Resumen

Objetivo
Evaluar la prevalencia de la enfermedad de cálculos biliares e identificar los factores de
riesgo asociados en pacientes con artritis reumatoide (AR) en comparación con la población
general.

Los metodos
Ochenta y cuatro mujeres con artritis reumatoide fueron incluidas en el estudio. Cada
paciente fue evaluado mediante una entrevista estructurada, examen físico, ecografía
abdominal y análisis de sangre, incluido el perfil de lípidos. La prevalencia de la
enfermedad de cálculos biliares en la artritis reumatoide se comparó con los datos de un
estudio de la población española agrupada por grupos de edad.

Resultados
Veintiocho de las 84 mujeres tenían enfermedad de cálculos biliares (33,3%). Las mujeres
con AR y sin la enfermedad de cálculos biliares fueron similares en la mayoría de las
variables evaluadas, excepto en la edad avanzada y el estado menopáusico en las
primeras. Se observó una mayor prevalencia de enfermedad por cálculos biliares en
pacientes con artritis reumatoide en comparación con la población general de la misma
edad; sin embargo, las diferencias fueron significativas solo en mujeres de 60 años o más
(45.5% versus 23.1% respectivamente, P -valor .008). El OR ajustado a la edad del
desarrollo de la enfermedad de cálculos biliares en las mujeres con AR en comparación con
las mujeres de la población general fue de 2,3 (IC del 95%: 1,3 a 4,1). Se observó una
subfracción de HDL3-c significativamente mayor y una mayor proporción de apoA-I /
HDL y HDL3-c / TC en pacientes con enfermedad de cálculos biliares.

Conclusión
Las mujeres con artritis reumatoide pueden tener una predisposición a los cálculos biliares
que pueden manifestarse en la edad media o mayor en comparación con las mujeres en la
población general. Esta situación podría estar relacionada con la inflamación crónica y el
metabolismo de las HDL.

Resumen
Objetivo
Evaluar la prevalencia de litiasis biliar e identificar los factores de riesgo asociados en
pacientes con artritis reumatoide (AR) en comparación con la población general.

Métodos
Ochenta y cuatro mujeres con AR fueron incluidas en el estudio. Cada paciente fue
evaluada a través de una entrevista estructurada, un examen físico, una ecografía abdominal
y un análisis de sangre que incluía el perfil lipídico. La prevalencia de litiasis biliar en AR
se comparó con los datos de un estudio de la población española emparejada por grupos de
edad.

Resultados
Veintiocho de las 84 mujeres tenían litiasis biliar (33,3%). Las pacientes con y sin
colelitiasis fueron similares en la mayoría de las variables evaluadas, a excepción de la
edad más avanzada y mayor prevalencia de estado menopáusico en las pacientes con AR.
Las pacientes con AR presentaban una mayor prevalencia de litiasis biliar en comparación
con la población general de la misma edad; sin embargo, estas diferencias solo fueron
significativas en mujeres de 60 años o más (45,5% vs. 23,1% respectivamente, p-valor
0,008). La OR ajustada por edad de presentar litiasis biliar en mujeres con AR respecto a
mujeres de la población general fue de 2,3 (IC del 95%: 1,3-4,1). Se observó una
subfracción de c-HDL3 significativamente más alta y una relación mayor de apoA-I/HDL y
c-HDL3/TC en las pacientes con litiasis biliar.

Conclusión
Las mujeres con AR pueden tener una mayor predisposición a la presencia de litiasis biliar
en comparación con las mujeres en la población general, sobre todo en edades más
avanzadas. Esta situación podría estar relacionada con la inflamación crónica y el
metabolismo de las HDL.

Introducción
En las últimas décadas, la presencia de comorbilidades en pacientes con artritis reumatoide se ha
vuelto más pronunciada desde que las nuevas terapias han cambiado el curso natural de la
enfermedad. 1 Aunque una de las comorbilidades más importantes es la enfermedad cardiovascular,
como resultado de un proceso de ateromatosis acelerada en el contexto de trastornos de la
inflamación y del metabolismo de los lípidos, también son comunes otros trastornos. 2 Las
alteraciones en el metabolismo de los lípidos, tanto cuantitativas como cualitativas, observadas en
estos pacientes se han relacionado con el proceso inflamatorio en sí, aunque los mecanismos
implicados no han sido bien definidos. 3 Sin embargo, el metabolismo lipídico alterado, así como la
inflamación, pueden afectar otros órganos o sistemas. 4 En este sentido, se sabe que, en el contexto
de la inflamación, se altera la función endotelial de la vesícula biliar y, por consiguiente, el reciclaje
de lípidos podría disminuir. 5 Al mismo tiempo, se sabe que uno de los principales factores de riesgo
involucrados en la patogénesis de los cálculos biliares de colesterol, que constituyen el 80% de los
cálculos, 6 Es alteraciones en el metabolismo lipídico. 78 Por lo tanto, los pacientes con enfermedad
inflamatoria crónica pueden presentar una mayor prevalencia de cálculos biliares. De hecho, en un
pequeño número de estudios, se ha observado una mayor prevalencia de cálculos biliares en
pacientes con lupus sistémico, síndrome antifosfolípido y artritis reumatoide.910 Además, otras
afecciones asociadas con una mayor incidencia de cálculos biliares como la edad, el sexo femenino,
el estilo de vida sedentario y, posiblemente, la ingesta crónica de medicamentos antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) 11 Están presentes en la artritis reumatoide. El propósito de este estudio fue
evaluar la prevalencia de cálculos biliares en pacientes con artritis reumatoide establecida en
comparación con la población general, y su relación con trastornos del metabolismo lipídico y otros
factores de riesgo.

Los metodos
Pacientes
Ciento ocho pacientes con artritis reumatoidea se inscribieron consecutivamente en este
estudio transversal de la clínica de reumatología ambulatoria en el Hospital Universitario de
Bellvitge, Barcelona. El manuscrito ha sido aceptado para su publicación por el Comité de
Ética de Investigación Clínica del Hospital Universitario de Bellvitge. Los datos de los
pacientes fueron anonimizados para los fines de este análisis. La información confidencial
de los pacientes fue protegida según normativa nacional. Todos los pacientes cumplieron
con los criterios revisados de 1987 para la AR del American College of Rheumatology. 12

Cada paciente que aceptó participar fue evaluado sistemáticamente a través de un

cuestionario autoinformado, una entrevista estructurada y un examen físico general. Se
obtuvieron muestras de sangre para bioquímica de rutina y pruebas hematológicas. Se
realizó una ecografía abdominal en los días posteriores al estudio clínico y bioquímico. El
perfil lipídico incluyó: colesterol total (TC), triglicéridos (TG), colesterol de lipoproteínas
de baja densidad (LDL-c), colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-c),
colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c), subfracción 2 de colesterol de
lipoproteínas de alta densidad (HDL2-c), subfracción 3 de colesterol de lipoproteínas de
alta densidad (HDL3-c), apolipoproteína AI (apoA-I), apolipoproteína B (apoB) y
lipoproteína (a) [lp (a )]. 13 Se evaluaron los niveles de reactantes de fase aguda, el número
de articulaciones sensibles e inflamadas y la duración de la rigidez matutina. La actividad
de la enfermedad se midió utilizando el puntaje de actividad de la enfermedad según la
evaluación de 28 articulaciones (DAS28). 14 Además, se recopilaron datos sobre la duración
de la enfermedad de la AR, el estado menopáusico y los antecedentes de gastrectomía. Se
revisaron las historias clínicas de todos los pacientes. Se midieron la altura y el peso y se
calculó el índice de masa corporal. Se consideró el estilo de vida sedentario si los pacientes
no caminaban 30 minutos sin detenerse al menos tres veces a la semana.

Determinación de las concentraciones séricas de lípidos

Las muestras de sangre se obtuvieron después de un ayuno de al menos 12 h, se recogieron
en tubos sin anticoagulantes, se centrifugaron a 1200 g durante 10 min a temperatura
ambiente y se almacenaron a 4 ° C hasta el análisis. Se utilizó un analizador de sistema
modular (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza) para realizar todos los procedimientos, que se
especifican a continuación. El suero TC y VLDL se aislaron mediante ultracentrifugación
preparativa a un gradiente de densidad de 1006 kg L -1. y su contenido de colesterol se
cuantificó por un método colorimétrico enzimático (CHOD-PAP, Roche Diagnostics,
Basel, Suiza), tal como se usó para medir las concentraciones de TG (GPO-PAP, Roche
Diagnostics, Basel, Suiza). Se realizó un método enzimático colorimétrico directo para
cuantificar las concentraciones séricas de HDL-c (HDL-c plus, Roche Diagnostics, Basilea,
Suiza). Las concentraciones séricas de HDL3-c se midieron en el sobrenadante obtenido
después de la precipitación de la subfracción HDL2 a través de la adición de una solución
de polietilenglicol al 15% (PEG 20 000) a pH 7,5. La diferencia entre las concentraciones
de HDL-c y HDL3-c se aplicó para calcular las concentraciones séricas de HDL2-
c, −1 ). Finalmente, la ApoA-I, apoB y lp (a) se cuantificaron mediante métodos
inmunoturbidimétricos (Roche Diagnostics, Basilea, Suiza).

Ultrasonido abdominal
La ecografía fue realizada por un operador entrenado que desconocía el historial médico de
los pacientes, excepto que todos tenían AR. El examen se realizó con el sujeto en decúbito
supino y decúbito lateral izquierdo, después de un ayuno de al menos 6 h. La vesícula biliar
se examinó en los planos longitudinal y transversal utilizando un escáner de matriz lineal en
tiempo real con una sonda de 3,5 MHz. Los hallazgos ecográficos se clasificaron de la
siguiente manera: vesícula biliar normal (luz sin ecos), presencia de cálculos biliares y
ausencia de vesícula biliar (no visualización de la luz de la vesícula biliar sin ecos de alta
densidad y sombra acústica en la fosa de la vesícula biliar).

La enfermedad de cálculos biliares se definió como la presencia de cálculos biliares en la

ecografía o colecistectomía. La colecistectomía se definió como una historia positiva de
colecistectomía en la cual, además, la luz de la vesícula biliar no se visualizó en la
ecografía.

Análisis estadístico
Se utilizó el paquete estadístico para Windows 18.0 (SPSS, Chicago, IL) para analizar los
datos. La normalidad de las variables fue probada por la prueba de Kolmogorov-
Smirnov. Las variables continuas de distribución normal se analizaron mediante un análisis
de varianza (ANOVA) o un análisis de covarianza (ANCOVA). Las variables continuas
que normalmente no se distribuyeron y las variables ordinales se compararon con las
pruebas no paramétricas ( prueba U de Mann-Whitney ). Las variables categóricas se
analizaron mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. PAG -Los
valores inferiores a .05 fueron considerados significativos. Los resultados de las variables
categóricas y ordinales se muestran como frecuencia relativa (%), las variables continuas se
expresan como media ± desviación estándar (DE) y las variables continuas que
normalmente no se distribuyen por la mediana (rango intercuartil).

Datos de un estudio de la población española. 15 compuestas por 275 mujeres de entre 30 y

79 años se utilizaron para comparar la prevalencia de GS en pacientes con AR emparejados
por grupos de edad.

La asociación entre la AR y la enfermedad de los cálculos biliares (que incluye cálculos

biliares y colecistectomía) se ha analizado utilizando el odds ratio (OR) calculado mediante
análisis de regresión logística. Se ha realizado un modelo para cada grupo de edad, otro
para un grupo general y otro ajustado por edad (<60 años versus ≥ 60 años).

Resultados
De los 108 pacientes con AR, 84 eran mujeres y 24 hombres. Solo dos hombres tenían enfermedad
de cálculos biliares y ninguno se había sometido a una colecistectomía. Por lo tanto, solo las mujeres
fueron incluidas en el estudio. Las principales características demográficas, clínicas y de laboratorio
de los participantes con AR se resumen en la Tabla 1 . Los pacientes en los dos grupos, con y sin
enfermedad por cálculos biliares, fueron similares en la mayoría de las variables evaluadas, excepto
en la edad y el estado menopáusico, que fueron significativamente mayores en los pacientes con
GD. Ninguno tenía antecedentes de gastrectomía.

Las variables que normalmente no se distribuyen se describen como mediana y rango

intercuartil. Las variables continuas se expresan como media (SD) y los datos categóricos como
frecuencia relativa (%).
Los valores de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas séricas en mujeres con AR y en controles se
muestran en la Tabla 2 . No se encontraron diferencias significativas en los valores de TC, LDL-c y su
proteína principal, apoB, entre los grupos. Sin embargo, aunque no se encontraron diferencias
significativas en los niveles plasmáticos de HDL-c y su proteína principal, apoA-I, entre los
pacientes con o sin la enfermedad de cálculos biliares, una subfracción de HDL3-c
significativamente mayor y una mayor apoA-I / HDL y HDL3-c / Se observaron ratios de TC en el
primero. Esta diferencia en la subfracción HDL3-c se mantuvo después del ajuste por edad y
triglicéridos ( Fig. 1 )

La prevalencia de la enfermedad de cálculos biliares estratificada por edad en pacientes con AR y

controles se muestra en la Tabla 3 . Las pacientes de AR femeninas de 60 años o más tuvieron una
prevalencia significativamente mayor de enfermedad por cálculos biliares en comparación con la
población general de la misma edad. También se pudo observar que estos pacientes presentan una
mayor prevalencia de colecistectomía que los controles.

Discusión
Por lo que sabemos, este es el primer estudio que evalúa la prevalencia de GD en pacientes con AR
en países occidentales. Muestra que las pacientes con AR ≥60 años de edad tenían una prevalencia
significativamente mayor de enfermedad por cálculos biliares en comparación con la población
general de la misma edad y género. Esta alta prevalencia es independiente de la edad (OR ajustada
por edad 2.3). Los estudios de población general han demostrado que la edad y el sexo femenino se
encuentran entre algunos de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de GD. 16 Por
lo tanto, como se esperaría, las mujeres mayores y menopáusicas con AR tendrían una mayor
prevalencia de GD. Sin embargo, el presente estudio muestra que esta prevalencia es mayor que la
esperada en la población general en comparación con la edad y el sexo.

La litiasis biliar en la AR ha recibido poca atención y se han realizado pocos estudios sobre este
tema. Un estudio de Ito et al. en 224 pacientes con AR en Japón (182 mujeres) 9 mostraron una
incidencia significativamente mayor de cálculos biliares (incluidos los pacientes
postcolecistectomía), principalmente cálculos de colesterol en pacientes con AR que en control
femenino (15,4% y 5,2%, respectivamente). En ese estudio, los pacientes con AR eran mayores y
tenían una mayor incidencia de hipercolesterolemia que los controles y, de acuerdo con nuestro
estudio, la prevalencia de GD en pacientes varones con AR era muy baja. Pamuk et al. estudiaron la
prevalencia de GD en 113 pacientes con AR en Turquía (92 mujeres) 10 y posibles factores
relacionados. Ese estudio demostró que las pacientes con AR tienen una prevalencia
significativamente mayor de enfermedad de cálculos biliares (incluida la colecistectomía) en
comparación con los controles (22,8% y 11,7%, respectivamente) y solo la edad avanzada se asoció
significativamente con la presencia de GD en la AR. En nuestro estudio, las pacientes con AR
también tuvieron una mayor prevalencia de GS que los controles, aunque más alta que la observada
en los estudios mencionados anteriormente (33.3% en la AR y 15.6% en los controles). Esta
diferencia podría explicarse por el hecho de que la GD es más común en los países occidentales y su
incidencia sigue aumentando.11

La enfermedad de cálculos biliares es un trastorno digestivo común en todo el mundo, 17 y, aunque

existen diferentes tipos de cálculos biliares en función de su composición, la mayoría de los cálculos
biliares en las sociedades occidentales están hechos de colesterol, que se ha reportado en hasta el
80% -90% de los cálculos biliares encontrados en la colecistectomía. 18 Aunque la GD es una
enfermedad multifactorial derivada de interacciones complejas entre muchos factores genéticos y
ambientales, el metabolismo alterado del colesterol ha sido uno de los mecanismos involucrados en
la formación de cálculos biliares en el colesterol. 19 El primer y esencial requisito es la
sobresaturación de la bilis en el colesterol; sin embargo, también se ha asociado la nucleación
mejorada del colesterol, el vaciamiento deficiente de la vesícula biliar con estasis y la hipomotilidad
intestinal. 20 En la bilis supersaturada, los fosfolípidos solubilizan el colesterol en vesículas, que
pueden precipitar en cristales de monohidrato y quedar atrapados en el gel de mucina de vesícula
biliar con bilirrubinato, y finalmente aglomerarse en un cálculo biliar macroscópico. Por lo tanto, el
cálculo biliar del colesterol, compuesto predominantemente por cristales de colesterol, resulta de un
desequilibrio bioquímico entre los lípidos y las sales biliares en la bilis de la vesícula biliar. No
obstante, no se han encontrado tendencias de asociación definitivas entre los lípidos séricos y los
cálculos biliares, a excepción de una alta frecuencia de cálculos biliares en sujetos con
hipertrigliceridemia (hiperlipoproteinemia tipo IV). 2122 Se ha descrito que casi todos los pacientes
con hipertrigliceridemia tienen bilis supersaturada en la vesícula biliar, incluso si son delgados. En
este sentido, las pacientes con AR con GS en el presente estudio mostraron un nivel más alto de TG
en plasma en comparación con aquellas sin GD; Sin embargo, las diferencias no fueron
estadísticamente significativas. Por otro lado, se ha sugerido que el riesgo de cálculos biliares varía
inversamente con el colesterol HDL3 o HDL3 total en plasma, lo que atribuye al colesterol HDL un
efecto protector contra la formación de cálculos biliares. 2324 Además, algunos estudios en ratones
mostraron un vínculo genético entre la síntesis de ácidos biliares y los niveles de colesterol HDL a
través del gen que regula la expresión de la 7-alfa hidroxilasa del colesterol (la enzima limitante de
la velocidad para la biosíntesis de los ácidos biliares y la eliminación del colesterol). 20 Otros estudios
no encontraron asociación entre las concentraciones séricas de HDL-c y la enfermedad de cálculos
biliares. 15 En línea con esto, nuestros pacientes con cálculos biliares tenían una concentración
plasmática ligeramente más alta de HDL-c total que aquellos sin la enfermedad de cálculos biliares,
aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Por el contrario, las pacientes
con AR con cálculos biliares en el presente estudio mostraron niveles significativamente más altos
de HDL3-c, incluso después del ajuste para la edad y los triglicéridos y los cocientes apoA-I / HDL y
HDL3-c / TC que aquellos sin enfermedad biliar. HDL-c es una fuente de colesterol biliar, que
forma cálculos biliares. 25 Las partículas HDL nacientes se transforman en partículas HDL3 y HDL2
a medida que adquieren ésteres de colesterol de otras lipoproteínas y células. A su vez, las partículas
HDL2 grandes y esféricas se transforman en partículas HDL3 más pequeñas después de entregar su
contenido de colesterol al hígado, donde este colesterol se incorpora a la bilis. Por lo tanto, una
mayor concentración de HDL3-c en pacientes con GS podría estar relacionada con una mayor tasa
de administración de colesterol hepático de HDL.

Otros estudios apoyan la hipótesis de un aumento del catabolismo biliar del colesterol en sujetos
con enfermedad de la vesícula biliar caracterizada por concentraciones séricas de ApoB más bajas y
más altas de ApoA-I. 26 Los pacientes con AR con enfermedad de cálculos biliares en este estudio
también mostraron valores de ApoB más bajos y valores de ApoA-I más altos, pero no se
encontraron diferencias significativas en comparación con aquellos sin enfermedad de cálculos
biliares. Sin embargo, los pacientes de AR con GS muestran una mayor proporción de apoA-I /
HDL-c que aquellos sin enfermedad de cálculos biliares, lo que puede explicarse por la mayor
proporción de proteínas / lípidos de las partículas de HDL3.

Además de un exceso de suministro de colesterol en el hígado, el deterioro del vaciado de la vesícula

biliar con estasis podría contribuir a la formación de cálculos biliares. 20 La secreción de lípidos
biliares está regulada por una red elaborada de transportadores de casete de unión a ATP (ABC) en
la membrana canalicular del hepatocito. 19 Se ha observado que la expresión y la función de los
transportadores ABC podrían disminuir en el hígado en ratas con artritis inducida por
adyuvantes. 27 como modelo animal para la inflamación, lo que dificulta la secreción de sales biliares
y favorece la formación de cálculos biliares.

Además, se han observado mayores concentraciones en sangre de citoquinas inflamatorias (IL-1α,

IL-6 y TNF-α) en mujeres menopáusicas con GS. 28 Además, se ha informado que las funciones
endoteliales de la vesícula biliar para el reciclaje de lípidos podrían disminuir en un contexto
inflamatorio. 5 Por lo tanto, el estado inflamatorio crónico presente en los pacientes con AR,
relacionado con el perfil de los lípidos y la función de la vesícula biliar, podría explicar la mayor
prevalencia de GS en pacientes de AR de mayor edad.

Si bien no es el propósito de este estudio, otro aspecto importante a mencionar es que se ha

sugerido una asociación de cálculos biliares con enfermedad cardiovascular. 29 Sería muy interesante
considerar esto, teniendo en cuenta que los pacientes con AR tienen un mayor riesgo cardiovascular
en comparación con la población general. 30 Como ha sido ampliamente reportado en la literatura.
Una posible limitación de este manuscrito es que los datos obtenidos se compararon con la
información disponible de un estudio de varios años. Sin embargo, a nuestro entender, es la única
referencia existente hasta la fecha en la población española.

Conclusiones
Las mujeres con AR pueden tener una predisposición a la enfermedad de cálculos biliares que puede
manifestarse en la mediana edad o más en comparación con las mujeres en la población
general. Esta situación podría estar relacionada con la inflamación crónica y el metabolismo de las
HDL. La enfermedad de los cálculos biliares podría considerarse una nueva comorbilidad en
pacientes con AR que ha recibido poca atención, aunque contribuye en gran medida a los costos de
atención médica y la morbilidad de los pacientes.

Responsabilidades éticas
Protección de sujetos humanos y animales.
Los autores declaran que no se realizaron experimentos en humanos o animales para este estudio.

Confidencialidad de los datos.

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de
datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

The authors declare that no patient data appear in this article.

Conflictos de interés
Ninguno de los autores tiene conflictos de interés.