HORMONAS DE LA MÉDULA ADRENAL

La médula adrenal tiene varias capas y la médula tiene un origen diferente del de la
corteza. Es un tejido ectodérmico (proviene de las crestas neurales). Hay células cromofinas
(tejido cromafino) que está inervadas por terminaciones del nervio esplácnico.

Estas células tienen receptores de tipo nicotínico. Estas células tienen unos gránulos
que cuando llega un potencial de acción de estas neuronas, se libera Acetilcolina que se une
al receptor de tipo nicotínico.
Entonces esta célula inicia una exocitosis del contenido de los gránulos. En la sangre se
encuentran células que quedan teñidas de color oscuro con colorantes yodados porque
liberan Noradrenalina, dimorfinas y otras sustancias como el ATP, dopaminas,
cromograminas...
Las células que se tiñen claras dan adrenalina y encefalinas. En general, los dos tipos
de células liberan catecolaminas, péptidos opioides, ATP y otras sustancias.
Las catecolaminas se producen a partir del aminoácido Tyroxina.
De la Tyroxina se forma un catecol (grupo fenol con 2 OH) y da lugar a la DOPA
(dihidroxifenilalanina) mediante la Tyroxina hidroxilasa. Se descarboxila la DOPA a través
de la dopadescarboxilasa y da la dopamina.
La Dopamina-β -hidroxilasa hidroxila la dopamina y da la Noradrenalina. Para dar
lugar a la Adrenalina le falta un grupo metilo que se lo da la N-metil transferasa.
Las células que tienen los 3 primeros enzimas producen Noradrenalina y las que tienen
los 4 enzimas producen Adrenalina.
El enzima limitante de este proceso es la Tyroxina hidroxilasa.
La segunda parte de la regulación es el enzima que pasa la Noradrenalina a Adrenalina,
dependiendo de las concentraciones de Cortisol (Glucocorticoides). Los glucocorticoides
son hormonas de naturaleza hidrófila. Hay una exocitosis y salen a la sangre, circulan de
forma libre y salen a la sangre. Tienen una semivida biológica de alrededor de 1 minuto y
se metabolizan muy deprisa.
La médula adrenal se considera neuronas postganglionares simpáticas muy
modificadas y estas hormonas que liberan son neurohormonas. El metabolismo es debido a
la COMT (Catecol-O-metil-transferasa) porque transfiere un grupo metilo sobre un O. Se
producen dos tipos de producto:
- Adrenalina --> Metanefrina.
- Noradrenalina --> Normetanefrina.
Esta metabolización tiene lugar en el hígado. Mediante la MAO se produce una
desaminación oxidativa (mono amino oxidasa) da el ácido venil mendélico. Si se quiere
seguir el metabolismo de estas sustancias es mejor seguirlas en la orina que en la sangre,
porque en sangre se encuentran muy poco tiempo. En la orina se encuentran los derivados
durante mucho más tiempo y se puede distinguir si ha habido mucha o poca estimulación
sobre la médula adrenal.
A más impulsos del nervio esplácnico, más exocitosis de vesículas. Es más fiable
determinar los niveles en orina que no en sangre. Es de los pocos casos en los que pasa eso.
En algunas especies es más abundante la Adrenalina y en otras la Noradrenalina. Los
animales que tienen tendencia a ser presas segregan sobretodo Adrenalina y los predadores
sobretodo Noradrenalina. No es una regla fija.
En situaciones desconocidas se segrega Adrenalina y en situaciones conocidas
Noradrenalina.
Estas sustancias posibilitan que el organismo se enfrente a situaciones adversas
(estímulos estresantes).
Cualquier estímulo estresante puede determinar un aumento de la descarga del nervio
esplácnico y un aumento de estas hormonas. La Adrenalina y Noradrenalina tienen efectos
metabólicos y efectos sobre órganos y sistemas porque existen receptores adrenérgicos de
diferente tipo.
ACCIONES METABÓLICAS DE LA NORADRENALINA Y ADRENALINA
La Noradrenalina y la Adrenalina tienen efectos hiperglucemiantes por una acción
glucogenolítica a nivel del hígado y a una acción de gluconeogénesis. Incrementa la
glucemia. El sustrato energético es muy crítico para algunos tejidos (Ej: SNC) tiene más
glucosa.
En el músculo se produce sobretodo un aumento en la producción de lactato. Estas
sustancias son lipolíticas mediante activación de la LSH (lipasa sensible a hormonas) que
forman ácidos grasos que se usan como sustrato en los tejidos menos exigentes y se
produce muchos más cuerpos cetónicos. Estas acciones dependen de la activación de
receptores tipo β 1.
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
TIPO RESPUESTA MECANISMO DE ACCIÓN
α1 NA > A > ISO Aumento de Ca2+ (Contracción del músculo liso).
α2 NA > A > ISO Inhibe la Adenilciclasa (Efecto presináptico).
β 1 ISO > A = NA Estimula la Adenilciclasa (Efectos metabólicos y
cardíacos).
β 2 ISO > A > NA Estimula la Adenilciclasa (Relajación músculo bronquial,
vasodilatación del músculo e hígado).
D1 DA > A = NA Estimula la Adenilciclasa.
D2 DA > A = NA Inhibe la Adenilciclasa.
La Noradrenalina y la Adrenalina se unen a los receptores adrenérgicos que
encuentran. La acción depende del tipo de receptor adrenérgico que se encuentre.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
En el corazón hay receptores β 1 que tiene Noradrenalina y Adrenalina y efectos
cronotrópicos e inotrópicos positivos.
En los vasos cutáneos, mesentéricos y renales hay receptores α y producen
vasoconstricción.
Los receptores β se encuentran en los vasos que irrigan la musculatura esquelética y
en el SNC.
La Noradrenalina y Adrenalina dan vasodilatación. Según la zona, la Noradrenalina y
Adrenalina dan Vasodilatación en algunos lugares y vasoconstricción en otros. Estos
efectos ayudan a luchar y huir a un animal.
SISTEMA RESPIRATORIO
Hay receptores β 2 que dan una broncodilatación y se favorece el intercambio de
gases.
SISTEMA DIGESTIVO
 La estimulación adrenérgica provoca una disminución de las secreciones, contracción
de los esfínteres y descenso en la liberación de Acetilcolina (efecto α 2 del receptor
presináptico porque cuando se une la Noradrenalina o la Adrenalina inhibe la secreción de
Acetilcolina) y disminuyen la motilidad.
Los vasos mesentéricos se contraen y disminuyen el riego sanguíneo.
OTROS EFECTOS
La midriasis (consiste en un aumento de la dilatación) facilita la visión, disminuye la
secreción de insulina porque provocaría hipoglucemia.
También puede provocar piloerección.
REGULACIÓN DE LAS CATECOLAMINAS
Cuando hay un traumatismo importante, al principio, la percepción del dolor queda
inhibida porque en la médula adrenal se segregan sustancias opioides.
La percepción del dolor se inhibe por mecanismos centrales o mecanismos periféricos.
Los mecanismos centrales disminuyen la sensibilidad de las terminaciones nerviosas
sensitivas. Estas sustancias son dimorfinas y encefalinas (sustancias opioides). Pueden
mimetizar algunas acciones de los alcaloides del opio (analgésicos). Cuando hay un
traumatismo, la percepción del dolor queda inhibida porque se sintetizan estas sustancias
como Adrenalina más Noradrenalina. No tienen un efecto central muy claro porque no
pueden atravesar la barrera hematoencefálica de forma clara. Pueden disminuir los inputs o
la excitabilidad de neuronas sensitivas. Estas sustancias opioides participan en el control de
la secreción de la propia médula neural.
Estos opioides pueden actuar sobre receptores presinápticos del nervio esplácnico y
disminuir la liberación de Acetilcolina y modulan y limitan el impacto de estas secreciones
adversas de esta sustancia. También pueden actuar sobre terminaciones nerviosas
periféricas.

La neurona hipotalámica segrega CRH vía nerviosa porque además de ser hormona,
también es un neurotransmisor. La CRH activa la neurona de la médula espinal que activa
el nervio esplácnico.
Las neuronas del hipotálamo, de la corteza, del sistema límbico y de las zonas de
relieve de las vías sensitivas, integran la información de lo que pasa alrededor nuestro y dan
respuestas a las neuronas hipotalámicas que segregan CRH como neurotransmisor y hacen
que el nervio esplácnico segregue más Noradrenalina o Adrenalina.
De esta forma, la médula adrenal se entera de lo que pasa en el entorno porque envía
impulsos con más o menos frecuencia al nervio esplácnico.
Existe mucho parecido entre los efectos que hay entre las sustancias que se liberan de
la médula adrenal y del SN Simpático. A través de la médula adrenal se pueden dar
estímulos simpáticos en zonas que no tienen esta inervación.
Cuando un individuo sufre un traumatismo, primero se activa la secreción de
Adrenalina más Noradrenalina por la vía sanguínea y después el SN Simpático.
 Las hormonas de la médula adrenal se liberan de forma inmediata porque esta vía es
una vía nerviosa y los impulsos llegan muy rápidos.
CORTEZA DE LA MÉDULA ADRENAL

La zona glomerular segrega la hormona aldosterona (acciones sobre el metabolismo

mineral).
La zona fasciculada produce Cortisol, en otras especies Corticosterona y, en bajas
cantidades, andrógenos.
En la zona reticulada se producen andrógenos y pequeñas cantidades de Cortisol y
Costicosterona.
HORMONAS CON ACCIÓN GLUCOCORTICOIDE
Las hormonas con acción glucocorticoide son el Cortisol y la Corticosterona. Estas
hormonas intervienen en el metabolismo glucídico.
Sobretodo se forman en la zona fasciculada. Provienen del córtex adrenal y participan
en el metabolismo de glúcidos. Derivan del colesterol y tienen una naturaleza lipídica o
lipófila.
En las células que la producen hay unos precursores que permiten que su síntesis sea
de forma rápida porque no se almacenan en gran cantidad. Este estímulo provienen de la
ACTH (Corticotropina).
La ACTH actúa sobre receptores acoplados a la Adenilciclasa que forma AMPc y
activa la proteína Kinasa A. Se activan unos enzimas implicados en la síntesis del
colesterol. El colesterol se almacena en forma de ésteres de colesterol (LDL : Lipoproteínas
de baja densidad). Los tejidos esteroidegénicos sobretodo tienen vacuolas de ésteres de
colesterol porque es el producto de partida para producir, primero colesterol, y después
glucocorticoides, hormonas sexuales o otras sustancias.
La síntesis del Cortisol dura muy poco. Cuando se llega la ACTH activa diferentes
enzimas de la síntesis de estas hormonas:
1. 1. La ACTH activa la colesterol esterasa de los ésteres de colesterol que
rompen el colesterol esterificado en colesterol libre.
2. 2. Este colesterol difunde hacia las mitocondrias y actúa el enzima
desmolasa, que lo transforma de 27 C a 21 C. Es un enzima limitante de la síntesis
de Cortisol. Transforma el colesterol en Pregnelonona.
3. 3. La Pregnelonona difunde fuera y se hidroxila en la posición 17 mediante
la 17-α -hidroxilasa y da la 17-OH-Pregnelonona.
4. 4. Actúa una deshidrogenasa y transforma la 17-OH-Pregnelonona en 17-
OH-Progesterona.
5. 5. La 17-OH-Progesterona se hidroxila en la posición 21 mediante la enzima
21-Hidroxilasa, que da 11-Desoxi-Cortisol.
6. 6. El 11-Desoxi-Cortisol entra en la mitocondria y actúa la 11-Hidroxilasa y
da lugar a la formación de Cortisol, que es secretado por difusión mediante
exocitosis.
La ACTH aumenta la actividad de todos estos enzimas.
La Corticosterona sigue una síntesis diferente: pasa de Pregnelonona a Progesterona y
a 11-Desoxicorticosterona.
 El Cortisol es más efectivo que la Corticosterona. Con eso hay animales que todavía
forman Corticosterona.
Los humanos producen Cortisol, las ratas Corticosteroides y los rumiantes son
variables.
Cuando se liberan a la sangre, aproximadamente el 70 % circula unido a proteínas:
CBG (Globulina unidora de Corticosteroides o Transcortina) o Albúmina. La CBG es poco
abundante pero muy específica, mientras que la Albúmina no tiene afinidad ni especificidad
por esta hormona pero es muy abundante.

METABOLISMO DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Los glucocorticoides (Cortisol) tienen una semivida biológica de entre 80 y 120
minutos.
Se eliminan por hidrogenación, por pérdida de la cadena lateral y por conjugación
porque son bastante lipófilas y tienden a formar sustancias más hidrófilas.
Cortisol ->Dihidrocortisol ->Tetrahidrocortisol->Tetrahidrocortisol glucorónido ->Orina
En la orina hay conjugados de 17 cetoesteroides. Muchas veces es mejor ver la
concentración en orina porque dura poco tiempo.
PATRÓN DE SECRECIÓN DE LOS GLUCOCORTICOIDES
La secreción es un poco antes circadiaria. En el inicio de la fase activa es cuando se
producen los máximos.
En los animales diurnos, los máximos se producen en la madrugada.
En los animales nocturnos, los máximos se producen al anochecer.
EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES
La acción de los glucocorticoides es que son sustancias hiperglucemiantes, lipolíticas y
favorecen el catabolismo proteico.
• • Son hiperglucemiantes sobretodo porque producen un efecto gluconeogénico en el
hígado y potencian mucho la gluconeogénesis. El Cortisol no agota las reservas de
glucógeno hepático (no es glucogenolítico, sino que además, tiende a aumentar las reservas
de glucógeno hepático.
En el músculo puede producir un efecto glucogenolítico que no sirve para restablecer
la glucemia pero sí para hacer sustratos que favorezcan la glucogenolisis.
La utilización de glucosa va dirigida a mecanismos que pueden producir precursores de
la gluconeogénesis, que va hacia el hígado y dan lugar a la gluconeogénesis en el hígado.
• • Es lipolítica porque dependiendo del enzima HSL, produce ácidos grasos y
glicerol que pueden ir al hígado y producir glucosa.
• • Los glucocorticoides aumentan los procesos de catabolismo proteico mientras que
disminuye los procesos de anabolismo proteico. El balance nitrogenado es negativo:
predomina el catabolismo sobre el anabolismo. Degradan proteínas y los aminoácidos
pueden ir al hígado para producir proteínas.
Algunas proteínas de las que su síntesis se ve aumentada son:
- Incrementa la síntesis de los enzimas de la gluconeogénesis.
- Incrementa la síntesis de los enzimas implicados en la degradación de
proteínas.
- Incrementa la síntesis de proteínas plasmáticas (sobretodo en el hígado).
- Incrementa la síntesis de la miosina cardiaca.
- Incrementa la síntesis de algunas proteínas como la Caseína.
 El balance nitrogenado general es negativo.
EFECTO DEL CORTISOL EN CONCENTRACIONES MUY ELEVADAS
El Cortisol en concentraciones muy elevadas actúa sobre el metabolismo de los
electrolitos. A niveles elevados de Cortisol, se favorece la absorción de Na+ y la
eliminación de K+ (efecto mineral corticoide).
Sólo pasa en concentraciones muy elevadas.
ACCIONES DEL CORTISOL SOBRE EL DESARROLLO Y LA
DIFERENCIACIÓN
Estas acciones son importantes en el tiempo que se produce la diferenciación.
Sobretodo importantes sobre la formación de surfactante pulmonar (se tiene que producir
de forma eficaz antes del nacimiento para que los mamíferos puedan respirar).
También la maduración de las células de la retina tienen que ver con los niveles de
glucocorticoides. En el sistema cardiovascular se mantiene y se potencia la función
cardiaca porque aumenta la síntesis de miosina (aumenta la fuerza de contracción).
En los vasos, para se mantuviera la circulación, se hacia Prostaciclina (vasodilatación)
y Tromboxano A2 (vasoconstricción).
Los dos provienen del ácido Araquidónico.
Los glucocorticoides inhiben la formación de ácido Araquidónico por los fosfolípidos
porque inhiben la fosfolipasa A2. La formación de Tromboxano A2 no tiene problemas pero
la producción de Prostaciclina sí.
Esta inhibición sobre la PLA2 sobretodo hace la disminución de síntesis de
Prostaciclina y, en consecuencia, aumenta el estado de contracción general de los vasos
(aumenta el tono vascular).
La Lipocortina es la proteína que inhibe directamente la PLA2 porque el Cortisol
favorece la síntesis de Lipocortina.
En el Cortisol hay una acción permisiva sobre los efectos presores de la Noradrenalina
y Adrenalina (tiene que haber concentraciones mínimas para que la Noradrenalina y la
Adrenalina puedan tener sus efectos de aumento de presión arterial y producir
vasoconstricción).
En el sistema digestivo disminuye la proliferación de la mucosa del tracto digestivo,
disminuye la secreción de moco y disminuye la formación de Prostaglandinas inhibiendo la
absorción de Ca2+.
Los efectos sobre el exoesqueleto provocan la inhibición de la síntesis de proteínas y
afectan a la matriz proteica del hueso. Las concentraciones de Cortisol son muy elevadas.
Cuando disminuye la matriz proteica, disminuye la mineralización del hueso. Además, las
cantidades de Ca2+ son bajas.
A nivel renal, aumenta la filtración y suelen aumentar la eliminación de líquidos.
Tienen acciones opuestas a la ADH. También aumentan la eliminación de Ca2+ y urea.
En el sistema inmune se usan como fármacos en acciones antiinflamatorias y para
evitar el rechazo.
Los Glucocorticoides modulan el sistema inmune del organismo. En concentraciones
de glucocorticoides elevadas se produce un efecto farmacológico. Disminuyen la síntesis de
proteínas (baja síntesis de Inmunoglobulinas de forma acusada). También disminuyen la
liberación de sustancias de la serie blanca (enzimas lisosomales). También disminuyen la
liberación de mediadores inflamatorios: sustancias que producen extravasación de
neurotransmisores por quimiotactismo. Algunos de los mediadores inflamatorios son la
histamina, Leucotrienos, Prostaglandinas y Citocinas.
 También disminuyen la proliferación de linfocitos y fibroblastos. Disminuyen los
depósitos de fibrina en zonas donde hay sustancias extrañas.
En la fórmula sanguínea se ve un descenso de linfocitos eosinófilos y basófilos, y un
aumento de neutrófilos, eritrocitos y plaquetas.
Las proteínas plasmáticas tienden a estar elevadas.
Los Glucocorticoides permiten aguantar situaciones adversas a largo término. El
Cortisol provoca hipoglucemia y se obtiene la energía mediante lipólisis. Se mantienen las
reservas de glucógeno para situaciones especiales.

Alteraciones neurobiológicas resultantes de un trauma vital

temprano

Los cambios neurobiológicos mayores causados por un trauma vital

temprano involucran tres grandes sistemas en el cerebro:

1) el eje HPA y el sistema CRF, 2) el hipocampo, y 3) el sistema

noradrenérgico. El Eje HPA y el sistema CRF Nuevos descubrimientos
que involucran el sistema CRF han revolucionado nuestra comprensión
de la respuesta al estrés, del efecto del trauma vital temprano en el
cerebro, así como también de la neuroquímica de la depresión. El CRF,
un péptido que contiene 41aminoácidos, se encuentra en regiones
hipotalámica y extrahipotalámicas del SNC

Fisiología y anatomía del Eje HPA.

La estructura del CRF fue dilucidada hace veinte años23, y este

descubrimiento ha contribuido significativamente a nuestra comprensión
de la respuesta al estrés y de la regulación del eje HPA. En el
hipotálamo, el CRF es secretado por neuronas del núcleo
paraventricular, y luego transportado vía circulación portal hipotálamo-
pituitaria a la hipófisis anterior, donde estimula la secreción de hormona
adrenocorticotrofina (ACTH). La ACTH entra entonces a la circulación
periférica y estimula la secreción de glucocorticoides por la corteza
adrenal: cortisol en los primates y corticosterona en la mayoría de los
roedores. Los glucocorticoides, a su turno, generan una
retroalimentación negativa sobre la hipófisis anterior, el hipotálamo y el
hipocampo, a través de receptores glucocorticoideos, lo cual
normalmente mantiene los niveles de cortisol dentro del rango esperado

Funciones del cortisol.

 El cortisol tiene múltiples acciones, destacándose que incrementa la
respuesta fisiológica al estrés (Figura 1). Bajo variadas condiciones
estresantes, incluyendo ejercicio, trauma, ansiedad y depresión, los
niveles de cortisol se elevan, llevando a una cadena de eventos que en
última instancia proveen de inmediata energía al organismo, y
mantienen al individuo alerta a través de la estimulación del sistema
adrenérgico (la típica reacción de huida o “respuesta de pelea-o-huida”).
Sin embargo, cuando el cortisol es hipersecretado en forma crónica,
pueden producirse secuelas fisiológicas deletéreas, tales como
incremento de la presión arterial, diabetes, ateroesclerosis, supresión
inmunológica, resorción ósea (osteoporosis), y atrofia muscular24.

El sistema CRF extrahipotalámico.

Adicionalmente a su localización en el hipotálamo, el CRF y su ARN

mensajero (ARNm) se han hallado heterogéneamente distribuidos en el
SNC25, 26. Estos sitios extrahipotalámicos incluyen primariamente la
corteza cerebral, el núcleo central de la amígdala (CeA) y el tronco
encefálico. Las neuronas de CRF, a su vez, se proyectan sobre diferentes
regiones cerebrales. A destacar, las neuronas de CRF de la amígdala se
proyectan al núcleo paraventricula del hipotálamo, así como a varios
núcleos del tronco encefálico. Este último grupo incluye el locus
ceruleus, el núcleo parabraquial y los núcleos del rafe. El locus ceruleus
y los núcleos del rafe constituyen los sitios más importantes de origen
de neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas, respectivamente, que
se proyectan al cerebro anterior. Esta distribución diseminada de las
neuronas de CRF en el SNC, ha llevado a los investigadores a volver a
incursionar en la neurobiología de la respuesta al estrés. En estudios
animales, la inyección directa de CRF en el SNC induce las alteraciones
fisiológicas y comportamentales típicas que se asemejan fuertemente a
la respuesta al estrés27, 28. Estas alteraciones incluyen la activación del
sistema nervioso autónomo, cambios endocrinos secundarios al cortisol
elevado, y disturbios comportamentales similares a los síntomas
depresivos y de ansiedad (Figura 1). Por lo tanto, en respuesta al estrés
agudo, el CRF parece mediar la respuesta endócrina a través del eje
HPA; las reacciones emocionales a través de las neuronas de la
amígdala; las respuestas cognitivas y comportamentales a través de las
neuronas de CRF corticales; y la respuesta autonómica a través de las
proyecciones amigdalinas a los núcleos del tronco encefálico,
principalmente el locus ceruleus. Así, “el CRF parece funcionar no sólo
como un factor liberador, sino también como un neurotransmisor que
funciona como un mediador primario del SNC de las respuestas
endócrina, autonómica, inmunológica y comportamental al estrés”29.

Alteraciones en el sistema SNC-CRF debidas a trauma temprano.

 Varios estudios han confirmado los hallazgos de que el trauma
temprano en la vida lleva a cambios persistentes en el sistema SNC-CRF,
a saber, a un estado de supersensibilidad. En estudios de roedores, la
separación materna tempranacausó cambios significativos en el sistema
CRF, que persistieron hacia la adultez20,22. Estos incluyeron un
incremento en el númerode neuronas de CRF a través del SNC, e
hiperactividad del eje HPA, tanto basal como en respuesta al estrés en la
rata adulta20, 22 Un estudio clínico sobresaliente fue
recientementeconducido para medir la respuesta al estrés de mujeres
adultas sobrevivientes de abuso infantil, con y sin DM, comparada con
las de control sanas sin tal historia30. Bajo exposición a estrés
psicosocial estandarizado de laboratorio, las mujeres con historia de
abuso infantil, con y sin DM en curso, tuviero respuestas de ACTH
significativamente mayores que las que no habían sufrido abuso infantil.
Más aun, las mujeres con historia de abuso infantil demostraban
respuestas de frecuencia cardíaca al test de estrés más elevadas y más
persistentes, comparadas con sujetos control. Estos hallazgos sugieren
que las mujeres con abuso infantil, sexual y/o físico, tienen un sistema
de respuesta al estrés persistentemente hipersensible. Las mujeres
abusadas con DM en curso también exhibieron incremento en los niveles
de cortisol en respuesta al estrés, comparadas con sujetos control y con
mujeres abusadas sin DM. Existió una correlación positiva entre las
respuestas de ACTH y cortisol al estrés, la magnitud del abuso, y la
severidad de la DM. Significativamente, las mujeres que fueron víctimas
de abuso, pero que no tenían DM en curso, demostraron un incremento
de las respuestas de ACTH con respuestas de cortisol normales a
descendidas tras la administración intravenosa de CRF. En contraste, las
mujeres que fueron víctimas de abuso, con DM en curso, exhibieron
respuestas aplanadas de ACTH, que probablemente se debieran a sobre-
exposición crónica de la hipófisis al CRF, lo que posiblemente lleva a una
regulación hacia abajo de los receptores de CRF en la hipófisis. Cambios
en el hipocampo relacionados con el estrés El hipocampo es un
componente del sistema límbico localizado en el lóbulo temporal medial,
y se piensa que está involucrado en los trastornos del humor. La
disfunción del hipocampo probablemente subyace a alguno de los
síntomas vegetativos y los déficit cognitivos que se observan
comúnmente en pacientes deprimidos.

Neurotoxicidad.

Se ha postulado que el trauma temprano produce neurotoxicidad en el

hipocampo, lo que lleva a pérdida neuronal31. La pérdida neuronal
hipocámpica se ha reportado en roedores y en primates no humanos
criados en condiciones de deprivación, comparados con sus pares
normalmente criados32- 34. Asimismo, la administración directa de
glucocorticoides a dosis que se aproximaban a los niveles inducidos por
estrés, resultó en similar atrofia neuronal en el hipocampo33,34, aunque
otros investigadores encontraron resultados discrepantes35, 36. A
destacar, estudios clínicos han sugerido una reducción en el volumen del
hipocampo en adultos con historia de abuso infantil37, 38 y en aquellos
con depresión39.

Neurogénesis disminuida.

Más interesante aun, el estrés temprano no sólo lleva a neurotoxicidad

mediada por corticoides, sino también a un decremento en la producción
neuronal o “neurogénesis disminuida”40, 41. Contrariamente a lo que se
creía, la neurogénesis es un proceso que continúa a lo largo de toda la
vida de los roedores, primates no humanos, y quizás humanos42-44. En
ratones, por ejemplo, la neurogénesis hipocámpica continuó hacia la
adultez como resultado de un ambiente enriquecido, que incluyó mayor
contacto con otros ratones y con objetos inanimados45, 46.

Cambios en el sistema noradrenérgico

Dentro del SNC, los cuerpos de las células nerviosas que contienen NE
están localizados principalmente en el locus ceruleus del tronco
cerebral. Estas neuronas se proyectan ampliamente a la corteza, áreas
subcorticales y médula espinal. Como ya fue visto, las neuronas
amigdalinas de CRF se proyectan al locus ceruleus; consecuentemente,
se podría esperar que el locus ceruleus fuera influido por alteraciones en
el sistema CRF, tales como cambios producidos por trauma temprano.
Por cierto, el trauma temprano parece tornar hipersensible al sistema
noradrenérgico47. Los monos adultos deprivados en el período neonatal,
exhiben una hiperactivación del locus ceruleus, que persiste por meses
luego del evento adverso temprano48. Adicionalmente, la
administración de yohimbina –un antagonista del receptor alfa2
adrenérgico que actúa presinápticamente para incrementar la liberación
de NE– produjo disturbios comportamentales similares a la ansiedad en
monos adultos con trauma vital temprano, pero no en monos
normalmente criados48, 49. Este hallazgo sugiere que el locus ceruleus
estaba hipersensible a los efectos de la yohimbina en estos monos
deprivados en el período neonatal. Hay claras conexiones entre los
sistemas del CRF y del locus ceruleus50: ambos se vuelven hiperactivos
luego de un trauma vital temprano. Se activan mutuamente entre ellos,
porque la administración de yohimbina incrementa las concentraciones
de CRF en el LCR en humanos, comparada con la administración de
naloxona o placebo50.

El “modelo de estrés-diátesis” de la depresión

El trauma vital temprano puede generar una hiperactividad a largo
plazo, si no permanente, de los sistemas CRF y NE del SNC, con efectos
deletéreos neurotóxicos consecuentes sobre el hipocampo, que llevan a
una disminución del volumen hipocámpico. Estos cambios representan
una sensibilización de los circuitos de CRF aun a estrés leve en la edad
adulta, llevando a una exagerada respuesta al estrés29. Bajo exposición
a estrés persistente o repetitivo en la adultez, estas vías del estrés ya
sensibles se vuelven marcadamente hiperactivas, conduciendo a un
incremento persistente en el CRF y en la secreción de cortisol, lo que
causa alteraciones en los receptores glucocorticoideos, y así forma la
base para el desarrollo de los trastornos del humor y de ansiedad
(Figura 2). La fuerte evidencia de la interacción entre la experiencia vital
y la disposición en la generación de DM, ha conducido a los
investigadores a proponer un modelo de “estrés-diátesis” de los
trastornos del humor8, 51. En este modelo, Nemeroff52 explicaba que,
en algunos individuos, la depresión podría resultar del interjuego entre
los “genes de la vulnerabilidad”, los “genes de la resistencia”, y los
eventos vitales adversos tempranos. Sin embargo, él reconocía las
limitaciones de este modelo para explicar todos los casos de
depresión51. No todos los pacientes deprimidos reportan eventos
traumáticos tempranos. Asimismo, no todos los pacientes deprimidos
exhiben una predisposición genética, pero esto puede ser difícil de
valorar.
Patología neuroendócrina de la depresión

El sistema neuroendócrino consiste de varios ejes hipotálamo-pituitario-

glándula endocrina blanco. El hipotálamo segrega péptidos a los que se
denomina hormonas liberadoras u hormonas liberadorasinhibitorias
(tales como CRF y somatostatina, respectivamente). Estos factores, a su
vez, estimulan o inhiben la secreción hipofisaria de otros péptidos (como
ACTH y hormona de crecimiento), que se liberan a la circulación
periférica para afectar las glándulas endocrinas periféricas (como la
corteza adrenal). Existen tres sistemas neuroendócrinos principales que
se han encontrado significativamente alterados en la depresión: el eje
HPA, el eje hipotálamo-pituitario-tiroideo (HPT) y la hormona de
crecimiento (GH).

Sistema CRF-Eje HPA y depresión

La hiperactividad del eje HPA es uno de los hallazgos mejor replicados
en la neurobiología de la depresión. Como se mencionó, las neuronas de
CRF están presentes en el hipotálamo (núcleo paraventricular) y en
regiones extrahipotalámicas, exhibiéndose alteraciones en ambas
localizaciones en pacientes deprimidos.

Cambios en el CRF hipotalámico.

La investigación sugiere que la perturbación hipotalámica primaria en el

eje HPA en la depresión podría consistir en un incremento en el número
de neuronas que contienen CRF y ARNm de CRF en el núcleo
paraventricular, lo que lleva a la hipersecreción de CRF hipotalámico62,
63. Presumiblemente, la síntesis y una cadena de eventos, comenzando
por un agrandamiento de la hipófisis64 con incremento en la secreción
de ACTH65, llevando a un agrandamiento de la corteza SR 66, con
incremento de los niveles de cortisol basal67. Se postula que la
hipercortisolemia resulta en alteraciones en los receptores
glucocorticoideos, los que se tornan menos funcionantes, o regulados
hacia abajo, o “resistentes a lo glucocorticoides”, en algunos pacientes
deprimidos24. Sin embargo, los investigadores también han hipotetizado
que la resistencia a los glucocorticoides podría ser un defecto primario
en la depresión, conduciendo a hipercortisolemia secundaria a la
ausencia de inhibición por retroalimentación de los glucocorticoides que
reflejan la función del eje HPA en muchos pacientes deprimidos. El 50%
de los pacientes deprimidos exhibe no-supresión de la secreción de
cortisol luego de la administracióndel test de supresión con
dexametasona (DST)68. Se cree que la dexametasona, un
glucocorticoide sintético, se liga a los receptores glucocorticoideos
localizados en la hipófisis anterior, reduciendo así la secreción de ACTH
y, en última instancia, la producción de cortisol. Sin embargo, en la
depresión los receptores glucocorticoideos pueden tornarse
disfuncionales, como se dijo. En otro test, el test de estimulación con
CRF, la administración intravenosa de CRF exógeno genera, en los
pacientes deprimidos, una respuesta aplanada de ACTH, comparada con
la de sujetos sanos69, 70. Esta respuesta aplanada podría deberse, en
parte, a una regulación hacia abajo de los receptores de CRF en la
hipófisis, secundaria al persistente incremento de la secreción de CRF.
Otra explicación de la respuesta aplanada de la ACTH al CRF, es el
incremento de la inhibición de la ACTH por retroalimentación por la
hipercortisolemia basal.

¿Cómo pueden estas alteraciones en el ejeHPA producir depresión? Se

ha hipotetizado que los cambios en los receptores de glucocorticoides en
ciertas regiones del cerebro (por ejemplo, el hipocampo) podrían
contribuir a los síntomas depresivos. El hipocampo normalmente exhibe
un efecto inhibitorio sobre el eje HPA. Sin embargo, cuando los
receptores de glucocorticoides están alterados secundariamente a la
hipercortisolemia, este efecto inhibitorio puede afectarse y llevar a un
efecto estimulador anterógrado sobre el eje HPA y, en última instancia, a
una secreción persistente de cortisol. Asimismo, la hipercortisolemia se
asocia con neurotoxicidad, y también con reducción de la neurogénesis
en el hipocampo, y un hipocampo disfuncional puede subyacer algunos
de los síntomas depresivos. Es interesante que ciertos estudios han
documentado una reducción del volumendel hipocampo en algunos
pacientes deprimidos33. Los investigadores han postulado que este
volumen hipocámpico reducido podría reflejar atrofia neuronal inducida
por glucocorticoides; sin embargo, es necesario el examen post mórtem
de las neuronas hipocámpicas para confirmar esta hipótesis. El sostén
de la teoría de la depresión mediada por resistencia a los
glucocorticoides derivade estudios animales de laboratorio, que
muestran que los antidepresivos y la electroconvulsoterapia (ECT)
alteran los receptores glucocorticoideos, incrementando la unión de los
glucocorticoides a esos receptores. Es interesante que este efecto de los
antidepresivos sobre los receptores glucocorticoideos lleva dos
semanas, aproximadamente el mismo tiempo que se necesita para que
los antidepresivos comiencen a mejorar los síntomas depresivos70.

Sistema CRF extrahipotalámico.

Existe considerable evidencia de que la depresión, al menos en algunos

pacientes, se asocia con hiperactividad de neuronas de CRF
extrahipotalámicas. Esta hipótesis se sustenta por:

1. Elevadas concentraciones de CRF en el LCR (que refleja CRF

extrahipotalámico) enalgunos pacientes deprimidos, comparados con
sujetos controles sanos, pacientes con esquizofrenia, y pacientes con
demencia senil71, 72.

2. .Regulación hacia abajo de los receptores postsinápticos de CRF

corticales frontales en víctimas de suicidio deprimidas73.

3. Comportamiento similar al de la depresión/ ansiedad luego de la

administración de CRF directamente en los ventrículos cerebrales y/o
sitios específicos del SNC74.

CRF y depresión. Resumen de los hallazgos.

Las alteraciones del sistema CRF son consideradas parte integral de la

fisiopatología de la depresión24. Como se expresó, las neuronas de CRF
están diseminadas a través del SNC, y el CRF regula y modula múltiples
sistemas neuroquímicos. Por lo tanto, es esperable que las
perturbaciones en el sistema CRF influyan un amplio conjunto de otros
sistemas neurotransmisores, incluyendo aquellos que utilizan circuitos
de NE y serotonina, que directamente afectan el comportamiento y el
humor. El CRF puede representar uno de los nexos entre los factores
causales, como trauma psicológico en individuos genéticamente
predispuestos, y la sintomatología depresiva a través de sus efectos en
el sistema límbico y en los núcleos autonómicos del tronco encefálico8,
29. Más importante aun es que estos cambios en los sistemas de CRF
hipotalámico y extrahipotalámico parecen ser dependientes del estado,
porque se normalizan tanto tras la recuperación clínica como luego del
tratamiento con ECT75, 77 y fluoxetina78. Asimismo, tanto la no-
supresión persistente en el DST79, como la elevación persistente de las
concentraciones de CRF en el LCR80, a pesar de la mejoría sintomática
de la DM con tratamiento, se asocian con riesgo para recaída a corto
plazo.

Hormona de crecimiento y depresión

La hormona de crecimiento (GH) se segrega por la hipófisis anterior y
juega un papel central para estimular el crecimiento somático; su
secreción es respondente al estrés. La secreción de GH está bajo el
control de dos péptidos hipotalámicos: la hormona liberadora de
hormona de crecimiento (GHRH) (estimuladora) y la somatostatina
(inhibitoria). Los pacientes deprimidos demuestran un aplanamiento del
ritmo diurno de secreción de GH especialmente el pico nocturno84, 85.
Este aplanamiento puede ser debido al sueño interrumpido que
acompaña a la depresión86. Una respuesta aplanada de GH a estímulos
provocadores, tales como el uso de clonidina, el estrés y la hipoglicemia
también han sido demostradas en pacientes deprimidos.

CONSIDERACIONES SOBRE EL TRATAMIENTO

Antecedentes.

Nuestra disponibilidad actual de antidepresivos incluye una amplia

variedad de medicamentos, de los cuales se piensa que actúan
principalmente incrementand la transmisión NE, la transmisión
serotoninérgica, o ambas (es decir, acción dual). Esta transmisión
incrementada es alcanzada ya sea modulando los receptores pre o
postsinápticos, y/o reduciendo la recaptación del neurotransmisor hacia
la neurona presináptica. Los antidepresivos pueden variar en su
selectividad relativa para NE o serotonina, y en su perfil de efectos
secundarios, que pueden depender de su efecto en otros
neurotransmisores.

Nuevas acciones de los antidepresivos actuales.

A pesar de que los datos tempranos sugerían que distintos

antidepresivos eran igualmente efectivos para tratar la depresión, los
pacientes individuales no responden igualmente bien a antidepresivos
diferentes. Más aun, algunos antidepresivos son considerados más
efectivos en tipos específicos de depresión; por ejemplo, los IMAO son
más efectivos que otros antidepresivos para la depresión atípica. Un
estudio reciente también ha sugerido que los antidepresivos con acción
dual, específicamente venlafaxina, pueden ser más efectivos que otros,
especialmente para pacientes refractarios126. Los investigadores han
estado tratando de entender esta efectividad diferencial entre los
antidepresivos Algunos sugieren que diferentes vías neuroquímicas (NE
vs. serotonina) podrían estar involucradas en diferentes pacientes,
tornándolos respondedores diferenciales, dependiendo del mecanismo
de acción del antidepresivo utilizado127. Por ejemplo, algunos pacientes
pueden tener más alteración en su sistema NE y responder mejor a un
antidepresivo NEselectivo, como reboxetina, que a un ISRS. Sin
embargo, otros investigadores han propuesto que los antidepresivos
actuales podrían actuar sobre varios sistemas neurotransmisores,
“diferentes de los sugeridos tradicionalmente como subyaciendo a su
utilidad terapéutica” 52. Así, algunos investigadores hipotetizaron que el
efecto anticolinérgico de lo tricíclicos podría contribuir a su acción
antidepresiva, especialmente a la luz de los datos sobre el potencial rol
de la acetilcolina en la depresión128. En forma similar, la paroxetina,
única entre los ISRS, mostró significativa inhibición de la recaptación de
NE in vitro e in vivo en estudios animales de laboratorio, mientras que la
sertralina, y ningún otro de los ISRS, inhibió la recaptación de
dopamina52. Se encontró que la Paroxetina estaba tercera, luego de la
desipramina y la amitriptilina, en la inhibición de la recaptación de NE in
vitro entre varios antidepresivos estudiados52. Otra nueva acción de los
antidepresivos es la reducción de la expresión del ARNm del CRF y,
presumiblemente, de la secreción de CRF. Por lo tanto, los
antidepresivos no sólo proveen alivio sintomático de la depresión, sino
que también pueden contribuir a reducir la vulnerabilidad al estrés
disminuyendo la hiperactividad del sistema de respuesta al estrés29. Es
interesante que un estudio reciente mostró que la discontinuación de
Paroxetina en ratas llevó a la reaparición de alteraciones en el CRF
(incremento del ARNm de CRFen el núcleo paraventricular) en un
modelo animal de depresión validado, que generó discusión sobre la
naturaleza permanente de esos cambios relacionados a la depresión y
de allí la necesidad de mantener el tratamiento de por vida para
prevenir futuras recaídas de la enfermedad depresiva52.

Conclusión

Nuestro concepto de la etiología de la depresión ha cambiado de

modelos muy simplistas a modelos complejos. Se está volviendo cada
vez más evidente que la depresión es una enfermedad sistémica
heterogénea, que involucra un conjunto de neurotransmisores
diferentes, neurohormonas y vías neuronales. La noción de que la
depresión es el resultado de un simple proceso hereditario, o de un
evento vital traumático que en última instancia lleva a la deficiencia de
un neurotransmisor único, es simplemente insostenible por la evidencia.
Ahora se asume que la depresión puede resultar de una interacción
compleja entre predisposición genética a la enfermedad y eventosvitales
adversos tempranos como abuso o descuido infantil. Tales interacciones
indudablemente inducen cambios significativos en el SNC (Figura 2).
Específicamente, esta interacciones resultan en sistemas de NE y CRF
hiperactivos, que son los principales mediadores de la respuesta al
estrés. Los sistemas de CRF y NE ejercen amplias influencias sobre
múltiples regiones del SNC, así como sobre la periferia, a través del eje
HPA y del sistema nervioso autónomo. Estas perturbaciones
neurobiológicas pueden persistir hacia la adultez, conduciendo a un
sistema de respuesta al estrés hipersensible, que sobre- reacciona a
todas las formas de estrés en los adultos, incluyendo estrés leve o
eventos de la vida diaria. Se hipotetiza que este sistema de respuesta al
estrés hipersensible subyace en parte a la vulnerabilidad neurobiológica
a la depresión y a la ansiedad. Luego de exposición a estrés crónico
repetitivo, los individuos genéticamente vulnerables probablemente
desarrollan trastornos del humor y/o de ansiedad. La limitación actual
para estateoría es que muchos pacientes deprimidos aparentemente
carecen de uno de los factore de riesgo mencionados (es decir,
predisposición genética o trauma temprano). Existen muchos sustratos
neurobiológicos para la depresión que no hemos revisado. La
investigación ha provisto evidencia sobre el rol potencial de la sustancia
P, un neuropéptido, en la patogenia de la depresión11. Es más hay
cierta evidencia que apoya el rol de una disfunción de los circuitos de
dopamina en la depresión61. Es interesante que la nomifensina,un
inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina, fue un antidepresivo
efectivo, pero fue retirado del mercado por una inaceptablealta tasa de
anemia hemolítica en un pequeño número de pacientes61. Asimismo,
varios estudios han documentado que el incremento de la actividad
colinérgica podría estar asociado con humor deprimido129; sin
embargo, el rol de la acetilcolina en el desarrollo de depresión
permanece oscuro. Debido a que los neurotransmisores producen sus
efectos en última instancia a través de alteracione en mecanismos
intracelulares, como segundos mensajeros y elementos neurotrópicos
(factores y expresión génica), estos factores han recibido más atención
en la última década61. Los nuevos hallazgos en la neurobiología de la
depresión han llevado a una mejor comprensión de la acción de los
antidepresivos, encontrándose que retornan las alteraciones del sistema
CRF a lo normal. Asimismo, ha habido una búsqueda activa de agentes
más nuevos dirigidos a los neurotransmisores recientemente
descubiertos. Agentes nuevos, tales como antagonistas del receptor de
CRF y de NK-1, son aún experimentales, pero llevan la promesa de un
mejor tratamiento antidepresivo, especialmente para pacientes
refractarios, y tienen un perfil más tolerable de efectos secundarios
comparados con el de los agentes disponibles actualmente. Los nuevos
descubrimientos con relación al “modelo de estrés-diátesis” de la
depresión han estimulado un renovado interés en el rol cardinal del
abuso infantil y otros eventos vitales tempranos adversos en la
patogenia de la depresión. Debido a que múltiples estudios han
mostrado los efectos deletéreos a largo plazo del trauma temprano
sobre la vulnerabilidad a la depresión, y dado que el abuso infantil es,
trágicamente, un problema social común (al menos 1 millón de casos
verificados cada año en los EE.UU.), la identificación y la intervención en
tales individuos vulnerables es una meta importante.
Nuevos aspectos entre el estrés
crónico y la depresión
Dr. Gustavo Tafet (*)

El estrés es una experiencia habitual en la vida de toda persona, siendo la reacción

normal de adapatación ante un estímulo ambiental. Esta respuesta adaptativa es un
proceso dinámico que incluye la percepción de un evento, su procesamiento y
evaluación, la atribución de un cierto tono emocional, la activación de sistemas
neuroendócrinos, y la planificación e implementación de una respuesta rápida y eficaz,
ya sea para sostener la "lucha" o emprender la "fuga", como parte de una posible
estrategia de afrontamiento. Cabe señalar que no es siempre necesaria la presencia de
un evento externo , sino que la simple evocación de un recuerdo asociado a una cierta
situación de estrés, es suficiente para generar una respuesta similar a la obtenida en la
presencia del mismo.
El concepto de "estrés"(o "stress") no alude necesariamente a una condición negativa.
Se considera estrés al estado provocado por ciertos estímulos percibidos como desafíos
, esperables y controlables, capaces de generar sensaciones de placer y motivación,
mientras que aquellas situaciones percibidas como amenazantes, persistentes e
incontrolables , se consideran estado de "distress".
La respuesta adaptativa al estrés involucra la activación de una compleja red de
sistemas neurales y neuroendócrinos, con la consecuente liberación de moléculas
mensajeras, como los neurotransmisores y las hormonas. La respuesta neural
involucra la liberación de noradrenalina, un neurotransmisor producido en ciertas áreas
del cerebro, y la activación del sistema nervioso autónomo, en especial al sistema
simpático, con la consecuente producción de adrenalina por parte de la médula adrenal
y su liberación al torrente sanguíneo. La respuesta neuro-endócrina también es
controlada desde el sistema nervioso, más específicamente desde estructuras límbicas
como la amígdala y el hipocampo, que a su vez controlan la actividad del sistema
hipotálamo - hipofisoadrenal, con la consecuente cascadada de eventos hormonales.
Existen ciertas neuronas en el hipotálamo conocidas como factor liberador de
corticotrofina(conocida en inglés con las siglas "CRF" O "CRH" ), la cual estimula en la
hipófisis la síntesis de otra hormona conocida como "adrenocorticotrofina" (en inglés :
ACTH), la cual es liberada al torrente sanguíneo. Dicha hormona es responsable de la
síntesis glucocorticoides por la corteza adrenal, particularmente cortisol, que a su vez
también es liberado al torrente sanguíneo para alcanzar diferentes órganos ,
produciendo múltiples efectos metabólicos. En respuesta a situaciones de estrés, el
cortisol es producido en mayores concentraciones, con el objeto de optimizar la
movilización de recursos energéticos, como el aumento de la glucosa en sangre, para
hacer frente a la situación de demanda. Este proceso estaría orientado a promover una
respuesta adecuada ante situaciones de estrés concretas y específicas, de manera que
la activación crónica y persistente de estos sistemas podria llevar a numerosos
cambios fisio-patológicos en el organismo. En ese sentido , el estrés crónico puede
estar caracterizado por un variado conjunto de síntomas, incluyendo aquellos
producidos por una mayor activación del sistema nervioso autónomo (palpitaciones,
respiración suspirosa, sudoración profusa, sequedad en la boca, disfunciones sexuales,
diarrea o malestar abdominal ), síntomas de tensión psicomotriz ( temblores, aumento
de la tensión muscular, dolores articulares, fatigabilidad y cansancio ), síntomas de
ansiedad (tensión , irritabilidad, dificultad para concentrarse, preocupación excesiva,
trastornos del sueño, sensación de alerta constante), síntomas afectivos ( hostilidad,
pérdida de interés, desesperanza y estado de ánimo depresivo). En los seres humanos,
la respuesta adaptativa al estrés tiene como función principal el ajuste a variables del
tipo psico social, principalmente aquellas que impliquen cierta relevancia a nivel
emocional. En este mismo sentido, el estrés crónico ha sido ampliamente reconocido
como un importante factor en el origen y desarrollo de numerosos cuadros psico-
somáticos, y muy especialmente en los trastonos de ansiedad y depresión.
Los diferentes aspectos de la respuesta adaptativa van a depender de numerosos
factores, incluyendo características propias del evento o factor de estrés, la evaluación
que de él haga el sujeto , y la estrategia d afrontamiento elegida para hacerle frente
en cada caso en particular. De manera que uno o más factores, que incidan de manera
intensiva o prolongada , y que sean percibidos como impredecibles o incontrolables por
la persona, se van a caracterizar por una activación persistente del sistema del estrés ,
con la consecuente alteración de sus circuitos de auto-regulación, llevando en última
instancia a un aumento persistente en los niveles de cortisol circulante. El manejo del
estrés deberá orientarse a operar directamente sobre aquellos factores identificados
como peligrosos o potencialmente amenazantes, optimizando la evaluación que la
persona haga de ellos y de sus propios recursos de defensa, transformando la
amenaza en desafío, y desarrollando mejores estrategias de afrontamiento, que
permitan a la persona hacer frente a las demandas con una mayor sensación de
controlabilidad ante situaciones de estrés.
La depresión es un trastorno afectivo, que se caracteriza tanto por síntomas
psicológicos como por ciertas alteraciones a nivel biológico. Técnicamente la depresión
debe distinguirse de los estados de tristeza producidos normalmente ante situaciones
de pérdida o frustración.
El perfil psicológico del depresivo incluye la típica tristeza o disforia, la pérdida de
interés en aquellas cosas que normalmente producen interés en la persona y una
marcada dificultad para experimentar sensaciones de placer. A esto también se puede
agregar dificultades para pensar o concentrarse, fatiga o pérdida de energía, pérdida
de apetito, trastornos del sueño y en los casos más severos, sentimientos de culpa, de
autoreproche , pudiendo llegar a la ideación suicida.
En cuanto a los aspectos biológicos, el cerebro contiene numerosos sistemas de
neurotransmisión interconectados entre sí, en un equilibrio dinámico. Estos sistemas
están constituidos por células altamente especializadas, denominadas neuronas ,
comunicadas entre sí mediante mensajeros químicos, conocidos como
neurotransmisores, que son liberados para actuar en el espacio entre las neuronas,
denominado espacio sináptico, o simplemente sinapsis.De esta manera una
neurona "pre-sináptica" libera neurotransmisores al espacio sináptico los cuales van a
unirse con sus receptores específicos en una neurona "pos-sináptica", con la misma
afinidad que una llave se une a una cerradura, con el propósito de producir un efecto.
Entre los neurotransmisores más conocidos se incluyen la dopamina, noradrenalina,
adrenalina, actilcolina y serotonina.
Varios neurotransmisores han sido involucrados en a fisiopatología de la depresión,
entre los cuales se destaca la serotonina. A nivel molecular, la concentración de
serotonina es controlada mediante un "transportador", una molécula pre-sináptica
responsable de retirar los excesos del neurotransmisor del espacio sináptico, regulando
así su disponibilidad para interactuar con sus receptores. Dicha molécula es de suma
importancia en psiquiatría, siendo el sitio de acción de la mayor parte de los
antidepresivos, los que producirían un aumento en las concentraciones de serotonina
mediante el bloqueo de sus transportadores específicos. el aumento de la serotonina,
por su parte, ha sido involucrado en una mayor tolerancia a estímulos adversos, como
aquellos experimentados en situaciones de estrés crónico, de manera que su
disfunción ha sido asociada al origen y desarrollo de la depresión. Respecto a la
relación entre estrés crónico y depresión , se ha descripto una importante asociación
entre ambos síndromes, tanto en los aspectos clínicos como bioquímicos, donde se ha
observado un aumento en los niveles circulantes de cortisol.
Esta hormona esteroide ingresa al interior de las células para unirse allí a sus
receptores específicos, constituyendo un complejo hormona-receptor, ingresando luego
al núcleo celular para regular la expresión de numerosos genes.
Se ha demostrado una correlación directa entre elevados niveles de cortisol y
alteraciones en la neurotransmisión de serotonina en la depresión. Por lo general los
pacientes depresivos tienen altos niveles de cortisol, y la normalización de dichos
niveles se ha correlacionado con una buena respuesta al tratamiento y un buen
pronóstico.
En una serie de estudios realizados recientemente en el laboratorio del Prof. Meir
Shinitzky, en el Instituto Científico Weizmann de Rehovot , Israel, hemos demostrado
que el cortisol aumenta la captación de serotonina, sugiriendo que el aumento en los
niveles circulantes de cortisol podría determinar una disminución en los niveles de
serotonina en el espacio sináptico, conduciendo a una alteración de dicho sistema en el
cerebro. En esos mismos estudios hemos observado que dicho efecto estaría producido
por un efecto directo del cortisol en la regulación genética del transportador de
serotonina.. Estos hallazgos proveerían una importante explicación a nivel molecular
que permita entender el origen y desarrollo de la depresión como consecuencia de un
estrés crónico. En una nueva serie de estudios, que realizamos actualmente en la
Universidad Maimónides en Buenos Aires, intentamos desarrollar estrategias
terapéuticas capaces de actuar en personas que padecen de estrés crónico, con el
propósito de mejorar significativamente su calidad de vida, previniendo además el
desarrollo de depresión inducida por estrés.
De esta manera, si la depresión puede ser atribuida al aumento de los niveles de
cortisol, se podrían diseñar nuevas estrategias dirigidas a actuar preventivamente a
este nivel. Esto se lograría de manera directa, mediante fármacos que disminuyan los
niveles de cortisol circulante, o de manera indirecta, por medio de abordajes
psicoterapéuticos que podrían inducir una normalización de los niveles de cortisol
mediante la modificación de estructuras cognitivas disfuncionales, reforzando así la
sensación de controlabilidad ante situaciones de estrés. O expresado de otra manera,
transformando la amenaza de un distress en el desafío de un "eustress".
(*) Médico Especialista en Psiquiatría, Psicoterapeuta, Master of Science y Pos-Doctoral fellow del Instituto
Weizmann de Israel, Dr. de la U.B.A. , Director de la carrera de Psiquiatría de la Universidad Maimónides.
psychiatry@maimonides.edu

LA REVISTA MÉDICA DEL

C.I.E.M.

Neuroendocrinoinmunología de
la Respuesta de Fase Aguda
Julio Chirinos Medina
 Estudiante del Quinto Año de la Facultad de Medicina Humana
de la Universidad Católica Santa María

Miembro de la Sociedad de Inmunología de Arequipa (SIA)

Actualmente es claro que los sistemas inmune y neuroendocrino comparten muchos

receptores, citoquinas, hormonas peptídicas y neurotransmisores como medios
moleculares de comunicación, y por lo tanto, hablan un mismo lenguaje bioquímico. Así
mismo, es indiscutible que las respuestas inmunes alteran las funciones
neuroendocrinas, y a su vez, el sistema neuroendocrino gobierna el sistema inmune.
Por lo tanto, las interacciones entre los sistemas inmune y neuroendocrino son
bidireccionales. Estas interacciones pueden ocurrir a través de la inervación directa de
compartimentos linfoides, en forma paracrina a través de la liberación de mediadores
por los nervios situados próximos a las células del sistema inmune (o viceversa), y por
la acción endocrina de diversas hormonas y citoquinas. La neuroendocrinoinmunología
es la ciencia que estudia las influencias del sistema neuroendocrino sobre la función
inmune (neuroinmunomodulación) y las influencias del sistema inmune sobre la función
neuroendocrina.
Desde hace mucho tiempo se ha atribuido al sistema inmune la función de defensa
frente a la injuria por agentes extraños (infecciosos, físicos, químicos, e incluso células
propias que han sufrido transformación). Sin embargo, erróneamente suele no
considerarse al sistema neuroendocrino como protagonista de los mecanismos de
defensa. El estudio de la inmunología requiere pues, considerar la función del sistema
inmune dentro del amplio contexto de la fisiología humana, fundamentalmente de la
neuroendocrinología.
Tras una injuria tisular (traumática, infecciosa, etc), el organismo lleva a cabo una serie
de complejas reacciones en procura de tres objetivos: 1) aislar e inactivar el agente
causal; 2) prevenir el daño tisular, y; 3) activar los mecanismos de reparación
necesarios para retornar a la normalidad. Este proceso homeostático en su conjunto es
denominado inflamación, y las reacciones inmediatas que se llevan a cabo tras la
injuria constituyen la respuesta de fase aguda. La respuesta de fase aguda es una
reacción sistémica que tiene cinco componentes íntimamente relacionados: un
componente neurológico, un componente endocrino, un componente metabólico, un
componente cardiovascular y un componente conductual. Es correcto considerar a la
respuesta de fase aguda como una reacción primariamente neuroinmunoendocrina,
ya que en gran parte los efectos conductuales y cardiovasculares son el resultado de
los cambios neuroendocrinos inducidos por las citoquinas producidas en el foco
inflamatorio.
Aquí se revisarán brevemente los mecanismos fisiológicos involucrados en la respuesta
de fase aguda, para luego discutirla en una perspectiva clínica.
I. COMPONENTE NEUROENDOCRINO: FIEBRE Y ACTIVACION DEL SISTEMA DE
ESTRES.
Fiebre.
La fiebre es la manifestación general más común de la respuesta inflamatoria y un
componente clásico de las enfermedades infecciosas. La elevación de la temperatura
corporal resulta de la acción de las citoquinas (IL-1, TNF) liberadas desde el foco
inflamatorio sobre los órganos circumventriculares, áreas especializadas en las que la
barrera hematoencefálica es muy débil o inexistente. Las neuronas del órgano
vasculoso de la lámina terminal (OVLT), el principal órgano circumventricular
involucrado en la termoregulación, controlan la respuesta febril a través de conexiones
con el hipotálamo y el tronco encefálico.
Es importante señalar que la fiebre es un mecanismo innato de defensa, y por lo tanto,
es beneficiosa para el organismo; de hecho, la infección deliberada con plasmodios en
fase sanguínea se ha utilizado a comienzos de siglo para el tratamiento de la sífilis.
Entre los efectos beneficiosos de la fiebre están el de favorecer la activación del
sistema de complemento, la proliferación linfocitaria, la actividad de las células NK y
los neutrófilos, y la síntesis de citoquinas (como el IFN) y anticuerpos. Además, está
demostrado que varios microorganismos son sensibles a temperaturas elevadas, y en
general, puede predecirse que los parásitos con éxito son aquellos que han conseguido
adaptarse para sobrevivir a los episodios de fiebre; la producción de las proteinas de
shock térmico por las bacterias parece formar parte de sus propias estrategias
protectoras.
La fiebre muy alta (>40 grados), sin embargo, puede ocasionar daños en muchos
sistemas del organismo. Las complicaciones más importantes de temperaturas muy
altas (41 grados) se relacionan a la despolarización de la membrana de los tejidos
excitables (probablemente debida a depleción intracelular de potasio), y la mayoría de
muertes por hipertermia se deben a arritmias cardiacas. Por su parte, el estado de
despolarización en el cerebro (que se puede ver facilitado por un paro cardiaco) induce
la liberación de aminoácidos excitatorios que producen daño cerebral a través de la
inducción de la producción excesiva de óxido nítrico. Por ello, debe considerarse el
tratamiento de la fiebre de 39 grados o más, y aún de estados febriles leves que sean
tan incómodos para el paciente que merezca la pena "sacrificar" la ventaja del estado
febril.
Sistema de estrés.
El sistema de estrés está constituido por el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y el
sistema simpático sistémico, cada uno de los cuales tiene componentes centrales de
regulación, localizados en el hipotálamo y el tronco encefálico, respectivamente. En
concreto, los componentes del sistema de estrés son:
1) Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular secretoras de hormona
liberadora de corticotropina (CRH) y argininavasopresina (AVP), que ejercen sus
acciones a través de la hipófisis anterior y la corteza suprarrenal.
2) Las neuronas adrenérgicas centrales localizadas en el locus ceruleus, que actúan a
través del sistema simpático sistémico y la médula suprarrenal.
Las neuronas parvocelulares productoras de CRH y las neuronas noradrenérgicas
centrales están conectadas entre sí. Asá, las neuronas productoras de CRH estimulan
la secreción de noradrenalina por las neuronas noradrenérgicas centrales, y a su vez,
la estimulación 1-adrenérgica de las neuronas parvocelulares estimula la secreción de
CRH; además, la CRH y la norepinefrina inhiben su propia producción, estableciéndose
un mecanismo de retroalimentación negativa. De este modo, si bien las neuronas
adrenérgicas centrales y las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular tienen
sus propias "ramas" periféricas, el sistema de estrés es uno solo, más aún si se
considera que estas "ramas periféricas" están interconectadas entre sí.
El sistema de estrés está controlado por señales límbicas, circadianas,
neurosensoriales y hormonales (incluyendo citoquinas como el TNF, IL-1 e IL-6). Las
situaciones de estrés, tales como la hipoglicemia, la cirugía, los problemas psíquicos y
la inflamación estimulan este sistema. Revisamos a continuación en forma muy breve
la fisiología del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, la rama más relevante del sistema de
estrés en cuanto a la regulación de la respuesta inflamatoria.
Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.
El llamado eje HHA se establece gracias a las conexiones entre las neuronas
hipotalámicas del núcleo paraventricular, las células corticotropas de la hipófisis y las
células secretoras de cortisol de la corteza suprarenal. Debe recordarse además que la
hipófisis anterior tiene un rol menos importante sobre las células corticosuprarrenales
secretoras de mineralocorticoides.
Neuronas parvocelulares hipotalámicas
En cada núcleo paraventricular existen tres divisiones de neuronas parvocelulares: una
lateral, una intermedia, y una medial. Tanto las neuronas del grupo lateral como
medial producen principalmente CRH; la diferencia estriba en que las neuronas del
grupo medial secretan la hormona en el sistema portal hipotálamo-hipofisiario, en
tanto que las del grupo lateral se encargan de estimular las neuronas noradrenérgicas
del tronco encefálico. Finalmente, las neuronas del grupo intermedio producen AVP y la
secretan en el sistema porta hipotálamo-hipofisiario.
La argininavasopresina es, en efecto, el mismo mediador químico que la hormona
antidiurética (ADH). Sin embargo, estrictamente es correcto aplicar este nombre para
designar a la AVP producida por las neuronas magnocelulares del hipotálamo anterior
y liberada en la hipófisis posterior, y no para designar a la AVP producida por las
neuronas parvocelulares hipotalámicas y liberada en la eminencia media, ya que
obviamente, los efectos del mediador son muy distintos cada uno de estos y otros
casos. En resumen, la AVP liberada en pequeñas cantidades en el sistema porta
hipotálamo-hipofisiario está encargada, al igual que la CRH, de estimular la secreción
de ACTH; por otro lado, la AVP liberada en grandes cantidades por la hipófisis posterior
está encargada de regular los mecanismos renales de conservación de agua. Esto
ayudará a comprender porqué durante la respuesta de fase aguda disminuye la
conservación renal de agua, a pesar de estimularse la liberación de AVP por las
neuronas parvocelulares.
Células corticotropas de la hipófisis anterior
La ACTH es producida por las células basófilas corticotropas de la hipófisis anterior,
localizadas en la porción central de la glándula. La secreción hipofisiaria de ACTH está
gobernada por las hormonas hipotalámicas CRH y AVP. Sin duda, el principal
estimulante de la secreción de ACTH es la CRH, aunque la AVP potencia notablemente
su efecto. La ACTH estimula la síntesis de cortisol, y éste inhibe la liberación de ACTH,
tanto directamente como disminuyendo la liberación de CRH y AVP.
El ciclo sueño-vigilia influye también sobre la secreción de ACTH: ésta es máxima en
las primeras horas de la mañana (4 am) y mínima al final de la tarde siempre que se
mantenga un patrón normal de sueño.
Células secretoras de cortisol en la corteza suprarenal
El cortisol es producido por las células de las capas fascicular y reticular de la corteza
suprarrenal bajo el control de diversos mediadores. El principal estímulo para la
producción de cortisol es la ACTH (que también estimula levemente la producción de
aldosterona).
Activación del sistema de estrés en la inflamación
Aunque el sistema de estrés puede ser estimulado en diversas circunstancias, aqu¡ nos
compete solamente revisar su activación durante la respuesta inflamatoria (estrés
inflamatorio). El estrés inflamatorio se desencadena por la acción de varias citoquinas
sobre el sistema nervioso central: las principales son las interleucinas 1 , los factores
de necrosis tumoral y la IL-6; la IL-2, el IFN, y el IFN-2 juegan un rol de menor
importancia.
Estas citoquinas son liberadas a partir del foco inflamatorio, y su concentración
aumenta en el plasma: el TNF- aparece primero, la IL-1 a continuación, y finalmente, la
IL-6. Esta cascada es fácil de comprender si consideramos que: 1) el TNF- induce la
síntesis de IL-1 (y viceversa); 2) La mayoría de factores que inducen la síntesis de IL-1
lo hacen a través del TNF, y; 3) Tanto el TNF- como la IL-1 inducen la síntesis de IL-6.
Además, la IL-6 inhibe la síntesis de IL-1 y TNF- de modo que el pico de IL-6 se asocia a
una disminución de los niveles de estas citoquinas.
Pero ¿cómo es que las citoquinas consiguen activar el sistema de estrés? aunque la
respuesta no se conoce del todo, es claro que gran parte de esta capacidad se
relaciona con la estimulación de la liberación de CRH y AVP por el hipotálamo. Además,
las citoquinas pueden actuar directamente sobre la hipófisis anterior y sobre la corteza
suprarrenal.
Estimulación de la liberación de CRH y AVP
El sitio de acción de las citoquinas para inducir la liberación de CRH y AVP es aún
discutido. Parece ser que éstas no actúan directamente a nivel del núcleo preóptico del
hipotálamo. En cambio, a partir del hecho de que moléculas grandes como las
citoquinas no son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, se ha propuesto que
las citoquinas actúan en el órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), donde la
barrera es débil. Entonces, los astrocitos de esta región producirían prostaglandinas,
que actuando sobre neuronas sensibles, inducirían la emisión de una señal a las
neuronas productoras de CRH. Otros posibles sitios de acción son la eminencia media
del hipotálamo, el hipocampo y otras áreas cerebrales.
Acción directa de las citoquinas sobre la hipófisis y la suprarrenal
Dado que las citoquinas estimulan la liberación de CRH y AVP por el hipotálamo,
inducen la liberación consecuente de ACTH y cortisol; sin embargo, también son
capaces de estimular la secreción de ACTH y de cortisol actuando directamente sobre
la hipófisis y la corteza suprarrenal, respectivamente.
Mientras el mecanismo dependiente de CRH en fundamental en la activación inicial
(minutos) del eje HHA, la acción directa sobre la hipófisis y la corteza suprarrenal es
importante en el mantenimiento de esta activación (a lo largo de varias horas). El
mecanismo es el siguiente: la CRH (inducida al cabo de minutos) estimula la expresión
de receptores de IL-1 en la hipófisis anterior; al cabo de unas horas, los receptores de
IL-1 son inducidos en la adenohipófisis y la IL-1 puede actuar directamente sobre esta
glándula para inducir la liberación de ACTH. Finalmente, la IL-1, IL-2, IL-6 e IFN- pueden
actuar directamente sobre la corteza adrenal estimulando la síntesis de
glucocorticoides; esta acción requiere al menos de 12 horas y es dependiente de la
producción de prostaglandinas.
Acción del sistema de estrés sobre el sistema inmune
Tanto la activación del eje HHA como la del sistema simpático influyen sobre el proceso
inflamatorio que se está llevando a cabo. Las neuronas simpáticas postganglionares y
las neuronas sensitivas aferentes secretan sustancias moduladoras de la inflamación,
tales como la sustancia P y la somatostatina. No obstante, la importancia de estos
mecanismos es pequeña en comparación a los profundos efectos que los productos del
eje HHA (principalmente el cortisol) ejercen sobre el sistema inmune. De hecho, los
glucocorticoides son ampliamente utilizados en clínica como agentes antiinflamatorios
e inmunosupresores. A continuación se mencionan los principales efectos de los
productos del eje HHA sobre el sistema inmune y la respuesta inflamatoria.
Glucocorticoides
Los glucocorticoides ejercen efectos sobre prácticamente todas las células del sistema
inmune. El cortisol es el principal glucocorticoide involucrado en la inmunomodulación
fisiológicamente. Esta hormona actúa uniéndose a receptores citoplasmáticos,
formando complejos hormona-receptor que entran al núcleo y regulan la transcripición
genética en diversos tipos celulares. Gran parte de los efectos inmunosupresores y
antiinflamatorios de los glucocorticoides (independientemente del tipo celular) resulta
de uno de los siguientes mecanismos: 1) Inhibición de la síntesis de citoquinas (IL-1,
TNF, IL-2, entre otras) o sus receptores; 2) Inducción de la producción de lipocortina-1,
que inhibe la síntesis de eicosanoides; 3) Inhibición de la síntesis de moléculas MHC de
clase II y moléculas de adhesión intercelular, involucradas en la interacción directa
entre las diversas células del sistema inmune.
Efectos sobre los macrófagos
Los glucocorticoides inhiben la mielopoyesis y la expresión de moléculas MHC de clase
II inducida por el IFN- en los macrófagos, e inhiben la producción de varias citoquinas
(IL-1, IL-6, TNF-) y eicosanoides (prostaglandinas, leucotrienos) proinflamatorios por
estas células, así como su actividad tumoricida y microbicida.
Efectos sobre los neutrófilos
Los glucocorticoides inhiben la adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales, lo
que disminuye el reclutamiento de neutrófilos en sitios de inflamación y el número de
neutrófilos marginados, por lo que inducen neutrofilia. A dosis farmacológicas, inhiben
sólo modestamente la liberación de enzimas lisosómicas, el estallido respiratorio, y la
quimiotaxis.
Eosinófilos, basófilos y mastocitos
Los glucocorticoides disminuyen el número de eosinófilos y basófilos circulantes. Así
mismo, inhiben el reclutamiento de estas células en los lugares de reacción alérgica, e
inhiben la liberación de histamina y LTC4 por los basófilos y la degranulación de los
mastocitos.
Células endoteliales
Los glucocorticoides inhiben el aumento de la permeabilidad vascular en los lugares de
inflamación y la expresión de diversas moléculas implicadas en la interacción adhesiva
entre los leucocitos y las células endoteliales, tales como la molécula de adhesión
intercelular-1 (ICAM-1), la E-selectina (ELAM-1) y las moléculas MHC de clase II.
Finalmente, inhiben la producción de diversos factores proinflamatorios por las células
endoteliales (C3, factor B, IL-1 y eicosanoides).
Fibroblastos
Los glucocorticoides inhiben la proliferación de los fibroblastos, y la síntesis de factores
proinflamatorios como la IL-1 y metabolitos del ácido araquidónico por estas células,
así como la síntesis y liberación de metaloproteinasas inducida por el TNF.
Linfocitos
Los glucocorticoides suprimen potentemente la función de los linfocitos Th1 (que
favorecen la inimunidad celular), sin un efecto directo inhibitorio notable sobre los
linfocitos Th2 (que favorecen la inmunidad humoral y las reacciones de
hipersensibilidad inmediata). Sin embargo, esta solo es parte de su acción sobre el
sistema inmune, de modo que los glucocorticoides inhiben las reacciones alérgicas por
sus efectos sobre otras células, como los eosinófilos, basófilos, mastocitos y células
endoteliales. Finalmente, los glucocorticoides inhiben la activación de los linfocitos B,
aunque una vez activados, son resistentes a estos efectos; por ello, su diferenciación a
células plasmáticas no se afecta notablemente.
Efectos sobre el tráfico leucocitario
Los glucocorticoides disminuyen el número de linfocitos y monocitos circulantes; los
linfocitos más afectados son los linfocitos T, y dentro de éstos los linfocitos CD4+
productores de Il-2 e IFN- (Th1).
Sobre otras células del sistema inmune
El cortisol es un potente inhibidor de la función de las células NK, suprime la función de
las células dendríticas y estimula la acción de las citoquinas inflamatorias sobre los
hepatocitos, favoreciendo as¡ la respuesta hepática de fase aguda.
CRH, AVP y ACTH
La CRH suprime la actividad NK, y estimula la adenilciclasa de los linfocitos T, evento
que parece relacionarse a la inhibición del subtipo Th1, pero no del Th2; en
concordancia con ello, esta hormona ha mostrado inhibir la síntesis de IL-2 (producto
Th1). Es necesario señalar que, casi con seguridad, las pequeñas cantidades de CRH y
AVP hipotalámicas son incapaces de afectar la reacción inflamatoria local; en cambio,
la CRH y AVP producidas en el foco inflamatorio parecen ser reguladores fisiológicos de
la inflamación.
La ACTH inhibe la producción de IFN y el número de células plasmáticas, estimulando
en cambio la actividad de las células NK. Se desconoce si las formas circulantes tienen
algún efecto sobre el foco inflamatorio, y parece más probable que la producción local
(en el foco inflamatorio) de este mediador sea mucho más importante, tal como sucede
con la CRH y la AVP.
Neuronas noradrenérgicas del tronco encefálico y sus ramas periféricas
Durante la respuesta de fase aguda se dan una serie de eventos autonómicos
especiales, resultantes en gran parte de la activación del sistema simpático, rama
periférica de las neuronas noradrenérgicas centrales:
1) Una redistribución del flujo cutáneo hacia zonas profundas, para minimizar la
pérdida de calor por la piel y contribuir a la respuesta febril.
2) Sudoración disminuida.
3) Un incremento de la frecuencia cardiaca y la presión arterial.
Otros eventos endocrinos
Además de la elevación de CRH, ACTH y glucocorticoides, la respuesta de fase aguda
se acompaña de otros cambios endocrinos:
1) Una elevación de la secreción de hormona del crecimiento.
2) Un incremento de la secreción de aldosterona.
3) Una disminución de la secreción de argininavasopresina por la hipófisis poterior, a
fin de reducir el volumen de fluidos corporales que deben ser calentados,
contribuyendo así a la fiebre. Como vemos, las interacciones entre los elementos
reguladores de la osmolaridad de los líquidos corporales establecen un juego muy
especial durante la respuesta de fase aguda, que conduce a un incremento de la
osmolaridad del LEC. Paradójicamente, algunos pacientes con enfermedades
infecciosas o inflamatorias pueden presentar el sindrome de secreción inapropiada de
ADH. Es probable que la IL-6 juegue algún rol en estos casos, ya que a grandes dosis,
la IL-6 causa una elevación de la concentración de ADH (lo que indica que esta
citoquina puede también activar las neuronas magnocelulares del hipotálamo).
4) Inhibición de la función tiroidea, que resulta del efecto inhibitorio de la síntesis
hipotalámica de TRH por parte de las citoquinas IL-1 y TNF. Además, el cortisol inhibe
la respuesta hipofisiaria a la TRH, contribuyendo a la inhibición tiroidea.
5) Inhibición de la función sexual: nuevamente, este efecto se debe principalmente a la
acción de citoquinas sobre el hipotálamo. La IL-1 inhibe la liberación hipotalámica de
GnRH (LHRH), y la IL-2 inhibe la liberación de FSH y LH actuando directamente sobre la
hipófisis. Se especula que estos fenómenos existen para evitar que individuos
enfermos se reproduzcan.
II COMPONENTE METABOLICO: RESPUESTA HEPATICA DE FASE AGUDA.
El hígado es uno de los principales blancos de la acción endocrina de los agentes
liberados desde el foco inflamatorio y la glándula suprarenal. La respuesta hepática de
fase aguda se caracteriza por una alteración radical en el patrón biosintético de los
hepatocitos. Así, los hepatocitos incrementan enormemente la síntesis de una serie de
proteinas, cuya concentración plasmática se eleva consecuentemente (reactantes
positivos de fase aguda). Al destinar el aparato biosintético a la síntesis de estos
reactantes positivos, los hepatocitos disminuyen la síntesis de algunas otras proteinas,
cuya concentración plasmática disminuye, y son denominadas por ello reactantes
negativos de fase aguda (Tabla 1). Ciertas proteinas son sintetizadas en mayor grado
por el hígado, aunque su concentración plasmática no varía, debido a que su
catabolismo o transferencia desde el espacio intravascular están aumentados; entre
ellas tenemos a la antitrombina III, la 2-macroglobulina, el quininógeno de alto peso
molecular (HMWK) y la hemopexina.
Es importante considerar que, en realidad, el hígado no es la única fuente de proteinas
de fase aguda, aunque la síntesis extrahepática (llevada a cabo principalmente por
monocitos, fibroblastos, adipocitos y células endoteliales) es cuantitativamente poco
importante.
Tabla 1. Principales reactantes positivos y negativos de fase aguda
RFA POSITIVOS RFA NEGATIVOS
Proteina C Reactiva Albúmina

Proteina A sérica del Prealbúmina

amiloide
Transferina
Haptoglobina
Apo-A1
Fibrinógeno
Fibronectina
Factores del
 complemento

Ceruloplasmina

Glicoproteina ácida 1

Alfa-1-antitripsina

Alfa-1-antiquimiotripsina
Mediadores de la respuesta hepática de fase aguda
El incremento o disminución de la síntesis de los reactantes de fase
aguda son fenómenos inducidos principalmente por citoquinas liberadas
desde el foco inflamatorio. Además, los glucocorticoides, la insulina y
otros mediadores regulan la acción de las citoquinas inflamatorias. Las
citoquinas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda pueden
ser divididas en 2 grupos: el grupo de la IL-1 y el grupo de la IL-6 (Tabla
2).
Tabla 2. Principales citoquinas involucradas en la respuesta
hepática de fase aguda.
CITOQUINAS TIPO IL-1 CITOQUINAS TIPO IL-6
Interleucina-6 (IL-6)
Interleucina -1 alfa (IL-1 alfa)
Factor inhibitorio de leucemia (LIF)
Interleucina - 1 beta (IL-1 beta)
Interleucina-11 (IL-11)
TNF-alfa (caquectina)
Factor neurotrófico ciliar (CNTF)
TNF-beta (linfotoxina)
Oncostatina M (OSM)
1: También llamadas citoquinas neuropoyéticas, por su gran importancia en la
diferenciación neuronal (revisada en las Refs. 29 y 30).
Las citoquinas de la familia de la IL-6 estimulan principalmente la
síntesis de un grupo de proteinas de fase aguda, denominadas proteinas
de fase aguda IL-6 específicas, o de tipo 2. Las citoquinas del grupo de la
IL-1 estimulan el grupo de proteinas de fase aguda IL-1 específicas, o de
tipo 1. Además, las citoquinas tipo IL-6 sinergizan con las del tipo IL-1
para la inducción de las proteinas de fase aguda de tipo I. En cambio, las
citoquinas tipo IL-1 inhiben la síntesis de las proteinas de fase aguda de
tipo 2 (Tabla 3).
Tabla 3. Clasificación de los reactantes positivos de fase aguda
según su regulación por distintas citoquinas
RFA DE TIPO 1 RFA DE TIPO 2
EJEMPLOS
 Fibrinógeno

Proteina C reactiva alfa 1 antitripsina

Proteina A sérica del amiloide alfa 1 antiquimiotripsina

Glicoproteina ácida alfa 1 Haptoglobina

REGULACION Hemopexina

Síntesis estimulada por citoquinas tipo Ceruloplasmina

IL-1. Las citoquinas tipo IL-6 potencian el
efecto. Síntesis estimulada por citoquinas tipo IL-
6, pero inhibida por citoquinas tipo IL-1.
Hormonas en la respuesta hepática de fase aguda
Las hormonas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda son
los glucocorticoides y la insulina. Los glucocorticoides per se estimulan
solo levemente la síntesis de la mayoría de proteinas de fase aguda,
pero potencian de manera importante la acción inductora de las
citoquinas. La insulina ejerce un efecto contrario, ya que inhibe la acción
de las citoquinas sobre la síntesis de la mayoría de proteinas de fase
aguda.
Como se puede apreciar, las citoquinas producidas en el foco
inflamatorio actúan directamente sobre los receptores de los
hepatocitos para inducir la síntesis de proteinas de fase aguda. Sin
embargo, esta acción directa está regulada por hormonas clásicas. Si se
recuerda que las mismas citoquinas inflamatorias estimulan la síntesis
de glucocorticoides, se podrá comprender que la repuesta hepática
depende en gran parte del componente neuroendocrino de la respuesta
de fase aguda.
Mecanismos moleculares
La síntesis aumentada o disminuida de los reactantes de fase aguda
resulta al menos de dos mecanismos de regulación intracelular:
1) Mecanismos transcripcionales: mediados por la acción de factores de
transcripción que se unen a determinadas secuencias de los promotores
de los genes correspondientes. Los factores de transcripción son
activados o inducidos por las citoquinas mencionadas anteriormente.
2) Mecanismos post-transcripcionales: que hacen referencia a
2.a) La alteración de la vida media de las moléculas de RNAm que
codifican para las proteinas de fase aguda. Por ejemplo, el factor de
crecimiento transformante alfa (TGF-alfa) disminuye el tiempo de vida
media de los RNAm de la Apo-AI y la albúmina, en tanto que la IL-1, la IL-
6 y los glucocorticoides estabilizan los mensajeros de reactantes
positivos de fase aguda.
 2.b) Modificaciones post-translacionales (del producto proteico). Así, los
glucocorticoides y las citoquinas tipo IL-1 o IL-6 modulan la
poliadenilación de la proteina A sérica del amiloide. Además, las
citoquinas pueden modular la glicosilación de las proteinas de fase
aguda, lo que probablemente modula su actividad biológica.
Clasificación de los reactantes positivos de fase aguda según su
cinética (Tabla 4)
La magnitud del incremento de la concentración de los reactantes
positivos de fase aguda varía según la proteina en cuestión; asímismo,
la velocidad del ascenso de las proteinas tras el estímulo inflamatorio es
variable. Con estos criterios, se puede clasificar a las proteinas de fase
aguda en tres grandes grupos:
1) Proteinas cuya concentración aumenta de 100-1000 veces sobre el
nivel basal (reactantes principales de fase aguda), también llamadas
proteinas con cinética de evolución rápida. Su elevación sérica es
medible a las 4-6 horas de la agresión tisular, su vida media biológica es
breve (de ocho a doce horas) y en ausencia de complicación, el retorno
a los valores basales ocurre en 3 o 4 días. Las dos proteinas de esta
categoría son la proteina C reactiva y la proteina A sérica del amiloide.
2) Proteinas cuya concentración aumenta de 2 a 4 veces sobre el nivel
basal. Estas proteinas pueden ser a su vez divididas en dos grupos de
acuerdo al patrón temporal de su elevación en el plasma:
2.a) Proteinas con cinética de evolución media (alfa1 antitripsina y alfa1-
antiquimiotripsina), que aumentan su concentración a las 10 horas de la
agresión; su vida media es de 2 días y sus valores retornan a niveles
basales en 6-8 días.
2.b) Proteinas con cinética de evolución lenta (glicoproteina ácida alfa1,
fibrinógeno, haptoglobina): que alcanzan su máxima concentración
sérica a los 3-4 días; su vida media biológica es de 3-6 días, y retornan a
niveles basales a los 10-15 días.
3) Proteinas cuya concentración aumenta 50% sobre el nivel basal
(ceruloplasmina, C3). Su cinética es de evolución lenta.
Es de suma importancia tener en cuenta esta clasificación para la
interpretación clínica adecuada de la medición de reactantes positivos
de fase aguda.
Tabla 4. Clasificación de los reactantes positivos de fase aguda
según su cinética en respuestas inflamatorias.
CINETICA Rápida (1) Intermedia Lenta
Pico Detectable
6 horas 10 horas 3-4 días
Vida Media
8-12 horas 2 días 3-6 días
Retorno a la
3-4 días 6-8 días 10-15 días
normalidad
Incremento sobre el 100 a 1000 veces 2-4 veces 2-4 veces 0,5 veces
nivel basal
alfa 1 antitripsina FO HG
COE
Ejemplos PCR SAA
alfa 1 GA-alfa1
C3
antiquimiotripsina
(1) También llamados reactantes principales de fase aguda, PCR:
proteina C reactiva; SAA: amiloide sérico A; FO: fibrinógeno; HG:
haptoglobina; GA-alfa1: glicoproteina ácida alfa1; COE: ceruloplasmina;
C3: componente C3 del complemento.
Reactantes principales de fase aguda
Los principales reactantes de fase aguda en los humanos son la proteina
C-reactiva y la proteina A sérica del amiloide.
Proteina C-Reactiva (CRP) y componente P sérico del amiloide
(SAP)
La proteina C-reactiva debe su nombre a su capacidad de interactuar
con el polisacárido C de la cápsula del neumococo. El componente P del
amiloide sérico (del inglés, serum amyloid P component) es denominado
de esta manera porque es la forma circulante del componente P,
consituyente de todos los tipos de depósitos amiloides.
Estas dos proteinas son holoproteinas pentaméricas de subunidades
idénticas que se organizan como discos pentagonales simples (PCR) o
dobles (SAP), por lo que son denominadas pentraxinas. Recientemente
se ha identificado en los humanos una nueva pentraxina: la pentraxina 3
(PTX3/TSG-14), que se induce en los hepatocitos, células endoteliales y
fibroblastos por la IL-1alfa y el TNF-alfa
En los humanos, la proteina C-reactiva se encuentra normalmente a
concentraciones de ~1mcg/ml, valor que se eleva hasta 1000 veces
durante la respuesta de fase aguda. El SAP se encuentra normalmente
en el plasma a concentraciones de ~30 mcg/ml, que no se alteran
durante la inflamación; en consecuencia, en los humanos, a diferencia
de otras especies, el SAP no es un reactante de fase aguda. Por ello, en
adelante nos referiremos sólo a la proteina C-reactiva.
La proteina C-reactiva cumple varias funciones durante la respuesta de
fase aguda:
1) Se une a la cromatina liberada del tejido necrótico durante la
inflamación, y promueve su depuración, probablemente para prevenir
reacciones autoinmunes contra antígenos nucleares.
2) Actúa per se como una opsonina para bacterias, parásitos y
complejos inmunes. Además, la PCR se une a C1q y activa la vía clásica
del sistema de complemento, favoreciendo por estas propiedades la
fagocitosis y destrucción de microorganismos por parte de los
macrófagos y neutrófilos.
3) Potencia la actividad de las células asesinas naturales, favoreciendo
así también la inmunidad antitumoral.
4) Finalmente, la PCR es capaz de modular la activación plaquetaria.
Amiloide sérico A
Este nombre se utiliza para designar una familia de proteinas
codificadas en los humanos por al menos 4 genes, localizados todos en
el brazo corto del cromosoma 11. Dos de ellos (SAA1 y SAA2) participan
en la reacción de fase aguda; uno de los genes restantes (SAA4) no es
inducido significativamente en la respuesta hepática de fase aguda, y el
otro (SAA3) es un gen que no se expresa (seudogen).
Las proteinas de esta familia son pequeñas lipoproteinas que se asocian
con la tercera fracción de las lipoproteinas de alta densidad (HDL3),
desplazando a la proteina Apo-A1 (normalmente la principal apoproteina
de las HDL). Las actividades de estas proteinas son las siguientes:
1) Al menos en modelos experimentales animales, inhiben la fiebre
inducida por TNF-alfa e IL-1alfa, probablemente por su capacidad de
inhibir la síntesis de PGE2 en el hipotálamo.
2) Inhiben la activación plaquetaria inducida por trombina.
3) Inhiben el estallido respiratorio de los neutrófilos, previniendo el daño
tisular.
4) Favorecen la captación de las partículas HDL por los macrófagos, e
inhiben su captación por los hepatocitos. De este modo, podrían
favorecer la redistribución del colesterol para que sea utilizado en la
reparación tisular.
Otros reactantes de fase aguda
Las restantes proteinas de fase aguda pueden ser divididas en varios
tipos de acuerdo a su actividad biológica:
1) Proteinas del sistema de complemento (C3, C4, otras).
2) Proteinas involucradas en la reparación tisular: el fibrinógeno forma la
matriz de fibrina que sirve de anclaje a otros productos bioquímicos. La
glicoproteina ácida alfa-1 favorece el crecimiento de fibroblastos, y se
fija sobre el colágeno. La alfa1 antitripsina y la antiquimiotripsina se
depositan sobre las fibras elásticas formadas de novo, controlando la
remodelación del tejido conjuntivo.
3) Antiproteasas: estos agentes neutralizan las proteasas liberadas por
los fagocitos, limitando el daño tisular mediado por estas enzimas. Así,
la alfa1 antitripsina neutraliza a la eslastasa, en tanto que la
antiquimiotripsina inhibe a la catepsina G.
4) Proteinas ligadoras de metales (MBPs), que previenen la pérdida de
fierro, así como su utilización por las bacterias. Además, la superóxido
dismutasa dependiente de manganeso inactiva al anión superóxido, un
radical libre con potente capacidad oxidante. Es posible que la
ceruloplasmina tenga también un papel importante en la inhibición del
daño por superóxido.
5) Otras proteinas: la proteina ligadora de manosa es una proteina
perteneciente a la familia de las colectinas (un tipo de lectinas
dependientes de calcio) que muestra gran parecido con C1q; la MBP se
une a residuos de manosa de las bacterias y activa la vía clásica del
sistema de complemento. La haptoglobina tiene como función principal
combinarse con la hemoglobina procedente de los hematíes lisados en
el foco inflamatorio; los complejos hemoglobina-haptoglobina formados
se eliminan en el RES. La ceruloplasmina es una ferroxidasa que cataliza
la oxidación de hierro ferroso a férrico, alterando así la captación de
hierro por la transferrina; por lo tanto, en pacientes con enfermedades
inflamatorias no debe utilizarse la ferritina como un indicador de las
reservas de fierro.
III.RESPUESTA DE FASE AGUDA Y ENFERMEDAD.
Normalmente, la respuesta de fase aguda dura sólo unos pocos días,
pero en casos de inflamación recurrente o crónica (i.e. artritis
reumatoidea), algunos de sus componentes, cuyo fin es la protección del
organismo, pueden dar lugar al desarrollo de entidades patológicas.
Amiloidosis reactiva
La amiloidosis es el depósito extracelular de proteina fibrilar amiloide en
una o más localizaciones del organismo. La amiloidosis reactiva
(secundaria) es el depósito de amiloide como consecuencia respuestas
de fase aguda prolongadas, como ocurre en procesos inflamatorios
crónicos (osteomielitis, tuberculosis, lepra, artritis reumatoidea, etc). El
amiloide depositado en estos casos consta de dos componentes: el
componente P (presente en todos los tipos de amiloide), y la proteina A,
que no es otra que la SAA, cuyo depósito se ha facilitado por sus
grandes concentraciones plasmáticas consecuentes a la respuesta de
fase aguda.
El amiloide se puede depositar localmente, en zonas donde no da lugar
a manifestaciones clínicas, o puede afectar a prácticamente todos los
órganos del cuerpo.
La afectación renal puede ocasionar desde un cuadro de proteinuria leve
hasta una nefrosis florida. La afectación del hígado es frecuente, aunque
las alteraciones de la función hepática aparecen en fases tardías de la
enfermedad. La afectación cardiaca consiste en miocardiopatía
restrictiva o dilatada, arritmias, y con muchA menor frecuencia,
alteraciones pericárdicas, endocárdicas y valvulares; pueden producirse
distintos grados de bloqueo cardiaco. La afectación cutánea se
manifiesta como pápulas o placas ligeramente elevadas y de aspecto
céreo que suelen ser no pruriginosas y frecuentemente se agrupan en
los pliegues de las axilas, región anal o inguinal, la cara y el cuello, el
oido y la lengua. La alteraciones del TGI resultan de la afectación directa
del aparato gastrointestinal o a la infiltración amiloide del SNA; los
síntomas pueden ser de ulceración, obstrucción, malabsorción,
hemorragia y diarrea. Las manifestaciones neurológicas incluyen
neuropatía periférica, hipotensión postural, incapacidad para sudar,
pupila de Adie, ronquera, y alteraciones esfinterianas. Es frecuente el
depósito de amiloide en la suprarrenal, hipófisis y páncreas, aunque la
afectación clínicamente evidente es rara. La artritis amiloidea puede
estar ocasionalmente presente en la amiloidosis secundaria, pero la
mayoría de pacientes con esta alteración son portadores de una
amiloidosis asociada a mieloma múltiple, y no una amiloidosis reactiva.
En la amiloidosis secundaria, la afectación pulmonar es frecuentemente
demostrable por anatomopatología, aunque a diferencia de la
amiloidosis pulmonar primaria o secundaria a mieloma múltiple,
raramente da síntomas significativos. Las alteraciones hematológicas se
manifiestan como transtornos hemorrágicos por deficiencia selectiva de
factores de la coagulación; la más importante es la deficiencia del factor
X, que parece deberse a su fijación a los filamentos del amiloide. El
lector es referido a textos de medicina interna para una revisión más
amplia de las manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la
amiloidosis reactiva.
Enfermedad cardiovascular
Para comprender el mecanismo por el que la RFA puede favorecer la
aparición de enfermedad ateroesclerótica debemos revisar brevemente
la fisiología de las lipoproteinas.
Los lípidos plasmáticos no circulan en forma libre, y en su lugar se
transportan en complejos lipoproteínicos; incluso los ácidos grasos
"libres"" circulan unidos a la albúmina. Los constituyentes proteinicos de
las lipoproteinas se llaman apoproteinas. Existen dos vías de transporte
de lipoproteinas en el plasma: la vía exógena y la vía endógena. En la
vía exógena, los quilomicrones ricos en triglicéridos provenientes de la
dieta se transforman en quilomicrones remanentes (ricos en ésteres de
colesteril) por la acción de la lipoproteinlipasa de los capilares. En la vía
endógena, las VLDL son secretadas por el hígado y transportan los
triglicéridos formados de los ácidos grasos y carbohidratos hacia tejidos
extrahepáticos. Cuando los triglicéridos han sido removidos por acción
de la lipoproteinlipasa, se transforman en lipoproteinas de densidad
intermedia (IDL). Entonces, algunas IDL son captadas por el hígado, pero
el resto se transforma en LDL cuando pierde la apoproteina E y
triglicéridos. Las LDL, entonces, pueden ser captadas por el hígado, por
los macrófagos, y por otros tejidos.
El transporte desde los tejidos hacia el hígado se realiza por las HDL,
que transfieren ésteres de colesteril a las IDL por la acción de la enzima
plasmática lecitin colesterol acil transferasa (LCAT). Esta reacción es
favorecida por la apoproteina A1, constituyente normal de las HDL.
Durante la respuesta de fase aguda disminuye la producción de Apo-A1,
en tanto que aumenta la producción de la proteina A sérica del amiloide.
De este modo, la SAA pasa a reemplazar a la Apo-A1 en la fracción 3 de
las HDL. A diferencia de la Apo-A1, la SAA no favorece la reacción LCAT,
por lo que disminuye la capacidad funcional de las HDL para transferir
ésteres e colesteril a las IDL. El resultado lógico es una disminución de la
"limpieza" del colesterol periférico. Por lo tanto, es de esperarse que la
RFA sostenida constituya un factor de riesgo coronario; aunque no
existen estudios epidemiológicos concluyentes en la mayoría de
enfermedades inflamatorias crónicas, está demostrado que los pacientes
con artritis reumatoidea presentan una mayor mortalidad por
enfermedad cardiovascular.
IV. UTILIDAD CLÍNICA DE LA RFA.
La posibilidad de utilizar las proteinas de fase aguda como marcadores
de inflamación es obvia. La sociedad francesa de Bioquímica ha definido
los criterios que debería poseer una proteina de fase aguda para ser
considerada un marcador ideal de inflamación:
1) Dependencia exclusiva de la reacción inflamatoria.
2) Independencia de la etiología de la inflamación.
3) Cinética de evolución rápida.
4) Buena sensibilidad (aumento significativo en una reacción moderada).
5) Método de dosificación preciso y de ejecución rápida.
Aunque ninguna proteina cumple totalmente estos requisitos, las
proteinas que parecen más útiles son la PCR y la proteina A sérica del
amiloide, debido a que ambas son muy sensibles y de evolución rápida.
La proteina A sérica del amiloide es más sensible que la PCR, pero tiene
en contra la mayor dificultad metodológica de su medición. La PCR es,
por lo tanto, la proteina de elección en muchos casos y cuya utilidad
clínica se conoce mejor.
Otras proteinas pueden ser útiles con fines específicos; así:
1) La alfa1 antiquimiotripsina puede ser de interés por su cinética de
evolución intermedia, en aquellas situaciones en las que se desconozca
la duración del proceso inflamatorio. Del mismo modo, la glicoproteina
ácida alfa1 es útil como marcador de cronicidad y se ha propuesto que,
en general, su normalización aconseja la suspensión del tratamiento.
2) En el diagnóstico de sindromes o complicaciones hemolíticas en el
curso de una reacción inflamatoria, la haptoglobina resulta de gran
utilidad.
3) La prealbúmina y la proteina transportadora de retinol (RBP) son
útiles en casos de malnutrición; así, mientras la primera es más útil para
el diagnóstico de malnutrición, la segunda es más útil para el
seguimiento de los pacientes malnutridos.
En necesario enfatizar en que la utilidad clínica de la medición de los
reactantes de fase aguda depende de su valoración en un contexto
clínico definido; de este modo, para una adecuada interpretación de los
niveles séricos de los reactantes de fase aguda se debe tener en cuenta
algunas consideraciones:
1) Existen enfermedades inflamatorias en las que la reacción de fase
aguda es muy significativa; en otras situaciones clínicas, en cambio, la
RFA es moderada o nula, por lo que niveles normales de proteinas de
fase aguda no excluyen la presencia de inflamación leve. Por ejemplo,
en la infección bacteriana la RFA es elevada, debido probablemente al
potente estímulo de las endotoxinas bacterianas para la síntesis de IL-6
y otras citoquinas. Esto no es cierto para el caso del LES y la colitis
ulcerativa, enfermedades en las que la respuesta de fase aguda es
menor que la esperada para la actividad inflamatoria.
2) Algunos reactantes de fase aguda pueden tener una eliminación
mayor que la habitual en determinadas circunstancias, por lo que su
elevación en el plasma puede no ser la esperada; tal es el caso del
fibrinógeno en la CID, la haptoglobina en presencia de hemólisis
intravascular, o la alfa1-antitripsina en vasculitis con liberación de
proteasas. Del mismo modo, el sindrome nefrótico es responsable de
una pérdida significativa de la mayoría de proteinas de fase aguda.
3) La medicación con estrógenos induce la síntesis de varios reactantes
de fase aguda.
4) La existencia de insuficiencia hepática y deficiencia de proteinas en la
dieta impiden una adecuada síntesis hepática de proteinas de fase
aguda.
Los perfiles proteicos para el diagnóstico y evaluación de enfermedades
inflamatorias deben ser solicitados en forma racional, valorando su
eficacia y costo económico. En nuestro medio, los reactantes de fase
aguda más accesibles son la velocidad de sedimentación globular y los
niveles de proteina C reactiva. La VSG tiene desventajas importantes,
tales como su evolución lenta, y su influencia por factores
independientes de la inflamación, como la anemia y el embarazo; tiene
la ventaja, por otro lado, de ser un examen sumamente económico y
fácil de realizar. Por ello, la medición de los niveles de PCR y sobre todo,
otros reactantes de fase aguda debe ser utilizada en casos en que los
resultados puedan aportar elementos de juicio importantes para la
conducta terapéutica del clínico.
Medición de proteinas de fase aguda en situaciones clínicas
específicas
Proteina C Reactiva
Diversas condiciones se asocian con elevaciones importantes de la
proteina C reactiva en suero (Tabla 5), en tanto que otras cursan con
elevaciones poco importantes de esta proteina. Para el diagnóstico de
entidades inflamatorias específicas, el valor predictivo positivo (para
hacer un diagnóstico) de niveles elevados de PCR es muy pobre, debido
a su baja especificidad. En cambio, la medición de la PCR en suero en
pacientes en los que se sospeche de enfermedades inflamatorias, tiene
un buen valor predictivo negativo (para la exclusión de un diagnóstico)
en aquellas entidades que cursan con elevaciones importantes de la
PCR; el valor predictivo negativo es, en cambio, más bajo cuando se
sospeche de aquellas enfermedades que cursan con una elevación poco
importante de la PCR en suero. Más útil aún es la evaluación de los
niveles de PCR en el seguimiento de pacientes con enfermedades
inflamatorias. A continuación se mencionan algunas consideraciones
importantes para la interpretación de los niveles de PCR en entidades
clínicas específicas.
Tabla 5. Elevación de los niveles de PCR en enfermedades
inflamatorias.
 ELEVACION POCO IMPORTANTE DE
ELEVACION IMPORTANTE DE LA PCR
LA PCR
Vasculitis sistémica

Artritis reumatoidea

Artritis crónica juvenil

Lupus eritematoso sistémico
Espondilitis anquilosante
Sindrome de Sjogren
Artropatía psoriásica
Dermatomiositis
Sindrome de Reiter
Esclerosis sistémica progresiva
Enfermedad de Crohn
Colitis ulcerativa
Pancreatitis
Leucemias
Apendicitis
Cirrosis biliar primaria
Infecciones por bacterias piógenas y
parasitarias Infecciones bacterianas localizadas

Neoplasias malignas: carcinomas, Infecciones virales

sarcomas
Tuberculosis
Enfermedad de Hodgkin

Necrosis isquémica: IAM

Traumatismos (cirugía, quemaduras).

En la artritis reumatoide, la medición de PCR es una prueba precisa de la
actividad de la enfermedad, y se sugiere que la normalización de sus
valores debe ser el mayor objetivo terapéutico.
La PCR es un buen índice para determinar la severidad de pancreatitis
agudas de etiología diversa. La elevación de la PCR en la apendicitis ha
justificado su medición cuando la evolución clínica es mayor de 24
horas, para identificar a los pacientes que realmente no padecen de
apendicitis; en estos casos, es indispensable obtener una determinación
rápida de la PCR, ya que la posible decisión quirúrgica debe ser tomada
en pocas horas.
En la infección aguda por bacterias piógenas (neumonía, pielonefritis), y
en las infecciones por parásitos, los RFA muestran una elevación
significativa. El marcador más sensible es la PCR, y sus valores por lo
general superan los 100 mg/l. En presencia de infección bacteriana
localizada (infección urinaria) o en las infecciones víricas, la respuesta
de fase aguda es moderada o ausente; los valores de PCR no superan
los 40 mg/dl. En la tuberculosis, el aumento de la RFA es moderado y los
reactantes más sensibles en la monitorización del tratamiento son la
haptoglobina, la glicoproteina ácida alfa1 y la alfa1 antitripsina. La
medición seriada de PCR es muy útil en el diagnóstico de infecciones
intercurrentes en pacientes de cuidados intensivos; un incremento
mayor del 25% en 24 horas es sugestivo de infección. La PCR es una
prueba útil que ayuda en el diagnóstico de septicemia. Los valores de 10
mg/l o más son especialmente sensibles y útiles en el diagnóstico de
sepsis neonatal. Del mismo modo, las determinaciones de la PCR
pueden ayudar en el diagnóstico diferencial de la meningitis bacteriana
con otros tipos de meningitis.
En el postoperatorio inmediato hay un patrón típico de reactantes de
fase aguda. La concentración sérica de la PCR se eleva a valores
superiores a 20 mg/l a las 6-8 horas de una intervención quirúrgica; el
pico máximo se observa a las 24 horas, y los valores deben normalizarse
a los 3 o 4 días. La persistencia de la positividad después de este plazo,
o la aparición de un segundo pico a los 4 o 5 días de la intervención son
hechos muy sugesivos de la existencia de un foco infeccioso.
En el LES y enfermedades relacionadas, la PCR tiene una baja respuesta;
sin embargo, la medida de PCR en estos pacientes puede ser útil en el
diagnóstico de infección intercurrente. Así, para algunos autores, valores
superiores a 60 mg/l sugieren la presencia de infección, si no hay
serositis.
Debido a la elevación significativa de la PCR en la enfermedad de Crohn,
este marcador se ha utilizado en el diagnóstico diferencial entre
enfermedad inflamatoria o funcional del intestino.
Conclusiones
Las interacciones entre el sistema inmune y neuroendocrino juegan un
papel importante en muchas entidades patológicas. La respuesta de
fase aguda constituye un buen ejemplo de los mecanismos que se
ponen en marcha para la defensa del organismo frente a agentes
agresores, y de cómo estos mecanismos pueden bajo ciertas
circunstancias tener efectos dañinos y no protectores. El rol de la RFA en
las enfermedades humanas sugiere de igual manera posibles blancos
terapéuticos y profilácticos. Finalmente, la utilidad clínica de estos
conceptos demuestra con claridad que su conocimiento es fundamental
para la práctica médica. Esperemos que los futuros avances al respecto
permitan al clínico enfrentar con más armas a las enfermedades
inflamatorias y contribuyan de este modo al beneficio de los pacientes
que padecen de ellas.
Agradecimientos
El autor agradece enormemente a los miembros de la Sociedad de
Inmunología de Arequipa, en especial a su Sr. Presidente, el Dr. César
Trillo Rodriguez, por su invalorable ayuda para la realización de este
trabajo.
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