Berkurang nya Aktivitas thrombospondin pada paparan nikel
Nickel dan komponennya merupakan senyawa karsinogen pada manusia yang
terdokumentasi di beberapa tempat, dan baru-baru ini mekanisme molekuler karsinogenesis Nikel telah diidentifikasi. Nikel memiliki ikatan yang jauh lebih tinggi terhadap protein dibandingkan DNA, dan dengan demikian senyawa Nikel telah ditemukan secara selektif merusak daerah kromosom heterogenik yang kaya protein, salah satunya yang telah teridentifikasi yaitu protein thrombospondin. Pada penelitian ini ditemukan ekspresin protein thrombospondin yang menurun pada sel-sel tumorigenik yang bertransformasi akibat nikel atau Ni-transformed cell. Protein Thrombospondin memiliki banyak fungsi pengaturan penting, termasuk yang diketahui, penghambatan angiogenesis kapiler dan pengaturan pertumbuhan dan diferensiasi dalam berbagai sistem. Bahkan, sejumlah studi juga mengaitkan protein thrombospondin dengan sindrom penuaan dini (sindrom Werner), di mana ekspresi gen thrombospondin meningkat (26). Selain itu, terdapat keterkaitan fungsi protein trombospondin dan sifat pertumbuhan sel yang mengarah pada karsinogenesis. Kadar thrombospondin tidak menurun pada sel-sel immortal SV40, tetapi ditemukan lebih rendah pada sel manusia yang mengalami transformasi (24, 25). Dalam memahami sifat multistase karsinogenesis, penting untuk mengidentifikasi protein kontrol yang dalam ekspresi dapat meningkat dan menurun. Studi tentang mekanisme yang terlibat dalam ekspresi gen akan mengidentifikasi proses pengaturan yang penting, yang mungkin terganggu pada sel kanker. Sejumlah protein yang mengalami inaktivasi fungsi dikarenakan mutasi, telah terbukti penting dalam proses karsinogenik , termasuk gen Rb dan gen p53 (29, 33). Hal yang menarik ditemukan bahwa gen Rb ternyata bisa dipengaruhi oleh transkripsi thrombospondin dan terutama pada Nickel-transformed cells. Namun, kadar mRNA dasar gen Rb mirip dengan CHE dan Ni-2. Secara umum, gen Rb dianggap berinteraksi dengan faktor transkripsi protein lainnya, dan dalam hal ini, ia berperan mengatur transkripsi. Baik pTSPCAT3A dan pTSPCAT7A plasmid diekspresikan dalam sel pada tingkat yang kurang lebih sama seperti yang dinilai oleh aktivitas CAT. Meskipun promotor thrombospondin lebih pendek di plasmid pTSPCAT7A, kedua plasmid memiliki dua elemen pengaturan Sp1. Rb telah terbukti mengatur Transkripsi yang diperantarai Sp1dari insulin like growth factor II, dan oleh karena itu kami menyimpulkan bahwa fungsi Rb dalam hal ini adalah untuk mengaktifkan ekspresi gen thrombospondin (12). Inaktivasi gen thrombospondin juga bisa melibatkan mutasi atau perubahan pada methylation dalam promotornya. Kami juga melihat bahwa sel-sel tikus Ni-resistant menunjukkan penurunan transkripsi trombospondin. Data pendahuluan menunjukkan bahwa promotor thrombospondin mengalami hypermethylated pada nickel-resistant cells dibandingkan dengan wild-type cells atas dasar HpaII and MspI restriction enzyme digestion patterns (6a). Studi selanjutnya akan mempelajari bagaimana nikel menginduksi hypermethylation dari promotor trombospondin serta promotor gen lainnya.