Efectos de TH en

Mama

1
 Principales Causas de Mortalidad
de la Mujer en México
Enfermedades del corazón

Diabetes mellitus

Tumores malignos

Enfermedades cerebro-vasculares

Accidentes

Enfermedades del hígado

EPOC

Ciertas afecciones originadas en

el periodo perinatal
Influenza y neumonía

Insuficiencia renal

20 15 10 5 0

2 Tasa por 100,000 habitantes INEGI 2007

 Tasa de Mortalidad por Cáncer
Cérvico-uterino y de Mama 1995-2006
Número de Casos de Cáncer Mamario
Por 100,000 mujeres de 25 años y más Cérvix Número de casos
Mama
24.0 4500
4000
22.0
3500
20.0 3000
2500
18.0
2000
16.0 1500
1000
14.0
500
12.0 0

1995 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

Cérvix 21.6 19.6 18.6 17.3 16.9 16.2 15.7 15.5
mama 14.8 14.6 14.8 15.4 15.2 15.9 15.6 16.0

3 Secretaría de Salud. INEGI 2006.

 Porcentaje de Defunciones
Generales y por Sexo Causadas
por Tumores Malignos 1997-2005

13.9 14.1 14.3 14.8 14.8 14.7 14.6 14.9 14.5

Mujeres

11.6 11.8 12.1 12.6 12.7 12.7 12.7 12.9 12.7

General

9.9 10.1 10.4 10.8 11.0 11.3 11.3 11.4 11.3

Hombres

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

4 INEGI. Estadísticas Vitales, 1997-2005.

 El Riesgo de Cáncer de Mama
Cambia por la Edad de la Mujer

Edad Probabilidad de desarrollar

(años) cáncer de mama dentro de
10 años

20 0.05% (1 en 2044)
30 0.40% (1 en 249)
40 1.49% (1 en 67)
50 2.77% (1 en 36)
60 3.45% (1 en 29)
70 4.16% (1 en 24)

American Cancer Society, Surveillance Research, 2001. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002.
5 Disponible en: http//www.cancer.org/downloads/STT/BrCaFF2001.pdf.
 Mortalidad por Cáncer Ginecológico
en Edad Productiva (25 a 64 años)

25

20

15

10

0
25 a 34 35 a 44 45 a 54 55 a 64

Tasa por 100,000 habitantes CaCU Mama

6 Dirección General de Estadística e Informática de la Secretaría Salud – INEGI. 1999

 Edad de Presentación del
Cáncer Mamario en México

• Las mujeres que desarrollan cáncer de mama en México

tienen más probabilidades de hacerlo a edades más tempranas
que las mujeres en los Estados Unidos y Europa.

• La edad media cuando la mujer mexicana desarrolla cáncer de

mama es de 51 años, lo cual contrasta con lo encontrado en
Estados Unidos y Europa donde la edad promedio es de 63 años.

7 Cáncer 2001;91:863-868.
 Tendencia de Mortalidad
por Cáncer Mamario
120 EUA

100

80

60
Unión
40 Europea

20
México

10

0
1991 1993 1995 1997 1999

Tasa por 100,000 habitantes

DGEI / INEGI. 2000. National Cancer Institute.2002

8 Commission of the European Communities 2001
 Efectos de la TH en la Glándula
Mamaria

9
 Determinantes de la Respuesta
Biológica a los Esteroides

• Actividad de los receptores esteroideos

– Tipo y número de receptores (E2 induce RP)
– Contexto celular (coactivatores/corepresores)

• Regulación de la actividad enzimática

– Cantidad de enzima activa (P induce 17β-HSD:E2
E1)
– Inhibición de enzimas por el sustrato o el producto

• Metabolismo de los esteroides

– Activación (T
DHT)
– Inactivación (E2
E1)

10
 Efectos de los Estrógenos

• Acción vía receptor estrogénico.

– Principalmente en células epiteliales

• Regula la expresión génica del receptor de progesterona.

• Acción vía factores de crecimiento y citoquinas.

11
 Efectos de los Progestágenos

• Acción vía receptor de progesterona (RP).

– Dos formas: RP-A y RP-B.

– RP-A regula a la baja (down-regulates) a

los receptores de estrógeno.
• Acción vía factores de crecimiento y citoquinas.

12
 Receptores
• Existen dos subtipos de receptores
DNA estrogénicos: REα α y REβ,
β, que
domino de Dominio de contribuyen a la variación en la
unión ligadura
actividad de los estrógenos.
NH2 179 89 38 251 43 COOH
• REαα y REβ
β no son funcionalmente
α
REα
AF-1 AF-2 equivalentes y no se expresan en
el mismo nivel en todos los tejidos.
NH2 142 84 28 248 28 COOH
β
REβ • La expresión absoluta y relativa
α y REβ
de los niveles de REα β en
Aminoácido
18% 58% algunos tejidos pueden marcar la
homólogo
respuesta biológica del estrógeno
*Números indican número de aminoácidos. como agonista o antagonista.

13
 Predominio de los
Receptores Estrogénicos

Útero, endometrio, cáncer de mama,

α estroma ovárico, hígado, riñón, y
corazón.

Glándula mamaria, pulmón, aparato

β gastrointestinal, vejiga, riñón, mucosa
intestinal y próstata.

Ovario, suprarrenal, hueso, tejido fino adiposo,

α−β sistema nervioso central regiones, endotelio
vascular y músculo liso.

14
 Receptores

• Aumenta proliferación de las células epiteliales.

E2 α
RE-α • Estimula el desarrollo y morfogénesis
de la glándula mamaria.

E2 E2 β
RE-β • Interviene en la diferenciación terminal de la
glándula mamaria.

P • Estimula la apoptosis en la células epiteliales,

P α
RE-α promoviendo la formación del lumen en los
conductos.

• Induce proliferación de las células epiteliales

P β
RE-β en el embarazo.
• Estimula morfogénesis y alveologénesis en
el embarazo.

15
 Factores de Crecimiento

• Factor de crecimiento epidermal (EGF).

• Factores de crecimiento transformadores (TGF).

• Factores de crecimiento similar a la insulina (IGF).

16
 Sistema Enzimático de la
β-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa
17β
17β
17β-HSD *17β-hidroxiesteroides dehidrogenasa (17β-HSD)

O OH OH
Tipos 1, 5

DHEA Tipo 2 5-diol DHT

HO HO O

β-HSD1
3β
O OH

Tipos 3, 5 17β
17β-HSD
Tipo 7
4-diona Tipo 2 Testosterona
HO O

Aromatasa
O OH OH

Tipos 1, 7

Estrona Tipo 2, 8 Estradiol β-diol

3β
HO HO HO

17 Luu-The. J. Steroid Biochem.Molec. Biol 76:143; 2001

 Sistema Esteroide
Sulfato-Sulfotransferasa
Estradiol

Sulfato de
estrona

Sulfato de estradiol
* Sulfato de estrona
17β-HSD

+++
Andrógenos Estrona
Aromatasa

*17β-hidroxiesteroides deshidrogenasa (17β-HSD)

18
 Especificidad Tisular de los Esteroides

• Cambios conformacionales del receptor.

• Distribución tisular de receptores (RE α−β).

α−β

• Factores de trascripción célulo-específicos.

• Propiedades intrínsecas (de unión) de esteroides

(agonista/antagonista).

• Metabolismo esteroidal (conversión a

metabolitos activos o inactivos).

19
 Factores de Riesgo para
Cáncer de Mama

20
 Factores de Riesgo para
Cáncer Mamario

• Edad.

• Historia previa de cáncer mamario.

• Cambios mamarios fibroquísticos con hiperplasia atípica.

• Historia familiar de cáncer mamario en familia de primer

grado (madre, hermana o hija).

• Factores genéticos:

• Mutaciones de los genes BRCA1(cromosoma 17)

y BRCA2 (cromosoma 13).

21 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet

1997;350:1047
 Factores de Riesgo para
Cáncer Mamario

• Primer embarazo + 30a 1.48

• IMC + 29.68 kg/m2 1.48

• Consumo de alcohol (5g/d) 1.16

• Menopausia tardía (5a.) 1.14

• TH (actual, 5 años) 1.12

22 Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Lancet

1997;350:1047
 Factores de Riesgo de Sospecha

• Aborto
• Anticonceptivos hormonales
• Terapia hormonal de reemplazo
• Ausencia de lactancia materna
• Consumo de alcohol y tabaco
• Exposición a campos magnéticos (por
disminución de la melatonina)
• Dieta rica en grasas
• Obesidad
• Contacto con pesticidas

23
 ¿Es el Estrógeno una
Influencia Importante?

Korenman sugirió que los factores endocrinos no

causan la enfermedad, pero influyen en la susceptibilidad a
carcinógenos, hipótesis conocida como “ventana de estrógenos”.

24
 ¿Es el Estrógeno una
Influencia Importante?

Las causas que abrirían dicha ventana son todas aquellas

alteraciones que ocasionan aumento de los estrógenos sin
oposición de progesterona.

- Obesidad
- Anovulación crónica
- Menarquia temprana
- Menopausia tardía

25
 ¿Es el Estrógeno una
Influencia Importante?

Hipótesis:
La actividad de los receptores α en el epitelio normal como respuesta
al incremento de estrógenos puede ser un factor de riesgo para
cáncer de mama.
Deroo BJ and Korach KS. Estrogen receptors and human disease.
J Clinic Investigation 2006;116:561-70.

El mayor riesgo de cáncer ocurre en pacientes con mayor

concentración de receptores α.
S A Khan. Endocrine-Related Cancer 2005;12: 497-510.

26
 ¿Es el Estrógeno una
Influencia Importante?

Hipótesis:
Los estrógenos por acción α producen:

1. Proliferación e hiperplasia del tejido mamario y errores de

replicación celular.
2. Incremento de productos genotóxicos que dañan el DNA.
Deroo B. J. J Clinic Investigation 2006;116:561-70.

La acción del receptor β es la de disminuir la eficacia y potencia

del estímulo hormonal α .

27
 ¿Es el Estrógeno una
Influencia Importante?

Las células epiteliales del tejido mamario normal expresan

menos de 10% de receptores ER α.
No existen en las células mio-epiteliales y del estroma.

α β

Células epiteliales < 10% > 90%

Shaaban AM,Am J Pathol 2002;16:597-
604.

No Abundantes
Mio-epiteliales
estroma

S A Khan, D Bhandare and R T Chatterton Jr. The local hormonal environment

28 and related biomarkers in the normal breast. Endocrine-Related Cancer
2005;12: 497-510.
 Evidencias…

29
 …Evidencias

• 17 β-estradiol tiene potencial genotóxico y mutagénico débil.

(¿¡Carcinógeno!?).

• Se han demostrado efectos de no inducción y perpetuación.

• El consenso general es que el empleo prolongado de THR

(> 10 años) aumenta el riesgo de cáncer mamario.

• Los SERMs han disminuido el RR de cáncer mamario.

• Los SERM´ ´s y los inhibidores de la aromatasa han aumentado

la preservación mamaria.

30
 Estudios Observacionales

Indicador Bajo R Alto R RR

Sexo Masculino Femenino 150,0
Edad 30-34 70-74 17,0
Empleo E solo Nunca Actual 1,2 -1,4
Empleo E + P Nunca Actual 1,4
Menarquia 14 < 12 1,5
Empleo ACO Nunca Actual/pasada 1,07-1,2
E al 1r E a T < 20 ≥ 30 1,9-3,5
Lactancia (m) ≥ 16 0 1,37
Paridad ≥5 0 1,4

31 Clemons M , Goss P. Indicadores de R mediados por hormonas. N Engl J Med,Vol. 344, No.4 2001.
 Riesgo de Cáncer Mamario y TH

Autor OR or RR (95% CI) E+P

Schairer et al.,2000 1.3 (1.0-1.6) Alguna vez

Ross et al., 2000 1.2 (1.1-1.5) Por 5 años
Magnusson et al.,1999 1.6 (1.4-1.9) Alguna vez

Brinton et al., 1998 1.0 (0.7-1.3) Alguna vez

Collaborative Group,1997 1.5 ≥ 5 años
Stanford et al., 1995 0.9 (0.7-1.3) Alguna vez
Newcomb et al.,1995 1.0 (0.8-1.3) Alguna vez
Yang et al., 1992 1.2 (0.6-2.2) Alguna vez

32
 Estudio USC Breast Cancer

Riesgo Relativo

Años de uso
de la THR TRE THR cíclica THR continua

1-5 1.02 1.19 0.88

5-10 0.94 1.58 1.28
10-15 0.93 (>10 7) 1.79 (> 10 y) 1.23
> 15 1.24 NA NA
Por 5 años de uso 1.06 (0.97-1.15) 1.38 (1.13-1.68)*

*P < 0.01.0

33 Ross RK. J Natl Cancer Inst. 2000;92:328-332.

 Estudio de Salud de las Enfermeras
(1,935 Mujeres. 1976)

Tipo de THR RR IC 95%

Estrógenos conjugados solos 1.32 1.14-1.54

Terapia combinada 1.41 1.15-1.74
Progestágeno solo 2.24 1.26-3.98

Usuarias actuales de THR, las que los tomaron en el pasado presentaron un

RR igual al de la población general sin antecedentes importantes.

Colditz GA. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal woman.
34 N Engl J Med 1995;332:1589-93.
 Riego Intervalo de
Estudio Tratamiento relativo confianza

BCDDP TRE 1.1 1.0-1.3

Schairer et al., 2000* THR 1.3 1.0-1.6

TRE 1.06 0.97-1.15

USC
THR Cont. 1.09 0.88-1.35
Ross et al., 2000 †
THR Ciclica 1.38 1.13-1.68
NHANES
TRE/THR 0.8 0.6-1.1
Lando et al., 1999
Iowa Women´s Health Study TRE/THR <5a 1.07 0.94-1.22
Gapstur et al., 1999 TRE/THR >5a 1.11 0.92-1.35

Collaborative Group on
Hormonal Factors in Breast TRE/THR 1.14 1.08-1.2
Cancer, Beral et al., 1997
35
 Proyecto para Detección y Demostración
de Cáncer Mamario (Estudio BCDDP)
No. de No. de Riesgo
personas- relativo
casos
años (95% IC)*

Sin uso 196,666 761 1.0

Estrógeno únicamente 179,401 805 1.1 (1.0-1.3)
Estrógeno-progestágeno únicamente 17,428 101 1.3 (1.0-1.6)
Estrógeno solo y estrógeno-progestágeno 29,564 162 1.2 (1.0-1.5)
Progestágeno únicamente 3,048 11 0.9 (0.5-1.6)
Estrógeno (progestágeno se desconoce) 24,757 130 1.3 (1.0-1.5)
Progestágeno (estrógeno se desconoce) 151 0 …†
Uso desconocido 22,669 112 1.3 (1.0-1.5)
•RR = riesgo relativo; IC = intervalo de confianza. Datos ajustados por edad, educación, índice de masa corporal,
edad de menopausia, y mastografía.
† Datos no aplicables.
36 Schairer C et al. JAMA 2000;283:485-491.
 Riesgo Estimado para la Incidencia
de Cáncer de Mama (1975-2000)
Mack et al., 1975
Hoover et al., 1976
Casagrande et al., 1976
Wynder et al., 1978
Jick et al., 1980
Ross et al., 1980
Hoover et al., 1981
Kelsey et al., 1981
Thomas et al., 1982
Hulka et al., 1982
Gambrell et al., 1983
Sherman et al., 1983
Kaufman et al., 1984
Horwitz & Stewart, 1984
Hiatt et al., 1984
Nomura et al., 1986
McDonald et al., 1986
Wingo et al., 1987
Hunt et al., 1987
Ewertz, 1988
Rohan & McMichael, 1988
Mills et al., 1989
Bergkvist et al., 1989
0.1
37
Kaufman et al., 1991
Palmer et al., 1991
Harris et al., 1992
Yang et al., 1992
Weinstein et al., 1993
Risch & Howe, 1994
Colditz et al., 1995
La Vecchia et al., 1995
Lipworth et al., 1995
Newcomb et al., 1995
Stanford et al., 1995
Persson et al., 1997
Brinton et al., 1998
Henrich et al., 1998
Sourander et al., 1998
Dupont et al., 1999
Magnusson et al., 1999
Persson et al., 1999
Lando et al., 1999
Schairer et al., 2000
Ross et al., 2000
Moorman et al., 2000
0.1 1 10
1 10
Bush TL, et al. Obstet Gynecol 2001;98:498-508.
 Estudios Aleatorizados
Resultados del WHI: efectos de la TH en el riesgo de
cáncer de mama invasor

0.03 Estimado de Kaplan-Meier

EEC+MPA
para cáncer de mama invasivo

HRs = 1.26
95% ICn = 1.00–1.59
Tasa acumulativa

95% ICa = 0.83–1.92

0.02
Placebo

0.01

0
0 1 2 3 4 5 6 7
Tiempo (años)

38 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
 WHI Resultados: Efecto de los CEE
Solos en el Riesgo de Cáncer Invasivo
de Glándula Mamaria

Estimado de Kaplan-Meier
0.05
HR = 0.77
0.04 95% nCI = 0.59–1.01
Riesgo acumulado

95% aCI = 0.57–1.06

0.03 Placebo

0.02

EEC
0.01

0.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tiempo

39 Women’s Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12.

 WHI: Porcentaje Anual de
Cáncer de Mama Invasor

2.0
TH
Tasa de cáncer de mama invasor

Placebo Año RR
1.5
(porcentaje anual)

1 0.62
2 0.83
1.0
3 1.16
*
4 1.73

0.5 5 2.64
6+ 1.12

0.0 * P < .05 para la tendencia

1 2 3 4 5 6+ en el tiempo.

40 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-
33.
 Progresión del Cáncer de Mama
10
8
5

DÍAS
crecimiento 400
300
3.0 cm promedio
200 de tumor palpable
1.0 cm pequeño
100 tumor palpable
0.5 cm visible en
0 mamografía

16 células
30 duplicaciones (109)
8 células
4 células AÑOS
2 células crecimiento
1 célula

41 Harris y col. Breast Diseases 2da. Edición 1991:165-189

 Riesgo de Cáncer de Mama en Usuarias
de TH en Estudios Recientes
Aleatorizados Controlados

WHI*

HERS

HERS II

0.5 1.0 2.0 10

HR (95% IC)
*Ajustado a intervalo de confianza.
42 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA. 2002;288:321-33.
Hulley S, et al. JAMA. 2002;288:58-66
 Riesgo Absoluto de Cáncer de Mama
para la Población General
• Cada mujer de 50 años tiene una probabilidad aproximada del 2.8% de
desarrollar cáncer de mama a los 60 años.

• Esto indica un riesgo absoluto de 2.8/100 mujeres.

Todas las mujeres de 50 años de la población general

Riesgo de cáncer de mama a los 60 años

En 100 mujeres, existe un riesgo de 2.8

43 American Cancer Society, Surveillance Research, 2001. Breast Cancer Facts and Figures 2001-2002.
 Riesgo Absoluto de Cáncer de Mama
Después de 5 Años de Uso de TH
• Los resultados del Estudio WHI indican que el riesgo para cáncer
de mama fue de 1.26 después de 5 años de uso de TH (incrementa
en un 26% el riesgo).

• Esto se traduce en un riesgo absoluto de 3.5/100 usuarias.

Riesgo de cáncer de mama a los 60 años después de 5 años de uso de TH

(asumiendo un incremento del riesgo de 26%).

3.5 de 100 mujeres usuarias de TRH están en riesgo

(< 1 mujer adicional por encima del riesgo basal)
44 1Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321-33.
 Resultados del Estudio WHI en
Comparación con Estudios Previos

• El riesgo estimado del WHI es similar a los resultados de los estudios

observacionales previos.

• Los riesgos estimados globales han estado consistentemente

cercanos al 1.0.

45
 Riesgo de Cáncer de Mama Puede
ser más Bajo de lo que Pensamos

El uso de TH por corto tiempo (5 años) incrementa el riesgo, pero

levemente, a partir de los 50 años.

Riesgo acumulativo: No usuarias 6.1%

Estrógeno solo 6.3%
Combinada 6.7%

El uso de THR combinada por largo tiempo (10 años) ↑ el r. Acumulativo

a 7.7%, mientras que el estrógeno solo tiene un efecto mínimo en el
riesgo de cáncer de mama.

46 Coombs, NJ, et al. Hormone replacement therapy and breast cancer:estimate of risk. BMJ 2005;331:347-349.
 ¿Es la Progesterona la
Causante del Cáncer de
Mama?

47
 ¿Es la Progesterona la Causante
del Cáncer de Mama?

La acción de los progestágenos sobre la actividad mitótica

epitelial de la mama, tanto in vivo como in vitro es muy variable.

La corta exposición a progestágenos incrementa la mitosis en la

mama, mientras que la exposición prolongada reduce la
actividad mitótica.

Wren BJ. Hormonal Replacement Therapy and Breast Cancer.

Eur Menopause J 2(4):13-19,1995.

Wren BJ. Hormonal Replacement Therapy and Breast Cancer. Eur Menopause J 2(4):13-19,1995.
48
 ¿Es la Progesterona la Causante
del Cáncer de Mama?
Progesterona
5aP

RP
Genómico
(IGF.1)
Núcleo
Señal celular

Célula

Proliferación
Mitosis
Apoptosis
Cáncer
49 Cardim HJP et al. IGF1 and hormone replacement therapy. Feril Steril 2001;75:282.
 Pacientes con Cáncer de Mama Usuarias
de TH Tienen Pronóstico Favorable

• Pacientes con cáncer de mama usuarias de TH/TE podrían tener

reducción del riesgo debido a:

— Tumores pequeños, bajo grado, poco agresivos

• Otros posibles factores incluyen:

— Detección temprana
— Mejor vigilancia

50
 Los tumores en usuarias de TH/TE
son biológicamente menos agresivos
100 Tamaño más pequeño

*
80 (n = 126) TH/TE No TH/TE
Porcentaje de pacientes

(n = 176)
60

(n = 116)
40
*
(n = 39)

20

0
< 2 o in situ ≥2
Tamaño del tumor primario (cm)
*P < .05 vs. no usuarias.
Holli K, et al. Low biologic aggressiveness in breast cancer in women using
51 hormone replacement therapy. J Clin Oncol 1998 Sep;16(9):3115-3120.
 Los tumores en usuarias de TH/TE
son biológicamente menos agresivos
Menor grado

Usuarias TH/TE (n = 140) No usuarias TH/TE (n = 202)

50 *
Porcentaje de pacientes

40

30
*

20

10

0
Grado I Grado II Grado III

*P < .05 vs. no usuarias.

52 Bilimoria MM, et al. Ann Surg Oncol 1999;6:200-7.

 Conclusiones
1. El riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad.

2. La obesidad posmenopáusica es el mayor factor de riesgo

modificable.

3. La TH aumenta levemente el riesgo de cáncer de mama después

de 5 o más años de uso.

4. La progestina parece incrementar el riesgo de cáncer de mama

más allá que el efecto de estrógenos puros.

5. Al suspender la TH suele desaparecer el riesgo incrementado entre

2-5 años.

6. Es importante implantar estrategias de prevención del cáncer

de mama.
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