“ALTERACIONES EN LOCUS AUTS1 Y AUTS2

ASOCIADOS AL NEURODESARROLLO Y ADAPTACIÓN

SOCIAL DEL TRASTORNO AUTISTA”

“ALTERATIONS IN LOCUS AUTS1 AND AUTS2

ASOCIATED WITH NEURODEVELOPMENT AND
SOCIAL ADAPTATION OF AUTISTIC DISORDER”

AUTOR CORRESPONSAL:

RODRIGO MARTÍN FRANCO GAMARRA

rodfranco7@gmail.com - 979909798

TRUJILLO - PERÚ

2014
 ÍNDICE

CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN ................................................................................ 1

CAPÍTULO II: LOCUS DE SUSCEPTIBILIDAD AL AUTISMO .......................... 3

2.1. Locus de susceptibilidad al autismo 2 (AUTS2) ................................................... 4

2.2. Locus de susceptibilidad al autismo 1 (AUTS1) ................................................ 6

CAPÍTULO III: LOCUS AUTS1 Y AUTS2 EN EL DESARROLLO

NEUROLÓGICO DEL TEA ......................................................................................... 8

3.1 Sinaptogénesis y migración neuronal .................................................................. 8

3.2 Alteraciones del gen AUTS2 durante la neurogénesis ..................................... 10
3.3 Alteraciones del locus AUTS1 en el proceso de sinaptogénesis ...................... 12
3.3 Alteración en la vía de señalización inducida por Reelin durante la migración
neuronal ..................................................................................................................... 13

CAPÍTULO IV: LIMITACIONES EN EL PROCESO DE ADAPTACIÓN

SOCIAL EN PERSONAS CON TEA ......................................................................... 15

4.1 Comportamientos estereotipados y conductas repetitivas .................................... 15

4.2 Empatía en personas con TEA .............................................................................. 16
4.3 Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) .............................. 16
4.4 Déficits de las habilidades sociales y sus efectos sobre la comunicación ............ 16
4.5 Dificultades en el lenguaje y los problemas en la comunicación ......................... 17

CONCLUSIONES ........................................................................................................ 18

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ....................................................................... 19

RESUMEN

Introducción: El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por el

deterioro de las funciones relacionadas con la maduración del sistema nervioso central.

Pertenece al grupo generalizado de trastornos del desarrollo mejor conocido como

trastornos del espectro autista (TEA). Durante los últimos años, la incidencia de este

trastorno se ha incrementado significativamente, e investigaciones determinaron la

implicancia de locus de susceptibilidad al autismo (AUTS), sobresaliendo entre ellos

AUTS2 y AUTS1. Cuerpo: AUTS1 cumple un papel crítico en el desarrollo neurológico,

por lo que mutaciones en esta región afectarían genes íntimamente relacionados como

FOXP2, CNTNAP2 y MeCP2. Asimismo, variaciones en las regiones de los genes

Dock4, IMMP2L y RELN, pertenecientes al locus AUTS1, han sido asociadas a defectos

en la sinaptogénesis y migración neuronal. Estas alteraciones se ven reflejadas en

limitaciones del lenguaje, conductas estereotipadas y repetitivas, empatía y en el déficit

de atención e hiperactividad, lo cual genera problemas en la comunicación y restringe el

proceso normal de organización y equilibrio estructural respecto al entorno social.

Conclusiones: Las alteraciones en los locus AUTS1 y AUTS2 derivan en anomalías en

los procesos indispensables del neurodesarrollo, las cuales generan las limitaciones de

comunicación y adaptación social en el trastorno autista.

Palabras claves: Autismo, TEA, AUTS1, AUTS2, neurodesarrollo, migración neuronal,

sinaptogénesis, adaptación social.

ABSTRACT

Introduction: Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by impaired

functioning related to the maturation of the central nervous system. It belongs to the

general group of developmental disorders best known as autism spectrum disorders

(ASD). During last years, the incidence of this disorder has increased significantly, and

researchings determined the implication of autism susceptibility locus (AUTS), excelling

including variations of AUTS2 and AUTS1. Body: AUTS1 plays a critical role in

neurodevelopment, so mutations in this region affect genes closely related as FOXP2,

CNTNAP2 and MeCP2. Also, variations in regions of genes Dock4, IMMP2L and RELN,

belonging to AUTS1 locus, have been associated with defects in synaptogenesis and

neuronal migration. These alterations are reflected in limitations of language, stereotyped

and repetitive behavior, empathy and attention deficit hyperactivity disorder, which

causes problems in communication and restricts the normal process of organization and

structural balance relative to the social environment. Conclusions: Alterations in AUTS1

and AUTS2 locus result in defects in essential processes of neurodevelopmental which

influence on the expression of the limitations of communication and social adaptation in

the autistic disorder.

Key words: autism, ASD, AUTS1, AUTS2, neurodevelopmental, neuronal migration,

synaptogenesis, social adaptation.

CAPÍTULO I: INTRODUCCIÓN

El autismo es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por déficits variables en la

interacción social, dificultades en el uso del lenguaje, conductas estereotipadas y

repetitivas e intereses restringidos1. Pertenece al grupo generalizado de trastornos del

desarrollo, mejor conocido como trastornos del espectro autista (TEA). Los TEA abarcan

diversos problemas caracterizados por el deterioro de funciones relacionadas con la

maduración del sistema nervioso central, siendo el autismo la expresión más grave de

estos2. La prevalencia de TEA se ha incrementado significativamente durante las últimas

cuatro décadas desde 4/10000 hasta un rango de 62/10000 según revisiones recientes de

la Organización Mundial de la Salud (OMS); esto quiere decir que uno de cada 160 niños

padecen cuadros de TEA y su discapacidad consiguiente. Esta estimación representa una

cifra media, pues la prevalencia observada varía en función del año y métodos de

investigación; por lo que se han observado tasas sustancialmente mayores3, 4. Las

estadísticas muestran una incidencia aún mayor en pacientes varones; con una proporción

de 4:1 en relación a los de sexo femenino5. El Perú, a diferencia de otros países

latinoamericanos, no cuenta con datos específicos respecto a la población que presenta

TEA, siendo esta gama de trastornos considerados dentro del grupo de discapacitados

físicos, sociales, cognitivos y mentales, constituyendo el 31,4% de la población referida6.

La complejidad y variedad de manifestaciones clínicas presentes en los cuadros de TEA

sugiere la existencia de una multicausalidad. Los avances más recientes destacan la

importancia de factores genéticos que dan lugar a alteraciones cerebrales tempranas,

otorgándole a la enfermedad un alto grado de heredabilidad y de heterogeneidad genética.

1
Dado el fuerte componente genético de la enfermedad, numerosos estudios moleculares

se han centrado en la exploración del genoma de individuos afectados y sus parientes más

cercanos, identificándose locus de susceptibilidad conocidos como AUTS (autism

susceptibility)5. Dentro de estos locus, existen genes importantes en diversos procesos del

neurodesarrollo que están afectados en personas con TEA.

Ante el incremento significativo del número de pacientes con TEA a nivel mundial y los

recientes descubrimientos sobre los locus de susceptibilidad AUTS en este trastorno, la

presente revisión monográfica tiene la finalidad de describir cómo las alteraciones de los

locus AUTS1, AUTS2 y genes asociados durante el neurodesarrollo influyen en la

adaptación social de pacientes con trastorno autista.

OBJETIVO GENERAL

 Describir la influencia de las alteraciones en los locus AUTS1 y AUTS2 durante

el neurodesarrollo y su repercusión en la adaptación social de pacientes con

trastorno autista.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Determinar los locus de susceptibilidad implicados en el trastorno del espectro

autista.

 Explicar el mecanismo de sinaptogénesis y migración neuronal.

 Determinar las alteraciones en los locus AUTS1 y AUTS2 presentes en la

sinaptogénesis y migración neuronal en personas con trastorno autista.

 Determinar las limitaciones que presentan las personas con trastorno autista, las

cuales determinan las dificultades en la adaptación social.

2
CAPÍTULO II: LOCUS DE SUSCEPTIBILIDAD AL AUTISMO

El componente genético de los TEA ha sido bien documentado como un contribuyente

fundamental en la etiología de la enfermedad. Los estudios en base a familias y gemelos

indican la presencia de factores genéticos fuertes en la susceptibilidad al trastorno

estimando la heredabilidad de la enfermedad por encima del 90%7 y el riesgo de

recurrencia entre hermanos es 25-60 veces mayor que la prevalencia entre la población5.

Sin embargo rara vez los cuadros de TEA toman la forma de un trastorno monogénico

(Fig. 1), por el contrario varios locus de susceptibilidad (AUTS) han sido implicados en

estos trastornos, sobresaliendo de entre ellos las variaciones de los locus AUTS2 y

AUTS1, cuyas regiones génicas y sus interacciones con otros genes están altamente

implicadas en la etiología del TEA, motivo por el cual nos centraremos en ellos en la

presente sección.

Fig 1. Regiones génicas asociadas a TEA. 1 Tomado de: Celia Cerrato Rivera.
Caracterización de la región cromosómica 15q11-q13 del genoma humano
Variabilidad genómica en el autismo e identificación de ncRNAs. Universitat
Pompeau Fabra; Barcelona, 2007.

3
2.1. Locus de susceptibilidad al autismo 2 (AUTS2)

El gen AUTS2 se extiende por 1,2 Mb de ADN genómico en el cromosoma 7q11.22, y

consta de 19 exones que codifican para una proteína de función aún no determinada8, sin

embargo estudios realizados en el pez cebra han demostrado que cumple un papel crítico

en el desarrollo neurológico9. La secuencia proteica codificada por el gen AUTS2 es

altamente conservada, no presenta dominios transmembrana, pero se identifican dominios

SH2-SH3, dominios ricos en prolina y un predicho motivo PY (ProTyr) en los

aminoácidos 515-519. El motivo PY está implicado en interacciones entre proteínas, lo

que sugiere que AUTS2 puede estar implicado en la regulación transcripcional durante el

desarrollo neuronal. Presenta además 8 repeticiones CAC (His) que se han demostrado se

asocian con la localización en speckles nucleares, estructuras subnucleares donde se

almacenan y ensamblan los componentes de la maquinaria de empalme de ARN10.

Reordenamientos genómicos y variaciones estructurales en secuencias exónicas e

intrónicas del gen AUTS2 están implicadas en los cuadros de TEA. Algunas de las

variantes estructurales son exclusivamente no codificante, lo que sugiere que la

regulación inadecuada y la expresión posterior de AUTS2 podrían estar involucradas en

la progresión de la enfermedad11. Las variaciones en el número de copias (CNV) del locus

AUTS2 puede deberse a la susceptibilidad de esta región para los puntos de interrupción

cromosómica12, afectando la expresión de genes cercanos a esta región; lo que demuestra

que estas interrupciones pueden conducir a trastornos del desarrollo neurológico como

TEA8,10. Uno de ellos es el gen de la proteína 2 asociada a contactina, CNTNAP2, un

miembro de la superfamilia de las neuroxinas, está relacionado con los TEA debido a su

elevada expresión en regiones del cerebro temprano asociadas al trastorno11, 13

.

4
CNTNAP2 se encuentra en 7q35 en la región del locus AUTS15 (7q35-q36)14 y es

vinculado a problemas de lenguaje debido a su asociación con FOXP2, un factor de

transcripción que se une directamente al intrón 1 de CNTNAP2 y regula su expresión.

Esto sugiere una conexión entre estos dos genes en un circuito crítico para la cognición

superior humana y apoya la idea de que los TEA emergen como el extremo de un continuo

de variación del comportamiento normal.15

Por otro lado, análisis del genoma indican una metilación diferencial en los sitios CpG de

las regiones promotoras de AUTS2, lo que sugiere que no solo las variaciones en las

secuencias de ADN, sino también los cambios epigenéticos en el locus AUTS2 estarían

implicados en el desarrollo de características relacionadas con los TEA16. Estas marcas

epigenéticas son modificables tanto en la línea germinal y en los tejidos somáticos por

factores genéticos, ambientales y estocásticos. Se han observado diferencias

significativas en la metilación del ADN cerca de otros genes implicados en TEA, AUTS2

produce un cambio 1,33 veces en la expresión génica de la corteza cerebelosa en la

proteína de unión a metil-CpG2, MECP2, ubicado en Xq28 formando parte del locus

AUTSX317. MeCP2 es un represor transcripcional que ha sido implicado en trastornos

neurológicos como el síndrome de Rett y el autismo 16, 18.

A pesar de señalarse como un factor causante de TEA, se sabe muy poco acerca de los

mecanismos genéticos en el que está implicado AUTS210. En el cerebro en desarrollo de

mamíferos AUTS2 se colocaliza con T-box Brian 1 (Tbr1), un factor de transcripción

implicado en la identidad regional y laminar de neuronas postmitóticas19. SATB

homeobox 2 (SATB2) al igual que Trb1 regula la identidad de proyección dentro de las

capas corticales en los mamíferos. Últimos informes señalan que SATB2 regula la

expresión de Trb1, y este a su vez se une y activa de manera directa a AUTS2 regulando

5
así el desarrollo del neocortex20 y la identidad frontal de las neuronas. De la misma forma

que Trb1, AUTS2 se expresa en las capas profunda y superficial de la corteza Estos datos

son consistentes con la posibilidad de que SATB2 regula la expresión de Tbr1, que a su

vez se requiere para la expresión de AUTS2 en las neuronas de proyección del cuerpo

calloso. Publicaciones recientes destacan un déficit en las conexiones de largo alcance

(como conexiones callosas) y el exceso de conexiones corticales de corto alcance en

pacientes con TEA21.

Además, AUTS2 interacciona con componentes de la vía de señalización Notch

involucrada en la migración neuronal a través de su asociación con Reelin (RELN), otro

posible gen implicado en la etiología de los TEA y un objetivo de Trb121.

La interacción de AUTS2 con diferentes genes implicados en el neurodesarrollo que

modifican su regulación y expresión, sugiere que AUTS2 está involucrado y puede

funcionar como un regulador maestro en las vías relacionadas con los TEA10.

2.2. Locus de susceptibilidad al autismo 1 (AUTS1)

La base genética del autismo es compleja e implica múltiples genes con funciones

importantes en el desarrollo neurológico. El International Molecular Genetic Study of

Autism Consortium (IMGSAC) identificó el primer locus de vinculación al autismo en el

cromosoma 7q21-q32 siendo designado como AUTS15 con una puntuación LOD

multipunto máxima (MLS) de 2.53 en 87 familias. Los diferentes fondos genéticos juegan

un papel importante en la susceptibilidad a los cuadros de TEA22, siendo las alteraciones

en las regiones génicas de AUTS1 un tema de gran interés23.

6
DOCK4 se encuentra en la región 7q31.1 del locus AUTS1 y codifica una proteína

implicada en señalización intracelular. Miyamoto et al. (2010) demostraron que

deficiencias de DOCK4 reducen el crecimiento dendrítico y la ramificación de neuronas

hipocampales, a la vez que también este gen desempeña un importante papel en la

morfogénesis neuronal del sistema nervioso central embrionario. Por lo tanto alteraciones

genómicas de DOCK4 resultan en un efecto aditivo y puede conducir a un fenotipo más

grave de TEA22.

IMMP2L (IMP2 inner mitocondrial membrane protease-like), otro gen candidato

implicado en el autismo. Está situado en la región 7q31 del locus AUTS1 y codifica una

proteasa de la membrana mitocondrial interna. Abarca parcialmente un gen rico en

leucina 3 (LRRN3), que se encuentra altamente expresado en el cerebro fetal. Esto le

confiere un papel esencial en el reconocimiento y la diferenciación celular durante el

desarrollo neural, sugiriendo que alteraciones en el gen pueden reflejar diferencias en la

sensibilidad y la gravedad de la enfermedad5, 22.

Otro gen vinculado con los cuadros de TEA es el gen RELN ubicado en la región 7q22

del locus AUTS1 que codifica la proteína reelin, una serina proteasa de la matriz

extracelular presente en los procesos de señalización neuronal y guía la migración radial

de neuronas recién nacidas en el desarrollo de la corteza cerebral y el cerebelo24. Variantes

polimórficas de este gen podrían estar implicadas en un déficit de su función.

7
CAPÍTULO III: LOCUS AUTS1 Y AUTS2 EN EL DESARROLLO
NEUROLÓGICO DEL TEA

3.1 Sinaptogénesis y migración neuronal

La sinaptogénesis es un proceso madurativo activo que comprende la formación de un

locus liberador de neurotransmisores en la neurona presináptica, un campo receptor

postsináptico asociado y la alineación precisa de las especializaciones entre ellas; para lo

cual se ha dividido en seis fases que se dan desde el día cuarenta en el embrión hasta la

etapa adulta25, 29.

En la fase inicial o de reconocimiento, los axones crecen hacia regiones destinatarias

específicas, dirigidos por sus conos de crecimiento y regulados por moléculas pre y

postsinápticas y la glía circundante, estableciendo un sitio de contacto inicial, haciéndolas

competentes para la formación de sinapsis26, 27

. Después, esta unión se estabiliza

mediante señales inductoras bidireccionales procedentes de las moléculas de adhesividad

celular (CAM), constituyendo la fase inductiva28. En la siguiente fase, comienza a

diferenciarse los contactos axón-dendrita en botones presinápticos y especializaciones

postsinápticas y se acumulan en las terminales sinápticas las vesículas cargadas de

neurotransmisores, siendo necesarias las proteínas de andamiaje sináptico y la glía del

SNC. En la fase madurativa, se completa la formación estructural y funcional de las

sinapsis con el desarrollo de proteínas funcionales y espinas dendríticas. Luego, en la

fase de mantenimiento, la unión es estable y funcional, pero sufre la eliminación de

sinapsis y estabilidad sináptica como mecanismos reguladores. Finalmente, la fase de

plasticidad sináptica es un proceso activo durante toda la vida del ser humano que consiste

8
en diversas modificaciones estructurales, numéricas y funcionales de las sinapsis en

respuesta a distintos estímulo, regulando la eficacia de la transmisión sináptica26, 27.

Por otra parte, la migración neuronal hace referencia a una etapa del desarrollo del sistema

nervioso central (SNC) que se inicia alrededor del día cuarenta y dos y finaliza

aproximadamente al término del primer semestre. En este proceso intervienen múltiples

factores, siendo la expresión de genes específicos uno de los más preponderantes25, 29.

Las neuronas surgen del epitelio proliferativo que cubre el espacio ventricular a lo largo

del tubo neural, un área llamada la zona ventricular (ZV). A partir de ahí, las neuronas

recién diferenciadas adoptan dos estrategias principales para dispersarse en todo el SNC:

la migración radial a través de las glías radiales y la migración tangencial con trayectoria

ortogonal respecto a dichas glías. Durante la migración, las neuronas pueden alternar

entre movimiento radial a tangencial y viceversa30.

Los tipos de migración han sido estudiados en dos clases de neuronas corticales

principalmente: las neuronas de proyección corticales glutamatérgicos (también

conocidas como células piramidales) y las interneuronas GABAérgicas. Las células

piramidales se generan en la zona ventricular (ZV) del palio embrionario -techo del

telencéfalo- y alcanzan su posición final por migración radial. En contraste, las

interneuronas corticales nacen en el subpalio -base del telencéfalo- y llegan a la corteza

cerebral a través de una larga migración tangencial30, 31.

Las primeras neuronas corticales forman una capa primordial conocida como preplaca, la

cual consiste en células de Cajal-Retzius y la primera cohorte de las neuronas piramidales.

Las células de Cajal-Retzius, que dirigen la migración neuronal a través de la expresión

del gen RELN, proceden de fuentes paliales y colonizan la corteza a través de la

9
migración tangencial. La próxima cohorte de células piramidales, que forma la placa

cortical (PC), intercala y divide la preplaca en una capa superficial, la zona marginal (ZM

o capa I), y en una capa profunda, la subplaca (SP). Estudios han demostrado que las

capas II-VI de la corteza cerebral se generan en una secuencia de "adentro hacia afuera",

es decir, las neuronas generadas a principios residen en las capas más profundas, mientras

que las neuronas que nacen después migran pasando las capas existentes para formar

capas superficiales. En paralelo a este proceso, las interneuronas GABAérgicas migran a

la corteza, donde se dispersan tangencialmente en el ZM, SP, y la zona intermedia

inferior/zona subventricular (ZI/ZSV). Luego, las interneuronas cambian de migración

tangencial a radial para adoptar su posición final laminar en la corteza cerebral30, 32.

3.2 Alteraciones del gen AUTS2 durante la neurogénesis

El gen AUTS2 participa en diferentes procesos neuronales que determinan una parte del

fenotipo final de los cerebros autistas. En el desarrollo fetal, el AUTS2, a través de

estudios postmorten, se encontró expresado uniformemente en el telencéfalo, eminencia

ganglionar, esbozos del cerebro y más débilmente en el bulbo raquídeo. Más adelante,

AUTS2 mostró fuerte expresión en los lóbulos temporal, parietal y frontal,

principalmente10, 16. Otros estudios de TEA asociado a epilepsia mostraron que el lóbulo

temporal, una estructura importante del denominado cerebro social, presentaba

alteraciones morfológicas y funcionales33. Además, técnicas de neuroimagen mostraron

un desarrollo anormal de estructuras del lóbulo frontal así como una menor densidad de

materia gris y anormalidades en el funcionamiento en regiones fronto-estriatales34. Con

respecto al lóbulo parietal, se ha demostrado que lesiones en esta área provocan déficits

de atención selectiva35. También se encontró alta expresión en lugares del hipocampo

10
como el giro dentado, los campos de cornu ammonis 1 y 2 (CA1 y CA2) de células

piramidales, la eminencia ganglionar, núcleo caudado, núcleo del putamen, neocórtex y

corteza prefrontal10. El gen AUTS2 se expresa altamente en neuronas en desarrollo

especialmente de la corteza frontal y el cerebelo estrechamente asociados con la

neuropatología del autismo. La función específica de AUTS2 aún no está esclarecida por

completo, pero algunos estudios sugieren que podría estar implicado en la migración, la

guía de axones, elaboración de dendritas, sinaptogénesis, o aspectos relacionados con el

desarrollo neuronal en regiones del cerebro mencionadas anteriormente36.

Un gen cercano con el que interacciona AUTS2 es CNTNAP2. Análisis neuropatológicos

y fisiológicos en ratones con mutaciones para el gen CNTNAP2 han revelado anomalías

en la migración neuronal, reducción del número de interneuronas, además de una

actividad anormal de la red neuronal. Dichas anomalías están implicadas en las facetas

propias del comportamiento autista, incluyendo hiperactividad37 y problemas en el

lenguaje38. Este último está influenciado por CNTNAP2 que interactúa con FOXP2, el

cual regula al gen SRPX2 que codifica una proteína que interviene en la sinaptogénesis

en áreas asociadas al lenguaje 39. En otro mecanismo, FOXP2 regula el gen MET, el cual

se ha visto altamente expresada en la corteza temporal del cerebro de un feto durante la

15ava a 20ava semana de gestación, período en que la migración neuronal está casi

terminada y hay afluencia axonal en la placa de conexión junto a una reorganización

cortical, lo cual es clave para el desarrollo del lenguaje 40.

MeCP2 se encuentra en altas concentraciones en el cerebro humano y se asocia con la

maduración del sistema nervioso central (SNC) y la formación de los contactos

sinápticos41. Por otra parte, se ha demostrado que MeCP2 promueve la diferenciación

neuronal de las células madre y la represión de la diferenciación de astrocitos42. La

11
pérdida genética de MeCP2 ha sido identificada en cambios de las propiedades de células

neuronales en el locus cerúleos (involucrado en la respuesta al pánico y al estrés), la

fuente exclusiva de la inervación noradrenérgica de la corteza cerebral y el hipocampo43.

En un cerebro normal, MeCP2 está directamente involucrado en la regulación de

GABAérgicas44, dopaminérgicos, serotoninérgicos45, control glutamatérgica y el número

de sinapsis46. Por el contrario, la dopamina y la serotonina también pueden regular

diferencialmente la fosforilación de MeCP2, la cual está mediada por la interacción de

MeCP2 con el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que ejerce efectos

moduladores sobre el control glutamatérgico y las sinapsis GABAérgicas. Por lo tanto,

no es difícil de entender cómo la desregulación de MeCP2 es un participante importante

en muchos trastornos neurológicos46.

3.3 Alteraciones del locus AUTS1 en el proceso de sinaptogénesis

Alteraciones en la sinaptogénesis han sido hallazgos comunes en trastornos del

neurodesarrollo como el autismo38. Este proceso se asocia a la formación de espinas

dendríticas, que es importante para el establecimiento de circuitos neuronales funcionales.

Esto implica la diferenciación de neuritas mediante la modulación de la dinámica de la

actina, enriqueciendo así sus prolongaciones durante el desarrollo neuronal temprano. La

familia Rho GTPasa pequeña, incluyendo Rho, Rac y Cdc42, entre las que se encuentra

Dock4, desempeñan un papel clave en la regulación de la organización de la actina.

Estudios realizados en neuronas del hipocampo en cultivo mostraron que Dock4 regula

el establecimiento de la polaridad axón-dendrita y la arborización de las dendritas, dos

procesos críticos durante la diferenciación neural47. Una mutación en Dock4, presentes

en casos de TEA, conduce a una defectuosa extensión de los axones y polarización

12
neuronal. Debido a que estos son eventos tempranos del desarrollo crítico para la

formación de circuitos neuronales, sugieren que Dock4 puede ser importante para el

cableado del cerebro normal48.

Por otro lado, la perturbación de la función mitocondrial tiene consecuencias graves en

las neuronas por lo que mutaciones en proteínas mitocondriales se encontraron asociados

con una variedad de trastornos humanos, incluyendo trastornos neuropsiquiátricos como

TEA. Defectos en IMMP2L, una proteína de la membrana interna mitocondrial, puede

ser un factor de riesgo que afecta a la mielinización que se produce sobre todo en los días

postnatales tempranos49, y a la vez, su gen rico en leucina neuronal (LRRN3) está

altamente expresado en el cerebro fetal. Ambos genes juegan un papel esencial en el

hallazgo de la ruta axonal y la diferenciación celular durante el desarrollo neurológico50.

3.3 Alteración en la vía de señalización inducida por Reelin durante la migración

neuronal

El gen RELN mencionado anteriormente, se expresa en las células Cajal-Retzius. La

principal función de este gen en el periodo embrionario es la migración radial de neuronas

mediada por células de la glía radial, lo que conduce a la formación de placas celulares

con morfología y función diferentes51. Alteraciones en la expresión de RELN estarían

involucradas en el rápido crecimiento temprano de regiones específicas del cerebro de

pacientes con TEA52. Reelin se une a dos receptores principales con roles divergentes en

la migración neuronal: ApoER (apolipoprotein E receptor 2) y VLDLR (verylow-

densitylipoprotein receptor) que actúan para permitir y detener la migración neuronal,

respectivamente. Estudios sobre desarrollo de la corteza cerebral en ratas y primates han

demostrado que Reelin se une a la integrina α3β128. Reelin se une a sus receptores y los

recluta en forma de oligómeros e induce la activación de una quinasa de la familia Src-

13
tirosina / Fyn-quinasa, que conduce a la fosforilación de DAB1 (Reelin-transductor de

señales) en cuatro residuos de tirosina. La activación de Dab1 induce la activación de

fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), proteína quinasa B (PKB / Akt), y en última instancia

conduce a la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa (GSK3), que fosforila la proteína

Tau implicada en la estabilización de los microtúbulos. ApoER2, PI3K, y DAB1

contribuyen a la fosforilación de la cofilina, estabilizando a la actina e inhibiendo la

migración, lo que sugiere que Reelin puede actuar como una señal de parada. Finalmente,

ApoER2, se asocia con la proteína andamio PSD95, que ayuda a acoplar el complejo de

señalización Reelin con NMDAR (receptor de N-metil-D-aspartato). La fosforilación de

tirosinas de las subunidades NR2A y NR2B de NMDAR por la quinasa Fyn produce la

entrada de Ca2+ a través de NMDAR, incrementando la potenciación a largo plazo (LTP)

y la modulación de la plasticidad sináptica53 (Fig. 2). Debido a la función que desempeña

en el desarrollo del sistema nervioso, últimas investigaciones sugieren a RELN como un

importante contribuyente al riesgo genético en autismo54.

Fig. 2 Vía de señalización inducida por Reelin. Tomado de Folsom TD,

Fatemi SH. The Involvement of Reelin in Neurodevelopmental Disorders.
Neuropharmacology 2013; 68:122-135.

14
CAPÍTULO IV: LIMITACIONES EN EL PROCESO DE ADAPTACIÓN
SOCIAL EN PERSONAS CON TEA

Las alteraciones genéticas mostradas y sus consecuentes defectos en el desarrollo

neurológico han sido evidenciados en regiones específicas del cerebro autista implicadas

en la cognición social, el lenguaje y la empatía, principalmente55,56. De esta manera, el

autismo limita las habilidades de interacción social a una serie de características que

restringen el proceso normal de socialización. Czermainsk et al. (2014) manifiestan que

las personas con TEA presentan deficiencias que involucran diversos procesos, tales

como la planificación, la flexibilidad cognitiva, el control inhibitorio, la fluidez verbal y

las habilidades viso-espaciales y viso-perceptuales, las cuales son fundamentales en las

formas más complejas de la interacción social57. Incluso las alteraciones en la velocidad

de procesamiento de la información y procesos de atención parecen estar implicados en

los déficits apreciados en la tríada diagnóstica de TEA: deficiencias en la interacción

social recíproca, alteraciones en la comunicación verbal y no verbal, comportamientos

estereotipados y conductas repetitivas57, 58. Mebarak et al. (2009) indican que individuos

con TEA poseen además mucha dificultad para interpretar los gestos, las distintas

expresiones faciales y percibir cambios en el tono de voz o en la expresión de la mirada59.

4.1 Comportamientos estereotipados y conductas repetitivas

Esta característica de invariabilidad se comprobó gracias a la aplicación de una prueba

que consiste en generar una lista de veinte números al azar, en la que niños autistas tendían

a repetir varias veces un mismo número60. En su vida cotidiana, presentan un mismo

patrón de juegos y una rutina diaria preestablecida por ellos mismos, la que siguen

cautelosamente y rechazan totalmente cualquier cambio en ella61. Los cambios en la

15
rutina amenazan su sentido de la seguridad y comodidad, lo que puede causar gran

ansiedad. Se asustan ante la incertidumbre de no poder anticiparse a lo que va a pasar.

Todo esto provoca tensión en el niño, que suele manifestarse como autosegregación del

grupo62.

4.2 Empatía en personas con TEA

La empatía no solo nos permite dar sentido o entender las acciones de los demás; sino

también, predecir acciones, intenciones y sentimientos de otros, por lo que es un

componente esencial para la experiencia emocional y la interacción social, la cual puede

estar afectada en diferentes grados en personas con TEA56.

4.3 Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH)

Utilizamos el término de Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH)

para describir un trastorno del comportamiento como parte del TEA. Este trastorno

implica una dificultad generalizada en el espacio y el tiempo para mantener y regular la

atención, manifestándose como falta de reflexividad, actuando con impulsividad. Estos

individuos se presentan ante los demás como personas con escaso autocontrol, dejándose

llevar con frecuencia por sus emociones, deseos o necesidades63.

4.4 Déficits de las habilidades sociales y sus efectos sobre la comunicación

Desde que el autismo fue descrito por primera vez, las principales dificultades en la

interacción social han sido una característica definitoria de los individuos con TEA

además de poseer una considerable heterogeneidad64. El problema central que subyace a

las numerosas dificultades que se observan en las interacciones sociales es la falta de

atención conjunta y su "conciencia de compartir" o "compartir una actitud hacia una cosa

16
o evento"65. Danielle et al. (2010) describen la capacidad de considerar nuestros propios

pensamientos, necesidades, emociones, creencias, experiencias previas, motivos,

intenciones, y reconocer las diferencias entre uno mismo y los demás es de innegable

importancia en la gestión de la comunicación y la socialización65.

4.5 Dificultades en el lenguaje y los problemas en la comunicación

Se estima que un tercio de los individuos con TEA no desarrollan un habla natural

suficiente para satisfacer sus necesidades diarias de comunicación. Pacientes de bajo

funcionamiento diagnosticadas con TEA pueden experimentar problemas severos en la

socialización y en las actividades cotidianas debido a la falta de interacciones sociales

normales. En cambio, individuos de alto funcionamiento muestran mejores habilidades

lingüísticas y se desempeñan mejor en pruebas que implican la ortografía y el vocabulario

que sus contrapartes. Sin embargo, ambos grupos fallan en tareas lingüísticas complejas

que implican el lenguaje figurativo, la comprensión y las inferencias60. Sobre ello, De la

Iglesia y Olivar (2012) manifiestan que grupos de alto funcionamiento pueden presentar

mayores dificultades en el funcionamiento psicosocial a pesar de su buen funcionamiento

cognitivo debido a componentes afectivos secundarios. La explicación de estos

problemas emocionales y afectivos (depresión y ansiedad) es que pueden estar reflejando

una toma de conciencia de sus dificultades66.

17
CONCLUSIONES

 Los locus de susceptibilidad implicados en el autismo son el AUTS1 y AUTS2,

que contienen los genes Dock4, IMMP2L, RELN y AUTS2 e interaccionan con

FOXP2, CNTNAP2 y la proteína MECP2.

 Los procesos de sinaptogénesis y migración neuronal permiten la formación de

conexiones neuronales y de las capas de la corteza cerebral respectivamente.

 Variaciones estructurales en el número de copias, polimorfismos de un solo

nucleótido y diferencias de metilación de los locus AUTS1 y AUTS2 generan

anomalías en la migración neuronal, formación de neuritas y sinaptogénesis.

 Las limitaciones en el lenguaje y la empatía, las conductas estereotipadas y

repetitivas, así como el déficit de atención e hiperactividad originan problemas en

la comunicación y en el proceso de adaptación social.

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