PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS Y

MODELOS COMPARTIMENTALES
• Es necesario conocer los mecanismos
biológicos por los cuales el fármaco se
absorbe, circula en sangre y se distribuye, las
formas de cómo cumple su efecto
farmacológico en el lugar de acción, los
mecanismos de biotransformación o
metabolización y cómo se eliminan y excretan
sus metabolitos o el mismo fármaco
inalterado para poder comprender su acción
terapéutica
• Los procesos que sufre el fármaco en el
organismo como son:
– Liberación a partir de la forma farmacéutica.
– Acceso del fármaco inalterado a la circulación
sistémica (absorción).
– Distribución a distintos lugares del organismo,
incluyendo la biofase.
– Eliminación del fármaco del organismo por
biotransformación de la molécula original a uno o
varios metabolitos, que suelen ser menos tóxicos y
menos efectivos que aquella (metabolismo).
– Excreción del fármaco o los metabolitos del organismo
por cualquier vía (renal, biliar, salivar, etc.).
 Representación del
área bajo la curva
(AUC) y algunos
parámetros
farmacocinéticos

En ella se resumen los principales

procesos que concurren en el fármaco,
absorción, distribución, metabolización y
excreción. La relación de la curva de
concentraciones plasmáticas con algunos
parámetros farmacodinámicos se recoge
en dicha figura, dónde CME y CMT
representan la concentración mínima
eficaz y la concentración máxima
tolerada, respectivamente. CMT es la
concentración mínima necesaria en los
receptores para que se produzca el efecto
farmacológico. CMT representa la
concentración a la cual se comienzan a
manifestar los efectos indeseables.
• La curva de concentraciones plasmáticas muestran otros valores parámetros
cinéticos como:
• Cmax (Concentración Máxima): Parámetro que depende de la dosis administrada y
de la relación entre las constantes de velocidad de absorción (Ka) y eliminación
(Ke).
• tmax: Tiempo necesario para que se alcance Cmax. Es proporcional a la velocidad
media de absorción.
• AUC (Area bajo la curva): Cálculo matemático obtenido al representar las curvas de
concentraciones plasmáticas frente al tiempo y que serelaciona con la cantidad de
fármaco que llega inalterada a la circulación sistémica.
• t1/2 (Semivida de eliminación): Tiempo que tarda la concentración plasmática en
reducirse a la mitad.
• En la práctica clínica la absorción de un fármaco se expresa en función de dos
parámetros, la concentración sérica máxima (Cmax) y el tiempo en el que se
alcanza dicha concentración (tmax).
• Otros parámetros de valoración farmacocinética son:
• Volumen aparente de distribución (Vd): Relaciona la dosis administrada con la
concentración plasmática resultante. Es un concepto teórico ya que para la
determinación del Vd se considera al organismo como un único compartimiento
homogéneo en el que se distribuye el fármaco:

• El conocimiento de Vd es importante para calcular la dosis inicial de carga de un

• fármaco determinado y su vida media de eliminación.
• Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). Es el tiempo necesario
para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede
definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la
mitad.
• Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad
de tiempo. Es generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas.
• Clearance sistémico o total: Es el índice o la depuración de un fármaco por unidad
de tiempo, por todas la vías.
• Clearance hepático: Es la eliminación de un fármaco por biotransformación
metabólica y/o eliminación biliar. En los fármacos que poseen gran clearance
hepático como clor-promazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol es
importante tener en cuenta el flujo sanguíneo hepático. Toda modificación de este
flujo modifica el clearance. También es importante el funcionalismo del hepatocito
(insuficiencia hepática).
• Clearance renal: Es la cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo y
fármaco en la vía renal. En este proceso intervienen la filtración glomerular, la
secreción activa y la reabsorción. Por filtración sólo pasa lafracción libre no ligada a
proteínas. El clearance depende de la proporción de fracción libre del fármaco. La
secreción activa depende de las proteínas transportadoras, las enzimas que
intervienen y el grado de saturación de los transportadores. También es
importante para la determinación del clearance renal el número de nefronas
funcionantes.
El Cl no indica cuánta es la cantidad de fármaco que se elimina sino el volumen de
plasma que es liberado por minuto:
Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.
• Concentración estable o “steady state”: Los parámetros farmacocinéticos (vida media,
Vd, Cl) determinan la frecuencia de la administración de los fármacos y las dosis para
alcanzar el estado de concentración estable o “steady state” de un fármaco. Es
importante considerar que el efecto farmacológico o la acción terapéutica depende de
que el fármaco alcance y mantenga una concentración adecuada en el sitio de acción y
ésto depende del estado de la concentración estable.
• Biodisponibilidad: Fracción de la dosis administrada que llega al plasma y que está
disponible para cumplir el efecto farmacológico. La biodisponibilidad de los
medicamentos es actualmente una de las propiedades fundamentales de su calidad, ya
que las diferencias en la cantidad absorbida de un fármaco y/o en la velocidad de
absorción, conducen a rendimientos terapéuticos distintos. La biodisponibilidad es una
garantía farmacéutica necesaria, al igual que la pureza del fármaco y su valoración
biológica, y por lo tanto debe ser objeto del control de calidad a que deben someterse
todos los medicamentos. Para facilitar la absorción y obtener la respuesta terapéutica
deseada, es necesario que el fármaco se libere a una velocidad y cantidad precisa. La
cinética de disolución es un aspecto muy importante en la biodisponibilidad de los
medicamentos que se administran por vía oral, especialmente en forma sólida
(comprimidos, grageas, etc.) que es la forma más habitual y conveniente de administrar
fármacos. Regulando las características cinéticas del proceso de disolución de un
medicamento o de su principio activo desde la dosificación, es posible controlar la
cinética del proceso de absorción y así regular la evolución plasmática del principio activo
en el organismo, es decir su biodisponibilidad. Por ello en Farmacotécnia es importante
conocer los factores de los que depende la disolución del medicamento y su cinética,
para correlacionarlos con los parámetros farmacocinéticos que ocurrirán “in vivo”.
• Bioequivalencia. Dos formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo
pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioequivalentes o
equivalentes biológicos. Es decir que para que dos medicamentos que contienen el
mismo principio activo, sean bioequivalentes, deben poseer una velocidad de absorción y
una extensión o magnitud de la absorción, similares. El efecto farmacoterapeútico será
también similar y en la práctica podrán utilizarse indistintamente.
 Modelos farmacocinéticos
• Para que la interpretación de las relaciones entre concentraciones y el efecto del
fármaco sea correcta es necesario proponer un modelo farmacocinético que
simplifique el complejo sistema biológico que es el organismo y los procesos que el
fármaco experimenta en él. Se utilizan diferentes tipos de modelos matemáticos, a
partir de los cuales se desarrollan las ecuaciones que describen la evolución
temporal de las concentraciones plasmáticas de fármaco en el organismo con los
procesos de absorción, distribución y eliminación.
• Estos modelos permiten:
– Predecir concentraciones plasmáticas, tisulares y urinarias con cualquier régimen de
dosificación.
– Calcular el régimen de dosificación óptimo para cada paciente.
– Estimar la posible acumulación del fármaco o sus metabolitos.
– Correlacionar concentraciones de fármaco con efecto farmacológico ontoxicológico.
– Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las formulaciones.
– Describir el efecto de los cambios fisiológicos o patológicos en la absorción.
– Distribución y eliminación de los fármacos.
– Explicar interacciones entre fármacos.
• Existen, principalmente, 2 tipos de modelos:
– Modelos compartimentales.
– Modelos fisiológicos.
• Los modelos compartimentales (Figura 4) son modelos
determinísticos, porque las concentraciones observadas
determinan el tipo de modelo requerido para describir el perfil
cinético del fármaco. Representan al organismo como una serie de
compartimentos conectados reversiblemente unos con otros. El
número de compartimentos necesarios para describir
adecuadamente el comportamiento del fármaco en el organismo es
el índice utilizado para categorizar estos modelos. Así, se habla de
modelos monocompartimentales, bicompartimentales o
multicompartimentales. Desde el punto de vista matemático éstos
modelos se construyen utilizando ecuaciones diferenciales lineales.
Conceptualmente, el fármaco tiene un comportamiento dinámico y
la velocidad de los procesos se cuantifica mediante constantes de
velocidad de entrada y salida del compartimiento como se muestra
en la Figura 4.
Figura 4: Representación esquemática de
modelos compartimentales

Los modelos fisiológicos son

también conocidos como modelos
de flujos o modelos de perfusión y
están basados en el conocimiento
de datos anatómicos y fisiológicos.
La principal diferencia entre estos
modelos y los modelos
compartimentales es que los
modelos fisiológicos pueden ser
aplicados a diferentes especies
animales y, con algunos fármacos,
la extrapolación de resultados al
hombre es relativamente sencilla y
fiable.
 Vertiente CUANTITATIVA
de la farmacocinética
Hemos visto la vertiente descriptiva de la
serie LADME
Ahora veremos
fórmulas, parámetros y modelos matémáticos que
nos permitirán determinar:
DOSIS
FORMA FARMACÉUTICA VÍA DE
ADMINISTRACIÓN INTÉRVALO DE
ADMINISTRACIÓN

Adecuada al medicamento y al paciente

 Concentraciones Plasmaticas

Vía extravasal
Vía intravenosa

2
1 absorción >> eliminación
3 2 absorción = eliminación
3 absorción << eliminación 4
eliminación
Solamente eliminación
1
4

Tiempo

Admón del fco y toma de muestras a diferentes tiempos

Asumimos que las Cp de fco determinarán la [fco] en

el lugar de acción, duración e intensidad del efecto
fcológico
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración mínima
eficaz (CME)

Cp de fco mínima a
partir de la cual
aparece efecto
fcológico.

Indica que hay

suficiente fco en el
lugar de acción
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Periodo (o tiempo) de
latencia (PL)

Tiempo que pasa desde

la admón del fco, hasta la
aparición del efecto
fcológico (hasta que se
llega a la CME)
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración máxima
(Cmáx)

Cp más alta de la curva

(absorción=eliminación)

Tmáx

Tiempo tras el cual se

alcanza la Cmáx
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Duración del efecto

(TE)

Periodo de tiempo
durante el cual el fco se
mantiene en Cp
eficaces
fcológicamente
(por encima de la CME)

T1 T2 TE= T1- T2
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Intensidad del efecto

(IE)

(IE) = Cmax - CME

En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Concentración mínima
tóxica (CMT)

Cp de fco por encima de la

cual el fco da lugar a
efectos adversos
relacionados con la
dosis.
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco

Rango o margen
terapéutico

(CMT - CME)
Intervalo de Cp del fco
que producen efecto
fcológico sin dar lugar a
efectos adversos
relacionados con la
dosis.
 Alteraciones en la serie LADME
modificará la Cp del fco y sus efectos

CMT CMT

CME CME

Tiempo Tiempo

Menor absorción o mayor eliminación Mayor absorción o menor eliminación

Menor intensidad y duración del efecto Mayor intensidad y duración de efecto farmacológico
farmacológico Efectos adversos relacionados con la dosis

Infratratamiento Sobretratamiento
 Vías de admón y forma farmaceutica
(liberación-absorción)
tienen un efecto importante
A) Influencia de la vía de B) Influencia de la preparación
administración farmacéutica

Vía intravenosa

Vía intramuscular Solución

Vía oral Cápsulas

Vía rectal CME Comprimidos CME

Tiempo Tiempo
 Modelos farmacocinéticos
•Simplifican los numerosos y complejos procesos que tienen lugar
desde que fco es administrado al organismo hasta su total
eliminación.

•Si bien el organismo es un sistema

multicompartimental de elevada complejidad, los modelos
monocompartimental y el bicompartimental son los más
utilizados.

•Nos permiten calcular parámetros fcocinéticos necesarios para

establecer: Dosis, Forma farmaceutica, Vía de admón e
Intérvalo de admón MÁS APROPIADO EN CADA CASO (fco-
individuo)
 Modelo monocompartimental
Modelo más sencillo
basado sobre unas premisas que simplifican la realidad y aunque
con limitaciones nos permiten abordar el estudio de las
características cinéticas de un fco

El modelo asume que:

a) Organismo = compartimento único b) Distribución del fco

inmediata y homogénea c) Liberación y Absorción se
unen=ENTRADA d) Metabolismo y Excreción se
unen=ELIMINACIÓN e) La entrada y eliminación del fco son
directamente proporcionales a la concentración de fco.
 Modelo bicompartimental
Modelo un poco más complejo
basado en las siguientes premisas

A diferencia del monocompartimental

a) Organismo = 2 compartimentos
-CENTRAL: Órganos ↑ irrigados o agua del organismo -
PERIFÉRICO: Órganos ↓ irrigados y tejidos b) Distribución en 2
fases:
-1ª CENTRAL: rápida y homogénea, todo el agua -2ª
PERIFÉRICA: más lenta, en tejidos

Al igual que en modelo monocompartimental

Liberación y Absorción se unen =ENTRADA
Metabolismo y Excreción se unen = ELIMINACIÓN
 Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
Velocidad de DESAPARICIÓN del fco de un compartimento
nº de moléculas de un fco que desaparece de un compartimento por
unidad de tiempo.
Velocidad de absorción (ka) desaparición desde lugar de admón.
hacia plasma
Velocidad de eliminación (ke) el fco. desaparece del plasma
Plasma Compartimento
Absorción:
Liberación del fco de forma farmacéutica
Disolución
Metabolismo presistémico.
Absorción propiamente dicha

Eliminación:
Metabolismo
Excreción
 Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS
DE CINÉTICAS
PROCESO DE ORDEN 1:
la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco que
desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo
(dt)” y depende de la constante de desaparición (K) y del nº de
moléculas que se encuentren en solución en el lugar del que
desaparece (C).

Transformación semilogarítmica
CINÉTICA LINEAL
Orden 1
K= pendiente

Difusión pasiva
Mayoría de formas
farmacéuticas
Tiempo Tiempo

-dC/dt = kC Concentración del fco

 Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD TIPOS
DE CINÉTICAS
PROCESO DE ORDEN 0:
la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco que
desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de tiempo
(dt)” solamente depende de la constante de desaparición (K)
Orden 0
Transformación semilogarítmica Difusión facilitada
Transporte activo
perfusión intravenosa
K= pendiente
gases anestésicos
preparados de absorción mantenida
i.m., s.c. o dérmicos preparados
orales de liberación lenta,

Tiempo Tiempo

-dC/dt = k Concentración del fco

 PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Velocidad de absorción: Cinética de orden 1
-dC / dt = ka C
Velocidad de absorción:
la concentración de fco que se absorbe por unidad de tiempo (-
dCp/dt) va disminuyendo exponcenialmente, a medida que
disminuye la concentración del fco en el compartimento del que
desaparece.
Ejemplo: Ka = 0,05 h -1 indica que en 1 hora se absorberá el 5 % de
las moléculas de fco en disolución.
La semivida de absorción (t1/2a ): tiempo que tarda en
reducirse a la mitad el número de moléculas de fco que
quedan por absorberse, es inversa a la Ka t1/2a = 0,693/Ka*

(*ya veremos de donde obtenemos este valor)

Difusión pasiva, mayoría de formas farmacéuticas
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Biodisponibilidad
Cantidad de fco absorbida
Biodisponibilidad en relación a
la cantidad de fco administrada.
ABCA=ABCB
Se calcula el área bajo la curva (ABC)
de Cp del fco.
A
ABC = Co/ ke
B

CME Se expresa en % en relación a

La Vía intravascular:
Biodisponibilidad del 100%
Tiempo

Para el mismo principio activo:

Comparamos el ABC por diferentes vías de admón y formas
farmacéuticas con ABCiv = 100%, y nos permite determinar dosis
adecuada
 PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Bioequivalencia
Parámetro más restrictivo
Requisito para especialidades Bioequivalencia
farmacéuticas genéricas (EFG)

Un fco genérico, además de la

misma formulación y principio
activo que otro fco ya
comercializado CME

ha de ser bioequivalente:
=ABC Tiempo

=Cmax
=Tmáx
diferencia aceptables ± 20%
 PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución aparente (Vd): relaciona la
cantidad total del fco que hay en el organismo en un
determinado momento con la Cp del fco

Vd= Dosis
C0

El Vd se utiliza para calcular la dosis inicial que debe administrarse para

alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en situaciones urgentes
(dosis de choque).

Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)

PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (ke)

1.- Dosis única intravenosa. Curva de 2.- Transformación

concentraciones plasmáticas logarítmica
exponencial ajustable a la
eliminación del fco en un proceso de
orden 1.
logC = logC0- k . t
C=C0 e-kt 2,303

Constante de eliminación, ke: pendiente directamente

proporcional a velocidad de eliminación
 PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (t1/2)
Vida media biológica (t1/2): tiempo necesario para que la
concentración del fco se reduzca a la mitad

logC = Log Co - kt/2.303

logC = Log Co/2 - kt/2.303

t1/2 = 0.69ke

A mayor velocidad de eliminación menor vida media

Depende de: Permite establecer:

•Distribución •Intervalo de dosificación
•Metabolismo •En caso de intoxicación
•Excreción •tiempo necesario para que desaparezca el
efecto tóxico
 PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (Clr)
Aclaramiento renal (Clr): volumen plasmático que el riñón
es capaz de depurar de fco por unidad de tiempo.

Clr = (Cu x Vu)/Cp

Cu: Conc. Fco en orina; Vu: flujo urinario; Cp: Conc. Fco en plasma

Muy variable 1 a 700 ml/min; Importante: Fcos excretados

sin metabolismo previo
Depende de:
Filtración glomerular:
Filtra 20% del flujo plasmático
Deja pasar mol. <20.000 Da
Secreción tubular
Transportadores activos—Interacciones
Difusión pasiva
pKa, pH de la orina
 RESUMEN PARÁMETROS
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS ÚNICA
1. Absorción
Biodisponibilidad. ABC = Co/ke
Bioequivalencia (EFG): = ABC, Cmax, Tmax ± 20% 2.
Distribución (volumen de distibución aparente) Vd =
dosis/Co
Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)
3. Eliminación
C = Co . e-kt
log C = log Co - k . t/2,303 Constante
de eliminación ke
Vida media biológica t1/2 = 0.69ke
Aclaramiento renal Clr = (Cu x Vu)/Cp
r
 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
Tratamientos prolongados, intervalos de admón (τ) regulares para
mantener efecto terapéutico.
1) Dosis de choque
2) Situación de equilibrio estacionario: mantener controlada la
fluctuación (Cmínss-Cmáxss) dentro del rango terapéutico.

Cp

Cp
τ Equilibrio
estacionario
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE CHOQUE
Inicio del tratamiento, máx. efecto en menor tiempo.

Si la vía es intravenosa: biodisponibilidad 100% (f=1)

Dosis de choque= Cp x Vd

Si la vía es de otro tipo hay que tener en cuenta que la

biodisponibilidad (f <1)
Dosis de choque= (Cp x Vd)/f
 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ =
(Cmed ss x Cl)/f
D: dosis
τ : Intervalo de admón
D/τ : Tasa de dosis por intervalo de admón.: (dosis/horas;
dosis/días)
Cmed ss: [fco] media deseada en equilibrio estático f:
biodisponibilidad del fco vía oral
Cl: aclaramiento del fco

Con esta formula establecemos la

dosis/tiempo
 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ =
(Cmed ss x Cl)/f

EJEMPLO
Queremos una Cp de 6 mg/l de un fco con rango
terapéutico de 4 a 10 μg/ml, Cl = 25 L/h y f = 83%.

Aplicamos la fórmula:
D/τ = (6 mg/L x 25 L/h)/0.83
D/τ = 181 mg/h; día= 24 h
D/τ = 181 mg/h x 24 = 4.34 ~ 4.5 g/día
 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ =
(Cmed ss x Cl)/f

Pero necesitamos fraccionar la dosis estableciendo una pauta de

dosificación para que las Cp de fco (tanto la Cmax ss como la Cmin ss)
estén siempre dentro del rango terapéutico del fco (4-12μg/ml).

Cuando (τ = t1/2), Cmáx ss / Cmin ss ~ 2.

EJEMPLO ANTERIOR
D/τ = 181 mg/h ó 4.3 g/día; τ = t1/2= 4h D
= D/τ x τ
D = 181 mg/h x 4 = 724 mg cada 4h
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL D/τ =
(Cmed ss x Cl)/f

¿Qué cantidad de fco esta tomando el paciente si el

comprimido es de 750 mg?

Cmed ss = (f x D/τ) / Cl)

Cmed ss = (0.83 x (750mg/4h)) / 25 L/h
Cmed ss ~ 6.23 mg/L = 6.23 μg/ml

Dentro del rango terapéutico (4-10 μg/ml)

 MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES

Hay otras fórmulas, todo depende de qué variables sepamos:

D= (Cmed ss x Vd x t)/ f x 1.44. t1/2

A veces queremos saber las Cmax ss y Cmin ss: la Cmax ss
está muy cerca de la CMT (toxicidad) y/o la Cmin ss es
baja (Infratratamiento)

Cmáx ss= (f x D) / Vd x 1/1-e-kt

Cmin ss= Cmáx ss x e-kt

e-kt: fracción de dosis restante a lo largo de τ 1/1-

e-kt: Factor de acumulación del fco