Uno
de los hallazgos más característicos son los hom-
bros acolchados o de jugador de rugby que pueden
observarse en el 10 a 20% de casos de amiloidosis
AL a lo largo de la evolución de la enfermedad. Un
cuadro clínico similar se observa en la amiloidosis
b2M del paciente en hemodiálisis, afectando prin-
cipalmente rodillas, caderas y hombros, con forma-
ción de geodas que, dependiendo de la localización
y el tamaño, pueden llegar a producir fracturas
espontáneas, particularmente del cuello femoral
18/03/16 5:35 p.m.
 Amiloidosis

(figura 1). Presentan también artri- (figura 2). La biopsia rectal tiene una sensibilidad cercana a 80%
tis erosiva con pinzamiento marcado y la biopsia de médula ósea de 60% para amiloide AL, siendo la
a nivel de interfalángicas, tenosino- biopsia del órgano afectado la más sensible (cerca del 100%). Se
vitis, síndrome del túnel carpiano recomienda realizar la biopsia inicialmente de grasa subcutánea;
y una forma de espondiloartropatía en caso de que esta sea negativa, se puede realizar una biopsia
destructiva con disminución signi- de recto. Otro lugar útil para hacer biopsia son las glándulas sali-
ficativa del espacio intervertebral, vales. Se recomienda evitar la biopsia de órganos vitales por el
geodas y erosiones. riesgo de sangrado. Están en desarrollo nuevos métodos de tin-
ción como los oligotiofenos conjugados luminiscentes que tienen
Diagnóstico
El diagnóstico de amiloidosis se Figura 1. Imagen macroscópica de infiltración ósea por amiloidosis en
la cadera de un paciente con insuficiencia renal terminal. Obsérvese la
debe realizar con una muestra de infiltración por sustancia amiloide (b2-microglobulina) en cabeza y cuello
tejido obtenida mediante biopsia o femoral
aspiración que confirme histológi-
camente el depósito de amiloide. La
presencia de amiloide se confirma
con la positividad de la tinción de
rojo congo y la característica birre-
fringencia verde con luz polarizada.
Además, se debe determinar el tipo
de amiloide, detectar y cuantificar
la proteína precursora en suero (en
amiloidosis AA y AL). Es impor-
tante realizar una historia clínica
detallada que nos ayude a identifi-
car el/los órganos afectados, riesgos
asociados, pronóstico y opciones
Figura 2. Depósitos de amiloide en grasa subcutánea. Obsérvese la
terapéuticas. Los efectos del tra- tinción positiva con rojo congo (congofilia) y la birrefringencia verde-
tamiento deben ser monitorizados manzana al microscopio óptico de luz polarizada
evaluando niveles del precursor
sérico y el depósito de amiloide cor-
poral, este puede ser medido indirec-
tamente por el tamaño y la función
del órgano afectado y por técnicas
de imagen.

La biopsia de grasa subcutánea es

una técnica fácil de realizar, con una
sensibilidad para amiloide AA, AL
y ATTR hereditaria hasta del 90% y
una especificidad hasta del 100% si
se realiza una tinción correcta y es
valorado por un patólogo experto

719

027_capitulo027_amiloidosis.indd 719 18/03/16 5:35 p.m.

 Capítulo 27
una mayor sensibilidad y mayor selectividad para
unirse a la proteína amiloide.
Cuando se localiza la sustancia amiloide en un
sitio específico (por ejemplo laringe, conjuntiva)
se debe buscar en otras partes del cuerpo, antes de
hacer el diagnóstico de amiloidosis localizada. La
amiloidosis AA es diagnosticada si se encuentra en
dos sitios diferentes o si se encuentra en un solo
lugar pero tiene síntomas característicos de amiloi-
dosis en otro órgano.
Luego del diagnóstico de amiloidosis es conve-
niente tipificar el tipo de amiloide, ya que tiene
implicaciones tanto en el pronóstico como en el tra-
tamiento. La tipificación se realiza mediante inmu-
nohistoquímica/inmunofluorescencia, con anti-
cuerpos específicos sobre el tejido. Es muy útil en
amiloidosis AA, menos rentable en ATTR y mucho
menos útil en AL. En el caso de ATTR la mutación
de TTR debe ser confirmada por análisis de ADN,
excepto en el caso de ATTR adquirida, donde por
definición no existe mutación.
En amiloidosis AL la sospecha de una discrasia
sanguínea se confirma mediante biopsia de médula
ósea. El estudio se completa con el análisis del
fenotipo de células las plasmáticas, inmunofijación
sérica y de orina, estudio de proteínas de Bence
Jones, proteína M y de cadenas ligeras libres.
Otras técnicas más modernas, como la espectro-
metría de masas basada en proteómica, son espe-
cialmente útiles en el diagnóstico diferencial entre
amiloidosis AL y ATTR y cuando las técnicas ruti-
narias no puedan identificar el tipo de proteína ami-
loide.
Pruebas de imagen: dada la dificultad del diag-
nóstico, su pronóstico y tratamiento se utilizan
diferentes pruebas para completar el estudio de
amiloidosis. Son útiles la ecografía (incluida la
ecocardiografía), la resonancia nuclear magné-
tica cardiaca con gadolinio y la gammagrafía ósea
marcada con SAP. Esta última tiene una sensibili-
dad para amiloidosis sistémica AL y AA cercana
720
027_capitulo027_amiloidosis.indd 720
al 100%, pero tan solo de 48% para amiloidosis
ATTR. Su especificidad es cercana al 90%. Otras
técnicas que están en estudio son la gammagrafía
con isotopo marcado con metayodobenzilguani-
dina útil para el estudio de denervación simpática
cardiaca, la gammagrafía con difosfonato marcado
con Tc 99 para el depósito cardiaco en amiloidosis
ATTR[10].
Tratamiento
El tratamiento es el de la enfermedad causal y se
basa en detener el acúmulo de depósitos de ami-
loide, parando el suministro de proteínas precurso-
ras, evitando la formación de fibrillas de amiloide
y el depósito en los tejidos[11].
Tratamiento de la amiloidosis AL: El tratamiento
de las discrasias de células sanguíneas mediante
quimioterapia es la base de este tipo de amiloi-
dosis. El melfalan en dosis altas en conjunto con
prednisona seguida por un trasplante autólogo de
células madre progenitoras en pacientes concretos
ha mostrado buenos resultados. Nuevos tratamien-
tos, como talidomida, bortezomib, lenalidomida,
pomalidomida, han mostrado buenos efectos, que
son aun mejores en combinación con dexameta-
sona. La supervivencia media en pacientes no tra-
tados con compromiso cardiaco avanzado es de 3 a
6 meses, sin cambios luego de tratamiento.
Tratamiento de la amiloidosis AA: El objetivo
del tratamiento en este tipo de amiloidosis es tener
niveles séricos normales de SAA (<3 mg/L). La
tasa de supervivencia a 10 años es del 90% con
niveles menores de 10 mg/L, y tan solo del 40%
con niveles >10mg/L. La forma de alcanzar estos
valores es disminuir al máximo la actividad infla-
matoria de la enfermedad de base. Los nuevos
tratamientos en el caso de los reumatismos infla-
matorios (AR, SpA, EA, EII), especialmente los
anti-TNF y los anti- Il-1 han logrado un control
adecuado de la enfermedad, logrando una dismi-
nución de SAA con niveles séricos normales. En
la fiebre mediterránea familiar el tratamiento es la
18/03/16 5:35 p.m.

colchicina que, además de controlar los episodios
agudos, logra prevenir el desarrollo de amiloidosis
en pacientes con riesgo. En pacientes con amiloi-
dosis y compromiso renal, el tratamiento con ana-
kinra parece llevar a una buena evolución clínica,
estabilizando la función renal y la proteinuria. Se
han descrito casos de amiloidosis renal AA con sín-
drome nefrótico con buena respuesta a colchicina,
en algunos casos logrando la remision completa de
la proteinuria.
Un estudio reciente en pacientes con amiloidosis
AA tratados con tocilizumab, un anti-Il6 que pro-
duce una disminución en la producción de proteína
C reactiva y SAA en el híago, mostró una mejoría
a nivel renal con una eficacia cercana al 70%. Esta
terapia se debe reservar para pacientes refracta-
rios a anti-TNF o que tengan alguna contraindi-
cación[12].
Tratamiento de otras formas de amiloidosis:
No existe un tratamiento específico para las otras
variedades de amiloidosis. El trasplante hepático
ha sido eficaz en formas concretas de amiloidosis
hereditaria como la ATTR, reduciendo hasta en
99% la TTR mutada circulante; sin embargo, se
han publicado casos de depósito de amiloide TTR
en el corazón tiempo después del trasplante hepá-
tico. La supervivencia 10 años después del tras-
plante es cercana al 85%. El diflunisal, un derivado
027_capitulo027_amiloidosis.indd 721
Amiloidosis
del ácido salicílico, ha demostrado su utilidad para
el tratamiento de la amiloidosis ATTR. Actúa inhi-
biendo la formación fibrilar de amiloide, mediante
unión a los tetrámeros circulantes. El tafamidis,
otro estabilizador del tetrámero de TTR, fue apro-
bado recientemente en Europa para polineuropatía
amiloide familiar. Actualmente se están llevando a
cabo estudios en cardiomiopatía ATTR.
La disminución de los niveles séricos de b2M
mediante membranas de alto flujo y columnas de
absorción durante la diálisis es útil en amiloidosis
por Ab2M. Sin embargo, el trasplante renal conti-
núa siendo el tratamiento ideal para estos pacientes.
Actualmente se están llevando a cabo estudios
fase 1 con un fármaco que disminuye la SAP a
nivel plasmático y posteriormente se administran
anticuerpos IgG anti-SAP que van a disminuir los
depósitos tisulares. Los primeros resultados mues-
tran un buen perfil de seguridad y eficacia[13].
El estudio de nuevas terapias dirigidas a evitar la
formación y el depósito de la proteína fibrilar es el
reto para los próximos años. El reto para nosotros
es tener presente la posibilidad de amiloidosis en
pacientes con procesos inflamatorios o infecciosos
crónicos y compromiso de varios órganos (corazón,
riñón, etc.), ya que el diagnóstico precoz determina
el pronóstico y el tratamiento de estos pacientes.
721
18/03/16 5:35 p.m.
 Capítulo 27

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722

027_capitulo027_amiloidosis.indd 722 18/03/16 5:35 p.m.

 Capítulo 28
Sarcoidosis
María G. Bonilla Hernán, Karen N. Franco Gómez, Rayma C. Peña Blanco
Definición e historia
Es difícil redactar una definición breve y con-
cisa de la sarcoidosis, dada la etiología descono-
cida de la misma, por lo cual se debería preferir
una definición descriptiva, tomando en cuenta
varios aspectos: clínica, radiología, inmunología,
bioquímica y genética[1]. Se puede dar una defini-
ción como la que propusieron en 1999 la Sociedad
Torácica Americana, la Sociedad Europea Respi-
ratoria y la Asociación Mundial de Sarcoidosis y
otros Trastornos Granulomatosos (WASOG, por
sus siglas en inglés), la cual fue[2]: “La sarcoidosis
es un trastorno multisistémico de causa descono-
cida. Comúnmente afecta a adultos jóvenes y de
mediana edad y frecuentemente se presenta con
adenopatías hiliares bilaterales, infiltración pulmo-
nar y lesiones oculares y cutáneas. El hígado, bazo,
ganglios linfáticos, glándulas salivares, corazón,
sistema nervioso, músculos, huesos y otros órganos
pueden estar involucrados también. El diagnóstico
se establece cuando los hallazgos clínico-radioló-
gicos están sustentados por evidencia histológica
de granulomas de células epitelioides no caseifi-
cantes. Se deben excluir los granulomas de causas
desconocidas y reacciones locales sarcoides. Algu-
nas de las características inmunológicas observa-
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 723
das son menor hipersensibilidad cutánea retardada
y mayor respuesta inmune de células T colabora-
doras de tipo I en zonas afectadas. Así mismo, se
pueden encontrar complejos inmunes circulantes
junto con signos de hiperactividad de células B.
El curso y pronóstico puede correlacionarse con la
forma de inicio y la extensión de la enfermedad.
Un inicio agudo con eritema nodoso o adenopatías
hiliares bilaterales asintomáticas anuncia un curso
autolimitado, mientras que un inicio insidioso,
especialmente con múltiples lesiones extrapulmo-
nares, puede estar seguido de una severa fibrosis
progresiva pulmonar y de otros órganos.”
Etapas importantes en la historia
de la sarcoidosis
En 1869, J. Hutchinson, médico inglés, cirujano,
dermatólogo y oftalmólogo, describió por primera
vez las lesiones cutáneas de la sarcoidosis y en
principio las asoció con la gota, según los antece-
dentes personales del paciente.
En 1889, E. Besnier, médico francés, acuñó el
término “lupus pernio” y en 1892, M. Tenneson,
médico francés, describió la histología del lupus
pernio en otro paciente.
723
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
En 1899, C. Boeck, médico noruego, siguiendo
los pasos de su tío C. W. Boeck en cuanto al estu-
dio de la sarcoidosis, utilizó el término “sarcoide”
porque una lesión cutánea le recordaba a la ima-
gen histológica de un sarcoma, pero era benigna
y además publicó una serie de 24 casos de sar-
coidosis multisistémica (pulmón, conjuntiva,
hueso, ganglios linfáticos, bazo y membrana de la
mucosa nasal)[3].
En 1902, K. Kreibich, médico checoslovaco, fue
el primero en describir quistes óseos en sarcoido-
sis.
En 1909, C. Heerfordt, médico danés, hizo la pri-
mera documentación de uveítis en esta enfermedad
y eventualmente encontró asociación con aumento
de las glándulas parotídeas, como manifestación
aguda, llamada posteriormente “fiebre uveoparo-
tídea”.
En 1914, J. Schaumann, médico sueco, propuso
por primera vez una síntesis clínico-patológica de
la sarcoidosis sistémica, llamándola linfogranulo-
matosis benigna, para diferenciarla del granuloma
maligno de Hodgkin.
A partir de 1936, W. T. Longcope, médico esta-
dounidense, empezó a escribir artículos sobre sar-
coidosis, lo cual empezó a dirigir la atención de
EE.UU. a dicha patología, previamente no recono-
cida en los tratados médicos de esta escuela y, por
lo tanto, mal diagnosticada, confundiéndose con
tuberculosis y lepra lepromatosa.
En 1941, S. Löfgren, médico sueco, relacionó las
lesiones de eritema nodoso y adenopatías hiliares
bilaterales que actualmente se conoce como “sín-
drome de Löfgren”, como presentación aguda de
la sarcoidosis. También en este año, A. Kveim,
médico noruego, inoculó vía subcutánea tejido de
ganglios linfáticos sarcoides como parte del diag-
nóstico diferencial con tuberculosis en pacientes
diagnosticados con sarcoidosis, conocido como
test de Kveim.
724
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 724
En 1958, K. Wurm, médico alemán, desarrolló el
sistema de estadios radiológicos de la sarcoidosis
pulmonar utilizado hoy en día.
Italia es el país que más ha contribuido al proceso
de reunir información sobre sarcoidosis. En 1984,
G. Rizzato, médico italiano, fundó una revista
dedicada únicamente a la sarcoidosis (Sarcoido-
sis, actualmente llamada Sarcoidosis, Vasculitis y
Enfermedades Difusas Pulmonares); y luego, en
1987, formó la WASOG.
Epidemiología
La sarcoidosis es una enfermedad sistémica granu-
lomatosa de causa desconocida, que se caracteriza
por una afección pulmonar frecuente[4]. Su inciden-
cia global ha sido ampliamente estudiada, obser-
vándose que existe una variación considerable a
nivel mundial, con una mayor incidencia reportada
en los pacientes del norte de Europa y con descen-
dencia afroamericana[5]. La edad de presentación
es más frecuente antes de los 50 años, con un pico
entre los 20 y los 39 años y una relativa mayor
afección del sexo femenino[5]. El pronóstico de
esta enfermedad en general es favorable. Una gran
parte de las personas afectadas no manifestarán
nunca síntomas; muchos tienen remisión espontá-
nea y sólo del 10% al 30% de los casos presentan
un curso crónico con un deterioro permanente de la
función pulmonar[6].
Etilogía y fisiopatología
En cuanto a su etiología, durante décadas se ha
intentado el aislamiento de un posible agente cau-
sal microbiológico; pero por varias razones los
resultados han sido desalentadores: primero por-
que todavía desconocemos las condiciones ópti-
mas para el aislamiento de ese posible germen
causal, segundo porque la causa puede que no sea
infecciosa y, tercero, porque cabe la posibilidad
de que esta entidad sea en realidad la suma de
más de una enfermedad; cada una con etiología
distinta[6]. Histológicamente, la enfermedad se
18/03/16 5:36 p.m.

caracteriza por la formación de granulomas epite-
lioides no caseificantes, los cuales no son más que
una densa colección de macrófagos y células epi-
teliales rodeados por linfocitos y posteriormente
por fibroblastos y colágeno[5]. El granuloma de
la sarcoidosis se considera que es el resultado de
una respuesta inmunológica contra un antígeno
no identificado que ha permanecido en el cuerpo,
quizás por su baja solubilidad y/o posibilidad de
degradarse o porque los mediadores que desenca-
denan la respuesta inflamatoria normal contra ese
antígeno son deficientes en este tipo de pacien-
tes y, como resultado de esto, se producen local-
mente citoquinas proinflamatorias con funciones
biológicas destructivas[4]. La formación de este
granuloma requiere varios pasos, de los cuales
el más importante es la activación de linfocitos
T colaboradores de tipo 1 por la interacción de
células CD4+ vírgenes con células presentadoras
de antígenos del complejo mayor de histocompa-
tibilidad tipo II (CMH-II). Estos linfocitos T cola-
boradores de tipo 1 producen iInterleucina 2 (IL-
2) e interferón gamma (IFN-γ), siendo este último
esencial para la formación del granuloma; el TNF
alfa juega un papel importante en perpetuar la
respuesta inflamatoria y el mantenimiento del
granuloma, el cual se puede resolver de manera
espontánea o persistir y llevar a fibrosis; todavía
no está claro qué es lo que determina el desenlace
final del granuloma, pero un cambio a linfocitos T
colaboradores de tipo 2 productores de (IL-4,IL-
10,IL-13) puede ser clave[5].
Genética
Sarcoidosis familiar
Varios autores han estudiado la prevalencia en dis-
tintos grupos con agregación familiar alrededor
del mundo, estudiando a familiares de primer y/o
segundo grado, en ocasiones poniendo atención a
las medidas de asociación de distintas razas de una
misma población estudiada, pero no se han investi-
gado las medidas de impacto en esos estudios.
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 725
Sarcoidosis
Pietinalho et al., en 1999, describieron una preva-
lencia en familiares de finlandeses y japoneses de
3,6% y 4,3%, respectivamente; Headings et al., en
1976 reportaron una prevalencia de 10% en herma-
nos de afroamericanos; Harrington et al., en 1994,
hicieron referencia a una prevalencia en afrodes-
cendientes de EE.UU. de 19% y en blancos de
EE.UU. de 5%, fue referida por y Brennan et al., en
1984, expusieron una prevalencia en hermanos de
irlandeses de 9,6%.
En un estudio realizado por Rybicki et al., en 2001
se observó 2,5 veces más riesgo en familiares de
afroamericanos en comparación con la población
general.
McGrath et al. en el Reino Unido encontraron entre
un 1,7% y 17% de agrupamiento familiar, lo que
podría sustentar una posible influencia genética en
la patogenia, siendo el 62,5% de los pacientes cau-
cásicos.
El mayor estudio de casos y controles, A Case-
Control Etiologic Study of Sarcoidosis (ACCESS),
realizado en EE.UU., con familiares de primer
(n=10,862) y segundo grado (n=17,047) de 706
pares de pacientes y controles, se obtuvieron los
siguientes datos: Odds Ratio (OR) 5,8 en los her-
manos y OR 3,8 en los padres de todos los pacien-
tes; en familiares de afroamericanos RR 3,1, RR
2,8 en los padres y RR 2,2 en hermanos; en blancos
RR 16,6; en todos los pacientes estudiados se vio
un incremento de cinco veces del riesgo en familia-
res versus la población general.
Estudios de genética familiar
En un primer estudio, Schürmann et al., en el año
2000, hicieron la genotipificación de 122 herma-
nos afectados de 55 familias para 7 polimorfis-
mos del CMH; el análisis mostró conexión con
toda la región del CMH, con un pico en el puntaje
obtenido de la región del CMH-III. Luego, en un
segundo estudio, hicieron un análisis de asocia-
ción del genoma completo (GWAS, por sus siglas
725
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
en inglés) utilizando 225 marcadores microsaté-
lites en 63 familias con 138 hermanos afectados,
encontrando el mismo pico obtenido previamente,
junto a 6 picos más de menor puntaje, a pesar de ser
estadísticamente significativos, los autores advier-
ten que con tantos marcadores estudiados a la vez,
existe una posibilidad de hasta 11 picos similares
menores, debidos al azar, recomendado analizar
una mayor muestra, con distintos grupos étnicos y
más marcadores microsatélites.
En otro estudio más reciente realizado por Valen-
tonyte et al., en 2005, se encontró asociación
con un segmento del gen de la butirofilina-like 2
(BTNL2) y que la asociación del mismo es inde-
pendiente del CMH-II, aunque el resultado nece-
sita ser estudiado más a fondo, dado que describen
un desequilibrio casi completo en la conexión con
el HLA-DRB1.
Estudios de asociación
Complejo mayor de histocompatibilidad
El HLA-B8 (B*08) se ha mostrado asociación de
susceptibilidad en pacientes con sarcoidosis en
distintas poblaciones (Reino Unido, caucásicos de
USA, República Checa, Italia y países escandina-
vos), y el HLA-B7 (B*07) en poblaciones afroame-
ricanas principalmente. Otros alelos asociados a sus-
ceptibilidad son el HLA-B1 y HLA-B13. Un estudio
en japoneses mostró protección contra sarcoidosis
en presencia de HLA-B7. Se ha identificado asocia-
ción fenotípica con HLA-A*03, B*07, DRB1*15
como haplotipo y en enfermedad crónica[7-13].
HLA-II: los estudios por esta línea se han hecho
con metodología molecular, usualmente SNP.
En distintas etnias se han detectado asociacio-
nes de susceptibilidad, en indios (asiáticos, de la
India) DRB1*11 y DRB1*14, los cuales se ven
también en japoneses, además de DRB1*08,
DRB1*12, DRw5, DRw8 y DRw52; en ame-
ricanos caucásicos DRB1*1101, DRB1*1501,
DRB1*1401, DRB1*0402; en afroamerica-
726
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 726
nos DRB1*1101, DRB1*1201, DPB1*0101,
DQB1*0502, DQB1*0602 (en familiares de
primer grado); en escandinavos DR17, en
daneses caucásicos DQB1*0201 - DRB1*03,
DRB1*150101 / DQB1*0602; en checos e
italianos caucásicos DR3; en caucásicos de
Reino Unido DRB1*12, DRB1*14, DRB1*15,
DQB1*0602, DQB1*0301/4; polacos DRB1*15,
DQB1*0602; en checos DRB1*14, DQB1*02,
DQB1*04. Como protectores, en indios, se han
encontrado DRB1*07, DQB1*0201; en ameri-
canos caucásicos DQB1*0602, que en familiares
de primer grado de afroamericanos está asociado
a susceptibilidad; DQB1*0201 en familiares de
primer grado de afroamericanos; en japoneses
DRB1*0101, DQB1*0501, DPB*0402; en che-
cos e italianos caucásicos DR3; en caucásicos de
Reino Unido DRB1*01, DRB1*04, DQB1*0603-
9; en polacos DRB1*01, DQB1*05, DQB1*0603-
9; en checos DR7[9,10,13-15].
Genes de susceptibilidad a infecciones
Dada la naturaleza granulomatosa de la enferme-
dad, en varios estudios se ha querido encontrar
asociación inmunológica con enfermedades granu-
lomatosas infecciosas, como la tuberculosis. Se
han estudiado los genes de: TNF-α (Seizer et al.,
en 1997, Grutters et al., en 2002, Grutters et al., en
2003), TNF-β (Yamaguchi et al., en 2001), IL-1α
(Hutyrova et al., en 2002), IL-18 (Takada et al.,
en 2002), CCR2 (Hizawa et al., en 1999), CCR5
(Petrek et al., en el 2000), RANTES (Takada et
al., en 2001), receptor de vitamina D (Niimi et al.,
en 1999) y enzima convertidora de angiotensina
(Maliarik et al., en 1998).
Otros estudios se han dirigido a valorar el papel
que presentan la lectina ligadora de manosa (Foley
et al., en el 2000), el transportador asociado con
procesamiento de antígeno (Foley et al., en 1999),
el receptor del complemento 1 (Zorzetto et al., en
2002), el factor inhibidor de migración macrofá-
gica (Amoli et al., en 2002) y el inhibidor kappa
β-alfa (Abdallah et al., en 2003).
18/03/16 5:36 p.m.

Manifestaciones clínicas
Afección pulmonar
La afección pulmonar es la más frecuente en los
pacientes con sarcoidosis[16]. La sintomatología
más común está compuesta por: tos seca, disnea
y dolor torácico (30%-50%) de los pacientes, Los
crepitantes se encuentran en <20% de los pacientes
con sarcoidosis, incluso en aquellos con infiltra-
dos extensos[17]. A diferencia de los pacientes con
fibrosis pulmonar idiopática, estos pacientes raras
veces presentan dedos en palillo de tambor.
En cuanto a las pruebas complementarias, la
radiografía de tórax es anormal en >85% de los
pacientes con sarcoidosis[18], lo más caracterís-
tico es la presencia de adenopatía hiliar bilateral
que muchas veces se acompaña de adenopatías
paratraqueales[17]. Con tomografía axial computa-
rizada (TAC) se pueden ver adenopatías en otras
zonas intratorácicas. Es poco común observar
adenopatías unilaterales. Los infiltrados pulmona-
res con o sin adenopatía hiliar bilateral represen-
tan el 25%-50% de los pacientes con sarcoidosis,
y los mismos típicamente son centrales más que
periféricos, en lóbulos superiores[17]. Las bullas
grandes, las bronquiectasias quísticas, el agran-
damiento de las arterias pulmonares (secundario
a hipertensión pulmonar) pueden complicar los
estadíos III y IV de la sarcoidosis pulmonar. El
derrame pleural, infiltrados pulmonares, adenopa-
tías unilaterales, nódulos pulmonares, cavitacio-
nes y el patrón en vidrio despulido son manifesta-
ciones locales raras.
Los estadios radiológicos de la sarcoidosis pulmonar
son: 0, radiografía de tórax normal; I, adenopatías
hiliares/mediastínicas bilaterales; II, adenopatías
hiliares/mediastínicas bilaterales e infiltrados inters-
ticiales; III, infiltrados intersticiales sin evidencia de
adenopatías; IV, fibrosis densa, bullas, alteración de
la arquitectura del parénquima pulmonar (el estadio
IV no existía en la clasificación original)[18].
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 727
Sarcoidosis
La TAC (de alta resolución o no) es superior a la
radiografía de tórax, a pesar de no ser costoefectivo
utilizarlo de rutina. Es recomendada cuando hay
síntomas clínicos atípicos, hallazgos radiográficos
inespecíficos o complicaciones pulmonares (bron-
quiectasias, aspergiloma, fibrosos pulmonar, infec-
ciones sobreagregadas o sospecha de malignidad).
Las pruebas de función pulmonar están alteradas
en <20% de los pacientes con estadio I y en 40%-
80% de los pacientes con infiltrados (estadios II,
III y IV)[17]. Lo más frecuente es la disminución
de la capacidad vital, capacidad pulmonar total y
difusión del CO (DLCO), pero es menos frecuente
en comparación con pacientes que tienen fibrosis
pulmonar idiopática[17]. La disminución del FEV1
y la hiperreactividad bronquial (mecanismo desco-
nocido) ocurre en 30%-50% de los pacientes con
afección del parénquima pulmonar. Los pacientes
con alteración severa de los parámetros fisiológi-
cos tienen mayor mortalidad.
La enzima convertidora de angiotensina se encuen-
tra elevada en 30% a 80% de los pacientes con sar-
coidosis y podría ser un marcador de “carga granulo-
matosa” o quizá para monitorizar la actividad[17]. El
receptor soluble de IL-2 parece más útil para moni-
torizar severidad o como marcador de actividad,
según los resultados del estudio de Rothkrantz-Kos
et al., en 2003 y Grutters et al., en 2003.
Welker et al., en 2004, describieron que en el
lavado bronquioalveolar (BAL) la proporción
CD4+/CD8+ se encuentra elevada y a pesar de no
ser específica ayuda a acotar el diagnóstico dife-
rencial. Ziegenhagen et al., en 2003, refirieron que
el aumento de neutrófilos distingue a los pacien-
tes con evolución más favorable, mientras que el
aumento de mastocitos se correlaciona con peor
pronóstico en algunos estudios.
Se han utilizado estudios con radionucleótidos para
el diagnóstico y estadiaje de la sarcoidosis pulmonar.
Los criterios citológicos utilizados por Trisolini
et al., en 2003 y Cetinkaya et al., en 2004, para el
727
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
diagnóstico de sarcoidosis pulmonar son: granu-
lomas con células epitelioides, linfocitos, grupo/
empalizada de histiocitos epitelioides, células
gigantes multinucleadas sin o con mínima necro-
sis, cultivo negativo para hongos y bacterias ácido-
alcohol resistentes. La obtención de la muestra por
biopsia transbronquial y aspiración con aguja fina,
son diagnósticas en 60% a 90% y 63% a 90%, res-
pectivamente, en pacientes con adenopatías en el
TAC. La combinación de ambas podría aumentar
la certeza del diagnóstico más que cada una por
separado.
Zwischenberger et al., en 2002 refirieron que la
biopsia de adenopatías mediastínicas con aspira-
ción con aguja fina guiada por TAC es diagnóstica
hasta en un 78% de los pacientes. Hay experiencia
limitada en sarcoidosis al ser guiada por ultraso-
nido endoscópico. Blewett et al., en 2001 y Chang
et al., en 2002, comentaron que actualmente se pre-
fiere la video toracoscopia en vez de la toracotomía
tradicional para acceder a mediastino.
Complicaciones específicas de la sarcoidosis
intratorácica: vasculitis sarcoide necrotizante
(buen pronóstico con y sin tratamiento) (Rosen et
al., en 1977); broncoestenosis (intrínseca, extrín-
seca o por alteración de la arquitectura pulmonar)
(Olsson et al., en 1979); micetomas, típicamente
por Aspergillus spp. en zonas quísticas de los
lóbulos superiores en pacientes con estadios III y
IV (Wollschlager et al., en 1984); afección pleural
(Libshitz et al., en 1974); la hipertensión pulmo-
nar es rara (Gluskowski et al., en 1984), pero la
afección granulomatosa de vasos pulmonares es
incidentalmente documentada en reportes histoló-
gicos (Rosen et al., en 1977); síndrome de vena
cava superior (algunos casos en la literatura) cuya
característica universal es la compresión extensa
por linfadenopatías mediastínicas (Gordonson et
al., en 1973); tromboembolia pulmonar (Raheri-
son et al., en 2001), la sarcoidosis pulmonar se ha
asociado a actividad procoagulante en BAL (Has-
day et al., en 1988).
728
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 728
El uso de glucocorticoides es controvertido, se
utilizan dependiendo del estadio del paciente y
la alteración de las pruebas de función respirato-
ria[19,20]. A veces es difícil saber si la remisión fue
espontánea o por los glucocorticoides (2/3 de los
pacientes remiten espontáneamente). Parece haber
concordancia en varios estudios sobre la ausencia
de beneficio del tratamiento con glucocorticoides
a largo plazo[21].
El trasplante pulmonar (uni o bilateral) es una
opción viable en caso en estadío final refractario a
tratamiento. Representan el 2,6% de los trasplantes
pulmonares en un estudio[22].
Afección cardiaca
La afección cardiaca en la sarcoidosis fue des-
crita por primera vez por Bernstein et al., en el año
1929[23]; su detección y tratamiento temprano son
de gran importancia para evitar el daño irreversible
que ésta puede producir[24]. La infiltración granu-
lomatosa de la sarcoidosis puede afectar múltiples
áreas del corazón con una mayor predilección por
el sistema de conducción cardiaca, el miocardio
y el septum ventricular; pudiendo llegar a mani-
festarse en un 5% de los pacientes como derrame
pericárdico, miocardiopatías, arritmias, bloqueos
cardiacos completos o hasta muerte súbita; aunque
la prevalencia de la afección en estos pacientes es
mayor en autopsias de un 20% a 67%[5,25]. La afec-
ción valvular no es común, pero si se produce se
manifiesta generalmente como una insuficiencia
mitral, resultado de una infiltración granulomatosa
del músculo papilar o un cambio en la arquitectura
del ventrículo; el resto de válvulas se afectan en
menos de un 3% de los casos[5,24,25].
En cuanto a las pruebas diagnósticas, el ecocardio-
grama es una técnica de bajo costo y válida para
demostrar cambios tanto estructurales como fun-
cionales. Se utiliza para monitorización y segui-
miento[24]. Previo a la introducción de la misma, la
diferencia entre esta patología y un cor purmonale
era prácticamente imprecisa. Hoy en día se están
18/03/16 5:36 p.m.

haciendo más estudios con resonancia magnética
cardiaca con gadolinio y tomografía por emisión de
positrones (PET) con resultados prometedores[24].
El método que presenta mayor especificidad en el
diagnóstico de sarcoidosis cardiaca es la biopsia
endomiocárdica; sin embargo, la sensibilidad de
este procedimiento es del 20% diagnosticando solo
un 7% -36% de los casos, debido a que el infiltrado
inflamatorio que produce la enfermedad no se distri-
buye de forma homogénea en el tejido miocárdico,
sino que lo hace de forma segmentaria[23]. El trata-
miento esteroideo temprano con o sin la asociación
de inmunosupresores, previene el daño irreversible
del corazón y se ha visto asociado a un mejor pro-
nóstico[23,24].
Afección neurológica
Entre 5% y 10 % de los pacientes con sarcoidosis
presentan síntomas neurológicos, pero hasta el 25%
pueden tener afección del sistema nervioso central
en autopsia[5,26]. Su presencia es variable y puede
ocurrir tanto sola como en combinación con la afec-
ción pulmonar o extrapulmonar; ésta puede afec-
tar cualquier parte del sistema nervioso, siendo los
pares craneales, el hipotálamo y la glándula pituita-
ria los más comúnmente afectados. Estas manifes-
taciones son debidas a la infiltración granulomatosa
de la meninge basal o de las estructuras adyacentes;
la presentación más frecuente es la parálisis unilate-
ral del nervio facial, pero otras manifestaciones son
la diabetes insípida central, psicosis, convulsiones,
disfunción cognitiva, papiledema, hipopituitarismo
hipotalámico y meningitis linfocítica[5,26,27]. Los
estudios de imagen, en especial la resonancia mag-
nética, son los que muestran mayor sensibilidad para
demostrar las lesiones en estos pacientes, aunque no
son específicos[26]. El estudio del líquido cefalorra-
quídeo puede demostrar anormalidades como una
presión de apertura elevada, aumento de proteínas,
disminución de glucosa, pleocitosis linfocitaria,
bandas oligoclonales y niveles elevados de enzima
convertidora de angiotensina; sin ser tampoco esto
específico. La biopsia cerebral es una técnica inva-
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 729
Sarcoidosis
siva y de bajo poder diagnóstico[26]. En cuanto al tra-
tamiento, los esteroides a dosis altas siguen siendo el
tratamiento inicial de elección[27].
Afección musculoesquelética
El sistema musculoesquelético puede verse afec-
tado en el 10% de los pacientes con sarcoidosis. Lo
más común son las artralgias que aparecen hasta en
el 70% de los casos; si bien hay artritis o periartri-
tis hasta en 14% a 38%[5,28]. La afección articular
puede manifestarse en una forma aguda o crónica.
La aguda tiene a su vez dos formas de presentación:
el síndrome de Heerfordt-Waldestrom (fiebre, paro-
tiditis, uveítis anterior y parálisis del nervio facial)
y el síndrome de Löfgren (artralgias/artritis, eri-
tema nodoso y adenopatías hiliares). El síndrome de
Löfgren está genéticamente asociado con el HLA B8
y DR3, se presenta mayormente en mujeres caucá-
sicas con una preferencia estacional en los meses de
primavera e invierno y tiene una evolución benigna
con un 90% de autolimitación en el primer año[26,29].
La forma crónica es más rara y aparece en el 0,2%
de los pacientes, afectando con mayor predilección
a la raza negra y asociándose generalmente a la sar-
coidosis cutánea; además afecta medianas y grandes
articulaciones con tenosinovitis, viéndose en algunos
casos una artropatía severa destructiva, llegándose a
confundir muchas veces con la artritis reumatoide,
ya que en el 30% de los casos puede aparecer un fac-
tor reumatoide positivo. El pronóstico de la forma
crónica es variable, con periodos de mejoría y exa-
cerbación, llegando a presentar deformidades óseas
y hasta artropatía de Jaccoud. La afección periarticu-
lar se puede observar hasta en 60% de los pacientes,
presentándose como tenosinovitis con predilección
por los tendones extensores de los dedos y con pre-
sencia de quistes articulares[5,28].
La afección muscular es generalmente asintomá-
tica y se resuelve de manera espontánea; se pueden
observan granulomas en 50% a 80% de los casos
en la biopsia. La presentación puede ser desde una
forma aguda que se asemeja a la polimiositis, hasta
729
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
una más tardía que generalmente se ve en mujeres
con atrofia, contracturas y debilidad muscular. La
afección ósea se presenta en el 1% de los casos,
generalmente en la forma de afección multisistémica
con predominio en la raza negra, la localización más
frecuente es la pelvis, el cráneo y las vértebras[5].
Las radiografías articulares son generalmente nor-
males, mostrando sólo edema de tejido celular sub-
cutáneo y quistes óseos a nivel de las falanges; pero
estos no se correlacionan con la aparición de artri-
tis u otros síntomas articulares. El líquido articular
es inflamatorio con un predominio linfocitario. La
biopsia sinovial permite demostrar la presencia de
los granulomas no caseificantes a diferencia del
aspirado por aguja fina[5].
Afección cutánea
Aproximadamente 25% de los pacientes presentan
afección cutánea en cualquier estadio de la enfer-
medad[30].
Las manifestaciones cutáneas de la sarcoidosis
pueden ser inespecíficas o específicas. Berlin et
al., en 1997 y Grunewald et al., en 2004, comenta-
ron que el eritema nodoso es inespecífico y suele
presentarse de manera aguda como parte del sín-
drome de Löfgren, el cual es un gran indicador de
buen pronóstico, salvo en casos HLA-DRB1*03
negativos, que suele tener un curso más prolon-
gado; muchos casos con evolución favorable tie-
nen el haplotipo A*01, B*08, DRB1*03. Una vez
que desaparece el eritema nodoso, rara vez recu-
rre tras haber pasado un año. Curiosamente, en
Europa hay una predominancia de eritema nodoso
al final del invierno y principio de la primavera, y
en el hemisferio sur ocurre lo inverso[31]. El diag-
nóstico del eritema nodoso es clínico y la biopsia
no suele ser necesaria para la búsqueda de granu-
lomas no caseificantes, ya que no se suelen ver en
esta entidad. Es necesario hacer diagnóstico dife-
rencial con tuberculosis e infección estreptocó-
cica principalmente.
730
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 730
De las manifestaciones específicas, el lupus per-
nio y la formación de placas se asocian a peor pro-
nóstico de la enfermedad y curso crónico[32]. En
cambio, las erupciones maculopapulares suelen
asociarse con una evolución favorable y resolución
rápida de dichas lesiones, según lo observado por
English et al., en 2001, además han sido reportadas
como las más comunes de las lesiones cutáneas de
la sarcoidosis. Otras manifestaciones específicas
son la reactivación de cicatrices antiguas al igual
que sobre tatuajes (Landers et al., en 2005), pre-
sentando reacción granulomatosa local y en oca-
siones observación de cuerpos extraños, y siempre
se debe investigar posible afección granulomatosa
sistémica ante la presencia de lesiones cutáneas
granulomatosas; alopecia (Douri et al., en 2003);
lesiones psoriasiformes (Burgoyne et al., en 1972);
granuloma annulare (como expresión de afección
cutánea de la sarcoidosis o coexistencia de esta
patología granulomatosa) (Umbert et al., en 1977);
enfermedad pruriginosa (Kauh et al., en 1978);
asociación con vitíligo, por ser una enfermedad
autoinmune (Barnadas et al., en el 2000). La sar-
coidosis empeora cuando el paciente recibe interfe-
rón alfa, solo o en combinación con rivabirina para
el tratamiento de la hepatitis C[33].
El tratamiento de las lesiones cutáneas dependerá
del tipo, la localización y/o extensión de la misma.
Se han utilizado glucocorticoides por vía oral,
intralesional (subcutánea) y tópica (con apósitos
fijos de clobetasol) (Volden et al., en 1992), antipa-
lúdicos (en el lupus pernio), metotrexate y azatio-
prina como ahorradores de glucocorticoides por vía
oral, talidomida en algunos casos (Baughman et al.,
en 2004), inhibidores del factor de necrosis tumoral
alfa (Haley et al., en 2004) algunos antibióticos con
propiedades inmunomoduladoras (tetraciclinas)
(Bachelez et al., en 2001).
Afección ocular
La sarcoidosis puede afectar cualquier parte del ojo
e incluso podría presentarse como forma temprana
18/03/16 5:36 p.m.

aislada, previa a la expresión sistémica de la enfer-
medad, por lo cual en los casos de uveítis idiopática
debe tenerse presente la sarcoidosis como uno de
los múltiples diagnósticos diferenciales[34].
La prevalencia de la afección ocular varía inter-
nacionalmente. En las cohortes estadounidenses y
europeas se reporta afección ocular en 10%-50%
de los pacientes, según los estudios realizados por
Crick et al., en 1961, James et al., en 1964, Sitzbach
et al., en 1974, James et al., en 1976, Obernauf et
al., en 1978, Jabs et al., en 1986, James et al., en
1986, Karma et al., en 1988, Angi et al., en 1991,
Fite et al., en 1996, Pietinalho et al., en el 2000
y Baughman et al., en 2001; siendo más frecuente
en afroamericanos (mayor en mujeres menores de
40 años de edad y hombres mayores de 40 años y
suele ser afección aguda) que en caucásicos esta-
dounidenses (quienes presentan un mayor porcen-
taje de afección crónica). En estudios japoneses
llevados a cabo por Iwata et al., en 1976, Uyama
et al., en 1976, Nakagawa et al., en 1978, Mizuno
et al., en 1986 y Ohara et al., en 1992 mencionan
dicha afección en 64%-89% de los pacientes, y en
congruencia con estos datos en Japón ante afec-
ción ocular idiopática es necesario descartar afec-
ción sistémica por sarcoidosis. El polimorfismo
más común en pacientes con sarcoidosis ocular es
del HLA DRB1*0401 ajustado para edad, raza y
sexo[35].
Iwata et al., en 1976, Mizuno et al., en 1986 y
Ohara et al., en 1992 mencionaron las lesiones
oculares que son sugerentes de sarcoidosis pero
no patognomónicas, por ejemplo: iritis granuloma-
tosa o iridociclitis, precipitados retroqueráticos “en
grasa de cordero”, nódulos en el iris (de Koeppe
y de Busacca), nódulos trabeculares que podrían
comprometer el drenaje del humor acuoso y pro-
ducir glaucoma, sinequia anterior “en tienda de
campaña” (forma cónica), aparición de snowballs
u opacidad vítrea en “collar perlado” (uveítis inter-
media), perivasculitis retiniana y exudados par-
cheados retinocoroidales.
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 731
Sarcoidosis
El examen oftalmológico debe incluir la medición
de la presión intraocular, uso de lámpara de hen-
didura, gonioscopia y oftalmoscopia indirecta. En
ocasiones, es útil hacer angiografía con fluores-
ceína para valorar filtrado vascular fino y valorar
la presencia de edema macular quístico. Actual-
mente el edema macular quístico suele valorarse
con tomografía de coherencia óptica (OCT), según
disponibilidad del aparato en cada centro.
Los hallazgos oculares específicos descritos por
Nakagawa et al., en 1978, Jabs et al., en 1986, Mana
et al., en 1999 y Bradley et al., en 2002 incluyen:
afección de la conjuntiva, uveítis anterior, uveítis
intermedia, uveítis posterior, panuveítis, neuropa-
tía óptica, afección de la glándula lacrimal (solo se
hace biopsia si se encuentra aumentada de tamaño)
con queratoconjuntivitis sicca, afección de mús-
culos extraoculares por parálisis del III, IV y VI
pares craneales (puede presentarse afección bilate-
ral, más frecuente del VI par craneal), entre otras
menos frecuentes (escleritis, inflamación difusa del
tejido conectivo de la órbita, dacriocistitis, afección
de la córnea, glaucoma, catarata, asociación con
síndrome de Löfgren o síndrome de Heerfordt).
El diagnóstico diferencial de la uveítis suele incluir
causas infecciosas (toxoplasmosis, virus de inmu-
nodeficiencia humana/citomegalovirus, enferme-
dad de Lyme, tuberculosis, hongos, sífilis, virus del
herpes simple) y no infecciosas (panuveítis idiopá-
tica, espondiloartritis, lupus eritematoso sistémico,
enfermedad de Beçhet, granulomatosis con polian-
gitis (antes llamada granulomatosis de Wegener),
policondritis recidivante; en pacientes no selec-
cionados la sarcoidosis no es una causa común de
uveítis[36].
El diagnóstico de la sarcoidosis ocular requiere un
cuadro clínico compatible, demostración histoló-
gica de granulomas no caseificantes y la exclusión
de otras enfermedades capaces de producir un cua-
dro clínico e histológico similar, con especial aten-
ción a las enfermedades causadas por micobacte-
rias y hongos. Aunque la enfermedad de Beçhet no
731
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
suele producir granulomas, puede presentarse con
lesiones que imitan la perivasculitis y snowballs
vistas en la sarcoidosis ocular. El síndrome recu-
rrente de Vogt-Koyanagi-Harada puede mostrar iri-
dociclitis granulomatosa.
El médico suele enfrentarse con tres escenarios a
la hora del diagnóstico: 1) diagnóstico por biopsia
ocular, 2) diagnóstico en paciente con sarcoidosis
conocida, 3) diagnóstico por biopsia extraocular
cuando el paciente aún no ha sido diagnosticado
de sarcoidosis. En el último escenario, el diagnós-
tico se sustenta con más de tres de los siguientes
hallazgos clínicos: 1) test de tuberculina (Mantoux)
negativo, 2) aumento de gamma globulina sérica,
3) aumento de enzima convertidora de angioten-
sina, 4) aumento de la lisozima sérica, 5) estudio
positivo con 67Galio, 6) lavado bronquioalveolar
positivo (linfocitosis o ratio CD4+/CD8+ aumen-
tado). En estudios con pacientes con uveítis sin
adenopatías hiliares bilaterales en la radiografía
de tórax que incluyeron lavado bronquioalveo-
lar, biopsia pulmonar transbronquial y tomografía
axial computarizada torácica de alta resolución
(TACAR) se encontraron granulomas en 1 de 19
pacientes con estadíos 0 o I por TACAR y 19 de
20 pacientes con estadio II; en lavado bronquioal-
veolar, los que tenían estadios 0 o I presentaban
linfocitosis >15% en 16 de 19 pacientes y una pro-
porción CD4+/CD8+ >3,5; los de estadio II tenían
todos linfocitosis en el lavado bronquioalveolar y
16 de 20 presentaban una proporción CD4+/CD8+
>3,5. Pacientes con biopsia negativa y linfocitosis
en el lavado broquioalveolar, aun sin cumplir cri-
terio histológico podrían en el futuro desarrollar el
cuadro sistémico de sarcoidosis, tras varios años
de evolución, pudiendo considerarse una fase pre-
granulomatosa, aunque en ocasiones este hallazgo
puede no estar asociado a sarcoidosis[37].
La piedra angular del tratamiento de la sarcoidosis
ocular son los glucocorticoides tópicos en caso de
uveítis anterior, más el uso de fármacos midriáticos
y glucocorticoides sistémicos en caso de mala res-
732
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 732
puesta al tratamiento tópico o afección severa, en
dosis de 40 mg de prednisona al día con reducción
progresiva lenta, hasta la suspensión en un plazo de 6
a 12 meses. Este esquema se utiliza también en caso
de panuveítis, opacidad vítrea moderada-severa,
edema retiniano extenso, perivasculitis extensa,
cambios en la papila óptica y edema macular quís-
tico, pudiendo utilizar glucocorticoides de depó-
sito peri o intraoculares o dispositivos intravítreos
de dexametasona que tienen un efecto que puede
durar hasta 180 días. Como ahorradores de gluco-
corticoides se han obtenido buenos resultados con
metotrexate (Samson et al., en 2001); leflunomida
(Baughman et al., en 2004); combinación de ambos
(Kremer et al., en el 2000); la azatioprina en mono-
terapia no suele ser efectiva; y fármacos inhibidores
del factor de necrosis tumoral alfa (Smith et al., en
2001, Joseph et al., en 2003, Baughman et al., en
2005), de los cuales el infliximab es el más utilizado
por haber más experiencia con el mismo, también
hay evidencia creciente con adalimumab y ningún
efecto beneficioso con el etanercept. Hay que tener
en cuenta que el glaucoma y las cataratas pueden
deberse tanto a la sarcoidosis como al tratamiento
con glucocorticoides, garantizando monitorización
de la presión intraocular y valoración del cristalino
en estos pacientes durante la evolución de la afec-
ción ocular. El deterioro de la agudeza visual suele
deberse a glaucoma, cataratas, opacidades vítreas y
degeneración macular por edema macular quístico;
estos dos últimos podrían tratarse con vitrectomía
(Kiryu et al., en 2001), la cual es utilizada también
para la vitreorretinopatía proliferativa.
Afección renal e hipercalcemia
Rizzato et al., en 1996 y Bergener et al., en 2003
refirieron que la afección renal suele ser infrecuente
y puede aparecer en cualquier momento del curso
de la enfermedad cuando esta es crónica, en cam-
bio los pacientes con síndrome de Löfgren no sue-
len mostrar compromiso renal. Ocasionalmente, la
hipercalcemia crónica y la nefrolitiasis pueden ser
la única característica de la sarcoidosis renal.
18/03/16 5:36 p.m.

Los criterios diagnósticos establecidos son: 1) cua-
dro clínico compatible o evidencia radiológica de
afección sistémica, 2) histología con granulomas
no caseificantes, 3) resultados microbiológicos
negativos en tinciones o cultivos (bacilos ácido-
alcohol resistentes u hongos en esputo, fluidos
corporales o biopsias; test de coccidioidomicosis,
histoplasmosis y brucelosis; reacción en cadena de
la polimerasa (Pcr, por sus siglas en inglés) para
enfermedad de Whipple. Hay que tener pendiente
que a veces los linfomas y otras neoplasias malig-
nas pueden presentar granulomas[38].
La afección renal puede ser muy variada, tal como
indican los estudios de Auinger et al., en 1977,
Quismorio et al., en 1977, Khan et al., en 1994,
Ahuja et al., en 1996, Mundlein et al., en 1996,
Parry et al., en 1997, Dimitriades et al., en 1999
y Rizzato et al., en 2004: nefritis granulomatosa
intersticial, glomerulonefritis (GN) con cambios
histológicos de esclerosis focal y segmentaria, GN
membranosa, GN mesangioproliferativa, nefropa-
tía por inmunoglobulina A y GN con formación
de semilunas; la afección glomerular es rara y
su mecanismo no es bien conocido. La vasculitis
granulomatosa de arterias renales es muy infre-
cuente, pero se presenta con hipertensión severa
y confiere mal pronóstico; también puede haber
hipercalciuria asociada a nefrocalcinosis y litia-
sis renal con obstrucción de túbulos colectores y,
finalmente, insuficiencia renal. El carcinoma renal
(adenocarcinoma papilar, hipernefroma, etc.) y la
sarcoidosis pueden compartir datos histológicos
por la aparición de reacción sarcoide localizada y
rara vez coexisten ambas patologías[39].
En varios estudios se ha comprobado la asocia-
ción de la hipercalcemia con una intoxicación por
1,25-hidroxivitamina D3 (calcitriol) (Putkonen et
al., en 1965, Scadding et al., en 1985 y Sharma et
al., en el 2000), producida inapropiadamente en los
granulomas y por los macrófagos activados, exis-
tiendo además un aumento de la respuesta a dicha
hormona/vitamina. El calcio debe ser monitori-
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 733
Sarcoidosis
zado, ya que en pacientes con enfermedad subaguda
puede haber hipercalcemia transitoria o fluctuante
y en los casos crónicos es persistente, dependiendo
de la actividad de la enfermedad.
La magnitud y la persistencia de la hipercalcemia
son los datos claves para indicación de tratamiento.
Es inusual la aparición de hipercalcemia severa
(>14 mg/dL). Las metas del tratamiento incluyen:
1) reducción de los suplementos dietéticos de cal-
cio y vitamina D en la dieta; 2) mantener un volu-
men intravascular expandido; 3) reducción de la
producción inapropiada de calcitriol; 4) reducción
de la absorción intestinal de calcio y resorción ósea
inducidas por el calcitriol. El tratamiento de elec-
ción para reducir la producción endógena de cal-
citriol es prednisona 20-40 mg al día, en 3-5 días
produce un descenso del calcitriol circulante y los
niveles de calcio; la reducción de la excreción uri-
naria del calcio ocurre en los siguientes 7-10 días.
En caso de que los niveles de calcio no se norma-
licen después de dos semanas de tratamiento, debe
guiar al médico hacia otros posibles diagnósticos,
como el hiperparatiroidismo, linfoma, mieloma
y otras neoplasias malignas. Se le recomienda al
paciente tomar abundante cantidad de líquidos, evi-
tar la exposición solar, no ingerir alimentos ricos en
calcio y vitamina D o que estén fortificados con
los mismos, ingesta moderada de proteínas, evitar
alimentos ricos en oxalato, restringir la ingesta de
sodio, valorar la utilización de diuréticos tiazídicos
y alopurinol en caso de elevación de ácido úrico en
suero o excreción elevada de urato[40-45].
Otras manifestaciones
La sarcoidosis puede asociarse a la inflamación
granulomatosa de cualquier parte del cuerpo y, por
ende, puede verse la afección de uno o varios órga-
nos como: hígado, bazo, glándula tiroidea y para-
tiroideas, páncreas y estómago; aunque la afección
de estos dos últimos es menos frecuente. También
se pueden encontrar casos de linfadenopatías peri-
féricas indoloras, tanto en la forma aguda como en
733
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
la crónica, otros síntomas secundarios son hipercal-
cemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis,
debido a la absorción incrementada de calcio a nivel
intestinal, mediada por la transformación excesiva
de 25-hidroxivitamina D a 1,25-hidroxivitamina D
por los macrófagos del granuloma sarcoideo[5,46].
Diagnóstico
No hay un único test diagnóstico para la sarcoido-
sis, el diagnóstico se basa en clínica y/o radiología
compatible, evidencia histológica de granulomas
no caseificantes y exclusión de otras enfermeda-
des capaces de producir un cuadro histológico o
clínico similar; por lo tanto, ante la sospecha de
sarcoidosis, la aproximación diagnóstica debe
cumplir con los siguientes objetivos: confirma-
ción histológica; evaluar la extensión y severidad
de la afección de los distintos órganos; valorar si
la enfermedad está estable o se espera que pro-
grese; y determinar si el paciente se beneficiaría
del tratamiento. En un paciente diagnosticado con
sarcoidosis no debe faltar: historia completa (ocu-
pacional y exposición ambiental, sintomatología),
examen físico, radiografía de tórax posteroante-
rior, pruebas de función respiratoria (espirome-
tría y DLCO), hemograma completo, bioquímica
(calcio, enzimas hepáticas, creatinina, nitrógeno
ureico en sangre –BUN–), análisis de orina, elec-
trocardiograma, examen oftalmológico rutinario
(con lámpara de hendidura), test cutáneo de tuber-
culina (Mantoux/PPD)[2].
Hay que tener en cuenta los factores asociados a mal
pronóstico: lupus pernio, uveítis crónica, edad de
inicio >40 años, hipercalcemia crónica, nefrocalci-
nosis, raza negra, sarcoidosis pulmonar progresiva,
compromiso de la mucosa nasal, lesiones óseas quís-
ticas, neurosarcoidosis y afección miocárdica[47].
Para valorar la actividad de la enfermedad se ha
planteado utilizar los niveles de ECA y del receptor
soluble de la IL-2 pero, realmente, en la actualidad,
la mejor manera de valorar la actividad de la sarcoi-
dosis es la clínica, según el debut de la enfermedad,
734
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 734
el empeoramiento o persistencia de los síntomas,
o el desarrollo o cambio de las lesiones cutáneas,
en combinación con cambios en la radiografía de
tórax y pruebas de función respiratoria.
Tratamiento
En un tercio de los pacientes con sarcoidosis, la
enfermedad tiene un curso asintomático, es por
esto que a la hora de instaurar una terapia debe-
mos siempre sopesar el riesgo/beneficio que ésta
supone para el paciente; sobre todo con el uso de
esteroides. En general, los tratamientos para la sar-
coidosis varían mucho, ya que los mismos no son
curativos, sino más bien se utilizan para el control
de los síntomas; razón por la cual muchas veces
éstos se dejan para cuando existe daño funcional
del órgano afectado[27,48]. La detección de la enfer-
medad granulomatosa por examen físico, pruebas
serológicas, biopsia o pruebas de imagen no es
indicación para el inicio de tratamiento en estos
pacientes[27].
Glucocorticoides
Utilizados por primera vez en pacientes con sarcoi-
dosis en 1950, hoy en día siguen siendo los agentes
frente a los cuales se comparan otros tratamientos
para la sarcoidosis[48]. En un panel de expertos se
sugirió iniciar tratamiento con prednisona oral a una
dosis de 20-40 mg/día con una revaloración de la
respuesta en 1-3 meses; si ésta es positiva, se debe
iniciar un descenso hasta una dosis de 5-15 mg/día
manteniendo esta pauta al menos 9-12 meses. Una
respuesta inadecuada tras tres meses de tratamiento
puede sugerir una fibrosis irreversible del órgano
afectado, pobre adherencia al tratamiento o una
dosis inadecuada de prednisona. Los ciclos cortos
con esteroides no han mostrado ser efectivos[27]. No
se deben olvidar los efectos adversos de la terapia
con glucocorticoides en estos pacientes que pueden
ser hipercalcemia, hipertensión, alteraciones del
estado de ánimo, acné, aumento de peso, cataratas,
glaucoma, miopatías, diabetes, osteoporosis, etc[48].
18/03/16 5:36 p.m.

Metotrexate
Es uno de los fármacos inmunosupresores más uti-
lizados en la sarcoidosis, sus usos más importantes
los podemos ver en las manifestaciones cutánea,
pulmonar, articular, ocular y neurológica; su efecti-
vidad, según estudios realizados, suele verse gene-
ralmente tras seis meses de tratamiento al igual que
otros inmunosupresores; con una dosis recomen-
dada de 10 a 15 mg semanal. Sus efectos de toxi-
cidad aguda y crónica, sobre todo a nivel hepático
y pulmonar, suelen ser similares a los vistos con
el uso de este fármaco en otras enfermedades reu-
matológicas, mitigándose dichos efectos adversos
con el adecuado uso de ácido fólico y el control
analítico, radiológico y sintomático periódico de
los pacientes[48].
Azatioprina
El uso de este citotóxico en sarcoidosis tiene una
mayor limitación, por el bajo número de pacientes
tratados en las series de casos que van de 15 a 19
pacientes; se ha visto que la azatioprina es efectiva
en la afección pulmonar, hepática y neurológica,
con el beneficio añadido de una menor toxicidad
hepática en comparación con metotrexate. La dosis
oral generalmente utilizada es de 2-3 mg por kg de
peso. El estudio del polimorfismo del gen de la tio-
purina S-metiltransferasa (TPMT) puede predecir
el riesgo de pancitopenia por el uso de azatioprina,
pero no la toxicidad gastrointestinal[48].
Otros agentes
La hidroxicloroquina ha mostrado eficacia en el tra-
tamiento de la hipercalcemia, la afección cutánea y
028_capitulo028_sarcoidosis.indd 735
Sarcoidosis
neurológica. La minociclina y la doxiciclina tam-
bién han sido efectivas en la afección cutánea[27].
Inmunomoduladores
Entre los fármacos inhibidores del factor de necro-
sis tumoral alfa, el infliximab en dosis de 3-5 mg/
kg en las semanas 0, 2, 6 y luego cada 12 semanas
es el que se ha visto más beneficioso en el trata-
miento de la sarcoidosis refractaria, así como tam-
bién en las manifestaciones, cutáneas, pulmonar,
ocular y neurológica; esto puede ser debido, en
gran parte, al importante papel que juega el TNF
en la formación del granuloma sarcoideo. El adali-
mumab en dosis de 40 mg semanal se ha visto efec-
tivo en la afección pulmonar y extra pulmonar en
una pequeña serie de casos. Etanercept, en cambio,
no ha mostrado tanta eficacia. Actualmente está
en proceso un ensayo clínico para sarcoidosis con
golimumab. El riesgo de efectos adversos es simi-
lar al uso de estos fármacos en otras enfermedades
reumatológicas, con una mayor preocupación por
la reactivación tuberculosa[48].
Trasplante
Sólo un 3% de los trasplantes pulmonares y menos
de un 1% de los cardiacos y hepáticos se realizan
en pacientes con sarcoidosis; estudios realizados
entre 1987 y 2005 han mostrado que estos pacien-
tes tienen una mayor tasa de riesgo bajo a mode-
rado de supervivencia, que el resto de pacientes
trasplantados[48].
735
18/03/16 5:36 p.m.
 Capítulo 28
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028_capitulo028_sarcoidosis.indd 738 18/03/16 5:36 p.m.

 Capítulo 29
Policondritis recidivante
Roberto Muñoz-Louis, Tirso Valdez, Rafael Alba Fériz
La policondritis recidivante (PR) es una enfermedad
inflamatoria, autoinmune y sistémica, de etiología
desconocida, caracterizada por lesiones inflama-
torias recurrentes y progresivas de las estructuras
cartilaginosas especialmente de la cabeza y cuello.
Las estructuras cartilaginosas más afectadas inclu-
yen orejas, nariz, árbol traqueobronquial, articu-
laciones y esqueleto axial. La inflamación puede
extenderse hasta estructuras no cartilaginosas, pero
ricas en proteoglicanos como ojos, oído interno,
corazón, vasos sanguíneos, riñón y sistema ner-
vioso central. En una gran parte de las personas
afectadas con PR ésta puede presentarse de forma
aislada o en asociación con otras enfermedades
de tipo autoinmune o hematológico. Alrededor de
la cuarta parte de las personas con diagnóstico de
PR desarrollan un segundo trastorno autoinmune,
como artritis reumatoide, lupus eritematoso sis-
témico, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto,
anemia perniciosa, síndrome de Sjögren o colitis
ulcerosa.
En 1923, Jaksch-Wartenhorst describió por primera
vez un cuadro clínico que lo calificó de policondro-
patía[1]. Posteriormente, otros autores publicaron
nuevos casos y utilizaron otra denominación como
policondritis crónica atrófica, y en 1960 Pearson,
Kline y Newcomer introdujeron el término de poli-
condritis recidivante[2,3].
029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 739
Etiopatogenia
La etiología de la PR es desconocida, aunque sus
características indican que los mecanismos autoin-
munes son importantes en su desarrollo, dado el
hallazgo de una respuesta inmune, tanto humoral
como celular, contra diferentes componentes del
cartílago. Es fundamental para la patogenia de la
PR la presencia de un autoanticuerpo específico
contra el cartílago y se caracteriza por hallazgos
patológicos de células T, presencia de complejos
antígeno-anticuerpo en el cartílago afectado, y
respuestas celulares y humorales contra otros antí-
genos de colágeno tipo II[4]. Entre 30% y 70% de
los pacientes con PR presentan anticuerpos contra
colágenos tipo II, IX y XI; los anticuerpos contra
colágeno tipo II se pueden encontrar durante los
episodios agudos de la enfermedad y en algunos
estudios los niveles se han correlacionado con la
actividad de la enfermedad[5]. Estos anticuerpos
contra el colágeno tipo II no son específicos de
la enfermedad, ya que se demuestran en la artritis
reumatoide, aunque difieren en la especificidad del
epítope de ambas enfermedades.
Igualmente, los niveles de anticuerpos para matri-
lina 1 estuvieron significativamente elevados en
la PR, especialmente en aquellos con síntomas
respiratorios, en comparación con pacientes con
739
18/03/16 5:37 p.m.
 Capítulo 29

granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso La etiología autoinmune de la PR de igual forma

sistémico o artritis reumatoide y en controles es apoyada por la alta prevalencia de otros trastor-
sanos[6]. Frecuentemente, durante la fase aguda de nos autoinmunes asociados a la enfermedad, algu-
la enfermedad se presentan los anticuerpos contra nos autores han descrito una asociación de 25% a
cartílago antifetal elevados en el 66,6% de las PR 35% de la PR con una enfermedad autoinmune pre-
y 1,5% en la artritis reumatoide de larga evolu- sente[14]. De la misma manera, se puede encontrar
ción[7]. Asimismo, los anticuerpos que cruzan la una asociación entre la policondritis recidivante
placenta en el recién nacido de una madre con y el riesgo de malignidad, aunque con una mayor
PR son necesarios y suficientes para provocar las incidencia se reporta la asociación con alteracio-
manifestaciones clínicas. nes hematológicas y, ocasionalmente, con tumores
sólidos (tabla 1)[15].
Se han identificado cinco proteínas celulares que
pueden ser autoantígenos: tubulina alfa-ubicua/6, Epidemiología
vimentina, alfa-enolasa, calreticulina y coligina-
media. Todos, menos la tubulina alfa, han sido La PR es una enfermedad poco frecuente, con una
descritos en otras enfermedades del tejido conec- incidencia anual estimada de 3,5 casos por millón
tivo. Además, los anticuerpos para cadenas tubina de habitantes[16]. La PR puede afectar cualquier
alfa IgG pueden tener valor en el diagnóstico de raza, habitualmente es más común en la raza blanca
PR[8]. También existen otros factores, como es la y la distribución según sexos varía en las diferentes
asociación de la enfermedad con HLA-DR4 hasta series desde una afección por igual en ambos hasta
en 56,1% de los casos, la presencia de depósi- un ligero predominio en la mujer de 3:1[17,18], de
tos granulares de IgG, IgA, IgM y C3 detectados manera similar, la deformidad de nariz y estenosis
por inmunofluorescencia, la semejanza de sus subglótica fueron más frecuentes en las mujeres.
manifestaciones clínicas con otras enfermeda- La edad de presentación es más frecuente entre los
des autoinmunes y la mejoría con la terapéutica
empleada[9,10,11]. Tabla 1. Enfermedades autoinmunes del tejido conectivo
y hematológicas asociadas a policondritis recidivante
Histológicamente se encuentra infiltrado inflama-
torio de linfocitos y neutrófilos. La asociación del Enfermedades
Enfermedades
autoinmunes del tejido
HLA-DR4 sugiere una patogenia autoinmune y un conectivo
hematológicas
mayor riesgo relativo para el desarrollo de la enfer-
• Artritis reumatoide • Síndrome
medad. Los CD4-/CD8- y CD4+ V-alfa + V-beta11 mielodisplásico
• Artritis idiopática juvenil
+ células NKT están disminuidos en los pacientes • Espondiloartropatías • Anemia perniciosa
con la enfermedad activa o inactiva en compara- • Artritis reactiva • Timoma
ción con los controles sanos. Las células CD4 + • Síndrome de Sjögren • Anemia hemolítica
células NKT juegan un papel importante en la capa- • Lupus eritematoso
autoinmune
• Linfoma
cidad de respuesta de linfocitos T colaboradores de sistémico
• Leucemia aguda
tipo 1 en la enfermedad[12]. Los niveles séricos de • Esclerosis sistémica

citoquinas, específicamente la interleuquina 8, pro- • Enfermedad mixta del

tejido conectivo
teína inflamatoria de macrófagos 1 alfa, y MCP-1, • Enfermedad inflamatoria
se encuentran significativamente elevados. Todas intestinal
son quimioquinas proinflamatorias y dan lugar a la • Cirrosis biliar primaria
acumulación y activación de neutrófilos, eosinófi- • Enfermedad tiroidea
autoinmune
los y monocitos/macrófagos[13].

740

029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 740 18/03/16 5:37 p.m.

 Policondritis recidivante

40 y 60 años de edad[9,14], con un pico de incidencia auditivo externo puede resultar en pérdida de audi-
en la quinta década de la vida. ción conductiva, mientras que la interrupción de la
anatomía del oído interno puede resultar en pérdida
Manifestaciones clínicas de audición neurosensorial, vértigo o tinitus.

La presentación clínica puede ser muy amplia, afec-

Manifestaciones respiratorias
tando numerosos órganos, y manifestarse como un
cuadro clínico limitado y benigno o el de una enfer- En el sistema respiratorio, las manifestaciones
medad multisistémica, severa y con riesgo elevado se presentan entre un 25% y 69%, y su frecuen-
de mortalidad. Las manifestaciones clínicas predo- cia dependerá del órgano afectado. Las manifes-
minantes son la condritis auricular y la artritis, pre- taciones respiratorias son muy diversas y se ha
sentes en aproximadamente la mitad de los casos. reportado laringitis, epiglotitis, glotitis, estenosis
traqueal, colapso laringotraqueal, así como partici-
Manifestaciones auriculares pación bronquial y pulmonar.
y audiovestibulares
La condritis nasal puede aparecer al inicio de la
La condritis auricular es la afección más frecuente, enfermedad o bien a lo largo de su evolución y se
se presenta en más del 85% de los casos, su ins- presenta hasta en 70% de los pacientes. El cuadro
tauración es rápida y a menudo es la forma de pre- agudo puede pasar inadvertido y se caracteriza por
sentación de la enfermedad. Se presenta de forma dolor súbito e incremento de volumen nasal y de
localizada o difusa, generalmente bilateral, aunque los tejidos adyacentes, así como asociarse a epis-
puede iniciar como unilateral, con eritema marcado
e incremento del volumen en los pabellones auri-
culares, que se limita a su porción cartilaginosa,
incluyendo el hélix, antihélix, trago y algunas veces
el conducto auditivo externo, generando dolor y
edema. (figura 1). Suele no existir compromiso de
los lóbulos de las orejas. Por lo general, cede de
manera espontánea en días a semanas, y sus reci-
divas pueden causar pérdida de la firmeza de las
orejas y por consiguiente se deforman en forma
de coliflor[9,19]; prácticamente todos los pacientes
desarrollarán este compromiso durante el trans-
curso de la enfermedad.

La hipoacusia puede presentarse por estenosis del

conducto auditivo externo secundaria a inflama-
ción, como también por otitis media y obstrucción
de las trompas de Eustaquio por condritis del seg-
mento nasofaríngeo. Pueden observarse trastornos
neurosensoriales cocleares o vestibulares, posible-
mente por vasculitis de la arteria auditiva interna o
Figura 1. Condritis auricular. Eritema e incremento
de sus ramas vestibular o coclear, es decir, cuando de volumen en el pabellón auricular. Cortesia de MV
se presenta destrucción cartilaginosa del conducto Hernández. Hospital Clinic de Barcelona

741

029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 741 18/03/16 5:37 p.m.

 Capítulo 29
taxis moderada[9]. La enfermedad afecta la porción
distal cartilaginosa del septum nasal y los pacientes
experimentan sensación de masa o lesión que ocupa
dicha zona. En ocasiones, las recurrencias pueden
producir deformidad en silla de montar, similar a
la observada en la granulomatosis con poliangeítis,
lepra o sífilis[20,21].
Con frecuencia, los pacientes presentarán condritis
del cartílago laringotraqueal. La condritis laríngea
provoca afonía completa que simula una laringitis
banal, puede presentar estridor, sibilancias y tos, con
disnea asmatiforme. A lo largo de los años producirá
complicaciones ventilatorias como estenosis subgló-
tica, colapso traqueal y bronquial[22,23]. Aunque una
parte de las personas afectadas no manifiesten sinto-
matología, habrá que hacer estudios espirométricos
con curvas de flujo-volumen y si presentan altera-
ciones, es necesario realizar estudios de imagen con
tomografía axial computarizada (TAC) torácica de
alta resolución. El uso de la broncoscopia no se reco-
mienda, dado que puede provocar descompensación
ventilatoria. Las afecciones respiratorias pueden
ser mortales principalmente por las infecciones o la
insuficiencia respiratoria, y aunque generalmente se
reconoce una baja mortalidad relacionada con la PR,
las complicaciones respiratorias se consideran la
causa directa de muerte en un 10% de los casos[24,25].
Eventualmente puede requerir traqueostomía e inter-
venciones quirúrgicas[25,26].
Manifestaciones osteoarticulares
Las manifestaciones articulares son muy frecuen-
tes durante el curso de la enfermedad, la artritis
constituye la segunda manifestación clínica de
la enfermedad y se caracteriza por ser poliarticu-
lar que afecta por igual a las pequeñas y grandes
articulaciones, suele ser intermitente y asimétrica,
no deformante ni erosiva y se resuelve de forma
espontánea o con antinflamatorios no esteroideos.
El factor reumatoide es negativo y no se han repor-
tado estudios con el antiCCP en estos pacientes. En
ocasiones, se pueden observar patrones oligoar-
742
029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 742
ticulares y monoarticulares agudos que simulan
artritis sépticas o artritis inducidas por cristales. La
PR puede afectar las articulaciones esternoclavicu-
lar, costocondral y manubrio esternal[9,14,19]. Si la
afección es importante, puede dar lugar a la defor-
mación en pectus excavatum.
Manifestaciones oculares
Hasta 60% de los pacientes presentan compromiso
ocular. La manifestación más frecuente es la epies-
cleritis, aunque en ocasiones puede haber escleritis.
Se han reportado conjuntivitis, blefaritis, querati-
tis, iritis, perforación corneal, pseudotumor orbita-
rio, parálisis de músculos extraoculares y neuritis
óptica[27].
Manifestaciones mucocutáneas
Las manifestaciones mucocutáneas se pueden
encontrar en la mitad de los pacientes, la piel se
puede afectar hasta en 30% de las formas prima-
rias y aproximadamente en 90% de las asociadas
a síndromes mielodisplásicos. Puede observarse
cualquier tipo de lesión cutánea (pápulas, nódu-
los, vesículas o ampollas). Las aftas orales son las
manifestaciones mucocutáneas más frecuentes. Se
ha descrito el síndrome MAGIC que es una super-
posición entre enfermedad de Behçet y PR. Otras
manifestaciones son: eritema nodoso, púrpura,
livedo reticularis, urticaria, angioedema, eritema
multiforme y paniculitis.
Manifestaciones hematológicas
La PR se debería considerar como una manifesta-
ción paraneoplásica de los síndromes mielodisplá-
sicos. Habitualmente, los pacientes suelen ser varo-
nes con edades entre 60 y 70 años.
Manifestaciones
cardiovasculares
Aunque son poco frecuentes, constituyen la
segunda causa de muerte en los pacientes con PR.
18/03/16 5:37 p.m.

La insuficiencia aórtica es la valvulopatía más fre-
cuente, hasta 10% de los pacientes con PR presenta
insuficiencia aórtica y se debe a una dilatación pro-
gresiva del anillo aórtico y de la aorta ascendente,
o bien a la destrucción de las sigmoideas aórticas.
Rara vez se presenta al inicio de la enfermedad y
es más frecuente en el sexo masculino. Las insu-
ficiencias mitral y tricuspídea son muy raras, así
como la pericarditis y la miocarditis. Puede exis-
tir afección de vasos de gran y medio calibre sin
lesión cardiaca, tales como aneurismas de arteria
subclavia y de aorta torácica o abdominal, y fenó-
menos de trombosis arterial, sobre todo en arterias
de mediano y gran calibre. Las trombosis arteriales
han sido descritas en el contexto de PR asociada a
síndrome antifosfolípido.
Manifestaciones renales
La afección renal en la PR es poco frecuente, en
menos del 10% de los pacientes, y frecuentemente
es una manifestación de la enfermedad autoinmune
asociada. La alteración más común es la glomeru-
lonefritis mesangial, seguida de la glomerulonefri-
tis necrosante focal y segmentaria. La inmunofluo-
rescencia revela depósitos de C3, IgG e IgM en el
mesangio. La afección renal se asocia a artritis y
vasculitis extrarrenal, siendo esta un marcador de
severidad y pronostico de la enfermedad.
Manifestaciones neurológicas
Las manifestaciones neurológicas son poco fre-
cuentes. Consisten en lesiones de los pares cranea-
les II, VI, VII y VIII, signos cerebelosos, convul-
siones y demencia. Con la resonancia magnética
(RM) con gadolinio se describe la presencia de
vasculitis cerebral activa.
Diagnóstico
Laboratorio
Las alteraciones de laboratorio son inespecíficas
aunque útiles, principalmente para excluir otras
029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 743
Policondritis recidivante
enfermedades y para el seguimiento de la activi-
dad de la enfermedad. El parámetro más útil para
monitorizarlas es la velocidad de eritrosedimen-
tación, la cual se encuentra elevada en el 90% de
los casos durante la actividad de la enfermedad. La
anemia está presente en las dos terceras partes de
los pacientes, y tiene las mismas características de
la anemia asociada a los procesos crónicos. Final-
mente, otros hallazgos de laboratorio son leucoci-
tosis, trombocitosis, elevación de alfa 2 o betaglo-
bulinas e hipergammaglobulinemia policlonal.
Los exámenes inmunológicos no favorecen al diag-
nóstico. Los anticuerpos antinucleares general-
mente son negativos. En las formas secundarias a
enfermedades autoinmunes se describen anticuer-
pos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilo, factor reumatoide y antifosfolípidos.
En 20% de los pacientes se pueden encontrar anti-
cuerpos anticolágeno tipo II, pero su frecuencia es
demasiado baja para que puedan utilizarse como un
marcador diagnóstico.
Imágenes
Los estudios de gabinete incluyen: radiografía de
tórax y tomografía axial computarizada de tórax de
alta resolución. La RM nos ayudará a diferenciar
la inflamación de la fibrosis. La tomografía por
emisión de positrones ayuda a detectar inflama-
ción en cartílagos, aun en las formas con síndrome
constitucional sin manifestaciones de condritis. La
ecocardiografía estará indicada cuando se sospeche
afectación valvular.
Anatomía patológica
No existen hallazgos anatomopatológicos patogno-
mónicos. En la fase aguda se observa una pérdida
de la basofilia del cartílago, degeneración de con-
drocitos, infiltrados perivasculares de polimorfonu-
cleares y mononucleares, e infiltrados pericondrales
de linfocitos T CD4+ y de células plasmáticas[28].
Posteriormente, se observa una degeneración de
743
18/03/16 5:37 p.m.
 Capítulo 29
condrocitos con invasión de la matriz cartilaginosa
y remplazo del cartílago por tejido de granulación.
En fases avanzadas de la enfermedad, podemos
encontrar fibrosis o calcificación. La biopsia rara
vez es necesaria para el diagnóstico, salvo cuando
sea precisa para realizar un diagnóstico diferencial
con la enfermedad de Wegener, el granuloma de
la línea media o cuando las manifestaciones clíni-
cas nos hacen pensar en la enfermedad y no existe
lesión a nivel auricular; está permitida y nos ayuda
a su diagnóstico la biopsia traqueal.
Criterios diagnósticos
Debido a la heterogeneidad en la presentación clí-
nica, como la naturaleza episódica de las manifes-
taciones clínicas y hallazgos inespecíficos en el
laboratorio, es frecuente encontrar una tardanza en
el diagnóstico. El diagnóstico de la enfermedad se
fundamenta en la combinación de hallazgos clíni-
cos. Los hallazgos de laboratorio y de imagen apo-
yan el diagnóstico clínico y la biopsia del cartílago
puede confirmarlo.
MacAdam et al.[14] propusieron, en 1976, una serie
de 6 criterios clínicos: condritis auricular bilateral,
poliartritis seronegativa inflamatoria no erosiva,
condritis nasal, inflamación ocular, condritis del
tracto respiratorio y alteraciones vestibulares y/o
cocleares, exigiendo para el diagnóstico de PR la
presencia de tres de ellos (tabla 2). Damiani et
al.,[29] basándose en una revisión de la literatura,
Tabla 2. Criterios diagnósticos de policondritis recidivante
según MacAdam et al
1. Condritis auricular bilateral
2. Poliartritis seronegativa inflamatoria no erosiva
3. Condritis nasal
4. Inflamación ocular: conjuntivitis, queratitis, epiescleritis
y uveítis
5. Condritis del tracto respiratorio: cartílagos laríngeo y/o
traqueal
6. Trastornos cocleares y/o vestibulares: sordera neuro-
sensorial, tinnitus y/o vértigo
En los criterios de MacAdam se requiere la presencia de
por lo menos tres criterios clínicos.
744
029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 744
propusieron que se puede hacer el diagnóstico
de PR cuando se cumplen tres o más criterios de
McAdam, cuando exista uno o más criterios ade-
más de la confirmación histológica o cuando existe
condritis en dos o más localizaciones anatómicas
separadas con respuesta a corticoesteroides o dap-
sona oral. Posteriormente, Mitchet et al.[24] dividie-
ron los criterios anteriores en mayores y menores y
evitan la realización sistemática de biopsias (tabla
3). Aunque ninguna de las clasificaciones han sido
universalmente aceptadas, los criterios de Mitchet
et al se consideran los más prácticos, por evitar la
realización de biopsia, que raramente es necesaria
para el diagnóstico de la enfermedad.
Diagnóstico diferencial
En el diagnóstico diferencial de la PR se deben
considerar siempre una serie de enfermedades que
pueden parecerse a ésta. Las patologías que pre-
sentan mayores inconvenientes son los procesos
infecciosos, las vasculitis sistémicas o localizadas
y otras enfermedades autoinmunes sistémicas. La
bilateralidad de la afección auricular y su carácter
recidivante orientarán hacia el diagnóstico de PR
a diferencia de las patologías infecciosas agudas
o crónicas del pabellón de la oreja. El diagnóstico
diferencial más difícil de la PR es con la granulo-
matosis con poliavasculítis, ya que ambas patolo-
gías comparten manifestaciones clínicas, como la
afección de las vías aéreas superiores y del tabique
nasal. La afectación auricular es muy frecuente en
la PR y es excepcional en la granulomatosis con
Tabla 3. Criterios diagnósticos de policondritis recidivante
según Mitchet et al
Criterios mayores Criterios menores
1. Condritis auricular 1. Inflamación ocular
2. Condritis nasal 2. Hipoacusia
3. Condritis laringotraqueal 3. Síndrome vestibular
4. Artritis seronegativa
En los criterios de Mitchet se requieren dos criterios
mayores o uno mayor y dos menores.
18/03/16 5:37 p.m.

polivasculítis y muy frecuente la afección pulmo-
nar y renal en este y rara en la PR. El otro diag-
nóstico diferencial es con el síndrome de Cogan,
pues presenta ambos síntomas vestibulococleares y
queratitis intersticial.
Pronóstico
El curso clínico de la PR es muy variable: desde
grave y rápidamente progresivo hasta más benigno,
con brotes esporádicos de la enfermedad. De todas
formas, en la mayoría de los casos, el cuadro evolu-
ciona de manera episódica, encontrando una mino-
ría que presenta sintomatología continua.
El pronóstico dependerá del compromiso de los
órganos, así como de la asociación con otros tras-
tornos autoinmunes o paraneoplásicos. Así como
con las comorbilidades que desarrolle el paciente,
como diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia e
hipertensión arterial sistémica que dificultan el
tratamiento, en especial el empleo de corticoste-
roides[14,15,18].
El inicio de la enfermedad en pacientes menores
de 50 años y la presencia de anemia, deformidad
nasal, artritis, estenosis laringotraqueal, vasculitis
y microhematuria podrían considerarse como fac-
tores predictivos de mal pronóstico. Las causas de
muerte más frecuentes son las infecciones respi-
ratorias. Otras causas pueden ser la insuficiencia
respiratoria, la disección o rotura de aneurismas,
las valvulopatías y las vasculitis. La supervivencia
de estos pacientes es inferior a la de la población
general, siendo a los cinco años de 75% y a los diez
años de 55%.
Tratamiento
No se reconoce un esquema terapéutico estandari-
zado. Los antinflamatorios no esteroideos (AINE)
029_capitulo029_policondritisrecidivante.indd 745
Policondritis recidivante
se deben usar en caso de artralgias o artritis suaves,
condritis auricular o nasal y fiebre. Habitualmente,
este tratamiento no suele ser totalmente efectivo, y
se requiere la administración de esteroides por vía
oral. La colchicina, en dosis de 1 mg/día, se puede
utilizar para controlar la condritis y los síntomas
cutáneos menores.
Los corticosteroides proporcionan una rápida res-
puesta y se consideran efectivos. De manera rutina-
ria y empírica se utiliza una dosis media de 25 mg/
día, y altas dosis de corticoides (1 mg/kg/día oral o
bolos de 1 g/IV, durante 3 días) están indicados en
escleritis, condritis laringotraqueal, compromiso
de vía aérea, aortitis o afectación del VIII par cra-
neal. El tratamiento con prednisona se asocia con
una disminución en los títulos de anticuerpos. Por
sus efectos indeseables, contraindicaciones y falla
se limita el uso de corticosteroides[30], lo que debe
llevar a la búsqueda de esquemas alternativos.
Dependiendo de la severidad del padecimiento,
se utilizan inmunomoduladores como azatioprina,
ciclofosfamida, ciclosporina-A, dapsona, meto-
trexate y micofenolato de mofetilo; el fármaco de
segunda línea más eficaz y con menores efectos
adversos es el metotrexate.
Otras modalidades emergentes incluyen el uso de
terapia biológica: anti-TNF, en especial infliximab,
de igual forma se han usado anti-CD20 (rituximab),
anti-IL6 (tociluzumab) y anti-IL1 (anakinra), con
resultados clínicos variables[31-36].
En la estenosis o colapso de la vía aérea, las valvu-
lopatías graves y los aneurismas aórticos, está indi-
cado el tratamiento quirúrgico. Las intervenciones
quirúrgicas correctoras, como las de las deformi-
dades nasales mediante prótesis, deberán realizarse
cuando la actividad inflamatoria esté controlada.
745
18/03/16 5:37 p.m.
 Capítulo 29
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 Capítulo 30
Reticulohistiocitosis multicéntrica
Roberto Muñoz-Louis, Violeta Rosario, Rafael Alba Fériz
La reticulohistiocitosis multicéntrica es una enfer-
medad sistémica de etiología desconocida, con-
siderada dentro del grupo de las histiocitosis no
Langerhans y caracterizada primordialmente por
presentar una afectación cutánea y articular[1,2].
Epidemiología
El término reticulohistiocitosis multicéntrica fue
utilizado por primera vez en el año 1954 por Gold
y Laymon para referirse a una patología rara con
manifestaciones dermatológicas y articulares;
caracterizada por la presencia de artritis de peque-
ñas articulaciones de inicio en interfalángicas dis-
tales, además de la aparición de pápulas y nódu-
los simétricos a nivel articular, presentando en la
biopsia un infiltrado histiocítico de células gigantes
multinucleadas y citoplasma eosinófilo en “vidrio
esmerilado”.
Su prevalencia es baja e incierta, se estima que a
nivel mundial existen reportados alrededor de 300
casos, pero no se han descrito a la fecha informes
que sugieran asociación genética en familiares de
pacientes que padezcan la enfermedad. Tiene una
presentación multirracial, con un predominio de la
raza blanca, constituyendo estos alrededor de tres
cuartos de los casos reportados; no obstante, tam-
030_capitulo030_reticulohistocitis_multicentrica.indd 749
bién se ha visto la enfermedad en pacientes de raza
negra, asiática, americana nativa e hispánica[3,4].
Por lo general, afecta con mayor frecuencia a las
mujeres en una proporción de 3:1. Puede presen-
tarse a cualquier edad, siendo más frecuente en la
cuarta década de la vida, aunque se han descrito
casos durante la infancia.
Etiopatogenia
La patogénesis de la reticulohistiocitosis multicén-
trica es desconocida, probablemente tiene una base
inmunológica y sus características histopatológicas
sugieren que se trata de un proceso de hiperactivi-
dad de los macrófagos ante un factor desencade-
nante desconocido, el cual conduce a un desorden
celular con un estado proinflamatorio.
Algunos estudios han demostrado la presencia del
factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en la sangre y
el tejido lesionado de estos pacientes[11,12]. Iwata et
al., describen en un caso clínico, la sobreexpresión
de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-
1). Según ellos, los niveles séricos de MCP-1 dis-
minuyen con el tratamiento, por lo que se plantea
la hipótesis de que MCP-1 pueda desempeñar un
papel en la atracción de histiocitos y células gigan-
tes en pacientes con esta enfermedad[13]. También,
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 Capítulo 30
en la patogenia se ha sugerido un aumento de la
actividad de osteoclastos y macrófagos en la sino-
vial afectada[14], y se cree que el aumento de los
niveles de la interleuquina-12, interleuquina-1b,
interleuquina-6 y la uroquinasa, desempeñan un
papel importante en la destrucción ósea[8-10].
Existen múltiples factores asociados en las per-
sonas afectadas con esta patología, dentro de los
cuales tenemos que entre 12% y 50% de los pacien-
tes presentan una prueba de tuberculina positiva,
un 30% a 58% presentan hiperlipidemia, 25%
presentan asociación con neoplasias, especial-
mente con melanoma, linfoma, mama y ovario[5],
y comúnmente la enfermedad precede al desarrollo
de cáncer en tres cuartos de los casos, no siempre
acompañado en la evolución de la neoplasia, por
lo cual, no se puede asegurar que sea un síndrome
paraneoplásico[2,6,7]. Otras condiciones asociadas
con la reticulohistiocitosis multicéntrica incluyen
endocrinopatías como la diabetes mellitus y enfer-
medades autoinmunes como síndrome de Sjögren,
artritis reumatoide, cirrosis biliar primaria, vasculi-
tis sistémicas, etc.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad suele tener un comienzo insidioso y
una evolución progresiva. Las principales manifes-
taciones clínicas son la afectación articular y cutá-
nea. Habitualmente, en dos tercios de los pacientes,
la presentación articular es la primera manifesta-
ción de la enfermedad, seguida por la cutánea,
presentando entre ambas un intervalo de meses o
años[3].
La forma de comienzo articular más frecuente es la
poliarticular, de predominio en las pequeñas articu-
laciones de las manos, especialmente en las inter-
falángicas distales (IFD) en 75% de los casos, las
cuales, por el contrario, casi nunca se ven compro-
metidas en la artritis reumatoide; a estas les siguen
las rodillas en 65% y, finalmente, las muñecas,
codos, tobillos y caderas, en orden de frecuencia.
La manifestación articular se caracteriza por una
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distribución simétrica, rápidamente progresiva y
destructiva, observándose la presencia de erosiones
óseas y destrucción de IFD en 35% a 50% de los
pacientes[3], siendo esto lo más característico de la
enfermedad y lo cual conlleva a una artritis muti-
lante. Aproximadamente en la mitad de los pacien-
tes se afecta la columna.
En 30% de los casos, el compromiso cutáneo puede
ser la manifestación inicial y se caracteriza por la
presencia de múltiples pápulas o nódulos, indura-
dos, que suelen ser no dolorosos, aunque algunos
pacientes refieren prurito. Estas lesiones tienen
predilección por las manos y la cara, aunque tam-
bién pueden observarse en el tronco, brazos y pier-
nas[3,4,16]. Su presentación en cuanto a tamaño es
variable desde unos pocos milímetros hasta 2 cm
de diámetro, de coloración amarillenta a marrón-
rojiza, distribuidas de forma simétrica y con un cre-
cimiento lento y en raras ocasiones se ulceran. Lo
habitual es que las lesiones cutáneas se presenten
de forma aislada o tiendan a confluir, localizadas
en dorso, borde lateral de los dedos y alrededor del
lecho ungueal de las manos presentando una lesión
característica denominada ¨perla de coral¨ (figura
1). Otra localización frecuente es la cabeza, prin-
cipalmente en orejas, nariz y occipucio, pudiendo
confluir y dar el aspecto de facies leonina[6]. En
alrededor de la mitad de los pacientes se ve afec-
tación de la mucosa[3], y ocasionalmente el prurito
generalizado puede presentarse antes de las lesio-
nes cutáneas[16].
Como en cualquier otra enfermedad sistémica,
pueden aparecer síntomas constitucionales, tales
como: pérdida de peso, astenia, mialgias, fiebre,
anorexia y linfoadenopatías, además, puede existir
afectación de otros órganos, como el corazón, pul-
món y tracto gastrointestinal[7].
Diagnóstico
La reticulohistiocitosis multicéntrica no presenta
datos analíticos específicos. Los hallazgos más
frecuentes de laboratorio encontrados son: velo-
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Figura 1. Nódulos. A. En dorso de manos. B. Codo con aspecto de
collar de perlas
Publicado con permiso del autor y del editor. Fuente original: Vargas
F, Restrepo JP, Velásquez CJ, Velásquez MP, Eraso R, González
LA, et al. Reticulohistiocitosis multicéntrica. Rev Colomb Reumatol.
2007;14(3):219-28.
Copyright © 2007, Asociación Colombiana de Reumatología.
cidad de sedimentación (VSG) aumentada, proteína C reac-
tiva (PCR) elevada y la presencia de una anemia normocítica
normocrómica. En los hallazgos de laboratorio, el factor reu-
matoide, los anticuerpos antinucleares y la hipergammaglobu-
linemia son infrecuentes[3,4,16], de igual forma que la parapro-
teinemia, aglutininas frías y crioglobulinemia.
Se ha reportado hipercolesterolemia en un tercio de los casos
a menudo asociada con xantelasma y también el 6% de los
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Reticulohistiocitosis multicéntrica
pacientes presentan diabetes. La PPD
es positiva en aproximadamente 50%
de los casos[4,17]. En una parte de las
personas afectadas, el líquido sinovial
presenta recuentos elevados de neu-
trófilos o células mononucleares.
Los hallazgos radiográficos tienen
gran importancia para el diagnóstico
precoz y el diagnóstico diferencial con
otras artritis erosivas. La enfermedad
se caracteriza por erosiones y destruc-
ción articular principalmente IFD y es
infrecuente la osteopenia yuxtarticular
o neoformación ósea[6]. En el diagnós-
tico diferencial se debe implicar a la
artritis reumatoide, artritis psoriásica,
artropatía por microcristales, ostoar-
tritis erosiva y, ocasionalmente, a
la sarcoidosis, lepra lepromatosa y
granuloma anular[6,7,18].
El diagnóstico definitivo es mediante
un estudio anatomopatológico, el cual
puede realizarse por biopsia cutánea
o sinovial. Las lesiones cutáneas en
su fase aguda se caracterizan por un
infiltrado dérmico linfohistiocitario
y ocasionalmente los histiocitos pue-
den verse cargados de lípidos. En la
etapa más avanzada, se puede ver la
presencia de células gigantes que son
el hallazgo característico de la enfer-
medad; estas células gigantes son
multinucleadas, con citoplasma eosi-
nófilo, con gránulos finos y apariencia
en vidrio esmerilado; además, pueden
encontrarse linfocitos, eosinófilos y
otras células inflamatorias en menor
proporción[2,19-21]. En la microscopia
electrónica, los gránulos de Langer-
hans están ausentes. En algunos casos
que sólo presentan afectación articular
no clasificada sin lesiones cutáneas, la
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 Capítulo 30
biopsia sinovial puede presentar histiocitos gigan-
tes cargados de lípidos[22].
Pronóstico
Por lo general, esta patología presenta una remisión
espontánea con los años, habitualmente a los 5 a
10 años de su evolución. El pronóstico está más
relacionado con su asociación a una enfermedad
maligna. La afectación pulmonar y cardiaca es
poco frecuente, pero en ocasiones puede confe-
rir un mal pronóstico. Frecuentemente, la morbi-
lidad se presenta por la destrucción severa de las
articulaciones interfalángicas, la cual conlleva, en
aproximadamente la mitad de los pacientes, a una
artritis mutilante. Otras morbilidades se presentan
cuando la afectación cutánea desarrolla la facies
leonina o cuando se asocia a patologías endocrinas
o inmunológicas.
Tratamiento
En la actualidad no existen estudios controlados
para recomendaciones terapéuticas, de ahí que
todos los tratamientos se deben considerar expe-
rimentales. La utilización de antinflamatorios no
II y
omb
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esteroideos, hidroxicloroquina y corticoides no
logra alcanzar la remisión de la enfermedad[6,7,23],
por lo que únicamente sirven como tratamiento sin-
tomático.
El fármaco de primera elección para las manifesta-
ciones cutáneas y articulares es el metotrexate aso-
ciado a corticoide; presentando buenos resultados,
con regresión de las lesiones y posible retraso en la
progresión de la enfermedad[6,24].
Otros fármacos usados son ciclofosfamida y clo-
rambucilo que en algunos casos han presentado
buena respuesta en el compromiso cutáneo[23,35].
Cuando existe falla del tratamiento anteriormente
mencionado se puede usar la terapia biológica,
siempre que se descarte la coexistencia de neo-
plasias. El uso de los agentes anti-TNF alfa ha
demostrado buena respuesta clínica y radiológica,
especialmente con infliximab, etanercept y adali-
mumab[6,24-26].
Otro agente biológico, el tocilizumab, que actúa en
la IL-6 ha demostrado eficacia clínica y radioló-
gica[27]. También se han usado bifosfonatos en las
lesiones articulares y cutáneas, específicamente el
alendronato y ácido zoledrónico[6,26].
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 Enfermedades Inflamatorias
Reumatológicas
Rafael Alba Fériz, Roberto Muñoz Louis,
Luis R. Espinoza, Munther Khamashta,
Marco Matucci-Cerinic, Raimon Sanmartí

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