Síntesis y modelado de hidrogel a base de hidroxiapatita y quitosano para tratar la

hipomineralización de incisivos y molares en niños

Angela Lara, Camila Lineros, Javier Betancourt, José Rodríguez, Santiago Bolaños
Universidad de los Andes, Departamento de ingeniería Biomédica
Bogotá, 23 de abril del 2019

Abstract:
Hydrogels, as a form of treatment for various diseases and anomalies, have gained notoriety and importance in the past
years, this because they serve multiple purposes, plus, hydrogels can be adapted to different needs of the organism,
therefore have a high potential to become treatments. In this article it is explained the procedure used to create hydrogels
that could possibly be used as a treatment for molar incisor hypomineralization, by using chitosan (QT) as the base of
the hydrogel, and hydroxyapatite (HAP) as a fortifying agent for the teeth, most of said hydrogels resulted in only
attempts, since their consistency rapidly degraded. Some formula used for these procedures were the formula for
percentage weight/volume and percentage volume/volume, this in order to have a certain percentage of both materials
used for the formation of the hydrogel, as well as the formula for the diffusion coefficient of the HAP in order to determine
at what rate the HAP is thrown into the needed area. To produce an adequate hydrogel several tests of trial and error
were realized as well as other procedures to prove its biocompatibility and correct distribution of the HAP and QT for
the perfect mixture between all the components of the biomaterial. Other examinations were carried out on the hydrogel,
such as pH tests, which resulted in an optimal pH for the hydrogel that is going to be worked with, and a model in
COMSOM in order to observe and predict its behavior when being placed in contact with the affected area, the teeth.
After obtaining the correct mixture another round of tests were realized to optimize its performance and continue the
creation of the solution for hipomineralization. This test included cross-linking to create a thin sheet capable of diffusing
HAP to the teeth, as well as test of sterilization and antimicrobial, both which resulted successful, among others that are
important for the complete and total functioning and biocompatibility of this hydrogel in the mouth of the patient.

Key words: COMSOL, diente, hidrogel, hidroxiapatita, hipomineralización, quitosano, simulación.

sufren de HIM, brindándoles una solución completa,

1. Introducción
La hipomineralización de incisivos y molares (HIM)
es un trastorno de los primeros molares e incisivos
permanentes producido por defectos en el desarrollo
del esmalte dental, debido a afectaciones en los
ameloblastos [1, 2]. Las hipomineralizaciones,
generalmente, se presentan en los primeros 3 años de
vida y se identifican mediante la aparición de
manchas amarillas, por el desprendimiento del
esmalte y la exposición de la dentina. Lo anterior,
produciendo sensibilidad, mal aspecto estético,
susceptibilidad a la aparición de caries, e incluso la
pérdida del diente [1].
Según un estudio realizado por Gavara [2], a nivel
mundial, las tasas de prevalencia de HIM son muy
dispersas y oscilan entre un 0,48% de la población
total en India hasta un 40,2% en Brasil. En Europa,
se concentran la mayor parte de estudios
epidemiológicos realizados y los resultados son muy
variados, desde un 3,6% en Bulgaria hasta un 37,3%
en Dinamarca. A nivel de género, en un estudio
desarrollado en Europa, en el 2017, se obtuvo que de
338 hombres estudiados el 22,2% presentan la
enfermedad, mientras que de 289 mujeres estudiadas
21,6% la padecen, por lo que se puede concluir que
afecta de igual manera y es independiente del género.
En consecuencia, se tiene la motivación de mejorar
y hacer lucir las sonrisas de los niños del mundo que
duradera y de fácil accesibilidad.
Dado esto, en la odontología terapéutica se han
utilizado hidrogeles hidrofílicos, los cuales gracias a
su porosidad irán liberando progresivamente
materiales poliméricos directamente en el diente o en
las encías [3]. Por esta razón, se han creado
hidrogeles de quitosano [4]. El quitosano (QT) es un
biopolímero útil para combatir agentes patógenos,
lesiones inflamatorias y ulceras en la cavidad bucal
[3]. Por lo tanto, el QT protege el diente y disminuye
la sensibilidad [4, 5]. Por otro lado, la hidroxiapatita
(HAP) incrementa la resistencia del esmalte a los
ácidos y permite la formación de una capa protectora
de esmalte artificial sobre los dientes, siendo más
eficaz que el fluoruro [5]. Así mismo, los
microcristales de HAP remineralizan y recalcifican
el esmalte dental que puede estar erosionado [5].
En Colombia, se ha iniciado el proceso de
investigación y aceptación de los hidrogeles como
materiales de alto potencial para la entrega
controlada de medicamentos [6]. Por lo cual, el
sistema de salud colombiano puede presentar una
gran evolución al tomar los hidrogeles como un
nuevo mecanismo que reemplace a los viejos e
ineficientes, con el fin de satisfacer de forma más
global los problemas generados por la falta de
tecnología [6].
Además, los hidrogeles, presentan bajas propiedades
mecánicas, por lo que normalmente son sometidos a 2.1.2 Síntesis del Hidrogel a base de HAP y QT:
procesos de fusionalización, copolimerización, Para la síntesis y preparación del hidrogel a base de
entrecruzamiento químico o formación de HAP y QT, se mezcló el hidrogel de QT previamente
composites para así mejorar sus propiedades y hecho con 2.009g de HAP en pasta, formando una
aumentar su rango de aplicabilidad [6]. Por lo que se mezcla al 5% p/v. La anterior solución se mezcló a
ha creado hidrogeles a base de quitosano modificado 400 revoluciones por minuto en una plancha con un
e hidroxiapatita con el fin de cultivar células madre agitador magnético hasta obtener una solución
mesenquimales obtenidas a partir de fémur de rata homogénea. Cabe aclarar que para completar la
para la regeneración ósea [7]. cantidad total de HAP se agregó tres veces 0.067g a
Es por esto, que la creación de un hidrogel de la mezcla, debido a que en pequeñas cantidades se
quitosano con partículas de HAP brinda una evitaba la formación de grumos. A continuación, se
alternativa para la creación de un tratamiento en prosiguió con la estabilización del pH, esto con el
pacientes con HIM. Uno de los retos que se tiene objetivo de obtener un pH aproximadamente
para la creación de este biomaterial es evitar la parecido al pH bucal. La neutralización se ayudó con
formación de entrecruzamientos que se pueden dar la agregación de gotas de TMAH. Esta agregación
al agregar una cantidad muy alta de QT o sustancias fue dependiente del tiempo en que estas duraban en
como Hidróxido de Sodio al disolver la HAP, solubilizarse. Al final, se obtuvo una mezcla al
evitando la desmineralización de los dientes [7, 8]. 31.5% v/v.
También, se puede presentar el caso contrario, en el
cual no hay suficiente QT formando 2.1.5 Entrecruzamiento del Hidrogel
entrecruzamientos insuficientes, por lo que el
hidrogel no logra mantener una estructura adecuada Para probar la cantidad óptima de glutaraldehído se
para su funcionamiento, además de degradarse a utilizaron los dos hidrogeles (donde el hidrogel 1
gran velocidad [9]. De igual forma, es de gran tenía una concentración mayor de hidroxiapatita que
importancia medir su calidad respecto a la el hidrogel 2), los cuales iban a ser expuestos a una
biocompatibilidad con el organismo y a su vez la mezcla diluida de glutaraldehído con la misma
resistencia del material hacia la contaminación; hay concentración, sin embargo, el hidrogel 2 fue
que caracterizar si la exposición del material a alguna descartado, esto debido a que no se logró hallar una
sustancia biológica genera la degradación del concentración adecuada para ambos hidrogeles y se
material y la posible liberación de una sustancia busca soltar la mayor cantidad de HAP.
tóxica al organismo. El cual deberá ser estable a
corto plazo, y biodegradable en la cavidad bucal Una vez realizada la solución de glutaraldehído
permitiendo su aplicación en la ingeniería de tejidos diluida, esta se agregó a una caja de Petri que
[10]. Además, debe mantener su dureza, rigidez y pH contenía el hidrogel esparcido hasta quedar de una
en presencia de enzimas como la amilasa y la lipasa forma cuadrada con el fin de asemejar la lámina. A
[11]. Por lo tanto, se tiene el objetivo de formular un continuación, se contabilizaron 5 minutos y se
hidrogel a base de QT e HAP que sea un tratamiento observaron los resultados.
efectivo para tratar la HIM en niños. Así mismo, se Las soluciones quedaron como se muestra en las
busca diseñar un modelo matemático de los tablas a continuación:
fenómenos de transporte presentes en el hidrogel Concentración 25% 25% 25% 25%
mediante simulaciones en COMSOL Multiphysics. inicial
Volumen final 10000 10000 10000 10000
2. Materiales y métodos (µL)
Concentración 2% 1% 0,80% 0,70%
2.1 Preparación del hidrogel: final
Volumen 800 400 320 280
2.1.1 Preparación del hidrogel físico de inicial (µL)
quitosano: Volumen de 800 400 320 280
glut (µL)
En primer lugar, se hizo una mezcla de ácido acético Volumen de 9200 9600 9680 9720
y agua tipo II, esto con el fin de formar ácido acético agua (µL)
al 2% v/v, hay que tener en cuenta, que se debe
agregar primero el ácido y luego el agua tipo II. Con
lo anteriormente formado, se prosiguió a la
solubilización del quitosano, con el fin de obtener Concentración 25% 25% 25%
una solución de 2% p/v de quitosano en ácido acético inicial
al 2% v/v [12].

2
 Volumen final 10000 10000 10000 a cabo la preparación del agar, esto se hizo
(µL) mezclando agar y agua tipo II al 4%p/v con un
Concentración 0,20% 0,15% 0,10% agitador magnético hasta que la mezcla se volviera
final homogénea. Posterior a la obtención de la mezcla se
Volumen 80 60 40 autoclavó y se puso a enfriar en la nevera. A
inicial (µL)
continuación, para la preparación de cultivos se hizo
Volumen de 80 39 40
el mismo procedimiento de la preparación de agar y
glut (µL)
Volumen de 9920 9940 9960
se colocaron en dos tubos Falcon igual cantidad de
agua (µL) caldo de cultivo. Para la activación de bacterias, se
Tabla 1. Resultados entrecruzamiento del hidrogel a raspó con un asa las superficies de las bacterias
diferentes concentraciones. congeladas a -80 y se puso la cepa de bacteria S.
aureus en uno de los tubos con caldo de cultivo. Se
2.2 Caracterización del Hidrogel agitó el tubo y se puso en baño maría a una
temperatura de 35° C, hasta que se encontró más
2.2.1 Prueba de hinchamiento y degradación: turbia la muestra con respecto a un caldo de cultivo
Se prepararon dos recipientes con diferentes [15].
cantidades de saliva, luego se introdujo en cada Finalmente, se tomaron dos cajas de Petri, en una se
recipiente una lámina de hidrogel, previamente esparció el cultivo de bacterias en toda su superficie,
preparada, y se pesó dicha lámina cada hora, durante y en el otro, por el contrario, no se esparció y se tomó
9 horas. La cantidad de saliva en el recipiente 1 fue como control. Y finalmente, se dejó incubando por
8,31g, con una lámina de 0,2134g, mientras que en 24 horas.
el recipiente 2 se agregaron 10,5g de saliva y una
lámina de 0,1746 [13]. 2.3 Modelado en COMSOL:

2.2.2 Ángulo de Contacto: 2.3.1 Diseño de la geometría:

Se preparó una lámina de hidrogel. Dicha lámina se La geometría se diseñó en dos dimensiones tomando
puso en una caja de Petri, y con el fin de medir el un corte sagital de un diente incisivo, con cada una
ángulo de contacto del hidrogel, se puso a de las capas del mismo: esmalte, dentina, pulpa y
disposición, con una pipeta plástica, agua tipo II. A encías, teniendo en cuenta sus medidas anatómicas
continuación, se tomó un video de cómo una gota de según Bernardis, Lyer, Munson y Pandya [16]. Lo
agua caía en la superficie del hidrogel. Finalmente, anterior se hizo para trabajar con medidas de un
con el programa ImageJ se midió el ángulo que diente en condiciones sanas. No obstante, estas
formaba la superficie del hidrogel con la gota de medidas no incluyen caninos ni molares, debido a la
agua. variación del espesor de los mismos. Así mismo, se
incluyó en la geometría una lámina que está en
2.2.3 Espectroscopia de Transmisión de contacto con el esmalte dental y que corresponde al
Infrarrojo con Transformada de Fourier (FTIR): hidrogel.
En un comienzo, se preparó una lámina del hidrogel
a la que se le realizó una lectura en el FTIR y se
comparó con agua destilada como blanco,
hidroxiapatita en pasta e hidroxiapatita líquida para
obtener la absorbancia de las muestras y comparar
los picos obtenidos. A través de una lectura con
longitudes de onda de 4000 cm-1 a 500 cm-1 se logran
hallar los picos en los cuales se obtiene un valor de
absorbancia de la muestra de acuerdo al tipo de
enlace que se encuentra en la muestra, a
continuación, se compararon los picos hallados con
una base de datos para contrastar los resultados [14].
2.2.4 Esterilización y actividad antimicrobiana
Para la esterilización del hidrogel, se expuso el Figura 1. Geometria
material a rayos UV por 15 minutos dentro de la
cabina de extracción sin aire circulando.
Al finalizar la esterilización del hidrogel, se
prosiguió con la determinación de la actividad
antimicrobiana del mismo. Para lo anterior, se llevó
 ELEMENTO GROSOR Fick, que modela el transporte y la difusión de masa
ESMALTE 4 mm del QT y la HAP a través de las capas dentales.
DENTINA 6 mm 𝑑𝐶𝐴
𝐽𝐴 = −𝐷𝐴𝐵 𝑑𝑥
(1)
PULPA Y ENCÍAS 2 mm
𝜕𝐶𝐴 𝜕𝐶𝐴 𝜕𝐶 𝜕𝐶 𝜕2 𝐶𝐴
ARTERIA 0.5 mm + 𝑣𝑥 + 𝑣𝑦 𝐴 + 𝑣𝑧 𝐴 = 𝐷𝐴𝐵 ( +
𝜕𝑡 𝜕𝑥 𝜕𝑦 𝜕𝑥 𝜕𝑥 2
ANCHO HIDROGEL 10 mm 𝜕2 𝐶𝐴 𝜕2 𝐶𝐴
𝜕𝑦 2
+ 𝜕𝑥𝑧2 ) + 𝑟𝐴 (2)
LARGO HIDROGEL 4 mm
ANCHO DEL DIENTE 10 mm Donde:
LARGO DEL DIENTE 24 mm DAB es el coeficiente de difusión de la sustancia A.
CA es la concentración de la sustancia A.
Tabla 2. Dimensiones del hidrogel y del diente
Vx es la velocidad de la sustancia en la dirección x.
rA es la tasa de reacción.
2.3.2 Caracterización de los materiales:
Para crear cada capa del diente se tuvieron en cuenta De la anterior ecuación se cancelan los términos
3 parámetros: Coeficiente de difusión, correspondientes a: transporte por convección,
permeabilidad y porosidad, los cuales son necesarios concentración en términos de las coordenadas y, z,
para las ecuaciones utilizadas. Estos datos se debido a que el modelo está planteado en 2D y la tasa
obtuvieron de Bernardis, Lyer, Munson y Pandya de reacción. De esta manera la ecuación final
[16] y se muestran para cada capa en las tablas 3, 4 y obtenida sería:
5. Así, se establecieron 3 dominios, que se 𝜕𝐶𝐴 𝜕2 𝐶
relacionaron con cada uno de los materiales. 𝜕𝑡
= 𝐷𝐴𝐵 ( 𝜕𝑥 2𝐴 ) (2.1)
Además, se tuvieron en cuenta los pequeños vasos
De esta misma forma, siendo el hidrogel un medio
sanguíneos que entran en contacto con la pulpa y, por
poroso, se utiliza la ley de Darcy que describe el
lo tanto, se modelaron con un material diferente
movimiento de un líquido en medios porosos:
cuyas propiedades se especifican en la tabla 6 [17].
𝜕𝐻
𝑛𝑣 = −𝐾 𝜕𝑠 (3)
PROPIEDAD VALOR
POROSIDAD 0.001 Donde:
PERMEABILIDAD 1 ∗ 10−20 𝑚2 /𝑠 nv es el flux volumétrico.
DIFUSIVIDAD 7.8 ∗ 10−12 𝑚2 /𝑠 H es el potencial hidráulico.
Tabla 3. Propiedades físicas del esmalte dental S es la distancia a lo largo del flujo.
K es la constante de proporcionalidad.
PROPIEDAD VALOR
POROSIDAD 0.3
PERMEABILIDAD 5 ∗ 10−8 𝑚2 /𝑠
Esta ecuación puede reescribirse como:
DIFUSIVIDAD 7.8 ∗ 10−11 𝑚2 /𝑠 𝑘 𝜕𝑃
𝑛𝑣 = − (4)
Tabla 4. Propiedades físicas de la dentina 𝜇 𝜕𝑠

Donde:
PROPIEDAD VALOR
k es la permeabilidad.
POROSIDAD 0.3
PERMEABILIDAD 5 ∗ 10−6 𝑚2 /𝑠
μ es la viscosidad.
DIFUSIVIDAD 1.25 ∗ 10−10 𝑚2 /𝑠 P gradiente de presión.
Tabla 5. Propiedades físicas de la pulpa
Aunque para este caso se utilizará la extensión de
PROPIEDAD VALOR Brinkman para la ley de Darcy que describe el
POROSIDAD 0.9 transporte de solutos en medios porosos:
PERMEABILIDAD 0.4 ∗ 10−9 𝑚2
DIFUSIVIDAD 1.54 ∗ 10−15 𝑚2 /𝑠 𝜌 𝜕𝑣𝑥 𝜕𝑃 𝜇 𝜇𝑒 𝜕2 𝑣𝑥
=− − − 𝑣𝑥 + (5)
Tabla 6. Propiedades físicas de los capilares sanguíneos 𝜃 𝜕𝑡 𝜕𝑥 𝑘 𝜃 𝜕𝑥 2

Donde:
2.3.3 Física elegida, ecuaciones gobernantes y ρ es la densidad de la sustancia.
condiciones de contorno: μe es la viscosidad de dilatación.
Se escogió un estudio temporal y la física de θ es la porosidad.
transporte de especies diluidas y como mecanismo
de transporte adicional transferencia de masa en Su representación en COMSOL Multiphysics es:
medios porosos. Donde el mecanismo de transporte Ley de fick:
se describe por la ecuación gobernante de la ley de
𝜕𝐶𝑖
𝜕𝑡
+ ∇𝑁𝑖 = 𝑅𝑖 (6)

4
 𝑁𝑖 = −𝐷𝑖 ∇𝐶𝑖 (6.1) HIDROGEL DIENTE
𝑪𝑸 |𝒉𝒊𝒅𝒓𝒐𝒈 = 𝟎. 𝟎𝟓𝟏𝟕 𝒎𝒐𝒍/𝒎𝟑 𝐶𝑄 |𝐷𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (𝑡=0,𝑥=0) = 0 𝑚𝑜𝑙/𝑚3
Ley de Darcy: 𝜕𝐶𝑄−𝐻
𝑪𝑯 |𝒉𝒊𝒅𝒓𝒐𝒈𝒆𝒍 = 𝟏𝟕. 𝟏𝟏 𝒎𝒐𝒍/𝒎𝟑
−𝐷 | =0
𝑘
𝑢 = − ղ ∇𝑝(7) 𝜕𝑥 𝐴𝑙𝑟𝑒𝑑𝑜𝑟𝑒𝑠 𝐷𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒
𝝏𝑪Q 𝐶𝐻 |𝐷𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (𝑡=0,𝑥=0) = 0 𝑚𝑜𝑙/𝑚3
−𝑫 | =𝟎
Donde: 𝝏𝒙 𝒉𝒊𝒅𝑟𝑜𝑔𝑒𝑙 (𝑥=0)
𝝏𝑪𝑯 𝐶𝐻 |𝐷𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒 (𝑡=𝑡,𝑥=𝐿) = 𝐶𝐹
K es la permeabilidad del medio poroso: −𝑫 | =𝟎
𝝏𝒙 𝒉𝒊𝒅𝒓𝒐𝒈𝒆𝒍(𝑥=0)
η es la viscosidad del fluido.
∇p es la presión.
u es el vector velocidad. Tabla 7. Condiciones iniciales y frontera

Que, al combinarse con la ley de la conservación de

masa, queda:
𝜕 𝑘
(𝜌𝜀) + ∇𝜌 (− ∇𝑝) = 0 (7.1)
𝜕𝑡 ղ

Donde:
ε es la fracción de volumen.
Extensión de Brinkman para la ley de Darcy [18]:
𝜕𝑐𝑖
𝑃1,𝑖 + 𝑃2,𝑖 + ∇. Гi + 𝑢. ∇Ci = R i + 𝑆𝑖 (8)
𝜕𝑡

𝑃1,𝑖 = 𝜀𝑃 (8.1)
𝜕𝜀𝑃
𝑃2,𝑖 = Ci (8.2) Figura 2. Contorno del diente.
𝜕𝑡

Donde: 2.3.4 Mallado y Simulación

Ti es el flujo difusivo Se seleccionó una malla más fina controlada por la
Ri es la tasa de reacción física. El estudio se configuró para generar gráficos
ε p es la porosidad. por defecto y de convergencia. Al correr las gráficas
Si es la difusión efectiva. se realizaron simulaciones en rangos de cero
segundos a cinco minutos, para así obtener distintas
Asimismo, se determinaron las condiciones iniciales gráficas y tablas de las concentraciones en el diente
y de contorno, siendo las concentraciones iniciales en general y en puntos específicos.
de HAP y QT dentro de los dominios del diente igual
a cero. Mientras que, en el hidrogel, las
concentraciones iniciales de QT e HAP, se
determinaron experimentalmente. Dichas
concentraciones se calcularon según la preparación
del hidrogel. Además, se tuvo en cuenta que la HAP,
al ser la molécula que se difunde hacia el diente,
después de un tiempo determinado, su concentración
en el hidrogel va a ser muy pequeña, aproximándose
a cero. Lo anterior, haciendo del flujo dentro del
hidrogel sea igual a cero. Mientras que el QT al ser
una molécula de peso molecular extremadamente
alto, nunca saldrá del hidrogel. No obstante, al pasar
Figura 3. Mallado “más fino”
el tiempo, el flux de esta sustancia será igual a cero
dentro del hidrogel, por lo que se saturará en la capa
inferior de este. Por último, se determinó que en el 3. Resultados
contorno del diente y en la capa superior del hidrogel
no habrá flujo. Para esto se necesitó el coeficiente de 3.1 Resultados obtenidos durante la síntesis de las
difusión de la HAP el cual es 2.9x10-3 cm2/s de láminas de hidrogel:
acuerdo a Peña, Calderón, Muñoz, Cruz y Sánchez Medición del pH para cada una de las muestras hechas.
[19] y el coeficiente de difusión del QT el cual se Proporción de Hidrogel de
encuentra entre 6.1*10-6 a 3.4 *10-6 cm2/s según quitosano: hidrogel de
alginato con hidroxiapatita pH
García, Quijada y Garriendo [20].
40:60 7.764
50:50 7.763
 90:10 7.769 Figura 6. Hidroxiapatita diluida en el trimetilamonio hidróxido .

70:30 7.766
En la figura 6 se muestra la hidroxiapatita diluida en
30:70 7.768 un reactivo ligeramente básico (trimetilamonio
Tabla 8. pH para diferentes proporciones del hidrogel de hidróxido).
quitosano e hidrogel de alginato con hidroxiapatita.

La anterior tabla refleja las mediciones del pH de

cada una de las muestras hechas de solución de gel
de quitosano y gel de alginato con hidroxiapatita.

Figura 7. Hidrogel de quitosano e hidroxiapatita disuelto en

trimetilamonio hidroxido.

La figura 7 muestra la mezcla del hidrogel de

quitosano, e hidroxiapatita disuelta en la base, con un
pH de 7.3.
Figura 4. Gel de quitosano

3.1.2 Resultados pruebas de entrecruzamiento.

La figura 4 muestra el gel de quitosano obtenido con
un pH de 3.57.
Se realizaron en total 7 pruebas de entrecruzamiento
para hallar la proporción óptima de glutaraldehído-
agua a la cual se forme una lámina de hidrogel (HG)
de características necesarias. Las primeras cinco
pruebas fueron realizadas a 3 hidrogeles, donde el
hidrogel 0 no contenía hidroxiapatita, el HG 1 tenía
una gran cantidad de HAP y el HG 2 contenía una
cantidad media de HAP, mientras que las últimas tres
fueron realizadas solamente al HG 1.

Figura 5. Gel quitosano, alginato, hidroxiapatita con alginato y
base trimetilamonio hidróxido.
La figura 5 muestra la solución hecha de
hidroxiapatita con alginato, gel de quitosano y base
trimetilamonio hidróxido. El pH de dicha solución
fue de 11.19.
Prueba al 2%:
Para la prueba al 2% se obtuvo que los hidrogeles 1
y 2 se solidificaron, ninguno de los dos hidrogeles
mantuvo su consistencia gelatinosa y el HG 1 se
quebró y su coloración se tornó amarilla. Por su parte
el HG 0 no mostró cambio alguno y se mantuvo
como hidrogel.

Resultados del hidrogel 1:

Figura 8. Resultados entrecruzamiento hidrogel 1.

6

Resultados del hidrogel 2:
Figura 9. Resultado entrecruzamiento del hidrogel 2.
Resultados control:
Figura 10. Resultado entrecruzamiento hidrogel control.
Prueba al 1%:
Para la prueba al 1% se obtuvo que los hidrogeles 1
y 2 se solidificaron, el HG 2 mantuvo un poco su
consistencia gelatinosa y maleable. Mientras que el
HG 1 se solidificó por completo y se volvió de
coloración blanca con bordes amarillentos. Además
de tornarse quebradizo y rígido, por su parte el HG 0
no mostró cambio alguno y se mantuvo como
hidrogel.
Resultados del hidrogel 1:
Figura 11. Resultados entrecruzamiento del hidrogel 1 a una
concentración del 1% de glutaraldehído.
Resultados del hidrogel 2:
Figura 12. Resultados entrecruzamiento del hidrogel 2 a una
concentración del 1% de glutaraldehído.
Resultados control:
Figura 13. Resultados hidrogel control a una concentración del
1%.
Prueba al 0,8%:
Al realizar la prueba al 0,8% se intentó hacer la
lámina más delgada y se obtuvo como resultado que
el HG 0 no presentó cambios. El HG 2, por su parte
presentó una estructura mucho más blanda y más
delicada o débil que con una concentración del 1%.
Sin embargo, se dejó esta lámina de hidrogel por el
doble de tiempo (10 minutos), por lo cual, adquirió
una consistencia mucho más rígida de lo que se
esperaba. Por su parte el HG 1 presenta una
estructura mucho más blanda que con una solución
al 1%, sin embargo, esta estructura continuaba
siendo demasiado rígida para lo que se necesita.
Resultados del hidrogel 1:
Figura 14. Resultados de entrecruzamiento del hidrogel 1 a una
concentración del 0.8% de glutaraldehído.
Resultados del hidrogel 2:
Figura 15. Resultados de entrecruzamiento del hidrogel 2 a una
concentración del 0.8% de glutaraldehído.
Resultados control:
Figura 16. Resultados de entrecruzamiento del hidrogel control
a una concentración del 0.8% de glutaraldehído.
Prueba al 0,7%:
En esta prueba, el HG 1 se solidificó y se adhirió a la
superficie de la caja de Petri con fuerza, por lo que
fue imposible despegarlo en una sola pieza. Por su
parte, el HG 2 se mostró mucho más flexible, y era
posible doblarlo sobre sí mismo, sin que hubiese una
ruptura de su superficie. El HG 0 no presentó
cambios.
Resultados del hidrogel 1:
Figura 17. Resultados de entrecruzamiento del hidrogel 1 a una
concentración del 0.7% de glutaraldehído.
Resultados del hidrogel 2:
Figura 18. Resultados de entrecruzamiento del hidrogel 2 a una
concentración del 0.7% de glutaraldehído.
Resultados control:
8
Figura 19. Resultado de entrecruzamiento del hidrogel control a
una concentración del 0.7% de glutaraldehído.
Prueba al 0,2%:
Para las siguientes pruebas se utilizó únicamente
el HG 1
En esta concentración, por fin se vio al hidrogel 1
con una consistencia mejor, transparente y no rígida,
mucho más aproximada a la morfología deseada. Sin
embargo, el hidrogel aún se muestra demasiado
firme y se despedaza con facilidad al ejercer alguna
fuerza sobre él.
Figura 20. Resultado de entrecruzamiento del hidrogel 1 a una
concentración del 0.2% de glutaraldehído.
Prueba al 0,15%:
El hidrogel presenta una estructura mucho más
flexible. Sin embargo, aún es muy difícil doblar el
hidrogel sobre sí mismo sin realizar alguna grieta o
ruptura sobre su superficie, a pesar de esto la
estructura es muy aproximada a la deseada.
Figura 21. Resultado de entrecruzamiento del hidrogel 1 a una
concentración del 0.15% de glutaraldehído.
Prueba al 0,1%:
El hidrogel presenta una estructura óptima, la cual es
pegajosa a superficies cerámicas, además de que se
puede doblar sobre sí mismo con relativa facilidad
sin que se generen fracturas. De igual forma, se debe
de tener cuidado al manipular el hidrogel, esto
debido a que no resiste a fuerzas de tensión ni a
objetos cortopunzantes que toquen su superficie sin
generar una perforación.

Figura 22. Resultado de entrecruzamiento del hidrogel 1 a una

concentración del 0.1% de glutaraldehído.

Figura 23. Lámina hidrogel con una gota de agua en su

3.2 Resultados Caracterización del hidrogel superficie
La lamina de hidrogel propuesto teniendo en cuenta
3.2.1 Prueba de hinchamiento y degradación la medición del ángulo de contacto.
Para el primer hidrogel, se observó un hinchamiento
del 40% y una degradación del 34,2% al cabo de 9 Ángulo de contacto del hidrogel con una gota de
horas. Así mismo, para el segundo hidrogel el agua tipo II.
hinchamiento fue del 31,21% y la degradación fue Ángulo: 24.733°
del 31,34%. Por último, el tercer hidrogel tuvo un
hinchamiento del 37,2% y un porcentaje de
degradación del 17,48% al cabo de 5 horas. Cabe
aclarar que en cada ensayo se varía el peso inicial
para determinar la cantidad de hidrogel ideal que
debe tener cada lámina.

Figura 24. Gota de agua en una superficie hidrofóbica.

Ángulo de contacto entre la superficie hidrofóbica y

la gota de agua.
Ángulo: 108.435°

Gráfica 1. Gráfica de hinchamiento y degradación.

3.2.3 FTIR

Hidrogel Degradación Hinchamiento

1 34,2% 40%

2 31,34% 31,21%

3 17,48% 37,2%

Promedio 27,67% 36,13%

Desviación 8,94% 4,49% Gráfica 2. FTIR de Hidroxiapatita Líquida

Tabla 8. Porcentajes de hinchamiento y desviación

3.2.2 Ángulo de Contacto:

 3.3 Resultados modelado en COMSOL
Las figuras 26 y 27 muestran las concentraciones de
HAP y QT, respectivamente, después de 5 minutos
de la aplicación de la lámina sobre el diente.

Gráfica 3. FTIR de Hidroxiapatita en Pasta

Figura 26. Concentración de HAP a los 300 s.

Gráfica 4. FTIR de Lámina de Hidrogel

Los resultados obtenidos en el dispositivo se

encuentran graficados en términos de transmitancia,
por lo que se tuvo que convertir a absorbancia antes
de comparar con la literatura. Una vez obtenida esta
gráfica, se hallaron picos en el hidrogel tanto en la
región de 3300 cm-1 a 2900 cm-1 y entre en la región
Figura 27. Concentración de QT a los 300 s.
del “fingerprint” entre 1700 cm-1 y 1000 cm-1. Por
otro lado, ambas formas de hidroxiapatita, tanto Así mismo, las figuras 28 y 29 muestran la
líquida como en pasta, mostraron picos en un rango concentración de HAP y QT, después de una hora,
entre 1200 cm-1 a 900 cm-1 [21]. que es el tiempo estimado para la duración del
tratamiento con la lámina.
3.2.4 Actividad Antimicrobiana

Figura 25. Prueba actividad antimicrobiana, hidrogel con

bacterias y sin bacterias.
Resultado de la prueba de actividad antimicrobiana,
al lado izquierdo se muestra el resultado obtenido
para el hidrogel con presencia de cultivo microbiano
S. aureus y al lado derecho, hidrogel sin cultivo Figura 28. Concentración de HAP a los 60 min.
microbiano.

10

Figura 29. Concentración de QT a los 60 min.
Por otra parte, se escogió un punto de evaluación que se
muestra en la figura 30, para obtener las concentraciones
en el esmalte dental durante 5 y 60 minutos.
Figura 30. Punto de evaluación
Las gráficas 5, 6, 7 y 8 muestran las gráficas de las
concentraciones tanto de QT como de HAP en el
punto de evaluación durante 1 hora y cinco minutos.
Gráfica 5. Concentración de HAP 1 hora
Gráfica 6. Concentración de HAP 5 min
Gráfica 7. Concentración de QT 1 hora
Gráfica 8. Concentración de QT 5 min
4. Análisis y Discusión
A lo largo de la síntesis del hidrogel, se obtuvieron
errores considerables, es necesario destacarlos, pues
son esas mismas fallas las que ayudaron al
replanteamiento de la idea de síntesis del proyecto.
Lo anterior, dado que se quiere obtener un producto
que dé una solución innovadora y eficaz para la
problemática mencionada anteriormente.
Así, con lo dicho anteriormente, en un inicio se
obtuvieron muestras en las proporciones
especificadas en la tabla 8 del hidrogel de quitosano
con el hidrogel de alginato con hidroxiapatita. Estas
mezclas mostraron un pH aproximadamente óptimo
con relación al pH normal de la boca. Dicho pH es
neutro, y por eso, se requiere que el biomaterial, en
este caso, el hidrogel tenga un pH neutro, dado que,
por ejemplo, un pH ácido puede hacer que se
disuelva el esmalte de los dientes. Además de lo
anterior, un pH ácido hace que los iones calcio y
fósforo de la saliva no puedan remineralizar el
esmalte dañado, y como consecuencia, causar caries
en los dientes [22].
Además de la toma del pH de cada una de las
muestras, se pudo observar que estas muestras no
lograron las características necesarias para el
hidrogel que se desea obtener. Esto debido a que
cada una de las muestras mostró un comportamiento
no favorable de la HAP en el hidrogel. La HAP se
cristalizaba y formaba grumos al momento de ser
agregada al hidrogel de alginato. Lo anterior, puede
compararse con el artículo de la revista cubana de
investigaciones biomédicas llamado “Determinación
de la bioactividad de capas de alginato de sodio en
discos de hidroxiapatita”, en el que se muestra cómo
en un estudio de caracterización del alginato de sodio
con la HAP, se divisaron irregularidades en la
superficie de los discos, en las que se veían
microgrietas. Además de que, en otro ensayo de
bioactividad de las capas de alginato se pudo
observar cómo las partículas de HAP formaban
aglomerados correspondientes a depósitos de
apatitas [23]. Lo cual explica el comportamiento
dado en los resultados de la síntesis del hidrogel.
Posterior a la síntesis del hidrogel anterior, se
prosiguió con la metodología propuesta en la sección
anterior. En primer lugar, se hizo la síntesis del
hidrogel de quitosano, el resultado es mostrado en la
figura 1. En cuanto a las características físicas y
químicas del hidrogel de quitosano, se encuentran en
un rango de lo esperado, con una viscosidad
característica de un hidrogel de quitosano con
ausencia de un agente entrecruzante, lo que evita que
haya presencia de grumos o sólidos indeseados.
Además, este cuenta con un pH ácido menor a 5
debido a que la solución está compuesta por ácido
acético y agua, el cual es bueno dado que este pH es
el óptimo para el hidrogel del QT [21]. Por otro lado,
la razón principal por la cual se descartaron bases
como el hidróxido de sodio, pero se eligió el
tetrametilamonio hidróxido para la disolución de la
HAP, es que entre los resultados finales no se desea
un hidrogel en el cual el QT se haya entrecruzado. Y
el hidróxido de sodio, debido a su reactividad y sin
importar su molaridad, puede crear
entrecruzamientos entre las moléculas de quitosano,
afectando así, de forma negativa las características
físicas como la viscosidad del hidrogel. Es por esto
que se usó el tetrametilamonio como una base para
lograr neutralizar la solución gota a gota sin
comprometer la estructura física del hidrogel, esto es
mostrado en la figura 5. De igual manera, al realizar
pruebas con un hidrogel compuesto por una mezcla
entre un hidrogel físico de QT, una solución de
alginato de sodio con HAP y tetrametilamonio
hidróxido; en el proceso de incorporación de las
diferentes soluciones, al añadir el tetrametilamonio
de a volúmenes completos de 1mL, el hidrogel
pierde por completo su viscosidad característica, y se
forman cristales de hidroxiapatita insolubles. Lo
anterior producto de un medio muy básico, y un
proceso en el cual no se tuvo en cuenta la cinética de
la reacción, es decir, se debió haber incorporado la
base al hidrogel de forma controlada, tanto en
cantidad como en tiempo para obtener mejores
resultados.
No obstante, y teniendo en cuenta que no la HAP en
polvo que se había usado en un principio se había
acabado, se decidió utilizar la hidroxiapatita en
12
pasta. Esta HAP mostró características mejores, pues
ya se tenía en la forma que se quería, la cual era
disuelta. Al tenerla de esta forma, se agregó en el
hidrogel, y esta se diluyó. Sin embargo, y al igual al
anterior hidrogel, el hidrogel carecía del pH deseado.
Lo anterior, explica el hecho de que se tenía que
subir el pH, y de nuevo, se usó el TMAH como base,
pues se necesitaba de una base que no entrecruzara
el hidrogel, sino que solo cumpliera con la función
deseada (subir el pH).
Con las pruebas de entrecruzamiento, por su parte, se
logra descartar el hidrogel 2, esto debido a que
contiene una menor cantidad de hidroxiapatita. Lo
anterior afectando directamente las capacidades de
entrecruzamiento del hidrogel, razón por la cual la
concentración de glutaraldehído necesaria para
formar un hidrogel óptimo es distinta entre el
hidrogel 1 y el hidrogel 2. Del mismo modo se
determinó que la concentración de glutaraldehído
adecuada para la formación de las láminas es de
0,1%, esto se debió a que la flexibilidad y niveles de
adhesión mostrados en los resultados eran los
adecuados. No obstante, se debe considerar buscar
otro agente entrecruzante, esto dado a que después
de un tiempo, la lámina obtiene una coloración
amarilla, lo cual indica que la lámina continúa
absorbiendo el glutaraldehído de su superficie,
mostrando así, un indicio de degradación.
En cuanto a las pruebas de caracterización, para la
prueba de ángulo de contacto, se obtuvieron
resultados deseados. Pues como se puede observar
en los resultados obtenidos, cómo el ángulo de
contacto del hidrogel es de 24.733°. Lo anterior,
concuerda con las características deseadas de un
hidrogel, la cual es que su superficie sea hidrofílica.
Una superficie hidrofílica se caracteriza porque su
ángulo de contacto con una gota de agua esté en
ángulo menores de 90°. Este carácter hidrófilo de su
superficie se debe a la presencia de grupos
funcionales hidrófilos como el OH, COOH, y CONH
[24]. Y con esto, se puede ver el esparcimiento de la
gota sobre toda su superficie. Caso contrario pasa
cuando una gota de agua se somete a una superficie
hidrofóbica. En este caso, el resultado que se espera
es el mostrado en la figura 24, y es tener ángulos
mayores a 90°. Este comportamiento, por su parte,
hace que se presente el agrupamiento del agua en la
menor área posible.
De igual manera, al realizar la espectroscopía de
transmisión de infrarrojo con transformada de
Fourier (FTIR), se pudieron observar una serie de
picos en la muestra del hidrogel que pertenecen a sus
diferentes componentes. Tal como se muestra en la
gráfica 4, esta tiene picos en los rangos (3300 cm-1 –
2900 cm-1) y (1700 cm-1 y 1000 cm-1). Lo anterior, al
ser comparados con un estudio realizado en la
Universidad de Antioquia, Colombia en el 2008, el
cual se busca sintetizar hidroxiapatita microporosa,
en un intento por comparar los resultados del FTIR
de la hidroxiapatita sintetizada con la comercial,
obtuvieron la siguiente gráfica:
Gráfica 9. Espectros FTIR comparativos del producto
comercial y de la HAP UdeA[21]
Por consiguiente, se puede deducir que los grupos
hidroxilo que se encuentran en el hidrogel son
mayores a los que pertenecen únicamente a la
hidroxiapatita comercial. Lo cual concuerda con la
característica hidrófila del hidrogel, puesto que sus
características hidrofílicas y su hinchamiento se da a
causa de una gran proporción de grupos hidroxilo.
Además, al igual que en la hidroxiapatita comercial,
se presentan unos picos en la región entre 1200 cm-1
y 900 cm-1 que corresponden a los grupos fosfatos
que conforman a la hidroxiapatita, que es en sí un
fosfato de calcio. Por otro lado, los picos que se
encuentran en la región entre 1700 cm-1 y 1000 cm-1
corresponderían a uno de los componentes
principales del hidrogel, el quitosano. Sin embargo,
es de gran importancia anotar que la cantidad de
hidroxiapatita que está presente en el hidrogel es
mínima a comparación de la concentración del 25%
wt tanto de la hidroxiapatita comercial en pasta y la
líquida.
En la prueba de actividad antimicrobiana, se
obtuvieron los resultados esperados para el hidrogel.
Se esperaba idealmente que el hidrogel sea
bacteriostático, es decir que inhiba transitoriamente
el crecimiento bacteriano, o bactericida, que ataca y
destruye a las bacterias [25]. Como se muestra en la
figura 25, a la izquierda, existe un halo alrededor del
material (zona circundante sin bacterias) y sobre el
material no existe crecimiento bacteriano, lo que
permite concluir que el hidrogel es tanto bactericida
como bacteriostático. Adicionalmente, en el ensayo
de control que se muestra en la figura 25 a la derecha,
se observa que el material fue esterilizado de forma
efectiva, puesto que no se generó ningún crecimiento
bacteriano. Este comportamiento es bastante
favorable, debido a que se espera que el biomaterial,
al estar ubicado en la boca del paciente y en contacto
con fluidos corporales, no sea un agente infeccioso
ni portador de bacterias que puedan ocasionar un
riesgo para la salud del mismo. Dicho lo anterior,
esta capacidad del hidrogel de tener comportamiento
de agente bactericida y bacteriostático se le puede
atribuir gracias a la presencia del quitosano. Esto se
explica, ya que al quitosano se le atribuye la
capacidad quelante, esta capacidad le permite al
biopolímero ligarse selectivamente a metales
presentes en las estructuras externas de los
microorganismos, inhibiendo la producción de
toxinas. Además, gracias a la presencia de un grupo
amino con carga positiva a un pH inferior a 6.3 que
puede interactuar con los compuestos de carga
opuesta y que están presentes en la superficie de los
organismos. Al interactuar dichas cargas esta puede
generar el rompimiento o lisis de las estructuras, que
lleva a la pérdida de compuestos proteicos.
Finalmente, en estudios se han reportado que el QT
puede inhibir enzimas, debido a la interacción
quitosano-ADN alterando la síntesis de ARN
mensajero [26].
Para el modelamiento en COMSOL se realizó un
transporte de especies diluidas dado que tanto el QT
como la HAP se encuentran diluidos, tanto en un
ácido y una base, respectivamente en el hidrogel.
Como mecanismo de transporte adicional se
seleccionó el transporte de masa en medios porosos,
dado que se esta forma se libera la HAP hacia el
diente. Por esta misma razón, se ajusta de forma
automática la ley de Fick, el transporte de masa y la
extensión de Brinkman de la ley de Darcy como
ecuaciones gobernantes [18, 27]. Según estas
ecuaciones y los resultados obtenidos, se puede
evidenciar que, a mayor coeficiente de difusión,
mayor será la facilidad de la sustancia para
difundirse en el medio. Por esta razón, la HAP
aumenta su concentración en el diente de una manera
mucho más rápida que el QT, como se observan en
las figuras 28 y 29. En las simulaciones y en las
gráficas se evidencia que el diente se satura
completamente de HAP en aproximadamente cinco
minutos, mientras que el QT en uno hora no alcanza
a llegar a concentraciones significativas ni siquiera
en la capa superior (esmalte). Esto implica que el
resultado es el esperado, puesto que el tratamiento
sería bastante rápido y el QT al no penetrar el diente,
generaría una capa superficial. Sin embargo, esta
pequeña concentración de QT que llega al esmalte se
puede deber a la porosidad del hidrogel, a la cual se
le colocó un valor de uno, debido a que aún no se
tiene ese dato experimentalmente. Por lo cual aún se
debe refinar el modelo para obtener resultados más
precisos, en cuanto a la geometría, preferiblemente
en 3D, y al hidrogel, en el que la concentración no es
constante, sino disminuye con el paso del tiempo.
Así mismo, comparando nuestros resultados con los
presentados por Bernardis, Lyer, Munson y Pandya
[16], cuando la especie tiene una constante de
difusión elevada, que este caso es la Lidocaína, en
menos de 120 segundos la primera capa que entra en
contacto con la sustancia se satura, sin embargo,
ellos tampoco presentan la degradación de la especie
después de cumplir su función como anestésico
local.
Según los datos obtenidos, se puede realizar un
tratamiento que consista de varias sesiones. Estas
pueden consistir en colocar la lámina de hidrogel
unos 20 o 30 minutos cubriendo la dentadura del
paciente. Así, los sientes se van remineralizando
poco a poco, aunque puede llegar a ser un proceso
largo, puede llegar a ser muy eficiente. Además, la
capa superficial de QT que se forma en la dentina
puede ayudar a disminuir la sensibilidad y por su
actividad bacteriostática protege el diente y las
encías.
Para mejorar los resultados del modelo, se deben
tener en cuenta varios aspectos que no se han
considerado hasta el momento. Para modelar el
hidrogel es necesario agregar las propiedades de
hinchamiento, degradación y porosidad. Además,
cada capa del diente varía en espesor según el tipo de
diente -incisivos, molares y caninos- y según el
estado de la enfermedad, en este caso se usó un
incisivo sano. Pero hay que tener en cuenta que, con
la pérdida del esmalte por la HIM, se facilita el
transporte de las especies a las zonas más internas del
diente. Asimismo, hace falta tener en cuenta las
condiciones del ambiente bucal, aunque se maneja
una temperatura corporal de 310,15 K. de Por otra
parte, se logra evidenciar que tanto el QT como la
HAP se liberan del hidrogel en todas las direcciones,
no únicamente sobre la capa del diente, lo que
supone pérdidas en las concentraciones iniciales que
se mencionó en este modelo. Por último, hace falta
tener en cuenta las propiedades de degradación del
QT y la HAP, dado que con el modelo se acumulan
con el tiempo, como si cada vez se le estuviera
agregando más.
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20implicados%20en%20la%20hipomineralizaci%C3%B3n%20incisivo-
14
5. Conclusiones
En conclusión, el hidrogel que se obtuvo como
producto final, cuenta con las características
fisicoquímicas deseadas debido a su viscosidad, su
contenido de HAP como factor remineralizante, su
pH de 7,3 compatible con el pH del ambiente bucal,
su ausencia de grumos o cristales insolubles que
impidan su aplicación adecuada, y su estabilidad a
temperatura fisiológica.
Además de lo anterior, y teniendo en cuenta cada uno
de los resultados y discusiones mostrados
anteriormente. El hidrogel sintetizado presenta, en su
mayoría, características adecuadas para el fin último
del proyecto, el cual es formular un hidrogel a base
de quitosano e hidroxiapatita que sea un tratamiento
efectivo para tratar la hipomineralización de
Incisivos y Molares en niños. Cada una de las
pruebas mostraron características adecuadas de un
hidrogel, y, por lo tanto, cumple, hasta el momento,
con todos los requisitos necesarios para el
tratamiento de la enfermedad. En un futuro, se espera
hacer más pruebas que corroboren al sustento de por
qué este hidrogel cuenta con las características
necesarias para dar solución a la problemática. En
este orden de ideas, se espera hacer pruebas de
hemolisis, pruebas de liberación de HAP, el cual
muestre que en realidad esté haciendo su función,
proporcionando HAP al diente. Y, por lo tanto,
remineralizando los incisivos y molares
permanentes, entre otras.
Estas caracterizaciones son necesarias para
complementar el modelado en COMSOL, que, si
bien arrojó resultados coherentes, no considera
ciertos aspectos en cuanto a las características del
hidrogel, el ambiente y la estructura bucal y el estado
de la enfermedad, que pueden modificar los
resultados obtenidos y las concentraciones que se
difunden en el diente. Aun así, con los resultados
obtenidos se puede considerar un tratamiento que
consista en varias sesiones de aproximadamente 20
minutos. Si la exposición es mayor, la capa
superficial de QT que se puede llegar a formar en la
dentina puede traer mayores benéficos.
molar%20en%20una%20muestra%20de%20ni%C3%B1os%20castellonenses%20de%208%20a%2012%20a%C3%B1
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Anexos:

16