IMPORTANCIA, USO Y PERSPECTIVAS DE NUEVAS

TECNOLOGÍAS EN SOLUCIONES Y DISPERSIONES

FARMACÉUTICAS.

CURSO DE TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA II

LEIDY LORENA TORO

CC: 1214737987

SANTIAGO LOAIZA
CC: 1214735681

DAVID GUERRERO
CC: 1017245040

DANIELA PEREZ
CC: 1063293705

DOCENTE: JUAN FERNANDO PINILLOS

PROGRAMA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS
UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
MEDELLÍN 2017-2
IMPORTANCIA, USO Y PERSPECTIVAS DE NUEVAS TECNOLOGÍAS EN SOLUCIONES
Y DISPERSIONES FARMACÉUTICAS

Es más que sabido, y ha sido muy bien explicado el hecho de que la solubilidad,
disolución y la permeabilidad gastrointestinal son parámetros fundamentales cuando
se desea controlar y cuantificar la absorción, y biodisponibilidad de un fármaco.
Centrándonos en la primera propiedad, la solubilidad en agua de un fármaco juega
un papel importantísimo en la absorción del fármaco después de la administración
oral, también gobierna la posibilidad de administración parenteral de un
medicamento y su utilidad radica en la manipulación y experimentación de las
propiedades de los medicamentos durante la fase de diseño y desarrollo de los
mismos. La solubilidad de un fármaco, y la tasa de disolución son factores críticos,
en especial cuando el tiempo de disolución es limitado.

La tecnología farmacéutica ha experimentado un rápido desarrollo en las dos

últimas décadas el cual se justifica por razones de diversa naturaleza, una de las
razones es la introducción al mercado de nuevos principios activos, a causa del
aumento en los últimos años de los candidatos a nuevos fármacos que son
insolubles, tanto así que aproximadamente el 70% de los nuevos candidatos a
fármacos han mostrado una baja solubilidad en agua, para este tipo de principios
activos que a su vez muestran una disolución pobre en los fluidos gastrointestinales,
representa un factor limitante a la hora de evaluar su biodisponibilidad in vivo
después de la administración oral, el mejoramiento de todas las características
antes descritas a partir de excipientes, aditivos y tecnologías, representa un
importante desafío para los químicos farmacéuticos.

El primer artículo a analizar se titula Development and characterization of lecithin

stabilized glibenclamide nanocrystals for enhanced solubility and drug delivery, y se
basa en la técnica novedosa de los nanocristales lipídicos, que, en este caso están
conformados por polietilenglicol (PEG 20000) Tween 80 y lecitina de soya, que
cumplen las funciones de polímero, surfactante y agente complejante, aplicados al
principio activo glibenclamida, el cual es un antidiabético del grupo de las
sulfonilureas, usado para el tratamiento de la diabetes de tipo II. Los nanocristales
fueron preparados mediante procesos de precipitación y su complejación se realizó
utilizando la técnica de fusión por frío y calor, estos nanocristales lipídicos fueron
evaluados a través de su carga de fármaco, solubilidad de saturación, disolución in
vitro, caracterización de estado sólido, análisis y estabilidad in vivo.

Como resultados, los nanocristales lipídicos mostraron un aumento de 3 veces en la

solubilidad de saturación y una tasa de disolución más alta que la glibenclamida. Se
encontró que el porcentaje de eficiencia en la disolución disminuyó con respecto al
aumento de en la proporción de polietilenglicol (PEG20000), la evaluación del
potencial zeta, mostró un aumento después de la complejación, el tamaño de
partícula promedio se encontró en el rango de 155-842 nm. Además se demostró, a
partir de los ensayos con difractometría de rayos x de polvo y con calorimetría
diferencial de barrido que la cristalinidad se mantuvo en las muestras, se realizó
también una microscopía electrónica de barrido donde se pudieron observar
partículas esféricas con capa lipídica en su superficie. Finalmente se evaluó la
posible interacción entre la droga y el polímero mediante la técnica de infrarrojo con
transformada de Fourier, confirmando la ausencia de esta interacción, lo cual se
puede considerar como un signo de estabilidad.

Los estudios in vivo consistían en la cuantificación de la concentración del principio

activo mediante HPLC en el páncreas de ratas Winstar machos, con el objetivo de
evaluar la orientación del fármaco, estos estudios in vivo arrojaron como resultado
una disminución en la concentración del fármaco en el páncreas. Después de
recoger todos los resultados se concluye que los nanocristales lipídicos pueden
ofrecer una mayor solubilidad, velocidad de disolución y estabilidad para fármacos
que sean poco solubles en agua, sin embargo se redujo la orientación del fármaco y
por ende, su eficiencia. Finalmente los autores recomiendan que en el futuro se
realicen estudios adicionales que evalúen la permeabilidad de membrana.

El segundo artículo se titula The adsorption of pharmaceutically active compounds

from aqueous solutions onto activated carbons. este artículo nos habla de la
presencia de compuestos farmacéuticamente activos (PAC) en el medio ambiente y
los posibles efectos adversos que pueden tener. Dado que generalmente son
moléculas polares. Por lo tanto, no es de extrañar que se hayan detectado varios
medicamentos recetados muy utilizados, en el medio acuático. La exposición a largo
plazo de organismos acuáticos y terrestres puede provocar efectos adversos en
ecosistemas respectivos. Por lo que se despertó la conciencia pública después de
los estudios que mostraron su potencial para causar toxicidad acuática, desarrollo
de resistencia en microbios patógenos; la genotoxicidad y la disrupción endocrina.
Los carbones activados poseen características favorables que los postulan para la
aplicación en transformaciones químicas o adsorción de aguas contaminadas:
grandes relaciones superficie / volumen y afinidad preferencial por ciertos
componentes en fase gaseosa o líquida, por lo que se evaluó la adsorción de estos
compuestos farmacéuticos sobre las soluciones de carbón activado.
Este estudio reveló la importancia de varios parámetros que pueden influir en la
adsorción de compuestos farmacéuticamente activos a partir de soluciones
acuosas: las características de las estructuras moleculares de los contaminantes y
las características de los carbones activados. Como se esperaba, los carbones
activados que expresan las mejores características de textura han mostrado las
mayores capacidades de adsorción. Sin embargo, los resultados obtenidos aquí
enfatizaron la importancia de la química de la superficie de los carbones activados
que puede ajustarse mediante cualquiera de los métodos disponibles para la
modificación de la superficie a fin de mejorar sus características de adsorción. La
elección y modificaciones del carbón activado tienen que hacerse teniendo también
en cuenta la estructura y las características de un contaminante particular de PAC
El tercer artículo se titula A novel hybrid solid dispersion film coat as a moisture
barrier for pharmaceutical applications. Este artículo nos habla sobre la protección
de las formas farmacéuticas sólidas frente a la humedad ambiental que es
importante especialmente cuando el material activo incluido es altamente sensible a
la humedad y puede verse adversamente afectado por su presencia. La humedad
puede ser absorbida por formas de dosificación sólidas farmacéuticas tales como
tabletas, gránulos, como también en dispersiones. Durante el proceso de fabricación
así como durante el almacenamiento. La presencia de humedad en estas formas de
dosificación tiene un efecto crítico sobre la estabilidad y la vida útil del producto. Un
enfoque común utilizado para limitar la absorción de humedad es empacar las
formas de dosificación sensibles a la humedad utilizando materiales de embalaje
especializados. Dado que las moléculas de agua pueden mejorar la hidrólisis de un
fármaco sensible, causando así la formación de alto nivel de impurezas. Además, la
humedad absorbida puede alterar las características de la forma de dosificación
completa, entre otras, la dureza, la velocidad de desintegración y el perfil de
liberación del fármaco. Sin embargo, en lugares donde el clima es muy húmedo, el
embalaje especial no proporciona una protección completa contra la humedad.

El recubrimiento de película se usa comúnmente para formas de dosificación

sensibles a la humedad para proporcionar una buena protección contra la humedad
ambiental. Por tal razón en un estudio, se ha desarrollado una nueva capa de
película híbrida de barrera a la humedad, basada en una dispersión sólida de ácido
esteárico (SA) en hidroxipropilcelulosa (HPC) usando un agente de superficie
polimérico (PSAA). Las películas híbridas libres, preparadas mediante un método de
colada en solución, se caracterizaron por velocidad de transmisión de vapor de
agua, DSC, pruebas mecánicas, SEM y medición del ángulo de contacto para
evaluar las relaciones estructura-propiedades de las películas. Las formulaciones de
película híbrida se usaron luego para recubrir tabletas que contienen CaCl2 como
un agente absorbente de humedad para estudiar las propiedades de recubrimiento y
sellado de las películas. Los resultados han demostrado que una relación de peso
específica entre los componentes podría aumentar considerablemente la capacidad
de barrera de la película contra la humedad en comparación con HPC puro o la
combinación de HPC y SA, manteniendo las propiedades básicas del HPC. Esta
característica específica podría atribuirse a la presencia de PSAA en la película, que
puede formar estructuras parecidas a micelas que atrapan la SA, lo que resulta en
una tensión interfacial reducida y, por lo tanto, una estrecha integración entre dos
fases opuestas (HPC y SA). De este modo, las partículas de tamaño micro SA
podrían dispersarse uniformemente dentro de la matriz de HPC para obtener una
dispersión sólida eficiente.

El review que lleva por título “Pharmaceutical particle technologies: An approach to

improve drug solubility, dissolution and bioavailability” menciona cómo la tecnología
de partículas, es una herramienta para la mejora de la solubilidad de los fármacos
que han venido emergiendo con el pasar del tiempo y que presentan una mala
solubilidad, convirtiendo ésto en un problema, ya que como se menciona
anteriormente, afectará directamente la biodisponibilidad del mismo de lo cual se
desencadena otra cantidad de inconvenientes. Entre las técnicas convencionales
para mejorar la solubilidad de un fármaco se encuentran las modificaciones físicas
de la molécula, reducción del tamaño de partícula, y modificación de las formas
cristalinas, gracias a las cuales se ha venido mejorando este inconveniente en éstas
moléculas. En el artículo mencionado, la tecnología de partículas trata con nuevos
procesos de ingeniería muy prometedores respecto al mejoramiento de la
solubilidad de partículas que no poseen una buena capacidad para disolverse en
medios acuosos.

Se mencionan desde técnicas convencionales hasta las más nuevas en las cuales
se centralizan, técnicas como Solid SEDDS (solid self-emulsifying drug delivery
systems) technology, en donde por Secado por pulverización, formación de sal in
situ y la solidificación con polímeros se logra incrementar la solubilidad del activo;
Complejación con ciclodextrinas, formados por Liofilización, evaporación al vacío y
amasado; formación de micelas poliméricas, formadas por diálisis y liofilización;
liposomas liofilizados, formados por liofilización y de nanopartículas lipídicas sólidas,
formadas por HPH (High Pressure Homogenization), emulsificación y
evaporación/difusión de disolventes. Estas técnicas han mejorado significativamente
la solubilidad de diferentes medicamentos que tenían falencias en éste ámbito.

Como conclusión, la tecnología para mejorar la solubilidad de las partículas se

puede dividir en dos grupos, los métodos convencionales y los nuevos. Donde los
nuevos métodos no se ven limitados donde los convencionales pueden llegar a
hacerlo. Los nuevos métodos son desarrollados a partir de los métodos
convencionales en donde el principio básico por el cual se rigen es la reducción de
tamaño para el mejoramiento de la solubilidad. Sabemos entonces de la importancia
de estas tecnologías en la industria farmacéutica, ya que de la solubilidad de los
fármacos depende su biodisponibilidad y de ésta pueden perder la vida de
pacientes.

En el artículo titulado “Improvements of theobromine pharmaceutical properties

using solid dispersions prepared with newfound technologies” se busca mejorar
propiedades farmacéuticas de la teobromina, particularmente la fluidez y la tasa de
disolución con la preparación de dispersiones sólidas usando diferentes tecnologías
como extrusión por fusión en caliente (HME), liofilización (FD), y fluidos supercríticos
(SF). De acuerdo a lo que obtuvieron en el estudio, la muestra de teobromina
procesada por extrusión por fusión en caliente (HME, por sus siglas en inglés), fue
la que mejor fluidez y propiedades de disolución obtuvo, ya que mejoraba
significativamente éstas propiedades. Por otro lado, FD y SF mejoraron también las
propiedades de disolución de la teobromina, pero era muy dependiente del polímero
(matriz).
Como conclusión, principios activos que no presentan buena solubilidad en su
estado natural, pueden verse beneficiadas por tecnologías o técnicas de dispersión,
ya que mediante estas técnicas se puede mejorar significativamente esta propiedad,
brindado la posibilidad de que muchas de estas moléculas insolubles entren en el
mercado.

En el artículo titulado “Amorphous Solid Dispersions and Nanocrystal Technologies

for Poorly Water-Soluble Drug Delivery – An Update”. Este artículo nos habla sobre
las sustancias farmacéuticas poco solubles en agua, que corresponde
aproximadamente al 40% de los productos comercializados actualmente, que son
poco solubles en función al sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS), se
estima que el 90% de las drogas en el desarrollo puede clasificarse como poco
soluble. Dada su prevalencia, la industria ha cambiado de una actitud de evitar a
una de aceptación, a medida que aumenta las investigaciones se reportan
soluciones al desafío de la solubilidad. Si el aumento en el número de fármaco poco
solubles en agua es debido a las modernas metodologías de selección de alto
rendimiento o acreditados a desarrollo de enfermedades cada vez más bio
complejas que requieren una mayor lipofilia y mayor peso molecular, el desafío de la
mala solubilidad no desaparezca en el futuro previsible.
Al abordar este problema, la industria farmacéutica ha desarrollado múltiples
métodos para aumentar la solubilidad aparente de los fármacos cristalinos.
Tradicionalmente, Los químicos medicinales y sintéticos preferían la formación de
sal para las bases débiles o ácidos débiles. Desafortunadamente, solo el 20-30% de
las moléculas nuevas forman sales fácilmente, por lo que 70-80% de esas
moléculas deben encontrar otra ruta para mejorar la solubilidad. Ciclodextrinas,
sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), lípido sólido
nanopartículas, liposomas, micelas, cápsulas de gelatina blanda, cocrystals,
modificadores microambientales de pH y polimorfos de alta energía son algunas de
las rutas disponibles para los químicos farmacéuticos. Sin embargo, más
recientemente ha habido una mayor prevalencia de dos tasas de solubilidad /
disolución tecnologías de mejora reportadas en la literatura y empleadas en
productos, aquellos basados en tecnologías de nanocristales y sólidos amorfos en
dispersiones.
Este artículo de revisión proporciona una comparación de las tecnologías de
nanocristales y dispersiones sólidas amorfas basadas en informes de la literatura y
es una actualización de Brough y la revisión de Williams.

En conclusión, las formas de administración de nanocristales y las dispersiones

sólidas amorfas son técnicas bien establecidas para abordar la escasa solubilidad
en agua en compuestos farmacéuticos, sin embargo, las metodologías son bastante
diferentes.
Mientras que varios los productos comercializados se fabrican mediante tecnologías
de dispersión sólida amorfa y nanocristal, parece que la cantidad de productos de
dispersión sólida amorfa continúa creciendo. La tendencia hacia un mayor número
de productos de dispersión sólida amorfa aprobados por la FDA parece continuar
con la introducción de nuevas tecnologías para inducir la amorfidad, y es probable
que la literatura de patentes refleja esta tendencia en los años venideros. Una línea
de tiempo de los productos farmacéuticos aprobados por la FDA y las patentes
presentadas sugiere que resolver los desafíos de solubilidad para la administración
oral suele ser exitoso cuando se implementan tecnologías de dispersión sólida
amorfa.

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