1) Definición de Psicofarmacología, psicofármaco y psicotrópico. Discuta sobre ello.

PSICOFARMACOLOGÍA:

Una disciplina científica centrada en el estudio de los fármacos que modifican el comportamiento y la
función mental a través de su acción sobre el sistema neuroendocrino (Torres y Escarabajal,2005)

El estudio de los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso y la conducta (Carlson,2002)

El estudio y aplicación de los fármacos psicotrópicos por su acción terapéutica (psicofarmacología clínica)

Por lo que podemos decir, que se trata de un campo del saber con un marcado carácter multidisciplinario, al
agrupar el interés que comparten farmacólogos, bioquímicos, psiquiatras y psicólogos por el análisis de las
sustancias que actúan modificando las funciones del sistema nervioso que se manifiestan en la conducta de
los individuos (Shepherd, Lader y Rodnight, 1972).

El termino psicofarmacología es un término de origen remoto, derivado de la palabra griega Phármakon, y

usado por primera vez en 1548 por Reinhard Lorichius en su obra “Psychofarmacon, hoc est Medicina
animae”
En 1920 Match describía la psicofarmacología como “tierra virgen llena de promesas” se refería a un
campo de conocimientos que englobaba todos aquellos estudios farmacológicos y psicológicos dedicados a
analizar los efectos psíquicos de los fármacos (Caldwell,1978)
Thorner en 1953 publica un trabajo en el que por primera vez se emplea el término, desde una perspectiva
clínica “The Psycho-pharmacology of Sodium amytal” (Thorner añade el concepto clínico a la definición de
Match).
El uso generalizado del termino no se extiende hasta mediados de la década de los años 50 principios de los
60, cuando confluyen una seria de factores que le dan a la psicofarmacología el empuje definitivo como
disciplina con entidad propia dentro de la neurociencia.
Para Dekiner (1969) el termino psicofarmacología nace en 1956 como resultado del encuentro entre las
ciencias del comportamiento y la farmacología experimental, cuando Sidman bautizo con este nombre al
ámbito de conocimiento científico interesado por el estudio de las interacciones entre las drogas y la
conducta (ámbito conocido más adelante como farmacología de la conducta)
El descubrimiento accidental de la LSD-25, la introducción de la reserpina en la medicina occidental, la
demostración de la utilidad clínica de fenotiacinas, antidepresivos tricíclicos e IMAOs, fueron también
catalizadores del establecimiento de la psicofarmacología como disciplina científica.
Ya desde sus inicios se constituye como un campo del saber con un carácter tanto básico como aplicado.
Cuyo desarrollo ha ido de forma paralela al desarrollo de la propia neurociencia, las ciencias del
comportamiento y la farmacología experimental.
Actualmente existen diversas definiciones acerca del término, válidas todas ellas, lo cual pone de
manifiesto la naturaleza multidisciplinaria de este ámbito del saber, y la riqueza de contenidos que aporta
nuestra disciplina al campo más amplio de la neurociencia, en el que se encuentra plenamente integrada.
Numerosos autores definen a la psicofarmacología desde una perspectiva global que destaca el interés de
nuestra disciplina por el estudio de las interacciones entre los fármacos psicotrópicos, el sistema nervioso y
el comportamiento normal o patológico. En términos generales, la psicofarmacología puede definirse como:

PSICOFARMACO:

Un psicofármaco en si mismo, es un psicotrópico que se usa por su acción terapéutica, o médica, todos los
psicofármacos son psicotrópicos, pero no todos los psicotrópicos son psicofármacos.

Cuando los psicotrópicos (sustancia que tiene su efecto sobre la actividad cerebral a nivel del sistema
nervioso central) son usados en clínica, por su acción terapéutica o médica para el paciente, se denominan,
psicofármacos. Se administran para tratar diversos síntomas como los episodios depresivos con
antidepresivos, los trastornos del sueño con hipnóticos, los trastornos bipolares con timoreguladores y las
psicosis con antipsicóticos o neurolépticos.

A partir de los años 50, se dan una serie de hallazgos clínicos y experimentales, con una influencia decisiva
en el surgimiento y desarrollo de nuestra disciplina: se descubre el efecto terapéutico de diversos
compuestos , lo cual es el inicio una sólida línea de investigación centrada en la búsqueda de sustancias
efectivas en el tratamiento de enfermedades mentales, transformando por completo el modo de entender la
asistencia y el tratamiento psiquiátrico; posibilitando la elaboración de hipótesis etiopatogénicas sobre las
más diversas psicopatologías. Durante la primera mitad del s.xx , los tratamientos disponibles para las
enfermedades mentales eran bastante limitados, los pacientes pasaban sus días recluidos en asilos donde
permanecían la mayor parte del tiempo inactivos y sometidos a terapias a menudo crueles y casi siempre
inefectivas, el descubrimiento de los primeros psicofármacos fue acogido con entusiasmo y euforia, por la
mayoría de los profesionales que trabajaban en la práctica clínica, por primera vez se abría la posibilidad de
tratar a los pacientes con terapias racionales que demostraban su efectividad en casos para los que no se
tenían respuestas. A menudo se mantiene que la psicofarmacología ha sido la responsable de conducir a la
psiquiatría al mundo moderno. El empleo masivo de los primeros psicofármacos produjo un marcado
descenso en el número de sujetos institucionalizados, que por primera vez podían ser tratados de forma
ambulatoria y recibir otras intervenciones que mejoraron sensiblemente su pronóstico. Esta verdadera
revolución hizo necesario realizar una profunda transformación de los hospitales psiquiátricos y de la
organización asistencial en general, conduciendo a una reforma en la que comenzaron a cobrar importancia
cuestiones hasta el momento ignoradas, como la satisfacción del paciente, su ajuste social o la necesidad de
prestar apoyo a las familias que ahora empezaban a hacerse cargo de los enfermos, es indudable que estos
cambios no habrían sido posible sin el descubrimiento de los primeros neurolépticos, antidepresivos y anti
maniacos.
¿Qué diferencias hay entre veneno, droga, psicofármaco? La dosis. Ej.; la silocaína es un derivado de la
cocaína usada en determinados contextos, como anestésico local, es decir, se usa como un fármaco, ésta
bloquea los canales de sodio, y no se da el potencial de acción, por lo que “anestesia” esa parte (calla al
nervio, lo duerme).
Dependiendo también de su aplicación; a nivel periférico o a nivel central tendrá una función u otra,
cualquier sustancia que actúa a nivel periférico tienen potenciales efectos psicotrópicos.
A pesar de haber hecho numerosos intentos la clasificación de los psicofármacos sigue siendo difícil,
existen demasiados factores que se ha de tener en cuenta: sus efectos, su naturaleza, dosis, toxicidad… la
clasificación de Lewin en 1924 determinaba 5 grandes categorías de psicotrópicos en función de sus
efectos: euforizantes, alucinógenos, depresores, estimulantes o somníferos. Sin embargo, a esta
clasificación le faltaban algunas precisiones, en el caso de la OMS (1971) y el informe Roques (1998), han
intentado una clasificación de los psicotrópicos en función de su nivel de peligrosidad y su riesgo de
adicción.

PSICOTRÓPICO:

Un psicotrópico es una sustancia que tiene su efecto sobre la actividad cerebral a nivel del sistema nervioso
central; por ejemplo, el alcohol, el tabaco, la cafeína, el cannabis, pueden ser algunos ejemplos de
psicotrópicos naturales.

Desde un punto de vista médico, el termino abarca diversos fármacos y medicamentos que en general son
muy fuertes, se refiere en términos generales, a una familia de medicamentos conocidos como sustancias
psicotrópicas, podemos distinguir 3:
- Neurolépticos: que reducen la actividad cerebral.
- Neuroanalépticos: que estimulan la actividad cerebral
- Neurodislépticos: que modifican la actividad cerebral y están representados principalmente por
sustancias toxicas.
2) Antecedentes históricos de la psicofarmacología antes del siglo XX.

No existe un acuerdo acerca del acontecimiento, autor o descubrimiento que marca el inicio de esta joven
ciencia, aunque de forma repetida, se suelen citar algunos hitos importantes, que son considerados como los
cimientos básicos sobre los cuales se asienta la psicofarmacología moderna.
Para la mayoría de los autores, la psicofarmacología se inicia gracias a una serie de observaciones clínicas y
descubrimientos farmacológicos que se suceden a lo largo de los años 40-50, entre los cuales se destacan
dos:
- Los trabajos sobre la LSD-25 (Hoffman) publicados en 1943; que abrieron un mundo a la
posibilidad de modificar la psique mediante la administración de agentes químicos.
- El descubrimiento de los efectos antipsicóticos de la Clorpromacina por Delay y Deniker en 1952;
que abrió por otro lado la posibilidad de controlar procesos psicopatológicos mediante el uso de
fármacos.

Ambos descubrimientos posibilitaron la investigación cerebral y la práctica clínica.

Desde tiempos remotos, los seres humanos, han usado sustancias químicamente activas para disminuir el
dolor, atenuar la enfermedad, corregir el comportamiento y modificar la psique, desde épocas remotas, las
plantas y sus efectos psicoactivos han sido empleados con distintas finalidades: éxtasis religioso,
participación en aquelarres, dominio de la mente, búsqueda de placer o alivio de una gran variedad de
condiciones patológicas, incluyendo las enfermedades mentales. Esta variedad de usos ha hecho difícil
distinguir en los primeros tiempos entre una terapéutica empírica basada en la racionalidad y ciertas
prácticas con evidentes contenidos mágico-religiosos.
Los primeros datos incuestionables sobre consumo de fármacos psicotrópicos se localizan en Asia Menor.
En Mesopotamia por ejemplo la primera droga que llega al registro escrito es el opio, los egipcios, 3.000
años A.C ya tenían una colección de 26 volúmenes sobre medicina y droga, entre las que se incluye el opio,
el cáñamo, las solanáceas y algunas bebidas alcohólicas.
2250 años A.C también aparece uno de los primeros herbarios, en el seno de la cultura sumeria (que
también consumió bebidas alcohólicas como cerveza y vino)
En los libros sagrados de Irán, los Vedas de la india y el antiguo testamento se citan asimismo multitud de
drogas y sus diferentes indicaciones.
Las sociedades prehistóricas de Irán, China, Japón Corea y la américa precolombina utilizaban igualmente
drogas y los fármacos procedentes de las hierbas para tratar enfermedades y lograr estados de comunicación
con la divinidad.
Hasta comienzos del s XIX la historia es relativamente constante en lo referente a la falta de interés sobre la
enfermedad mental, la monotonía en los recursos terapéuticos disponibles y el rechazo social. Nuestros
ancestros por ejemplo creían que la enfermedad tenía causas sobrenaturales y por eso elegían las medicinas
en función de sus supuestas propiedades mágicas. Estos remedios populares se asociaban a menudo con
ideas de fertilidad, nacimiento y revitalización. Igualmente se creía que las posesiones demoníacas eran las
responsables de las alteraciones mentales y la locura por lo que los remedios medicinales iban dirigidos a
expulsar del cuerpo esas fuerzas negativas. Estas prácticas revelan que, en ciertos aspectos, la historia de la
psicofarmacología tiene mucho que ver con la historia de la locura y el modo en que esta se ha intentado
resolver desde planteamientos culturales distintos.
Los primeros en expresar de forma sistemática sus ideas sobre el origen de las plantas y sus
conceptualizaciones filosóficas sobre la salud y la enfermedad fueron los pensadores del periodo
presocrático. En el seno de este periodo encontramos numerosas teorías y creencias que van a tener una
influencia decisiva en los remedios medicinales empleados en la época. (ej. Empédocles e Hipócrates)
Paralelamente los griegos conocieron el opio, ciertas bebidas alcohólicas, el cáñamo, el beleño, la
mandrágora etc. y emplearon dichas sustancias no solo con fines terapéuticos comentados sino también con
propósitos recreativos.
El término fármaco proviene del griego Phármakon, y; que hace referencia de forma simultánea a cura y
veneno, esta ambigüedad pone de manifiesto el carácter curativo, adictivo o tóxico que podían tener las
sustancias usadas, dependiendo del uso que el individuo le daba a las mismas.
Ya en la época Romana, encontramos a Galeno conocido como el padre de la farmacología, y que se
convierte en el heredero del pensamiento hipocrático. Ateniéndose al decir hipocrático, propuso que un
humor en exceso podía originar una sintomatología cuyas características dependerían del humor afectado y
de su localización, tales aspectos de la enfermedad serian cruciales para elegir el tratamiento, su lugar de
administración y la dosis necesaria para lograr normalizar el humor en cuestión. Para ello podían emplearse
remedios naturales, vegetales, animales, minerales y dietéticos (entre los que destacaba el opio). La obra de
Galeno ejerció una influencia decisiva en los siglos posteriores, condicionando en gran medida los
tratamientos disponibles (sangrías, cataplasmas, purgantes y eméticos)
Durante la edad media la medicina escolástica mantiene y amplia el pensamiento medico galénico, la base
de los tratamientos de la época medieval va a consistir en seleccionar los medicamentos que tengan cierto
desequilibrio en su composición, para que su cualidad dominante neutralice aquella alteración humoral
causante de la patología. La tradición griega que no aceptaba lo sobrenatural como causa de la enfermedad,
tuvo que dejar espacio a otra tradición fuertemente implantada en el sentimiento religioso, liderado por el
cristianismo, considero gran parte de estos rituales como satánicos, persiguiendo así a sus practicantes,
considerando a todas las drogas elaboradas y utilizadas por brujas y preparadores de filtros como impuras
(menos el vino) e iniciando un largo periodo de prohibicionismo que persiguió activamente a los
interesados en cualquier sustancia capaz de alterar la conciencia.
Durante el renacimiento se encuentran también numerosas referencias al empleo de sustancias con
diferentes fines, incluido el tratamiento de enfermedades mentales, Paracelso fue una de las figuras más
relevantes de la época, dedicando sus trabajos de alquimia al estudio de toda clase de hierbas, minerales y
metales en un intento de identificar los principios activos responsables de sus efectos curativos. En la
búsqueda de posibles tratamientos de las enfermedades mentales, descubrió por ejemplo las propiedades
terapéuticas del hierro (muy empleado en casos de anemia e histeria). debemos también a Paracelso, el
aislamiento de las sustancias resultantes de, la interacción entre el alcohol y el vitriolo, la demostración de
sus efectos narcóticos en los seres humanos y su empleo en la epilepsia y otros trastornos nerviosos que
requerían sedación. A juicio de este autor de todos los remedios medicinales sin duda el más prodigioso era
el opio.
La llegada de la imprenta, potencio la difusión de tratados de herbarios, en los que se incluían las plantas
que se iban conociendo gracias a los descubrimientos geográficos de españoles y portugueses
La llegada al nuevo mundo propició la introducción en Europa de numerosas sustancias con propiedades
psicoactivas, como el café, el tabaco, el cacao o el mate.
A partir de s XVII la doctrina galénica va a dejar paso a una medicina empirista liderada por Thomas
Sydenham (1624-1689) que perseguía desarrollar un método curativo estable para cada enfermedad a partir
de la observación clínica cuidadosa y el razonamiento inductivo lógico., aunque esta orientación no alcanzo
su auge hasta bien entrado el s XVIII coincidiendo con un cambio de mentalidad en que comenzaba a
defenderse que la ebriedad que procuraban fármacos distintos del alcohol no era algo ilegitimo, sino más
bien aconsejable. De este modo, aunque aún se empleaban de forma generalizada vomitivos, purgantes,
sangrías, debilitantes y refrigerantes para el tratamiento de las enfermedades mentales, se retoman viejos
remedios cuyos principios activos cobraran un verdadero protagonismo en el desarrollo posterior de la
psicofarmacología.
El opio por ejemplo es utilizado en preparaciones cada vez más activas por médicos, boticarios y químicos
farmacéuticos, convencidos de sus efectos beneficiosos en diferentes enfermedades nerviosas y trastornos
mentales.
John Brown (1735-1788) fue uno de los autores más interesados en analizar las propiedades curativas de
esta sustancia (opio) considero que la enfermedad estaba relacionada con la influencia de factores externos
que afectaban a la excitabilidad de los tejidos corporales, una estimulación excesiva predisponía al paciente
hacia lo que Brown denomino “ enfermedades esténicas” evitables mediante la administración de
purgantes, eméticos o restricciones dietéticas, por el contrario para pacientes con tendencia a padecer
enfermedades “asténicas” lo indicado era emplear agentes como alcohol, opio o alcanfor.
Se tardaría, todavía un siglo en aclarar el fundamento científico de la acción terapéutica de muchas de estas
sustancias que se inicia en el s XIX con el aislamiento de sus principios químicos activos. Es a lo largo del s
XIX y primer tercio de s XX cuando se suceden una serie de acontecimientos de distinta índole que van a
constituir los cimientos básicos sobre los cuales se edificara años después la moderna psicofarmacología.
3) ¿Cuándo se puede considerar que nace la psicofarmacología? ¿Por qué?

El surgimiento de la psicofarmacología moderna se inicia gracias a una serie de acontecimientos que se

suceden en ámbitos como la práctica clínica psiquiátrica, la investigación farmacológica en laboratorio, y
los estudios conductuales realizados con animales y seres humanos, gran parte de estos acontecimientos y
descubrimientos que han dado lugar a la psicofarmacología; no han sido resultado de una búsqueda
sistemática dirigida por hipótesis teóricas bien elaboradas, ni tampoco se lograron siguiendo una
metodología con plenas garantías científicas, lejos de ello, los primeros hallazgos psicofarmacológicos se
debieron con frecuencia a afortunadas observaciones causales, detrás de las cuales siempre hubo personas
que supieron apreciar con gran audacia su relevancia, esta singular capacidad de observación de los
descubridores de los primeros psicofármacos es citada con frecuencia como un factor crucial en el
surgimiento de la psicofarmacología.
A partir de los años 50, el descubrimiento de los efectos terapéuticos de diversos compuestos inicio una
sólida línea de investigación centrada en la búsqueda de sustancias efectivas en el tratamiento de las
enfermedades mentales, transformando por completo el modo de entender la asistencia y el tratamiento
psiquiátrico y posibilitando la elaboración de hipótesis etiopatogenicas sobre las más diversas
psicopatologías.
Para la mayoría de los autores la psicofarmacología se inicia gracias a una serie de observaciones clínicas y
descubrimientos farmacológicos que se suceden a lo largo de la década de los años 40 y 50 de nuestro siglo,
entre los cuales suelen destacarse dos:
-
- Los trabajos sobre la LSD-25 realizados por Hoffman (publicados en 1943), quien descubrió la
posibilidad de modificar la psique mediante la administración de agentes químicos
- Y sobre todo el descubrimiento de los efectos antipsicóticos de la Clorpromacina* por Delay y
Deniker en 1952, abriendo la posibilidad de controlar procesos psicopatológicos mediante el uso de
fármacos.
- De forma paralela, hay que reconocer que detrás de los primeros hallazgos psicofarmacológicos
siempre estuvo el esfuerzo (más o menos interesado) de las compañías farmacéuticas, su
intervención en la distribución de fondos para la investigación y el desarrollo de fármacos
patentables y en campañas de difusión y comercialización de los mismos, ha influido sin duda en el
destino de la disciplina.

*descubrimiento Clorpromacina: como comentamos para muchos autores la historia de la

psicofarmacología moderna se inicia con el descubrimiento de la Clorpromacina a comienzo de los años 50,
como muchos de los psicofármacos, su descubrimiento se realizó de forma accidental por H. Dale, quien
observo que histamina era un constituyente natural del cuerpo animal y comprobó su implicación en
condiciones patológicas como el asma, la alergia o el shock anafiláctico. Estos datos, propiciaron el
desarrollo de diferentes agentes terapéuticos antihistamínicos, siendo de tal relevancia sus hallazgos que le
valieron para la concesión del premio nobel de medicina y fisiología.
Actualmente, en algunos grupos suizos, se está probando el LSD (psicofármaco) en pequeñas dosis para el
tratamiento de adicciones y depresiones.
La utilización de psicofármacos es siempre un compromiso, entre sus efectos positivos y negativos (ej.; los
neurolépticos atenúan los síntomas positivos (disminuyen recaptación de dopamina) pero aumentan los
síntomas negativos de la psicosis)
El listado de psicofármacos es un listado abierto, es decir, es una línea de investigación en constante
movimiento.
La psicofarmacología no cura, se usan sustancias (psicofármacos) con el fin de tratar diversos trastornos,
pero; estos trastornos son para siempre, como el que tiene una disfunción renal que es para toda la vida, de
vez en cuando se produce el efecto “awake” (despertar) de los fármacos, aunque no es habitual (1 de cada
100).
Henry Laborit, decidió emplear la Clorpromacina para potenciar los efectos de la anestesia y de la terapia
de sueño con barbitúricos, induciendo en los sujetos un marcado efecto de distanciamiento, indiferencia y
desconexión. Estos resultados, llamaron la atención de algunos psiquiatras, entre ellos J. Delay y P.
Deniker, quienes deciden investigar la capacidad de esta sustancia para calmar a pacientes con distintas
alteraciones psiquiátricas, constatando la eficacia de la Clorpromacina administrada de forma continua
como agente antipsicótico, sobre todo en estado maniacos y confusionales agudos, más que en la
esquizofrenia crónica. Este conocimiento se extendió con rapidez en la comunidad científica, acelerando el
desarrollo de nuevas fenotiacinas a partir de la modificación de la estructura básica de la Clorpromacina
4) Modelos animales en psicofarmacología. Pros y contras. Ejemplos.

Los modelos animales, nos ofrecen información sobre aspectos de la farmacología neuropsiquiátrica que
son difíciles de evaluar de manera rigurosa en el ser humano, las limitaciones prácticas y los problemas de
tipo ético reducen las posibilidades de efectuar experimentos cuidadosamente controlados tanto en
pacientes como en sujetos sanos.
Hay dos tipos principales de modelos animales:

- LOS MODELOS DE PRUEBA: que se usan para evaluar fármacos con potencial clínico
desconocido, y no requieren ninguna de las características que se observan en un trastorno
neuropsiquiátrico. La validez de estos modelos de prueba ha sido estrictamente determinada en
términos de su capacidad para determinar que un fármaco pertenece a una clase terapéutica dada
que induce una respuesta en el modelo que fármacos que no pertenecen a dicha clase no inducen.
Los modelos de prueba se diseñan generalmente para abordar cuestiones prácticas concretas como
la sencillez, la facilidad de uso y los criterios de tipo económico.

- LOS MODELOS DE SIMULACIÓN: imitan una situación de interés que presentan los pacientes
en los que se establece el diagnostico de un trastorno neuropsiquiátrico, se diseñan para investigar
los procesos que causan trastornos psiquiátricos, así como los mecanismos de acción de los
fármacos. Posee al igual que el modelo de prueba, el criterio de validez predictiva, y además de este
criterio, estos modelos de simulación se evalúan con respecto a otros dos criterios importantes de
validez:

- La validez nominal: similitudes fenomenológicas entre un modelo animal y el trastorno

psiquiátrico humano. Un modelo animal de enfermedad mental humana tiene un grado importante de
validez nominal cuando el modelo puede ser generado por los factores etiológicos que actúan en el
trastorno humano, reproduce las manifestaciones comportamentales y sintomáticas del trastorno
humano, muestra características fisiológicas subyacentes similares a las del trastorno humano y
responde a los tratamientos que sabemos que son eficaces en los pacientes.

- La validez de construcción: que se refiere al fundamento teórico de la vinculación de un

proceso del modelo con un proceso que se supone que induce un síntoma clave en un trastorno concreto
del ser humano. Para establecer este criterio, se define una teoría, para el conocimiento del proceso
patológico en el ser humano o bien se demuestra la equivalencia de este proceso con el estudiado en un
modelo animal.
 PROS Y CONTRAS DE LOS MODELOS ANIMALES:
Contras:
- Muchos síntomas claves y manifestaciones de la depresión no pueden ser modelados directamente
en los animales de experimentación, los sentimientos de inutilidad, la alteración del recuerdo verbal
o la ideación suicidad son ejemplos obvios.
- Tendencia al aislamiento de factores causales únicos en la etiología de la depresión, en pocos casos
se puede identificar un solo factor causante de la depresión, lo más habitual es que en la etiología
de la depresión participe un conjunto de factores de riesgo proximales y distales que se acumulan a
lo largo del ciclo vital.
- Dificultad para identificar regiones prefrontales homologas en animales, debido al aumento de
tamaño de la corteza prefrontal y la elaboración de múltiples funciones cognoscitivas y de
motivación complejas a lo largo de la evolución humana.
- Los fenotipos de ratones transgénicos suelen no ser completamente isomorfos con el trastorno
humano debido a que el mismo gen expresado en distintos contextos puede dar lugar a fenotipos
diversos.

Pros:
- Pro: el ciclo vital de la mayor parte de los animales de experimentación es mucho menor que el del
ser humano, los estudios animales facilitan los estudios de diseños longitudinales y los estudios de
neurodesarrollo. Es posible realizar experimentos animales bien controlados sin que actúen los
factores de sesgo que amenazan con frecuencia los estudios clínicos realizados en pacientes
psiquiátricos (comorbilidad, abuso de numerosos compuestos, efectos de distintos fármacos)
- Proporcionan tejido cerebral para la investigación celular y molecular de alta calidad. La
oportunidad de comprobar hipótesis con tejido humano afectado es mucho menor que en otros
campos de la medicina en los que es posible la realización de biopsias sistemáticas.

EJEMPLOS DE MODELOS ANIMALES:

Estrés crónico: los modelos animales de estrés crónico impiden la adaptación mediante la presentación a la
rata de diversos factores estresantes en una secuencia impredecible. Tras un periodo de 3 semanas de
exposición a descargas eléctricos, inmersión en agua fría, inmovilización etc., las ratas no mostraron el
incremento característico en la actividad locomotora que se produce en campo abierto. En el modelo de
estrés crónico original se observó que las elevaciones en las concentraciones de glucocorticoides se
normalizaban tras la administración de diversos fármacos antidepresivos, estos; reestablecen la actividad
locomotora normal en campo abierto, mientras que otros fármacos no dan lugar de manera consistente a
este efecto. Los pacientes con depresión mayor muestran a menudo un incremento en las concentraciones
plasmáticas de cortisol, el glucocorticoide principal en el ser humano; sin embargo las concentraciones que
muestran los roedores en situaciones de estrés crónico son muy difíciles de mantener, por lo que la mayor
parte de los modelos animales se fundamentan en la aplicación de factores estresantes repetitivos, con una
similitud escasa respecto a las experiencias psicológicas sociales que inician o agravan la depresión en el
ser humano. Una excepción de carácter enigmático es el sistema de madriguera visible, que permite que
pequeños grupos de ratas sostengan interacciones sociales naturales y generadoras de estrés que son idóneas
para la investigación de los correlatos hormonales de las fuentes sociales de estrés crónico.

Factores genéticos en la ansiedad y la depresión: la depresión mayor es un trastorno hereditario

posiblemente relacionado con múltiples genes, cada uno de ellos un efecto pequeño. Las técnicas modernas
capaces de producir elecciones de genes objetivo y transferencia de genes están empezando a aclarar la
significación funcional de los genes potencialmente relevantes en modelos animales. Ej.: consideremos la
señal del receptor glucocorticoide como un proceso implicado en la fisiopatología de los trastornos
psiquiátricos relacionados con el estrés, como la ansiedad y la depresión, las manipulaciones genéticas y las
valoraciones funcionales subsiguientes de los receptores glucocorticoides no son factibles en el ser humano,
pero se han realizado investigaciones iniciales en diversos modelos de ratón transgénico (*ver los contras
de los ratones transgénicos). Estos modelos indican que las tecnologías de alto rendimiento para la
identificación de los genes regulados por los glucocorticoides pueden ofrecer en última instancia objetivos
para el desarrollo de nuevos fármacos. Otro abordaje genético prometedor es el del cruzamiento selectivo
para la obtención de rasgos comportamentales clínicamente relevantes y bien definidos, seguido del estudio
de todo el genoma para identificar los genes candidatos que codifican una predisposición especifica.

5) Definición de sinapsis. Tipos.

Sinapsis: podría definirse como la orientación anatómica del sistema nervioso: un complejo de conexiones
sinápticas “integradas” entre las neuronas, no muy distinto de si imaginamos millones de líneas telefónicas
conectadas a través de miles de millones de cables; la orientación anatómica del cerebro resulta un
complejo diagrama de cableado, que transporta impulsos eléctricos allí donde se conecte la línea (es decir,
una sinapsis).
Las sinapsis pueden ser químicas, empleando neurotransmisores y neuromoduladores, o eléctricas, en el
que las dos neuronas se unen permitiendo el flujo de iones entre ellas.
Las sinapsis se pueden forman en muchas partes de una neurona, no solo en las dendritas como sinapsis
axodendriticas, sino también en el soma, como sinapsis axosomaticas, e incluso en el principio y final de
los axones, denominadas sinapsis axoaxonales (estas últimas se consideran sinapsis “asimétricas” dado que
la comunicación esta estructuralmente diseñada para ir en una sola dirección; es decir anterógrada desde
axón de la primera neurona a la dendrita, soma o axón de la segunda neurona). esto significa que hay
elementos presinápticos que difieren de los elementos postsinápticos; específicamente el neurotransmisor
queda embutido en el terminal del nervio presináptico, como la munición en un arma cargada y después es
disparado a la neurona postsináptica para llegar a sus receptores.
6) Tipología celular y función. Neuronas de proyección e interneuronas.

Las neuronas de proyección: son neuronas que transmiten la información de un lugar a otro del SNC, sus
prolongaciones se agrupan formado vías que permiten la comunicación entre diferentes estructuras.
Comunican regiones separadas y alejadas dentro del tejido nervioso y el organismo (Cajal las denominó
neuronas de axón largo), pueden ser de dos tipos:
- neuronas de proyección central que son las que envían los axones al encéfalo
- neuronas de proyección periférica que son las que envían sus axones fuera del SNC) son las
neuronas motoras (eferentes) somáticas o viscerales.

Interneuronas: (Cajal las denominó neuronas de axón corto) son las neuronas locales cuyos axones no
salen de la misma medula espinal. Las interneuronas enlazan tanto neuronas del mismo lado de la medula
como de ambos lados de la misma (estas últimas se denominan interneuronas comisurales) muchas, envían
sus axones a segmentos más o menos distantes (interneuronas propioespinales)
Son elementos fundamentales en los circuitos locales de la medula espinal, y están distribuidos por las tres
zonas, aunque son mucho más abundantes en la zona intermedia. Sobre ellas influyen tanto los aferentes de
la raíz dorsal como las vías descendentes del encéfalo. Hay dos tipos de interneuronas:
- Interneuronas locales (multipolares de tipo Golgi II (axón corto), transmiten información a
neuronas cercanas, que están en la misma región local)
- De proyección (de tipo Golgi I (axón largo y mielinizado) envían información ya procesada a otro
lugar para que se siga procesando combinada con otras informaciones que lleguen a esa región)

Muchas neuronas en el SNC tienen estructuras únicas (clasificación según du estructura)

- Células piramidales: tienen un cuerpo celular en forma de pirámide triangular, unas dendritas
espinosas apicales muy ramificadas, dendritas basales más cortas y un axón sencillo que emerge
desde el polo basal del cuerpo de la célula. La mayoría de las neuronas en la corteza cerebral, sobre
todo en la corteza prefrontal son neuronas piramidales.

Otras neuronas se nombran en función de la forma de su árbol dendrítico.

- Las células cestas: se llaman así porque tienen unos árboles dendríticos muy ramificados que
parecen cestas. funcionan como interneuronas en la corteza, y la amplia extensión horizontal de sus
axones puede tener muchos contactos inhibidores locales con el soma de otras neuronas corticales.
- Las células de doble ramillete: tienen un agarrado manojo de axones que también está orientado
verticalmente, con colaterales varicosas que inervan a las dendritas de otras neuronas corticales,
incluyendo otras células de doble ramillete y suministran una aferencia inhibidora a esas neuronas
(al igual que las neuronas cestas, son interneuronas inhibidoras de la corteza)
 - Las neuronas espinosas: tienen dendritas que parecen espinas, están localizadas en el estriado en
gran número y tienen una arborización dendrítica muy ramificada que radian en todas direcciones,
y por supuesto están densamente cubiertas con espinas, las cuales reciben aferencias desde la
corteza, el tálamo y sustancia negra. Tienen largos axones que o bien dejan el estriado, o dan la
vuelta como colaterales recurrentes para inervar las neuronas espinosas vecinas.
- Las células de Purkinje: desde el cerebelo forman un árbol dendrítico único que de hecho se
parece bastante a un árbol de verdad. Este árbol dendrítico esta extensamente ramificado y se
disemina como un abanico desde una posición apical, con un único axón emergiendo desde el polo
basal de la célula.

Hay un tipo de neurona que se denomina según su original estructura axonal:

- La neurona araña: los axones de esta célula se parecen a una anticuada araña, son axones
terminales de apariencia extraña con forma de cartuchos orientados verticalmente, cada uno
consiste en una serie de protuberancias axonales unidos por delgadas piezas conectadas. Las
neuronas araña son otro tipo de interneuronas inhibidoras en el córtex ,donde las características
terminales “arañas” de sus axones tienen una función y localización especifica (para servir como
contactos inhibidores cercanos al segmento inicial de axones de las células piramidales) así, las
neuronas arañas terminan en lo que se denomina sinapsis axo-axónica, ya que el segmento inicial
de los axones de una célula piramidal es la localización más influyente para determinar si ese axón
se excitara o no, la neurona araña puede potencialmente suministrar la aferencia más poderosa
inhibidora a una neurona piramidal, posiblemente siendo capaz incluso de para completamente la
excitación de una célula piramidal. Muchas neuronas araña proporcionan aferencias a una
determinada célula piramidal, y cada neurona araña puede suministrar entradas a numerosas células
piramidales.
7) Organelos celulares. Función y localización en la neurona.

Para que cumplan con sus funciones, la neurona tiene diversas partes de funcionamiento interno que tienen
además funciones especializadas, desde las organelas subcelulares y la maquinaria sintetizadora de
proteínas a las superautopistas internas para el transporte de estos materiales dentro de las dendritas y
axones en los “motores” moleculares especializados. Las funciones neuronales especificas están asociadas
con cada una de las zonas anatómicas de la neurona.

- El soma y las dendritas en su conjunto forman la zona somatodendrítica, la cual tiene función de
“recepción” las neuronas reciben una amplia variedad de señales, a veces simultáneamente y otras
secuencialmente, desde otras neuronas, ambiente, químicos, hormonas, luz, fármacos y así
sucesivamente. Además de recibir esta gran cantidad de información entrante, la zona somática
también sirve como integrador químico de todo el conjunto. Esto lo hace generando cascadas de
señales químicas entrantes desde sus dendritas postsinápticas que hablan directamente con su
genoma, química son decodificadas y leídas por el genoma, después de lo cual el genoma añade su
propia respuesta a esta información codificando las señales químicas destinadas tanto a la
comunicación interna dentro de los propios límites de la neurona como para la comunicación
externa a través de comunicaciones neuronales.

- El montículo del axón: también llamado segmento inicial del axón su función es la de servir como
un “integrador eléctrico” de toda la información eléctrica entrante y decidir si se “excita” la
neurona o no.

- El axón: está conectado directamente al montículo del axón el cual propaga las señales eléctricas a
lo largo de su membrana y las señales químicas dentro de su matriz estructural interna, al final del
axón esta una zona especializada con estructuras únicas que permiten convertir las señales
eléctricas y químicas que llegan en señales de salida para la siguiente neurona.

¿Cómo ocurre todo esto? Esto se hace orquestando muchos instrumentos neuronales especializados en
trabajar juntos en una asombrosa armonía funcional (al menos cuando las cosas funcionan normalmente)
Los componentes neuronales (organelas) producidos por el núcleo celular, que contiene el ADN de la
neurona. Estos componentes están localizados en localizaciones específicas dentro de la neurona y poseen
además funciones específicas:
- Núcleo: (soma, dendritas menos extensión en los axones) contiene el ADN de la neurona, se
localiza en la zona somática, en el soma neuronal, es esencialmente el responsable de fabricar todos
los componentes neuronales, todo el ADN neuronal es transcrito en el soma, pero toda la síntesis de
proteínas no ocurre aquí en el soma, ya que la maquinaria sintetizadora de polisomas y de retículo
endoplasmático se encuentra tanto en las dendritas como en el soma, pero no en gran extensión en
los axones.

- Aparato de Golgi: modifica y “decora” molecularmente las proteínas sintetizadas, el aparato de

Golgi, funciona como una plata empaquetadora, es el encargado de empaquetar y modificar las
moléculas de proteínas que provienen de las vesículas del retículo endoplasmático rugoso, antes de
que sean enviadas a su destino, ayudan en el proceso de embalaje y procesado de las
macromoléculas, como las proteínas y los lípidos, sintetizados por la célula, es conocido como “ la
oficina de correos de la célula”. Posee además funciones en el transporte de lípidos alrededor de la
célula y en la creación de lisosomas (absorbe componentes, forma vesículas secretoras y las secreta,
ayuda a la formación enzimática, produce hormonas, almacenas proteínas, formación de acrosomas,
formación de cristales intracelulares, formación de cuerpos proteicos de la leche, formación de
glicoproteínas etc.)

- Polisomas: (soma, dendritas) localizados en las dendritas y en el soma, y en menos cantidad en los
axones, son maquinarias sintetizadoras de proteínas. las proteínas se sintetizan en las organelas
subcelulares conocidas como ribosomas. Cuando el ADN es transcrito a ARN, el ARN puede ser
leído por cualquiera de los tipos de ribosomas para que las proteínas sean sintetizadas, uno de estos
tipos son los polisomas, los polisomas son retículos endoplasmáticos libres, es decir, no están
unidos a membranas, las proteínas que son solubles y están en el citoplasma, son sintetizadas en los
polisomas libres y transportadas directamente a las dendritas y los axones, donde se necesiten.

- Retículo endoplasmático rugoso: (soma) son maquinarias sintetizadoras de proteínas; el retículo

endoplasmático, son polisomas unidos a las membranas y es por ello por lo que se le denomina
retículo endoplasmático rugoso o “sustancia de Nissl”. las proteínas que están destinadas a
insertarse en una membrana, llamadas proteínas o péptidos integrales o secretoras, son sintetizados
dentro del retículo endoplasmático rugoso, empaquetadas allí en vesículas y transportadas al
aparato de Golgi, el cual modifica y “decora” molecularmente estas proteínas.

- Secretor: Las células secretoras, como su propio nombre indica son células encargadas de la
secreción, las células secretoras, se encargan de segregar, elaborar y liberar al exterior las
sustancias químicas de una célula, también puede hacer referencia a la propia sustancia química
secretada (ej. Una hormona, un neurotransmisor, una glucoproteína etc.) en contraste con la
excreción, la sustancia secretada, puede tener una cierta función más que ser un desecho. El
 proceso de secreción implica la fusión de vesículas (que contienen la sustancia que hay que
secretar) con la membrana citoplasmática de la célula, liberándose así el contenido de la vesícula al
exterior de la célula o al interior: ejemplo de secretores son los idioblastos, encargados de la
secreción intracelular

- Vesícula sináptica: en la mayoría de las neuronas las vesículas sinápticas son los organelos donde
se almacenan los neurotransmisores gracias a lo cual, además estas moléculas quedan protegidas
contra la destrucción enzimática. También juegan un papel fundamental en el proceso de liberación
del neurotransmisor por exocitosis. Las vesículas se forman en el soma neuronal desde donde son
transportadas a los terminales nerviosos, después de participar en el proceso de liberación del
neurotransmisor las vesículas pueden ser reusadas gracias al proceso de reciclaje de membranas que
maneja la neurona. Además del neurotransmisor que las define específicamente, ellas también
almacenan otras moléculas que parecen coparticipar en el proceso de la neurotransmisión química.

- Lisosomas: los lisosomas son orgánulos relativamente grandes formados por el retículo
endoplasmático rugoso, y empaquetadas más tarde por el aparato de Golgi, contienen enzimas
hidrolíticas y proteolíticas que sirven para digerir los materiales de origen externo (heterofagia) o
interno (autofagia) que llegan hasta ellos. Se encargan de la digestión celular, contienen una gran
cantidad de enzimas digestivas que degradan todas las moléculas inservibles para la célula.

- Vesícula retrograda sirve como vehículo de transporte desde el axón al soma.

- Los motores de transporte: gran parte de una neurona funciona como un almacén de mucho
movimiento. Siguiendo la producción de proteínas y organelas, estos componentes deben ser
empaquetados y enviados, algunos tienen que ser enviados, con la velocidad de un sistema de
transporte “nocturno” (transporte rápido) mientras otros se envían en trasporte de “corre a paso de
tortuga” (transporte lento). Los distintos sistemas de transporte que funcionan en los axones y
dendritas forman un tipo de infraestructuras neuronales de carreteras y puentes para llevar cada
componente donde tenga que ir y cuando tenga que estar. Estos sistemas de transporte, tanto el
rápido como el lento pueden ir en ambas direcciones ( anterógrada soma-axón o retrograda axón-
soma)

- Motor anterógrado: dirección axón-soma (puede ser rápido o lento)

- Motor retrogrado: (¿solo rápido?) se transportan vesículas secretadoras en dirección a la

membrana llenas de proteínas secretadoras, pero solo desde el soma de la neurona al axón terminal,
es más o menos la mitad de rápido que el anterógrado e incluye el retorno de proteínas y organelas
usadas y desechadas del axón terminal que son enviadas al soma para su destrucción en los
 lisosomas, también el sistema retrogrado, coge factores de crecimiento y virus de la sinapsis y los
manda al soma neuronal, donde ellos pueden comunicar a través de señales con el genoma
químicamente.

- Mitocondria: es la responsable de la respiración celular (energía)

- Microtúbulo: tienen función de transporte se encuentran en las dendritas, los microtúbulos son a su
vez transportados lentamente dentro de las dendritas y axones.

- Neurofilamentos: tienen función de transporte y se encuentran en los axones, los Neurofilamentos

son transportados a su vez dentro de los axones por un motor de transporte.

- Citoesqueleto: es una estructura dinámica, constituida por los microtúbulos y los Neurofilamentos.

- Densidad pre/postsináptica: las proteínas de sostén citoesqueléticas, existen a lo largo de todas las
membranas de toda la neurona, pero las proteínas de densidad postsinápticas están solo en las
dendritas, las membranas del soma y al comienzo y al final de los axones, mientras que las
proteínas de densidad presinápticas solo existen en los terminales del axón.

DIBUJO 1: LA NEURONA
8) Dónde se realiza la síntesis de proteínas en la neurona.

El retículo endoplasmático rugoso (RER) es un conjunto de repliegues de membrana recubiertos por unos
gránulos, los ribosomas (los interpretes por excelencia) el RER es el espacio principal donde se realiza la
síntesis proteica de las neuronas, y ésta es realizada por los ribosomas que recubren su membrana y hacen
una traducción de las instrucciones que llegan con el ARNm para montar las proteínas. No todos los
ribosomas están pegados al RER, algunos están libres y otros están agrupados formando polirribosomas,
que son “copiadores de proteínas”
Como la comunicación entre las neuronas requiere de neurotransmisores, se requieren numerosas proteínas
para su síntesis, distribución y actuación, por eso, el soma cuenta con un elevadísimo número de ribosomas,
y un complejo sistema de membranas, la síntesis proteica tiene lugar en los ribosomas unidos al retículo
endoplasmático rugoso (corpúsculos de Nissl) como a los ribosomas libres a los que las moléculas de
ARNm se asocian formando polisomas. los ribosomas son complejos ribonucleoproteicos (complejos
supramoleculares formados a partir de la unión de ciertas proteínas y ácido ribonucleico). son máquinas
para la traducción, es decir, los ribosomas poseen la capacidad de producir proteínas, a partir de la
información genética que reside en el ADN. cuando el ADN es transcrito a ARN el ARN puede ser leído
por cualquiera de los tipos de ribosomas para que las proteínas sean sintetizadas.

DIBUJO 2: LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

9) Transporte celular. Tipos en función de la velocidad.

Gran parte de una neurona funciona como un almacén de mucho movimiento. Siguiendo la producción
de proteínas y organelas, estos componentes deben ser empaquetados y enviados. Algunos tienen que
ser enviados con la velocidad de un sistema de transporte “nocturno” (transporte rápido) mientras que
otros son mandados en transporte de “correo a paso de tortuga” (transporte lento)
Los distintos sistemas de transporte que funcionan en los axones y las dendritas forman un tipo de
infraestructura neuronal de carreteras y puentes para llevar cada componente donde tenga que ir y
cuando tenga que estar, es decir, una vez que las proteínas han sido fabricadas deben ser transportadas
hasta su destino definitivo. Esto puede ocurrir por uno de dos sistemas de entrega:

- Transporte lento: se mueve solo a unos 2mm por día, se arrastran a lo largo del citoesqueleto y
lentamente entregan esas proteínas a ambos destinos (axonal y citoplasmático). el transporte lento
es también el sistema de envío usado para el movimiento de las organelas implicadas en el
transporte rápido (Neurofilamentos y microtúbulos) los microtúbulos son transportados lentamente
dentro de las dendritas y axones y los Neurofilamentos son transportados dentro de los axones, para
formar las vías ascendentes sobre el cual otros componentes son rápidamente transportados a través
de los sistemas rápidos de transporte.

- Transporte rápido: muchos de los materiales neuronales son pasajeros que van en los sistemas de
transporte rápido con motores de transporte rápido, estos pasajeros incluyen mitocondrias, vesículas
sinápticas que contienen neurotransmisores, vesículas secretoras que contienen proteínas secretoras
y toda clase de proteínas desde receptores a enzimas, a canales iónicos a bombas transportadores
etc. El transporte de esos materiales permite que las provisiones agotadas durante el manejo
neuronal por las dendritas y axones sean repuestas.

Pueden transportar desde el soma de la neurona al axón terminal, una dirección que se conoce como
anterógrada, o desde el axón terminal hacia el soma, conocido como dirección retrograda, sin embargo el
transporte retrogrado es más o menos la mitad de rápido e incluye el retorno de proteínas y organelas
usadas y desechadas del axón terminal que son enviadas al soma para su destrucción en los lisosomas,
también el sistema retrogrado coge factores de crecimiento y virus de las sinapsis y los manda al soma
neuronal donde ellos se pueden comunicar a través de las señales con el genoma químicamente.
10) Transporte celular a lo largo del axón. Tipos y material que acarrean.

Los tipos de transporte celular se han mencionado en la respuesta anterior, transporte lento y transporte
rápido, anterógrado y retrogrado.

- El transporte lento se encarga de transportar las proteínas citoplasmáticas que se arrastran a lo

largo del citoesqueleto, a su vez el sistema de transporte lento es también el sistema usado para el
movimiento de as organelas implicadas en el sistema de transporte rápido, así los microtúbulos se
transportan a las dendritas y axones y los Neurofilamentos son transportados a los axones.

- El transporte rápido, se encarga de transportar mitocondrias, vesículas sinápticas que contienen

neurotransmisores, vesículas secretoras, receptores, enzimas, canales iónicos, bombas
transportadoras etc. El transporte de estos materiales permite que las provisiones agotadas durante
el manejo normal neuronal por las dendritas y axones sea repuesto. Otro sistema de transporte
rápido lleva la maquinaria para sintetizar, metabolizar y utilizar neurotransmisores, es el caso de los
neurotransmisores de bajo peso molecular (ej. monoaminas) esto incluye toda la maquinaria de
síntesis, dado que estos neurotransmisores no solo son manufacturados en el soma y enviados al
axón terminal (anterógrado) sino que también son fabricados localmente en el axón terminal de
enzimas sintéticas enviadas allí. Además, las bombas de recaptación pueden recoger
neurotransmisores liberados para su uso en neurotransmisiones posteriores. Esto es importante
porque la proporción de utilización de esos neurotransmisores puede ser mayor que la proporción a
la que ellos pueden ser enviados por el soma.

DIBUJO 3: EL TRANSPORTE CELULAR

11) Describa los pasos de la transmisión sináptica química.

Las sinapsis químicas constan de tres elementos, una zona presináptica, otra postsináptica y una hendidura
sináptica que separa ambas zonas y que está llena de proteínas que adhieren la membrana pre y post. La
zona presináptica está formada normalmente por un botón axónico (teledendron) este botón contiene en su
citoplasma docenas de pequeñas esferas llamadas vesículas sinápticas, repletas de neurotransmisores, es
decir substancias químicas que actúan como mensajeros para comunicarse con otras neuronas a través de la
hendidura sináptica, a su vez en este botón terminal se encuentran otro tipo de vesículas, menos numerosas
y más grandes, llenas de péptidos en lugar de neurotransmisores ( se conocen como vesículas claras).
Tras atravesar la hendidura sináptica el neurotransmisor entra en contacto con la membrana postsináptica la
cual está cubierta por receptores que abren sus canales y permiten convertir la señal química intracelular
que viaja a través de la membrana de la neurona y llega nuevamente a un axón donde el ciclo comienza de
nuevo.
Los receptores solo responden a un cierto neurotransmisor de modo que funcionan como “cerraduras”
químicas esperando su llave. El mecanismo de conducción del impulso nervioso implica la liberación de un
neurotransmisor por la membrana presináptica. Este difunde a través del espacio intercelular para inducir la
excitación o la inhibición de la otra neurona o célula efectora de la sinapsis. Algunos neurotransmisores
provocan la hiperpolarización de la membrana postsináptica (sinapsis inhibitorias) mientras que otros
determinan su despolarización parcial (sinapsis excitatorias, que tienden a producir un potencial de acción)

12) Ejemplos de la acción de los fármacos en cada uno de los pasos de la transmisión
química. Consecuencias funcionales.

1- Transporte axónico: La colchicina deteriora el mantenimiento de los microtúbulos y

bloquea el transporte axónico.
2- Conducción de potenciales de acción: La tetrodotoxina, presente en el pez globo (orbe),
bloquea los canales de Na controlados por voltaje e impide la conducción nerviosa.
3- Síntesis de transmisores: La para-clorofenilalanina inhibe el triptófano hidroxilasa, lo que
impide la síntesis de serotonina a partir de su precursor metabólico.
4- Almacenamiento de transmisores en vesículas: La reserpina hace que las vesículas
sinápticas “tengan pérdidas”, lo que permite a las moléculas transmisoras escapar y7o
exponerse a enzimas desintegradoras.
5- Liberación de transmisores sinápticos: Los bloqueadores de canales del Ca2+ (p.e.,
Verapamilo) inhiben la liberación de transmisores. La anfetamina estimula la liberación
de transmisores catecolamínicos. El veneno de la araña viuda negra provoca una
liberación excesiva, y por tanto agotamiento, de ACh.
 6- Modulación de la liberación de transmisores mediante receptores sinápticos: La cafeína
compite con la adenosina por los receptores presinápticos, evitando así sus efectos
inhibitorios.
7- Inhibición de la recaptación de transmisor: La cocaína y la anfetamina inhiben
mecanismos de recaptación, con lo que se prolonga la actividad sináptica. Ciertos
antidepresivos inhiben la recaptación de serotonina.
8- Bloqueo del metabolismo de los transmisores: Los inhibidores de monoamino oxidasa
(IMAO) inhiben enzimas que normalmente inactivan transmisores; por consiguiente, el
trasmisor permanece más tiempo en la sinapsis y tiene un efecto mayor.
9- Inactivación de transmisor: Sustancias como la fisostigmina inhiben AChE y prolongan la
actividad Ach en la sinapsis.
10- Alteración del número de receptores postsinápticos: El alcohol incrementa el número de
receptores del transmisor inhibitorio GABA.
11- Bloqueo de receptores: Los fármacos antipsicóticos bloquean algunos receptores
dopamíniscos. El curare, veneno usado para impregnar,bloquea receptores nicotínicos de
ACh.
12- Activación de receptores:La nicotina activa receptores de ACh. El LSD es un agonista en
algunos receptores de la serotonina.
13- Modulación de segundos mensajeros: El litrio, utilizado en el tratamiento del trastorno
bipolar, inhibe el segundo mensajero conocido como AMP cíclico

DIBUJO 4: PASOS DE LA SINAPSIS QUÍMICA

13) Neurodesarrollo. Explique los eventos que se producen y la ventana temporal en la
que aparecen.

Muchas neuronas están formadas y las supervivientes son seleccionadas al final del segundo trimestre de
gestación, la migración neuronal comienza entre las primeras semanas de la concepción y está en gran parte
completada para el nacimiento, así que el desarrollo del cerebro humano es mucho más dinámico antes del
nacimiento que después, alcanzando el 95% del volumen cerebral del tamaño adulto a los 5 años. Por otro
lado, varios procesos que afectan a la estructura cerebral persisten a lo largo de la vida.
La mielinización de fibras axonales y la arborización de neuronas continúan vigorosamente durante toda la
adolescencia y en un menor grado durante toda la vida. La reestructuración del cerebro también ocurre a lo
largo de la vida, pero es más activo durante la infancia y la adolescencia, es un proceso conocido como
eliminación competitiva.
Después de un estallido precoz, parece ser que la sinaptogenesis ocurre a un paso ininterrumpido después.
Tener las mejores experiencias e inputs del ambiente durante el neurodesarrollo parece ser un objetivo
deseable, ya que esto puede llevar a la adecuada dirección de sinapsis para el correcto destino de las
neuronas y así llevar al desarrollo de una apropiada ramificación del árbol dendrítico. Por otro lado, la
deprivación emocional o las malas experiencias durante la infancia mientras las neuronas están formando
sus sinapsis podría potencialmente estar asociado por inadecuada o incorrecta sinaptopatogenesis,
resultando en una insuficiente arborización dendrítica. Las teorías contemporáneas sugieren que el fracaso
en formar las correctas sinapsis o una rica y prospera cartera de sinapsis puede estar asociado con
enfermedades en el neurodesarrollo, mientras el sello de un trastorno neurodegenerativo es la perdida de
sinapsis correctas una vez que estas se habían desarrollado en el sitio correcto.

DIBUJO 5: EL NEURODESARROLLO
14) ¿Existe neurogénesis en el cerebro adulto? Explíquelo y de ejemplos.

Recientemente se ha descubierto que la formación de nuevas neuronas también continúa ocurriendo en

algunas áreas cerebrales (hasta hace poco se pensaba que la neurogénesis no ocurría en humanos adultos).
Tanto la neurona como sus sinapsis son bastante plásticas, más en las etapas tempranas de la vida, pero
siempre se da en cierto grado.
La neurogénesis empieza después de, la concepción con la diferenciación de las células madre
embriogénicas en neuronas inmaduras. En adultos esto sigue ocurriendo en células madre adultas, pero solo
en regiones evolutivamente primitivas:
- De los precursores neuronales de la zona subgranular del giro dentado hipocampal
- De los precursores neuronales de la zona subventricular del bulbo olfatorio.
- En ciertas zonas del estriado (caudado y putamen)

El hipocampo parece ser un área del cerebro que es particularmente sensible y vulnerable a los estragos del
estrés, la edad y las enfermedades, así es bueno que si este sitio está dotado con la habilidad de repararse
por si mismo a través de la producción, migración y diferenciación de precursores celulares en neuronas
nuevas y funcionales. La neurogénesis en el hipocampo puede estar estimulada por el aprendizaje, la
psicoterapia, el ejercicio, los factores de crecimiento endógenos e incluso ciertos agentes
psicofarmacológicos.

15) Modo de acción de los factores de crecimiento neural. Tipos.

Los factores neurotróficos; fueron estudiados inicialmente en relación con sus funciones en la regulación de
los mecanismos moleculares que permiten la superviviencia y diferenciación de poblaciones neuronales
especificas durante el desarrollo embrionario. Mas adelante, se encontraron un creciente numero de
evidencias que demuestran las aportaciones de las neurotrofinas a la vida adulta de las neuronas, entre las
cuales destacan su papel en la plasticidad neuronal, mantenimiento de la memoria, en la estimulación de la
síntesis y liberación de neurotransmisores y neuropéptidos y como un mecanismo de protección neuronal
ante el daño degenerativo (restablecimiento de axones y dendritas y mantenimiento de la homeostasis
celular)

Las neuronas desarrollan todas sus actividades de por vida, ya que no pueden regenerarse y, por tanto,
ser reemplazadas por otras en el caso de que se destruyan por enfermedad o trauma.
Es por ello, que uno de los temas más interesantes e importantes en el campo de la neurociencia es el
estudio de los factores neurotróficos, un grupo de proteínas naturales que mantienen vivas y sanas las
neuronas durante el desarrollo embriológico y durante la etapa de adulto. El interés en la
administración de factores neurotróficos deriva del hecho de que ninguna de estas enfermedades
neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, ELA etc) tiene en la actualidad tratamiento. El propósito
es encontrar cuál de ellos puede ser utilizado como un fármaco para todas o para cada una de estas
enfermedades.
El factor de crecimiento neuronal (NGF) fue el primer factor neurotrófico descrito. El NGF aseguraba la
supervivencia de ciertas neuronas en su proceso de crecimiento y conexión con otros tejidos del organismo,
durante el desarrollo del sistema nervioso central. Sin embargo, dado que muchas otras neuronas no
respondían al NGF, tenían que existir otros factores que protegieran al resto de las neuronas. Las
investigaciones de los años 70 y 80 dieron lugar al descubrimiento de una docena de proteínas
que funcionaban también como factores de crecimiento en otras células y tejidos, como el factor de
crecimiento insulínico, factor de crecimiento fibrolástico y el de crecimiento transformante. En poco tiempo
se descubrió que estos factores de crecimiento podían utilizarse como fármacos en algunas
enfermedades neurológicas.

16) Definición de necrosis. Explíquelo.

La muerte neuronal puede ocurrir por necrosis o apoptosis, la necrosis es análoga al asesinato neuronal, en
el cual las neuronas, después de ser destruidas por venenos, sofocación o toxinas, explotan y causan una
reacción inflamatoria.
La muerte celular necrótica se caracteriza por una profunda y repentina lesión asociada con una respuesta
inflamatoria. Por contraste la apoptosis es más sutil pareciendo desvanecerse o apagarse. Las células
apoptóticas se encogen mientras que las células necróticas, explotan.

17) Definición de apoptosis. Explíquelo.

La muerte neuronal puede ocurrir por necrosis o apoptosis, la apoptosis es similar al suicidio neuronal y
resulta cuando la maquinaria genética se activa para causar a la neurona que literalmente “se difumine” sin
causar el desastre molecular de la necrosis.
¿Por qué debería una neurona cortarse su propio cuello y suicidarse? Por una razón, si una neurona o su
ADN, se dañan por un virus o una toxina, la apoptosis destruye y en silencio elimina los genes enfermos y
sus neuronas, que sirven para proteger neuronas sanas cercanas de los alrededores. La apoptosis parece ser
una parte natural del desarrollo del SNC inmaduro, una de las maravillas del cerebro es la redundancia
interior de neuronas en el desarrollo temprano. Estas neuronas compiten con vigor para emigrar, inervar
neuronas dianas y beber los factores tróficos necesarios para estimular este proceso, aparentemente
sobreviven los que están en mejor estado, ya que normalmente de un 50, a un 90% de muchos tipos de
neuronas mueren cuando el cerebro madura. La apoptosis es un mecanismo natural para eliminar las
neuronas no deseadas sin causar un gran desastre molecular como ocurre con la necrosis. La apoptosis es
más sutil que la necrosis, pareciendo desvanecerse o apagarse la célula, estas se encogen mientras que las
necróticas explotan. Los científicos que originalmente descubrieron la apoptosis acuñaron este término para
que rimara con necrosis, esto también significa literalmente una caída “falling off” como caen los pétalos en
una flor o las hojas de un árbol. La maquinaria de la muerte celular implica una serie de un conjunto de
genes que están preparados para causarse la autodestrucción si esta fuese activada.

18) Eventos en la formación y estabilización de una sinapsis.

Hemisinápsisàcontacto de ensayoàencargando provisionesàerigiendo el andamiaje sinápticoàerigiendo

el andamiaje intraneuronalà decoración de la estructura.

La mayoría de las áreas pre y post sinápticas ya tienen algunos de los elementos necesarios para las
conexiones sinápticas antes del contacto físico, esto se denomina Hemisinápsis y permite que las áreas pre y
post sinápticas hagan una prueba de contacto con la otra. En muchos casos después de este intento
componentes moleculares especializados adicionales son transportados a las áreas pre y/o postsinápticas y
ensamblados para una sinapsis totalmente funcional.
Prueba de contacto (parte 1) las áreas pre y postsinápticas son capaces de hacer una prueba de contacto
con el otro uniéndose las moléculas hemipresinápticas con las postsinápticas
Encargando provisiones (parte 2) en algunos casos los componentes moleculares preformados que se
necesitan para montar una sinapsis funcional ya están presentes en las pre y posthemisinapsis, en muchos
casos, sin embargo, estos suministros necesitan ser pedidos, es decir, la Hemisinápsis comunica al genoma
que sintetice y transporte moléculas sinápticas a la sinapsis emergente.
El andamiaje sináptico (parte3) un tipo de molécula que se necesita para formar una sinapsis funcional es
la molécula celular CAM, las CAM son pegamentos moleculares que solidifican el enlace estructural entre
las áreas pre y postsinápticas: se requieren tanto en las prehemisinapsis como en las posthemisinapsis.
El andamiaje interneural (parte 4) otro elemento necesario por parte de ambas Hemisinápsis para la
formacion de una sinapsis funcional es la proteína de andamiaje intracelular (ej. Actina) la actina y otras
proteínas del andamiaje intracelular ayudan a formar la configuración y la resistencia de los elementos pre y
post sinápticos emergente.
La decoración (parte5) algunos elementos necesarios para crear una sinapsis son únicos para la pre o
posthemisinapsis. La prehemisinapsis requiere vesículas sinápticas, neurotransmisores, enzimas sintéticas y
catabólicos, transportadores de recaptación, canales iónicos, proteínas neurotransmisor. La
posthemisinapsis requiere receptores postsinápticos, moléculas de señal en cascada y proteínas
especializadas que constituyen la densidad postsináptica, la cual permite la detección de la señal.
Como en un sitio en construcción, el área de formacion de una nueva sinapsis está llena de actividad,
desembocándose la síntesis y entrega de materiales de algunas proteínas muy específicas que se necesitan
en cada lado de la sinapsis para, de hecho, erigirse en una unidad estructural y funcional
La sinaptogénesis en el neurodesarrollo: Una vez las neuronas se asientan en su sitio, su tarea es formar
sinapsis. Las neurotrofinas (que activan los factores de crecimiento neuronal) regulan no solo que neurona
vive o muere sino también si un axón brota y que inerva.
Durante el desarrollo en el cerebro inmaduro, las neurotrofinas pueden causar que los axones crucen todo el
cerebro, siguiendo trayectorias largas y complejas para alcanzar los objetivos exactos. Las neurotrofinas
pueden inducir a las neuronas a echar axones haciéndoles formar un cono de crecimiento axonal. Una vez
que el cono de crecimiento se ha formado, las neurotrofinas, así como otros factores producen diversas
moléculas de reconocimiento para los axones germinantes, haciendo presumiblemente que neuronas y glía
secreten estas moléculas dentro del estofado químico del especio extracelular del cerebro. Estas moléculas
de reconocimiento pueden tanto repeler los axones en crecimiento como atraerlos, mandando direcciones
para el viaje axonal como un semáforo señalizando a un barco de flota (semaforinas). Una vez la punta del
axón en crecimiento alcanza su destino parece ser que sufre un colapso por las moléculas semaforinas
llamadas colapsinas, permitiendo al axón acoplarse en la hendidura postsináptica apropiada y que no se
pasen. Otras moléculas de reconocimiento dirigen los axones hacia fuera emitiendo señales de guía para
repulsar al axón (RAGS) A medida que progresa el desarrollo cerebral la distancia que los conos de
crecimiento axonal pueden viajar es en gran parte impedido, pero no se pierde del todo. El hecho de que el
crecimiento axonal se conserve en el cerebro maduro sugiere que las neuronas continúan modificando sus
objetivos de comunicación, quizás regenerando y reconstruyendo sinapsis a demanda por los deberes
evolucionados de la neurona.

19) ¿Qué elemento has de sintetizarse para la formación de una sinapsis?

La molécula CAM (en el andamiaje sináptico) que sirve para solidificar el enlace estructural entre las áreas
pre y postsinápticas.
Proteína de andamiaje intracelular (en el andamiaje interneural) (ej. Actina)
En la prehemisinapsis se requieren vesículas sinápticas, neurotransmisores, enzimas sintéticas y catabólicas,
transportadores de recaptación, canales iónicos, proteínas lazo y otras proteínas que constituyen la densidad
presináptica que permiten la liberación del neurotransmisor. (en la decoración)
En la posthemisinapsis se requieren receptores postsinápticos, moléculas de señal en cascada y proteínas
especializadas que constituyen la densidad postsináptica, la cual permite la detección de señal (en la
decoración)
20) ¿Qué son las proteínas CAM? Implicación en el establecimiento de sinapsis.

Las CAMs (son moléculas de adhesión celular, ambas Hemisinápsis pre y postsináptica requieren de las
CAM en sus sitios de contacto extracelular, las CAM suministran un tipo de “pegamento molecular” que
solidifica el enlace estructural que comparten.

21) Micrótubulos. Componentes y acción en la formación de una sinapsis.

La función vital de transporte ocurre en las dendritas y axones, pero hay más microtúbulos para el
transporte en dendritas y más Neurofilamentos para el transporte en axones. Los microtúbulos están
formados por la polimerización de un dimero de dos proteínas globulares, la alfa y la beta tubulina.
Intervienen en diversos procesos celulares que involucran desplazamiento de vesículas de secreción,
movimiento de orgánulos, transporte intracelular de sustancias, así como en la división celular, junto con
los microfilamentos y filamentos intermedios forman el citoesqueleto. En la formación de una sinapsis,
deberán acarrear el material necesario para establecer contacto.

DIBUJO 6: LA FORMACIÓN DE SINAPSIS

22) Vesículas sinápticas y sinapsis.

en la mayoría de las neuronas las vesículas sinápticas son los organelos donde se almacenan los
neurotransmisores gracias a lo cual, además estas moléculas quedan protegidas contra la destrucción
enzimática. También juegan un papel fundamental en el proceso de liberación del neurotransmisor por
exocitosis. Las vesículas se forman en el soma neuronal desde donde son transportadas a los terminales
nerviosos, después de participar en el proceso de liberación del neurotransmisor las vesículas pueden ser
reusadas gracias al proceso de reciclaje de membranas que maneja la neurona. Además del neurotransmisor
que las define específicamente, ellas también almacenan otras moléculas que parecen coparticipar en el
proceso de la neurotransmisión química

23) Concepto de flexibilidad sináptica. Ejemplos.

Son adaptaciones a nivel estructural; el aumento en la utilización de una sinapsis puede llevar a
adaptaciones a nivel estructural. El área de superficie de las caras pre y post sináptica pueden incrementarse
para acomodar un mayor número y serie de receptores.
Una hemisinápsis podría convertirse en una nueva sinapsis, gracias a la flexibilidad sináptica.
(Plasticidad: concepto más amplio, que contempla por ejemplo que unas áreas cerebrales tomen las
funciones de otras que ya no pueden ejercerlas).

24) Definición de Neurotransmisor y cotransmisor.

Un neurotransmisor es una sustancia química empleada por una neurona para enviar un mensaje a otra. Hay
varias docenas de neurotransmisores conocidos, y pueden ser de distinta naturaleza: aminas, aminoácidos,
neuropéptidos e incluso hormonas. Los más estudiados y utilizados en la psicofarmacología son la
serotonina, la noradrenalina, la dopamina, la acetilcolina, el glutamato y el GABA.

Anteriormente se creía que cada neurona utilizaba un sólo tipo de NT en todas sus sinapsis. Sin embargo,
hoy sabemos que no es así. En muchas ocasiones, se utiliza más de uno, frecuentemente, una monoamina
acoplada con un neuropéptido. Esto es la cotransmisión: parejas de neurotransmisores que actúan juntos en
una sinapsis.
25) ¿Qué son los polifármacos naturales?

La idea de polifármaco hace referencia al uso de distintos fármacos de forma simultánea para conseguir una
serie de efectos. Cuando se habla de polifármacos naturales, se hace referencia al proceso natural del
cerebro por el cual algunas neuronas actúan como una "polifarmacia", generando distintas sustancias y
controlando su administración combinada, así como recibiendo numerosos mensajes en todas las partes de
su árbol dendrítico.

26) Tipos de neurotransmisión química. Explíquelo y de ejemplos

Existen tres tipos principales de neurotransmisión: clásica, retrógrada y de volumen.

En la neurotransmisión clásica, la información va desde el terminal de la neurona presináptica al de la
neurona postsináptica. Comienza con un potencial de acción propagándose a través de la membrana axonal.
Al alcanzar el terminal, se desencadenan una serie de eventos que culminan en la liberación del
neurotransmisor al espacio sináptico (acoplamiento de excitación-secreción). La información en el terminal
postsináptico se traduce en un nuevo mensaje electrico, o bien en una cascada de transducción química.

Ahora bien, en ocasiones, la neurona postsináptica puede "replicar" a la presináptica, bien de forma
indirecta (mediante una tercera neurona que crea un bucle de retroalimentación) o mediante sinápsis
retrógrada. En este caso, la neurona postsináptica genera nuevos mensajeros químicos que liberará en
dirección a la neurona presináptica. Algunos ejemplos de ésto son los endocannabinoides o marihuana
endógena (receptores CB), o el NT retrógrado gaseoso óxido nítrico (ON) que se une a dianas sensibles
como el cGMP (monofosfato cíclico guanosina). También es un transmisor retrógrado el factor de
crecimiento neuronal (NGF) que es absorbido dentro de vesículas por parte de la neurona presináptica para
interaccionar con el genoma.
Por último, existe un tipo de neurotransmisión que no requiere de sinapsis, esto es, la neurotransmisión de
volumen o neurotransmisión por difusión. Los mensajeros químicos enviados de una neurona a otra pueden
dispersarse por difusión a lugares distantes de su origen. En ese trayecto, son capaces de unirse a cualquier
receptor compatible que encuentren. Un ejemplo importante es el de la dopamina en la corteza prefrontal.
En este área, a diferencia de por ejemplo en el estriado, hay pocos mecanismos para la recaptación de la
dopamina. Esto permite que tras la sinapsis, esta se disperse libremente. Otro ejemplo es el de los
autorreceptores de las neuronas monoaminérgicas. Se hallan en la zona somatodendrítica de la neurona, y se
encargan de inhibir la sinapsis en el axón. La neurona se "autoinhibe" derramando su propio
neurotransmisor en las dendritas, para ser recogido por los autorreceptores.
El concepto de transmisión de volumen es muy importante para la psicofarmacología, ya que nos hace
entender la compleja sopa química que es el cerebro, y que un fármaco actuará no sólo donde queramos,
sino allá donde encuentre receptores compatibles.
27) La sinapsis ideal y la real (reales). Una reflexión.

La sinapsis ideal es una idea excesivamente simplificada del funcionamiento neuronal, en la que una
neurona convierte un impulso eléctrico en un mensaje químico, éste alcanza la siguiente neurona y vuelve a
convertirse en mensaje eléctrico. Así se creía en principio que funcionaba, pero está muy lejos de la
realidad. La complejidad del proceso de transducción de la señal, la posibilidad de enviar mensajes de
forma retrógrada y crear bucles de retroalimentación, o la idea de que un neurotransmisor pueda viajar y
unirse a un receptor sin existir sinapsis están fuera de este marco. Además, la complicada cadena de
mensajes químicos que desencadenan las sinapsis en la neurona postsináptica, el papel de la expresión de
los genes, y sobre todo la cantidad de eventos de los mencionados que pueden ocurrir de manera
simultánea, nos dan una idea de lo complejo que es en realidad. Esto puede no ser lo ideal, porque lo hace
mucho más complicado, y quizá frustrante al pensar en todas las posibilidades que hay, y que jamás las
descubriremos todas. Pero se debe adoptar este enfoque si queremos avanzar, aunque sea a paso lento.

28) ¿Cuál es el efecto final de la transducción química en los elemento presináptico y

postsináptico?

El objetivo final de éste proceso, es la comunicación entre el genoma de la neurona A y el de la

neurona B. En un principio, la señal llega a la neurona postsináptica, y mediante una serie de
acontecimientos alcanza su genoma, transcribiendo parte de éste y ejecutando las órdenes que sean
precisas según lo que necesita la neurona. Esto pueden ser proteínas estructurales, enzimas, nuevos
receptores... Finalmente, mediante la transmisión retrógrada, el mensaje vuelve a la neurona
presináptica, donde se sucede el mismo proceso. Esto permite que las neuronas se comuniquen de
una forma eficaz y se adapten a lo que el circuito requiere, expresando en cada momento distintas
secuencias del genoma.

29) Concepto de transducción de señal desde un punto de vista global en la función

cerebral.
La neurotransmisión es un proceso mucho más amplio que sólo el de la sinapsis entre dos neuronas. El
proceso de transducción de señal es una parte fundamental de la neurotransmisión. El término transducción
literalmente implica la conversión de una señal o estímulo en otra, y esto es precisamente lo que ocurre, en
forma de largas cadenas de respuestas que tienen como objetivo final alcanzar e influir en el genoma de la
neurona. Se dice que las cascadas de transducción actúan como un "pony express", en el que distintas
moléculas se pasan el relevo unas a otras como una secuencia de jinetes, hasta que el mensaje alcanza el
destino funcional, como la expresión de un gen o la activación de moléculas "durmientes" o inactivas. En
cualquier caso, las cascadas de transducción añaden una infinidad de posibilidades al producto que puede
resultar de una sinapsis, y permiten un intercambio de información mucho mas detallado y efectivo entre
neuronas.
30) Concepto de segundo, tercero y cuarto mensajero. Ejemplos.

Los mensajeros químicos que actúan en la neurotransmisión reciben su nombre debido a la posición que
ocupan en la cascada de transducción de señal. Así, existe un primer mensajero que es extracelular
(proviene del exterior de la célula postsináptica) que penetra en la célula o activa un canal, de modo que se
genera un segundo mensajero, ya en el interior de la célula. Éste desencadena la creación/activación de un
tercero, cuarto, etc. Cada uno de ellos puede ser de muchos tipos. Por ejemplo, en las cascadas ligadas a la
Proteína G, el segundo mensajero suele ser un cAMP (adenosina monofosfato cíclico), mientras que el
tercero es una enzima quinasa, y el cuarto, proteínas ligadas a grupos fosfato (fosfoproteínas). En conjunto,
el objetivo de esta cadena de mensajes es llegar al núcleo de la célula donde regularán determinadas
funciones biológicas, como la transcripción de determinados fragmentos de ADN para crear nuevas
proteínas.

31) Cascada de la transducción de señal ligado a proteína G. Ejemplo.

Estas cascadas de transducción se inician con la unión de un neurotransmisor (primer mensajero) a un

receptor que está acoplado a la proteína G. Al activarse dicho receptor, modifica su forma y se encaja con la
proteína G. Ésta cambia entonces de forma, y a su vez, se acopla con una enzima que es la encargada de
sintetizar el segundo mensajero, habitualmente, AMPc. El AMPc se dirige entonces a activar el tercer
mensajero, las proteínas quinasa. Estas se hallan en dímeros (compuestos de dos enzimas unidas) y están
inactivadas por unidades reguladoras (R). El AMPc se une a dichas unidades, haciendo que se disocien del
dímero, y activando de ese modo las dos enzimas. Al activarse, estas proteínas se preparan para fosforilar
otras proteínas, lanzándoles grupos fosfato. Estas proteínas (fosfoproteínas) son el objetivo intermedio de la
cadena de transducción, cuyo final estará en los genes de la célula (dentro del núcleo). Algunos ejemplos de
estas fosfoproteínas son canales iónicos regulados por ligando, canales iónicos regulados por voltaje y
diversas enzimas reguladoras. Añadir grupos fosfato a estas proteínas puede activarlas o inactivarlas,
dependiendo de la proteína.
Tras este proceso, las fosfoproteínas actúan como factores de transcripción, que penetran en las regiones
promotoras y potenciadoras del gen, desencadenando y modulando la expresión génica. En las cascadas
asociadas a proteínas G, la cadena de acontecimientos actúa sobre el sistema CREB (proteína unida al
elemento de respuesta cAMP). El gen es entonces transcrito en ARNm y desencadena la fabricación de
nuevas proteínas.
DIBUJO 7: CASCADA DE TRANSDUCCIÓN LIGADA A PROTEÍNA G

32) Cascada de la transducción de señal ligado a canales iónicos. Ejemplo.

Estas cascadas también se inician por la unión de un neurotransmisor a un receptor. Pero en este caso, el
segundo mensajero es el calcio, que penetra a través de dicho receptor al interior de la célula postsináptica.
El calcio aquí activa una proteína distinta, la quinasa calcio o calmodulina (CaMK) y esta es la encargada
de actuar sobre el CREB y añadir los grupos fosfato. Una peculiaridad de la cascada ligada a canales
iónicos es que también puede activar la contraparte de las quinasas, las fosfatasas (por ejemplo la
calcineurina). Éstas, en lugar de añadir grupos fosfato a las fosfoproteínas, los sustraen. De nuevo, este
hecho puede hacer que la proteína se active o se desactive, dependiendo de cuál sea. En cualquier caso, del
mismo modo que la cascada asociada a proteína G, el objetivo final de estas fosfoproteínas es actuar como
factores de transcripción y modular la expresión génica. Esto puede alterar muchos aspectos como la
liberación de neurotransmisores, la conductancia de iones y el estado activo o latente de la maquinaria de
neurotransmisión.
DIBUJO 8: CASCADA DE TRANSDUCCIÓN LIGADA A CANALES IÓNICOS

33) Cascada de la transducción de señal ligado a receptores de hormonas en el núcleo

celular. Ejemplo.
En este caso, el primer mensajero es una hormona. Algunas son capaces de penetrar a través de la
membrana de la célula, como por ejemplo los estrógenos y otros esteroides, y en su interior buscan un
receptor compatible. Al unirse a ellos, forman un complejo receptor nuclear-hormona. Estos complejos
pueden penetrar directamente en el núcleo celular, interactuando con Elementos de Respuesta Hormonal
(ERH) que tienen la propiedad de desencadenar la activación de genes específicos.

DIBUJO 9: CASCADA DE TRANSDUCCIÓN LIGADA A HORMONAS

34) Cascada de la transducción de señal ligado quinasas. Ejemplo. (¿no será ligado a
neurotrofinas?)

Las quinasas participan en la fosforilación de las fosfoproteínas cuartos mensajeros, tanto en las cascadas
ligadas a proteína G como en las ligadas a canales iónicos. y también en las ligadas a neurotrofinas. Son un
intermediario imprescindible para la activación de muchos factores de transcripción.
La cascada de transducción ligada a neurotrofinas s inicia cuando la neurotrofina se une a un receptor en la
membrana de la célula postsináptica. Esto desencadena una compleja cadena de enzimas que se activan
unas a otras, (por ejemplo, Ras [una proteína G], Raf [una quinasa] y MEK [quinasa activada por
mitógeno] , ERK, RSK, MAPK y GSK3 [todas ellas también quinasas]). Alcanzado el núcleo, estas
enzimas desencadenan la expresión génica, y pueden controlar funciones tan importantes como la
sinaptogénesis, la apoptosis y la supervivencia de la neurona.

DIBUJO 10: CASCADA DE TRANSDUCCIÓN LIGADA A NEUROTROFINAS

35) Concepto de gen precoz y gen tardío. Ejemplos de los efectos de su activación.

Los genes precoces son aquellos activados inmediatamente por el último mensajero de la cadena (el factor
de transcripción). Sus efectos suelen tomar unas horas, puesto que requieren de la síntesis de proteínas y
otros elementos, para lo cual el ADN ha de transcribirse en ARNm y ejecutar sus órdenes. Los genes
precoces, a su vez, poseen la propiedad de activar otros genes, a los que se denomina genes tardíos. Un
ejemplo son los genes cFos y cJun. Al activarse como genes precoces, dan lugar a dos proteínas, Jun y Fos,
que son proteínas nucleares pues trabajan en el núcleo. Éstas se sintetizan aproximadamente a los 15
minutos tras la activación del gen. Cuando están ambas presentes, se asocian y forman un factor de
transcripción de leucina de tipo cremallera. Este factor a su vez activa muchas clases de genes con un inicio
de acción más tardío.
Los efectos de los genes activados, ya sean tempranos o tardíos, pueden ser muy variados, desde la creación
de enzimas, a receptores, o proteínas estructurales. Algunas desencadenan cambios a largo plazo que
pueden durar meses, años, o incluso toda la vida de la célula.

DIBUJO 11: GENES PRECOCES Y TARDÍOS

36) Neurotransmisores y expresión génica. Explique la relación.

La finalidad última de la neurotransmisión, lejos de ser simplemente la comunicación de que un impulso

eléctrico ha llegado al terminal presináptico, es alcanzar los genes de la neurona postsináptica, modificando
su expresión y controlando diversas funciones biológicas. A su vez esta neurona enviará mensajes
retrógrados, por lo que el proceso de neurotransmisión se convierte en una comunicación recíproca y en
muchas ocasiones a largo plazo, algo mucho más amplio que tan solo un intercambio de sustancias
químicas.
La expresión génica en el interior de las células que están tomando parte en la sinapsis, dependerá en gran
medida de muchos factores, entre ellos QUÉ neurotransmisor está enviando el mensaje, con que frecuencia
se manda, y si éste funciona en colaboración o en oposición con otros transmisores comunicándose con la
neurona de manera simultánea.

37) Ciclo vital de un receptor postsináptico. Tipos de regulación: acciones y elementos

celulares implicados. ¿En que porcentajes son diana de los psicofármacos los canales iónicos
y los enzimas?

El proceso comienza en el núcleo celular cuando un gen es transcrito a ARNm, el ARNm viaja al
RER donde los ribosomas convierten el ARNm en la proteína del receptor parcialmente formado
El siguiente paso es que esta proteína sea transformada en moléculas de receptor completas en el
aparato de Golgi.
Las moléculas del receptor completamente formado son proteínas, estas son transportadas a la
membrana celular, donde pueden interaccionar con los neurotransmisores, los neurotransmisores
pueden no solo unirse con el receptor y desencadenar así cadenas de mensajeros, sino que tambien
pueden provocar que la membrana forme un hoyo y mande así al receptor unido fuera de la
circulación cuando la neurona quiere disminuir el número de receptores disponibles. Esto puede ser
revertido o bien el receptor puede pasar desde un hoyo a los lisosomas donde son destruidos para
reemplazarlos por uno nuevo.
Un 10% de los psicofármacos tienen como diana a enzimas, mientras que alrededor de un 30% tienen
como diana canales iónicos, de 4 y 6 regiones transmembrana. El porcentaje restante se divide entre
transportadores de 12 regiones transmembrana (30%) y receptores de 7 regiones transmembrana
acoplados a proteína G (30%)
DIBUJO 12: CICLO DE VIDA DE UN RECEPTOR POSTSINÁPTICO

DIBUJO 13: DIANA DE LOS PSICOFÁRMACOS

38) Transportadores de neurotransmisores. Tipos en función de la dirección del

transporte.

Los transportadores de neurotransmisores se clasifican en dos grandes grupos. Por un lado, los
transportadores de membrana plasmática, que se encuentran en la membrana presináptica y en las
membranas gliales. Estos se ocupan de bombear el NT desde el exterior de la célula de nuevo hacia el
interior. Por otro lado, están los transportadores de vesícula sináptica intracelular. Éstos se hallan en las
paredes vesiculares, y transportan los NT del interior de la célula presináptica a las vesículas para su
posterior exocitosis.
- Transportadores de membrana plasmática:

- Transportadores acoplados a sodio/cloruro (familia de genes SLC6). Incluye:

- Transportadores de monoaminas (serotonina, norepinefrina, dopamina)
- Transportadores de GABA (acido gamma aminobutírico)
- Transportadores del aminoácido glicina

- Transportadores de glutamato de alta afinidad (familia de genes SLC1)

- Transportadores de vesícula sináptica intracelular:

- Transportadores vesiculares de monoaminas (VMATs) (Familia de genes SLC18), para dopamina,

serotonina, norepinefrina, histamina y acetilcolina

- Transportadores vesiculares de aminoácido inhibidor (VIAATs) (Familia de genes SLC32)

- Transportadores vesiculares de glutamato (Familia de genes SLC17)

DIBUJO 14: TIPOS DE TRANSPORTADORES

39) Características de los transportadores de monoaminas: familias genéticas a las
que pertenecen y función. Acción de los psicofámacos.

Los transportadores de monoaminas del grupo de membrana plasmática forman parte de la familia
de genes SLC6, mientras que los transportadores vesiculares forman parte de la familia SLC18. Su
función es transportar los neurotransmisores monoaminas (dopamina, norepinefrina, serotonina)
aunque en el caso de los primeros, hay un transportador específico para cada monoamina (DAT,
NET y SERT) mientras que para los vesiculares, encontramos el mismo para los tres, y también
transporta histamina.
Para moverse, los transportadores de membrana utilizan una ATPasa de sodio (adenosina-
trifosfatasa) también llamada bomba de sodio, que crea un gradiente descendente para el sodio,
bombeándolo fuera de la neurona. Los transportadores vesiculares utilizan una ATPasa de protones
o bomba de protones, que bombardea continuamente protones (carga positiva) fuera de la vesícula,
manteniendo la carga estable en el interior de ésta.
Los psicofármacos actúan a menudo bloqueando estos transportadores, cuando se desea aumentar
la concentración de un determinado neurotransmisor. Al detener la recaptación, el neurotransmisor
se halla disponible en mayor medida y durante más tiempo en el espacio sináptico, potenciando su
acción. El fármaco puede inactivar los transportadores, o bien uniéndose donde debería ir el
neurotransmisor (sustrato) o bien uniéndose en otra zona (alostéricos) pero igualmente impidiendo
la unión del neurotransmisor.
Muchos antidepresivos poseen esta vía de acción actuando sobre SERT, NET (los más frecuentes)
o DAT (estimulantes). Algunos de éstos poseen también efectos ansiolíticos y reducen el dolor
neuropático.
Los psicofármacos con esta diana son de los más frecuentemente recetados (en torno a un 30% de
los prescritos anualmente)
DIBUJO 15: TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS

40) Receptores ligados a proteínas G. Estructura y función.

Este tipo de receptor posee una estructura de 7 regiones transmembrana en un solo péptido (es decir, que
atraviesa la membrana 7 veces). Cada una de estas regiones se agrupa en torno a un núcleo central, que
contiene el sitio de unión para el neurotransmisor. Los fármacos pueden unirse tanto en este sitio como en
otro (alostérico).
Estos receptores son metabotrópicos, es decir, convierten la señal química del neurotransmisor en una
cascada de transducción de señal, activando segundos, terceros y cuartos mensajeros. La función final de la
activación de estos receptores es la modificación de aspectos diversos de la célula, ya sea fosforilando
proteínas o interviniendo directamente en la expresión génica mediante los factores de transcripción, para
producir nuevas proteínas, enzimas o cualquier cosa que la célula necesite.
DIBUJO 16: RECEPTORES LIGADOS A PROTEÍNAS G

41) Acción de los psicofármacos sobre proteínas G y canales iónicos: concepto de agonista,
agonista parcial, antagonista, agonista inverso. Actividad constitutiva.

La acción de los psicofármacos sobre las proteínas G y los canales iónicos regulados por ligandos se
basa en el espectro agonista. Estos dos subtipos de receptor (los canales iónicos son a la vez un canal y
un receptor) están preparados para unirse con neurotransmisores específicos, que serían sus llamados
agonistas naturales. Estos son agonistas totales: amplifican al máximo la actividad de dichos receptores,
desencadenando un mayor número o mayor frecuencia de cascadas de mensajes "corriente abajo". Este
sería el extremo positivo del espectro, y algunos fármacos son agonistas para determinados receptores,
pues se unen a éstos y potencian su actividad del mismo modo que lo haría un agonista natural. A
continuación, encontramos los antagonistas. Éstos, al unirse con el receptor, lo colocan en un estado de
reposo, similar al que hallaríamos si no hubiera agonistas naturales al rededor. Esto no significa que
estén inactivos: casi todos los receptores, especialmente en las zonas con alta concentración, poseen una
actividad basal o constitutiva, es decir, cierta actividad de "fondo", aunque es menor que cuando está
presente un agonista. El antagonista es capaz de mantener este estado incluso habiendo agonistas cerca.
Por otro lado, el agonista parcial actúa dependiendo de la situación. Activa los receptores, más que un
antagonista, pero menos que un agonista. Cuando la concentración de NT es alta, reduce la actividad
sustituyendo al agonista excesivo. Cuando es baja, aumenta la actividad uniéndose a los
canales y supliendo la deficiencia de agonista. Es por ello que también se les llama "estabilizadores". Por
último, un agonista inverso inactiva el receptor de forma total, reduciendo su actividad a cero. Puede ser
desplazado por un antagonista, restaurando el estado de reposo, aunque la diferencia clínica entre
agonista inverso y antagonista es aun poco clara.
DIBUJO 17: ESPECTRO AGONISTA

42) Subtipos de canales iónicos. Diferencias moleculares y funcionales.

Existen dos grandes subtipos de canales iónicos:

- Canales iónicos regulados por ligandos (o canales metabotrópicos), que se activan con un
neurotransmisor y abren un hueco en la membrana para dejar pasar a los iones. Son a su vez receptores y
canales iónicos. Se componen de subunidades (hechas de aminoácidos) que se ensamblan entre sí al
rededor del canal. Recubriendo éstas subunidades, hay muchos sitios donde otras moléculas pueden
engancharse y así modular la actividad del canal (alostéricos) incrementando o disminuyendo su apertura.
Subtipos de canales regulados por ligando:

- Subtipos pentaméricos: cinco subunidades con cuatro regiones transmembrana cada una. Típico de
los receptores GABA-A, receptores colinérgicos nicotínicos, receptores 5TH3 de serotonina y
receptores de glicina. Cada subunidad puede ser de un subtipo diferente, y al ensamblarse forman el
canal, creando muchos subtipos de canales pentaméticos.

- Subtipos tetraméricos: cuatro subunidades con tres regiones transmembrana y un cuarto bucle
entrante cada una. Típico de los receptores de glutamato (AMPA y NMDA).
-Canales iónicos dependientes de voltaje: estos se activan al detectar cambios de voltaje en la membrana
celular. Son los responsables de los aspectos críticos de la conducción nerviosa, los potenciales de acción y
la liberación del neurotransmisor al espacio sináptico. Poseen una estructura similar entre sí, con 4
subunidades de 6 segmentos transmembrana cada una. Éstas se unen para formar la subunidad alfa (o alfa
sub1 para los de calcio) o poro fundamental. El segmento transmembrana 4 actúa de voltímetro. Entre los
segmentos 5 y 6 se encuentra un circuito de aminoácidos que actúa de filtro, dejando pasar solo un tipo de
ión. Principales tipos:

- Canales de sodio: permiten transmitir el potencial de acción hasta el terminal de la neurona. La

cadena de aminoácidos que conecta la tercera con la cuarta subunidad, constituye un "tapón" para
inactivar el canal. También poseen las llamadas subunidades Beta, proteínas reguladoras que
flanquean la unidad alfa y pueden intervenir en la apertura del canal.
- Canales de calcio: unidos a vesículas, son responsables de la liberación del neurotransmisor
durante la sinapsis. La cadena de aminoácidos entre la segunda y tercera subunidad actúa de cepo
para las vesículas sinápticas.
- Canales de potasio: bombean el potasio fuera de la célula tras el potencial de acción.

DIBUJO 18: SUBTIPOS DE CANALES IÓNICOS

43) Modulación alostérica. Canales NMDA

Los canales iónicos regulados por ligando están regulados por más neurotransmisores de los que se unen a
ellos. Hay otras moléculas que no son neurotransmisores pero que pueden unirse al complejo receptor/canal
iónico en lugares distintos (alostéricos) a donde se unen los neurotransmisores. En ausencia del
neurotransmisor, tienen poca o nula actividad, pero cuando éste está unido al receptor, pueden modular la
actividad del canal a la alza o a la baja. Hay dos formas de estos moduladores alostéricos:

- PAMs (moduladores alostéricos positivos): abren el canal incluso más que con el agonista total. Ejemplo:
benzodiazepinas son un PAM de la acción del GABA en canales de cloro GABA-A

-NAMs (moduladores alostéricos negativos): bloquea o reduce el flujo de iones por el canal. Ej: agonistas
inversos de las benzodiazepinas.

Los canales NMDA son subtipos de receptores ionotrópicos tetraméricos. Su principal ligando es el
glutamato. Son muy importantes para la función cerebral, estando especialmente implicados en el
aprendizaje, la memoria y la plasticidad neuronal. Hay algunos moduladores alostéricos para estos
receptores, en concreto algunos NAMs incluyen el PDP (fenciclidina) y la quetamina (anestésico).

DIBUJO 19: MODULACIÓN ALOSTÉRICA

44) Acción psicofarmacológica sobre los canales iónicos dependientes de voltaje. ??

Los canales de calcio y de sodio son frecuentemente sitios de acción para los psicofármacos. Por ejemplo,
para los canales de sodio, son frecuentes los anticonvulsivos, estabilizadores del humor y fármacos contra el
dolor crónico. La acción de los fármacos en relación a los canales iónicos dependientes de voltaje en este
caso es su bloqueo, mientras que en otros casos el interés es favorecer su apertura.

45) Dianas psicofarmacológicas de estos canales. De ejemplos de los distintos tipos.

En los canales de sodio, los psicofármacos pueden actuar tanto en la unidad alfa como en las unidades beta.
De este modo, es posible regular diversas propiedades del canal iónico, como su sensibilidad a los cambios
en el medio externo. Un tipo de fármaco muy empleado para los canales de sodio son los anticonvulsivos,
que son también útiles como estabilizadores del humor y para el dolor crónico
En los canales de calcio, hay una proteina que a menudo es diana de determinados fármacos. Es la proteína
alfa2delta, que flanquea la unidad del poro alfa1. Se cree que esta proteína está implicada en la regulación
de cambios de configuración en el canal de iones, para regular su apertura y cierre. Los canales de calcio
que son diana con más frecuencia son los subtipos N y P/Q, implicados en la liberación del neurotransmisor
al espacio sináptico. Si se logra bloquear la entrada de iones por estos canales, se evitará que se
desencadene el efecto resorte que libera el NT, impidiendo la transmisión. Esto puede ser deseable en
estados de excesiva neurotransmisión, como en el dolor, crisis epilépticas, manía o ansiedad (e.g.
benzodiazepinas, a dosis bajas para la ansiedad o más altas como anticonvulsivo).

DIBUJO 20: ACCIÓN FARMACOLÓGICA SOBRE LOS CANALES IÓNICOS

46) Enzimas como dianas psicofarmacológicas. Concepto de inhibidor sensible e inhibidor
suicida.

Un 10% de los psicofármacos existentes tienen como diana a una enzima. Su objetivo sobre las enzimas
es su inhibición. Los inhibidores de enzimas son únicos para cada enzima. Al unirse con la enzima,
impiden la unión del sustrato, y por tanto impiden que la enzima realice su trabajo, por ejemplo,
degradar los restos de neurotransmisor en el espacio sináptico, o la síntesis del neurotransmisor. De este
modo, en el primer caso, mayor cantidad de NT estaría disponible para suplir una deficiencia, y en el
segundo, se dará una menor producción del mismo para suplir un exceso.
Hay dos tipos de inhibidores. Los inhibidores no competitivos, irreversibles, o suicidas, se unen de
forma permanente a la enzima y la inutilizan, de modo que ésta acaba muriendo. Los inhibidores
reversibles o sensibles pueden ser desplazados por el sustrato, que compite por unirse a la enzima, y por
tanto su acción no es permanente.

Dos ejemplos muy frecuentes: Monoaminoxidasa: enzima que degrada las monoaminas; los
inhibidores, IMAO, se utilizan para aumentar la disponibilidad del NT. Tienen muchos efectos
secundarios a largo plazo, como problemas de malnutrición por mal funcionamiento del sist. digestivo y
un bloqueo metabólico. Puede causar obesidad o necesidad de suplementos alimenticios.
Acetilcolinesterasa: degrada la acetilcolina.

47) Otros objetivos posibles o en estudio de la acción psicofarmacológica.

Además de las ya mencionadas, existen otras dos vías clave para la transducción de la señal en la
neurotransmisión. Estas incluyen los receptores de hormonas nucleares y los receptores de neurotrofinas.
Actualmente se utilizan algunos tratamientos que incluyen hormonas tales como las tiroideas y los
estrógenos, que son agonistas naturales de las hormonas nucleares. Otra vía posible es el empleo de
antagonistas de glucocorticoides, como el cortisol, que en niveles altos están muy implicados en la
depresión, la ansiedad y el estrés. En cuanto a las neurotrofinas, controlan importantes funciones como la
apoptosis, la neurogénesis o los factores de crecimiento. Por ejemplo, el uso de fármacos con litio actúa
inhibiendo la GSK-3, una enzima que participa en una cascada de transducción ligada a neurotrofinas, e
implicada la muerte celular. Al ser bloqueada, podría tener acciones neuroprotectoras. Se está progresando
en encontrar más inhibidores de esta enzima.
48) Áreas corticales y subcorticales funcionales del cerebro objeto de la psicofarmacología,
directa o indirectamente.

Los avances en neuroimagen están transformando los campos de la psiquiatría y la psicofarmacología. Estas
tecnologías prometen que en un futuro podremos identificar con relativa facilidad circuitos cerebrales
disfuncionales, para poder dirigir adecuadamente los tratamientos, e incluso observar los efectos de éstos en
el funcionamiento cerebral. Los trastornos están compuestos por síndromes, y estos por síntomas, que a su
vez pueden relacionarse de manera más o menos directa con disfunciones cerebrales
Diversas áreas cerebrales son diana de los psicofármacaos que conocemos hoy. La mayoría de los
mecanismos implicados en muchos trastornos se encuentran en la corteza cerebral, concretamente en la
corteza prefrontal. También son importantes dos regiones subcorticales concretas: el hipocampo, implicado
en la memoria, y la amígdala, implicada en el aprendizaje del miedo. Además algunos fármacos también
tienen como diana el Estriado (Caudado, Accumbens), Tálamo , Hipotálamo, Área tegmental ventral
(ATV), Locus coeruleus, o el núcleo del Rafe.
La corteza prefrontal se localiza en la parte delantera del cerebro, separada de la corteza parietal por el
sulcus central. A su vez, se divide en varias subregiones, y todas ellas, exceptuando la corteza motora
primaria y el área motora suplementaria (implicadas en el movimiento), serán importantes dianas para
psicofármacos. Encontramos:

- Corteza prefrontal dorsolateral: sus células piramidales corticales son los motores de diversos tipos de
funciones cognitivas, como las funciones ejecutivas, resolución de problemas y análisis.
- Corteza frontal orbital: sobre la órbita del ojo, participa en la regulación de los impulsos, las compulsiones
y los instintos
- Corteza cingulada anterior: en concreto su parte dorsal (CCAd) participa en la atención selectiva. La parte
mas baja (CCAv o subgenual) regula algunas emociones como la depresión y la ansiedad.
- Corteza prefrontal ventromedial: papel en el procesamiento emocional

DIBUJO 18: ÁREAS CORTICALES Y SUBCORTICALES OBJETO DE ESTUDIO

49) Nodo de neurotransmisores. Concepto y función.

Cada lugar anatómico dentro de una red se considera un nodo. Este concepto se aplica a los circuitos de
todo el cerebro, y también en concreto a las áreas anatómicas encargadas de la producción de
neurotransmisores. El cerebro está produciendo neurotransmisores de manera continua, especialmente los
dos protagonistas, el excitador Glutamato y el inhibidor GABA. Estos neurotransmisores son sintetizados
prácticamente en todas las neuronas: su uso es tan intenso que en caso contrario las existencias se agotarían
rápidamente. Por el contrario, otros neurotransmisores, como las monoaminas, poseen sus cuerpos celulares
en lugares concretos del cerebro, y los axones de estas células inervan el resto del cerebro asegurándose de
que el neurotransmisor llegue a su destino. Existe cierto grado de solapamiento en las proyecciones de los
diversos neurotransmisores, aunque supuestamente no comparten las mismas áreas, y sabemos que cuando
un NT es proyectado a un área concreta, es capaz de modular la actividad o la función cerebral que se
asocia a este área.
Los neurotransmisores más importantes que poseen nodos anatómicamente localizados son:

- Dopamina: surge en el tallo cerebral, principalmente de la sustancia negra y el área tegmental ventral.
Desde aquí, se proyecta hacia la mayoría de áreas cerebrales, hacia el hipotálamo, corteza prefrontal,
cerebro anterior basal, estriado, accumbens y otras regiones. Esta vía se relaciona con el movimiento, el
placer y la recompensa, la cognición, la psicosis, y muchas otras funciones. Recientemente se ha encontrado
una vía que inerva el tálamo desde diversos lugares, como la nucleo gris periacueductal, el nucleo del
mesencefalo ventral, el hipotalámico y los nucleos laterales parabraquiales. Está implicada en la regulación
del nivel de activación y el sueño.

- Norepinefrina: se originan en el tallo cerebral, la mayoría en el centro conocido como Locus Coeruleus,
aunque también en el sistema celular de norepinefrina tegmental lateral. Se difunden a casi todo el cerebro,
aunque escasamente al estriado/accumbens. Regulan el ánimo, el despertar, la cognición y otras muchas
funciones. Otro grupo de neuronas noradrenérgicas se proyecta hacia la médula espinal (proyecciones
espinales) desde los cuerpos celulares en la parte más baja del tallo cerebral. Estos participan en la
regulación del dolor.

- Serotonina: procede de varios grupos de núcleos en el tallo cerebral. El núcleo superior, que incluye el
rafe dorsal y medial así como el núcleo linearis y el rafe pontis. Estos inervan la mayoría de áreas
cerebrales, incluyendo el cerebelo, el estriado y el accumbens, y están implicados en funciones como el
ánimo, la ansiedad y el sueño. El nucleo inferior comprende el rafe magno, rafe pálido y rafe oscuro, y
constituye vías descendentes, a la médula espinal, y también inerva el cerebelo y parte del tallo cerebral.
- Acetilcolina: encontramos dos grupos, uno situado en el centro neurotransmisor del tallo cerebral, y otro
procedente del cerebro anterior basal. El primero surge de cuatro pequeños núcleos, e inerva la mayor parte
de la corteza, el tálamo, el hipotálamo, la amígdala, el hipocampo y otras regiones. Regulan el despertar, la
cognición y otras muchas funciones.
El segundo grupo surge del cerebro anterior basal, en concreto del núcleo basal (de Meynert), el núcleo
septal medial y la banda diagonal. Se piensa que poseen un importante papel en la memoria.

- Histamina: Se sintetiza en una pequeña zona del hipotálamo conocida como el núcleo tuberomamilar, que
es también parte del interruptor sueño-vigilia. Proporciona entrada histaminérgica a la mayoría de las
regiones del cerebro y de la médula espinal.

DIBUJO 19: NODOS DE NEUROTRANSMISORES

50) Enumere los distintos circuitos funcionales y describa su función.

- Circuitos corticocorticales

Los circuitos procesan la información y actúan sobre ella, conectando las neuronas en bucles funcionales, y
suministrando las salidas funcionales y comportamentales del cerebro. Un tipo de bucle es el
corticocortical, una interacción corteza-corteza en la que una parte de la corteza "habla" con otra. Esto
puede ocurrir dentro de la misma área, por ejemplo, las células piramidales en una parte de la corteza
prefrontal se unen a las células piramidales de otra parte de la corteza prefrontal. Estas conexiones utilizan
su producción de glutamato para establecer sinapsis. Ambas áreas pueden ponerse en contacto gracias a una
contribución "desde abajo", gracias a la entrada de un neurotransmisor enviado desde los centros
neurotransmisores del tallo cerebral. De este modo se ejemplifica cómo los neurotransmisores pueden no
sólo activar una neurona, sino usarla de intermediaria para la activación (o inhibición) de uno o más
circuitos completos. Algunos ejemplos: la Corteza Cingulada Anterior conecta con la Corteza Prefrontal
Dorsolateral y con la Corteza Frontal Orbital, que a su vez conecta con el hipocampo. La corteza prefrontal
dorsolateral, posee conexiones relativamente dispersas con estructuras límbicas, como la amígdala y el
hipocampo.
DIBUJO 20: CIRCUITOS CORTICOCORTICALES
- Circuitos cortico-estriatal-tálamo-corticales

Otro circuito cortical importante es el llamado "bucle CETC" (cortico-estriatal-tálamo-cortical). Esto

permite que la información sea enviada hacia abajo y luego de vuelta a la corteza, consiguiendo feedback
de cómo esta información es procesada. El estriado y el tálamo están topográficamente organizados de
manera que interaccionan sólo con regiones específicas de la corteza. El tálamo devuelve la señal ya
procesada de nuevo al área de la que procedió. En este tipo de circuito, los neurotransmisores puede
intervenir mediando en uno o más de los niveles del bucle. La serotonina por ejemplo, inhibiría el circuito
al inervar todo los niveles al mismo tiempo. Ejemplos de búcles CETC:

- El motor cortical está en la CPFDL, y se proyecta hacia la parte superior(rostral) del

caudado dentro del complejo estriatal, luego al tálamo y de vuelta a la CPFDL. Se piensa
que estos bucles regulan las funciones ejecutivas, la resolución de problemas, y las tareas
cognitivas tales como la representación y el mantenimiento de los objetivos y la
asignación de los recursos atencionales hacia las distintas tareas disponibles (at.dividida)

- Otro bucle surge del giro cingulado anterior dorsal (CCA) controla una función cognitiva
muy específica, la atención selectiva. El CCA dorsal evalúa funciones como la auto-
monitorización del sujeto.

- Un tercero surge del CCA ventral o subgenual, se proyecta al núcleo accumbens, al

tálamo y de nuevo a la CCAv. Se cree que participa en la regulación de emociones
incluyendo la depresión y el miedo.

- Un cuarto bucle comienza en la CFOrbital, hacia el caudado, tálamo y de vuelta. Regula

al parecer aspectos como la impulsividad y la compulsividad.

- Por último, del área motora suplementaria, se proyecta al putamen, tálamo y luego área
premotora. Modula conductas motoras como la hiperactividad, agitación y
enlentecimiento psicomotriz.
DIBUJO 21: CIRCUITOS CORTICO-ESTRIATAL-TÁLAMO-CÓRTICALES
51) Configuración funcional de las células piramidales en función de sus conexiones con otras
células piramidales e interneuronas. Localización de las conexiones, función y
neurotransmisor implicado

Cada uno de los bucles del CETC mostrados en la pregunta anterior comienzan y terminan con una célula
piramidal en la corteza. Estas células conducen el motor de los circuitos corticales, y son una diana
psicofarmacológica fundamental. Las células piramidales pueden enviar salidas excitatorias, y recibir
aferencias tanto excitatorias como inhibitorias.

- Salidas excitatorias: las células piramidales están localizadas en cuatro de las seis láminas corticales. El
principal neurotransmisor que emplean es el glutamato. A dónde una célula piramidal envía su salida
depende de en qué capa esté:
- Capas 2 y 3: mayoría de las salidas corticocorticales (más superficial-> a corteza)
- Capa 5: salida a los bucles CETC, tallo cerebral
- Capa 6: tálamo.

- Entradas inhibitorias: gran parte de las entradas inhibidoras provienen de interneuronas inhibidoras
GABAérgicas (neuronas cesta, doble ramillete, candelabro...). Pueden establecer sinapsis en cualquier parte
de la neurona piramidal (soma, dendrita, cono axónico...). En concreto, la inhibición que llega desde una
interneurona al montículo del axón de una célula piramidal ejerce un importante efecto inhibitorio, llegando
a determinar si dicho axón lanzará un potencial de acción o no. Hay muchas oportunidades para inhibir una
neurona piramidal, ya que sus axones poseen largos recorridos a lo largo de toda la corteza. Por último, las
interneuronas incluso pueden actuar "inhibiendo la inhibición", es decir, como inhibidoras de otras
interneuronas, evitando así que éstas inhiban a la neurona piramidal en cuestión.

- Entradas excitatorias: las aferencias excitadoras de las neuronas piramidales llegan principalmene a sus
dendritas apicales (parte superior) y utilizan el neurotransmisor glutamato. La mayoría de las sinapsis
glutamatérgicas provienen del tálamo y de otras áreas de la corteza. La n. piramidal puede, por tanto,
excitarse gracias a aferencias de larga distancia de glutamato, o inhibirse con aferencias de corta distancia
de GABA.
- Aferencias de monoamina, acetilcolina e histamina: estos neurotransmisores, en lugar de
encender/apagar la célula, ejercen una función de "sintonización fina", modulando de distintos modos la
actividad de la neurona piramidal. Las sinapsis se pueden producir tanto en las dendritas apicales como en
las basilares, y su naturaleza excitatoria o inhibitoria dependerá del tipo de neurotransmisor y del tipo de
receptor concreto con el que interaccione. Las monoaminas pueden ser de ayuda para optimizar las
aferencias (llegada de señales) de las n.piramidales, ayudándolas a distinguir entre muchas señales que
compiten, aquella que deber ser priorizada, eliminando "ruido" y optimizando su funcionamiento. No
obstante esto tiene un límite, si se afina en exceso pueden perderse señales relevantes (la función que define
la relación es una U invertida, encontrándose la más optima estimulación del receptor el punto medio de
esta función). La regulación de las monoaminas jugará un papel esencial en esto, y encontramos una gran
implicación de los genes que codifican esta regulación, como los genes del transportador de serotonina
(SERT) y de la enzima metabolizante de dopamina (COMT / catecol-O-metil-transferasa)

DIBUJO 22: ENTRADAS Y SALIDAS DE LAS N. PIRAMIDALES CORTICALES

52) Herencia genética y trastornos psiquiátricos. Teorías.

Las teorías respecto a la relación entre la herencia genética y los trastornos psiquiátricos han avanzado
considerablemente, pasando de un modelo bastante simple y reduccionista, a una comprensión cada vez
más detallada de los sutiles mecanismos que conectan ambos conceptos. Encontramos diversas teorías:

- La teoría clásica: hasta no hace muchos años, los investigadores buscaban anormalidades genéticas únicas
que causaran trastornos psiquiátricos específicos. Este modelo ha sido exitoso en unos pocos trastornos,
como la enfermedad de Huntington o la fibrosis quística. Sin embargo, no sirve para explicar otros
fenómenos, como la esquizofrenia y la depresión. Es un modelo principalmente médico, y los trastornos
mentales en su mayoría no son enfermedades, sino un conjunto de síndromes y síntomas que covarían. Esta
teoría pretende trabajar a la inversa, de la enfermedad al gen.
-El modelo endofenotípico: el concepto de endofenotipo surge después para tratar de mejorar este modelo.
Se refiere a aspectos que median la relación entre los genes y el trastorno, y en un comienzo se intentó
relacionar el genoma con la personalidad, el temperamento o la conducta, pero también desde una
perspectiva de encontrar el gen que codifica cada rasgo anormal, que afecta al funcionamiento neuronal
causando el trastorno. Esto tampoco es posible, puesto que los genes no determinan de manera directa la
personalidad ni la conducta.
-El nuevo paradigma: en los últimos años se está tratando de recorrer el camino contrario: del gen al
síntoma o trastorno. En primer lugar, sabemos que los genes no determinan nuestros rasgos de manera
única, sino que un gran número de genes contribuyen a determinar un rasgo. Segundo, los genes no
codifican estos rasgos directamente. Lo que codifican son proteínas, y en la enfermedad mental codifican
proteínas con algún tipo de alteración. Esta alteración podría contener proteínas que afectan al
neurodesarrollo (selección, migración, diferenciación, sinaptogénesis) o la producción de enzimas,
transportadores, segundos mensajeros y una amplia gama de componentes y funciones, que llamaremos
anomalías moleculares sutiles.
De este modo, para que surja una enfermedad mental, serán necesarias múltiples pequeñas contribuciones
por parte de varios genes, que interactúan con los estresores ambientales. Lo que se hereda es un conjunto
de factores de riesgo, que en un determinado momento bajo determinadas condiciones, se podría
manifestarse como un trastorno mental.
53) Concepto de endofenotipo.

Ya descartado el modelo endofenotípico, el término endofenotipo o fenotipo intermedio ha adquirido otro

significado. Se utiliza para nombrar a los intermediarios que ayudan a desenmarañar la contribución de los
genes al trastorno mental. Esto forma un hipotético camino desde los genes a la conducta, y luego a la
enfermedad mental. Hay dos clases de endofenotipos:

- Endofenotipo biológico: más cercano a las anomalías moleculares, por ejemplo, un procesamiento
deficiente de la información en un circuito determinado. Pueden medirse con relativa facilidad gracias a las
técnicas de neuroimagen como la fMRI, que permite apreciar la activación de circuitos anómalos.

- Endofenotipo de síntoma: más cerca del trastorno, los circuitos alterados (endofenotipo biológico) causan
un déficit y este déficit se traduce en un síntoma, por ejemplo, delirios. Son síntomas sencillos asociados a
los síndromes que dan forma a la enfermedad mental. Son más díficiles de medir que las anomalías
biológicas, pero más fáciles que la enfermedad mental en sí.

En conjunto, varios circuitos alterados causando diversos síntomas (por sí solos o en combinación),
constituyen un síndrome formalmente definido, por ejemplo la esquizofrenia. Los endofenotipos permiten
una medida más precisa y reproducible de la contribución de los genes a la enfermedad mental, y nos hace
apreciar que se puede llegar a un mismo trastorno desde muchas vías distintas.

DIBUJO 23: ENDOFENOTIPOS

54) Genes y conducta. Desarrollo del trastorno psiquiátrico.

El camino del gen al endofenotipo biológico está más o menos claro. La presencia de un gen alterado está
muy relacionada con la anomalía molecular que codifica, pero sólo parcialmente relacionada con el
endofenotipo biológico que esta anomalía desencadena. Esta conexión puede determinarse con bastante
precisión con métodos cuantitativos. Sin embargo, la conexión entre el endofenotipo biológico (el circuito
alterado) y el endofenotipo síntoma no es tan sencilla. Las anomalías moleculares sutiles no son tan
"penetrantes" a nivel conductual. Esto quiere decir que la conducta, o el síntoma, no está determinado por el
gen. Algunas personas, aún teniendo circuitos anómalos, no presentan ninguna alteración conductual. Puede
ser por varios motivos:

- Los genes ejercen efectos variables a lo largo de la vida, y su expresión puede estar
alterada por el entorno (epigenética) y no expresarse hasta que ocurra algún
acontecimiento, o simplemente con el paso del tiempo.

- Contribuciones de otros genes: sistemas auxiliares robustos, o copias distintas del gen,
pueden ejercer un efecto silenciador manteniendo "a raya" la anomalía. Por el contrario la
presencia de otras anomalías aumentará el riesgo de que se manifieste el síntoma.

El desarrollo del trastorno, además, no puede darse con un solo síntoma, sino que muchos deben
combinarse para dar lugar a un agrupamiento de síntomas concretos. Muchas veces, los mismos genes, en
combinación con otros, pueden estar implicados en distintos síntomas que conforman un sólo trastorno. Por
tanto, es una compleja combinación de factores genéticos, unidos a las influencias estresoras del entorno
que pueden determinar cuando un circuito anómalo pero silenciado comienza a producir un síntoma.
55) Hipótesis estrés-diátesis. Descríbala.

Los genes solos no son capaces de causar una enfermedad mental. Generalmente, algo tiene que ocurrir
para hacer que la herencia del riesgo silencioso se manifieste. Este algo es el estrés, que nos acompaña toda
la vida en mayor o menor medida. Pueden ser ambientales, situaciones vitales como abuso en la infancia,
pérdidas de un ser querido, o catástrofes, u otras más cotidianas como los problemas en el trabajo o
discusiones con la familia. También existen estresores biológicos, como virus, toxinas u otras
enfermedades.
La hipótesis de diátesis-estrés hace referencia a como interactúan ambos factores (la predisposición, o
diátesis, y el ambiente, el estrés) para determinar si se desarrollará o no un trastorno.
Los individuos con un fenotipo "normal" pueden manejar estos estresores, activando los circuitos
encargados de procesar el estrés y activando conductas adaptativas para reducirlo, todo ello sin manifestar
síntomas conductuales adversos.
Individuos con una anomalía en algún circuito, podrían sufrir una hiperactivación del circuito ante
situaciones estresantes. Esto podría, o no, manifestarse a nivel conductual. Si el individuo tiene sistemas
compensatorios auxiliares sanos, y no existen otros defectos genéticos relevantes, el estrés pasará sin que se
manifieste externamente. Sin embargo, si observásemos el cerebro del individuo, podríamos apreciar la
sobreactivación del circuito que procesa el estrés. Diríamos que su endofenotipo biológico es anómalo, pero
su endofenotipo síntoma es normal.
Si varias anomalías se combinan, y no existen sistemas de protección adecuados, o estos se "desgastan", el
circuito no podrá resistir más silenciando su actividad anómala y acabará por provocar que se desencadene
el síntoma.
Esto puede compararse con la analogía de un puente (factor genético) por el que pasan distintos vehículos
(los estresores). Dependiendo del peso de los vehículos, o si pasan varios a la vez, y también de la robustez
del puente (si hay uno o más pilares deteriorados, si ha sufrido antes deterioro), se determinará si el puente
se derrumba (enfermedad) o no (endofenotipo conductual normal).
56) Genética, personalidad y ambiente. Relación con el trastorno psiquiátrico.

La personalidad puede ejercer de amortiguador o amplificador del estrés. Con la información de la

vulnerabilidad genética y de los estresores ambientales no se puede determinar de forma exacta si la
persona padecerá un trastorno o no. El resultado final de un estresor está determinado en cierto modo por la
personalidad de la persona que lo experimenta.
La personalidad tiene también un componente genético, generalmente llamado temperamento, que se
expresa desde los primeros años de vida. Pero el carácter, con su propia "genética compleja", se forma a
través de nuestras experiencias durante toda la vida. Esta personalidad o carácter ejerce de "filtro" por el
que pasan todas las experiencias estresantes. Alguien con un buen filtro pondrá en marcha buenas
habilidades de afrontamiento, hábitos saludales y recursos adaptativos para reducir el estrés. De este modo,
su impacto se reducirá y habrá menos posibilidades de que se desencadene un problema, incluso habiendo
riesgo genético. Sin embargo, si la persona responde con conductas desadaptativas, como discutir, generar
enfrentamiento, usar drogas, o evitar la situación, el estresor se verá amplificado, causando un impacto
mayor, y pudiendo causar problemas incluso aunque la predisposición sea pequeña.
De este modo, el mismo estrés en dos personas con una misma predisposición genética puede generar
resultados distintos.
Algunas enfermedades están más determinadas que otras. Por ejemplo, la contribución genética de la
esquizofrenia es indudable, y si la persona posee gran parte de los genes para la esquizofrenia, es probable
que se exprese incluso con poco o ningún estrés. La contribución de otros genes es más débil, por ejemplo,
la presencia de los genes para la depresión mayor es muy común, pero la presencia o ausencia de un
episodio depresivo mayor estará mucho más determinada por los acontecimientos y el afrontamiento de
éstos, que por los genes. Podría no manifestarse nunca si no ocurre ninguna crisis ni acontecimiento
estresor importante.
57) Sensibilización al estrés. Efectos sobre un circuito cerebral normal. ¿Pueden existir
diferencias entre individuos?¿Por qué?

El circuito cerebral normal es capaz de lidiar con el estrés, e incluso con traumas emocionales con un
impacto relativamente grande. En el procesamiento normal del estrés, el circuito encargado de procesarlo se
sobreactiva, pero no muestra ningún síntoma. Incluso si el estresor se prolonga durante un tiempo, los
mecanismos compensatorios funcionan correctamente. Cuando el estresor desaparece, la sobreactivación
cesa y el circuito continúa funcionando normalmente, y mantiene su capacidad adaptativa. Algunas
personas incluso "entrenan" su cerebro para manejar cantidades crecientes de estrés.
Sin embargo, cuando un circuito es activado y sobrecargado repetidamente, y sin que le de tiempo a
recuperarse, incluso un individuo normal el circuito puede sensibilizarse. Esto quiere decir que el circuito
pierde su capacidad de adaptación y desarrolla vulnerabilidad. De este modo, puede que los síntomas no se
manifiesten de manera inmediata, pero con técnicas de neuroimagen podríamos observar la actividad
anómala del circuito. Si en un momento dado el circuito vuelve a ser estresado, o los sistemas
compensatorios ceden, entonces los síntomas podrían manifestarse. Un ejemplo de esto es el de personas
que han sufrido un trauma en su niñez y éste permanece latente y se manifiesta más adelante, en la
adolescencia o en la juventud.
Las diferencias entre individuos son incontables. Desde la predisposición genética hasta las circunstancias
ambientales, pasando por la personalidad y el estilo de afrontamiento de cada individuo, su historial de
estresores, sus circuitos compensatorios... Algunos traumas son tan fuertes (e.g. una catástrofe natural, una
violación) que incluso una persona normal sería incapaz de compensar el estrés que provocan. Sin embargo
algunas personas poseen genes de "protección", más que de vulnerabilidad, e incluso son capaces de
sobreponerse a una situación así.

DIBUJO 24: SENSIBILIZACIÓN AL ESTRÉS

58) Daño cerebral y trastorno psiquiátrico.

La enfermedad y sus síntomas pueden ser tanto causa como consecuencia del deterioro cerebral. Si una
persona manifiesta síntomas psiquiátricos, es indicativo de que hay un malfuncionamiento cerebral, aunque
no todo el que posea un malfuncionamiento presentará síntomas.
Además de causar sufrimiento, si los síntomas de una enfermedad mental permanecen durante mucho
tiempo, pueden llegar a alterar de forma profunda e incluso permanente los circuitos, haciendo que los
síntomas ocurran con mayor facilidad y dificultando la acción de los fármacos. El fallo en un bucle se
extiende a otro, desencadenando una "reacción en cadena" que puede afectar a todo el cableado cerebral.
Reducir los síntomas, por lo tanto, puede ser beneficioso para el cerebro no sólo a corto plazo, sino también
a largo plazo.
Se hipotetiza que los síntomas mantenidos en el tiempo pueden llegar a causar pérdida sináptica, dendrítica
y neuronal. La excitotoxicidad mediada por glutamato o la transducción de señal que activa la apoptosis
puede desencadenarse si los circuitos están excesivamente activos, trabajando durante mucho tiempo en un
estado de sobrecarga de procesamiento ineficiente.
Por ejemplo, en algunos trastornos, como la esquizofrenia, las técnicas de neuroimagen nos permiten ver
que existe una reducción de materia gris, especialmente en la corteza frontal, conforme la enfermedad
avanza.
El funcionamiento defectuoso de un circuito puede hasta cierto punto recuperarse con el paso del tiempo, y
a veces con la ayuda de fármacos, evitando recaídas. Se entiende por tanto que, incluso aunque los
fármacos a veces pueden causar efectos no deseables, es preferible "sobretratar" los síntomas y asumir
ciertos riesgos que dejar que la enfermedad progrese y los síntomas persistan.
59) Concepto de aprendizaje diabólico

Los síntomas que se desbocan pueden ser capaces de desencadenar cambios plásticos en los circuitos y las
sinapsis, añadiendo más circuitos enfermos, atacando a los mecanismos compensatorios, y levantando
andamiajes sinápticos más eficientes para los circuitos enfermos. Se trata de una mala situación que entra
en bucle y empeora cada vez más. A esto se hace referencia cuando se habla de aprendizaje diabólico.
Ejemplos de este tipo de situación disfuncional son, por ejemplo, los trastornos de dolor crónico o el
trastorno de pánico, la depresión, ansiedad, insomnio, obsesiones, delirios, adicción a sustancias...
Los mecanismos de aprendizaje, como la plasticidad sináptica y la potenciación a largo plazo, participan de
manera decisiva en este proceso, pero a servicio de los circuitos disfuncionales.
Se hipotetiza que los síntomas mantenidos en el tiempo pueden llegar a causar pérdida sináptica, dendrítica
y neuronal. La excitotoxicidad mediada por glutamato o la transducción de señal que activa la apoptosis
puede desencadenarse si los circuitos están excesivamente activos, trabajando durante mucho tiempo en un
estado de sobrecarga de procesamiento ineficiente.

Todos los circuitos están en ultima instancia interconectados, por lo que la disfunción en una zona puede
extenderse y terminar por causar una disfunción general. Los síntomas prodrómicos, por ejemplo, son el
indicio de que una enfermedad está comenzando a desarrollarse. Si se tratan estos síntomas antes de que
surja el trastorno, el pronóstico será mejor.

60) Evidencias de los estudios de neuroimagen sobre la relación entre diferencia genéticas,
déficit cognitivo y trastorno psiquiátrico. Ejemplos.

Diversas técnicas de neuroimagen nos permiten visualizar tanto estructuras (MRI, TAC) como el
funcionamiento del cerebro (fMRI, TEP). Esto nos ha dado la posibilidad de investigar la activación de los
diversos circuitos cerebrales en distintas patologías, y relacionarlas con síntomas, anomalías genéticas y
alteraciones moleculares sutiles. Existen varios ejemplos en estos estudios que respaldan que existe una
relación entre determinados genes y un déficit cognitivo, que a su vez se relaciona con un trastorno
psiquiátrico:

-El papel de la dopamina en el procesamiento cognitivo:

Se somete a los sujetos a la tarea de la cuenta hacia atrás, en la que se le muestra una secuencia de números
y en un momento dado se le pide que repita el último número que vio, o bien uno/dos números más atrás,
según la complejidad que se quiera. Durante la tarea, se mide la activación de la Corteza Prefrontal
Dorsolateral (CPFDL). Una activación baja o moderada significará que el circuito funciona eficientemente,
y mucha activación indicará una disfunción.
Se controla a los sujetos según la variante genética que poseen del gen para la enzima metabolizadora de la
dopamina COMT. Existen dos formas de este gen, met y val. La variante met disminuye la actividad
enzimática en un 75%. Cada persona tiene dos copias de este gen, y se ha observado que los sujetos que
tienen dos copias del gen met (met-met) poseen un procesamiento de información mucho más eficiente.
Esto se debe a que la baja actividad de COMT aumenta la disponibilidad de la dopamina, potenciando la
función cognitiva. Por tanto, es posible que de forma contraria, aquellos sujetos que son val-val tengan más
riesgo de trastornos psiquiátricos caracterizados por disfunciones ejecutivas, particularmente la
esquizofrenia.

-El papel de la serotonina en el procesamiento del miedo por la amígdala: se visualiza el grado de
activación de la amígdala en personas que tienen variantes del gen del transportador de la serotonina, o
SERT. El gen SERT tiene dos formas, una larga (l) y una corta (s). Aquellos sujetos con dos copias l del
gen hacen más copias de SERT, tienen mayor actividad de recaptación de SERT, y como consecuencia
tienen una cantidad de serotonina más baja disponible en la sinapsis.
Cuando se muestra a los sujetos caras con miedo en un escaner RMf, los sujetos l/l tienen circuitos en la
amígdala que son significativamente más eficientes al procesar esta información. Por tanto, los circuitos de
aquellos con dos variantes s del gen pueden estar más predispuestos a sufrir un colapso que los l/l.

DIBUJO 25: PRUEBAS DE LOS ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN

 CUESTIONES TEMA 2. PSICOFARMACOLOGÍA. CURSO 2015-2016.

1) ¿Qué áreas cerebrales parecen estar afectadas en la esquizofrenia y trastornos relacionados que
comparten parte de los síntomas?

La esquizofrenia es uno de los denominados trastornos psicóticos, pero es mucho más que una psicosis.
La psicosis implica, como mínimo, la presencia de delirios y alucinaciones. Estos síntomas son los más
prominentes en la esquizofrenia, comúnmente denominados síntomas positivos, pero también
aparecen síntomas negativos, caracterizados por un descenso del funcionamiento en ciertas áreas,
como la motivación, la expresión emocional, el funcionamiento ejecutivo y la dimensión social. Para
diagnosticar la esquizofrenia, han de transcurrir al menos seis meses con síntomas, incluyendo al
menos un mes con delirios, desorganización del comportamiento, catatonia o síntomas negativos. Hay
distintos tipos de esquizofrenia que se configuran con diferentes combinaciones de síntomas. La
psicosis en si misma es un síndrome, y puede presentar varias formas distintas. Las más conocidas son
la psicosis paranoide, la psicosis desorganizada y la psicosis depresiva. A su vez, hay numerosos
trastornos que comparten sintomatología con la esquizofrenia.

Entre los trastornos que comparten la dimensión psicótica (síntomas positivos) de la esquizofrenia se
hallan los trastornos psicóticos inducidos por sustancias, trastorno esquizofreniforme y trastorno
esquizoafectivo (trastornos de personalidad), trastorno delirante, trastorno psicótico breve, o trastorno
psicótico debido a enfermedad médica. En otros trastornos, como la manía, la depresión, y trastornos
cognitivos como accidentes cerebrovasculares, o degenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la
psicosis puede aparecer pero no es definitoria. Estos síntomas parecen mediados por disfunciones en el
sistema mesolímbico dopaminérgico (ATV-NA), así como la amígdala y el córtex orbitofrontal.

También los síntomas negativos pueden aparecer en otros trastornos, como por ejemplo la apatía y la
anhedonia en la depresión o en los trastornos de ansiedad, las dificultades sociales en los trastornos del
espectro autista, o las dificultades cognitivas en trastornos cognitivos o degenerativos como la
enfermedad de Alzheimer, entre otros. Presumiblemente, estos síntomas están más relacionados con
disfunciones en el córtex prefrontal (dorsolateral y ventromedial), la vía dopaminérgica mesocortical
y en los circuitos de recompensa del núcleo accumbens. Los síntomas negativos son muy importantes,
ya que determinarán en última instancia cual será el pronóstico a largo plazo del paciente. Los síntomas
positivos pueden ser muy llamativos, pero los negativos determinarán si es capaz de reinsertarse y
llevar a cabo tareas cotidianas. Los síntomas negativos pueden ser primarios o secundarios, y también
pueden constituir un pródromo de la esquizofrenia. Además, los efectos de los antipsicóticos sobre
estos síntomas son limitados, en comparación con los síntomas positivos. Por todo ello, es importante
monitorizarlos.

En resumen, las áreas implicadas:
- Sistema dopaminérgico mesolímbico y mesocortical
- Sistema de recompensa del nucleo accumbens
- Cortex prefrontal (dorsolateral y ventromedial)
- Amígdala
- Cortex orbitofrontal



 S. positivos S. negativos S. cognitivos S. afectivos S. agresivos
T. bipolar Como estado Autismo T. depresivo Bipolar
T. esquizoafectivo primario Ictus y otros acc. T. ansiedad T. antisocial
T. esquizofrenif. deficitario, son cerebrovasculares T. bipolar Alzheimer
Alzheimer bastante Alzheimer/Lewy y T. esquizoafectivo TDAH
exclusivos de la otras demencias
Depresión psicot. Alg. demencias Abuso sustancias
esquizofrenia
Abuso sustancias T. conductuales y
T. delirante control impulsos
Enferm. médica

2) Si se divide la esquizofrenia en síntomas, ¿con qué áreas y estructuras cerebrales se relacionarían

cada uno de ellos teóricamente?

- Síntomas positivos: implican una hiperactividad del núcleo accumbens y los circuitos mesolímbicos
de recompensa (relacionados también con los síntomas negativos/afectivos), que se activan en
momentos inapropiados, desencadenando la saliencia de estímulos neutrales y pudiendo provocar así
las alucinaciones y delirios.

- Síntomas negativos: córtex prefrontal y sist. mesocortical. Conexiones entre el ATV (área tegmental
ventral) y el CPFDL y CPFVM. Los bucles funcionales que implican a estas áreas regulan el
funcionamiento cognitivo-ejecutivo (atención, resolución de problemas) así como el funcionamiento
social y afectivo

Además de la clasificación de síntomas positivos-negativos, existe una clasificación más detallada, que
añade los siguientes grupos de síntomas:

- Síntomas agresivos: hostilidad, violencia verbal o física. Pueden surgir como manifestación de los
síntomas positivos (delirios y alucinaciones). Implican a la amígdala y la corteza orbitofrontal, que
juntas conforman un circuito de control de los impulsos.

- Síntomas cognitivos: se centran sobre todo en la disfunción ejecutiva (que en la clasificación anterior
se engloba dentro de los síntomas negativos). Esto implica dificultades en la representación y
monitorización de objetos y del comportamiento, distribución de los recursos de atención, y
capacidades de resolución de problemas. Estas disfunciones implican al córtex prefrontal dorsolateral y
sus circuitos funcionales (conexiones entre ATV y CPFDL, que forman parte del circuito dopaminérgico
mesocortical)

- Síntomas afectivos: anhedonia, afecto aplanado y distanciamiento del mundo social, supuestamente
implicarían al córtex prefrontal ventromedial y sus circuitos asociados. (conexiones entre ATV y
CPFVM, que forman parte del circuito dopaminérgico mesocortical)

En cualquier caso se trata de un modelo reduccionista, ya que ningún área cerebral se dedica en
exclusiva a una función y ninguna función implica a una sola área cerebral. Además cada paciente es
único y necesitará un tratamiento personalizado a sus síntomas y disfunciones


3) Síntomas positivos. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y circuitos
funcionales.



- Delirios
- Alucinaciones
- Distorsiones del lenguaje y de la comunicación
Síntomas positivos - Lenguaje desorganizado
- Comportamiento desorganizado
- Comportamiento catatónico
- Agitación



Los síntomas positivos se han relacionado durante mucho tiempo con el mal funcionamiento de los
circuitos mesolímbicos, que parten del ATV al estriado, implicando especialmente al núcleo accumbens
(circuito de recompensa), también implicado en los problemas de motivación (síntomas negativos) que
muchas veces conducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol.

El sistema neurotransmisor principalmente implicado es el dopaminérgico, posiblemente con una
implicación también del glutamato, la serotonina y el ácido gamma-aminobutírico (GABA) junto con otros.

DIBUJO 1: CIRCUITOS DE LOS SÍNTOMAS POSITIVOS

4) Síntomas emocionales. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y circuitos
funcionales.


- Dimensión social y emocional
- Ánimo deprimido
Síntomas emocionales - Ánimo ansioso
o afectivos - Culpa
- Tensión e irritabilidad
- Preocupación frecuente



Los síntomas emocionales pueden estar relacionados con las áreas orbital (impulsos), medial y ventral del
córtex prefrontal, pero especialmente con el córtex prefrontal ventromedial y sus conexiones límbicas y
con el ATV.
Están implicados la dopamina, serotonina y norepinefrina

DIBUJO 2: CIRCUITOS DE LOS SÍNTOMAS EMOCIONALES

5) Síntomas cognitivos. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y circuitos
funcionales.


Dificultades en:
- Representación y mantenimiento de los objetos
- Distribución de recursos atencionales
- Focalizar la atención
- Mantener la atención
Síntomas cognitivos - Evaluación de funciones
- Monitorización de las tareas
- Priorización de las tareas
- Modulación del comportamiento según normas
sociales
- Aprendizaje de series
- Fluidez verbal
- Resolución de problemas


Los síntomas cognitivos están relacionados con los circuitos funcionales que implican al córtex prefrontal
dorsolateral, responsable de muchas funciones ejecutivas.

Este sistema está modulado por el neurotransmisor dopamina, así como por otros como la norepinefrina,
acetilcolina, serotonina, glutamato e histamina.
Además los circuitos del córtex prefrontal están modulados por numerosas moléculas implicadas en la
formación de la sinapsis, como la disbindina, neuregulina y DISC-1 (disrupted in schizophrenia-1)

DIBUJO 3: CIRCUITOS DE LOS SÍNTOMAS COGNITIVOS

6) Dopamina, genes y esquizofrenia.

Los primeros indicios de la implicación de la dopamina en la esquizofrenia surgen a partir del uso de
fármacos que eran antagonistas dopaminérgicos (descubrimiento clorpromazina, ver cuestiones 1).
Pueden existir genes específicos que tengan relación con los síntomas en cada área cerebral. La dopamina
y su funcionamiento están influidos por varios genes, incluyendo los genes para la catecol-O-
metiltransferasa (COMT) que es la enzima que degrada la dopamina extracelular, los genes del
transportador presináptico DAT, los genes de los receptores de dopamina, especialmente del receptor
D2, genes que implican a las proteínas G, genes de la tirosina hidroxilasa (TOH) encargada de convertir la
tirosina en dopamina...

Alteraciones en estos genes (y en muchos otros que no se mencionan aquí) pueden crear una
predisposición a padecer esquizofrenia. Se calcula que cerca de 400 genes pueden prestar contribución, y
si se tiene más de la mitad de ellos, hay una alta probabilidad de que la persona desarrolle el trastorno
expuesto a estresores ambientales (aunque no sean dramáticos).

Identificar la contribución genética en los síntomas de la esquizofrenia podría resultar muy útil para crear
un acercamiento genético al trastorno, ayudando a determinar el riesgo para los pacientes y a diseñar
nuevas rutas farmacológicas para el tratamiento.

DIBUJO 4: DOPAMINA, GENES Y ESQUIZOFRENIA


























7) Mecanismo de funcionamiento de una sinapsis dopaminérgica desde la producción hasta la
recaptación y/o degradación del neurotransmisor.

La dopamina es sintetizada en las neuronas dopaminérgicas, situadas en diversas áreas cerebrales,
especialmente en el tronco cerebral y el mesencéfalo. Se sintetiza a partir del aminoácido tirosina, que
es absorbido desde el espacio extracelular o el torrente sanguíneo mediante una bomba de tirosina o
transportador.

La tirosina es convertida en dopamina por una cadena de enzimas, la primera denominada tirosina-
hidroxilasa (TOH) y la segunda DOPA decarboxilasa (DDC).

La dopamina es entonces transportada al interior de las vesículas sinápticas, por un transportador
vesicular de monoaminas (VMAT2) y es almacenada ahí hasta su uso, en el terminal presináptico.

Cuando se produce la sinapsis, existen dos mecanismos regulatorios: la recaptación o la degradación

del neurotransmisor.
La recaptación la lleva a cabo el transportador presináptico (o bomba de recaptación) denominado
DAT, que es específico para la dopamina. Estos transportadores se encuentran en distintas
concentraciones según el área cerebral, por ejemplo, son escasos en el córtex prefrontal, donde la
inactivación de la DA se da mayoritariamente por degradación.
El exceso de DA que escapa a la recaptación, puede ser destruido mediante la acción de dos enzimas. Si
está en el interior de la neurona, la degrada la enzima monoaminoxidasa (MAO), y si se halla en el
espacio extracelular, la degrada la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT).
La DA que se difunde fuera de la sinapsis, puede actuar como falso sustrato para los transportadores
de noradrenalina (NET) y de este modo quedar inactiva.

DIBUJO 5: CICLO DE LA DOPAMINA




















8) Receptores de dopamina. Función.

El transportador vesicular VMAT2 y el transportador presináptico DAT son ambos considerados como
tipos de receptores dopaminérgicos, y su función es la regulación de la neurotransmisión.
A parte de éstos, existe toda una batería de receptores de membrana dopaminérgicos, incluidos hasta 5
subtipos farmacológicos. El más investigado es el receptor de dopamina 2 (D2) que será la diana de la
mayoría de los antipsicóticos (antagonistas dopaminérgicos), por su alta afinidad. También es
estimulado por agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los
receptores 1, 2, 3 y 4 todos son bloqueados por algunos antipsicóticos atípicos, pero no están claras las
propiedades clínicas de los receptores 1, 3 y 4.
Todos los receptores dopaminérgicos son acoplados a proteínas G y están divididos en dos familias
farmacológicas denominadas D1 y D2 . Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ) están
acoplados a proteínas Gs y estimulan la formación de AMPc como principal mecanismo de
transducción de señales. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2 , D3 y D4 ) inhiben la
formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a través de canales
dependientes del voltaje, efectos mediados también por proteínas G.
Los receptores D2 pueden ser presinápticos, donde funcionan como autorreceptores. Actúan como
"porteros", deteniendo la liberación de dopamina cuando ésta ya se encuentra en el espacio sináptico.
De este modo, antes de la liberación de la DA, la compuerta está abierta y permite la liberación, pero
cuando la DA se acumula, eventualmente ocupa el autorreceptor, deteniendo entonces el flujo de DA.
Estos autorreceptores pueden encontrarse en el terminal axónico presináptico, o bien en la zona
somatodendrítica de la neurona, pero en ambos casos inhibirán la actividad del terminal presináptico,
haciendo que cese la liberación de DA. La neurotransmisión de volumen alcanza los autorreceptores
somatodendríticos, permitiendo una doble regulación de los niveles dopaminérgicos regulando a la baja
el disparo de potenciales de acción desde el soma. El autorreceptor presináptico hace esta regulación a
la baja disminuyendo las vesículas sinápticas que contienen DA.
También existe un receptor D2 postsináptico. Es inhibitorio, pero un importante papel que cumplen es
como receptores de dopamina en células GABA postsinápticas. Por tanto, al inhibir la neurona
inhibidora, su efecto neto es de excitación. Esto ocurre tras la adolescencia, con la inserción de las
neuronas GABA con parvalbúmina en los circuitos cerebrales.

Familia D1 D1 Estimulan la formación de AMPc en cascadas de
D5 transducción.

Familia D2 D2 Inhiben la formación de AMPc y activan canales K+

D3 reduciendo la entrada de Ca2+
D4
D3 y D4 podrían tener relación con los síntomas
negativos.

D4 relacionado con el umbral de activación del
sistema de recompensa. (Mayor umbral = alelo de
cadena larga en gen D4)

9) Hipótesis dopaminérgica. Vías dopaminérgicas y su relación con los síntomas de la esquizofrenia.
Explíquelo.

Las primeras teorías sobre el sustrato biológico de la esquizofrenia apuntan a disfunciones en varias de
las vías dopaminérgicas. Surgieron a raíz de los primeros tratamientos, que actuaban sobre ese sistema,
así como de los tratamientos con L-DOPA (precursor dopaminérgico) en enfermos de Párkinson, que
inducían los síntomas positivos. Existen diversas explicaciones para cada una de las dimensiones
sintomáticas. Las vías dopaminérgicas están funcionalmente relacionadas, es artificial dividirlas de
manera tajante. Realmente podemos hablar de un sistema mesolímbico-mesocortical.

- La vía dopaminérgica mesolímbica y los síntomas positivos

La vía dopaminérgica mesolímbica se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el

área tegmental ventral del mesencéfalo (ATV) hacia áreas límbicas del cerebro, en
especial el núcleo accumbens. Esta vía tiene un importante papel en diversos
comportamientos emocionales, la motivación, el placer y la recompensa, y está
implicada en la producción de algunos síntomas positivos de la esquizofrenia, como los
delirios y las alucinaciones. En otros trastornos que comparten estos síntomas, la causa
de puede ser la misma, una hiperactivación en la vía dopaminérgica mesolímbica.
Presumiblemente, esta hiperactividad también puede ser la causa de los síntomas
agresivos y hostiles, combinado con una falta de regulación de la serotonina que genera
falta de control de impulsos.
Las sustancias que producen un aumento de la dopamina potencian o producen síntomas
psicóticos, y las que disminuyen la dopamina causan un efecto contrario.
Especialmente, los antipsicóticos clásicos son bloqueadores del receptores D2 de
dopamina, que se encuentran de forma muy abundante en el sistema de recompensa,
pero en menor medida en el córtex prefrontal. Por el contrario, las anfetaminas, que
estimulan la liberación de dopamina, pueden generar síntomas positivos similares a la
esquizofrenia. La hiperactividad de la vía mesolímbica puede tener también relación con
los síntomas agresivos y hostiles, especialmente si el control serotoninérgico de la
dopamina es deficitario. Actualmente se cree que esta hiperactividad está causada por
una disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad glutamatérgica hipocampal.

- La vía dopaminérgica mesolímbica, la recompensa y los síntomas negativos

Esta vía podría estar también relacionada con algunos síntomas negativos,
especialmente los relacionados con la falta de motivación y dificultad para experimentar
placer. Esta idea está sostenida por los efectos secundarios de los antipsicóticos que
disminuyen la actividad de esta vía, que replican de manera casi idéntica los síntomas
negativos. También explicaría la predisposición de los pacientes de esquizofrenia a la
adicción: tratan de compensar una función del placer deficitaria, a veces con el coste de
activar síntomas positivos. La explicación del déficit en una vía y exceso en la otra es
demasiado simplista, sería más correcto definir el funcionamiento de las vías como
"asincrónico" o "caótico" (ver capítulo 7, pág 220)


DIBUJO 6: VÍA DA MESOLÍMBICA, SÍNTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS

- La vía dopaminérgica mesocortical y los síntomas negativos, cognitivos y afectivos

La vía dopaminérgica mesocortical también parte del ATV pero se proyecta al córtex
prefrontal. Pueden distinguirse dos haces según distintas funciones:

- Uno de ellos se dirige a la CPFDL (corteza prefrontal dorsolateral) y controla

la regulación de funciones cognitivas y ejecutivas. El déficit de dopamina en esta
vía causaría supuestamente los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos

- El otro desemboca en la CPFVM (corteza prefrontal ventromedial) y está

implicada en la regulación de las emociones y el afecto. El déficit de dopamina
en esta vía sería responsable de los síntomas afectivos y otros síntomas
negativos.

La dopamina sinapta con el córtex prefrontal de manera excitatoria indirecta: inhibiendo
una neurona GABA con receptores D2, logra desinhibir una neurona glutamatérgica,
provocando la saliencia del estímulo. En estas mismas neuronas GABA hay una gran
cantidad de receptores NMDA, que estarán alterados en la esquizofrenia, causando ese
déficit de excitación (o exceso de inhibición). El desarrollo de estos circuitos provocaría el
paso del receptor D2 de ser inhibitorio a ser excitatorio (al inhibir la célula GABA, su efecto
neto será excitatorio). Esto no ocurre en los cerebros de ratas a las que se ha extirpado el
hipocampo ventral, presumiblemente porque sus conexiones con el córtex prefrontal se
relacionan con el movimiento de estas células GABA y la formación de los circuitos
inhibitorios.
DIBUJO 7: VÍA DA MESOCORTICAL Y LOS SÍNTOMAS NEGATIVOS, COGNITIVOS Y AFECTIVO

Esta explicación sostiene, pues, que el sistema dopaminérgico actúa en exceso en la vía mesolímbica y
demasiado poco en la vía mesocortical. Hoy día se sabe que esta descompensación podría ser
consecuencia de anomalías en el desarrollo del sistema glutamatérgico N-metil-D-aspartato (NMDA) y
de la excitotoxicidad derivada de la sobreactivación en los sistemas glutamatérgicos. Se sugiere que
esto podría causar un deterioro progresivo de las vías dopaminérgicas. En cualquier caso, la hipótesis
dopaminérgica plantea un dilema terapéutico, ya que aumentar la dopamina mejoraría una categoría
de síntomas pero empeoraría la otra, y disminuirla causaría el efecto opuesto. Gracias a los nuevos
hallazgos, se están encontrando maneras de solventar esta aparente paradoja.

Además de estas vías, existen otras dos vías importantes, pero su implicación en la esquizofrenia no se
ha observado:

- La vía dopaminérgica nigroestriada

Esta vía se proyecta desde las células dopaminérgicas localizadas en la sustancia negra
del tallo cerebral, y termina en los ganglios basales o el estriado. Esta vía forma parte
del sistema nervioso extrapiramidal y controla los movimientos motores. El déficit en
esta vía provoca trastornos como la enfermedad de Párkinson, caracterizada por rigidez,
aquinesia/bradiquinesia y temblores. Estos síntomas aparecen al inicio de los tratamientos
con antipsicóticos clásicos, a causa del bloqueo de receptores D2.
Por el contrario la hiperactividad de esta vía se relaciona con trastornos hiperquinésicos
como la Corea de Huntington, las disquinesias y los tics.
 El bloqueo crónico de los receptores D2 puede provocar un síntoma hiperquinético, la
disquinesia tardía inducida por neurolépticos (síndrome extrapiramidal). Los temblores
aparecen al retirarse el fármaco, al haber aumentado el nº de receptores. La medicación
puede acabar por dañar la vía, dejando permanentes estos síntomas. La degeneración de
estas vías puede causar también acatisia (inquietud) y distonía (muecas).


- La vía dopaminérgica tuberoinfundibular

Se proyecta desde el hipotálamo a la hipófisis anterior. Estas neuronas normalmente
están activas, e inhiben la producción de prolactina. En el posparto su actividad
disminuye, permitiendo la secreción de leche en la madre. Daños en esta vía pueden
provocar galactorrea, amenorrea y posiblemente disfunción sexual (mucha prolactina
relacionada con el periodo refractario y menor producción de espermatozoides).
Algunos fármacos antipsicóticos pueden causar estos síntomas.

- Vía dopaminérgica talámica

Se proyecta desde múltiples lugares (s. gris periacueductal, mesencéfalo ventral,
algunos núcleos hipotalámicos, n. parabraquial lateral) hacia el tálamo. Está
implicada en el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia. No está
implicada en la esquizofrenia.

DIBUJO 8: OTRAS VÍAS DOPAMINÉRGICAS

10) Mecanismo de funcionamiento de una sinapsis glutamatérgica NMDA desde la producción hasta la
recaptación y/o degradación del neurotransmisor.

El glutamato es a veces considerado el "interruptor" excitador del cerebro, ya que es capaz de encender
prácticamente todas las neuronas del SNC. También denominado ácido glutámico, el glutamato es un
aminoácido, y su principal función no es sólo la neurotransmisión, sino la biosíntesis de proteínas.

Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las células de la
glía, que además participan en su reciclaje y regeneración tras la sinapsis. Para este propósito, los
TAAEs (transportadores de aminoácidos excitadores) recaptan el glutamato hacia el interior de la glía.
También están presentes en los terminales pre y post sinápticos, pero son menos relevantes.
En el interior de la glía, el glutamato es convertido en glutamina mediante la enzima glutamina
sintetasa (GS). La glutamina es expulsada de la glía hacia la neurona mediante transportadores
inversos, concretamente TSAN (transportador específico de aminoácidos neutros) o T-ASC
(transportador glial de alanina-serina-cisteína). Otro transportador TSAN, esta vez no inverso, recapta
la glutamina hacia el interior de la célula.

Una vez en el interior de la célula, la glutamina es convertida en glutamato mediante una enzima de la
mitocondria llamada glutaminasa. Entonces es transportado al interior de las vesículas por medio del
transportador vesicular de glutamato vGluT, donde se almacena hasta la neurotransmisión. La
inactivación del neurotransmisor no sucede por acción enzimática, sino por recaptación mediante los
TAAEs.

DIBUJO 9: CICLO DEL GLUTAMATO























Uno de los receptores glutamatérgicos más importantes es el NMDA (N-metil-D-aspartato), que es un
receptor ionotrópico activado por ligando. Este sistema es muy importante para el aprendizaje y la
plasticidad neuronal, estando directamente implicado en el proceso de potenciación a largo plazo.
Tiene la peculiaridad de requerir un cotransmisor para activarse, además de estar sujeto a la
modulación alostérica negativa por parte del magnesio.
El cotransmisor en las sinapsis glutamatérgicas NMDA es el aminoácido glicina, u otro muy
parecido, la d-serina. Se cree que son las células gliales vecinas las que aportan la mayor parte de la
glicina para las sinapsis. Algunas células la producen, pero no se difunde muy lejos ya que, tras
participar en sinapsis de glicina, es rápidamente recaptada por éstas neuronas mediante una bomba
recaptadora (transportador de glicina tipo 2 o Gly-T2). La glicina de las glías puede proceder del espacio
extracelular o del torrente sanguíneo (de la dieta) y es recaptada al interior de la célula glial mediante
el transportador Gly-T1 o un TSAN. Una vez allí, permanece en el citoplasma, no en vesículas. Las glías
también pueden sintetizar la glicina a partir del aminoácido l-serina, captado por el transportador
específico l-Ser-T, y transformado en glicina mediante la enzima serin-hidroxi-metiltransferasa (SHMT).
Esta enzima puede también realizar el proceso inverso, y convertir glicina en l-serina. La glicina es
liberada hacia la sinapsis glutamatérgica mediante transporte inverso de Gly-T1, para ser después
recaptada por un transportador directo Gly-T1.

En cuanto a la d-serina, se trata de un tipo de aminoácido poco común, un d-aminoácido, en contraste
con los aminoácidos esenciales como la l-serina, que son l-aminoácidos. La d-serina puede sintetizarse
a partir de la l-serina mediante la enzima serina-racemasa, pudiendo provenir también de la glicina
mediante una cadena enzimática (ver párrafo anterior). La d-serina tiene alta afinidad por los sitios de
unión de la glicina en los canales NMDA, por lo que puede actuar también como cotransmisor. La d-
serina puede almacenarse en algunos tipos de vesículas, para ser más tarde liberada mediante el
transporte inverso glial de d-serina o d-SERT. Luego su inactivación puede darse por transporte directo
mediante d-SERT o por la acción de la enzima d-aminoácido oxidasa (DAO). Un activador de la DAO
conocido como DAOA parece tener una importante implicación en la base genética de la esquizofrenia,
desde la hipótesis del neurodesarrollo.

DIBUJO 10: CICLO DE LA GLICINA Y LA D-SERINA

















 Para que se produzca una sinapsis con los canales NMDA deben ocurrir varias cosas al mismo tiempo
(contingencias). Se requiere que la neurona postsináptica esté despolarizada, para así expulsar al
magnesio de su sitio de unión, pues éste bloquea la unión del glutamato. En ese momento, debe
producirse la sinapsis glutamatérgica, de modo que el glutamato se una al receptor, y también debe
unirse el cotransmisor, ya sea glicina o d-serina. Sólo de este modo se abrirán los canales NMDA, que
dejan pasar calcio al interior de la neurona.

DIBUJO 11: RECEPTOR NMDA: DETECTOR DE COINCIDENCIAS











11) Receptores de glutamato. Función

Existen varios tipos, incluyendo la bomba de recaptación presináptica TAAE y el transportador vesicular
vGluT.

Hay receptores metabotrópicos activados por el glutamato, y están acoplados a proteínas G. Existen al
menos ocho subtipos organizados en tres subgrupos:




Grupo I mGluR1 Localización postináptica. Interactúan con
mGluR5 receptores ionotrópicos de glutamato
para facilitar la nt. excitatoria.

mGluR2
Grupo II mGluR3 Localización presináptica. Función de
mGluR4 autorreceptores para bloquear la
liberación de más glutamato.
Grupo III mGluR6 Sustancias que los estimulen pueden ser
mGluR7 anticonvulsivos, estabilizadores del
mGluR8 ánimo y proteger contra excitotoxicidad
glut.







En cuanto a los receptores ionotrópicos que interactúan con el glutamato, podemos encontrar los NMDA,
AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico), y kainato. Están denominados por el
agonista que se une a ellos.

Clase AMPA Neurotransmisión excitatoria
rápida: permiten la entrada de

Clase kainato sodio despolarizando la neurona


"Detector de coincidencias",
potenciación a largo plazo y

plasticidad sináptica, además de
Clase NMDA algunos procesos de
excitotoxicidad. Abre canales de
calcio que desencadenan cascadas
de señal.

12) Hipótesis glutamatérgica. Vías glutamatérgicas y su relación con los síntomas de la esquizofrenia.
Explíquelo.

El glutamato es capaz de excitar prácticamente a cualquier neurona del cerebro, pero además existen
varías vías glutamatérgicas específicas, que podrían tener relación con el desarrollo de la esquizofrenia.
Todas ellas están relacionadas con las neuronas piramidales del córtex prefrontal.

- Vías glutamatérgicas corticotroncoencefálicas (o corticopontinas) y la hipótesis de la hipofunción del
receptor NMDA en la esquizofrenia

Una de las vías glutamatérgicas se proyecta desde las neuronas piramidales del córtex prefrontal
(sobre todo de la capa 5) a centros de neurotransmisores en el tronco del encéfalo, en concreto los
núcleos del rafe (5HT), ATV y sustancia negra (DA) y locus coeruleus (NA). Esta vía es clave en la
regulación de la liberación de neurotransmisores, especialmente actúa como freno de la vía
dopaminérgica mesolímbica.

Una hipótesis sugiere que en la esquizofrenia los receptores NMDA de esta vía son hipofuncionales,
dando lugar a los síntomas positivos. Estos receptores hipofuncionales se hallan en las neuronas GABA
que sinaptan con las neuronas piramidales. La idea surge de la acción del PCP (feniciclidina) o de la
ketamina, antagonistas del receptor NMDA que induce un estado similar al de los síntomas positivos
en individuos normales. Según la hipótesis, al no inhibir las neuronas glutamatérgicas a la vía
dopaminérgica, se produciría una hiperactivación de ésta.


Lo que hace esta hipótesis muy interesante es que el PCP no sólo imita los síntomas positivos, sino
también los negativos, afectivos y cognitivos, como el aislamiento social, la disfunción ejecutiva o el
afecto aplanado. En esta época comienza también el estudio de la hipótesis del neurodesarrollo, debido
a los déficits observados de materia blanca en la corteza prefrontal, que constituye una importante
sede glutamatérgica.

¿Cómo se explica la hipótesis? La hipofunción de los receptores NMDA resulta en una hiperactividad
de la vía dopaminérgica mesolímbica porque las vías glutamatérgicas corticotroncoencefálicas se
conectan mediante una interneurona GABAérgica. Antes se pensaba que esta intermediaria GABA se
encontraba en el ATV y hacía sinapsis con las neuronas dopaminérgicas, pero ahora se sabe que se
encuentra en la corteza. Es inervada por una neurona glutamatérgica piramidal y a su vez inerva a
otra neurona glutamatérgica, que conecta directamente con las neuronas DA de la vía mesolímbica en
el ATV (circuito corticocortical indirecto). La hipofunción NMDA de esta interneurona GABA es la que
provoca la disfuncionalidad. Los circuitos GABAérgicos maduran en la adolescencia. Durante la infancia
sus conexiones con las células glutamatérgicas no es clara, y serán las conexiones hipocampales las que
provoquen la inserción de la célula GABA (que contienen parvalbúmina) en el circuito. Estas neuronas
se hayan mayormente en la CPF y en el hipocampo. Si esta inervación es defectuosa, aparecerán
muchos problemas: receptores NMDA hipofuncionales en las dendritas, sinapsis defectuosas con los
axones glutamatérgicos, e incluso déficit en la producción de su propio neurotransmisor GABA. Esto
podría provocar que, por compensación, aumente el número de receptores GABA postsinápticos. El
resultado final de esta disfunción, es que la última neurona glutamatérgica del circuito no es inhibida
por la neurona GABA defectuosa, provocando una hiperactivación.
Por otro lado, las vías corticotroncoencefálicas también conectan con la vía dopaminérgica
mesocortical, pero lo hacen mediante otra interneurona GABA situada en el ATV. Por lo tanto, la
hiperactivación provocaría que se liberase mucho GABA en el ATV, inhibiendo la vía mesocortical y
causando los síntomas negativos, afectivos y cognitivos. Con otras vías, como con la nigroestriatal,
también se conecta mediante una interneurona GABA

DIBUJO 12: HIPÓTESIS DE LA HIPOFUNCIÓN NMDA EN LAS VÍAS CORTICOPONTINAS


















- Vías glutamatérgicas corticoestriadas

Esta vía se proyecta desde las células piramidales prefrontales (lámina 5) hacia el estriado dorsal, o
hacia al núcleo accumbens (vía corticoaccumbens). Constituye uno de los brazos del haz cortico-
estriado-tálamo-cortical, sustrato cerebral para muchas y diversas funciones. (ver cuestiones 1).
Estas proyecciones se conectan con neuronas GABAérgicas en el estriado, (primero al accumbens y
después al globo pálido) que a su vez se proyectan al tálamo, creando un "filtro sensorial" que evita
que un exceso de información sensorial talámica alcance el córtex. De manera normal, el glutamato
estará produciendo una inhibición tónica, de manera que determinados estímulos generan saliencia, y
otros no.
Las entradas dopaminérgicas hacia el núcleo accumbens actúan inhibiendo las neuronas GABAérgicas,
reduciendo el efecto de las entradas glutamatérgicas, disminuyendo la efectividad del filtro y por tanto
aumentando las entradas sensoriales del tálamo, (saliencia) lo cual podría participar en los síntomas
positivos y cognitivos, si su entrada es excesiva. De manera normal, este mecanismo es el que configura
el aprendizaje por reforzamiento (al estar presente la dopamina se fortalece una sinapsis).

- Vías glutamatérgicas talamocorticales

Se trata de una vía ascendente y excitatoria. Es el brazo ascendente del haz CSTC. Además de devolver
la información original a modo de feedback, se ocupa de recoger entradas procedentes de numerosas
áreas corticales y, una vez filtradas, enviarlas a la corteza.
¿Cómo afecta la hipoactividad NMDA al haz CSTC? la hiperactividad dopaminérgica mesolímbica
altera el filtro talámico, de modo que información sensorial inapropiada lo atraviesa. Además, la
hipoactividad de la vía glutamatérgica corticoestriada hace que las neuronas GABA del estriado no se
activen tanto, deteriorando también el filtro. Este podría ser el sustrato de los síntomas positivos, ya
que se desinhiben todas las conexiones ascendentes, incluidas las de memoria, pudiendo causar las
alucinaciones, o delirios, debido a la saliencia de estímulos inadecuados. Puede también producir otros
síntomas corticales como los síntomas cognitivos, afectivos y negativos.

DIBUJO 13: EL FILTRO SENSORIAL: VÍAS CORTICOESTRIADAS Y TALAMOCORTICALES
















- Vías glutamatérgicas corticotalámicas

Esta vía descendente se origina en la capa 6 del córtex y proyecta directamente al tálamo, donde
aporta información para reaccionar a entradas sensoriales y de otros tipos. Representa parte de las
entradas sensoriales del tálamo. La hipofunción NMDA provoca desregulación y mal funcionamiento
de dichas entradas sensoriales.


- Vías glutamatérgicas corticocorticales (directas e indirectas)

Las neuronas piramidales de la corteza se comunican entre sí mediante el glutamato. Estas
interacciones se producen en las capas 2 ó 3 de la corteza (ver cuestiones 1). Algunas neuronas
piramidales pueden inhibir a otras. Las alteraciones en el sistema NMDA en esta vía podrían contribuir a
la producción de síntomas que residen en un mal procesamiento de la información en el córtex
prefrontal, como los síntomas cognitivos, afectivos y negativos.
Esta disfunción puede variar desde la hipoactivación, o la hipoactivación parcial, a la hiperactivación
de los diferentes haces corticocorticales. Algunas células se conectan entre sí por células GABA,
causando inhibición. Esta podría ser la clave para explicar realmente la hipótesis glutamatérgica. Estos
circuitos aparecen durante la adolescencia, y explicaría de manera más consistente la explicación de
por qué la vía DA mesolímbica y la mesocortical presentan resultados opuestos.

- Vía glutamatérgica hipocampal-accumbens

Va del hipocampo al núcleo accumbens. Termina en neuronas GABA que se proyectan al globo pálido.
Podría estar implicada también en la producción de síntomas positivos, mediante un proceso similar al
de las conexiones corticocorticales indirectas, pero añadiendo dos neuronas GABA más. Dentro del
hipocampo, una interneurona GABA defectuosa inerva a una neurona piramidal glutamatégica. Ésta
se proyecta a una interneurona GABA del núcleo accumbens, que a su vez se proyecta a otra neurona
GABA en el globo pálido. Esta última conecta con la porción del ATV que controla la vía dopaminérgica
mesolímbica. Con el fallo de la primera neurona GABA, habría un exceso de transmisión glutamatérgica
desde el hipocampo, y la última neurona GABA queda inhibida, excitándose la vía DA.
El hipocampo ventral también está implicado en la inervación de neuronas GABA en el córtex
prefrontal. Este proceso hace que de la infancia a la adultez, el receptor D2 pase de ser inhibitorio a
excitatorio (porque inhibe una interneurona GABA). Además de esta implicación hipocampal, también
se cree que podría haber durante la infancia implicación de daños en las conexiones amigdalinas con el
córtex prefrontal.

DIBUJO 14: OTRAS VÍAS: CORTICOCORTICAL









DIBUJO 15: OTRAS VÍAS: HIPOCAMPAL-ACCUMBENS

VÍA CONEXIONES FUNCIÓN ALTERACIÓN

Corteza prefrontal Estimulación/inhibición Hiperactividad de
Vía (capa 5) a núcleo de síntesis de NT en el vía DA mesolímbica
corticotroncoencefálica del rafe (5HT), ATV tallo cerebral. e hipoactividad de
y sustancia negra Inhibición de vía DA vía DA mesocortical
(DA), y locus mesolímbica
coeruleus (NA) También modula vías Sint. positivos,
descendentes (médula) negativos, afectivos
y cognitivos.
Desregulación del
Corteza prefrontal Filtro sensorial filtro sensorial (+
Vía corticoestriada (capa 5) a estriado mediante interneuronas hiperactividad DA)
y/o nucleo inhibitorias GABA del
accumbens (vía estriado que van al Probl. atencionales
corticoaccumbens) tálamo
Alucinaciones
Corteza prefrontal Entradas sensoriales al Entradas
Vía corticotalámica (capa 6) al tálamo tálamo desreguladas y
caóticas

 Alteraciones de
De una región de Gran número de diversas funciones
Vía corticocortical la corteza a otra funciones (ver que participan en
(capas 2 y 3), p.ej. cuestiones 1) los síntomas
CPFDL a CPFVM, o cognitivos,
CPFVM a COF negativos y
afectivos. Desde
hipoactivación a
hiperactivación (por
déficit de
inhibición)


Tálamo a corteza Feedback del tálamo a Exceso de
Vía talamocortical la corteza información
sensorial llega a
corteza (poca
inhibición)


Vía hipocampal- Hipocampo al Control de la liberación Hiperactividad vía
estriatal accumbens y de dopamina en la vía DA mesolímbica
accumbens al mesolímbica
globo pálido

13) Hipótesis neurodegenerativa de la esquizofrenia.

En los estudios de neuroimagen del cerebro de los pacientes esquizofrénicos se observan anomalías
tanto estructurales como funcionales que sugieren que el trastorno podría seguir un curso degenerativo
en el cerebro, con una pérdida progresiva de la función neuronal, muerte neuronal o pérdida de
dendritas. Se han hipotetizado varios procesos posibles por los que esto puede ocurrir, como apoptosis
anormal programada genéticamente, exposición prenatal a anoxia, toxinas, infecciones o malnutrición,
así como un proceso de excitotoxicidad debida a la hiperactivación que generan los síntomas positivos.
La esquizofrenia es una enfermedad progresiva: progresa desde un estadío asintomático preclínico, a una
fase prodrómica (síntomas negativos subclínicos, alrededor de los 20 años) y después la fase activa
(síntomas positivos). Nunca se llega a recuperar el funcionamiento anterior (residual), y la enfermedad
puede culminar entre los 40-60 con una fase estable caracterizada por síntomas negativos y cognitivos y
un pobre funcionamiento social (fase de agotamiento). Además, la respuesta al tratamiento varía
(normalmente disminuye) con el curso de la enfermedad. El tiempo que tarda en remitir un episodio
psicótico aumenta. Estos hechos sugieren que la esquizofrenia cursa con un proceso degenerativo,
iniciado por. Por ello, una intervención y tratamiento tempranos y continuados son imprescindibles para
un buen pronóstico.
 Una hipótesis concreta sugiere que las neuronas en la esquizofrenia mueren a causa de un proceso de
excitotoxicidad. La excesiva neurotransmisión excitatoria en las neuronas glutamatérgicas provocaría el
deterioro de las mismas: de algún modo, la neurona es excitada hasta la muerte. Esta misma hipótesis
podría explicar la neurodegeneración en enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson o el ELA. Los
receptores NMDA median la neurotransmisión excitadora, y facilitan funciones como la plasticidad
neuronal y la PLP, aunque también la excitotoxicidad neurodegenerativa. Este proceso comienza con un
proceso patológico de sobreexcitación que puede acompañarse de síntomas psicóticos, maníacos o
incluso de pánico. La entrada excesiva de calcio en el interior de la neurona provocada por la excitación
glutamatérgica puede ser reversible al principio, pudiendo la neurona retornar a su estado normal. Pero si
la sobreexcitación continua y se abren más canales de calcio, el exceso del mismo en la célula la
envenenaría, debido a la activación de enzimas celulares calciodependientes, produciendo radicales libres
que destruyen primero las dendritas (dianas postsinápticas del glutamato) y finalmente toda la neurona
(membrana, orgánulos) causando su muerte.

DIBUJO 16: HIPÓTESIS NEURODEGENERATIVA





















14) Hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia. Excitotoxicidad.

Muchas teorías ligan la esquizofrenia con un desarrollo cerebral anormal. Algunas sugieren que el
problema es adquirido en el entorno fetal. La frecuencia de esquizofrenia es mayor en aquellos con
historia prenatal y perinatal de complicaciones obstétricas (infecciones, inanición, procesos
inmunológicos anormales...). Todos estos factores podrían manifestarse en la reducción de la producción
de factores de crecimiento nerviosos y la estimulación de procesos infecciosos, hipoxia, traumas, o
estrés, que pueden acabar por matar neuronas (por necrosis o apoptosis). También pueden ser causantes
en parte, junto con factores genéticos, del proceso de excitotoxicidad.


La excitotoxicidad puede resultar de un proceso adaptativo del desarrollo, como lo es la poda neuronal.
Esto acontece durante la adolescencia, donde una parte importante de la materia sobrante cerebral es
desechada, para dejar espacio a las conexiones más importantes y eficientes. Este proceso continúa a lo
largo de toda la vida, aunque a un nivel mucho más bajo. Sin embargo, una excitotoxicidad fuera de
control puede causar la muerte masiva de neuronas, o la muerte de conexiones funcionales e
importantes. Se cree que esto podría ocurrir en la esquizofrenia desde la infancia, hasta la poda
neuronal adolescente, en la que ocurre de manera masiva. Finalmente, esta excitotoxicidad podría acabar
con la muerte de neuronas glutamatérgicas, conectando con la hipótesis glutamatérgica. También se cree
que si la excitotoxicidad ocurriese en el hipocampo ventral antes de completarse el desarrollo del
cerebro, podría afectarse el desarrollo de las conexiones de éste con las neuronas piramidales del córtex
prefrontal (que ayudan a su formación y crecimiento), así como del sistema GABAérgico, dejando la CPF
"desconectada" y dando el sustrato para algunos de los síntomas. Este proceso podría estar tanto
programado como provocado ambientalmente.

Por lo tanto, se trataría de un proceso progresivo: desde la infancia, debido a la influencia de ciertos
genes y de factores de complicaciones pre y perinatales, se irían configurando una serie de conexiones de
manera disfuncional. Se reforzarían sinapsis ineficientes mientras que algunas importantes se debilitarían.
Habría fallos en las conexiones del hipocampo ventral con el córtex prefrontal, dificultando la inervación
GABA. Todo esto haría que el niño presentara algunos síntomas característicos, pero que podrían
confundirse con algún déficit intelectual o problema social. Después, en la adolescencia, la poda neuronal
y la excitotoxicidad alcanzan su máximo, siendo en este momento cuando se manifiestan los primeros
síntomas distintivos. A partir de aquí, acontecerían ciclos que progresivamente irían deteriorando más y
más un cerebro adulto que no ha conseguido desarrollarse de manera adecuada. Los circuitos enfermos
irían debilitándose y quizá muriendo a causa de la excitotoxicidad, haciendo que la capacidad intelectual
del individuo vaya declinando, de modo que nunca podrá retornar a su funcionamiento anterior.

DIBUJO 17: HIPÓTESIS DEL NEURODESARROLLO




















15) Hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia. Genes relacionados. (más en la p. 17)

Indudablemente puede existir influencia ambiental que cause los fallos en el desarrollo y la conectividad
disfuncional de la esquizofrenia. Pero también se ha demostrado la existencia de un gran número de
genes que influencian los procesos de neurodesarrollo anormales. Existe una fuerte evidencia de esta
base genética proveniente de estudios con gemelos monocigóticos, cuya concordancia es mayor (de un
50%) que en los dicigóticos.

No existen genes simples que determinen este trastorno: más bien un amplio conjunto de genes
determinan la susceptibilidad de la persona a partir de anormalidades moleculares sutiles que
predisponen a un procesamiento ineficiente de la información en circuitos clave. Las teorías modernas
apuntan a una interacción entre la acumulación de fallos genéticos y eventos estresantes procedentes del
ambiente, como traumas, privación del sueño, toxinas, etc., que pueden provocar la silenciación o
activación de ciertos genes, aunque sean normales, en momentos inapropiados. El consumo de cannabis,
por ejemplo, es un factor ambiental especialmente pernicioso.

Se han identificado más de una docena de genes vinculados (ver tabla). Algunos de los mecanismos que
median son anormalidades en la conectividad neuronal, defectos de la sinaptogénesis, y desregulación
de receptores NMDA.

Cuatro genes clave para la conectividad y la sinaptogénesis son los que codifican proteínas clave:

- BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro): implicado en la PLP y la memoria a largo plazo.

- Disbindina: implicada en la formación sináptica, y en el funcionamiento de vGluT, el transportador

vesicular de glutamato. También interactúa con la densidad postsináptica.

- Neuregulina: migración especialmente gabaérgica, formación de cel. gliales, y mielinización. También
activa un sistema de señalización ErbB4, que está colocado junto con los receptores NMDA e interactúa
con la densidad postsináptica, mediando en la neuroplasticidad activida por NMDA.

- DISC-1: producción de proteínas implicadas en la neurogénesis, la migración y la organización
dendrítica. También afecta al transporte de vesículas sinápticas de glutamato y en la señalización cAMP
en la neurotransmisión glutamatérgica metabotrópica.

Disbinidina, DISC1 y neuregulina participan todas en la formación de sinapsis. Todas afectan al número de
receptores NMDA y a la PLP, incluyendo el número de receptores AMPA. Alteraciones conjuntas de
estos genes pueden causar, además de la formación anormal de sinapsis, una citoarquitectura y
citoesqueleto alterados y una morfología dendrítica anormal. Múltiples anomalías genéticas o
epigenéticas podrían dar lugar a desconectividad glutamatérgica.

No se conoce con exactitud su contribución: si producen proteínas anormales o alteran/inactivan la
acción de proteínas normales en los momentos adecuados del desarrollo. Tampoco se sabe qué
combinaciones de genes son necesarias o suficientes para que ocurra la esquizofrenia, pero la implicación
de todos estos genes con el neurodesarrollo apunta sin duda a alteraciones en este proceso.


Procesos de epistasis pueden incrementar aún más el riesgo de esquizofrenia. Por ejemplo, el gen que
codifica la enzima COMT (degradación de dopamina) tiene dos variantes: val y met. Los sujetos val tienen
más actividad enzimática, y por tanto menos dopamina en el CPFDL que los sujetos met. Si esta anomalía
se combina con la forma T de la enzima MTHFR, que participa en la regulación de COMT, el
procesamiento resulta mucho más ineficiente que con cualquiera por separado.

Otro ejemplo, de tres componentes, lo forman la neuregulina (NRG1), ErbB4 y AKT. ErbB4 participa en la
plasticidad mediada por NMDA, y AKT es una quinasa que forma parte de cadenas de transducción, y
regula el tamaño de la célula y la supervivencia. Su ineficiencia puede provocar problemas con el receptor
D2. Por si mismo o combinado con NRG1 o ErbB4, este gen no causa tantos problemas de procesamiento,
pero si se unen los tres generan un bucle disfuncional que aumenta mucho la ineficiencia.

DIBUJO 18: PRINCIPALES GENES ASOCIADOS A LA ESQUIZOFRENIA

16) Hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia. Síndrome de desconexión y Excitotoxicidad.
Receptores AMPA y NMDA.

Un programa genético anormal o estresores ambientales durante periodos críticos del neurodesarrollo
puede provocar la selección de neuronas erróneas en el cerebro fetal, la inervación de dianas erróneas
debido a señales confusas, o un desarrollo anormal de las glías y la mielinización. La afectación de
todos estos procesos críticos generaría un "síndrome de desconexión", o conectividad ineficiente de
las distintas áreas cerebrales, especialmente del hipocampo ventral con la corteza prefrontal. Estas
conexiones median la maduración de circuitos GABA corticales, por lo que si fallan, esta se producirá de
forma deficiente. Esta desconexión también se ve reforzada por los procesos excitotóxicos, generando
un cóctel de disfunciones que precipita la enfermedad y la progresiva degeneración del cerebro
esquizofrénico.

Varios de los genes implicados en la esquizofrenia están relacionados con el receptor NMDA. Los
receptores NMDA en las sinapsis glutamatérgicas desencadenan la PLP. Con ayuda de la disbindina,
DISC-1 y neuregulina, la PLP da lugar a cambios estructurales y funcionales que hacen la sinapsis más
eficiente. Esto incluye el aumento de receptores AMPA, que sólo necesitan el glutamato para abrirse,
permitiendo una despolarización rápida, con entrada de sodio y salida de potasio. Más receptores
AMPA fortalecen la sinapsis. Por lo tanto, una hipoactivación NMDA da lugar a una PLP inefectiva y
menos receptores AMPA postsinápticos, causando un circuito ineficiente y por tanto mediando en los
síntomas de la esquizofrenia.
Además, la fuerza de una sinapsis determinará si ésta es mantenida o eliminada, por lo que este
proceso anormal de fortalecimiento puede dar lugar a la muerte de sinapsis críticas cuya supervivencia
es esencial para el buen funcionamiento de los circuitos. La mitad de las sinapsis del cerebro son
eliminadas en la adolescencia, lo cual podría explicar por qué el inicio de la enfermedad se da en esta
etapa. El daño se perpetúa con los sucesivos problemas de fortalecimiento en la edad adulta,
generando síntomas nuevos o fortaleciendo los ya presentes, explicando el curso progresivo.

DIBUJO 19: PLP, RECEPTORES AMPA Y DESCONEXIÓN

17) Hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia. Hipofuncionalidad del receptor NMDA. (ver 15)

Muchos de los genes de susceptibilidad para la esquizofrenia convergen en su implicación con el
receptor NMDA, además de en otros componentes de las sinapsis glutamatérgicas (su génesis y
mantenimiento, su conectividad...). Como ya se ha mencionado, disbindina, DISC-1 y neuregulina
participan en la PLP y su alteración puede provocar hipofuncionalidad NMDA.

El gen que codifica la proteína DAOA (activador de la d-aminoácido-oxidasa), que activa la proteína
DAO (d-aminoácido oxidasa) está implicado en la degradación del cotransmisor
d-serina. Anormalidades en el gen DAOA por tanto, podrían alterar la neurotransmisión glutamatérgica
en los receptores NMDA. La actividad incrementada de DAO causaría una menor disponibilidad de d-
serina, resultando en una hipofunción del receptor NMDA.

La disbindina regula la actividad de vGluT, el transportador vesicular de glutamato.
DISC-1 afecta al transporte de vesículas sinápticas al interior de los terminales presinápticos, y también
regula la señalización mediante AMPc en los canales glutamatérgicos metabotrópicos.
Otro gen, el RGS4 (regulador de la proteína G señaladora) afecta a receptores metabotrópicos
glutamatérgicos ligados a proteína G.

Finalmente, numerosos genes de susceptibilidad regulan diversos elementos del sistema NMDA.
Disbindina, neuregulina y DISC-1 afectan al número de receptores NMDA mediante varios procesos:
recambio de receptores, fijación del receptor, y endocitosis (retirada de receptores).
La disbindina y la neuregulina afectan a la formación y función de la densidad postsináptica (conjunto
entrelazado de proteínas que regula estructural y funcionalmente la neurotransmisión y los
receptores). La disbindina junto a la DISC-1 están relacionadas con la disconectividad y la sensibilidad
de los circuitos al estrés.
La neuregulina activa un sistema de señalización ErbB4 localizado junto al receptor NMDA, que está
relacionado con la transducción de factores neurotróficos, fenómenos de neuroplasticidad y con el
funcionamiento de la densidad postsináptica.
Todas estas evidencias sustentan la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA como una teoría
plausible de la esquizofrenia. Si muchas de estas anomalías se dan de manera simultánea, teóricamente
crean un procesamiento de la información ineficiente en las sinapsis de glutamato, lo que puede acabar
por provocar síntomas.

Otros neurotransmisores como dopamina, serotonina, GABA y acetilcolina pueden afectar al receptor
NMDA, no sólo mediante interacción directa con las neuronas glutamatérgicas, sino porque muchos
de los genes que afectan al glutamato también afectan a estos neurotransmisores. Genes de
susceptibilidad adicionales pueden regular estos sistemas de neurotransmisión, alterando la plasticidad
mediada por NMDA mediante la regulación de receptores, enzimas, moléculas de señal y sinapsis. (Ej:
AKT1)

Una combinación suficiente de todos estos factores causaría la hipofuncionalidad NMDA, con las
subsecuentes anomalías en la PLP, plasticidad sináptica y conectividad, regulación de receptores AMPA
y fortalecimiento sináptico de circuitos ineficientes. Diferentes combinaciones pueden provocar la
enfermedad, la mayoría de ellas implicadas en el desarrollo, la conectividad neuronal y la
sinaptogénesis glutamatérgica. En la actualidad, se están ensayando nuevas terapias que se centran en
los receptores NMDA.
 RESUMEN:
Disbindina Cambios estructurales y funcionales en la PLP (incl. receptores AMPA)
Número de receptores NMDA
Citoarquitectura y citoesqueleto
Estructura y función de la densidad postsináptica
Actividad de vGluT
Formación sináptica
Neuregulina Cambios estructurales y funcionales en la PLP (incl. receptores AMPA)
Número de receptores NMDA
Citoarquitectura y citoesqueleto
Sistema de señalización ErbB4 > Estructura y función de la densidad postsináptica
Morfología dendrítica
Migración neuronal (especialmente GABAérgica)
Formación células gliales y consecuente mielinización
DISC-1 Cambios estructurales y funcionales en la PLP (incl. receptores AMPA)
Número de receptores NMDA
Morfología y organización dendrítica
Migración neuronal
Señalización mediante AMPc (r. metabotrópicos glutamato)
Neurogénesis
BDNF Factor neurotrófico derivado del cerebro
Memoria a largo plazo
DAOA Degradación de la d-serina
RGS4 Transducción ligada a proteína G

DIBUJO 20: GENES Y ESQUIZOFRENIA: CONFLUENCIA EN EL RECEPTOR NMDA

18) ¿Qué evidencias muestran los estudios de neuroimagen en humanos de la relación entre carga
genética y esquizofrenia y/o alteraciones cognitivas?

En los estudios de neuroimagen se observan activaciones anómalas en circuitos clave vinculados a
síntomas específicos.
Por ejemplo, en cuanto a los síntomas cognitivos, se han asociado con la CPFDL. Para activarla, se
emplea el test n-back, con diversas variantes (0-back, 1-back, 2-back) en el que se muestran series de
números y el participante debe decir el número que acaba de ver, el anterior, o dos números más atrás,
respectivamente. El grado de activación de la CPFDL indica la eficiencia del circuito, siendo tanto la
hiperactivación como la hipoactivación indicadores de ineficiencia. El córtex prefrontal de los
enfermos de esquizofrenia se muestra a veces hiperactivado y a veces hipoactivado, demostrando una
vez más que la esquizofrenia es un problema más complejo que simplemente demasiada o demasiado
poca activación: más bien se trata de un funcionamiento caótico y desregulado.
Hay diversas explicaciones para estos resultados contradictorios. Una de ellas es que, en un principio,
los pacientes necesitan utilizar más recursos prefrontales para hacer frente a las tareas, dado el
procesamiento ineficiente, y por ello muestran hiperactivación. Sin embargo, a causa de esta
hiperactivación sostenida, llega un momento en que el funcionamiento se vuelve pobre y la activación
baja.
Es interesante como en estudios con hermanos no afectados de pacientes esquizofrénicos, estas
mismas alteraciones en los circuitos y procesamiento ineficiente de la información pueden aparecer
en la CPFDL, aunque no presenten síntomas. Por tanto, el endofenotipo síntoma no es compartido por
ellos, mientras que el endofenotipo biológico sí lo es. Estos hermanos puede que compartan algunos de
los genes alterados de la esquizofrenia, pero los resultados ponen de relieve que esto no basta para
desarrollar el síndrome completo, ya sea porque no tienen suficientes genes o porque no se han
producido acontecimientos en su ambiente que desencadenen una descompensación total.

En cuanto a los síntomas afectivos y negativos, están involucradas otras áreas del cortex prefrontal,
como la orbital, medial y ventral. Junto con la amígdala, el n. accumbens, la CPFVM y otras regiones,
conforman un sistema "ventral" relacionado con el procesamiento emocional y su evaluación. Este
interactúa y es modulado o mantenido por el sistema "dorsal", que incluye al CPFDL y al hipocampo.
Algunas dificultades de la esquizofrenia, como dificultades para interpretar emociones o expresiones
faciales, pueden deberse al procesamiento ineficiente en el sistema ventral. Por ejemplo, no
experimentan una sobreactivación de la amígdala ante caras de miedo o amenaza, mientras que los
sujetos normales sí. Por otro lado, una cara neutral a veces sí les provoca esta activación, haciendo
que la interpreten erróneamente como amenazante, llevándolos a juzgar erróneamente a otros. Esto
puede jugar un importante papel en la paranoia y dificultar el funcionamiento social, participando
tanto en los síntomas positivos como en los negativos.

Otras anomalías que se observan, por ejemplo, es una incapacidad de recurrir adecuadamente al
hipocampo durante los procesos de memoria.







19) Definición de un antipsicótico típico ¿Qué lo caracteriza? Ejemplos de algunos de ellos.

Los antipsicóticos convencionales, clásicos, típicos o de primera generación, fueron los primeros fármacos que
demostraron ser efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Su hallazgo al
igual que el de otros muchos medicamentos, surgió de forma accidental a raíz de observaciones clínicas hace
más de 60 años, es decir, su hallazgo no se debió al conocimiento científico de las bases neurológicas de la
psicosis o del mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos.
Se descubrió el efecto antipsicótico de la Clorpromacina (un fármaco con propiedades antihistamínicas) en
pacientes esquizofrénicos. Una vez que se comprobó que la Clorpromacina era un antipsicótico eficaz, paso a
probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo de acción.
En los ensayos clínicos, tanto la Clorpromacina como otros antipsicóticos demostraron provocar neurolepsis,
una exagerada lentitud o ausencia de movimientos, así como conducta indiferente en animales de
laboratorio. En el ser humano, estos antipsicóticos de primera generación, también producen neurolepsis que
aparece como un enlentecimiento psicomotor aplanamiento afectivo e indiferencia (parecido a la neurolepsis
observada en ratones).
Estos antipsicóticos, comparten la propiedad farmacológica de ser ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR D2 (los
bloquea) lo cual ha demostrado ser la causa no solo de su eficacia antipsicótica sino también de la mayoría de
sus efectos secundarios, incluida la neurolepsis.

Ejemplos de antipsicóticos convencionales:
HALOPERIDOL (antipsicótico convencional, que tiene relativamente poca acción de unión anticolinérgica o
antihistamínica)
CLORPROMACINA (antipsicótico convencional, que tiene una potente acción de unión anticolinérgica y
antihistamínica)


20) Modo de acción de los antipsicóticos típicos y efectos sobre los síntomas negativos y positivos de la
esquizofrenia. Explíquelo.

Los SÍNTOMAS POSITIVOS de la esquizofrenia (delirios, alucinaciones etc.) son debidos a una hiperactivación
de la vía mesolímbica dopaminérgica (por un exceso de dopamina en dichas sinapsis)
Los antipsicóticos convencionalesà bloquean los receptores D2 de la vía mesolímbica de la dopamina.
Impidiendo su unión, lo cual reduce la hiperactividad específicamente en la vía mesolímbica de la dopamina, y
en consecuencia REDUCE LOS SÍNTOMAS POSITIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA.

BLOQUEO RECEPTORES D2 VIA DOPAMINERGICA MESOLÍMBICAà REDUCCIÓN S. POSITIVOS

Desafortunadamente, para bloquear un número adecuado de receptores D2 en la vía mesolímbica
dopaminérgica para reprimir los síntomas positivos, hay que bloquear simultáneamente el mismo receptor D2
por todo el cerebro, reduciendo la unión de la dopamina en todas partes y no sólo donde es necesario:





- El área límbica ventral del estriado (núcleo accumbens) de la vía dopaminérgica mesolímbica à síntomas
afectivos (apatía, anhedonia, falta de motivación, interés reducido en interacción social)

- La sust. negra y el estriado (la via nigroestriada) à síntomas extrapiramidales (SEP)

- El córtex prefrontal de la vía dopaminérgica mesocortical à Síntomas negativos, cognitivos (CPFDL) y
afectivos (CPFVM)

- La glándula pituitaria de la vía dopaminérgica tuberoinfundibular à Hiperprolactinemia

Por lo que, a la vez que se mejoran los síntomas positivos en la esquizofrenia, se EMPEORAN LOS SINTOMAS
NEGATIVOS de la esquizofrenia y se puede provocar HIPERPROLACTINEMIA, PARKINSONISMO y DISCINESIA
TARDÍA.


21) Modo de acción de los antipsicóticos típicos y efectos secundarios. Explíquelo.

Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor dopaminérgico D2. Será el grado de unión con este
receptor lo que determinará tanto los efectos terapéuticos como los efectos secundarios. El grado de unión
necesario en la vía mesolímbica para producir los efectos terapéuticos se sitúa en torno al 80%, mientras que
una ocupación de este receptor superior al 80% en el estriado dorsal se asocia a efectos secundarios
extrapiramidales (SEP) y en la pituitaria se asocia con hiperprolactinemia. Existe un estrecho margen entre el
umbral para eficacia antipsicótica y el umbral para los efectos secundarios. Los antipsicóticos convencionales
tienen un grado de unión en torno al 90% en los receptores D2 del estriado.
Algunos efectos secundarios muy frecuentes son:

- La NEUROLEPSISà BLOQUEO DE RECEPTORES EN EL N. ACCUMBENS
Los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los síntomas positivos de la psicosis sino también en
el sistema normal de recompensa del cerebro en el que el NUCLEO ACCUMBENS es el considerado “el centro
de placer del cerebro”. Por lo tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los síntomas
positivos sino también los mecanismos de recompensa, dejando a los PACIENTES APÁTICOS, ANHEDONICOS,
FALTOS DE MOTIVACIÓN, Y CON UN INTERES REDUCIDO POR LAS ACTIVIDADES DE OCIO E INTERACCION
SOCIAL (un estado muy similar al producido por los síntomas negativos de la esquizofrenia). El cierre total de
esta vía, necesario por otro lado para mejorar los síntomas positivos de la psicosis, contribuye al
empeoramiento de los síntomas negativos. A su vez, también se bloquean los receptores dopaminérgicos de
la VIA MESOCORTICAL, donde ya previamente había una disminución de dopamina causada por la
esquizofrenia, esto también podría causar o empeorar los síntomas negativos y cognitivos. Probablemente el
bloqueo en la vía mesolímbica es más importante en los síntomas negativos causados por los antipsicóticos
típicos, debido a la baja concentración de receptores D2 en el córtex prefrontal. Los antipsicóticos producen
una alteración conductual que se conoce en ocasiones como “síndrome deficitario inducido por
neurolépticos” porque se parece mucho a los síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia y
recuerda a la neurolepsis observada en animales. Por tanto, el bloqueo mesolímbico y mesocortical
empeoran los síntomas negativos, cognitivos y afectivos.



DIBUJO 21: LA NEUROLEPSIS: BLOQUEO DE RECEPTORES EN EL N.ACCUMBENS














- SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES (SEP) Y DISQUINESIA TARDÍAàBLOQUEO RECEPTORES D2 VIA
DOPAMINERGICA NIGROESTRIADA

La vía dopaminérgica nigroestriada, no está en teoría afectada en la esquizofrenia, sin embargo, el bloqueo de
los receptores D2 a causa de los antipsicóticos impide que la dopamina se una en esa localización pudiendo
ocasionar efectos secundarios motores que son denominados síntomas extrapiramidales (SEP). A corto
plazo, esto se manifestará con síntomas similares a los del Párkinson (hipocinéticos). A su vez, el bloqueo a
largo plazo de los receptores D2 en la vía dopaminérgica nigroestriada puede ocasionar una regulación al alza
de esos receptores, o bien a una hipersensibilidad de éstos, como consecuencia de un intento por parte de la
neurona de superar el bloqueo de los receptores dopaminérgicos inducido por los medicamentos. Estos
cambios pueden ser reversibles en un principio, pero finalmente pueden terminar por hacerse permanentes,
incluso si el tratamiento es discontinuado. Esto puede conducir a una situación motora de hiperquinesia
conocida como disquinesia tardía, que ocasiona movimientos faciales y linguales, como si se masticase chicle
constantemente, protrusiones linguales y movimientos faciales y de los miembros que pueden ser rápidos,
espasmódicos o coreiformes.
Un 5% de los pacientes que se tratan con antipsicóticos convencionales cada año desarrollan disquinesia
tardía (un 25% a los 5 años). Es una perspectiva no demasiado alentadora para una enfermedad que es de por
vida y se inicia alrededor de los 20 años. En personas mayores llega a elevarse a un 25% cada año (1 de cada 4
pacientes anuales). Una complicación rara, aunque potencialmente fatal, es el denominado “síndrome
maligno neuroléptico” asociado a rigidez muscular extrema, alta fiebre, coma e incluso muerte, relacionado
con el bloqueo crónico y extremo de receptores D2 en la vía nigroestriada.
Un desarrollo temprano de síntomas extrapiramidales, así como ciertos genotipos específicos de receptores
de dopamina, puede ser factores de riesgo para la discinesia tardía. Por el contrario, si un paciente lleva 15
años en tratamiento sin desarrollar discinesia, es poco probable que vaya a desarrollarla.

¿POR QUÉ OCURRE ESTO?:Los antipsicóticos convencionales, son conocidos por su LARGO TIEMPO DE UNIÓN
A LOS RECEPTORES D2. Una vez el antipsicótico convencional se une al receptor D2 el fármaco permanece
durante un largo periodo de tiempo unido a este receptor. La consecuencia de la ocupación a largo plazo es
que los antipsicóticos convencionales sobreviven a su efecto positivo, es decir, no solo permanecen en el
receptor D2 el tiempo suficiente para revertir los efectos positivos de la psicosis, sino que en permanecen de
hecho demasiado tiempo y por lo tanto se producen efectos secundarios extrapiramidales (SEP).

DIBUJO 22: SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES: BLOQUEO EN LA VÍA NIGROESTRIADA
















- ELEVACIÓN DE PROLACTINAàBLOQUEO DE LOS RECEPTORES D2 DE LA VIA TUBEROINFUNDIBULAR

La vía dopaminérgica tuberoinfundibular que se proyecta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria es
normal es la esquizofrenia no tratada. Normalmente, la dopamina en la pituitaria inhibe la producción de
prolactina, una hormona implicada en la secreción de leche. Los antagonistas de los receptores D2 reducen la
actividad en esta vía impidiendo la unión de la dopamina a estos receptores.
La concentración plasmática de prolactina aumenta a causa del bloqueo, pudiendo causar
hiperprolactinemia. La hiperprolactinemia, está asociada a la galactorrea (secreciones mamarias) y
amenorrea (ausencia de menstruación) en las mujeres, esto puede conducir a infertilidad, y a una
desmineralización ósea más rápida, especialmente en mujeres posmenopáusicas. Otros fenómenos asociados
a la hiperprolactinemia son la disfunción sexual y el aumento de peso.

DIBUJO 23: HIPERPROLACTINEMIA: BLOQUEO EN VÍA TUBEROINFUNDIBULAR















 - OTROS EFECTOS SECUNDARIOS NO DESEADOSàBLOQUEO DE LOS RECEPTORES COLINERGICOS
MUSCARINICOS M1 àPERO TAMBIÉN REDUCE LOS SEP

Además de bloquear los receptores D2 en todas las vías dopaminérgicas, los antipsicóticos convencionales
tienen otras importantes propiedades farmacológicas. Una de ellas es la capacidad de BLOQUEAR LOS
RECEPTORES COLINÉRGICOS MUSCARÍNICOS M1, lo cual puede causar efectos secundarios no deseables
como SEQUEDAD BUCAL, VISIÓN BORROSA, ESTREÑIMIENTO Y ENLENTENCIMIENTO COGNITIVO. Muchos de
estos síntomas son del sistema nervioso periférico (las vías periféricas son de acetilcolina y noradrenalina, por
tanto los fármacos que interactúen con estos sistemas lo afectarán).
PERO EL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES COLINERGICOS MUSCARINICOS, REDUCE LOS SEP CAUSADOS POR EL
BLOQUEO DE LOS RECEPTORES D2 DE LA VIA NIGROESTRIADA.
El efecto parece estar basado en el hecho de que la dopamina y la acetilcolina tienen una relación reciproca
entre sí en la vía nigroestriatal. Las neuronas dopaminérgicas de la vía dopaminérgica nigroestriada hacen
conexiones postsinápticas con las neuronas colinérgicas.
La dopamina inhibe normalmente la liberación de acetilcolina en las neuronas colinérgicas postsinápticas de
la vía nigroestriada, suprimiendo la actividad de la acetilcolina allí. Estas células colinérgicas hacen sinapsis
con células GABA dentro del estriado y las excitan, por lo que la inhibición de la acetilcolina generará
desinhibición en el estriado (no se excita GABA, los movimientos controlados son fluidos). Si la dopamina no
puede seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina porque los receptores dopaminérgicos están siendo
bloqueados por un antipsicótico convencional, entonces la acetilcolina se hace más activa, hiperactivando la
neurona GABA y generando un tono inhibitorio excesivo. Una forma de compensar esta hiperactividad de la
acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos. Por tanto, los fármacos con acción anticolinérgica
reducirán el exceso de actividad de la acetilcolina causado por la supresión de la inhibición dopaminérgica
cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados. Si hay propiedades anticolinérgicas en un mismo
medicamento junto a las de bloqueo de los receptores D2 estas tenderán a mitigar los efectos de bloqueo de
los receptores D2 en la vía dopaminérgica nigroestriada, por tanto, los antipsicóticos convencionales con
propiedades anticolinérgicas potentes tienen una menor tendencia a producir SEP que aquellos con
propiedades anticolinérgicas débiles. Los efectos de bloqueo D2 en la vía nigroestriada también pueden
mitigarse coadministrando un agente con propiedades anticolinérgicas. Esto ha conducido a la estrategia
habitual de administrar agentes anticolinérgicos junto a los antipsicóticos convencionales para reducir los SEP,
aunque esto no ha reducido el riesgo de los antipsicóticos convencionales de producir la disquinesia tardía,
además de los efectos secundarios antes mencionados. Esto se debe a que a largo plazo se producen efectos
compensatorios también en el sistema colinérgico, pudiendo generar un fuerte efecto rebote.
DIBUJO 24: DOPAMINA Y ACETILCOLINA EN EL ESTRIADO












OTRAS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS MEDICAMENTOS ANTIPSICÓTICOSàH1 y α1
Existen además otras propiedades farmacológicas asociadas con estos medicamentos estas incluyen:
- El BLOQUEO NO DESEADO DE LOS RECEPTORES DE HISTAMINA H1à AUMENTO DE PESO Y
SOMNOLENCIA.
- BLOQUEO DE LOS RECEPTORES α1 ADRENERGICOS à PROBLEMAS CARDIOVASCULARES como
hipotensión ortostática, y somnolencia.

Los antipsicóticos convencionales difieren de alguna forma en sus perfiles de efectos secundarios incluso
aunque no lleguen a diferir en sus perfiles de efectos terapéuticos, y se debe a las distintas propiedades
de unión con estos receptores adicionales. Por esto algunos antipsicóticos son más sedantes que otros,
otros pueden tener mayor capacidad de producir efectos secundarios cardiovasculares que otros y
algunos producen más SEP que otros. Los antipsicóticos típicos pueden clasificarse también como de
alta o baja potencia, refiriéndose a las dosis requeridas para ejercer su efecto antipsicótico.
Generalmente, los agentes de baja potencia tienen mayores propiedades anticolinérgicas,
antihistaminérgicas y antagonistas α1.


22) Riesgos del uso de los antipsicóticos típicos.

Aunque se reducen los síntomas positivos con estos fármacos, la discontinuación en la medicación ocasiona
recaídas aproximadamente en un 10% de los pacientes al mes, lo que supone que en 6 meses, más de la
mitad de los pacientes habrán recaído. Esto es un incentivo para continuar el tratamiento, pero el gran
número de efectos secundarios, algunos de ellos muy incapacitantes, pueden ser importantes motivos para
que los pacientes abandonen el tratamiento. Los beneficios no compensan los problemas. Esto puede
provocar un constante entrar y salir de los pacientes en el hospital.
Los síntomas que peor toleran los pacientes son la inquietud motora y los SEP, la acatisia, rigidez y temblor,
así como la disfunción cognitiva, aislamiento social, anhedonia y apatía. También existe el ya mencionado
riesgo de "sindrome neuroléptico maligno", que puede acabar incluso en coma o muerte.
Los antipsicóticos atípicos han solucionado algunos de estos problemas, aunque recientemente se ha visto
que poseen un alto riesgo cardiometabólico, mayor que los típicos, además de su alto coste, lo que ha hecho
resurgir el interés por los antipsicóticos clásicos. Algunos como la loxapina, ciamamazina y sulpiride, pueden
tener efectos similares a los atípicos si son administrados a dosis bajas.
En cualquier caso, el riesgo de complicaciones cardiometabólicas con antipsicóticos atípicos es menor que el
riesgo de desarrollar SEP y discinesia tardía con los típicos. Seleccionar el antipsicótico adecuado para un
paciente requiere sopesar estos riesgos y beneficios en cada uno de los síntomas y efectos secundarios.













23) ¿Qué caracteriza a los antipsicóticos atípicos?

El antipsicótico atípico, se define en gran parte por las propiedades clínicas atípicas que los distinguen de los
medicamentos antipsicóticos convencionales. Los antipsicóticos atípicos son capaces de reducir los síntomas
positivos, mientras que no empeoran los negativos e incluso los mejoran, además de reducir
significativamente los efectos secundarios que se encontraban en los antipsicóticos típicos.
A nivel farmacológico los antipsicóticos atípicos o de segunda generación también se unen a los receptores
D2 como los típicos, pero además, poseen una acción farmacológica dual con al menos 4 formas:

- ANTAGONISTA AL RECEPTOR D2 Y AL RECEPTOR 5HT2A SEROTONINÉRGICO (ASD)
- ANTAGONISTAS D2 CON DISOCIACIÓN RÁPIDA
- AGONISTAS PARCIALES D2 (APD)
- AGONISTAS SEROTONINERGICOS PARCIALES EN LOS RECEPTORES 5HT1A (APS)

Es decir:
A NIVEL CLÍNICO: EFECTO POSITIVO SOBRE LOS SÍNTOMAS NEGATIVOS Y BAJOS SEP
A NIVEL FARMACOLÓGICO: ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA (5HT2A) O ACCIÓN PARCIAL SOBRE LA
DOPAMINA O LA SEROTONINA (5HT1A)

Desde una perspectiva farmacológica, la mayoría de los antipsicóticos atípicos actuales pueden ser definidos
como antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos con antagonismo del receptor de serotonina 5HT2A que
acompaña al antagonismo del receptor D2 de manera simultánea.
Además de estas, las acciones farmacológicas que en teoría facilitan el perfil clínico de los antipsicóticos
atípicos de SEP reducidos y menos hiperprolactinemia, con acciones antipsicóticas comparables incluyen el
agonismo parcial sobre los receptores 5HT1A y D2.
Sin embargo, no todos los antipsicóticos atípicos son antagonistas o bloquean únicamente a estos tipos de
receptores, sino que además actúan en otros receptores adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos,
histaminérgicos e incluso en otros receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos (5HT1, 5HT3, D3, D4 etc.)
pero nunca afectan a todo el espectro general de receptores. Es por eso por lo que las diferencias
terapéuticas (o clínicas) se relacionan directamente o están estrechamente relacionadas con el peculiar
mecanismo de acción de cada uno de los fármacos antipsicóticos atípicos.

DIBUJO 25: PATRÓN DE UNIÓN DE LOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS











 24) ¿Tipos de antipsicóticos atípicos? Describa sus diferencias en el modo de acción.

Existen al menos 4 tipos principales, según la acción que causa sus efectos antipsicóticos:
- ANTAGONISTA AL RECEPTOR D2 Y AL RECEPTOR 5HT2A SEROTONINÉRGICO (ASD): La acción bloqueadora
serotoninérgica estimula la liberación de dopamina, compitiendo con el fármaco por la ocupación de los
receptores D2, generando un nivel de ocupación más cercano al equilibrio necesario para beneficiar todos los
síntomas.
- ANTAGONISTAS D2 CON DISOCIACIÓN RÁPIDA: sistema "golpea y huye": el fármaco se une al receptor D2
pero rápidamente se disocia. Sin embargo su acción perdura más allá de este contacto, lo bastante para
mantener los síntomas positivos bajo control, aunque no lo suficiente como para provocar efectos
secundarios.
- AGONISTAS PARCIALES D2 (APD): se unen con los receptores D2 pero no los activan al mismo nivel que el
agonista natural. De este modo, estabilizan la acción dopaminérgica, puesto que mejoran la actividad donde
hay déficit y la mantienen bajo control donde hay exceso.
- AGONISTAS SEROTONINERGICOS PARCIALES EN LOS RECEPTORES 5HT1A: actúan frenando la actividad de las
neuronas serotoninérgicas uniéndose a los autorreceptores en la región somatodendrítica. De este modo se
reduce la liberación de serotonina y ésta no se une a los receptores 5TH2A de las n. dopaminérgicas,
generando el mismo efecto que los del primer grupo.

25) Antipsicóticos atípicos. Relación funcional entre los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos.

Para entender la relación primero hay que conocer un poco el sistema serotoninérgico:

- SINTESIS DE LA SEROTONINA Y TERMINACION DE LA ACCION

La serotonina es sintetizada a partir del triptófano- transportado desde el plasma por un transportador
específico/bomba protónica- mediante una cadena de dos enzimas: primero la triptófano hidroxilasa
(TRY-OH) convierte el triptófano en 5-hidroxi-triptofano y entonces la amino-acido-decarboxilasa
aromática (AAAC) convierte la 5HTP en 5HT. Después se almacena en vesículas sinápticas por el
transportador de monoaminas (VMAT2). Tras la neurotransmisión, su acción se finaliza por destrucción
enzimática mediante la MAO (MAO-B en el interior de la célula y MAO-A en el exterior). Tiene más
afinidad con la MAO-A. También puede ser recaptada por el transportador presináptico SERT,
específico para la serotonina, y almacenada para su posterior uso.

DIBUJO 26: CICLO DE LA SEROTONINA











 Principales vías serotoninérgicas: posee proyecciones ascendentes y descendentes

- Cerebelo - Hipocampo
- Amígdala - Prosencéfalo Basal
- Hipotálamo - Córtex Prefrontal y Parietal
- Tálamo - Médula espinal (vías descendentes del dolor)
- N. accumbens y estriado


- RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

La serotonina tiene muchos subtipos distintos de receptores. Existen dos subtipos presinápticos, 5HT1A Y
5HT1B/D. Además hay otros muchos postsinápticos, como 5HT1A, 5HT1B/D, así como 5HT2A, 5HT2C, 5HT3,
5HT4, 5HT5, 5HT6 Y 5HT7.
Los receptores presinápticos de 5HT (5HT1A y 5HT1B/D) son autorreceptores que detectan la presencia de
5HT ocasionando un corte en la liberación y en el flujo neuronal de la misma.
Los receptores 5HTB/D se encuentran en el axón terminal, y la ocupación de este receptor (autorreceptor
terminal) ocasiona un bloqueo de la liberación de 5HT. Los receptores 5HT1A están en la región
somatodendrítica, y su ocupación produce un enlentecimiento del flujo eléctrico a lo largo de la neurona
serotoninérgica, reduciendo la liberación de 5HT. El bloqueo de cualquiera de los dos autorreceptores
generará un aumento en la liberación de 5HT.

RECEPTORES 5TH QUE HACEN
PRESINÁPTICOS
5TH1B/D Región axonal. Inhibe la liberación
de serotonina
5TH1A Región somatodendrítica. Inhibe
el flujo eléctrico en la neurona
serotoninérgica, reduciendo la
liberación de serotonina


RECEPTORES 5HT QUE HACEN QUE PROVOCA
POSTSINÁPTICOS
5HT1A Inhibe las neuronas piramidales Regula las hormonas, la
corticales (en la zona del axón cognición, la ansiedad y la
próxima al soma de la neurona g.) depresión.
Inhibe las neuronas 5HT y
estimula la expresión génica
5HT2A Estimulan las neuronas
piramidales corticales (glut). Tienen un papel sobre el sueño y
Inhiben las neuronas las alucinaciones.
dopaminérgicas estriatales/de la Propiedades antidepresivas
sustancia negra (v. nigroestriada)
 5HT2C Inhiben liberación de dopamina y
noradrenalina en el córtex desde Papel sobre la obesidad, humor y
el tronco cerebral. cognición.
Inhibe la vía DA mesolímbica Propiedades antidepresivas.
(estimula GABA que inhibe
neuronas Glu. que sinaptan
directamente con la
v.mesolímbica)
5HT3 Regula las interneuronas Media el vómito a través del
inhibidoras en el córtex nervio vagal. Modula liberac. NT.
Su bloqueo tiene potenciales
propiedades antidepresivas.
5HT6 En investigación Liberación de factores
neurotróficos (ej. BDNF)
5HT7 Estimula n. GABA dentro del Rafe Parece estar asociado a los ritmos
haciendo feedback negativo con circadianos, sueño y humor.
neuronas 5HT. Su bloqueo tiene potenciales
Estimula n. GABA del CPF que acciones antidepresivas.
inhibe la liberación de Glutamato
en las n. piramidales

LOS RECEPTORES 5HT1A Y 5HT2A TIENEN ACCIONES OPUESTAS SOBRE LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA.

- EL RECEPTOR 5HT2A ES UN FRENO DOPAMINÉRGICO EN LA VÍA NIGROESTRIATAL, DE FORMA DIRECTA E
INDIRECTA (y otras):

Podemos encontrar este receptor a nivel cortical, inervando neuronas piramidales glutamatérgicas. Estas
neuronas inervan neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, a través de una interneurona GABA. Al
unirse a estos receptores, la serotonina estimula la neurona piramidal, que a su vez estimula la liberación de
GABA, inhibiendo la vía dopaminérgica nigroestriada. Otras vías pueden verse afectadas de otro modo (ver
abajo).
Por otro lado, también hay receptores 5HT2A en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y el
estriado. Las neuronas serotoninérgicas, que parten del rafe, inervan las neuronas dopaminérgicas de dos
maneras: directamente, a través de receptores 5HT2A postsinápticos en las neuronas dopaminérgicas, o
indirectamente, a través de una interneurona GABAérgica que inhibe la neurona serotoninérgica. En ambos
casos el resultado es la inhibición de estas neuronas. Estas conexiones pueden localizarse a la altura del soma
de la neurona DA (en la sust. negra) o a la altura del axón de la neurona DA (en el estriado).
- EL RECEPTOR 5HT1A ES UN ACELERADOR DOPAMINÉRGICO EN LA VÍA NIGROESTRIADA, DE FORMA
DIRECTA E INDIRECTA: Dado que este autorreceptor inhibe el flujo de la neurona serotoninérgica, y por tanto
la liberación de serotonina, la serotonina no se une a los receptores 5TH2A postsinápticos de las neuronas
dopaminérgicas, por lo tanto no las inhibe, o las "desinhibe", lo cual se traduce en activación dopaminérgica.
Puede ejercer esta acción directamente en la sustancia negra/estriado, como autorreceptor, o en el córtex,
como receptor postsináptico localizado cerca del soma de la neurona glutamatérgica descendente. De este
modo, inhibe la liberación de glutamato en el estriado. Esto tendrá diferentes consecuencias según la vía. En
la vía nigroestriatal, estimula la dopamina, al estar mediada por una neurona GABA. En la vía mesolímbica,
que se conecta directamente, esto resulta en inhibición. En la vía mesocortical, también conectada mediante
interneurona GABA, este receptor estimula la dopamina.

Podría haber implicación de la serotonina en la esquizofrenia. La escasez de serotonina podría provocar un
exceso de receptores 5HT1A y generar una caída aún mayor que causara un déficit de inhibición de la
dopamina por parte de la serotonina.

DIBUJO 26: RECEPTORES 5HT1A Y 5HT2A: EL ACELERADOR Y EL FRENO DOPAMINÉRGICO

26) Modo de acción y diana farmacológica de los antagonistas dopaminérgicos / serotoninérgicos (ASD).
Enumere los efectos en función del receptor objeto de la acción del fármaco.

- ANTAGONISMO 5TH2A Y D2. BLOQUEO DEL RECEPTOR 5HT2A ESTIMULA LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA

Muchos antipsicóticos atípicos son antagonistas del receptor 5TH2A así como del dopaminérgico D2. Se les
denomina ASD. Algunos estudios sugieren que son agonistas inversos del 5TH2A, pero la diferencia no está
muy clara.
El antagonismo 5HT2A causa liberación de dopamina en el estriado. Al bloquear la inhibición dopaminérgica,
"corta el cable de freno", desinhibe la célula dopaminérgica estimulando la liberación. Esto lo hace desde
todas las vías ya mencionadas (modulando las vías glutamatérgicas a nivel cortical o directamente desde el
rafe a la sustancia negra o al estriado).
A la vez, el antagonismo D2 bloquea la transmisión dopaminérgica, actuando como un freno para el exceso
dopaminérgico que puede darse en algunas regiones. Ambas acciones son opuestas, generando una especie
de equilibrio dopaminérgico que ayuda a estabilizar el cerebro esquizofrénico. En el estriado, esto se traduce
en que, en lugar de una ocupación superior al 80% de receptores D2 (que sería el umbral para producir SEP),
la ocupación es de un 60% aproximadamente, ya que la dopamina liberada compite con el fármaco para
ocupar los receptores D2. (ver más sobre los efectos secundarios en la próxima pregunta)
En el caso de los antipsicóticos convencionales, administrado a dosis efectivas se estima que hasta un 90%
de los receptores D2 son bloqueados en todas las vías dopaminérgicas del cerebro. Este grado de bloqueo de
los receptores D2 en núcleo accumbens de la vía mesolímbica dopaminérgica es presumiblemente necesario
para reducir los síntomas psicóticos positivos, pero, por otro lado, este mismo grado de bloqueo en el
estriado ocasiona SEP y discinesia tardía.

DIBUJO 27: BLOQUEO 5HT2A Y D2: COMPETENCIA POR OCUPAR LOS RECEPTORES D2






















- AGONISMO PARCIAL 5TH1A: ESTIMULA LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA EN LA VÍA NIGROESTRIATAL(ver
pregunta 31)

Como se ha mencionado, el receptor 5HT1A presináptico puede actuar como un autorreceptor. Se encuentra
en la región somatodendrítica y reduce el flujo de la neurona serotoninérgica, por tanto estimulando menos
los receptores 5HT2A, y "desinhibiendo" la neurona dopaminérgica y estimulando la liberación de
dopamina. Esta sería una de sus vías de acción, la que acontece dentro del circuito nigroestriatal.
Por otro lado, también hay receptores 5HT1A postsinápticos. De este modo, al estimular estos receptores
con agonistas parciales, la neurona piramidal no puede estimular el GABA en el estriado, y la neurona
dopaminérgica se desinhibe, una vez más. Los receptores 5HT1A de las neuronas del córtex prefrontal actúan
como inhibidores de la liberación de glutamato (de manera directa), justo al contrario que los 5HT2A.
Podríamos decir que el receptor 5TH1A es el "acelerador dopaminérgico" mientras que el 5HT2A es el "freno".

Se puede conceptualizar la acción de estos antipsicóticos como la de agentes que "ponen a punto" la
producción de dopamina en varias regiones cerebrales, optimizando su funcionamiento. En algunos casos,
esto puede suponer un aumento de la actividad de la dopamina y en otros una disminución.
La acción de los ASD tiene efectos en red sobre la liberación dopaminérgicas, dado que no sólo disminuyen su
actividad mediante el bloqueo D2, sino que también incrementan su liberación y por tanto la actividad
dopaminérgica en los receptores D2 y D1. Qué acción predomina en qué área del cerebro es un tema de
investigación intenso actualmente.

Los antipsicóticos atípicos tienen algunas de las combinaciones de propiedades farmacológicas más complejas
en psicofarmacología. Mas allá del antagonismo de 5HT2A Y D2, los agentes de esta clase interactúan con otros
muchos subtipos de receptores para dopamina y serotonina y tienen efectos sobre otros sistemas
neurotransmisores también. Algunas de estas múltiples propiedades farmacológicas pueden contribuir a los
efectos terapéuticos de los antipsicóticos atípicos (ej. Efectos antidepresivos, antimaníacos y ansiolíticos)
mientras que otros pueden contribuir a sus efectos secundarios (ej. Efectos hipnótico-sedantes y
cardiometabólicos). No hay dos antipsicóticos atípicos con las mismas propiedades de unión, lo que
probablemente ayuda a explicar porque todos tienen propiedades clínicas distintas. Algunas de las
propiedades de unión adicionales son:


- RECEPTORES 5HT2C: MODULA LIBERACIÓN DE DOPAMINA Y NOREPINEFRINA

Se trata de un novedoso acercamiento a los antipsicóticos, ya que la estimulación de estos receptores
suprime la liberación de dopamina, especialmente en la vía mesolímbica y no tanto en la vía nigroestriatal.
Los receptores 5HT2C se encuentran en interneuronas GABA tanto en el córtex como en el tallo cerebral, y
al ser estimulados se libera GABA, e inhiben neuronas de DA y NA.
La estimulación de estos receptores también genera pérdida de peso, por lo que está en desarrollo como
fármaco contra la obesidad (lorcaseína).
Por otro lado, el bloqueo de los receptores 5HT2C estimula la liberación de dopamina y norepinefrina en el
córtex prefrontal, por lo que tienen acciones procognitivas y antidepresivas. Varios antidepresivos tienen
esta propiedad. También genera aumento de peso (al contrario que la estimulación).
Los antipsicóticos con esta propiedad fuerte son especialmente las pinas, incluyendo aquellas con acciones
antidepresivas probadas, como la quetiapina y la olanzapina, y quizá la asenapina. En combinación con
fluoxetina (ISRS), pueden servir para la depresión bipolar.

DIBUJO 28: RECEPTORES 5HT2C Y LA LIBERACIÓN DE DOPAMINA Y NOREPINEFRINA

- RECEPTORES 5HT3: MODULA LIB. SEROTONINA, ACETILCOLINA, NOREPINEFRINA, DOPAMINA, HISTAMINA

Regulan la liberación de todos estos neurotransmisores a través de las neuronas GABA inhibitorias en
diversas áreas cerebrales. También participa en el control del vómito y náuseas a través del nervio vagal.
El bloqueo de estos receptores puede servir para controlar las náuseas y el vómito en la quimioterapia.
Asimismo, el bloqueo de receptores 5HT3 impide que se libere GABA que inhiba la liberación de los NT, por lo
tanto el bloqueo estimula la liberación de todos estos NT en el córtex, por lo que puede servir como agente
antidepresivo y procognitivo. Ej: mirtzapina.
Sólo la clozapina posee propiedades fuertes de unión con este receptor, pero no participa en sus acciones
antipsicóticas.

DIBUJO 29: RECEPTOR 5HT3 Y LOS NEUROTRANSMISORES DEL AROUSAL












-RECEPTORES 5HT6: MODULA LIB. ACETILCOLINA

El bloqueo de este receptor estimula la liberación de acetilcolina, mejorando el aprendizaje y la memoria en
ensayos animales. Los antagonistas 5HT6 sirven como agentes procognitivos para los síntomas cognitivos de
la esquizofrenia cuando se añaden a un antipsicótico atípico.
Poseen unión fuerte con estos receptores la clozapina, olanzapina y asenapina.

- RECEPTORES 5HT7: MODULA LIB. SEROTONINA y GLUTAMATO

Los receptores 5TH7 pueden hallarse en las neuronas GABA del rafe o corticales. Al unirse, la serotonina
excita la neurona GABA, inhibiendo la liberación de serotonina en el rafe (feedback negativo), y de glutamato
en el córtex. Por tanto, el bloqueo de estos receptores promueve la liberación de serotonina, especialmente
combinado con un inhibidor de la recaptación de la serotonina, y del glutamato.
Se cree que los antagonistas de este receptor serían reguladores del sueño, el ritmo circadiano y el humor.
Varios antidepresivos tienen acciones antagonistas 5HT7. Varias pinas y donas tienen unión con este
receptor. Podría contribuir a las acciones antidepresivas de algunos antipsicóticos como la quetiapina.

- RECEPTORES 5HT1B/D: MODULA LIB. SEROTONINA

Se trata de autorreceptores localizados en los terminales axónicos presinápticos de las neuronas
serotoninérgicas. Su estimulación bloquea directamente la liberación de serotonina desde el terminal. Su
bloqueo puede fomentar la liberación de 5HT, y por tanto tener acciones antidepresivas.

DIBUJO 30: RECEPTORES 5HT6, 7 y 1B/D






27) Relación de lo anterior con los efectos conductuales y fisiológicos. Síntomas positivos, negativos,
síndrome extrapiramidal (SEP) e hiperprolactemia.

- EL ANTAGONISMO 5HT2A REDUCE LOS SEP

Las neuronas serotoninérgicas en la vía nigroestriada pueden actuar a nivel somatodendrítico y a nivel
axonal para inhibir a las neuronas dopaminérgicas. Las neuronas serotoninérgicas del rafe pueden inhibir a las
neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, donde está su soma, o bien puede inhibir la liberación
dopaminérgica directamente en el estriado, donde están los axones. En ambos casos, un receptor 5HT2A
media la acción, directamente o mediante neurona GABA.
También inhiben esta liberación mediante el circuito cortical. Excitando las neuronas glutamatérgicas que
sinaptan con la sustancia negra (vía nigroestriatal), provocan la liberación de GABA en esta vía que inhibe las
neuronas dopaminérgicas.
¿Cómo reduce el bloqueo 5HT2A los SEP?. Primero, las acciones antagonistas D2 bloquean estos receptores.
Si esto persiste, se provocarían los SEP. Pero al actuar el antagonismo 5HT2A, las neuronas dopaminérgicas
se desinhiben, estimulando la liberación de dopamina. Entonces, la dopamina compite con la medicación en
la ocupación de los receptores D2, y reduce su unión lo suficiente para eliminar los SEP.
Esto se ha confirmado mediante estudios de neuroimagen, que muestran una ocupación aproximadamente
del 60-70% de los receptores D2 estriatales con una dosis clínicamente efectiva de antipsicóticos atípicos.
Por el contrario, con una dosis efectiva de antipsicóticos clásicos, la ocupación llega al 90%, provocando la
neurolepsis y los SEP. El 70% de ocupación es suficiente para disminuir los síntomas positivos, pero no genera
SEP. Podría decirse que los ASD generan una ventana terapéutica: crean una franja de margen entre la dosis
que palia los síntomas positivos (una ocupación del 80% o más en la vía mesolímbica) y la que causa SEP (una
ocupación del 80% o más de la vía nigroestriatal) al no provocar el mismo nivel de activación en todas las
áreas cerebrales.
Si bloquear los receptores 5HT2A es como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores 5HT1A es como
pisar el acelerador, esto podria servir para explicar porque estas acciones que liberan dopamina desde el
estriado podrian sumarse la una a la otra. Tambien podria explicar porque los antipsicoticos con antagonismo
5HT2A potente o propiedades de agonistas/agonistas parciales de 5HT1A potentes o con ambas acciones,
tienen una incidencia reducida de SEP. Asi tanto cualquiera de las dos acciones farmacologicas aisladas o
ambas acciones juntas podrian contribuir a los perfiles antipsicoticos atipicos de ciertos farmacos
antipsicoticos atipicos especificos.

DIBUJO 31: ANTAGONISMO 5HT2A REDUCE LOS SEP













- EL ANTAGONISMO 5HT2A MEJORA LA HIPERPROLACTINEMIA
La serotonina y la dopamina tienen roles recíprocos en la regulación de la secreción de prolactina de las
células lactótropas de la pituitaria.
- La dopaminaà inhibe la liberación de prolactina a través de la estimulación de los receptores D2.
- La serotoninaà promueve la liberación de la prolactina a través de la estimulación de los receptores
5HT2A.
El bloqueo de los receptores D2 por un antipsicótico convencional causa la dopamina no puede seguir
inhibiendo la liberación de prolactinaà aumentan los niveles de prolactina
Los antipsicóticos de segunda generación (atípicos)à inhibición simultanea de los receptores 5HT2A y D2 por
lo que la serotonina no puede estimular más tiempo la liberación de prolactinaà esto tiende a MITIGAR LA
HIPERPROLACTINEMIA derivada del bloqueo de los receptores D2
No todos los antagonistas serotonina-dopamina, reducen la secreción de prolactina en la misma medida,
incluso algunos no la reducen en absoluto.

DIBUJO 32: ANTAGONISMO 5HT2A MEJORA HIPERPROLACTINEMIA


















- EL ANTAGONISMO 5HT2A REDUCE LOS SÍNTOMAS NEGATIVOS

Algunos expertos creen que los antipsicóticos atípicos no reducen los síntomas negativos, sino que los
convencionales los incrementan, en parte debido a las complicaciones secundarias a los SEP y el bloqueo de
receptores D2 en el estriado. Sin embargo esto no parece una explicación adecuada al compararlos.
Otro mecanismo que podría explicarlo es que los antipsicóticos atípicos, a través de sus propiedades
antagonistas 5HT2A, incrementan la liberación de dopamina en los centros del placer mesolímbicos
hipoactivos, mejorando la anhedonia. Sin embargo esto podría provocar síntomas positivos, cosa que no
ocurre, y aparentemente el efecto antagonista del receptor 5HT2A no es tan fuere en el n. accumbens.
A la luz de esto, parece ser que el mecanismo más plausible es que el antagonismo 5HT2A incrementa la
liberación de DA en el córtex prefrontal. A nivel prefrontal no hay tanto bloqueo de receptores D2, dado que
existen en muy baja concentración. La deficiencia de dopamina, ya sea primaria (hipoactividad de la vía
mesocortical) o secundaria (debida a altos niveles de 5HT) es compensada por el antagonismo 5HT2A, que
estimula la síntesis de dopamina en los terminales dopaminérgicos corticales. Lo mismo puede decirse del
agonismo parcial 5HT1A, a través de la inhibición de la serotonina. El déficit secundario de dopamina es
frecuente en pacientes con tratamiento de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que
estimulan la acción 5HT2A, generando aplanamiento afectivo y embotamiento cognitivo.

Además, la vía mesocortical está modulada a nivel del ATV por una interneurona GABA inervada por neuronas
piramidales glutamatérgicas. Al bloquear el receptor 5HT2A, se disminuye la producción de glutamato
cortical, que no estimula la neurona GABA y por tanto desinhibe la vía dopaminérgica mesocortical.
En estas mismas neuronas glutamatérgicas, en la región axónica más próxima al soma, hay receptores 5HT1A
que inhiben la neurona glutamatérgica en lugar de excitarla.

El aumento de dopamina y su actividad en áreas donde por la esquizofrenia estaba hipoactiva puede llevar a
una mejoría en los síntomas negativos, cognitivos, y afectivos que se creen mediados por esas áreas
cerebrales. Sin embargo puede persistir cierta anhedonia y falta de recompensa, debido al bloqueo en el n.
accumbens que está implicado en los síntomas positivos, por lo que es necesario "silenciarlo".

Teóricamente el tratamiento ideal para esquizofrenia, sería un fármaco que a dosis clínicas adecuadas actúe
saturando por completo los receptores 5HT2A del córtex prefrontal, mientras bloquea los receptores D2 del
área mesolímbica para reducir los síntomas positivos sin abolir los mecanismos de recompensa, bloqueando
así mismo también pocos receptores D2 nigroestriatales (relacionados con los SEP). Los antipsicóticos
atípicos con propiedades antagonistas 5HT2A al menos tan potentes como sus propiedades de antagonistas al
receptor D2 parece cumplir este rol.

DIBUJO 33: ANTAGONISMO 5HT2A INCREMENTA LA DOPAMINA EN EL CÓRTEX PREFRONTAL



















- EL ANTAGONISMO 5HT2A MEJORA LOS SÍNTOMAS POSITIVOS: ACCIONES ANTIPSICÓTICAS COMPARABLES
¿Por qué el antagonismo de 5HT2A no revierte las acciones antipsicóticas?
Aunque un antipsicótico convencional solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través de los receptores
D2, por todo el cerebro, los antipsicóticos atípicos con sus propiedades antagonistas de 5HT2A tienen acciones
netas mucho más complejas sobre la actividad de la dopamina, dado que no solo disminuyen su actividad
mediante el bloqueo de los receptores D2 sino que también incrementan su liberación, y por lo tanto la
actividad dopaminérgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina. A primera vista podría
pensarse que esto causaría síntomas positivos, pero estas acciones parecen ser muy distintas en las distintas
regiones del cerebro.

En la VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIADA y en la vía DOPAMINÉRGICA TUBEROINFUNDIBULAR hay
suficiente liberación de dopamina por parte de los antipsicóticos atípicos como para revertir en parte, las
acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia.
No parece que esto ocurra en la VIA DOPAMINÉRGICA MESOLÍMBICA, ya que las acciones antipsicóticas de
los atípicos son tan sólidas como las de los convencionales presumiblemente debido a diferencias regionales
en la forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no ejercer control sobre la liberación de dopamina.
Esto implica también que persistirá cierta deficiencia de recompensa en los pacientes tratados con atípicos,
debido al bloqueo D2 en el n.accumbens que no es tan combatido por el antagonismo 5HT2A.

De hecho, el bloqueo 5HT2A o la estimulación 5HT1A puede disminuir la liberación de dopamina
mesolímbica a través de las vías glutamatérgicas descendentes. Es posible que los efectos estimulantes de los
receptores 5HT2A sobre la liberación de glutamato pueden estar relacionadas con la producción de
alucinaciones en muchos alucinógenos que son agonistas parciales de los receptores 5HT2A.
El bloqueo 5HT2A podría disminuir la dopamina mesolímbica mediante un circuito de tres neuronas: una de
serotonina, otra de dopamina y la última de glutamato.
Las proyecciones ascendentes serotoninérgicas estimulan la liberación de glutamato en el córtex prefrontal
mediante su unión con receptores 5HT2A. Por otra parte, las vías descendentes del glutamato modulan la vía
dopaminérgica mesolímbica de forma directa. Esto supondría, entonces, que la neurona serotoninérgica
excita a la glutamatérgica descendente, y la glutamatérgica excita a la dopaminérgica. Esto podría provocar
los síntomas positivos. Si se bloquean los receptores 5HT2A, se disminuye la liberación de glutamato, y esto a
su vez reduce la liberación de dopamina mesolímbica y por tanto los síntomas positivos.

DIBUJO 34: EL BLOQUEO 5HT2A PUEDE REDUCIR LOS SÍNTOMAS POSITIVOS

- VÍNCULOS ENTRE LAS PROPIEDADES DE UNIÓN ANTIPSICÓTICAS Y LAS ACCIONES CLÍNICAS: ACCIONES
ANTIDEPRESIVAS, ANTIMANÍACAS, ANSIOLÍTICAS, E HIPNÓTICO-SEDANTES

- ACCIONES ANTIDEPRESIVAS EN LA DEPRESION UNI Y BIPOLAR
Los antipsicóticos atípicos también tienen acciones antidepresivas solos y en combinación con otros
antidepresivos. No parece probable que el antagonismo D2 o 5HT2A sean los mecanismos de esto, porque los
agentes exclusivamente con esas propiedades no son antidepresivos efectivos. Las acciones hipotéticamente
vinculadas con efectos antidepresivos son las que existen para los antidepresivos probados, aunque no todos
los antipsicóticos atípicos con potencial de mecanismo antidepresivo han demostrado ser antidepresivos en
ensayos clínicos. Mecanismos vinculados con acciones antidepresivas que son compartidas por diversos
antipsicóticos atípicos incluyen:

- AGONISMO PARCIAL DE RECEPTORES 5HT1A: se desconoce el mecanismo por el cual el agonismo
parcial de 5HT1A ejerce su posible eficacia antidepresiva, pero podria estar relacionado con la liberacion
de dopamina y norepinefrina en el CPF o con la potenciacion de los niveles de serotonina en presencia
de ISRS.
- ANTAGONISMO DE RECEPTORES 5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7 (ver arriba)
- INHIBICION DE RECAPTACION DE SEROTONINA Y/O NOREPINEFRINA (Quetiapina)
- ANTAGONISMO ALFA-2 Podría aumentar los niveles de norepinefrina, serotonina y dopamina,
(antidepresivo Mirtazapina, y varios antipsicóticos atípicos, esencialmente todas las pinas (ej.
Quetiapina) y las donas (ej. Risperidona) así como el Aripripazol).

- ACCIONES ANTIMANIACAS : Antagonismo/Agonismo parcial D2, antag. 5HT2A y agonismo parcial 5HT1A
Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psicótica, pero son antipsicóticos atípicos parecen
presentar una eficacia superior para manía no psicótica, lo que da lugar a la hipótesis principal de que el
mecanismo subyacente es el antagonismo/agonismo parcial D2 combinado con el antagonismo 5HT2A.
Sin embargo se ha demostrado para el Aripripazol y hay evidencia de eficacia preliminar para la Caripracina
que los agentes con agonismo parcial 5HT1A más potente que el antagonismo 5HT2A son también efectivos
para manía. Por tanto, las acciones antimaníacas son similares a las antipsicóticas.

- ACCIONES ANSIOLÍTICAS : Antagonismo H1 y Antagonismo M1
Un uso un tanto controvertido de los antipsicóticos atípicos es el aplicado al tratamiento de diversos
trastornos de ansiedad. Algunos estudios apuntan a una eficacia de diversos antipsicóticos atípicos para
trastorno de ansiedad generalizada y para reforzar otros agentes en otros trastornos de ansiedad, aunque
quizá sea más controvertido su uso en trastornos de estrés postraumático (TEPT). Los efectos secundarios y
las consideraciones relativas a costes, junto con la falta de aprobación normativa han pesado a la hora de
restringir esta aplicación de los antipsicóticos típicos. Es posible que las propiedades antihistamínicas H1 y
anticolinérgicas M1 sedativas de algunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos pacientes y sean
las responsables de la acción ansiolítica.






- ACCIONES HIPNOTICO-SEDANTES Y SEDANTES: Antagonismo M1, H1 y Alfa1 adrenérgicos

La sedación puede ser una propiedad positiva o negativa para los antipsicóticos. En algunos casos
particularmente para tratamientos a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico deseado,
especialmente durante la hospitalización y cuando los pacientes son agresivos están agitados o necesitan
inducción del sueño. En otros casos especialmente a largo plazo, la sedación generalmente es un efecto
secundario a evitar ya que la reducción de la activación, la sedación y la somnolencia pueden dar lugar a
deficiencia cognitiva. Cuando hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se ven comprometidos.
El bloqueo de uno o más receptores es teóricamente responsable de sedación: los receptores muscarínicos
colinérgicos M1, los receptores histamínicos H1 y los receptores adrenérgicos alfa1.
El bloqueo central de los receptores adrenérgicos alfa1 está relacionado con la sedación y la reducción de la
liberación de glutamato en las vías que conectan con la vía DA nigroestriatal. Esto reduciría la DA en esta
vía, con resultados similares a los del bloqueo 5HT2A (reducción SEP). (VER T3: Receptores adrenérgicos)
El bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa1 periféricos está relacionado con la hipotensión ortostática.
La dopamina, la acetilcolina, la histamina y la norepinefrina intervienen en las vías de activación, por lo que
no es extraño que el bloqueo de uno o as de estos sistemas puede dar lugar a sedación, así como a
problemas cognitivos.
La evidencia farmacológica apunta a que los mejores resultados a largo plazo en la esquizofrenia se obtienen
cuando la ocupación adecuada del receptor D2/5HT2A/5HT1A mejora los síntomas positivos de la psicosis más
que de una sedación no especifica resultante del bloqueo de receptores muscarínicos, histamínicos y
adrenérgicos.
La clozapina, Quetiapina e Iloperidona, son antagonistas H1 potentes. Los demás antipsicóticos tienen una
potencia moderada, excepto la Lurasidona que esencialmente no tiene unión a H1.
En cuanto a las acciones anticolinérgicas, sólo las pinas (clozapina, quetiapina y olanzapina), tienen una alta
potencia para los receptores M1.

DIBUJO 35: LAS PROPIEDADES DE UNIÓN Y LAS PROPIEDADES CLÍNICAS DE LOS ANTIPSICÓTICOS



















28) Antagonistas D2 de disociación rápida ¿Por qué se consideran antipsicóticos atípicos?

Otro mecanismo farmacológico que hace que un antipsicótico se comporte de forma atípica es la FORMA EN
LA QUE SE UNE A LOS RECEPTORES D2 POSTSINAPTICOS. En los antipsicóticos convencionales, se une de
forma fuerte, permaneciendo largos periodos y sobreviviendo a su efecto terapéutico, lo que provoca los SEP
y la discinesia. En algunos antipsicóticos atípicos, se une de forma débil y se separa rápidamente del
receptor, lo que se denomina como un tiempo rápido de apagado. Teóricamente tal agente es capaz de estar
en los receptores D2 el tiempo suficiente para ejercer su acción antipsicótica, pero tras ella lo abandona
antes de producir efectos secundarios extrapiramidales (SEP), elevación de prolactina o un empeoramiento de
los síntomas negativos. Esta disociación rápida puede darse también junto al antagonismo 5HT2A.
Un aspecto clínico interesante en los antipsicóticos atípicos es que necesitan ser administrados menos
frecuentemente de lo que requerirían para mantener los receptores D2 ocupados 24h/día. Parece ser que no
se requiere la ocupación continua del receptor para lograr acciones antipsicóticas deseadas, sino que de
hecho esta ocupación continua puede contribuir a los efectos secundarios no deseados. Puede ser
comparable a llamar a un timbre haciendo sonar el receptor D2 una vez al día, el receptor D2 sigue resonando
con las acciones antipsicóticas bastante tiempo después de que el antipsicótico lo golpee. A esto se le
denomina unión "golpea y huye". El medicamento se asocia al receptor pero se disocia antes de que llegue la
nueva dosis, por lo que la dopamina natural tiene tiempo para "limpiar" el receptor, haciéndolo más
resistente a los efectos secundarios del bloqueo crónico. Los antagonistas de disociación rápida no causan
SEP, y sí disminuyen el riesgo de discinesia tardía, más aún que los ASD, ya que no interrumpe completamente
nunca el flujo dopaminérgico. Respecto al resto de síntomas, se comporta de modo similar.
Dado que la disociación rápida generalmente significa baja potencia, esto significa que los agentes de baja
potencia (que requieren altas dosis en mg como la clozapina y Quetiapina) tienen una disociación más rápida
que aquellos de alta potencia (que requieren menos dosis en mg como la Risperidona). Esto se correlaciona
con las propiedades de estos fármacos de producir efectos secundarios motores dentro del grupo de los
antipsicóticos atípicos. Puede ayudar tambien a explicar algunas de las acciones clínicas atípicas de los
antipsicóticos como las benzamidas (sulpirida, amilsupirida) los cuales tienen baja potencia sobre los
receptores D2 pero ausencia de propiedades antagonistas 5HT2A.

DIBUJO 36: ANTAGONISTAS D2 DE DISOCIACIÓN RÁPIDA



















29) Compare las diferencias a largo plazo en el paciente de un tratamiento con antipsicóticos típicos frente
a los ASD.

Aunque los antipsicóticos convencionales reducen los síntomas positivos en la mayoría de pacientes tras unas
semanas de tratamiento, la discontinuación en la medicación ocasiona la recaída en los pacientes con
esquizofrenia en aproximadamente una tasa de un 10% al mes, por lo que a los seis meses de tratamiento
discontinuo el 50% de los pacientes ha recaído. A pesar de este poderoso incentivo para que los pacientes
sigan el tratamiento a largo plazo con antipsicóticos convencionales para evitar la recaída, el hecho es que
desafortunadamente el bloqueo de todas las vías dopaminérgicas ocasiona que muchos pacientes consideren
que los beneficios a largo plazo no compensan los problemas que causan. Esto lleva a muchos pacientes al
abandono del tratamiento, llegando a ser no cumplidores del mismo y recayendo, transformándose su vida en
un constante entrar y salir del hospital, como si fuese una puerta giratoria.
Los pacientes demasiado a menudo eligen el riesgo de recaída frente a los subjetivamente inaceptables
efectos secundarios de los antipsicóticos convencionales. Especialmente inaceptables para ellos son la
inquietud motora y los SEP como acatisia, rigidez y temblor, así como la disfunción cognitiva y retraimiento
social, anhedonia y apatía. Hay incluso la posibilidad de una alteración rara pero potencialmente fatal que ya
hemos comentado, que es llamado “síndrome neuroléptico maligno” el cual se asocia con rigidez muscular
extrema, fiebre alta coma, e incluso la muerte.
Por otro lado, los antipsicóticos atípicos, no se quedan exentos de riesgos cuando el tratamiento se prolonga,
por ejemplo, los riesgos cardiometabólico, (ganancia de peso, obesidad, riesgo incrementado de dislipidemia,
diabetes, enfermedad cardiovascular temprana y muerte prematura) además del alto coste de los mismos.
Esto está llevando a los algunos psicofarmacólogos al resurgir del interés por volver a tratamiento con
antipsicóticos convencionales, donde son menores los riesgos cardiometabólicos y los costes. Esto puede ser
aconsejable para algunos pacientes que presentan una fuerte respuesta terapéutica con dosis bajas de
antipsicóticos convencionales y por lo tanto muestran mejoría en sus síntomas positivos sin empeorar los
negativos (neurolepsis). Es interesante señalar que antipsicóticos convencionales (como la Loxapina,
Ciamamacina y el Sulpirida) pueden sobre todo a bajas dosis tener propiedades farmacológicas de los
antipsicóticos de segunda generación. Seleccionar el antipsicótico a administrar en un paciente individual,
requiere sopesar la discinesia tardía, los SEP, la neurolepsis y los riesgos cardiometabólicos de forma
individualizada, es necesario entender las diferentes propiedades no solo de los antipsicóticos convencionales
comparados con los atípicos sino tambien de cada uno dentro de su respectivo grupo en comparación con el
resto.
Se puede afirmar con cierta seguridad, que un tratamiento prolongado de por vida con antipsicóticos
convencionales resulta insostenible para nadie. Las graves secuelas a largo plazo y los efectos secundarios
impiden en gran medida el desarrollo de una rutina. Su uso puede ser útil de manera puntual, pero no como
primera línea de tratamiento. Los antipsicóticos atípicos ofrecen muchas posibilidades nuevas, pero habrá
que encontrar el apropiado para cada paciente.









30) Agonistas parciales D2 (APD) ¿Por qué pueden ser considerados antipsicóticos atípicos? Modo de
acción.

Otra propiedad que hace que un antipsicótico sea atípico es el AGONISMO PARCIAL D2 (DPA). Estos agentes
pueden estabilizar la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la
plena estimulación de los receptores D2.
Los agonistas parciales actúan en los receptores acoplados a proteínas G, teóricamente se unen al receptor
D2 de una forma que no es ni tan antagonista como un antipsicótico convencional (demasiado frio: con
acciones antipsicóticas pero con SEP) ni demasiado agonista como la propia dopamina o la anfetamina
(demasiado caliente: con síntomas positivos de psicosis). SE UNE DE UNA FORMA INTERMEDIA (EN SU JUSTA
MEDIDA CON ACCIONES ANTIPSICÓTICAS, PERO SIN SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES), dejando la transducción
de la señal en intensidad intermedia. Dentro del espectro agonista-antagonista, hay diferentes grados, y el
equilibrio necesario es diferente para cada fármaco.
Una característica asombrosa de los receptores D2 es que SÓLO ES NECESARIA UNA CANTIDAD MINIMA DE
TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL A TRAVÉS DE LOS RECEPTORES D2 EN EL ESTRIADO PARA QUE UN AGONISTA
PARCIAL DEL RECEPTOR D2 EVITE LOS SEP. Así un grado muy bajo de actividad del agonista parcial (actividad
intrínseca) puede tener una serie de consecuencias clínicas muy diferentes en comparación con un receptor
D2 totalmente bloqueado. Los agonistas parciales capaces de tratar la esquizofrenia se sitúan hacia el extremo
izquierdo de los agonistas parciales D2, cerca del antagonismo pero sin llegar. Por el contrario, la dopamina,
el agonista total natural, se sitúa en el extremo dcho. del espectro de los agonistas parciales D2. Los agentes
capaces de tratar la enfermedad de Parkinson (ej. Ropinirol y Pramipexol) se sitúan en este extremo.
Pequeños desplazamientos desde la izq. del espectro hacia la derecha, pueden tener profundos efectos sobre
las propiedades clínicas de un antipsicótico: un poco demasiado cercano a un antagonista puro (extremo izq.)
y resulta un antipsicótico convencional con SEP a menos que tenga otras propiedades 5HT2A/5HT1A. Un poco
de más hacia la dcha., es capaz de empeorar síntomas positivos de esquizofrenia y también de provocar
náuseas y vómitos intolerables. La solución intermedia es un antipsicótico tolerable sin SEP a altas dosis y un
antidepresivo tolerable a bajas dosis. Ej.: agentes más antiguos como la Sulpirida, se sitúan escasamente
fuera de la parte antagonista del espectro sin acciones 5HT2A o 5HT1A suficientes para obviarlos y por eso
tienen SEP reducidos, aunque no nulos, con actividad antipsicótica a altas dosis, (pudiendo llegar a
comportarse como un antipsicótico típico con dosis muy altas), mas acciones clínicas anecdóticas y aun poco
probadas de tipo antidepresivo y sobre síntomas negativos a bajas dosis.
Por tanto existe una franja intermedia dentro de la cual los antipsicóticos APD ejercen su acción de
antipsicóticos atípicos.

DIBUJO 37: AGONISTAS PARCIALES D2
























31) Agonistas parciales 5HT1A ¿Por qué pueden ser considerados antipsicóticos atípicos? Modo de acción.

EL AGONISMO PARCIAL AL RECEPTOR 5HT1A TAMBIEN PUEDE HACER QUE UN ANTIPSICOTICO SEA ATIPICO.
Algunos antipsicóticos atípicos tienen la habilidad para actuar sobre los receptores 5HT1A como agonistas
completos o como agonistas parciales (agonista parcial serotoninérgico o APS).
El agonismo parcial al receptor 5HT1A tambien puede reducir los SEP. Estos receptores pueden regular la
liberación de dopamina en el estriado, directamente desde el rafe (autorreceptores 5HT1A) o indirectamente
disminuyendo la actividad de las vías glutamatérgicas descendentes (receptores 5HT1A postsinápticos).
La liberación de dopamina aumentada en el estriado por la acción de los APS mejoraría los SEP, en la
pituitaria reduciría el riesgo de hiperprolactinemia y en el córtex prefrontal mejoraría los síntomas
negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. (Ver preguntas anteriores)
La reducción en la liberación de glutamato en el córtex prefrontal podría teóricamente reducir los síntomas
positivos, por lo tanto, la acción agonista 5HT1A tiene efectos en red similares al antagonismo 5HT2A.
Algunos antipsicoticos atipicos tienen potentes propiedades agonistas parciales de receptor 5HT1A, en
particular los dos pips y un rip (aripripazol, brexpiprazol y caripracina) tienen acciones agonistas parcial de
5HT1A no solo mas potentes que sus acciones antagonistas de 5HT2A sino comparables a sus acciones
antagonistas D2. Las acciones antagonistas de 5HT2A tambien pueden contribuir a las propiedades atipicas de
estos agentes pero la reduccion de SEP en estos agentes probablemente recibe un empuje principal por la
presencia adicional de potentes acciones de agonistas parciales 5HT1A. Acciones de agonista parcial de 5HT1A
clinicamente relevantes en potencia estan presentes para una pocas pinas (especialmente clozapina y
quetiapina) y algunas de las donas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasidona).


DIBUJO 38: AGONISTAS PARCIALES 5HT1A

32) Riesgo cardio-metabólico y antipsicóticos ¿A qué se debe este riesgo?

Los antipsicóticos, especialmente los atípicos, están relacionados con factores de riesgo cardiometabólico,
como la ganancia de peso y la obesidad, y predisponen a padecer dislipemia, diabetes, enfermedad
cardiovascular temprana y muerte prematura. El riesgo es acumulativo con la toma sostenida del fármaco, de
manera que la alternancia entre diversos antipsicóticos puede retrasar la aparición de estos problemas.
La "autovía metabólica" comienza con el incremento de apetito y la ganancia de peso, que progresa hasta la
obesidad. Luego esto puede dar lugar a dislipemia con niveles altos de triglicéridos en ayunas, resistencia a
la insulina -> hiperglucemia -> hiperinsulemia. La hiperinsulemia avanza hacia el fallo de las células beta del
páncreas -> prediabetes -> diabetes. Entonces, el riesgo de eventos cardiovasculares como la miocarditis y
muerte prematura se dispara. Hay otro problema cardiometabólico raro pero que pone la vida en peligro,
concretamente la aparición repentina de Cetoacidosis Diabética (CAD) o Síndrome Hiperosmolar
Hiperglucémico asociado (SHH).
Otros factores influyen en el desarrollo de diabetes, algunos no controlables, como los genéticos o la edad;
otros controlables moderadamente, como la dieta, el estilo de vida, el estrés o el tabaco; y otros muy
controlables como la prescripción de un antipsicótico adecuado.
Los receptores asociados con el incremento de peso parecen ser el histamínico H1 y el serotoninérgico
5HT2C. Cuando estos receptores son bloqueados en el hipotálamo, especialmente al mismo tiempo, los
pacientes aumentan de peso. En parte se debe al aumento del apetito mediado por centros hipotalámicos.
Sin embargo, el peso no explica totalmente las complicaciones cardiometabólicas. Algunos antipsicóticos
atípicos aumentan los niveles de triglicéridos en ayunas y generan resistencia a la insulina sin pasar por
aumento de peso. Esto está mediado supuestamente por un mecanismo desconocido, el hipotético receptor
X, que podría actuar desde el tejido adiposo, hepático y musculoesquelético.
Una teoría para explicar la presencia de CAD/SHH podría ser el bloqueo de los receptores muscarínicos
colinérgicos M3 que se encuentran en las células pancreáticas beta, lo que reduce la liberación de insulina,
pudiendo llevar al CAD/SHH en pacientes vulnerables. Es por ello que es importante conocer en qué punto de
la autovía metabólica se encuentra un paciente. A largo plazo contribuye al fallo de estas células,
contribuyendo a la aparición de diabetes.
Hay varios puntos de la autovía metabólica en las que los antipsicóticos pueden producir riesgo, por lo que es
conveniente monitorizar a los pacientes:

1. Monitorizar la línea base del peso, el IMC, la presión arterial, la glucosa y los niveles de triglicéridos
en ayunas, así como la historia familiar de diabetes.
2. Estar pendientes al aumento del apetito y de peso, pudiendo intervenir mediante la dieta y el estilo
de vida.
3. Medir los triglicéridos en ayunas, la dislipemia y la resistencia a la insulina después de empezar con
un antipsicótico nuevo. Si se ha dado un aumento, cambiar de antipsicótico.
4. En pacientes de alto riesgo, (obesos, con dislipemia, prediabetes o diabetes) monitorizar todos los
parámetros así como la circunferencia de la cintura, y estar atentos a la aparición de CAD/SHH.

Aunque todos los antipsicóticos atípicos comparten el riesgo cardiometabólico, en realidad hay un espectro
de riesgo entre los diversos agentes:
- Alto riesgo metabólico: pinas (sobre todo clozapina, olanzapina)
- Moderado riesgo metabólico: donas (Risperidona, Paliperidona, Iloperidona) y Quetiapina
- Bajo riesgo metabólico: Ziprasidona, Aripripazol, Lurasidona, Iloperidona, Asenapina ¿Brexpiprazol?
¿Caripracina?

DIBUJO 39: RIESGOS CARDIOMETABÓLICOS Y RECEPTORES IMPLICADOS

33) Efectos secundarios de los antipsicóticos. Causas funcionales y receptores implicados.

Los efectos secundarios que pueden presentar los antipsicóticos son:

- RIESGOS CARDIOMETABÓLICOS

Aumento del apetito y un aumento de peso progresando hacia la obesidad (receptores H1 y 5HT2C),
resistencia a la insulina y dislipidemia con incremento en los niveles de triglicéridos en ayunas (unión a
receptores aún desconocidos), finalmente la hiperinsulinemia avanza hasta un fallo de las células β
pancreáticas, prediabetes y después diabetes (a causa del fallo de las células pancreáticas). Una vez
establecida la diabetes el riesgo de eventos cardiovasculares aumenta aún más, al igual que el riesgo de
muerte prematura.
RECEPTORES IMPLICADOS AUMENTO DE PESOà H1 Y 5HT2C
RESISTENCIA A LA INSULINA Y TRIGLICERIDOS ELEVADOSà RECEPTOR DESCONOCIDO X
CAD/SHHàRECEPTORES COLINÉRGICOS M3 IMPLICADOS EN LA DISMINUCIÓN DE LA INSULINA

ADEMAS DEPENDIENDO DEL GRADO DE UNIÓN CON EL RECEPTOR D2:

- NEUROLEPSISà BLOQUEO RECEPTORES D2 DEL ÁREA LIMBICA VENTRAL DEL ESTRIADO (N.ACCUMBENS)
ademas de reducir los sintomas positivos en la esquizofrenia, se bloquean los mecanismos de
recompensa dejando a los pacientes anhedónicos, faltos de motivacion y con un interes reducido por las
actividades de ocio e interaccion social.

- EMPEORAMIENTO DE LOS SINTOMAS NEGATIVOS Y COGNITIVOSà BLOQUEO DE LOS RECEPTORES D2
DE LA VIA MESOCORTICAL (donde previamante hay una disminucion de DA en pacientes
esquizofrenicos). “Sindrome deficitario inducido por neurolepticos”.

- SÍNTOMAS EXTRAPIRAMIDALES (SEP) Y DISQUINESIA TARDÍAà BLOQUEO RECEPTORES D2 DE LA VIA
DOPAMINERGICA NIGROESTRIADA.

- ELEVACIÓN DE PROLACTINAàBLOQUEO DE LOS RECEPTORES D2 DE LA VIA TUBEROINFUNDIBULAR

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS NO DESEADOS

- BLOQUEO DE LOS RECEPTORES COLINERGICOS MUSCARINICOS M1 à SEQUEDAD BUCAL, VISIÓN
BORROSA, SOMNOLENCIA, ESTREÑIMIENTO Y ENLENTENCIMIENTO COGNITIVO

- BLOQUEO DE LOS RECEPTORES DE HISTAMINA H1à AUMENTO DE PESO Y SOMNOLENCIA.

- BLOQUEO DE LOS RECEPTORES Α1 ADRENERGICOS à PROBLEMAS CARDIOVASCULARES (HIPOTENSIÓN
ORTOSTÁTICA) Y SOMNOLENCIA.

34) ¿Cómo han de controlarse estos efectos secundarios en el seguimiento a un paciente?

En cuanto a los riesgos cardiometabólicos, en la autovía metabólica hay al menos tres paradas en las que el
psicofarmacólogo debería hacer el seguimiento del paciente que toma un antipsicótico atípico y gestionar el
riesgo cardiometabólico de los mismos.
Esto empieza con un CONTROL DEL PESO E IMC para detectar aumento de peso y CONTROL DE LA GLUCOSA
EN AYUNAS para detectar el desarrollo de diabetes. Tambien significa que hay que establecer una LINEA
BASAL DE LOS NIVELES DE TRIGLICERIDOS en ayunas y determinar si hay historia familiar de diabetes.
La segunda acción es CONTROLAR SI LOS ANTIPSICOTICOS ATIPICOS ESTAN CAUSANDO DISLIPIDEMIA Y
AUMENTO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA MIDIENDO LOS NIVELES DE TRIGLICERIDOS EN AYUNAS antes
y después de poner en marcha un antipsicótico atípico.
Si el índice de masa corporal o triglicéridos e ayunas aumenta significativamente se debería plantear un
cambio a un antipsicótico diferente que no cause estos problemas. En pacientes obesos, con dislipidemia y
en estado prediabetico o diabético es especialmente importante controlar la tensión arterial, la glucosa en
ayunas y la circunferencia a la altura de la cintura antes y después de iniciar un antipsicótico atípico. Las
buenas prácticas apuntan a un seguimiento de estos parámetros en todo paciente que tome un antipsicótico
atípico. En pacientes de alto riesgo, resulta especialmente importante vigilar la aparición de CA/SHH y si es
posible reducir ese riesgo manteniendo al paciente con un antipsicótico que tenga un menor riesgo
cardiometabólico.

Otros efectos secundarios, como la sedación, pueden ser deseables en determinados momentos, como
cuando un paciente ingresa para ser hospitalizado, pero negativos a largo plazo. En casos en los que suponga
un problema, deberá tratar de prescribirse otro antipsicótico que no los cause. Lo mismo puede decirse del
resto de efectos secundarios. Normalmente lo más apropiado es recetar un antipsicótico atípico, que evitará
la mayoría de los efectos secundarios causados por el antagonismo D2, y si es necesario probar varios hasta
encontrar el perfil farmacológico más apropiado para el paciente.




35) Farmacocinética de los antipsicóticos. Enzimas y diferencias individuales. Combinación de
psicofármacos.

Farmacocinética: estudio de como el cuerpo actúa sobre los fármacos, especialmente cuando los absorbe,
distribuye, metaboliza y excreta.
Estas acciones farmacocinéticas de los psicofármacos son mediadas por el complejo enzimático intestinal y
hepático, conocido como el complejo enzimático P450 (CYP450) que se encarga de metabolizarlos. El
antipsicótico se absorbe y es transportado a través del intestino al hígado donde es biotransformado para
que pueda ser excretado por el cuerpo. Tras pasar a través de la barrera intestinal y del hígado, el fármaco
sale al torrente sanguíneo en parte como producto biotransformado y en parte como fármaco inalterado.
Se conocen varios complejos CYP450 que se clasifican de acuerdo con la familia subtipo y gen producto los cinco
más importantes son: CYP450, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 Y 3A4




No todos los individuos tienen los mismos complejos CYP450, en estos casos se dice que la enzima es
polimórfica. Por ejemplo, en torno a un 5-10% de los caucasianos son pobres metabolizadores vía CYP450
2D6 y deben metabolizar los fármacos a través de otras vías que no son tan eficientes. Otra enzima CYP450, la
2C19 tiene una actividad reducida en aprox. el 20% de los chinos y japoneses y entre el 3-5% de los
caucasianos.
Pueden existir sustancias o fármacos que inhiban la actividad de la enzima o que la induzcan. En el primer
caso, si está presente un inhibidor de enzima, debemos disminuir las dosis de fármaco, para evitar que
demasiada cantidad de fármaco pase al torrente sanguíneo sin metabolizar. Por el contrario si se trata de un
inductor de la actividad de la enzima, deberemos de aumentar la dosis si queremos que se produzcan
efectos. También podemos buscar la inhibición enzimática como objetivo terapéutico, es por ello que a veces
los antipsicóticos se administran junto con antidepresivos que disminuyen los niveles enzimáticos,
aumentando la biodisponibilidad del fármaco.

- 1A2 à relevante para los antipsicóticos atípicos (la Olanzapina, la Clozapina y Zotepina).
INHIBIDORES: el antidepresivo fluoxetina. Para la Olanzapina, en todo caso se puede dar un ligero
incremento de la sedación, pero en el caso de la Clozapina y Zotepina se incrementa además el riesgo
de ataques.
INDUCTORES: el tabaco. Cuando un paciente comienza a fumar, los niveles de Clozapina y Olanzapina
en sangre podrían caer, pudiendo causar recaídas, por lo que habría que aumentar dosis.

- 2C9 à nuevo agonista parcial de dopamina (APD) Bifeprunox es un sustrato del 2C9.
INHIBIDORES: el antifúngico fluconazol.

- 2D6 à la Risperidona, Olanzapina, Clozapina y el Aripripazol son sustratos de esta enzima, el
metabolito de la Risperidona (la Paliperidona) recientemente aprobado como nuevo fármaco
antipsicótico atípico, no es sustrato para esta enzima, por lo tanto sus niveles no se alteran cuando se
modifica la actividad 2D6.
INHIBIDORES: Varios antidepresivos son inhibidores de la 2D6

- 3A4 à Clozapina, Quetiapina, Ziprasidona, Sertindol, Zotepina y Bifeprunox.
INHIBIDORES: Varios fármacos psicotrópicos son inhibidores débiles de esta enzima, incluyendo los
antidepresivos Fluvoxamina, Nefazodona y el metabolito activo de la fluoxetina (la Norfluoxetina).
Varios fármacos no psicotrópicos son potentes inhibidores tambien de esta enzima incluyendo el
antifúngico ketoconazol, inhibidores de la proteasa (sida/VIH) y el antibiótico eritromicina).


En resumen, las interacciones farmacológicas pueden potencialmente requerir un ajuste de dosis de algunos
de estos fármacos y unas pocas combinaciones deben ser estrictamente evitadas mientras que muchas
interacciones farmacológicas son estadísticas, pero no clínicamente significativas. El prescriptor de
antipsicóticos habilidoso debe aprender si alguna interacción farmacológica de las que se dan es clínicamente
relevante.
36) Propiedades farmacológicas de los antipsicóticos individuales:

A. LAS PINAS: CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA, ZOTEPINA, LOXAPINA. Poseen propiedades ASD
más fuertes (antagonismo 5TH2A como mecanismo predominante). Algunas también poseen gran
unión con receptores H1, M1 y alfa1 por lo que pueden resultar sedativas. La mayoría poseen un alto
riesgo cardiometabólico (5HT2C y H1) y algunas poseen propiedades antidepresivas. Tienen poco o
ningún riesgo de provocar SEP.

- A1. CLOZAPINA

ANTAGONISTA serotoninérgico 5HT2A, dopaminérgico D2 (ASD) que es considerado como el antipsicótico

atípico prototípico y tiene uno de los perfiles farmacológicos más complejos de todos.
Pocos, (o ningún) SEP, no causante de disquinesia tardía y no elevador de prolactina.
Es efectivo cuando otros agentes antipsicóticos fallan y por tanto es “patrón de oro” de la eficacia en la
esquizofrenia. Tambien puede ser útil para la agresividad y la violencia en pacientes psicóticos. La clozapina es
tambien el único antipsicótico con que se ha visto una reducción en el riesgo de suicidio en la esquizofrenia.
Se desconoce qué propiedad farmacológica lleva a este nivel de eficacia, pero no parece probable que sea
simplemente el bloqueo 5HT2A, dado que puede mostrar mayor eficacia que otros antipsicóticos que
comparten esta acción.
Algunos pacientes tratados con clozapina pueden ocasionalmente experimentar un “despertar” caracterizado
por un retorno a un nivel próximo al normal tanto cognitivo como interpersonal, pero es infrecuente, aunque
esperanzador. Se ha observado en ocasiones con otros antipsicóticos atípicos, pero casi nunca con un
antipsicótico convencional.
Además, la clozapina, es el único antipsicótico asociado al mayor riesgo de desarrollar una complicación que
pone la vida en peligro, ocasionalmente fatal: La agranulocitosis (por un mecanismo desconocido)
Por este motivo, los pacientes deben tener un seguimiento de sus parámetros metabólicos.
La clozapina, especialmente en altas dosis, puede ser muy sedativa (por el potente antagonismo de los
receptores muscarínicos M1, histaminérgicos H1 y adrenérgicos α1), provocar convulsiones, excesiva salivación
y está asociada con un riesgo incrementado de miocarditis (mecanismo desconocido) así como con un mayor
grado de ganancia de peso (bloqueo de los receptores H1 y 5HT2C), además posiblemente tambien tenga el
mayor riesgo cardiometabólico de entre todos los antipsicóticos. Ocasionalmente puede provocar SHH/CDD

ASI QUE LA CLOZAPINA PUEDE TENER LA MAYOR EFICACIA, PERO TAMBIEN LOS MAYORES EFECTOS
SECUNDARIOS DE TODOS LOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS. Por ello, no se considera la clozapina como una
primera opción de tratamiento, sino que se emplea cuando otros antipsicóticos no tienen éxito.













A2. OLANZAPINA:

Tambien un ASD, pero más potente que la clozapina. Es atípica porque generalmente no causa SEP, no solo a
dosis antipsicóticas moderadas sino incluso a dosis mayores. Carece de las propiedades sedantes tan
extremas de la clozapina, pero puede sedar a algunos pacientes, dado que posee propiedades antagonistas
sobre los receptores muscarínicos M1, histamínicos H1 y adrenérgicos α1.
No suele aumentar los niveles de prolactina, aunque está asociada de forma consistente a ganancia de peso
(por sus propiedades antagonistas 5HT2C y H1) es el antipsicótico con mayor riesgo cardiometabólico junto
con la clozapina.
Mejora el humor en la esquizofrenia, y tambien en el trastorno bipolar y en la depresión resistente,
particularmente cuando se combina con antidepresivos como la fluoxetina. Quizás las propiedades
antagonistas 5HT2C, 5HT7 y α2 pueden explicar algunos aspectos de la aparente eficacia de la olanzapina
sobre los síntomas del humor.
La olanzapina debe ser considerada como un agente de segunda línea debido a sus riesgos cardiometabólicos.
Sin embargo, es una elección apropiada cuando los antipsicóticos con una baja propensión a la ganancia de
peso o alteraciones cardiometabólicas fracasan. También puede ser utilizado en urgencias vía intramuscular y
vía oral.

A3. QUETIAPINA (junto a su metabolito norquetiapina):
Es similar a la clozapina y es un ASD, y podemos encontrarla con diferentes formulaciones orales. Las acciones
farmacológicas netas de Quetiapina en realidad se deben a las acciones combinadas de su metabolito activo,
la norquetiapina.
La norquetiapina tiene propiedades farmacológicas únicas respecto a la Quetiapina, especialmente la
inhibición del transportados de norepinefrina (NET) (inhibición de la recaptación de norepinefrina) sino
tambien antagonismo 5HT7, 5HT2C y α2, así como acciones de agonista parcial de 5HT1A que podrían
contribuir al perfil clínico global de la Quetiapina, especialmente a sus solidos efectos antidepresivos. La
Quetiapina, tiene un conjunto de propiedades de unión muy complejo, y esto podría explicar porque este
fármaco parece ser mucho más que un simple antipsicótico. Posee propiedades de disociación rápida de los
receptores D2. La Quetiapina es además “muy atípico” en cuanto a que no causa prácticamente ningún SEP a
ninguna dosis, ni elevación de prolactina. Así se tiende a preferir a la Quetiapina como antipsicótico atípico
para pacientes con Parkinson que requieren antipsicóticos, debido a síntomas psicóticos provocados por los
medicamentos agonistas dopaminérgicos. También es útil en la manía y la depresión bipolar, en parte gracias
a sus propiedades agonistas parciales 5HT1A.
La Quetiapina puede provocar aumento de peso y riesgo CAD/SHH, en particular cuando se administra en
dosis moderadas a altas, ya que bloquea los receptores de histamina H1 y la norquetiapina es un potente
antagonista 5HT2C. Puede aumentar además los niveles de triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina,
posiblemente a través del mismo mecanismo farmacológico desconocido que postula para otros
antipsicóticos atípicos.
También puede ser muy sedativo, y para evitar este efecto se puede recetar una toma nocturna.






Diferentes formulaciones de la Quetiapina: actúa como varios fármacos distintos, dependiendo de la dosis y
de la formulación.

- La FORMULACIÓN IR (liberación inmediata) tiene un inicio de acción relativamente rápido y una breve
duración. En cierto sentido esto lo convierte en un hipnótico ideal, aunque no en un antipsicótico ideal.
Ocupa de forma rápida más del 60% de los receptores D2, suficientes para su acción antipsicótica, pero
después cae rápidamente. Haría falta una dosificación de más de una vez al día o dosis muy altas para
mantener una adecuada ocupación del receptor D2.

- La FORMULACIÓN XR de Quetiapina, alcanza su máximo más lentamente, aunque tiene un inicio de
acción suficientemente rápido del 60% de ocupación D2 para ser efectivo y sin la sedación de
Quetiapina IR, además su duración de acción por encima del 60% dura varias horas más que la
formulación IR.

Existe en diferentes dosis, que combinadas con las distintas formulaciones sirven para distintos fines:

- 800MG IDEAL EN LA FORMULACIÓN XRà EL ANTIPSICÓTICO QUETIAPINA: Satura completamente los

receptores H1 y 5HT2A continuamente tanto en XR como en IR, pero tiene una ocupación más consistente
por encima del 60% para los receptores D2 con la formulación XR. Tambien se produce una ocupación
sustancial de los receptores relacionados con los antidepresivos, pero la dosis de 800mg es realmente una
dosis antipsicótica y potencialmente excesiva y no tan bien tolerada para la depresión. A medida que las dosis
aumentan, se bloquean más receptores D2 y se comprometen las prop. de unión con los demás.

- 300MG IDEAL EN LA FORMULACIÓN XRàEL ANTIDEPRESIVO QUETIAPINA
Se observó que la Quetiapina tenía efectos antidepresivos en pacientes deprimidos bipolares y unipolares,
además de ayudarles a dormir y en ausencia de síntomas psicóticos. En el rango de 300mg tiene algunos de
los efectos antidepresivos más sólidos que cualquier agente en depresión bipolar. Esto no tenía mucho
sentido farmacológico para un antagonista D2-5HT2A, pero se descubrió el metabolito activo norquetiapina,
con su bloqueo de la recaptación de norepinefrina y sus propiedades de antagonista 5HT2C muy superiores a
las de la Quetiapina. Estos dos mecanismos pueden aumentar individualmente la liberación de dopamina y
norepinefrina y juntos tendrían acciones sinérgicas. Además, la Quetiapina tiene agonismo parcial 5HT1A y
antagonismo 5HT7-α2 y 5HT1B/D, propiedades teóricamente relacionadas con acciones antidepresivas.

- 50MG IDEAL EN LA FORMULACIÓN IRà EL HIPNÓTICO SEDANTE
Al disminuir la dosis, solo serían relevantes las propiedades de unión más potentes de la Quetiapina,
especialmente las propiedades antihistamínicas H1. Con la formulación IR casi todos los receptores H1 son
bloqueados en cuestión de minutos desde la administración oral, mientras que con la formulación XR este
pico no se alcanza hasta casi el momento de levantarse. Asimismo, la ocupación H1 desciende rápidamente
con la formulación IR, disminuyendo la probabilidad de resaca. No está aprobado para su uso como hipnótico
ya que puede resultar una opción cara con riesgos metabólicos.






A4. ZOTEPINA
Disponible en Japón y en Europa, pero no en EE. UU. Estructura química, relacionada con la clozapina. Aunque
normalmente es clasificada como antipsicótico atípico se han observado ciertos SEP como elevación de la
prolactina. Existe un mayor riesgo de convulsiones especialmente a dosis altas, además de un aumento de
peso y sedación (igual que con la Clozapina). Además probablemente aumenta el riesgo de resistencia a la
insulina, dislipidemia y diabetes, pero no ha sido lo bastante estudiada. A diferencia de la clozapina, sin
embargo, no hay una evidencia clara de que sea efectiva para pacientes que no logran responder a los
antipsicóticos convencionales. Es un antagonista 5HT2C, α2, y 5HT7, y un débil agonista parcial de receptores
5HT1A, además de un débil inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NET) lo que apunta a efectos
antidepresivos potenciales que aún no han sido demostrados en ensayos clínicos.

A5. LOXAPINA:
Es otro ASD con una formula estructural parecida a la de la Clozapina, pero generalmente clasificado como un
antipsicótico convencional. Tal y como se suele administrar, ciertamente tiene un perfil clínico de un
antipsicótico convencional, produciendo SEP y elevación de la prolactina. Hay de todos modos indicios de que
puede ser atípico a dosis menores de las que se usan habitualmente. Esto se ha confirmado con PET en
humanos, donde se observa su capacidad de bloquear los receptores serotoninérgicos 5HT2A, así como los
receptores D2. Está disponible en una formulación intramuscular y usualmente no causa aumento de peso,
pero su riesgo cardiometabólico no está bien determinado. Uno de sus metabolitos es un antidepresivo
tricíclico más conocido como amoxapina, con propiedades bloqueadoras de la recaptación noradrenérgica, lo
que sugiere posibles acciones antidepresivas tambien para la Loxapina.


B. LAS DONAS: RISPERIDONA, PALIPERIDONA, ZIPRASIDONA. También son en su mayoría ASD, pero poseen
un menor riesgo cardiometabólico por lo general, aunque pueden producir algunos efectos secundarios
similares a los antipsicóticos convencionales.

B1. RISPERIDONA:
La Risperidona tiene propiedades de antipsicótico atípico, especialmente a dosis menores, pero puede
resultar más “convencional” en altas dosis en cuanto a que pueden darse SEP a altas dosis, y aumento de
prolactina incluso a dosis bajas. Se usa en la esquizofrenia y manía bipolar a dosis moderadas, pero tambien
en otros estados a dosis entre bajas y moderadas, en el caso de niños y adolescentes con trastornos
psicóticos, para tratar la irritabilidad relacionada con el trastorno autista en niños y adolescentes (5-16 años)
(incluyendo síntomas de agresividad hacia los demás, autolesión deliberada, rabietas y rápidos cambios de
humor), para el trastorno bipolar (10-17 años) y para la esquizofrenia (13-17 años). Ocasionalmente y a bajas
dosis se emplea fuera de ficha para tratar agitación y psicosis relacionadas con la demencia.
Existe depot inyectable de frecuencia quincenal, además de una presentación oral de comprimidos
bucodispensable y una formulación liquida. Aunque es atípico en términos de SEP reducidos a dosis bajas, la
Tiene un riesgo moderado en el aumento de peso.
B2. PALIPERIDONA. (metabolito activo de la Risperidona)
Antagonismo de 5HT2A y D2. El perfil de unión de la Paliperidona es similar al de la Risperidona, sin embargo,
una diferencia farmacocinética es que la Paliperidona no es metabolizada hepáticamente, su eliminación se
basa en la excreción urinaria y por eso tiene menos interacciones farmacocinéticas. Otra diferencia
farmacocinética es que la forma oral de la Paliperidona se presenta con una formulación de liberación
prolongada, que la Risperidona no tiene, y puede dar lugar a una mala titulación de la Paliperidona oral. A
menudo algunos clínicos creen erróneamente que son iguales, pero no es así, cada una tiene unas
indicaciones diferentes. La Paliperidona solo necesita ser administrada una vez al día, mientras que la
Risperidona podría requerir una administración de dos veces al día para evitar sedación y ortostasis.
Los efectos secundarios de la Risperidona podrían estar relacionados en parte con la rápida absorción y los
picos de dosis superiores con una mayor fluctuación de nivel de fármaco que produce una duración de acción
más corta, propiedades que son eliminadas por la formulación de liberación controlada de la Paliperidona. A
pesar de las características similares de unión a receptor de la Paliperidona y la Risperidona, la Paliperidona
tiende a ser más tolerable, con menos sedación, menos ortostasis y menos SEP, pero puede producir
aumento de peso, resistencia a la insulina y diabetes relacionadas con su uso, así como elevaciones de
prolactina.
Está disponible en una formulación de Paliperidona en depot para administración a largo plazo cada cuatro
semanas. La formulación depot de Paliperidona tambien esta libre de los problemas potenciales de la
sedación grave.

B3. ZIPRASIDONA
Novedoso perfil. La característica diferenciadora es su escasa o ninguna propensión al aumento de peso, y su
escasa sedación, a pesar de sus moderadas acciones antagonistas 5HT2C y H1. Además, parece haber poca
asociación con la dislipidemia, elevación de triglicéridos en ayunas, aumento del intervalo QT (arritmia) o
resistencia a la insulina. Cuando los pacientes han desarrollado un aumento de peso y dislipidemia por
antipsicóticos de alto riesgo, son cambiados a este fármaco. Se desconocen las propiedades farmacológicas
que hacen esto, pero podría deberse a la ausencia de acción sobre los receptores M1 y el receptor X
(mecanismo hipotético)
Es inusual tambien por su modo de dosificación, dos veces al día y con comida (si no se administra con
comida, puede darse menor absorción). Tiene varias propiedades farmacológicas que apuntan a que podría
tener acciones antidepresivas, incluyendo antagonismo 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y α2, y agonismo parcial
5HT1A y un débil bloqueo de la recaptación de serotonina y norepinefrina.
También existe en formulación intramuscular, la cual es más eficaz.
C. OTROS: ARIPIPRAZOL, SULPIRIDA, AMISULPIRIDA, SERTINDOL, PEROSPIRONA, CYAMEMACINA,
BIFEPRUNOX. Poseen otras propiedades atípicas.

ARIPRIPAZOL.
Agonista parcial del receptor dopaminérgico D2. Además, tiene acciones de agonista parcial 5HT1A que son
más potentes que sus acciones antagonistas 5HT2A, pero menos potentes que su afinidad de unión D2 y esta
propiedad hipotéticamente contribuye en su baja producción de SEP e hiperprolactinemia.
Es efectivo para la esquizofrenia, la manía y tambien está aprobado su uso en niños y adolescentes,
incluyendo esquizofrenia (13 años en adelante) manía (10 años en adelante) e irritabilidad relacionada con
autismo (niños entre 6 y 17 años).
No tiene antagonismo receptor muscarínicos colinérgicos M1 e histamínicos H1, y por tanto generalmente no
es sedante. Tiene escasa, si es que alguna propensión al aumento de peso, dislipidemia, o resistencia a la
insulina.
Esta aprobado como antidepresivo de refuerzo en trastorno depresivo mayor resistente y se suele usar
tambien en la depresión bipolar. Sus potentes propiedades agonista parcial 5HT1A y antagonista 5HT7 son
explicaciones teóricas de potenciales acciones antidepresivas
Algunos creen que es demasiado caliente, es decir, que tiene demasiado de agonista y no suficiente de
antagonista y que sería optimizado si tuviera algo más de antagonista, ya que a veces puede ser activante en
algunos pacientes, o causar náuseas y vómitos, en lugar de tranquilizar y ser antipsicótico.
Por otro lado, hay quienes creen que es demasiado frio, pues a veces no resulta efectivo en altas dosis, y
puede tener acciones de tipo antagonista como causar acatisia en algunos pacientes, que normalmente se
reduce disminuyendo la dosis o administrando un anticolinérgico o una benzodiacepina.
Está disponible una formulación intramuscular del Aripripazol para uso a corto plazo como comprimido
bucodispensable y una formulación liquida, tambien hay depot inyectable de cuatro semanas.

SULPIRIDA.
Este agente, aunque agonista parcial D2 probablemente tenga propiedades farmacologicas muy cercanas a las
de un antagonista silecioso y podria funionar solo como agonista parcial a bajas dosis y como un antagonista
D2 mas convencional en dosis mas altas.
Generalmente causa SEP y elevacion de prolactina en dosis antipsicoticas normales. Podria ser activante y
tener eficacia sobre los sintomas negativos de la esquizofrenia y sobre la depresion a dosis bajas, donde tiene
preferencia por receptores D2.












BIFEPRUNOX
Es un nuevo Agonista Parcial D2 eficaz en los síntomas positivos de la esquizofrenia y los síntomas maniacos
del trastorno bipolar. Es interesante dado que no tiene propiedades antagonistas 5HT2A significativas, pero
empareja sus acciones APD con potentes acciones agonistas parciales serotoninérgicas 5HT1A (APS) para
alcanzar su perfil atípico de SEP reducidos y baja incidencia de hiperprolactinemia. Este fármaco, carece de las
propiedades farmacológicas asociadas con la sedación, es decir las antagonistas α1, M1, H1 de modo que no
produce sedación. De hecho, puede ser más activador que el Aripripazol y dentro del espectro de los APD se
acerca más a un agonista completo que este. Tambien puede producir más náuseas y más vómitos que el
Aripripazol. Esto puede hacer que se alcance más lentamente la toma ideal y de esta forma se retrase el inicio
de acción en situaciones de psicosis aguda o manía. No parece tener un riesgo elevado cardiometabólico. El
perfil clínico que se está formando es el de un fármaco útil para el tratamiento a largo plazo como agente de
mantenimiento en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar.

AMISULPRIDA
Al igual que la sulprida, fue desarrollada en Europa y otros paises antes de que se llegara a apreciar
plenamente el concepto de agonismo parcial dopaminergico. Hay algunas pistas clinicas que muestran que la
amisulpirida tiene estas propiedades clinicas debido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo
antagonista del espectro D2. No tiene afinidad apreciable a los receptores 5HT2A o 5HT1A que expliquen su
baja propension a SEP asi como la mejoria observada sobre los sintomas negativos en la esquizofrenia. Posee
una gran afinidad por los receptores D3, pero no se sabe cómo esto puede contribuir a su perfil clinico. Su
riesgo cardiometabólico no ha sido muy investigado. Puede producir elevacion de prolactina.
Aunque se le puede clasificar apropiadamente como agonista parcial, esta mas proxima a un antagonismo
silencioso, y solo puede funcionar como agonista parcial a dosis bajas y como un antagonista D2 convencional
a dosis mas altas.

SERTINDOL
Es un antipsicotico atipico con propiedades antagonistas 5HT2A- D2. Fue originalmente aprobado en varios
paises auropeos y retirado posteriormente a partir de estudios sobre su seguridad cardiaca y el potencial de
prolongacion del QT y finalmente reintroducido en varios paises como agente de segunda linea. Puede ser util
para algunos pacientes en los que otros antipsicoticos han fracasado y que pueden disponer de una
monitorizacion estrecha de su estado cardiaco e interacciones farmacológicas. Sus potentes acciones
antagonistas sobre los receptores α1 podrían contribuir a algunos de los efectos secundarios.

PEROSPIRONA
Es un antipsicotico atipico con propiedades antagonistas 5HT2A y D2 disponible en Japon. Sus acciones de
agonista parcial 5HT1A podrian contribuir a su eficacia antipsicótica, así como para síntomas del humor y
cognitivos. Su riesgo cardiometabólico no está bien investigado. Generalmente se administra 3 veces al día.

CYAMEMAZINA
Es otro antipsicótico desarrollado a altas dosis como un antipsicótico convencional con SEP y elevación de
prolactina, que demostró tener propiedades antagonistas 5HT2A. Disponible en varios países europeos,
especialmente usado a bajas dosis en el tratamiento de la ansiedad asociada a psicosis. Su capacidad de
producir ganancia de peso e incrementar el riesgo cardiometabólico no ha sido estudiado de forma detallada.

37) Explique y describa cómo se suelen tratar psicofarmacológicamente los síntomas, y en qué
circunstancias:

- SÍNTOMAS POSITIVOS

La acción más robusta de los antipsicóticos es generalmente su capacidad para reducir los síntomas positivos
de la psicosis (delirios y alucinaciones) Son síntomas a menudo atacados en primer lugar en la esquizofrenia.
Es muy difícil considerar otros síntomas hasta que los síntomas positivos estén de alguna forma bajo control.
Cuando la situación es urgente la administración rápida, con una inyección intramuscular de acción inmediata
puede ser necesaria y esta formulación está disponible en varios antipsicóticos atípicos y convencionales. Los
síntomas positivos tambien pueden ser tratados en situaciones de urgencia a corto plazo con una
benzodiacepina inyectable.

PRIMERA LÍNEA: antipsicótico atípico tipo ASD (antagonista serotoninérgico-dopaminérgico) o APD

(antagonista parcial dopaminérgico), no solo en la esquizofrenia sino tambien en los síntomas positivos
asociados al trastorno bipolar, enfermedad de Alzheimer, psicosis de la infancia y otros trastornos psicóticos.
La formulación depot está disponible para un antipsicótico atípico, la Risperidona (cada 2 semanas) y varios
típicos (mensualmente). Estas pueden ser útiles especialmente para pacientes no cumplidores, así como de
segunda línea después de que varios antipsicóticos atípicos fracasen.

SEGUNDA LÍNEA: La Clozapina y los antipsicóticos convencionales han sido relegadas como un tratamiento de
segunda línea de los síntomas positivos de la psicosis. Las formulaciones depot son una opción de segunda
línea en caso de fracasar en el cumplimiento de la primera prescripción

TERCERA LÍNEA: como último recurso puede considerarse la aplicación de polifarmacia (combinar un
antipsicótico con un antidepresivo o estabilizador del humor) o combinar dos antipsicóticos, frecuentemente
uno atípico y uno convencional.

DIBUJO 40: TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS POSITIVOS

- SÍNTOMAS AGRESIVOS

Los pacientes con esquizofrenia pueden ser hostiles o agresivos hacia sí mismos, su familia, el personal o la
propiedad, lo que puede presentarse en forma de intentos de suicidio, automutilación, pobre control de
impulsos, abuso de drogas, agresividad verbal, abuso físico o conducta amenazadora. Estos problemas son
tambien dimensiones de síntomas comunes en otros muchos trastornos psiquiátricos, algunos propios de la
infancia y la adolescencia, tales como trastornos de la conducta, autismo oposicionista-desafiante, retraso
mental, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, así como trastornos de personalidad, trastorno
bipolar y varios tipos de trastornos de daño cerebral incluyendo lesiones, traumatismo craneoencefálico,
accidentes cerebrovasculares y enfermedad de Alzheimer.
El tratamiento de estos síntomas es siempre controvertido, requiere un buen juicio clínico y la consideración
de otras intervenciones como la reclusión, contención y técnicas sobre el entorno antes de usar los fármacos.
El tratamiento de los síntomas agresivos con antipsicóticos es particularmente controvertido cuando el
paciente no tiene esquizofrenia y los antipsicóticos no tienen esa indicación aunque puede ser necesario
emplearlos en algunos casos. Un antipsicótico, la Risperidona ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la
irritabilidad asociada al trastorno autista en niños y adolescentes, incluyendo síntomas de agresión hacia
otros, autolesiones, rabietas y cambios de humor bruscos. Aunque tambien es frecuentemente usarlo para
ayudar a reducir la agresión y los trastornos conductuales asociados a la demencia, este empleo debe ser
cuidadosamente sopesado.

Para el tratamiento de emergencia, se emplean antipsicóticos inyectables, típicos o atípicos, o
benzodiacepinas, al igual que con los síntomas positivos.

PRIMERA LÍNEA: preferible el empleo de ASD o APD, por su mejor perfil de efectos secundarios

SEGUNDA LÍNEA: Antipsicóticos convencionales, benzodiacepinas, clozapina o estabilizadores de ánimo.

DIBUJO 40: TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS AGRESIVOS

SÍNTOMAS NEGATIVOS

Cualquier mejora que se pueda obtener en los síntomas negativos con los antipsicóticos atípicos es muy
importante dado que los resultados a largo plazo guardan más relación con la gravedad de los síntomas
negativos que de los síntomas positivos. Sin embargo ya está claro que serán necesarios efectos terapéuticos
más potentes que los que ofrece cualquier antipsicótico disponible actualmente si se requiere que tales
síntomas mejoren. Mientras tanto hay algunas aproximaciones disponibles para mejorar los síntomas
negativos a corto plazo.

PRIMERA LÍNEA: Los antipsicóticos atípicos, como los ASD y APD, son los más apropiados, ya que no
empeoran los síntomas negativos e incluso los mejora.

SEGUNDA LÍNEA: En caso de que los antipsicóticos atípicos no sean suficiente, opciones atípicas de segunda
línea son la clozapina o el amisulpiride, o bien la potenciación del antipsicótico con antidepresivos, inhibidores
de la recaptación de noradrenalina (IRN) o agentes procognitivos como el modafinil.

DIBUJO 41: TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS NEGATIVOS

SÍNTOMAS COGNITIVOS

La gravedad de los síntomas cognitivos se correlaciona con el pronóstico a largo plazo de la esquizofrenia por
lo que el tratamiento de estos síntomas es un objetivo vital. La farmacia de estos síntomas incluye los
antipsicóticos atípicos, pero no los convencionales. La potenciación con antidepresivos o estimulantes
cognitivos puede ser útil en algunos casos determinados, así como estos agentes son útiles de forma
ocasional para los síntomas negativos. Discontinuar fármacos sedantes o con propiedades anticolinérgicas
puede ser útil para mejorar los síntomas cognitivos en algunos casos. Sin embargo, se espera que múltiples
intervenciones en estudio actualmente sean capaces de tratar los síntomas cognitivos de la esquizofrenia de
forma mucho más efectiva.

PRIMERA LÍNEA: ASD o APD, al igual que con lo síntomas negativos. Discontinuar medicaciones que puedan
estar empeorando los síntomas (medicaciones sedantes o con propiedades anticolinérgicas).

SEGUNDA LÍNEA: complementar los APD o ASD con medicaciones potenciadoras de la cognición, como
antidepresivos (agonistas alfa2, agonistas parciales 5HT1A, IRN) o procognitivos (inhibidores de la
acetilcolinesterasa o AChEI, modafinil)

DIBUJO 42: TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS COGNITIVOS

SÍNTOMAS AFECTIVOS

Los síntomas afectivos son una dimensión de la esquizofrenia y una característica del trastorno bipolar, el
trastorno esquizoafectivo y por supuesto el trastorno depresivo mayor. Además, los pacientes esquizofrénicos
pueden tener un episodio depresivo mayor comórbido. Es importante tratar los síntomas afectivos en la
esquizofrenia y el trastorno bipolar no solo con un antipsicótico atípico, sino tambien si no se logra la remisión
completa, considerar la potenciación con litio, un estabilizador del ánimo o un antidepresivo para que todos
los síntomas afectivos remitan. La clozapina es el único antipsicótico que ha mostrado ser capaz de reducir las
tasas de suicidio en la esquizofrenia, aunque otros antipsicóticos pueden ser tambien útiles para lograrlo.

Para el trastorno bipolar o tt. de ánimo mixtos, con cliclación rápida o resistentes al tratamiento:
PRIMERA LÍNEA: litio, estabilizadores del ánimo, o antipsicóticos atípicos (ASD o APD)
EVITACIÓN DEL SUICIDIO: clozapina, litio

Para la esquizofrenia:
PRIMERA LÍNEA: antipsicóticos atípicos, ASD o APD.
SEGUNDA LÍNEA: clozapina, o combinar el antipsicótico atípico con estabilizadores del ánimo, o
antidepresivos como los ISRS o ISRN
EVITACIÓN DEL SUICIDIO: clozapina

DIBUJO 43: TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS AFECTIVOS


























SÍNTOMAS METABÓLICOS Y PESO

Aunque todos los antipsicóticos aprobados para su uso en EE. UU. están asociados a riesgos metabólicos, los
expertos creen que hay escalas de riesgo de ganancia de peso, así como de riesgo cardiometabólico entre
estos agentes. Hay un menor riesgo cardiometabólico en los agentes típicos, pero su utilización debe ser
considerada teniendo en cuenta los efectos secundarios.
Para evitar la ganancia de peso y el riesgo cardiometabólico:

PRIMERA LÍNEA: Ziprasidona o Aripripazol. La monitorización todavía es necesaria con estos agentes. Pueden
mostrar ganancia de peso o elevación de los triglicéridos en ayunas.
SEGUNDA LÍNEA: Risperidona, Paliperidona y Quetiapina en los que la monitorización es incluso más
importante.
Otros agentes que pueden probar su pertenencia al primer o segundo escalón son el Bifeprunox y el
Amisulpride (necesitan más investigación)

TERCERA LÍNEA: clozapina, olanzapina o antipsicóticos convencionales. Conviene evitarlos debido a su alto
riesgo, metabólico en los dos primeros y de SEP, empeoramiento cognitivo e hiperprolactinemia en los
segundos.

DIBUJO 44: TRATAMIENTO DEL AUMENTO DE PESO Y RIESGO METABÓLICO

SÍNTOMAS Y USO DE LA SEDACIÓN
No todos los antipsicóticos sedan, sin embargo, este es un efecto secundario que puede ser bastante variable
y difícil de predecir en los pacientes individuales.
Dado que a menudo aparece al inicio de la dosis, puede reducirse con una escalada de dosis y desaparecer
con el tiempo o manejarse con una administración única nocturna.
En algunos casos la sedación puede desearse. Pare sedación intermitente por la noche o durante el día, las
benzodiacepinas son una buena elección para completar uno de estos agentes con una menos incidencia de
sedación, sin embargo si la sedación es necesaria a causa de agitación diurna incesante, insomnio persistente
o falta de control los pacientes pueden beneficiarse de la producción secundaria de sedación con dosis
apropiadas de Quetiapina, Clozapina u Olanzapina, incluyendo tanto su administración durante el día o en dos
dosis repartidas durante el día y la noche.

Si se quiere evitar la sedación:
PRIMERA LÍNEA: Ziprasidona, Aripiprazol, Bifeprunox
SEGUNDA LÍNEA: Paliperidona, risperidona (aún se requiere más investigación)

Si se quiere lograr la sedación:

PARA USO INTERMITENTE, NOCHE O DÍA: uso de benzodiazepinas para complementar antipsic. no sedantes
PARA AGITACIÓN DIURNA O INSOMNIO PERSISTENTES / FALTA DE CONTROL: Utilizar agentes productores
de sedación, como clozapina, quetiapina, olanzapina.

DIBUJO 45: TRATAMIENTO DE LA SEDACIÓN























38) ¿Cómo han de combinarse o no los antipsicóticos entre sí o con otras sustancias para el tratamiento de
los pacientes?

El cambio de antipsicótico es problemático para muchos pacientes, ya que poseen propiedades distintas y se
requerirá un ajuste en la adherencia. Si no se hace bien, pueden aparecer agitación, activación, insomnio,
psicosis de rebote, especialmente anticolinérgico. Los requerimientos del cambio dependerán de los
antipsicóticos en cuestión y de la urgencia de la situación. Por ejemplo, la clozapina podría con mucha
probabilidad causar psicosis de rebote.
Otro problema puede surgir al pasar de un agente sedante a otro que no lo es, lo cual no ocurre entre dos
agentes sedantes. También es problemático pasar de un antagonista D2/ASD a un APD o APS. En resumen,
cuanto más parecidas sean las propiedades farmacológicas de los antipsicóticos, más sencillo será el cambio.

Normalmente, no se deja de tomar un antipsicótico y se comienza otro a dosis plenas. Se necesita una
transición para mantener al paciente estable. Lo mejor es cruzar las titulaciones (dosis) a lo largo de varios
días, o semanas, bajando la dosis de uno mientras se sube la del otro. Aunque generalmente no se deben
tomar dos antipsicóticos juntos, esta polifarmacia es aceptable, puesto que es necesaria para el cambio.
A veces puede llevar semanas, y se debe continuar hasta terminar la transición, puesto que a veces se puede
experimentar mejoría y puede llevar al clínico a parar el ajuste, discontinuando el agente antiguo o incluso
manteniendo ambos antipsicóticos. Si el segundo agente no es satisfactorio, se recomienza probar un tercero
en lugar de hacer polifarmacia a largo plazo (polifarmacia inaceptable).

El uso inicial de un agente no sedante (aripiprazol, ziprasidona) puede requerir a corto plazo el uso de
benzodiazepinas, especialmente en pacientes con agitación o dificultades para dormir. Se inicia la
benzodiazepina y al cabo de unos días se va disminuyendo la dosis, conforme se aumenta la del antipsicótico,
hasta que se estabilice. Luego, puede usarse la benzodiazepina de forma ocasional si se necesita.

El cambio de un agente sedante a otro no sedante sigue un proceso similar. Se administran benzodiazepinas
durante el cruce de las dosis de los dos antipsicóticos, hasta que el nuevo esté en dosis estable, y luego
pueden emplearse de manera ocasional. En pacientes con los síntomas bajo control, no es muy aconsejable
por el uso de tres fármacos simultáneos, pero si hay un inadecuado control de los síntomas por parte del
agente sedante, debe ser considerado, siempre en el menor tiempo posible. Esto ayudaría a evitar psicosis de
rebote o síntomas de agitación. Generalmente vemos esto con los cambios de pinas a donas, ya que estas
primeras son más sedantes debido a sus propiedades de unión M1, H1 y alfa1.
El cambio inverso puede ser más sencillo, aunque conviene ajustar a la alza el nuevo agente sedante, para
luego bajarlo tras la retirada del agente no sedante y hacer al paciente resistente a los efectos sedantes.

También ocurre algo parecido con el cambio de un antagonista D2, como un ASD, por un agonista parcial D2.
La transición puede generar un bloqueo D2 incompleto por el segundo fármaco, con aparición de psicosis,
agitación o insomnio. Se puede iniciar la benzodiazepina y mantener la dosis completa ASD durante un
tiempo, y luego comenzar a bajarla y a subir la del APD, manteniendo la benzodiazepina todo este tiempo.
Después de la retirada de la benzodiazepina, se ajusta la dosis óptima del APD.





Cambiar desde o hacia el Aripiprazol es un caso especial, dada su gran potencia hacia el receptor D2.
Probablemente esto es aplicable también al brexpiprazol y la caripracina.

Desde pina a Aripiprazol: comenzar con Aripiprazol en dosis media, no baja, en 1 semana. Aumentar la pina a
lo largo de 2 semanas para controlar la aparición de sedación.
Desde dona a Aripiprazol: comenzar igual, pero disminuir la dona en 1 semana ya que no son tan sedantes.

Desde Aripiprazol a pina: es posible retirar de golpe aripiprazol (tiene una vida prolongada) e iniciar la pina a
dosis media durante 2 semanas
Desde Aripiprazol a dona: igual pero la dona a la alza a lo largo de 1 semana.


Combinaciones (antipsicóticos+otros) y polifarmacia (2 antipsicóticos):

Los pacientes en clínica muchas veces no responden a los criterios exactos de la enfermedad, son mucho más
complejos y frecuentemente presentan comorbilidad. Las dosis recomendadas no suelen ser adecuadas, y es
complicado dar con el equilibrio perfecto.
Los pacientes esquizofrénicos normalmente responden al tratamiento con cualquier fármaco antipsicótico ya
sea convencional o atípico, mejorando sus síntomas positivos y en general todos sus síntomas en al menos un
20-30% en escalas de medición estandarizadas, tras un mes o dos. Sin embargo, si un efecto de esta magnitud
no se observa tras un primer ensayo con un primer antipsicótico, los clínicos usualmente intentan hasta
cuatro.
¿Qué hacer cuando la monoterapia no funciona?. A veces se dan psicosis resistentes al tratamiento, con
aparición de delirios, alucinaciones y trastornos del pensamiento. Otras veces, hay síntomas agresivos,
hostilidad, impulsividad e incluso violencia, especialmente en el ámbito forense. Esto puede resultar muy
difícil de tratar. Las soluciones a esto son controvertidas.

La combinación y la polifarmacia son el primer recurso. Un motivo que puede provocar síntomas positivos o
agresivos es una inadecuada farmacocinética, con problemas de absorción y metabolización, que no permiten
el bloqueo de +60% de receptores D2. En estos casos, aumentar la dosis suele ser la solución. Otros fallos
pueden ser farmacodinámicos, ya que a pesar de una ocupación D2 apropiada, los efectos no se producen.
Esto puede estar indicando que se necesita el uso de estabilizadores de ánimo para tratar un problema
afectivo subyacente. El litio no es particularmente útil en la esquizofrenia, pero el Divalproato y la Lamotrigina
(anticonvulsivos) o incluso un antidepresivo pueden ser útiles en ocasiones como un agente potenciador de
los antipsicóticos atípicos.
También es posible que el fallo se deba a una respuesta lenta a la ocupación D2, por lo que esperar algunas
semanas puede sorprendernos con una aparición tardía de la eficacia del fármaco.
Algunos pacientes podrían realmente requerir más de un 60% de ocupación D2. Estos casos suelen estar
totalmente fuera de control. Aquí, las altas dosis son una solución, pero cuando todo falla, algunos clínicos
pretenden potenciar con clozapina, y esta es la forma de polifarmacia más estudiada. Otra alternativa es
potenciar con un antipsicótico convencional o con dos atípicos, pero es una opción muy costosa en términos
metabólicos. Esto puede ser útil en casos concretos, pero no se logra normalmente bienestar o despertar.
Incluso usar altas dosis debe ser considerado cuidadosamente y puesto en marcha únicamente si se
demuestra beneficioso, ya que en algunos pacientes se pueden producir graves SEP, sedación, disfunción
cognitiva y aumento de peso.
En casos de violencia en agresividad instrumental relacionada con la sociopatía y trastorno de la personalidad
antisocial, el uso de antipsicóticos no parece solución. Se requieren tratamientos conductuales, aislamiento o
incluso encarcelación.
La psicoterapia, por otro lado, es útil para potenciar los efectos del tratamiento, incluyendo terapia cognitivo-
conductual, ejercicios mentales y autoobservación para mejorar el pensamiento y la atención, así como la
gestión de la enfermedad. El apoyo familiar y externo también es fundamental. Terapias de motivación y
programas comunitarios pueden ser muy útiles para mejorar la autoestima y la participación activa.

CUESTIONES TEMA 3


1) Estados de ánimo.

Los estados de ánimo, al contrario que las emociones momentáneas, son relativamente duraderos en
el tiempo y estables. Es decir, se puede tener momentos de mayor tristeza o alegría dentro de un
estado de ánimo normal, pero éste representa el "tono emocional" de fondo en el mundo psíquico del
individuo. El afecto es la manifestación externa del estado de ánimo o de la emoción, que son sentidos
internamente.

Al estado de ánimo normal se le conoce como eutimia. Dentro de unos límites normales, este estado
de ánimo puede bajar o subir, pero siempre tiende a regresar al punto de equilibrio. Cuando esto no
ocurre, podemos estar ante un trastorno del estado de ánimo.

2) Descripción de los trastornos del estado de ánimo.

Los trastornos del estado de ánimo también son llamados a veces trastornos afectivos. Existen
diversos trastornos situados a lo largo de un espectro afectivo, cuyos dos extremos son la depresión y
la manía. Clásicamente se entienden como dos polos opuestos, llevando a acuñar los términos
depresión "unipolar", para aquellos que sólo experimentaban depresión, y "bipolar" para aquellos que
experimentaban ambos estados. En la experiencia, sin embargo, ambos estados pueden ocurrir
simultáneamente, lo que se denomina episodios mixtos.
También existen grados menores de ambos polos: la hipomanía y la distimia, que también pueden
formar parte de un trastorno.
El trastorno más conocido es la depresión mayor, en episodio único o recurrente. La distimia es un
tipo menos severo pero crónico de depresión. La alternancia entre estos dos pero sin remisión se
conoce como depresión doble.
En cuanto al trastorno bipolar, se clasifica en dos: bipolar I y bipolar II. El trastorno bipolar I se
caracteriza por la presencia de al menos un episodio maníaco o mixto y comúnmente también
aparecen episodios depresivos. Cuatro episodios maníacos, o cuatro virajes rápidos en un año se
consideran ciclación rápida. El trastorno bipolar II se caracteriza por al menos un episodio
hipomaníaco y un episodio depresivo mayor.
El trastorno ciclotímico consiste en oscilaciones entre la hipomanía y la distimia. Otros grados de
variación que son más estables y persistentes son los caracteres. Existen tanto el carácter depresivo
como el carácter hipertímico. Estos patrones pueden ser heredados o adquiridos. No suponen
trastornos, pero sí confieren vulnerabilidad a padecer trastornos afectivos.











DIBUJO 1: TRASTORNOS DEL ESTADO DE ÁNIMO















































3) Espectro bipolar.

Los únicos trastornos bipolares formalmente establecidos son el bipolar I y II y el ciclotímico. Esto deja
en blanco un amplio espectro de trastornos que pueden observarse en la clínica, y que se denominan
ahora bajo la etiqueta de "No Especificado". Con el objetivo de rellenar estos vacíos, aparece el
espectro bipolar:

Los dos primeros a menudo son considerados "no completamente bipolares":

- Bipolar 1/4 (0,25): un tipo inestable de depresión unipolar pero con respuesta muy rápida (aunque
no sostenida) al tratamiento antidepresivo ("poop out"). Pueden beneficiarse de la combinación de
antidepresivos con estabilizadores del ánimo.

- Bipolar 1/2 (0,5): también llamado trastorno esquizoafectivo. Combina síntomas psicóticos positivos
con episodios maníacos, hipomaníacos y/o depresivos. Pueden tratarse con estabilizadores,
antidepresivos y antipsicóticos atípicos.

- Bipolar I 1/2 (1,5): se trata de pacientes con hipomanía prolongada o recurrente sin depresión.
Pueden beneficiarse de estabilizadores del ánimo. Frecuentemente con el paso del tiempo sufren un
episodio depresivo mayor y pasan a ser diagnosticados con bipolar II.

- Bipolar II 1/2 (2,5): es la denominación para pacientes con carácter ciclotímico que desarrollan un
episodio depresivo mayor. A veces el paciente no acude a consulta hasta que esto ocurre. La
monoterapia con antidepresivos puede provocar virajes e incluso episodios maníacos en estos
pacientes.

- Bipolar III (3): pacientes que desarrollan un episodio maníaco o hipomaníaco como respuesta a un
antidepresivo. Muchos clínicos no quieren meter a estos pacientes en trastorno inducido por
sustancias, ya que esta etiqueta ayuda a recordar que la monoterapia antidepresiva no es apropiada.
Si experimentan un episodio de manera espontánea el diagnóstico pasaría a bipolar I ó II.

- Bipolar III 1/2 (3,5): trastorno bipolar asociado al consumo de sustancias. Algunos pacientes pueden
usarlo para tratar síntomas depresivos, aunque otros han experimentado previamente la manía, de
manera espontánea o inducida, y usan las drogas para provocarse la manía.

- Bipolar IV (4): se aplica a individuos de carácter hipertímico que experimentan episodios depresivos.
Suelen ser personas alegres, optimistas y exitosas que de pronto sufren depresión. La monoterapia
puede no ser apropiada, por el riesgo de ciclación rápida, hipomanía o estados mixtos. No se tarta de
un t. bipolar formal pero podría responder bien a los estabilizadores del ánimo.

- Bipolar V (5): se trata de episodios hipomaníacos mixtos, es decir, depresión junto con síntomas
insuficientes para un episodio maníaco. Requiere estabilizadores del ánimo.
Estados relacionados incluyen: MD (episodio mixto completo), mD (hipomanía con depresión), Md
(manía disfórica) y md (hipomanía y distimia). Todos estos estados requieren precauciones a la hora
de aplicar monoterapia antidepresiva, ya que pueden ser vulnerables a la inducción de activación,
agitación, ciclación rápida, disforia, hipomanía, manía o suicidabilidad.


- Bipolar VI (6): representa la bipolaridad en el contexto de una demencia. A veces puede atribuirse
erróneamente a los síntomas de la demencia y no a un estado afectivo comórbido. Puede ser tratado
con estabilizadores e incluso con antipsicóticos atípicos.

DIBUJO 2: TRASTORNOS BIPOLARES NO ESPECIFICADOS











































4) Diferencias en entre la depresión unipolar y la bipolar. Discuta sobre ello.

Vista la complejidad de estos trastornos, muchas veces puede resultar difícil distinguir una depresión
unipolar de una bipolar, ya que los síntomas actuales dentro de un episodio depresivo mayor pueden
ser idénticos, y los pacientes bipolares a menudo pasan más tiempo en fases depresivas que
maníacas. En los últimos años, más de la mitad de los pacientes antes considerados con depresión
unipolar se incluyen ahora en un trastorno del espectro bipolar. Estos pacientes no son buenos
candidatos para la monoterapia depresiva que se les había estado administrando, en lugar de emplear
litio, anticonvulsivos estabilizadores del ánimo o antipsicóticos atípicos. El tratamiento inadecuado de
un trastorno bipolar puede incrementar los virajes, los estados mixtos, el paso de hipomanía a manía y
la suicidabilidad. Este riesgo aumenta con la edad del paciente.
Es importante hacer uso de ciertas estrategias para identificar esto en los pacientes que acuden a
consulta con depresión. Dos preguntas clave son:

"¿Quién es tu padre?": significa preguntar al paciente por su historia familiar. La presencia de un
pariente de primer grado con un t. bipolar puede indicar que el paciente lo padece también.

"¿Dónde está tu madre?": implica que el clínico necesita conseguir información de gente cercana al
paciente. A menudo estos pacientes tienden a minimizar sus síntomas maníacos y un familiar o
cónyuge puede aportarnos una visión completamente distinta de su historia pasada.

También se debe recoger información sobre síntomas pasados, y respuestas anteriores a tratamientos
para la depresión. Algunos indicios no definitivos de depresión bipolar pueden ser:

En cuanto a síntomas: aumento de las necesidades de sueño, sobreingesta, ansiedad comórbida,
inhibición psicomotriz, labilidad emocional, pensamientos suicidas, síntomas psicóticos.

En cuanto al curso: edad temprana de inicio, elevada frecuencia de síntomas depresivos, elevada
proporción de tiempo en enfermedad, disminución/aumento agudo de los síntomas.

En cuanto a la respuesta a la medicación: múltiples fracasos, rápida recuperación, presencia de
efectos secundarios como insomnio, agitación o ansiedad.















5) ¿Son progresivos los trastornos del estado de ánimo? Discuta sobre ellos y sobre su diagnostico y
tratamiento.

Parece que en las últimas décadas, muchos más pacientes en las consultas tienen enfermedades del
espectro bipolar y no enfermedades unipolares. Esto podría deberse al cambio de los criterios
diagnósticos, pero también es posible que, con frecuencia, la depresión unipolar progrese hacia la
bipolar.
Es posible que el infratratamiento de la depresión unipolar facilite la persistencia de síntomas
residuales, recaídas y cada vez más pobre recuperación interepisódica. Esto puede progresar al
desarrollo de un trastorno de tipo bipolar y finalmente de resistencia al tratamiento.
Muchos pacientes con t. del estado de ánimo tienen elementos de un trastorno bipolar y pueden
beneficiarse del tratamiento con estabilizadores de ánimo y antipsicóticos atípicos, además de los
antidepresivos.
Para pacientes ya diagnosticados con un t. bipolar, también parece existir una progresión,
especialmente si se deja sin tratar. Episodios maníacos o depresivos pueden progresar a episodios
mixtos y disfóricos, y finalmente a ciclación rápida y resistencia al tratamiento.
Se espera que en un futuro una intervención e identificación tempranas pueda frenar la progresión
de estos trastornos. De momento, los clínicos deben elegir entre pecar de omisión al
infradiagnosticar t. bipolares, o sobrediagnosticar y sobretratar síntomas con la esperanza de
prevenir la progresión de la enfermedad y el aprendizaje diabólico, pero contando con los costes
asociados a la medicación.


6) ¿Cuáles son los neurotransmisores que se han determinado que están implicados en los
trastornos del ánimo?

Existen tres neurotransmisores principales que han sido implicados en la patología y el tratamiento
de los t. del estado de ánimo. Se trata del sistema de neurotransmisión trimonoaminérgico, es
decir, la dopamina, serotonina y noradrenalina. La mayoría de los síntomas de estos trastornos
implican una combinación de disfunciones en estos sistemas, y el tratamiento incide directamente
sobre ellos.
(ver más: libro 2013)
















7) Producción y terminación de la noradrenalina.

La NA es el neurotransmisor empleado por las neuronas noradrenérgicas, la mayoría de las cuales se
distribuyen por diversas zonas, incluyendo proyecciones descendentes, desde el centro
neurotransmisor locus coeruleus, en el tallo cerebral. La noradrenalina sigue un proceso muy similar al
de la dopamina para su síntesis. De hecho, la dopamina es el precursor de la noradrenalina.
El primer precursor, la tirosina, es transportado al interior de la célula por un transportador activo de
tirosina. Allí, es transformado por la tirosina-hidroxilasa (TOH) en dihidroxifelalanina (DOPA). La DOPA
es transformada en dopamina por la dopa decarboxilasa (DDC).
Es aquí donde interviene un tercera enzima, la dopamina beta hidroxilasa (DBH) que convierte la
dopamina en noradrenalina. Entonces se almacena en vesículas sinápticas.
La NA es degradada por las mismas enzimas que la dopamina: la MAO A ó B, tanto fuera como dentro
de la neurona, y la COMT, sólo en el exterior de la célula.
Su acción también puede finalizar por recaptación, mediante una bomba de recaptación, también
llamada transportador presináptico de noradrenalina o NET. Dentro de la neurona, puede ser
degradada o almacenada en vesículas mediante el vMAT2 (transportador vesicular de monoaminas).

DIBUJO 3: CICLO DE LA NORADRENALINA






























8) Receptores noradrenérgicos. Tipos y función.

Existen múltiples receptores NA, incluyendo los NET y los vMAT2. El resto se clasifican como alfa 1A,
1B,1C ; alfa 2A, 2B,2C o beta 1, beta 2 y beta 3. Se trata de receptores metabotrópicos que generan
cascadas de transducción de señal.

Todos pueden ser postsinápticos, y tan sólo los receptores alfa 2 pueden ser autorreceptores
presinápticos, tanto en el terminal axónico como en la zona somatodendrítica. Ambos producen un
fenómeno de feedback negativo, deteniendo la liberación de NA cuando es excesiva. Los fármacos
pueden tanto bloquear este receptor para estimular la liberación de NA, como activarlo para
disminuirla.

R. postsinápticos:

Tipo Subtipo Funciones

Alfa1A Heterorreceptor en neuronas 5HT, zona

Alfa1 somatodendrítica (rafe). Aceleran el flujo de
Alfa1B
disparo de 5HT.
Alfa1C
En el córtex PF, excitan neuronas Glu que
podrían inhibir mediante GABA la vía
nigroestriada.
Alfa2A Heterorreceptor en neuronas 5HT, en el
Alfa2 terminal axónico (córtex PF) Cortan el paso
Alfa2B
de la 5HT.
Alfa2C
Beta 1
Beta
Beta 2
Beta 3

Principales vías noradrenérgicas: posee proyecciones ascendentes y descendentes

- Cerebelo - Hipocampo
- Amígdala - Prosencéfalo Basal
- Hipotálamo - Córtex Prefrontal y Parietal
- Tálamo - Médula espinal (vías descendentes del dolor)












9) Regulación noradrenérgica de las neuronas serotonérgicas.

La noradrenalina puede regular la producción de las neuronas 5TH mediante dos mecanismos
contrapuestos entre sí. Esto lo hace mediante heterorreceptores, denominados así por controlar la
producción de un neurotransmisor que no es el mismo que el ligando del canal (en contraste con
autorreceptores). Dos tipos de receptores participan: el alfa1 y el alfa2.
Los receptores alfa1 se localizan en la zona somatodendrítica de las neuronas 5TH, mayormente
situada en el núcleo del Rafe. Si son estimulados, aceleran el disparo de 5TH en el terminal de la
neurona.
Los receptores alfa2 se localizan en el terminal axónico de la neurona 5TH en el córtex prefrontal. Si
son estimulados, detienen la liberación de 5HT.
Por tanto, la regulación NA de la 5HT dependerá de si predomina la estimulación en un extremo o en
otro del circuito. Se trata de un control bidireccional que ejerce la noradrenalina sobre la serotonina.

DIBUJO 4: REGULACIÓN NORADRENÉRGICA DE LA SEROTONINA
FRENO: RECEPTORES ALFA 2 FRENAN NEURONAS 5HT DEL CORTEX PREFRONTAL EN SUS AXONES
AUTORRECEPTORES ALFA 2 FRENAN LA NEURONA NORADRENÉRGICA EN EL L.C.
ACELERADOR: RECEPTORES ALFA 1 EN EL SOMA DE NEURONAS 5HT DEL RAFE

10) Regulación serotoninérgica de las neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas.

En la dirección contraria, la 5HT también regula la liberación de NA, pero únicamente como feedback
negativo. En concreto, los receptores 5HT2A y 5HT2C pueden inhibir la liberación de NE en el c.
prefrontal. Esto lo hacen siguiendo un proceso similar al de inhibir la dopamina. Los receptores 5HT2A
y 5HT2C se pueden encontrar localizados en neuronas GABA el tronco cerebral (y que se proyectan al
locus coeruleus/ATV). Cuando la serotonina se une a ellos, aumenta su tasa de disparo, inhibiendo
neuronas NA y DA que se proyectan al córtex prefrontal.

La regulación de la dopamina por los receptores 5HT2A es algo más compleja, tal y como se vio en el
tema anterior. En algunas situaciones, estos receptores pueden estimular la producción
dopaminérgica de forma indirecta, ya que excitan neuronas glutamatérgicas que sinaptan
directamente con las neuronas del ATV proyectadas a la vía mesolímbica (ver: reducción antag. 5HT2A
de los s. positivos)

El receptor 5HT2C tiene un mecanismo indirecto y otro directo para inhibir la dopamina en la vía
mesolímbica. Concretamente, en la vía indirecta, el receptor 5HT2C activa una neurona GABA en el
tallo cerebral que se proyecta al córtex prefrontal, e inhibe las vías descendentes glutamatérgicas, que
se conectan directamente con las neuronas DA de la vía mesolímbica. En la vía directa, el receptor se
localiza en una neurona GABA del tallo cerebral que se proyecta directamente al ATV e inhibe la
neurona DA de la vía mesolímbica.

DIBUJO 5: REGULACIÓN SEROTONINÉRGICA

11) Hipótesis monoaminérgica de la depresión. Discuta sobre ella en términos funcionales,
regulatorios y genéticos.

La hipótesis clásica postula que la depresión se debe a una deficiencia de los neurotransmisores
monoaminérgicos (DA, NE y 5HT). En un principio las especulaciones se centraron en la 5HT y la NE,
dejando relativamente de lado la DA. Sin embargo el sistema trimonoaminérgico está
funcionalmente relacionado, por lo que alteraciones en un sistema afectarán a los demás. Los
distintos conjuntos de síntomas podrían estar relacionados con distinta implicación de las tres
monoaminas en combinación.

Esta conceptualización algo simplista se basaba en las observaciones de que los fármacos que
reducían las monoaminas producían depresión, y que los antidepresivos eficaces actuaban
estimulando uno o más de estos sistemas. Las causas de esta deficiencia podrían ser el estrés,
drogas, o un proceso patológico desconocido que podría (o no) estar genéticamente programado.
Sin embargo los esfuerzos por obtener evidencias directas de esto han resultado confusos y no
uniformes. Por ejemplo en algunos pacientes tendentes al suicidio se ha encontrado una
disminución de ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIIA), un metabolito de la serotonina, pero este
hallazgo no es consistente. Esto también se ha encontrado en pacientes con problemas de control
de impulsos, como tt. de personalidad antisocial, límite, piromanía y autoagresividad.

Debido a estos hallazgos inconsistentes, el foco de la hipótesis se ha desplazado de los
neurotransmisores a los receptores y los acontecimientos moleculares que estos desencadenan,
incluida la expresión génica. Esto lleva la hipótesis monoaminérgica un paso más allá, al proponer
que la deficiencia de neurotransmisores causa una regulación compensatoria a la alza de los
receptores. También falta evidencia en este sentido. Se ha encontrado en ocasiones un aumento de
receptores 5HT2 en el córtex frontal de pacientes que se han suicidado, pero de nuevo no es
consistente.

También se hipotetiza que podría haber una deficiencia en la cascada de transducción de señal o la
expresión génica desencadenada en última instancia por los receptores monoaminérgicos. Un
mecanismo que ha sido propuesto es un fallo en el gen diana del factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF). Normalmente el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales, pero el
estrés puede suprimirlo y causar atrofia y apoptosis en áreas vulnerables como el hipocampo. Esto
podría cursar de forma progresiva, causando las recaídas y la resistencia al tratamiento. Esto
implicaría que el estrés confiere vulnerabilidad para padecer depresión. Un corolario de esta
hipótesis es que los antidepresivos revierten esto activando los genes de los factores neurotróficos.












12) Si se divide la depresión en síntomas, ¿qué sistemas de neurotransmisores estarían
implicados teóricamente?

La depresión requiere numerosos síntomas para ser diagnosticada. Cada síntoma podría
hipotéticamente estar relacionado con uno o varios sistemas monoaminérgicos y circuitos
cerebrales. De acuerdo con el DSM-IV estos son los síntomas requeridos para el diagnóstico:

CENTRALES: AL - Ánimo deprimido
MENOS UNO - Apatía/pérdida de interés
ADICIONALES: AL - Cambios de peso o de apetito
MENOS CUATRO - Trastornos de sueño
- Agitación/inhibición psicomotriz
- Fatiga
- Sentimientos de culpa/incapacidad
- Alteración ejecutiva (concentración,
atención)
- Ideación suicida

Generalmente el funcionamiento de los sistemas monoaminérgicos se califica como deficiente,
pero sería más apropiado decir que está "desincronizado". Algunas áreas, de hecho, experimentan
mayor activación en la depresión. Sin embargo todos los antidepresivos actúan aumentando una
o más de las monoaminas.

Una forma de categorizar los síntomas depresivos es dividirlos según su expresión afectiva, en
síntomas de escaso afecto positivo y síntomas de excesivo afecto negativo. En este sentido,
podemos relacionar la disfunción difusa de dopamina con la reducción del afecto positivo, la de
serotonina con el afecto negativo aumentado, y la noradrenalina con ambos. De acuerdo con esta
clasificación, tendríamos:

AFECTO - Ánimo deprimido
NEGATIVO - Culpa/disgusto SEROTONINA Y
AUMENTADO - Temor/ansiedad NORADRENALINA
- Hostilidad
- Irritabilidad
- Aislamiento

AFECTO - Ánimo deprimido
POSITIVO - Pérdida de alegría, DOPAMINA Y
DISMINUIDO felicidad, interés, placer, NORADRENALINA
concentración, energía,
entusiasmo y
autoconfianza


Los pacientes con síntomas de ambos grupos podrían beneficiarse del tratamiento triple para las
tres monoaminas.


SÍNTOMA CIRCUITOS NEUROTRANSMISORES

Ánimo depresivo - Amígdala - DOPAMINA

- CPFVM - SEROTONINA
- Área subgenual del - NORADRENALINA
córtex cingulado anterior

Síntomas - Estriado - DOPAMINA (excepto cerebelo)

psicomotores - Córtex prefrontal - NORADRENALINA (excepto
- Cerebelo estriado)
- SEROTONINA
Síntomas de sueño - Hipotálamo - DOPAMINA
- Tálamo - SEROTONINA
- Prosencéfalo basal - NORADRENALINA
- Córtex prefrontal

Síntomas de fatiga Fatiga mental Fatiga mental

- Córtex prefrontal - NORADRENALINA
- DOPAMINA

Fatiga física Fatiga física

- Estriado - DOPAMINA (estriado,
- Accumbens accumbens, hipotálamo)
- Hipotálamo - NORADRENALINA (médula
- Médula espinal espinal; dolor)

Apatía - CPFVM - DOPAMINA
- CPFDL - NORADRENALINA (no en el n.
- Hipotálamo accumbens)
- N. accumbens

Disfunción - CPFDL - DOPAMINA

ejecutiva - NORADRENALINA

Alteración del
apetito y peso - Hipotálamo - SEROTONINA

Tendencias - Amígdala
suicidas - CPFVM - SEROTONINA
- Córtex orbitofrontal

Culpa e - Amígdala
incapacidad - CPFVM - SEROTONINA

DIBUJO 6: SÍNTOMAS DE LA DEPRESIÓN Y ÁREAS CEREBRALES





































13) Síntomas sobre el ánimo depresivo. Sistemas de neurotransmisores implicados,
moléculas regulatorias y circuitos funcionales.

El ánimo depresivo se cree relacionado con un procesamiento deficiente de la información
en la amígdala y en áreas "emocionales" del córtex prefrontal, especialmente el córtex
prefrontal ventromedial y la vecina área subgenual del córtex cingulado anterior. El
funcionamiento en estas áreas es hipotéticamente hipoactivo. Las tres áreas están
inervadas por los tres sistemas de monoaminas, por lo que los fármacos que aumentan
cualquiera de estos sistemas podrán mejorar estos síntomas.

14) Síntomas de apatía. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y circuitos
funcionales.

Aunque a veces se confunde con el ánimo depresivo, implica circuitos diferentes. La apatía puede
también implicar al córtex prefrontal, no sólo al área ventromedial, sino también al área
dorsolateral. También implica al hipotálamo (centros del "impulso") y al núcleo accumbens (centros
del placer/interés). En estas áreas, la implicación es mayoritariamente de la deficiencia de
dopamina y noradrenalina (esta última no inerva el n.accumbens). La serotonina sin embargo
reduce la presencia de estos neurotransmisores en el córtex prefrontal, como se ha explicado
anteriormente, por lo que su aumento podría hipotéticamente empeorar los síntomas de apatía.

15) Síntomas sobre el sueño. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

Las alteraciones del sueño pueden estar difusamente representadas en varias áreas
cerebrales, especialmente el hipotálamo, tálamo, prosencéfalo basal, y córtex prefrontal.
Existiría una deficiencia de los tres neurotransmisores monoaminérgicos que inervan todas
estas áreas cerebrales.

16) Síntomas de fatiga. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y circuitos
funcionales.

La fatiga o falta de energía se asocia a un funcionamiento deficiente de la noradrenalina y la
dopamina. Puede dividirse en fatiga mental y fatiga física. Para la fatiga mental, se asocia a una
deficiencia de noradrenalina y dopamina en el córtex prefrontal, mientras que la fatiga física se
asocia a un funcionamiento deficiente de las proyecciones noradrenérgicas descendentes hacia la
médula espinal, así como con un funcionamiento deficiente de las proyecciones dopaminérgicas
hacia el estriado, el núcleo accumbens, e hipotálamo.

17) Síntomas de disfunción ejecutiva. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

La disfunción ejecutiva se asocia a un procesamiento ineficiente e hipoactivo de la información en
las proyecciones noradrenérgicas y dopaminérgicas hacia el córtex prefrontal dorsolateral.


18) Síntomas psicomotores. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

Para los síntomas psicomotores, tanto la agitación como la inhibición, están implicados los
circuitos motores especialmente del estriado y del córtex prefrontal, y quizás en el
cerebelo. Las tres monoaminas participan en estos síntomas pero de forma diferencial. La
serotonina inerva todas estas áreas. La noradrenalina inerva el CPF y el cerebelo, pero no
el estriado, y la dopamina inerva el estriado y la CPF, pero no el cerebelo. La hipoactividad
se relacionaría con la inhibición, y la hiperactividad con la agitación.



19) Afectación del apetito y el peso. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

Tanto el aumento como la disminución del apetito y el peso están relacionados con la inervación
serotoninérgica del hipotálamo.

20) Tendencias suicidas. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y
circuitos funcionales.

La ideación suicida está relacionada con un procesamiento deficiente de la información en áreas
cerebrales asociadas a las emociones, como la amígdala, el córtex prefrontal ventromedial, y el
córtex orbitofrontal que maneja el control de los impulsos. Estas áreas están principalmente
relacionadas con proyecciones serotoninérgicas.

21) Culpa e incapacidad. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y
circuitos funcionales.

Los síntomas de culpa e incapacidad también están regulados por inervación serotoninérgica,
concretamente en áreas emocionales como la amígdala y la corteza prefrontal ventromedial. Es
igual que la suicidabilidad pero excluyendo el control de los impulsos de la COF.




22) Si se divide el episodio maniaco en síntomas, ¿qué sistemas de neurotransmisores estarían
implicados teóricamente?

Para conceptualizar los síntomas de la manía, se plantea un paradigma similar al de la
depresión pero en la dirección opuesta. Muchos de los síntomas que se plantean se localizan
en las mismas áreas cerebrales, aunque también hay algunas áreas diferentes. Generalmente
se plantea que existe un funcionamiento hiperactivo en las áreas asociadas a cada síntoma, y
los tratamientos para la manía estabilizan o reducen uno o más de los sistemas
monoaminérgicos.

Los síntomas del DSM-IV para la manía son:

CENTRALES: AL MENOS UNO - Ánimo elevado/expansivo
- Ánimo irritable
ACCESORIOS: AL MENOS TRES (CUATRO - Elevación autoestima/grandiosidad
SI EL ÁNIMO ES IRRITABLE) - Aumento de la actividad dirigida a una
meta/agitación
- Actividades de riesgo
- Disminución de la necesidades de sueño
- Distraibilidad
- Presión del habla
- Pensamiento acelerado


SÍNTOMAS CIRCUITOS NEUROTRANSMISORES
Ánimo elevado e irritable - Amígdala - DOPAMINA
- CPFVM - SEROTONINA
- Córtex orbitofrontal - NORADRENALINA
Síntomas maníacos: - Área límbica
- Elevación de la - Núcleo accumbens - DOPAMINA
autoestima - Córtex orbitofrontal - SEROTONINA
- Grandiosidad - CPFDL - NORADRENALINA
- Fuga de ideas - CPFVM
- Pensamiento acelerado
Disminución subjetiva de - Hipotálamo - DOPAMINA
las necesidades de sueño - Tálamo - SEROTONINA
- Prosencéfalo basal - NORADRENALINA

Aumento de la actividad - Estriado - SEROTONINA
dirigida a una meta - DOPAMINA

Distraibilidad - CPFDL - NORADRENALINA
- DOPAMINA


DIBUJO 7: SÍNTOMAS Y ÁREAS CEREBRALES EN LA MANÍA


























23) Ánimo elevado e irritabilidad. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

El ánimo elevado o irritable puede estar asociado a un procesamiento deficiente (generalmente
conceptualizado como hiperactivo) en la amígdala, el córtex prefrontal ventromedial y el córtex
orbitofrontal. Todas estas áreas están inervadas por los tres sistemas monoaminérgicos.
Estos síntomas pueden implicar un aumento del afecto negativo, especialmente en la
irritabilidad y la disforia, lo cual sería compartido por los trastornos depresivos.

24) Síntomas maniacos. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas regulatorias y
circuitos funcionales.

Dentro de este grupo podríamos considerar la elevación de la autoestima, grandiosidad, fuga de
ideas y pensamiento acelerado, que también pueden estar asociados a síntomas psicóticos y de
pobre control de los impulsos. Áreas implicadas en estos síntomas podrían ser el área límbica y
núcleo accumbens y el córtex orbitofrontal. Otras áreas del córtex prefrontal, como el área
ventromedial y dorsolateral pueden estar también implicadas.
El procesamiento ineficiente en el córtex prefrontal estaría regulado por los tres sistemas
monoaminérgicos, mientras que en el n. accumbens estaría regulado por la dopamina y la
serotonina.

25) Síntomas sobre el sueño. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

Estos síntomas podrían estar regulados por áreas semejantes a las de la depresión, aunque
la manifestación de las alteraciones es diferente. Mientras que en la depresión se dan
insomnio o hipersomnia, en la manía se trata de una sensación subjetiva de disminución de
las necesidades de sueño. Esta disminución puede estar provocada por un procesamiento
ineficiente de la información en el hipotálamo, tálamo, y el prosencéfalo basal. Se trata de
las mismas áreas en la depresión, exceptuando el córtex prefrontal, que no aparece
alterado en la manía. Estas tres áreas están inervadas por los tres sistemas
monoaminérgicos.

26) Síntomas sobre la actividad dirigida a una meta. Sistemas de neurotransmisores
implicados, moléculas regulatorias y circuitos funcionales.

El aumento de la actividad dirigida o agitación en la manía puede asociarse a un
procesamiento deficiente de la información en el estriado, quizás asociado a hiperactividad
en las proyecciones serotoninérgicas y dopaminérgicas.

27) Síntomas sobre la distraibilidad. Sistemas de neurotransmisores implicados, moléculas
regulatorias y circuitos funcionales.

En cuanto a los síntomas de distraibilidad (disfunción ejecutiva) están probablemente
relacionados con las mismas áreas que la falta de concentración en la depresión, es decir,
el córtex prefrontal dorsolateral, concretamente las proyecciones dopaminérgicas y
noradrenérgicas.

28) Genes y regulación del ánimo.

Muchos resultados de la identificación de alteraciones genéticas se solapan con las descritas para la
esquizofrenia, especialmente aquellas para el t. bipolar. El paradigma de la etiología de los tt. de los
estados de ánimo es similar al descrito para la esquizofrenia, en el sentido de que se trata de una
combinación entre los genes y los estresores ambientales.
Varios genes clave que regulan los circuitos del ánimo convergen en el sistema de neurotransmisión
trimonoaminérgico, y podrían influir en el neurodesarrollo, la plasticidad sináptica, la conectividad
neuronal y la eficiencia del procesamiento de información. Algunos de estos genes implican:

- CREB
- Receptores 5HT2A
- TRY-OH (triptófano-hidroxilasa)
- TOH (tirosina hidroxilasa)
- GSK-3 (mirar en t. anterior)
- MAO-A (monoaminoxidasa)
- DISC-1
- COMT (catecol-o-metiltransferasa)
- DAOA
- SERT
- BDNF

29) Neuroimagen, genética y trastornos de ánimo.

Según los estudios de neuroimagen, existe cierto consenso de que en la depresión, el córtex
prefrontal dorsolateral presenta una actividad reducida, asociada con síntomas cognitivos. Por otro
lado, la amígdala y el córtex prefrontal ventromedial, asociados con varios síntomas emocionales
incluido el ánimo deprimido, podrían presentar una actividad aumentada, incluso en reposo. Esto se
ha comprobado, por ejemplo, con tests de provocación o de inducción emocional. En estas pruebas se
intenta inducir felicidad o tristeza a pacientes deprimidos, y se observa que son excesivamente
reactivos a nivel de la amígdala y el CPFVM cuando se trata de tristeza inducida, y por el contrario,
estas áreas son hiporreactivas ante la felicidad inducida.
Por otro lado en cuanto a los pacientes maníacos, la neuroimagen del córtex orbitofrontal (asociado
con síntomas maníacos como las actividades de riesgo y el discurso acelerado) muestra hipoactividad
durante tareas que evalúan la capacidad de inhibir una respuesta (tarea no-go) sugiriendo problemas
de control de los impulsos en la manía.
Algunas de estas alteraciones en el procesamiento de información podrían estar genéticamente
programadas, es decir, causadas por anomalías moleculares, quizá en algunos de los genes
mencionados anteriormente, que se acumulan hasta finalmente descompensar el circuito, mostrando
estos patrones de activación.








30) ¿Qué define a un antidepresivo?

El objetivo de los antidepresivos es tratar los síntomas de la depresión y conseguir la remisión del
Episodio Depresivo Mayor. Hay muchas clases diferentes de antidepresivos, pero el principio general
que los une a todos es bastante simple: todos estimulan la acción sináptica de una o más de las tres
monoaminas (dopamina, serotonina y norepinefrina). A menudo esta acción se realiza mediante el
bloqueo de la recaptación de una o más de las monoaminas, es decir, bloqueando los transportadores
(SERT, NET, DAT). También existen otros mecanismos que al fin y al cabo tienen el mismo efecto final
de aumentar la disponibilidad del neurotransmisor. Esta acción farmacológica parece consistente con
la hipótesis monoaminérgica de la depresión.

31) Acción de un antidepresivo y fases del tratamiento. Concepto de remisión, recaída y síntomas
residuales. Grado de eficacia de los antidepresivos.

Dado que los antidepresivos actúan sobre los sistemas monoaminérgicos, cabría suponer que
ejercen su acción terapéutica aumentando los niveles de estos, que se encuentran
supuestamente en estado deficitario. Sin embargo, un problema para esta hipótesis es que la
acción de los antidepresivos puede elevar bastante rápido las concentraciones de monoaminas,
de forma aguda y ciertamente antes de que los efectos antidepresivos aparezcan. Los efectos
clínicos empiezan a darse semanas después del inicio del tratamiento. Parece que el aumento
inmediato de los niveles monoaminérgicos no guarda relación directa con los efectos
antidepresivos, y de hecho podría ser el causante de los efectos secundarios que aparecen al
inicio del tratamiento. De hecho, parece que esta elevación de los niveles sinápticos del
neurotransmisor podría provocar una regulación a la baja y/o desensibilización de los
receptores postsinápticos al cabo de un tiempo. Esto sería consistente con la hipótesis del
receptor monoaminérgico, que propone que la regulación a la alza de estos receptores es la
causante de la depresión. El momento en el que se produce la regulación a la baja sí coincide
temporalmente con los efectos terapéuticos de los antidepresivos, así como con el desarrollo
de tolerancia a los efectos secundarios, lo cual aporta evidencia para esta teoría.
Los cambios en el número o sensibilidad de los receptores son probablemente resultado de
alteraciones en la expresión génica. Esto puede no sólo disminuir la síntesis e inserción de
receptores, sino también incrementar la síntesis de algunas proteínas y factores neurotróficos,
como el BDNF, que pueden estimular la sinaptogénesis y neurogénesis. Gracias al aumento de
la disponibilidad del neurotransmisor, se incrementan las cascadas de transducción de señal
produciendo en última instancia la expresión (o el cese de expresión) de genes críticos.

A menudo, cuando los pacientes con un Episodio Depresivo Mayor (EDM) reciben tratamiento
con antidepresivos, experimentan una mejoría en sus síntomas. Si los síntomas se reducen un
50% o más, esto recibe el nombre de respuesta. Este solía ser el objetivo del tratamiento, pero
actualmente esto se ha modificado de manera que ahora el objetivo es conseguir una remisión
completa de los síntomas y el mantenimiento de esta remisión, buscando evitar las recaídas.
Esto puede ser difícil de alcanzar, y no suele ocurrir a menudo con el primer tratamiento
antidepresivo. Frecuentemente se requerirá el tratamiento con más de un fármaco. Para hablar
de recuperación completa, el paciente debe pasar al menos un año sin síntomas.




En los ensayos clínicos, los antidepresivos logran que dos tercios de los pacientes (67% aprox)
respondan dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento, frente a tan sólo un tercio (33%)
responde de igual modo al placebo. Además, tras 6-12 meses de tratamiento, los pacientes que
respondieron inicialmente al antidepresivo tienen tasas de recaída más bajas (20-10%) que
aquellos que siguen con placebo tras responder inicialmente al tratamiento (50%). Estos
resultados responden a esfuerzos para demostrar la eficacia de los antidepresivos, a pesar de
que a menudo es difícil transferir los resultados de los ensayos clínicos a la práctica. Esto se
debe a varios motivos, entre ellos, la gran fluctuación en las tasas de respuesta al placebo (que
a veces funciona igual de bien que el fármaco), o problemas de fiabilidad debido a la selección
de participantes. Por ejemplo, quedan excluidos aquellos pacientes comórbidos, muy graves,
con tendencias suicidas o resistentes al tratamiento. Otra complicación es el hecho de que
muchos pacientes en la práctica clínica no llegan a completar ni su primera prescripción con
antidepresivos. Menos de una cuarta parte llega a los tres meses de tratamiento, de modo que
no le dan a los fármacos tiempo para funcionar.

En los ensayos con antidepresivos dentro de la práctica clínica sí se incluyen pacientes que
normalmente estarían excluidos de los ensayos comerciales. Un ejemplo de esto es el ensayo
STAR-D (alternativas ordenadas de tratamiento para aliviar la depresión). Según los resultados
de este ensayo, sólo un tercio de los pacientes remiten con el primer tratamiento, e incluso tras
un año con cuatro tratamiento diferentes cada 12 semanas, sólo dos tercios alcanzan la
remisión. Quienes no remiten del todo, lógicamente, poseen una alta tasa de recaída. Si se
logra la remisión, el riesgo de recaída se reduce, pero sigue existiendo, y de hecho es mayor
cuantos más antidepresivos distintos hayan sido necesarios para la remisión. Es decir, que el
poder protector de la remisión desaparece conforme más tratamientos se requieran. También
la tasa de remisión va disminuyendo con los sucesivos tratamientos. Con el segundo
tratamiento, un 22% adicional logra la remisión, y con el tercero y el cuarto, tan sólo se añade
un 6-7% (sumados suponen los 2/3 de pacientes que remiten en total). Los síntomas que con
mayor frecuencia persisten son el insomnio, la fatiga, múltiples quejas físicas, así como los
problemas de concentración y falta de interés y motivación. Por el contrario, los antidepresivos
parecen ser muy eficaces a la hora de mejorar el humor depresivo, la ideación suicida y el
retraso psicomotor.
Datos como estos han llevado a los clínicos a intentar tratar a los pacientes de una forma más
agresiva para lograr la remisión de los síntomas, así como a intervenir lo más pronto posible,
para prevenir un posible curso progresivo de la enfermedad. Esto no está probado, pero
muchos investigadores y clínicos creen que es así. La cronicidad de la depresión mayor, el
desarrollo de resistencia al tratamiento y la historia de recaída podrían reducirse con un
tratamiento agresivo que lleve a la remisión, modificando el curso de la enfermedad.
Esto puede ser controvertido especialmente para los jóvenes, si tenemos en cuenta la diferente
eficacia de los antidepresivos a lo largo del ciclo vital. La mejor respuesta y tolerancia a los
antidepresivos se da en los pacientes entre 25 y 65 años. Por debajo de los 25, los niños son
quienes peor lo toleran, seguido por los adolescentes. En estos dos grupos existe un importante
riesgo de suicidio, especialmente en los niños. Con los ancianos, la respuesta puede ser menor y
más lenta, especialmente si el primer episodio aparece a esta edad y con síntomas de falta de
interés y disfunción cognitiva.




32) Tipos de antidepresivos. Diana general de los antidepresivos. Hipótesis general de la acción de
un antidepresivo sobre los receptores y acción génica.

(ver pregunta anterior para la explicación de la acción)

Existen muchos tipos diferentes de antidepresivos, entre los cuales encontramos:

- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
- Inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN)
- Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina (IRND)
- Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN)

- Alfa 2 antagonistas como desinhibidores serotoninérgicos y noradrenérgicos (DISN)

- Antagonista serotoninérgico + inhibidores de la recaptación de serotonina (IRAS)
- Agonista parcial serotoninérgico + inhibidor de la recaptación de serotonina (IRAPS) (Ver libro:
nuevos tratamientos)

- Antidepresivos clásicos: Inhibidores MAO y antidepresivos tricíclicos

33) ISRS: definición y modo de acción molecular y farmacológica.

Los ISRS se introdujeron a inicios de los años 80 y supusieron un gran cambio para la farmacología. Se
utilizan no sólo para la depresión, también para trastornos como como el desorden premenstrual
disfórico, trastornos de ansiedad o trastornos alimentarios. Todos estos fármacos, aunque difieren en
algunas de sus propiedades, tienen en común que bloquean el transportador de serotonina (SERT).
Siempre se ha enfatizado su acción de bloqueo de la recaptación en el terminal axónico, aunque
recientemente se ha propuesto que sus acciones en el área somatodendrítica podrían ser más
importantes. Al fin y al cabo, el déficit de serotonina se supone que se da en ambos lugares.
Cuando el ISRS es dado de forma aguda, la 5HT sube debido al bloqueo SERT, y este aumento es
mucho mayor en el área somatodendrítica del rafe medio. En este área, los receptores
serotoninérgicos más frecuentes son los 5HT1A que como ya sabemos son autorreceptores que
disminuyen el flujo eléctrico neuronal al ser estimulados. Este aumento agudo de 5HT es
probablemente el causante de los efectos secundarios. A lo largo del tiempo, esta estimulación
excesiva provoca la expresión génica, y por tanto la regulación a la baja y desensibilización de los
receptores 5HT1A. De este modo, la 5HT no puede seguir inhibiendo su propia liberación, dando como
resultado una desinhibición de la neurona y por tanto un aumento de la liberación de serotonina en
los axones terminales. Tras algo más de tiempo, también los receptores postsinápticos, como el
5HT2A, 2C ó 3, serán desensibilizados o regulados a la baja debido al aumento de 5HT. Este efecto a
largo plazo en cascada será el responsable de los efectos terapéuticos, y del desarrollo de tolerancia a
los efectos secundarios.








 DIBUJO 8: ACCIÓN DE LOS ISRS





















ISRS: Acciones terapéuticas y efectos secundarios en función de su acción molecular. Grado de
selectividad en su acción.

Tanto los efectos secundarios como los terapéuticos de los ISRS se deben a su acción sobre la
serotonina en las diversas vías que parten del rafe hacia distintas áreas cerebrales que participan en
los distintos síntomas, como se ha indicado previamente. Los efectos terapéuticos del aumento del
flujo serotoninérgico no influyen en todos los síntomas de la depresión. La elevación de otros
neurotransmisores otorga un perfil clínico distinto, ya que no todas las vías monoaminérgicas se
solapan. Específicamente, un síndrome de deficiencia de serotonina en la depresión se
correspondería con el concepto de afecto negativo aumentado, por lo que los ISRS poseen un buen
perfil para tratar el humor depresivo, la culpa, el asco, el miedo, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y
soledad. Gracias a los cambios en los receptores que se producen a largo plazo, y a los cambios en la
expresión génica, la serotonina logra estabilizarse y mejorar estos síntomas. Los ISRS por el contrario
no son apropiados para tratar los síntomas de afecto positivo disminuido, e incluso pueden producir
algunos de estos síntomas como efectos secundarios debido a la inhibición que ejerce la serotonina
sobre la dopamina. Cuando los síntomas de afecto negativo desaparecen, pero persisten la pérdida
de felicidad, alegría, interés, placer, estado de alerta, etc., se denomina recuperación apática. Para
mejorar estos síntomas puede recurrirse a fármacos que actúen sobre NE o DA.
En cuanto a los efectos secundarios, están provocados por la estimulación aguda de varios tipos de
receptores serotoninérgicos, que incluyen, además del 5HT1A, el 5HT2A, 2C, 3 y 4. Un pequeño
incremento agudo de la serotonina puede ser bastante para desencadenar estos efectos. Además,
parece que los efectos secundarios están mediados por la acción serotoninérgica en más lugares
además del cerebro, como en la espina dorsal y el intestino. Estos síntomas tienden a desaparecer al
cabo del tiempo, cuando se produce la regulación a la baja de los receptores monoaminérgicos.

Las vías que median los efectos secundarios pueden más tarde ser las mismas que provoquen los
efectos terapéuticos. Algunas vías que median los efectos secundarios son:

ÁREA RECEPTORES EFECTO SECUNDARIO
Amígdala 5HT2A Agitación mental aguda
Córtex límbico 5HT2C Ansiedad
Córtex PFVM Ataques de pánico
Ganglios basales 5HT2A Acatisia o inquietud
Retraso psicomotor
Parkinsonismo
Hipotálamo 5HT3 Náuseas o vómitos

Tracto gastrointestinal 5HT 3 y 4 Motilidad intestinal
Calambres GI
Diarrea
Centros del sueño 5HT2A Mioclonos

Espina dorsal 5HT2A Inhibición reflejos espinales
5HT2C del orgasmo y eyaculación

Centros mesocorticales del 5HT2A Apatía
placer Disminución libido


- La estimulación aguda de los receptores 5HT2A y 2C en las proyecciones serotoninérgicas del Rafe a
la Amígdala, al Córtex Límbico, y al Córtex Prefrontal Ventromedial puede causar agitación mental
aguda, ansiedad o ataques de pánico.

- La estimulación de los receptores 5HT2A en los ganglios basales puede llevar a cambios agudos en
los movimientos motores debido a la inhibición dopaminérgica que lleva a cabo la 5HT. Síntomas
agudos comunes a causa de esto son acatisia o inquietud motora, retraso psicomotor e incluso
parkinsonismo.

- La estimulación de los receptores 5HT3 del hipotálamo puede provocar náuseas o vómitos

- La estimulación de los receptores 5HT3 y 4 en el tracto gastrointestinal puede provocar un aumento
de la motilidad intestinal, calambres y diarrea.

- La estimulación de los receptores 5HT2A de los centros del sueño del cerebro puede producir
movimientos musculares rápidos durante la noche, llamados mioclonos.

- La estimulación de los receptores serotoninérgicos 5HT2A y 2C en la espina dorsal puede inhibir los
reflejos espinales del orgasmo y la eyaculación y producir disfunción sexual.

- La estimulación de los receptores 5HT2A mesocorticales de los centros del placer puede reducir la
dopamina en estos centros y dar lugar a apatía y disminución de la libido.

Debido a la similitud de algunos de estos efectos secundarios con síntomas de la depresión, a veces
es difícil saber si nos encontramos ante una recuperación incompleta o tan sólo se trata de efectos
del antidepresivo. Ante la presencia prolongada de estos síntomas, lo apropiado es cambiar a, o
complementar con fármacos que estimulen la DA y NE, y/o GABA.
Afortunadamente, estos efectos secundarios tienden a desaparecer, y son más una molestia que un
riesgo vital, pero pueden provocar que algunos pacientes discontinúen el ISRS de forma prematura.

Los ISRS, a pesar de denominarse selectivos, no lo son tanto. Los pacientes en la práctica clínica
reaccionan de forma distinta con distintos fármacos, lo que indica que poseen propiedades de unión
adicionales que forman distintos perfiles clínicos. Algunas de las propiedades que otorgan esta
variabilidad son:

- Inhibición de la recaptación de dopamina y/o noradrenalina

- Antagonismo serotoninérgico 5HT2C
- Antagonismo colinérgico muscarínico
- Acciones sobre los receptores sigma 1
- Inhibición de la enzima oxido nitroso sintetasa
- Inhibición de varias enzimas CYP450 como la 1AD, 2D6 y 3A4

DIBUJO 9: ISRS Y SUS ACCIONES TERAPÉUTICAS






















34) Propiedades farmacológicas de los siguientes ISRS:

a. Fluoxetina: antagonismo 5HT2C: propiedades desinhibidoras de la dopamina y la
norepinefrina

El antagonismo 5HT2C es una novedosa aproximación a los antidepresivos, además de ser una
propiedad adicional de algunos antipsicóticos atípicos. La acción serotoninérgica sobre los
receptores 5HT2C inhibe normalmente la liberación de dopamina y noradrenalina en el córtex
prefrontal. Su bloqueo corta esta inhibición aumentando estos neurotransmisores. Esta acción
se denomina DIND o desinhibición de dopamina y norepinefrina.

Gracias a esta propiedad, la Fluoxetina puede ser activadora, aumentando la energía y
reduciendo la fatiga, y mejorando la concentración y la atención. Por lo tanto puede ser
apropiado para pacientes con afecto positivo reducido, hipersomnia y retraso psicomotor. No
es tan apropiado para los pacientes con agitación, insomnio y ansiedad, que podrían
experimentar ataques de pánico en respuesta al fármaco.

También debido al bloqueo 5HT2C, es el único antidepresivo aprobado para la anorexia y la
bulimia. Por último, esta acción podría sumarse con el bloqueo 5HT2C del antipsicótico atípico
Olanzapina, con el que puede combinarse para tratar la depresión bipolar.

Otras propiedades de la fluoxetina son un débil bloqueo de la recaptación de noradrenalina y
la inhibición de CYP2D6 y 3A4 tanto por el compuesto inicial como por su metabolito activo.

Tiene una vida media larga, lo cual contribuye a disminuir el síndrome de retirada, pero
provoca que el fármaco tarde un tiempo en limpiarse y por tanto que no se puedan iniciar
otras medicaciones. Está disponible en una administración semanal.

b. Sertralina: inhibición DAT y unión con receptores sigma1

La sertralina puede ser útil para la depresión atípica, mejorando la hipersomnia, baja energía y
reactividad emocional.

Las propiedades de inhibición de DAT de la Sertralina son débiles, pero no parece que sea
necesario un elevado grado de ocupación para que se produzcan acciones terapéuticas. Una
inhibición excesiva del transportador de DA se corresponde con estimulantes como las
anfetaminas, y no sería deseable en un fármaco. De hecho a veces puede provocar activación
y ataques de pánico, por lo que para los pacientes con ansiedad, debe ajustarse la dosis más
lentamente.

La sertralina además se une con los receptores sigma 1, lo cual podría mediar acciones
ansiolíticas y antipsicóticas, siendo un fármaco útil para la depresión psicótica o delirante.
Además puede inhibir la CYP2D6 en dosis altas.

Una combinación frecuente es sertralina con bupropión, otro antidepresivo con bloqueo de
DAT, cuyas acciones débiles se sumarían.

c. Paroxetina: acciones muscarínicas anticolinérgicas e inhibición NET

Es el preferido para los pacientes con síntomas de ansiedad, ya que es más sedativo que los
otros debido a sus acciones antagonistas colinérgicas. Las acciones inhibidoras de NET
contribuyen a los efectos antidepresivos, pero son débiles y se observan sobre todo a altas
dosis. Este efecto dual de inhibición NET y SERT se describe en la sección sobre los ISNS.

La paroxetina además es un inhibidor potente de la enzima óxido nítrico sintetasa, lo que
podría contribuir a la disfunción sexual especialmente en hombres.

Todos los ISRS pueden causar síndrome de abstinencia al ser retirados, especialmente si es de
forma abrupta y tras un tiempo largo a dosis altas, pero el de la paroxetina es especialmente
fuerte. Causa síntomas como acatisia, inquietud, molestias gástricas, mareo y hormigueo.
Probablemente estos efectos se deben al rebote anticolinérgico, aunque estos y otros efectos
secundarios pueden ser paliados utilizando una formulación de liberación controlada.
La paroxetina es a la vez sustrato e inhibidor de la enzima CYP2D6, lo cual podría explicar la
caída rápida de los niveles plasmáticos de fármaco que causa el rebote tras su
discontinuación.

d. Fluvoxamina: unión con el receptor sigma 1

Se utiliza a menudo para el tratamiento de TOC y otros trastornos de ansiedad como la

ansiedad social, por sus propiedades ansiolíticas de agonismo sigma 1, aún más potentes que
las de la sertralina. También por las propiedades sigma 1, se usa para la depresión psicótica o
delirante.

Posee una forma de liberación controlada, con una dosis diaria (que es la que consigue
mejores resultados), y una forma de liberación inmediata que tiene una vida media corta y
por tanto se administra en dos dosis diarias

e. Citalopram: dos enantiómeros, uno bueno y uno malo

Está compuesto por dos formas especulares, R y S. La mezcla de ambas se conoce como
citalopram racémico. Tiene propiedades antihistamínicas suaves y de inhibición CYP2D6,
localizadas en el enantiómero R.

Es uno de los antidepresivos mejor tolerados y se suele usar para la depresión en ancianos.
Aun así, suele requerir dosis altas que pueden prolongar el intervalo QTc, con riesgo
cardiovascular. Los resultados a dosis bajas son inconsistentes, y se cree que el motivo es que
el enantiómero R es activo sobre el SERT, e interfiere con las acciones de inhibición del
enantiómero S.

f. Escitalopram: la quintaesencia de los ISRS

Eliminar la forma R no deseada del citalopram racémico resulta económicamente más
costoso, pero muy beneficioso para su acción antidepresiva. Esto elimina la restricción de las
dosis, y permite que el efecto de inhibición SERT sea mayor y predecible.



NOMBRE PROPIEDADES UTILIDAD OTROS DATOS
ADICIONALES
Fluoxetina - Antagonismo 5HT2C - Anorexia y bulimia Vida media larga,
(desinhibición NE y DA) - Depresión bipolar (+ administración
- Débil bloqueo NET Olanzapina) semanal.
- Inhibidor CYP 2D6 y 3A4 - Bueno para el afecto Riesgo de ataques
positivo reducido de pánico
Sertralina - Agonismo sigma 1 - Depresión psicótica: Combinación con
- Débil inhibición DAT efecto ansiolítico y bupropión: se
- Inhibidor CYP2D6 (a dosis
antipsicótico suman acciones
altas) - En pacientes con DAT
ansiedad, titulación
lenta (riesgo ataques de
pánico)
Paroxetina - Antagonismo muscarínico - Bueno para los Efectos de rebote
colinérgico pacientes con ansiedad anticolinérgico que
- Débil inhibición NET (sedante) pueden evitarse
- Inhibición NOS con la liberación
- Inhibición CYP2D6 (y es controlada.
sustrato) Puede causar
disfunción sexual
Fluvoxamina - Agonismo sigma 1 - TT. ansiedad, TOC Funciona mejor en
- Depresión psicótica liberación
controlada (una
dosis diaria)
Citalopram - Bloqueo H1 (forma R) - Depresión en ancianos Muy bien tolerado
- Activa SERT (forma R) pero riesgo QTc a
- Inhibe CYP2D6 altas dosis.
Escitalopram - Ninguna (elimina forma R) - Muy eficaz como Más caro pero más
antidepresivo predecible
















35) IRNS: definición y modo de acción molecular y farmacológica. Peculiaridad de la doble acción.

Estos antidepresivos combinan una fuerte inhibición SERT con grados variables de inhibición NET.
Existe un debate sobre si dos mecanismos farmacológicos son realmente mejor que uno. Al
comienzo de la historia de los antidepresivos, los tricíclicos tenían múltiples mecanismos
farmacológicos, y estos causaban muchos efectos secundarios, lo que les valió el nombre de
fármacos sucios. La idea entonces fue eliminar dichos mecanismos, creando los agentes selectivos.
Pero al desarrollarlos, además de eliminar los efectos secundarios (como los anticolinérgicos,
antihistamínicos y antiadrenérgicos), también desaparecieron muchas de las propiedades
terapéuticas. Para algunos pacientes en la práctica, la acción selectiva de los ISRS no es suficiente.

Últimamente se está volviendo a ver la farmacología múltiple como algo deseable, ya sea en un sólo
agente o con la combinación de varios, para explotar las potenciales sinergias entre los distintos
mecanismos. Añadir más mecanismos casi siempre significa añadir más efectos secundarios, pero
dado el objetivo actual del tratamiento antidepresivo (eliminar por completo los síntomas para
prevenir el curso de la enfermedad), se cree que un tratamiento más agresivo podría ser
beneficioso a largo plazo, a pesar de los efectos secundarios. Los estudios comparativos apuntan a
que podría darse una mayor eficacia de los IRNS respecto a los ISRS pero no queda claro.

La acción dual serotonina-norepinefrina permite al antidepresivo actuar en un rango más amplio de
síntomas, ya que la norepinefrina abarca desde el afecto negativo aumentado (igual que la
serotonina) al afecto positivo disminuido. Además, compensaría los efectos inhibitorios de la
serotonina a la norepinefrina, permitiendo un equilibrio mejor en el sistema de neurotransmisión
trimonoaminérgico.

DIBUJO 10: MODO DE ACCIÓN DE LOS IRNS






















36) IRNS: Acciones terapéuticas y efectos secundarios en función de su acción molecular.

Las propiedades terapéuticas y efectos secundarios de la inhibición SERT son básicamente las mismas
que para los ISRS. Aquí discutiremos los aspectos relativos al bloqueo NET.

Una de las más importantes acciones terapéuticas de estos agentes es la estimulación de la DA en el
córtex prefrontal. Este área está asociada con varios síntomas de la depresión, y con los tres sistemas
de monoaminas. En el córtex prefrontal hay muchos NET y SERT, pero pocos DAT, permitiendo que la
dopamina se difunda y regule diversas funciones cognitivas (neurotransmisión de volumen). La
dopamina en este área se inactiva mediante la enzima COMT o bien se acopla a un NET, con el que
tiene incluso más afinidad que la propia norepinefrina. Al ser bloqueados los NET, tanto el área de
difusión de la DA como su disponibilidad aumentan, pero sólo en el córtex prefrontal.

El síndrome de déficit de NE en la depresión mayor está relacionado con todo el espectro afectivo,
como se ha mencionado. Añadiendo la desinhibición DA en el CPF, vemos como los IRSN pueden
abarcar muchos de los síntomas de la depresión. El aumento de la NE en las vías implicadas en los
síntomas de la depresión puede mejorarlos. Sin embargo, en ocasiones estos fármacos tampoco
logran una recuperación completa de los síntomas de afecto positivo, y llevan a recuperación apática.
Esto puede solventarse aumentando la dosis para una mayor ocupación NET o añadiendo otro
fármaco que actúe más fuertemente sobre la NE o la DA (en otras áreas además del CPF).

En cuanto a los efectos secundarios derivados de la estimulación aguda de receptores NE, podemos
destacar:

ÁREA RECEPTOR EFECTO SECUNDARIO
Cerebelo Beta 1 Activación motora
S.N. Periférico Beta 2 Temblor

Corazón Beta 1 Alteración frecuencia cardíaca

Amígdala Receptores NE Agitación
Córtex límbico Ansiedad
Córtex PFVM
Centros cardiovasculares del Receptores NE Alteración presión arterial
cerebro
S.N. Simpático alfa 1 Reducción tono parasimpático
colinérgico (efectos recíprocos)
provoca efectos de rebote
anticolinérgico:
- Boca seca
- Estreñimiento
- Retención urinaria

Estos efectos son molestos, pero de nuevo no suponen un riesgo vital y tienden a desaparecer, aunque
provocan que muchas personas discontinuen la medicación.



DIBUJO 11: IRNS Y SUS ACCIONES TERAPÉUTICAS


























37) Propiedades farmacológicas de los siguientes IRNS:

a. Venlafaxina

Es uno de los más frecuentemente administrados en muchos países. Sus resultados de
remisión y recurrencia en el estudio STAR-D son mejores que con los ISRS. Además está
aprobada y es ampliamente usada para tratar los trastornos de ansiedad.

Su inhibición de SERT es muy potente y está presente incluso a dosis bajas, frente a una
inhibición más débil de NET que se manifiesta en mayor medida a dosis altas. No tiene
interacción significativa con otros receptores.

Es sustrato de la CYP2D6, la cual la convierte en su metabolito activo desvenlafaxina, cuya
inhibición NET es mayor. Normalmente tras la administración los niveles de venlafaxina son la
mitad de los de desvenlafaxina, aunque puede variar debido al polimorfismo genético o si se
administra junto con inhibidores CYP2D6. Esto hace que el nivel de inhibición NET para un
paciente en un momento determinado sea impredecible.

Está disponible en formulación de liberación retardada, con una sola dosis diaria, lo cual
reduce significativamente los efectos secundarios, especialmente las náuseas.

 b. Desvenlafaxina

Posee mayor inhibición NET que la venlafaxina, pero aún así sigue siendo menor que su
inhibición SERT. No es sustrato del complejo de enzimas CYP450 por lo que sus
concentraciones plasmáticas son más predecibles y consistentes, así como su nivel de
inhibición NET.

Gracias a sus propiedades SERT y NET, ha sido aprobada para síntomas vasomotores (por
ejemplo sudoración nocturna, insomnio e incluso depresión en la perimenopausia, como
alternativa al tratamiento hormonal sustitutivo) y fibromialgia.

c. Duloxetina

Además de para la depresión y ansiedad, este fármaco está aprobado para el dolor
neuropático asociado con la diabetes, así como para la fibromialgia. También ha demostrado
ser útil para los síntomas de dolor físico asociados a la depresión, a menudo olvidados.

Es inhibidor de la enzima CYP2D6. Normalmente se prescribe una vez al día, pero se
recomienda iniciar con dos dosis diarias para desarrollar tolerancia a los efectos secundarios,
especialmente si se titula a altas dosis.

d. Milnacipran

Es un inhibidor NET más potente que SERT. Esto le otorga un perfil único para el tratamiento
de los síntomas asociados al dolor, incluido el de la depresión y el dolor crónico de la
fibromialgia. Ha sido mejor estudiado para ésta última, donde ha mostrado evidencias
positivas.

La inhibición NET potente también le otorga un buen perfil para el tratamiento de los
síntomas cognitivos, tanto para la depresión como para la fibromialgia.

Puede ser más activador que otros IRNS, pero también causar más efectos secundarios como
sudoración o retención urinaria. La retención urinaria es frecuentemente causada por una
fuerte estimulación alfa 1, por lo que para mitigarla puede añadirse un antagonista alfa 1.

Posee una corta vida media por lo que se administra dos veces al día.

e. Otros IRNS

- Sibutramina: supresor del apetito, aún no aprobada para depresión
- Bicifidina: en pruebas para tratamiento del dolor de espalda y depresión
- LuAA34893:






38) IRND: definición y modo de acción molecular y farmacológica.

El prototipo de este grupo es el antidepresivo bupropión. Por sí mismo, este medicamento sólo tiene
propiedades débiles de inhibición de la recaptación de NE y DA. Este mecanismo por sí sólo no parecía
explicar la eficacia antidepresiva, y más recientemente se ha averiguado que el bupropión es
metabolizado en varios metabolitos activos, algunos de los cuales son más potentes inhibidores NET e
igual de potentes inhibidores DAT. Los efectos además se concentran en el cerebro de algún modo. El
bupropión es tanto un fármaco activo como un precursor para otros fármacos activos. El más potente
de los metabolitos es el + enantiómero 6-hidroxi-bupropión también llamado radafaxina.

Los estudios PET sugieren que el bupropión genera una inhibición DAT de entre un 10-15%, pudiendo
llegar a un 20-30% en el estriado, y se estima que la inhibición NET es similar. Mientras que para la
SERT es necesaria una alta inhibición para producir efectos terapéuticos (entre el 80-90%), parece que
para la NE y DA no es necesario tal nivel. Por ejemplo, una inhibición DAT aguda de más del 50%
llevaría a acciones clínicas no deseadas, tales como euforia y exceso de refuerzo. Esta es la acción de
estimulantes como las anfetaminas o la cocaína. Si este mismo nivel de ocupación ocurre de forma
lenta y con un nivel más bajo de inicio, ya no funciona como droga de abuso y es útil por ejemplo para
el tratamiento del TDAH.

El bupropión no parece ser empleado como droga de abuso, aunque ha sido efectivo para el
tratamiento de la adicción a la nicotina, debido tal vez a sus efectos de inhibición DAT en el estriado y
núcleo accumbens, suficientes para detener el craving pero no para provocar su abuso.

Combinando estas propiedades reforzantes con la inhibición NET, obtenemos sus propiedades
antidepresivas. Este antidepresivo es útil para los síntomas de afecto positivo reducido, como la
pérdida de alegría, diversión, interés, placer, energía, entusiasmo, estado de alerta y confianza.
Inicialmente se empleaba una formulación de liberación inmediata pero ha sido sustituido por los
preparados de liberación retardada.

El bupropión no produce disfunción sexual como ocurre con algunos inhibidores SERT, ya que no
producen los efectos secundarios asociados al componente serotoninérgico. Puede ser una buena
opción para combinar o cambiar con pacientes que tengan síntomas residuales o efectos secundarios
tras tratamiento con ISRS o IRSN. Asimismo la combinación con uno de estos dos tipos de
antidepresivos es útil para cubrir todo el espectro afectivo.














 DIBUJO 12: MODO DE ACCIÓN DE LOS IRND





















39) ISRN: definición y modo de acción molecular y farmacológica.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de la norepinefrina carecen de otras propiedades de
unión, a diferencia de los antidepresivos tricíclicos que pueden inhibir potentemente a NET. En un
principio, los ISRN mostraron una eficacia inconsistente en la depresión, y menor que la de los ISRS. La
atomoxetina, por ejemplo, fue aprobada en EEUU para el tratamiento del TDAH pero no para la
depresión.

La inhibición NET eleva la NE de forma difusa a lo largo de todas las proyecciones noradrenérgicas, y
también los niveles de DA en el córtex prefrontal, como ya se ha mencionado. Asimismo, acarrea una
serie de efectos secundarios también mencionados, y sus efectos terapéuticos abarcan todo el
espectro afectivo.

Existen diferencias entre usar un ISRN, un IRSN, IRDN o un ISRS en combinación con un ISRN. Los ISRN
por sí solos se dan a dosis que producen una alta ocupación NET, próxima a la saturación, mucho
mayor que la que se produce con un IRSN o IRDN. Si no hay otras acciones de inhibición SERT o DAT,
esta saturación puede ser necesaria para los efectos terapéuticos tanto en depresión como en TDAH.
No hay mucha información sobre si la inhibición NET por sí sola es útil para la ansiedad.

Aunque a menudo se trata de fármacos activadores, también pueden ser sedantes para algunos
pacientes, posiblemente por un sobreencendido de la señal de entrada noradrenérgica en las
neuronas piramidales corticales.




 DIBUJO 13: MODO DE ACCIÓN DE LOS ISRN























40) Propiedades farmacológicas de la mirtazapina: Antagonismo alfa2 y propiedades DINS.

Otra vía para elevar tanto los niveles de serotonina como los de norepinefrina es el bloqueo de los
receptores alfa 2. Esto ocasiona liberación de noradrenalina y serotonina mediante un mecanismo
denominado DISN (desinihibición de serotonina y noradrenalina).

Recordemos que los receptores alfa 2 son autorreceptores en las neuronas NE, y heterorreceptores en
los terminales presinápticos serotoninérgicos. En ambos lugares, la estimulación de este receptor
provocará el cese de la liberación de NE o 5HT, por lo que su bloqueo desinhibe esta liberación
aumentando la disponibilidad de estos neurotransmisores.

Además existe un segundo mecanismo quizá hasta más importante. Al bloquear los receptores alfa 2,
la norepinefrina, ahora desinhibida, se concentra en los receptores alfa 1 del soma de las neuronas
serotoninérgicas en el rafe. Como sabemos, estos receptores son un acelerador de la liberación de
serotonina, por lo que al bloquear los alfa 2 su actividad aumenta y con ello la de la 5HT. Los
antagonistas alfa 2 cortan el freno de la NE y la 5HT a la vez que pisan el acelerador de la 5HT.

Al ser mecanismos independientes, este efecto es sinérgico con el de los bloqueadores de la
recaptación de las monoaminas, siendo mayor la desinhibición de NE y 5HT si se emplean ambos
mecanismos. A menudo los antagonistas alfa 2 se combinan con IRSN para casos en los que la
monoterapia IRSN no funciona.



No hay muchos fármacos aprobados para la depresión que sean antagonistas alfa 2. Encontramos
algunos antipsicóticos atípicos con esta propiedad, y tan sólo el antidepresivo mirtazapina.

La mirtazapina no bloquea ningún transportador de monoaminas, pero tiene acciones antagonistas
serotoninérgicas para los receptores 5HT2A, 5HT2C y 5HT3, así como antagonismo para los receptores
histaminérgicos H1. Gracias a esto, cuando sus propiedades antagonistas alfa 2 ocasionan la
desinhibición de la serotonina, la estimulación de los receptores mencionados es bloqueada,
provocando que sean más estimulados los receptores 5HT1A. Esto se traduce, de forma indirecta, en
agonismo 5HT1A. Esta acción provoca que se estimule la liberación de dopamina (ver esquizofrenia) lo
cual podría ser útil para mejorar la depresión y la cognición, y anecdóticamente en la ansiedad,
aunque no está aprobado.

El bloqueo 5HT2A y 5HT2C puede contribuir al efecto ansiolítico, de restauración del sueño y efectos
antidepresivos, sin causar disfunción sexual. Esto quiere decir que por un lado hay efectos
terapéuticos derivados del bloqueo (por ejemplo la desinhibición de dopamina y noradrenalina en el
CPF y la de dopamina en el estriado) pero a su vez, ya que la estimulación aguda de estos receptores
puede provocar ciertos efectos secundarios, si se bloquean no aparecerán estos efectos.

El bloqueo 5HT2C y la consecuente desinhibición de NE y DA es más importante para la mirtazapina
que el bloqueo 5HT2A, al no tener propiedades antagonistas D2 como los antipsicóticos atípicos. La
regulación dopaminérgica por parte de los 5HT2A es más compleja y se centra en un circuito
específico.

El bloqueo 5HT3 debería reducir las náuseas o los problemas gastrointestinales que forman parte de
las consecuencias de elevar la serotonina.

En resumen, la mirtazapina es un DINS por sus propiedades antagonistas alfa 2 y además es un DIND
por sus propiedades antagonistas 5HT2C (y posiblemente 2A).

Efectos secundarios de la mirtazapina podrían ser la ganancia de peso, a causa de las propiedades
antagonistas 5HT2C y H1. A su vez, las acciones H1 pueden resultar terapéuticas, al mejorar el
insomnio y la ansiedad durante el día, aunque también puede provocar mareos. Las propiedades H1
son muy potentes tanto en la mirtazapina como en su metabolito activo (el enantiómero
esmirtazapina) y a dosis bajas básicamente es un antagonista H1 y se está probando como hipnótico.

Otros alfa 2 antagonistas y antagonistas serotoninérgicos aprobados como antidepresivos (excepto en
EEUU) son el setiptilene, la mianserina y la yohimbina. Estos dos últimos además tienen propiedades
antagonistas alfa 1, por lo que se mitigan las acciones proserotoninérgicas. Antagonistas selectivos
alfa 2 no han demostrado propiedades antidepresivas ni tolerabilidad, ya que pueden causar ataques
de pánico, ansiedad y erecciones prolongadas en los hombres.








 DIBUJO 14: ANTAGONISTAS ALFA 2. LA MIRTAZAPINA Y SU MODO DE ACCIÓN.






























41) IRAS: definición y modo de acción molecular y farmacológica.

Se trata de otra clase de antidepresivos, que combinan la inhibición de la recaptación de serotonina
con el antagonismo serotoninérgico 5HT2A y 2C. Esto genera un efecto igual que la mirtazapina pero
empleando el bloqueo SERT en lugar del antagonismo alfa 2. Además, los IRAS también poseen
antagonismo alfa 1.

A dosis moderadas/altas, vemos sinergia entre los mecanismos de los IRAS, amplificando los efectos
antidepresivos.

Algunos tricíclicos poseen también estas propiedades, pero la potencia de bloqueo 2A/2C varía entre
ellos por lo que no queda claro cómo de importantes son estas acciones para sus propiedades
terapéuticas. Los agentes con propiedades selectivas de antagonismo 2A no parecen ser
antidepresivos efectivos, por lo que probablemente las propiedades terapéuticas se concentran en el
receptor 2C.


42) Propiedades farmacológicas de los siguientes IRAS:

a. Trazodona
Es el IRAS prototípico. Además del bloqueo SERT, 5HT2A, 2C y alfa 1, también bloquea los
receptores H1.
A dosis moderadas o altas es antidepresivo, y a dosis bajas sirve para tratar el insomnio
debido al bloqueo del sistema de arousal (antagonismo 5HT2A, alfa 1 y H1). A veces se da a
dosis bajas en combinación con otros antidepresivos, para combatir el insomnio residual o
síntoma. Asimismo puede combinarse a dosis moderadas-altas con otros antidepresivos ISRS
o IRNS, para amplificar sus propiedades antidepresivas.

Si se quiere usar en monoterapia para aprovechar las acciones sinérgicas del bloqueo SERT y
el antagonismo 5HT2A y 2C, deberá titularse de dosis baja a moderada-alta, para generar
tolerabilidad a los efectos secundarios sedantes. Una formulación de liberación prolongada
también puede ayudar a esto. Además, la trazodona tampoco provoca disfunción sexual.

b. Nefazodona
También tiene potente antagonismo 5HT2A y débil antagonismo 5HT2C, antagonismo alfa 1 e
inhibición TSER. Además también inhibe débilmente la recaptación de noradrenalina. Ya no se
emplea porque puede producir toxicidad hepática.


43) Mecanismos moleculares y genéticos de los IRAS.

a) El antagonismo 5HT2A potencia la acción de la 5HT sobre los receptores 5HT1A

Recordemos que estos dos receptores suelen tener propiedades opuestas. La serotonina es inhibitoria
en los receptores 5HT1A y excitatoria en los 2A. El resultado neto de la 5HT dependerá de la densidad
de cada receptor en la sinapsis y la cantidad de serotonina liberada. Al bloquear los receptores 5HT2A,
la serotonina se concentrará más en los 5HT1A ejerciendo su efecto inhibitorio.
El bloqueo 5HT2A se produce a cualquier dosis, pero es necesaria una dosis mayor (o la combinación
con otro fármaco) para añadir la inhibición SERT y permitir la potenciación de la inhibición mediante
5HT1A. Este efecto puede tener acciones ansiolíticas y mitigar la hipotética hiperactividad de algunos
circuitos en la depresión.

DIBUJO 15: POTENCIACIÓN DE LA ACCIÓN 5HT1A

b) El antagonismo 5HT2A potencia la expresión génica estimulada por los receptores 5HT1A

Los receptores 5HT2A y 1A también tienen roles opuestos respecto a la expresión génica. Mientras
que la estimulación 5HT1A activa la expresión génica a través de una cascada de señalización con
AMPc, la estimulación 5HT2A bloquea esta cascada. Bloqueando los receptores 5HT2A junto con el
bloqueo SERT, estimulamos la expresión génica, lo cual puede ser útil para facilitar la regulación de los
receptores o la estimulación de factores neurotróficos asociados con los síntomas de la depresión.

La cascada de transducción 5HT1A es la siguiente:

- La serotonina activa una proteína G estimuladora (GS)

- La proteína G estimula a la adenilato ciclasa (AC)
- La AC permite el paso de ATP a AMPc
- El AMPc activa la proteín cinasa A (PKA) y esta estimula los factores de transcripción CREB.
- Los CREB estimulan la expresión génica y la aparición de ARNm

Y la forma en que la estimulación 5HT2A la anula:

- La proteína G en este caso estimula a la enzima fosfolipasa (PLC).

- Esto activa el flujo de calcio y convierte el fosfatidilinositol (PI) en diacilglicerol (DAG).
- El DAG activa la enzima proteín cinasa C (PKC) y esta es inhibitoria para la PKA.


DIBUJO 16: EXPRESIÓN GÉNICA Y RECEPTORES 5HT1A Y 2A
























c) El antagonismo 5HT2A potencia la inhibición del receptor 5HT1A sobre las neuronas piramidales
corticales

Recordemos que el receptor 5HT1A está en las neuronas piramidales corticales, en el axón pero en la
zona próxima al soma, y que ejerce inhibición sobre ellas mientras que el 5HT2A las exdcita.
Al combinar el bloqueo 2A con la inhibición SERT, se puede ayudar a prevenir la liberación excesiva de
glutamato desde el córtex y mejorar el procesamiento deficiente de la información asociado a algunos
síntomas de la depresión.

DIBUJO 17: INHIBICIÓN 5HT1A DE LAS NEURONAS PIRAMIDALES

d) El antagonismo 2C/2A potencia la liberación de NE y DA, y los receptores 5HT1A potencian la
desinhibición de DA.

La serotonina en los receptores 2C (y en ocasiones 2A), como se ha mencionado, inhibe la liberación
NE y DA en el CPF, por lo que si se bloquean esta liberación aumentará. Asimismo, la estimulación de
los 5HT1A reduce la liberación 5HT, por lo que disminuye aún más la estimulación 5HT2A/2C
contribuyendo a la desinhibición de NE y DA. El mecanismo 5HT1A tiende a desensibilizarse, por lo
que es imprescindible el bloqueo 2A/2C para que este efecto se mantenga.

DIBUJO 18: DESINHIBICIÓN NE Y DA CON LOS RECEPTORES 5HT1A, 2C Y 2A

















44) Antidepresivos clásicos

Los primeros antidepresivos descubiertos fueron los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO). Fueron
descubiertos por accidente cuando se vio que un medicamento contra la tuberculosis mejoraba la
depresión asociada a esta enfermedad en algunos pacientes. Entre 1950 y 1960, se sintetizaron diversos
fármacos que fueran inhibidores MAO y que careciesen de otras propiedades no deseadas (como
antituberculosas o toxicidad hepática). Además de antidepresivos, los IMAO también demostraron ser
efectivos para algunos tt. de ansiedad, como el trastorno de ataques de pánico y la fobia social.

Los antidepresivos tricíclicos también forman parte de los antidepresivos clásicos. Estos dos grupos de
agentes farmacológicos ya no son tan utilizados, y existe mucha desinformación sobre sus peligros y
efectos secundarios. Sin embargo, pueden resultar útiles en algunos casos para pacientes que no
responden a otros agentes más utilizados.

45) Antidepresivos IMAO. Modo de acción, efectos y efectos secundarios. Combinación de efectos
sobre la MAO A y la MAO B.

La acción de los inhibidores MAO es muy simple: la enzima monoaminoxidasa es la principal
encargada de la degradación de las tres monoaminas. Al inhibirla, los IMAO impiden esta
degradación, aumentando la disponibilidad de las monoaminas en las sinapsis y por tanto
potenciando su acción. Los IMAO se unen covalentemente y de forma irreversible a la MAO
(inhibidor suicida), destruyendo para siempre su función hasta que una nueva enzima se sintetice.

Fármacos IMAO disponibles para su uso clínico hoy día son: la fenelcina, tranilcipromina y
isocarboxacido. La anfetamina es en sí un inhibidor débil de la MAO, y algunos IMAO tienen
estructuras químicas modeladas a partir de las de la anfetamina, por lo que también comparten
algo de su acción de inhibición DAT y por tanto de estimulación dopaminérgica. Incluso en
ocasiones, la anfetamina ha sido utilizada como potenciadora MAO en pacientes resistentes al
tratamiento, siempre con gran precaución.

Existen dos subtipos principales de la MAO: MAO A y MAO B. Los IMAO no son selectivos, por lo
que inhiben ambos tipos de MAO.

La MAO A metaboliza preferentemente las monoaminas más relacionadas con la depresión (por
ejemplo serotonina y norepinefrina). La MAO B metaboliza preferentemente restos de aminas
como la fenetilamina, aunque también puede metabolizar la NE y la 5HT si se encuentran en altas
concentraciones. Ambas metabolizan la dopamina y la tiramina.

Ambas se encuentran en el cerebro en el espacio extracelular. En el interior de las neuronas, se
cree que las neuronas NA y DA contienen ambas formas, quizá con predominio de la forma A,
mientras que en las neuronas 5HT solo encontramos la forma B. Fuera del cerebro, la MAO A es
mayoritaria.




Dada su acción sobre 5HT y NA, la inhibición de la MAO A es imprescindible para los efectos
antidepresivos. La inhibición de la MAO B permite que también aumenten los niveles de DA, que
sigue siendo metabolizada si sólo se inhibe la MAO A. Pero la inhibición de la MAO B por sí sola no
tiene efectos antidepresivos, aunque puede ser útil para potenciar la liberación DA para algunos
trastornos como la enfermedad de Párkinson, combinado con levodopa.

DIBUJO 19: MAO A Y MAO B







































Lo más deseable para la depresión es la inhibición simultánea de la MAO A y B, lo cual produce una
desinhibición trimonoaminérgica que proveería la mayor eficacia en todo el rango de síntomas del
espectro afectivo. Pueden ser útiles especialmente para los casos resistentes en los que persista el
afecto positivo reducido.

Una de las preocupaciones para el uso de los IMAO es el posible aumento de tiramina, pudiendo
desarrollar hipertensión. La tiramina eleva la presión arterial porque es un potente liberador NE, lo
que lleva a estimulación alfa 1 periférica. Si la tiramina de la dieta se eleva, la MAO A del intestino y
hepática la destruyen para mantener los niveles NE bajo control. Pero si la MAO se inhibe, el
cuerpo ya no puede tolerar una dieta rica en tiramina sin que suba la presión arterial, pudiendo
incluso producir una crisis hipertensiva. Para evitar que esto ocurra, se deben introducir algunas
restricciones dietéticas, como el queso curado, la pizza, y la cerveza de barril o no pasteurizada.

Para evitar los riesgos asociados a la tiramina, se han desarrollado dos métodos: la producción de
inhibidores MAO A selectivos y reversibles, y la producción de parches cutáneos que permitan que
la inhibición se concentre en el cerebro y no tanto en el intestino.

Los inhibidores selectivos y reversibles se denominan IRMAs. Al ser reversibles, si por ejemplo
alguien come un queso muy rico en tiramina, cuando se produzca liberación de norepinefrina ésta
desplazará al fármaco permitiendo que la MAO A del intestino o el hígado se reactive y la degrade.

En cuanto a la administración transdérmica (e.g. selegilina) , el fármaco va directamente al torrente
sanguíneo, y para cuando alcanza el intestino y el hígado las concentraciones son mucho más
reducidas y sólo inhibe significativamente la MAO B. Si las dosis son muy altas aún podría requerir
algunas restricciones, pero no tantas.

DIBUJO 20: LA TIRAMINA Y LOS RIESGOS DE LOS IMAO





















 También debe tenerse cuidado con las interacciones farmacológicas con los IMAO. Por ejemplo, si
se administra concomitantemente con un fármaco estimulador adrenérgico (o que libere aminas
simpaticomiméticas), puede también provocar hipertensión. Esto puede ocurrir, por ejemplo, con
algunos anticongestivos o antitusígenos, y también con estimulantes como el metilfenidato o las
anfetaminas. Asimismo, cualquier fármaco que bloquee la recaptación de NE deberán evitarse.

Un peligro aún mayor es combinar los IMAO con inhibidores de la recaptación de SERT. Esto incluye
cualquier ISRS o IRSN, así como algunos tricíclicos y también muchos opioides. Cualquier agente
con inhibición SERT puede producir un síndrome serotoninérgico fatal con hipertermia, coma,
convulsiones, daño cerebral y muerte. Esto es debido a un exceso de serotonina en la sinapsis, a
niveles muy superiores de los requeridos para la acción antidepresiva. Especialmente implicados
están los receptores 5HT2A del hipotálamo que producen la hipertermia (+40º). Otros síntomas
más leves pueden ser migrañas, mioclonos, diarrea, agitación e incluso psicosis.

46) Antidepresivos tricíclicos. Modo de acción, efectos y efectos secundarios.

Los tricíclicos se llaman así por su estructura química de tres anillos. Se sintetizaron a la vez que otras
moléculas de tres anillos con efectos tranquilizantes en la esquizofrenia, tales como la clorpromacina,
al rededor del 1950-1960. Se probaron para la esquizofrenia y resultaron ser un fracaso, pero se
descubrió que eran antidepresivos.

La mayoría de los tricíclicos coinciden en inhibir tanto el SERT como el NET, en diferentes grados.
Algunos son más potentes para el SERT (clomipramina) y otros para el NET (desipramina, maprotilina,
nortriptilina, protriptilina).

Además, algunos tricíclicos también tienen acciones antagonistas sobre los receptores 5HT2A y
5HT2C. Los efectos de estas propiedades ya han sido ampliamente explicados.

Gracias a estos mecanismos los tricíclicos son bastante eficaces. Esta no es su principal limitación, el
problema es que todos ellos comparten al menos cuatro otras acciones farmacológicas no deseadas
que causan efectos secundarios. Estas acciones son:

- Bloqueo de los receptores H1 histaminérgicos: produce sedación y ganancia de peso

- Bloqueo de receptores M1 colinérgicos: boca seca, visión borrosa, retención urinaria y estreñimiento.
A veces también se bloquean los M3, lo que puede interferir con la acción de la insulina.

- Bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos: mareo, somnolencia e hipotensión ortostática.

- Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje (en el cerebro y el corazón): en caso de

sobredosis, se cree que esta es la causa del coma y las convulsiones (SNC) así como de arritmias,
parada cardíaca y muerte (SNP).






El término tricíclico ya no se utiliza, ya que los bloqueadores de transportadores de monoaminas
ahora pueden tener distintas estructuras moleculares. Los tricíclicos son también eficaces para el
trastorno obsesivo compulsivo, y otros tienen efectos en las crisis de pánico. Son baratos y útiles para
los pacientes difíciles de tratar, pero sus efectos secundarios y potencial letalidad de la sobredosis han
hecho que se usen como segunda línea.

DIBUJO 21: TRICÍCLICOS, PROPIEDADES TERAPÉUTICAS Y EFECTOS SECUNDARIOS









































47) Farmacocinética de los antidepresivos.

- CYP450 1A2

Una enzima de especial relevancia para los antidepresivos es la CYP450 1A2. Varios antidepresivos
tricíclicos son sustratos de esta enzima, como la clomipramina y la imipramina. La 1A2 no los inactiva,
sino que los convierte en otros metabolitos activos.

La CYP450 1A2 es inhibida por el ISRS fluvoxamina, por lo que dificulta el metabolismo de otros
sustratos de la 1A2 si se administran concomitantemente. Esto es especialmente importante para los
fármacos duloxetina y teofilina. Deberán disminuirse las dosis para evitar un exceso de fármaco.

- CYP450 2D6

Los tricíclicos son sustratos de la 2D6, que los inactiva. Varios ISRS son también sustratos 2D6, y
algunos son a la vez sustratos e inhibidores. Por ejemplo la venlafaxina es un importante sustrato
2D6, que la transforma en desvenlafaxina. La mayoría sin embargo son inactivados (paroxetina,
duloxetina, atomoxetina).

En cuanto a la inhibición, los más potentes son paroxetina, fluoxetina y duloxetina, y más levemente
también la inhiben la reboxetina, el bupropión, la sertralina, la fluvoxamina y el citalopram. Si se
administra uno de estos agentes a la vez que un tricíclico, deberá darse una menor dosis del mismo
para evitar toxicidad.

- CYP450 3A4

Sustratos de esta enzima son el antipsicótico pimozide, el anticonvulsivo carbamacepina, las
benzodiazepinas alprazolam y triazolam y el ansiolítico buspirona. La 3A4 no es de las más
importantes, ya que muchos de sus sustratos también son sustratos de otras enzimas haciendo que
las interacciones no afecten tanto.

Inhibidores de esta enzima son la fluvoxamina, fluoxetina y nefazodona, así como la reboxetina y
sertralina a menor nivel.

- Inducción de la CYP450

Algunos fármacos incrementan la disponibilidad de enzimas CYP450. Por ejemplo, la carbamacepina

induce la 3A4 a largo plazo, por lo que debe irse aumentando la dosis (ya que también es sustrato), si
se quiere conservar la eficacia.

El tabaco, por ejemplo, es inductor 1A2. Si se deja de fumar de pronto, los fármacos que sean sustrato
1A2 elevarán sus niveles rápidamente, ya que disminuirá la disponibilidad de 1A2, y esto podría ser
peligroso. Lo mismo para la 3A4 si se suspende la carbamacepina.





48) Criterios para la elección de un antidepresivo en la práctica clínica.

Hay muchas opciones y puede ser complicado decidir tanto la primera línea de tratamiento como qué
hacer si fracasa. Para la depresión unipolar:

- Primera línea de tratamiento: ISRS, IRSN o IRND
- Segunda línea de tratamiento: el antagonista alfa 2 mirtazapina, el IRAS trazodona, los IMAO y los
tricíclicos, así como los IRN. Se relegan a la segunda línea debido a sus mayores efectos secundarios.

Cualquiera de estos agentes puede ser potenciado con un gran número de sustancias, como
hipnóticos, agonistas 5HT1A, litio, benzodiazepinas, modafinil, estimulantes... el agente potenciador
utilizado dependerá de los efectos que queramos tratar.

Hay diversas formas de elegir un antidepresivo. Una de ellas es el empleo de un algoritmo basado en
la evidencia. Hay pocas evidencias de superioridad de una opción frente a otra, pero sí es importante
saber cuándo cambiar de agente o potenciarlo. Si no hay respuesta o no se toleran los efectos
secundarios, debería cambiarse de agente. Si hay una respuesta parcial, debería potenciarse. Sin
embargo, cuanto más se cambie el tratamiento menos posibilidades de remisión habrá.

Además de en la eficacia, otros algoritmos se basan en el coste, tratando de ahorrar mediante el
empleo de medicamentos genéricos, lo cual eliminaría el empleo de algunos de todos los IRNS,
algunos ISRS, IRND, antipsicóticos atípicos, modafinil y la mayoría de nuevos estimulantes para la
depresión. Esta opción no permite realmente ajustar el mejor tratamiento disponible.



49) Explique y describa cómo se suelen tratar psicofarmacológicamente tomando como criterio
los síntomas.

Otro criterio comúnmente empleado es la configuración de los síntomas del paciente. Esta
estrategia permite elegir el agente o la combinación de agentes más adecuada para tratar
todos los síntomas, incluidos los residuales, hasta lograr una remisión total. Esta es la opción
preferida, ya que permite ajustar mejor el perfil del tratamiento al del paciente.

- Afecto positivo reducido vs. afecto negativo incrementado

Para aquellos con afecto positivo reducido, lo apropiado sería emplear agentes que potencien
la actividad de NE y DA, como IRND, IRNS, algunos IRN o incluso IMAO, pudiendo emplear
como potenciadores el modafinil o estimulantes.

Para aquellos con afecto negativo aumentado, serán más beneficiosos los antidepresivos
serotoninérgicos, como los ISRS, IRSN y también de los IRAS, especialmente como
potenciadores.

Si aparecen ambos grupos de síntomas, la combinación de estas dos opciones tiene lógica, y
también el uso de monoterapia IMAO.


- Síntomas residuales tras un tratamiento de primera línea para la depresión

El algoritmo basado en los síntomas puede tener más pasos, ya que muchas veces quedan
síntomas residuales. Muy frecuentemente son insomnio, problemas de concentración y fatiga.
Primero se debe escuchar al paciente para determinar qué síntomas residuales tiene y qué
circuitos podrían estar mediándolos, y entonces elegir el tratamiento específico.

El insomnio puede asociarse con el hipotálamo; los problemas de concentración con el CPFDL;
la falta de interés y energía con el CPF y el n. accumbens; la fatiga mental, al CPF; y la fatiga
física, al estriado, accumbens y espina dorsal.

Para tratar los problemas de concentración e interés, así como la fatiga, se debe hacer diana
sobre la NE y DA con antidepresivos de primera línea y potenciadores. También puede
significar dejar de usar ISRS si están causando estos síntomas.

Para tratar el insomnio, se requiere el empleo de hipnóticos sedantes que actúen sobre el
sistema GABA, o antidepresivos sedantes que actúen bloqueando el sistema histaminérgico.

Otras muchas condiciones pueden ser comórbidas a la depresión, o aparecer con frecuencia sin
que estén incluidas en las listas diagnósticas. Algunas de ellas son ansiedad, dolores físicos,
insomnio/hipersomnia, disfunción sexual y síntomas vasomotores. Estos síntomas pueden
tratarse de la misma manera.

La ansiedad puede tratarse con los mismos mecanismos que funcionan en trastornos de
ansiedad, modulando el sistema serotoninérgico y GABA mediante el uso de ISRS, IRSN o
IMAO, y puede potenciarse con benzodiazepinas, alfa 2 antagonistas, antagonistas
serotoninérgicos dopaminérgicos (ASD) o agonistas parciales dopaminérgicos (APD)

Los síntomas físicos dolorosos están mediados por la norepinefrina y en menor medida la
serotonina. Pueden tratarse con IRSN o alfa 2 delta ligandos (pregabalina, gabapentina)

Los síntomas vasomotores pueden modularse por la NE y la 5HT y tratarse con IRSN,
potenciándolo con terapia estrogénica.

La disfunción sexual es regulada por la dopamina y puede tratarse con IRND, alfa 2
antagonistas, IRAS, IMAO, antagonistas 5HT2A/2C, agonistas 5HT1A, añadiendo un estimulante
o dejando de tomar ISRS o IRSN.

La hipersomnia y problemas de arousal son regulados por la DA, la NE y la histamina y pueden
tratarse con agentes activadores como el modafinil o estimulantes, o dejando agentes
sedantes con propiedades antihistamínicas, antimuscarínicas y/o de bloqueo alfa 1.







50) Criterios para el tratamiento de la depresión unipolar. Combinaciones. Combinaciones heroica

Dado el decepcionante número de pacientes que alcanzan la remisión y la mantienen, se ha
cambiado el paradigma para el tratamiento de la depresión unipolar hacia un tratamiento más
agresivo y con múltiples mecanismos simultáneos, a menudo con más de un agente. Hoy día
parece más rentable tener a un paciente en remisión aunque sea con combinaciones de fármacos.
Algunas combinaciones pueden ser añadir litio, hormonas tiroideas, antagonistas serotoninérgicos
2A y agentes dopaminérgicos. Otras combinaciones pueden ser:

- Agonistas parciales 5HT1A: combinación con buspirona

Es muy común la combinación de antidepresivos con el APS buspirona, que es un tratamiento
aprobado para la ansiedad, cuando hay una respuesta parcial a los ISRS. Otros agentes como el
beta bloqueante pindolol también son APS y pueden ser potenciadores. Un nuevo agente, la
gepirona, es un APS que podría ser útil incluso en monoterapia.
La utilidad de esto es debido a que a veces, si la 5HT está muy deplecionada los ISRS no tengan
efecto, ya que al no haber 5HT no hay nada que recaptar. De este modo, el agonismo 5HT1A
podría favorecer la desensibilización de los receptores 5HT1A reestableciendo la 5HT.

- Combinación con litio
- Combinación con hormonas tiroideas (T3/T4)
- Combinación con benzodiazepinas (para la ansiedad)
- Combinación 5HT2A (IRAS, mirtazapina, APD/ASD)
- Combinación dopaminérgica (estimulante, modafinil, agonista dopaminérgico)


- COMBINACIONES HERÓICAS:

- Combinación de triple acción: ISRS/IRSN + IRND

Si se usa una combinación que cubra la acción de las tres monoaminas (ISRS + IRND, ó IRND +
IRNS) puede incrementarse la eficacia del tratamiento y podría ser una combinación heróica para
conseguir la remisión total.

- Combinación de IRSN y mirtazapina/estimulante/modafinil

Utiliza la sinérgia farmacológica alcanzada a través de la liberación incrementada de 5HT y NE, con
la desinhibición de la liberación de 5HT y NE gracias a las propiedades antagonistas alfa 2 de la
mirtazapina. Esto junto con el bloqueo de la recaptación NET en el CPF, que aumenta la DA, y las
acciones antagonistas 5HT2A y 2C que mitigan efectos secundarios y facilitan la liberación de DA y
NE en el CPF, puede suponer también una combinación heróica.

Otra opción es combinar el IRSN con un estimulante cognitivo o con modafini