Alumna de Magister en Ciencias de Ingeniería, Mención proceso de minerales Docente: Dra. María Elisa Taboada 10 de mayo 2016 Procesos farmacéuticos de operación de cristalización de lote a la continúa utilizando etapas MSMPR: Modelado, diseño y control
Qinglin Sua, Zoltan K. Nagy a,b, Chris D. Rielly a,*
a: Department of Chemical Engineering, Loughborough University, Loughborough LE11
3TU, UK b: School of Chemical Engineering, Purdue University, West Lafayette, IN 47907-2100, USA
La cristalización es una operación importante, unidad para la separación y purificación en
las industrias de procesos, tales como en la industria farmacéutica, alimentaria y productos de química fina, en el que un producto cristalino sólido con pureza deseada, el tamaño, y la forma puede ser obtenida a partir de una solución de alimentación impura. Convencionalmente, los procesos de cristalización son operados en modo por lotes para permitir la flexibilidad necesaria para responder a las distintas necesidades de diseño personalizados y cambiantes demandas del mercado; Sin embargo, este enfoque también puede conducir a un aumento de los costos de fabricación y variaciones de lote a lote en la calidad del producto. El advenimiento de la expiración de la patente de muchos medicamentos a granel ha generado una creciente necesidad de ser más competitivos a través de tecnologías avanzadas de fabricación. De ahí el desarrollo de técnicas de fabricación y cristalización continua ha sido objeto de creciente interés y esfuerzo de investigación de los sectores académicos e industriales en los últimos diez años, debido a las ventajas potenciales de reducción de costos, menor tiempo de desarrollo, más robusta la ampliación y la mejora del control de rendimiento. La aprobación de nuevas plataformas de proceso será estrictamente regulada y por lo tanto puede ser práctico para convertir gradualmente las operaciones por lotes existentes de modo continúo haciendo funcionar el tanque agitado en un modo MSMPR. Un cambio de este tipo podría ser más fácil y más rentable que la sustitución de los bienes de equipo existente con diseños de cristalizador continuo completamente nuevos. El objetivo del presente trabajo es desarrollar un marco de modelación matemática general para un cristalizador MSMPR destinado a las industrias farmacéutica y química fina, tomando más rigurosamente en cuenta soluto y volúmenes de sólidos, sobre la cual las operaciones de cambio de cristalizador de lote a modo continua por MSMPR podría ser estudiado, optimizada y controlada. 1. Modelado riguroso de un cristalizador continuo MSMPR Una suposición convencional es que la disolución y la cristalización de cristales sólidos resultados en los cambios de volumen despreciable para la solución; o de manera equivalente los volúmenes de soluto y cristales sólidos en la solución se supone que son insignificantes. Tales supuestos se han aplicado ampliamente para solutos inorgánicos poco solubles, que forman las soluciones "-suspensión fina". Los estudios recientes de cristalizaciones farmacéuticos, ya sea por lotes o continuo, equilibrio de la población general empleada y ecuaciones de balance de masas basado en estos supuestos. Sin embargo, este tipo de supuestos puede ser un problema para los sistemas de soluto altamente solubles en los procesos de cristalización química farmacéutica y finas y, en particular, cuando el rendimiento de producto es alto. Por lo tanto, las consideraciones rigurosas de propiedades termodinámicas, tales como los volúmenes molares parciales de soluto y los disolventes, el volumen molar de cristal, son importantes y necesarias para un cristalizador continuo MSMPR diseñado para su uso en las industrias farmacéutica y química fina. En este estudio, un marco general y rigurosa de modelado se desarrolla para un cristalizador de tanque agitado, que puede ser utilizado para la refrigeración y antidisolvente en modo de cristalizaciones por lotes / semicontinuo o continua. 2. De cristalización lote a continúa usando un MSMPR Las ventajas relacionadas con el procesamiento continuo, tales como, de alto rendimiento, más sencillo de ampliación, eliminación de almacenamiento intermedio, y la producción constante, la industria farmacéutica ha sido lenta en adoptar el principio de funcionamiento continúo debido al alto costo de inversión para el nuevo equipo de fabricación. Por otro lado, la regulación estricta de los sistemas de aprobación farmacéuticas, podría crear incertidumbre regulatoria sobre la aprobación del producto cuando se producen cambios drásticos innovadoras y se imponen en el proceso de fabricación actual. Sin embargo, el cambio de la operación en el diseño del espacio de un proceso aprobado es bien aceptado y no se requiere un post-aprobación reguladora del proceso, que ya ha abierto la posibilidad para la optimización del proceso. Con este fin, sobre la base de los cristalizadores de tanque agitado existentes, se propone una transición conservadora y práctica de lote a la cristalización continua, lo que limita el cambio en el diseño espacial del proceso de cristalización por lote inicial. La estrategia de control de la concentración (C-Control) fue diseñado originalmente para controlar los procesos de cristalización por lotes siguiendo una concentración de soluto óptima frente a la temperatura predefinida o trayectoria fracción de masa anti-disolvente, que define el espacio de diseño del proceso por lotes. Tenga en cuenta que es muy común para las industrias farmacéuticas para emplean líneas de producción paralelas para la operación por lotes para aumentar la capacidad de procesamiento. Por lo tanto, en cascada de múltiples etapas cristalizadores continuos MSMPR sería una alternativa interesante para la transferencia de operación por lotes paralelo actual a modo continuo en cascada mediante la conexión de varios cristalizadores de tanque agitado en secuencia. 3. Resultados y discusiones Para demostrar el uso potencial de un enfoque de modelado riguroso en la cristalización farmacéutica, se aplica el modelo desarrollado, basado en la plataforma MATLAB R2013b, para una cristalización semi-batch anti disolvente utilizando mezcla de paracetamol en acetona y agua (anti disolvente) en un cristalizador de tanque agitado El cristalizador se inicializa en primer lugar con 0,30 litros de una solución sembrada (masa de la semilla = 0,4125 g, el tamaño medio-número 187.50mm) saturado a una fracción de masa anti-disolvente de 0,60. A continuación se introduce la adición continua de anti disolvente para aumentar la sobresaturación durante un tiempo lote de 2 h. El resultante de adición de anti disolvente a un flujo de perfil de velocidad es determinar por la estrategia de C-control al comercio constantemente fuera de la nucleación y crecimiento cristalino y se considera para dos casos donde se aplican diferentes supuestos para el cálculo de los volúmenes de los componentes en el cristalizador. • Caso 1: asume volúmenes molares insignificantes (parciales) de soluto y sólida • caso 2: considera la regla de mezcla ideales, volúmenes molares constantes para todos los componentes en el cristalizador. Para demostrar la idea propuesta de convertir cristalizadores por lotes en continúo usando operación MSMPR. La concentración óptima frente a la fracción de masa anti disolvente la trayectoria de la estrategia de C-control en ella también se ha adoptado aquí para facilitar el diseño del proceso propuesto de cristalizadores MSMPR. Tenga en cuenta que esta trayectoria óptima se basa únicamente en una constante de equilibrio entre la cinética de nucleación y crecimiento de cristales. Para un solo cristalizador de tanque agitado, la propuesta de puesta en marcha y el cambio de lote a un funcionamiento continuo se pueden tomar como una operación por lotes normal, seguida por el mantenimiento de su punto de funcionamiento en estado estacionario en la trayectoria óptima concentración de C -control. También se hace un diseño de cristalizador MSMPR en cascada, con dos etapas. control en línea de MSMPR cristalizador: La estrategia de C-control ha sido bien reconocido por su robustez frente a las incertidumbres en la cinética de cristalización para el control de lote de cristalización (ver Woo et al. [20] para más detalles de la metodología de C-control). Por lo tanto, sería interesante confirmar la solidez de C-control en el proceso de cristalización MSMPR corriente continua. Aquí se define el "control de velocidad de flujo" en la que los caudales de adición de antidisolvente y la solución sembrada fresca se controlan a su valor de estado estacionario, es decir, el mismo que el procedimiento de puesta en marcha general. En contraste, el enfoque de control C mantiene la fracción de masa antidisolvente y sobresaturación en sus respectivos puntos de ajuste en el estado estacionario mediante la regulación de la adición de antidisolvente y los purines frescos, respectivamente. 4. Conclusiones El presente estudio se desarrolló un marco de modelado matemático general y riguroso para cristalizadores continuos MSMPR. La estrategia de C-control se amplió para facilitar el diseño práctico de un procedimiento de puesta en marcha y la técnica de control en línea de múltiples etapas cristalizadores MSMPR continua. De este modo, el cambio de la operación por lotes de tanque agitado existente para operación continua MSMPR está bien dentro del diseño del espacio de la operación de lote original. Se observa que, a pesar del tamaño de cristal medio menor, la operación continua MSMPR propuesta logra una mayor capacidad de producción con un menor tiempo de residencia medio y el rendimiento de producto comparable como en lotes. La robustez de la estrategia de C-control contra las incertidumbres en la cinética de cristalización también se demostró para la operación continua MSMPR propuesto. Opinión del trabajo: El paper que me toco estudiar me pareció que trataba un tema de mucho interés, sobre todo con el tema de innovar en la fabricación de medicamentos en la industria farmacéutica. Proponer un cambio de proceso de cristalización por lotes a continua, adaptándose a las normativas de internacionales de regulación, y también por disminuir costos ocupa la estructura de la cristalización por lotes, haciendo funcionar el tanque agitado en un modo MSMPR, haciendo este cambio más fácil y por supuesto rentable que la sustitución de bienes de equipos existentes. Si bien los estudios se realizan a escala laboratorio, demuestran que el cambio es prudente, obteniéndose muy buenos resultados, pero a su vez al ser un estudio reciente, es necesario investigar y seguir creciendo en esta área.