Inmunoglobulina intravenosa en enfermedades autoinmunes e

inflamatorias

En una era en la que se están introduciendo nuevos productos biológicos para atacar la inflamación y la
autoinmunidad, persisten algunos tratamientos más antiguos. La terapia de reemplazo con inmunoglobulina
ha sido un tratamiento que salva vidas para pacientes con de anticuerpos.
Cuando se introdujo el reemplazo de inmunoglobulina en la década de 1950 para el tratamiento de
enfermedades de inmunodeficiencia primaria, se administró por vía subcutánea o por inyección intramuscular;
posteriormente, se desarrollaron preparaciones adecuadas para uso intravenoso, y éstas han sufrido cambios
progresivos en la composición, en particular la eliminación de azúcares y la normalización del contenido de
sal y la osmolaridad. Como resultado, las reacciones se han vuelto mucho menos frecuentes. La
inmunoglobulina intravenosa se prepara a partir de plasma combinado de miles de donantes sanos. Esta
combinación proporciona una variedad de repertorios de anticuerpos y especificidades de anticuerpos. Más de
una docena de preparaciones adecuadas para la administración intravenosa han sido aprobadas por la
Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de
enfermedades de inmunodeficiencia primaria.

La importancia del reemplazo regular de inmunoglobulina en pacientes con deficiencias de anticuerpos se

atribuyó inicialmente a su capacidad para proporcionar anticuerpos específicos que estos pacientes no podían
producir, en particular, anticuerpos contra organismos encapsulados como Streptococcus pneumoniae o
Haemophilus influenzae. Desde la introducción de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina administrada
de manera regular, la incidencia de infecciones graves como meningitis, osteomielitis y neumonía lobar se ha
reducido sustancialmente. Sin embargo, los beneficios terapéuticos pueden no estar limitados a la sustitución
de anticuerpos; la inmunoglobulina intravenosa también puede desempeñar un papel activo en las
enfermedades de inmunodeficiencia primaria. Para respaldar esta noción, se observa que los beneficios no se
correlacionan necesariamente con los títulos de anticuerpos reales. De hecho, en pacientes con
agammaglobulinemia ligada al X que se infectaron con especies de micoplasma, se observó que la
inmunoglobulina intravenosa tiene beneficios considerables, especialmente una reducción en los aislamientos.
, aunque los títulos de anticuerpos eran virtualmente indetectables. Este potencial de beneficios más allá de
los logrados mediante el reemplazo de anticuerpos se reveló por primera vez cuando se usó inmunoglobulina
para tratar a un paciente con deficiencia de anticuerpos en quienes se desarrolló una trombocitopenia
autoinmune. En la descripción histórica de este caso realizada por Imbach y sus colegas, el reemplazo de
inmunoglobulina restauró exitosamente los recuentos de plaquetas en el rango normal. Desde que se
informaron estas observaciones iniciales, el uso de inmunoglobulina en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y autoinmunes (especialmente cuando es administrado por vía intravenosa) se ha expandido
enormemente. Estos diversos trastornos abarcan desde la aparición de ampollas en la piel hasta el rechazo del
trasplante, enfermedades neurológicas y otras enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Dados estos
beneficios aparentes en pacientes con trastornos que a menudo no tienen una causa común reconocible, está
claro que el tratamiento con inmunoglobulina ha ido mucho más allá del reemplazo de anticuerpos para el
tratamiento de estados de inmunodeficiencia.

Indicaciones para el uso de la vía intravenosa.

Inmunoglobulina en condiciones autoinmunes e inflamatorias

Actualmente, la inmunoglobulina se usa en el tratamiento de una amplia variedad de

enfermedades, con más del 75% de la inmunoglobulina intravenosa en los Estados Unidos
administrada a pacientes con afecciones autoinmunes o inflamatorias. En la actualidad, las
indicaciones aprobadas por la FDA para el tratamiento con inmunoglobulina son limitadas. Hace
unos años, se añadió polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica a la lista de indicaciones,
y ahora también se acepta el uso de inmunoglobulina intravenosa para pacientes que se someten
a trasplante de riñón cuando el receptor tiene un alto título de anticuerpos o cuando la sangre del
donante es ABE incompatible. Más recientemente, la FDA aprobó el uso de inmunoglobulina para
tratar pacientes con neuropatía motora multifocal. Para cada una de estas indicaciones, se
realizaron ensayos doble ciego controlados con placebo para establecer la eficacia de la
inmunoglobulina intravenosa. La eficacia de todas las marcas de inmunoglobulina intravenosa
disponibles en los Estados Unidos se ha establecido para el tratamiento de enfermedades de
inmunodeficiencia primaria, mientras que, para otras indicaciones, se ha realizado un número
limitado de estudios controlados (a menudo con un solo producto). En la actualidad, faltan datos
comparativos que sugieran que una marca es más efectiva que otras. Sin embargo, las diversas
preparaciones de inmunoglobulina intravenosa pueden diferir entre sí en formas que pueden ser
importantes en un paciente en particular. En los Estados Unidos, la inmunoglobulina intravenosa se
ha usado a menudo para indicaciones no indicadas. Una gran cantidad de enfermedades han
mostrado respuestas potencialmente beneficiosas a la inmunoglobulina intravenosa, y para
muchas de estas enfermedades, Medicare o una aseguradora comercial ha aprobado el reembolso
de dicha terapia, a menudo de forma condicional, que requiere documentación de
contraindicaciones o falta de respuesta. A las terapias convencionales. Para la mayoría de estas
indicaciones, se dispone de pruebas de ensayos controlados pequeños o de la experiencia clínica
con un número limitado de pacientes. De acuerdo con estas líneas de evidencia, hay una serie de
afecciones para las cuales la inmunoglobulina intravenosa no se ha considerado médicamente
necesaria y no estaría cubierta. Por ejemplo, la inmunoglobulina intravenosa se ha utilizado para
tratar el autismo y el síndrome de fatiga crónica, pero su eficacia en estas condiciones no está
demostrada.

Como alternativa a otras terapias, el uso general de la inmunoglobulina intravenosa continúa expandiéndose a
medida que se adquieren nuevos conocimientos sobre las características patofisiológicas subyacentes de
ciertas enfermedades y la necesidad de inmunomodulación. Un área de creciente interés es el uso potencial de
inmunoglobulina intravenosa en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se intentó la inmunoterapia pasiva
con el uso de anticuerpos anti-beta amiloide (Aβ) (por ejemplo, anticuerpos monoclonales como
bapineuzumab), pero este enfoque tuvo un éxito limitado. Recientemente, se demostró que la
inmunoglobulina intravenosa, que contiene anticuerpos de origen natural, contiene anticuerpos contra los
péptidos Aβ, y tanto en cultivos de células neuronales in vitro como en un modelo de ratón in vivo, la
inmunoglobulina humana intravenosa tuvo efectos beneficiosos. El reconocimiento y la eliminación de
depósitos de Aβ formados de forma nativa por microglia. Un reciente estudio abierto de 18 meses de
seguimiento de 24 pacientes con enfermedad de Alzheimer que recibieron inmunoglobulina intravenosa
mostró una reducción en la ampliación ventricular en la resonancia magnética y una mejora en las
puntuaciones de cognición. Se necesitan estudios controlados más amplios para evaluar la eficacia de
inmunoglobulina intravenosa en la enfermedad de Alzheimer.

Mecanismos de acción de la inmunoglobulina intravenosa.

Las dosis utilizadas en el tratamiento de enfermedades autoinmunes e inflamatorias son generalmente de

cuatro a cinco veces más altas que las utilizadas para la terapia de reemplazo en pacientes con enfermedad de
inmunodeficiencia. Una dosis total de 2 g por kilogramo de peso corporal, administrada durante un período de
2 a 5 días sobre una base mensual, se utiliza con mayor frecuencia y produce niveles séricos de IgG de 2500 a
3500 mg por decilitro. Las formas en que la inmunoglobulina intravenosa ejerce sus efectos
inmunomoduladores y antiinflamatorios siguen sin estar claras, con muchas vías en el sistema inmunitario
innato y adaptativo que pueden ser dirigidas. Dado que muchas de las enfermedades que responden a la
terapia con inmunoglobulina intravenosa parecen tener perfiles patológicos que difieren entre sí, ha sido
difícil desarrollar una comprensión mecanicista común de su modo de acción.
Se han sugerido muchos mecanismos distintos pero que no se excluyen mutuamente, como se puede observar
en estudios de inmunoglobulina intravenosa como tratamiento para la enfermedad de Kawasaki, una
enfermedad para la cual los efectos de esta intervención son dramáticos. Aunque las características
fisiopatológicas subyacentes de la enfermedad aún no se han definido, el potencial antiinflamatorio de la
inmunoglobulina intravenosa en pacientes con enfermedad de Kawasaki ha sido bien descrito. Después de una
única infusión intravenosa de globulina inmune, la fiebre a menudo disminuye, con reducciones
concomitantes en varios casos. marcadores inflamatorios. Entre las muchas explicaciones de estos efectos se
encuentran las disminuciones en la producción de citoquinas proinflamatorias (p. ej., factor de necrosis
tumoral α [TNF-α], interleuquina-1α e interleucina-6), la regulación negativa de la molécula de adhesión y La
quimioquina y la expresión del receptor de quimioquinas, y la neutralización de los superantígenos. De hecho,
se detectaron anticuerpos contra muchas de estas citocinas y quimiocinas proinflamatorias en la
inmunoglobulina intravenosa, y aumentos en las citoquinas antiinflamatorias séricas (por ejemplo,
interleucina-10) y receptores. y antagonistas (por ejemplo, el receptor de TNF-α soluble y el antagonista de la
interleucina-1-receptor) tienen observado después de la infusión de inmunoglobulina intravenosa.Es
importante señalar que la mayoría de los estudios de los mecanismos de acción de la inmunoglobulina
intravenosa se realizaron in vitro o en modelos animales.

Un mecanismo de acción general vincula potencialmente los beneficios de la inmunoglobulina

intravenosa con la respuesta a los glucocorticoides. En la mayoría de las enfermedades
inflamatorias crónicas en las que se ha usado inmunoglobulina intravenosa, la terapia con
glucocorticoides generalmente se considera el tratamiento de primera línea. Los efectos
antiinflamatorios de los glucocorticoides están mediados por receptores intracelulares que modulan
(mejoran o inhiben) la expresión génica.Como resultado, los glucocorticoides pueden reducir la
inflamación en varios niveles, incluida la modulación de la producción de citoquinas y quimiocinas,
de la expresión molécula de adhesión y de la inflamatoria. Acumulación de células. El principal
receptor de glucocorticoides, la isoforma alfa del receptor de glucocorticoides (GRα), funciona
principalmente como un factor de transcripción activado por ligando. El empalme alternativo del
gen del receptor de glucocorticoides da como resultado la expresión de una isoforma GRβ que no
se une al ligando y puede presentar actividad negativa dominante.Los pacientes varían en su
respuesta a los glucocorticoides, y su grado de sensibilidad puede variar con la etapa de la
enfermedad. Una respuesta reducida a los glucocorticoides o la necesidad de aumentar la dosis se
ha asociado con una mayor expresión de GRβ, una menor unión a glucocorticoidreceptor o una
menor afinidad por los glucocorticoides. Los estados de resistencia o insensibilidad a los
glucocorticoides se han descrito en muchas afecciones autoinmunes e inflamatorias, como el
asma, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerosa y el rechazo al
trasplante.El desarrollo de un "estado resistente" puede ser inducido por citoquinas
proinflamatorias.En estudios con pacientes con asma grave resistente a los glucocorticoides, el
tratamiento con inmunoglobulina intravenosa mejoró la respuesta a los glucocorticoides, como se
muestra in vitro en ensayos de sensibilidad de células T, pero también in vivo con la normalización
de la unión del receptor de glucocorticoides en asociación con respuestas clínicas mejoradas a la
terapia con glucocorticoides después de 3 a 6 meses de tratamiento. Por lo tanto, la
inmunoglobulina intravenosa puede jugar un papel importante en muchos de estos estados de
enfermedad al mejorar la unión del receptor de glucocorticoides a través de mecanismos que aún
no se han definido, pero que pueden incluir la supresión de Producción de citocinas
proinflamatorias.
No obstante, a pesar de la identificación de actividades inmunomoduladoras y antiinflamatorias en diversas
enfermedades, los beneficios de la inmunoglobulina no se explican fácilmente y probablemente no pueden
explicarse por un mecanismo uniforme. Los efectos pleiotrópicos de la inmunoglobulina intravenosa pueden
proporcionar ventajas en el tratamiento de diversas afecciones inflamatorias y autoinmunes. Varias
actividades parecen ser más claras que otras. Algunos de los efectos beneficiosos de la inmunoglobulina
administrada se extienden más allá de su vida media, lo que implica que los resultados no se deben
simplemente a un mayor aclaramiento pasivo o interferencia con autoanticuerpos patógenos. La
inmunoglobulina administrada puede ejercer efectos antiinflamatorios y proinflamatorios, dependiendo de la
pareja que interactúa. Las actividades antiinflamatorias se observan de manera más general cuando se
administra inmunoglobulina intravenosa a dosis relativamente altas, mientras que las actividades
proinflamatorias involucran la activación del complemento o la unión de IgG a través del receptor (R) para la
porción del fragmento cristalizable (Fc) de IgG (FcγR), particularmente en pacientes innatos. Células
efectoras inmunes, se ven en dosis bajas. Los niveles de expresión relativos y las afinidades de los FcγRs
activadores e inhibidores que desencadenan las vías de señalización contrarrestantes pueden establecer un
equilibrio o umbral para la activación de células efectoras inmunes. A su vez, diferentes citoquinas y otros
estímulos proinflamatorios o antiinflamatorios pueden alterar este equilibrio y afectar las funciones de las
células efectoras mediadas por FcγR, como la fagocitosis, la desgranulación, la liberación de citoquinas
proinflamatorias, la citotoxicidad de las células dependientes de anticuerpos y la presentación de antígenos.

Otros mecanismos parecen depender del fragmento de unión al antígeno IgG (Fab) o Fc y ambos
fragmentos se han relacionado con las actividades antiinflamatorias o inmunomoduladoras de la
IgG. Desde la inmunoglobulina intravenosa contiene muchos anticuerpos con especificidades
distintas, se ha sugerido que sus beneficios terapéuticos pueden ser el resultado de la unión del
anticuerpo Fab a una variedad de proteínas o receptores de la superficie celular. Estos incluyen la
unión a citoquinas específicas, receptores de citoquinas, Fas, lectina 9 similar a Ig que se une al
ácido siálico (Siglec-9) y CD5, entre otros.Otros mecanismos dependientes de Fab que tienen se
informó sobre el restablecimiento de la red idiotípica-antiidiotípica. La inmunoglobulina intravenosa
contiene una serie de anticuerpos antiidiotípicos que pueden atacar a los linfocitos B que expresan
estos idiotipos y regulan a la baja o eliminan los clones autorreactivos. Aunque estas actividades
pueden apoyar la importancia del fragmento Fab en los beneficios de la inmunoglobulina
intravenosa, la evidencia que implica que el fragmento Fc juega un papel central es mayor. Los
datos de humanos y de modelos de ratón de varias enfermedades, incluida la púrpura
trombocitopénica inmune, la nefritis nefrotóxica y la artritis reumatoide, han indicado que la porción
de Fc y la IgG intacta eran esenciales para las actividades en las enfermedades autoinmunes. Los
posibles mecanismos para la Fc La actividad mediada, en gran parte, refleja las diversas vías,
receptores y ligandos efectores que pueden interactuar con la porción Fc de la IgG. Los más
destacados entre ellos incluyen la vía del complemento, el receptor de Fc neonatal (FcRn) y los
receptores de Fc inhibidores y de activación para la IgG (FcγRs).

Reducción de la captación del complemento.

La unión de la IgG a los fragmentos del complemento potencialmente dañinos (C3a, C3b, C4b y
C5a) bloquea la deposición de estos fragmentos en los tejidos diana, evitando así el daño
inmunitario posterior que surge de la destrucción celular o la inflamación agravada.El complemento
se ha demostrado en enfermedades como la dermatomiositis activa, la enfermedad de Kawasaki,
la anemia hemolítica autoinmune, el síndrome de Guillain-Barré y la miastenia gravis. Después del
tratamiento con inmunoglobulina intravenosa, la captación del complemento se redujo.Sin
embargo, la importancia de este mecanismo de acción ha sido cuestionada por estudios que
demuestran que la inactivación del complemento por el factor cobra-veneno no tiene efecto sobre
la actividad de la inmunoglobulina intravenosa.

Saturación de FcRn
FcRn es un regulador crítico de la vida media de IgG. Normalmente, la IgG se une a FcRn, que se
encuentra en muchos tejidos, incluidos la piel y los músculos, y que se expresa en gran medida en
las células endoteliales vasculares. FcRn es un receptor protector que atenúa el catabolismo de la
IgG, previniendo su degradación por los lisosomas y devolviendo la IgG intacta a la circulación.Un
enfoque para bloquear la actividad de los autoanticuerpos sería interceptar su interacción con este
receptor. Esto acortaría entonces la vida media del autoanticuerpo, eliminándolo más rápidamente
de la circulación, reduciendo así el daño de la célula diana. Aunque el papel de la saturación de
FcRn mediada por inmunoglobulina intravenosa es un concepto atractivo, ha sido difícil de validar
en varios modelos experimentales.

Bloqueo de los receptores Fc activados

En vista de la importancia de los FcγR en muchas funciones efectoras dirigidas por anticuerpos, es
lógico suponer que el bloqueo de los FcγR activadores puede limitar estos eventos patológicos.
Este mecanismo plantea ciertos desafíos, ya que los FcγR en humanos - FcγRIIA / B / C y FcγRIIIA
(y sus contrapartes de ratón, FcγRIIB, FcγRIII y FcγRIV) - tienden a ser receptores de afinidad baja
o media, y esto limita su capacidad para Interactuar con la IgG monomérica. La IgG monomérica
constituye más del 95% de la inmunoglobulina intravenosa. Por extensión, las preparaciones de
inmunoglobulina intravenosa que contienen IgG dimérica o multimérica podrían ser más
antiinflamatorias. En presencia de sus antígenos respectivos, los anticuerpos IgG en la preparación
de globulina inmune podrían crear altos niveles de complejos inmunes y "superan" al
autoanticuerpo - complejo de antígenos o bloquee su acceso a la activación de FcγRs -
mecanismos que se han sugerido con respecto a las actividades inmunomoduladoras de la
inmunoglobulina anti-D o suero hiperinmune.
Regulación al alza de FCγRIIB
Más estrechamente vinculado a la actividad antiinflamatoria de la inmunoglobulina intravenosa es el receptor
inhibidor de baja afinidad FcγRIIB. Entre los animales manipulados genéticamente que no expresaron este
receptor, aquellos con púrpura trombocitopénica inmune, artritis reumatoide o nefritis nefrotóxica ya no
estaban protegidos por la inmunoglobulina intravenosa. Un atributo importante de la inmunoglobulina
intravenosa puede ser su capacidad para inducir un aumento en la expresión de FcγRIIB en macrófagos
efectores.Esta inducción puede explicar los beneficios observados con la inmunoglobulina intravenosa en un
estudio con pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; En estos pacientes, en
comparación con un grupo de control, la expresión inhibitoria de FcγRIIB se redujo en las células B de
memoria. Como con los receptores activadores de baja afinidad, es improbable una interacción directa entre la
inmunoglobulina intravenosa y la FcγRIIB inhibidora de baja afinidad, pero la modulación de los macrófagos
efectores a través de la regulación al alza de FcγRIIB inhibitoria puede ser importante para reducir las
respuestas proinflamatorias.

Inmunomodulación por IgG Sialilada

A pesar de los muchos efectos en diversos tipos de células efectoras, citoquinas, quimiocinas y
otros mediadores que se han atribuido a la inmunoglobulina intravenosa y el potencial de
desequilibrio en la activación y los niveles de expresión inhibitoria de FcγR, no está claro si un solo
mecanismo subraya los diversos efectos. de esta terapia en enfermedades dispares y por qué se
requieren altas dosis de inmunoglobulina intravenosa para las actividades antiinflamatorias o
inmunomoduladoras. Dado que las características fisiopatológicas de muchas de las enfermedades
autoinmunes e inflamatorias solo se están desentrañando, tampoco está claro si las actividades
antiinflamatorias de la inmunoglobulina intravenosa observadas en muchos de los modelos de
enfermedad inflamatoria en ratones pueden replicarse en los seres humanos.

Se pueden obtener algunos conocimientos a partir de la observación de que se pueden detectar

diferentes patrones de glicosilación de IgG en modelos animales de inflamación y en pacientes con
artritis reumatoide o diversas formas de vasculitis autoinmune, lo que apoya el concepto de que las
glicoformas IgG únicas participan en la modulación de la función efectora del anticuerpo. en vivo.
Esto condujo al descubrimiento de que una pequeña fracción sialilada de IgG era responsable de
las actividades antiinflamatorias en un modelo de ratón de artritis. El resto glicano es una parte
integral del andamio para la unión de FcγR. Para definir el papel de la estructura del glucano en el
fragmento Fc de IgG en la mediación de la actividad antiinflamatoria, se eliminaron estos
carbohidratos. La inmunoglobulina intravenosa desglicosilada parece ser incapaz de proporcionar
protección antiinflamatoria en este modelo de artritis reumatoide. La actividad antiinflamatoria
residía en una población menor de IgG combinada que contenía enlaces terminales de ácido
siálico α-2,6 en sus glucanos Fclinked. En particular, este glicano completamente procesado se
encontró en solo 1 a 3% de las preparaciones de inmunoglobulina intravenosa IgG, lo que explica
los efectos iguales observados con la infusión de dosis bajas de fragmentos Fc sialilados y las
dosis de inmunoglobulina intravenosa nativa que fueron más altas por factor de 10.La necesidad
de glicosilación elimina la posibilidad de un modelo de competencia FcRn simple, ya que FcRn, a
diferencia de otros FcγRs, conserva su afinidad por los fragmentos Fc desglicosilados. La pérdida
de la unión de FcγR con IgG desglicosilada une las dos moléculas efectoras, IgG y FcγR.

Sin embargo, es dudosa la relación directa entre IgG y FcγR, ya que existe evidencia de que la IgG
rica en ácido siálico tiene una afinidad disminuida por los FcγR clásicos en humanos y ratones, lo
que excluye la posibilidad de que la inmunoglobulina intravenosa rica en ácido siálico bloquee el
acceso de Complejos inmunes de autoanticuerpos para activar FcγRs. En conjunto, es más
probable que los datos apoyen la noción de un nuevo receptor en macrófagos reguladores que
reconoce específicamente la IgG rica en ácido siálico y promueve un entorno antiinflamatorio. En la
enfermedad aguda, en la que se han observado reducciones significativas en los residuos
terminales de ácido siálico en suero y autoanticuerpos, la administración de inmunoglobulina
intravenosa podría restaurar los niveles de IgG rica en ácido siálico y, por lo tanto, reducir la
actividad inflamatoria al aumentar la expresión inhibitoria de FcγRIIB y suprimir el efector Función
de los autoanticuerpos. Para ser efectivo, sialilado Fc. los fragmentos parecían requerir SIGN-R1
(molécula de adhesión intercelular específica 3 [ICAM-3] - que atrapa 1 no relacionada con la
integrina), una lectina específica de tipo C expresada en macrófagos. SIGN-R1 se une
preferentemente a Fc α-2,6 sialilado, lo que sugiere que se crea un sitio de unión específico
mediante la sialilación de Fc. En un modelo animal de púrpura trombocitopénica inmune, la mejora
de la fagocitosis plaquetaria mediada por inmunoglobulina intravenosa podría bloquearse con un
anticuerpo específico para SIGN-R1.
Los estudios en animales han proporcionado información importante, pero para muchas de las actividades
propuestas, los mecanismos deben validarse en humanos. Los modelos utilizados pueden ofrecer una visión
limitada de la enfermedad humana, y el mecanismo de acción de la inmunoglobulina intravenosa en los
distintos modelos puede no ser consistente. Esto quizás se ilustra mejor en algunos modelos de artritis
experimental o púrpura trombocitopénica inmune, en los cuales se demostró claramente la importancia de la
sialilación de Fc para la actividad de la inmunoglobulina intravenosa. Sin embargo, cuando dicha terapia se
probó en otro modelo de púrpura trombocitopénica inmune, sus efectos parecieron ser independientes de la
sialilación de las regiones Fc de la inmunoglobulina intravenosa. Además, aunque el ortólogo humano de
SIGN-R1, la no integrina que atrapa la ICAM 3 de células dendríticas (DC-SIGN), muestra una especificidad
de unión por el Fc sialilado que es similar a la de los animales, difiere en la distribución celular, un factor que
puede dar lugar a importantes diferencias de especies en la protección antiinflamatoria proporcionada por la
inmunoglobulina intravenosa.

Mirando hacia el futuro

El uso de inmunoglobulina intravenosa se ha establecido firmemente para el tratamiento de una

amplia variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, ya sea como terapia
complementaria o como terapia de primera línea en algunas afecciones, como la enfermedad de
Kawasaki. Su uso ha generado ideas nuevas e importantes sobre las complejidades del sistema
inmunológico y ha resaltado la importancia de una molécula nativa, IgG, como un regulador clave
de la inmunidad tanto innata como adaptativa. Estos estudios informativos no han estado exentos
de retos. Los resultados en modelos animales no han sido completamente consistentes y fáciles de
traducir a enfermedades humanas. Los ensayos doble ciego controlados por placebo siguen
siendo esenciales para establecer la eficacia de esta intervención en una variedad de estados de
enfermedad. Al igual que con muchas intervenciones, puede haber subgrupos específicos de
pacientes con ciertas enfermedades que tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento
con inmunoglobulina intravenosa. Parte de la variabilidad en el desarrollo y las manifestaciones
clínicas de una enfermedad, y en última instancia, la respuesta a la inmunoglobulina intravenosa,
puede relacionarse con los patrones de glicosilación de Fc del anticuerpo diferencial o puede
explicarse por variaciones genéticas y funcionales en la expresión de FcγR.

La terapia con inmunoglobulina intravenosa, especialmente a dosis de 2 g por kilogramo por mes,
es costosa, y con el uso en expansión existe preocupación por los suministros presentes y futuros,
especialmente si el grupo de donantes disminuye o está limitado por problemas de seguridad y por
un aumento en la detección de patógenos de los donantes de la fuente de plasma. Los intentos de
bioingeniería de una proteína con actividades inmunomoduladoras similares a las de la IgG nativa
deberían ser una prioridad si queremos mantener este enfoque para la modificación de la
enfermedad. La descripción del papel potencial del Fc sialilado en algunas de las actividades
inmunomoduladoras puede ser un paso importante si se pueden encontrar resultados similares a
los mostrados en animales en humanos. Si solo una parte de la inmunoglobulina intravenosa total
es efectiva, eso explicaría por qué las dosis actualmente necesarias son tan altas. Los éxitos con la
inmunoglobulina intravenosa observados en las últimas décadas son solo el comienzo. Ahora el
verdadero trabajo debe comenzar.