Sintesis Tema4-Antiinflamatorios1 PDF

Metodología Sintética Aplicada
a la Síntesis de Fármacos
NH2 HN
HOOC
MeO
Br
Br N N
Ph3C N N
(PriO)2B
Síntesis de losartan
Miguel Carda
Máster en Química Aplicada y Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 4
Inflamación: síntesis de
antiinflamatorios
Máster en Química Aplicada y

Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 4. Inflamación: síntesis de antiinflamatorios
4.1. El proceso inflamatorio 1
4.2. Mediadores de la inflamación 2
4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico 2
4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina 4
4.2.3. Citoquinas 4
4.2.4. Factor Activador de Plaquetas 4
4.2.5. Óxido nítrico 4
4.2.6. Especies de oxígeno reactivas 5
4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos 6
4.2.8. Neuropéptidos 6
4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmáticas 6
4.3. Efectos generales de la inflamación 8
4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda 8
4.3.2. Inflamación crónica 8
4.4. Fármacos antiinflamatorios 9
4.4.1. Ciclooxigenasas 15
4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No Esteroideos 23
4.4.2.1. Aspirina 23
4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno 24
4.4.2.3. Indometacina y flurbiprofeno 25
4.4.2.4. Coxibes: inhibidores selectivos de COX-2 27
4.5. Síntesis de antiinflamatorios 29
4.5.1. Síntesis de ibuprofeno 29
4.5.1.1a. Análisis retrosintético 30
4.5.1.1b. Síntesis 30
4.5.1.1c. Cuestiones 31
4.5.1.2a. Análisis retrosintético de ibuprofeno mediante carbonilación 31
4.5.1.2b. Síntesis de ibuprofeno mediante carbonilación 31
4.5.1.3a. Análisis retrosintético de ibuprofeno mediante cianohidrina 33
4.5.1.3b. Síntesis de ibuprofeno mediante cianohidrina 33
4.5.2. Síntesis de flurbiprofeno 34
4.5.2.a. Análisis retrosintético 35
4.5.2.b. Síntesis 35
4.5.2.c. Cuestiones 36
4.5.3. Síntesis de naproxeno 37
4.5.3.1b. Síntesis naproxeno 37
4.5.3.2a. Análisis retrosintético de naproxeno mediante
acoplamiento organometálico 39
4.5.3.2b. Síntesis de naproxeno mediante acoplamiento organometálico 40
4.5.4. Síntesis de indometacina 42
4.5.5. Síntesis de diclofenaco 44
4.5.6. Síntesis de piroxicam 47
4.5.7. Síntesis de fenilbutazona 48
4.57.b. Síntesis 49
4.5.8. Síntesis de ácido flufenámico 49
4.5.9. Síntesis de tolmetina 51
4.5.10. Síntesis de oxaprocina 53
4.5.11. Síntesis de mimesulida 55
4.5.12. Síntesis de tenidap 56
4.5.13. Síntesis de benzidamina 59
4.5.14. Síntesis de celecoxib (celebrex) 60
4.5.15. Síntesis de etoricoxib 63
4.5.16. Síntesis de refocoxib (vioxx) 65
4.5.16.a.2. Análisis retrosintético de rofexocib mediante
acoplamiento sp2-sp2 67
2 2
4.5.16.2b. Síntesis de rofexocib mediante acoplamiento sp -sp 67
4.5.8. Síntesis de lumiracoxib 69
4.5.8.2a. Análisis retrosintético de lumiracoxib mediante homologación 71
4.5.8.2b. Síntesis de lumiracoxib mediante homologación 72
Tema 4. Inflamación 1
4.1. El proceso inflamatorio

La inflamación es la respuesta del organismo frente a las agresiones del medio y está
generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre sólo en tejidos
conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al agente dañino,
así como reparar el tejido u órgano dañado. Se considera a la inflamación un mecanismo de
inmunidad innata, en contraste con la reacción inmune adaptativa, que es específica para
cada tipo de agente infeccioso.
La inflamación se denomina en medicina con el sufijo -itis: faringitis, laringitis, colitis,
conjuntivitis, etc.
Los agentes o condicionantes que pueden provocar la respuesta inflamatoria son los
siguientes:
a) Las bacterias, virus, parásitos y hongos. Estos agentes infecciosos expresan compuestos
patógenos que se unen a los RTT (receptores de tipo Toll, en inglés TLRs de Toll-like
receptors), proteínas transmembrana de tipo I que forman parte del sistema inmunitario
innato del organismo. Los TLRs detectan la presencia de agentes patógenos y desencadenan
vías de señalización que estimulan la producción de diferentes mediadores, provocando en
última instancia la respuesta inflamatoria (véase la figura 4.1).
Figura 4.1. Representación del modo de acción de los TLR
b) Los agentes que producen necrosis de los tejidos. Cuando estos agentes provocan la
necrosis se produce la liberación de metabolitos, como ácido úrico, ADP o incluso ADN, que
activan la respuesta inflamatoria. Los agentes capaces de necrosar tejidos son:
.- Agentes físicos, como radiaciones, frío, calor, rayos UV.
.- Agentes químicos, como venenos y toxinas.
.- Traumatismos y cuerpos extraños, que producen inflamación porque dañan los tejidos
(necrosis) o aportan microbios.
.- Alteraciones vasculares, como por ejemplo las que producen isquemia.
2 Síntesis de antiinflamatorios
.- Alteraciones inmunitarias, como las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes. En

estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la inflamación, que es la causa
principal del daño tisular.
4.2. Mediadores de la inflamación

Los mediadores de la inflamación son pequeñas moléculas como prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxanos, aminoácidos modificados (histamina, serotonina) y pequeñas
proteínas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas, etc) que provocan una
respuesta en aquellas células que contienen receptores específicos en su membrana
plasmática.
4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico

Los derivados del ácido araquidónico, también denominados eicosanoides, sirven como
señales intra o extracelulares en la inflamación y en otros procesos biológicos, como en el
caso de la hemostasis (conjunto de mecanismos que utiliza el organismo para detener los
procesos hemorrágicos).
El ácido araquidónico (AA) es un derivado del ácido linoleico, que se encuentra
normalmente esterificado en forma de fosfolípido en las membranas celulares. El AA se
libera por acción de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier célula activada
(plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede
metabolizarse en leucotrienos por acción de las lipooxigenasas, y en tromboxanos,
prostaciclinas o prostaglandinas por acción de las ciclooxigenasas (figura 4.2).
Figura 4.2. Representación de la ruta metabólica de oxidación del ácido araquidónico

La vía de la lipoxigenasa (LOX) convierte al ácido araquidónico en leucotrienos,

HPETE (ácidos hidroxiperoxieicosatetraenoicos) y lipoxinas, mientras que la vía de la
ciclooxigenasa (COX) convierte al ácido araquidónico en prostaglandinas, prostaciclinas y
tromboxanos. Estas dos enzimas no actúan sobre el ácido araquidónico esterificado, por lo
que primero debe ser liberado de los fosfolípidos de la membrana mediante hidrólisis
mediada por fosfolipasas.
En la figura 4.3 se indican las estructuras de los metabolitos resultantes de las vías
enzimáticas de oxidación del ácido araquidónico (en esta figura se ha dibujado
arbitrariamente la estructura de un representante de cada familia de metabolitos).
Figura 4.3. Metabolitos resultantes de la oxidación del ácido araquidónico

4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

La histamina y la serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas así por
su importante acción sobre los vasos sanguíneos. Se almacenan preformadas en gránulos,
dentro de las células que las producen, por lo que son mediadores precoces de la
inflamación.
Figura 4.4. Estructuras de la histamina y de la serotonina
4.2.3. Citoquinas
Las citoquinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de
información entre las células durante el proceso de inflamación, la hematopoyesis1 y las
respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las células epiteliales para
estimular su renovación son asimismo citoquinas.
4.2.4. Factor Activador de las Plaquetas

El Factor Activador de Plaquetas (en inglés Platelet Activating Factor, PAF) es un
derivado de fosfolípidos mediador de la inflamación. Las principales acciones del PAF se
enfocan a la agregación de las plaquetas, la vasoconstricción y broncoconstricción, la
adhesión leucocitaria al endotelio, la quimiotaxis, la desgranulación, el estallido oxidativo y
la activación de la síntesis de eicosanoides.
Figura 4.5. Estructura del Factor de Agregación de Plaquetas
4.2.5. Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro,
macrófagos y células endoteliales. Actúa de forma paracrina (acción corta y local) sobre las
células diana a través de la inducción de GMPc (guanosín monofosfato cíclico), el cual inicia
una serie de sucesos intracelulares que acaban provocando la relajación del músculo liso
(vasodilatación). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que sólo actúa sobre las
células muy próximas a su lugar de producción.
1
Proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formes de la sangre (eritrocitos,
leucocitos y plaquetas) a partir de un precursor celular común e indiferenciado conocido como célula
madre hematopoyética pluripotencial.
El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos
de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son
constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rápidamente aumentando los
niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los
macrófagos y otras células son activados por citoquinas (como IFN-γ) o productos
microbianos.
4.2.6. Especies de oxígeno reactivas

Las especies de oxígeno reactivas (en inglés ROS, de Reactive Oxigen Species) pueden
liberarse al medio extracelular por los leucocitos después de que hayan sido activados por la
presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o después de la fagocitosis. Su
producción depende de la activación del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies
producidas intracelularmente son el anión superóxido (O2-), el peróxido de hidrógeno H2O2 y
·
el radical hidroxilo ( OH).
El anión superóxido puede combinarse con el óxido nítrico para formar especies
reactivas del nitrógeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biológicos (ADN,
proteínas, lípidos, etc), ya sea arrancando electrones, arrancando átomos de hidrógeno o
adicionándose sobre los enlaces dobles y reaccionando como potentes oxidantes. La
consecuencia de estos procesos oxidantes es la alteración y la posterior pérdida de función de
las moléculas afectadas.
La liberación extracelular de radicales libres de oxígeno (RLO) activa quimioquinas,
citoquinas y moléculas de adhesión leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta
inflamatoria. En estas respuestas inflamatorias se provoca:
a) Daño de las células endoteliales, lo que consecuentemente produce un aumento de la
permeabilidad vascular.
b) Daño a otras células, como glóbulos rojos o células del parénquima.
c) Inactivación de antiproteasas, como la α1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la
destrucción tisular, como ocurre en el enfisema pulmonar.
El efecto negativo de los ERO se deja sentir cuando se produce un desequilibrio debido a
una producción exagerada, o a una disminución de los sistemas de defensa, enzimáticos y no
enzimáticos. El plasma, los fluidos tisulares y las células poseen enzimas y mecanismos
antioxidantes que les permiten protegerse de los radicales libres de oxígeno. Entre estos se
encuentran:
a) La enzima superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido en peróxido de
hidrógeno.
b) La enzima catalasa, que destoxifica el peróxido de hidrógeno.
c) El glutatión peroxidasa, otro potente destoxificador del H2O2.
d) El ácido úrico, un potente antioxidante presente en el plasma en una concentración mucho
mayor que el ascorbato (vitamina C).
e) La proteína ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero.
f) La fracción plasmática libre de hierro de la proteína transferrina.
También existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que

intervienen en la neutralización de ERO como:
a) El α-tocoferol (vitamina E), compuesto liposoluble con capacidad de protección de las
membranas celulares.
b) Los carotenoides (como el β-caroteno) y los polifenoles (como el ácido caféico y la
quercetina).
c) El ascorbato (vitamina C), compuesto hidrosoluble capaz de regenerar los demás
antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.
4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos

Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos lisosomiales necesarios para la
digestión de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden
amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto destructor sobre los tejidos
(elastasas, colagenasas, proteasas, etc). Para contrarrestar su efecto, existen antiproteasas en
el suero, fundamentalmente la α1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa.
Otra antiproteasa importante es la α2-macroglobulina.
4.2.8. Neuropéptidos
Los neuropéptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y por varios
tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagación de la respuesta inflamatoria. Entre
ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los
taquininos producidos en el SNC y periférico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son
ricos en fibras que contienen sustancia P. Este compuesto tiene, entre otras funciones, la de
la transmisión de las señales dolorosas, la regulación de la presión sanguínea, la estimulación
de la secreción de las células endocrinas y el aumento de la permeabilidad vascular.
4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmáticas

Una gran variedad de fenómenos de la respuesta inflamatoria están mediados por
proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:
a) El sistema del complemento:2 las proteínas de este sistema están presentes en el plasma en
forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas proteolíticas que degradan
otras proteínas del complemento, formando una cascada. Los elementos que participan en el
proceso inflamatorio se les conoce con el nombre de anafilotoxinas y son el C3a, C5a y en
menor medida C4a. Estas enzimas estimulan la liberación de histamina por los mastocitos y,
por tanto, producen vasodilatación. El C5a además tiene capacidad quimiotáctica y activa la
lipooxigenasa, generando leucotrienos.
b) La coagulación: la inflamación aumenta la producción de algunos factores de la
coagulación y convierte al endotelio en trombogénico. En contrapartida, la trombina
2
El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria
defensiva ante un agente hostil. Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas, que constituyen un
15% de la fracción de inmunoglobulina del suero, y que están implicadas en distintas cascadas
bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir
la lisis de células incluyendo la apoptosis
promueve la inflamación mediante la activación de receptores denominados PAR (protease-

activated receptors), que activan diferentes respuestas como la movilización de selectina-P,
la producción de quimioquinas y citoquinas, la expresión de receptores para integrinas en el
endotelio, la inducción de la COX-2 y la producción de prostaglandinas, la producción de
NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la coagulación y la inflamación pueden
iniciar un círculo vicioso de amplificación, la interferencia con la coagulación puede ser una
estrategia terapéutica para reducir la inflamación en algunas patologías.
c) Las quininas son péptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmáticas, denominadas
quininógenos, por la acción de enzimas específicas denominadas calicreínas. El sistema de
quininas está íntimamente ligado a la coagulación. Así, la forma activa del factor XII, FXIIa,
convierte la precalicreína del plasma en calicreína, que corta una proteína del plasma de alto
peso molecular para generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad
vascular y causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos y dolor, efectos
similares a los de la histamina. Por otro lado, la calicreína tiene efecto quimiotáctico, ya que
convierte C5 del sistema del complemento en C5a (también quimiotáctico) y convierte el
plasminógeno en plasmina para degradar el coágulo secundario. Los mediadores de la
inflamación más importantes del conjunto de los tres sistemas son la bradiquinina el C3a, el
C5a y la trombina. En la tabla 4.1 se resumen el papel de los mediadores en la respuesta
inflamatoria.
Tabla 4.1
Mediadores Papel en la inflamación
Prostaglandinas
Óxido nítrico Vasodilatación
Histamina
Histamina y Serotonina
Bradiquinina
Leucotrienos Aumento de la permeabilidad vascular
Factor activador de las plaquetas (PAF)
Sustancia P
TNF, IL-1
Quimioquinas
C3a, C5a Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y
Leucotrieno B4 activación
Productos bacterianos, como péptidos N-
formilmetil
TNF, IL-1
Fiebre
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Dolor
Bradiquinina
Enzimas lisosomiales de los leucocitos

Especies reactivas del oxígeno Daño tisular
Óxido nítrico
4.3. Efectos generales de la inflamación

Las citoquinas IL-1 y TNF-α producidas por los macrófagos funcionan como
"hormonas" de la inflamación, y actúan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos
los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su acción
sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la
supervivencia bacteriana. Su acción sobre el hígado permite aumentar la síntesis de las
proteínas de la fase aguda, que son también antibacterianas (sistema del complemento,
proteína C reactiva). Durante la fase reparadora juegan un papel clave en la activación y
movilización de los leucocitos polimorfonucleares (leucocitos PMN) a partir de la médula
ósea, así como en la activación de los fibroblastos
4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda

Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daños importantes en los
tejidos del huésped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la
inflamación desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos
rápidos (sólo mientras persiste el estímulo), tienen vidas medias cortas, y son degradados tras
su liberación. Los neutrófilos también tienen una vida media corta y mueren por apoptosis
unas pocas horas después de dejar la sangre. Además, durante el desarrollo del proceso
inflamatorio se disparan una serie de señales de STOP que sirven para terminar la reacción
de forma activa. El proceso de parada se debe al cambio en el tipo de metabolitos producidos
a partir del ácido araquidónico, deteniéndose la producción de leucotrienos proinflamatorios
por lipoxinas antiinflamatorias.
Por otro lado, los macrófagos y otras células liberan citoquinas antiinflamatorias, como
TGF-β e IL-10, produciendo mediadores lípidicos antiinflamatorios (como resolvinas y
protectinas) derivados de ácidos grasos poliinsaturados, generando impulsos nerviosos
(descargas colinérgicas) que inhiben la producción de TNF (Tumor Necrosis Factor) por los
macrófagos.
4.3.2. Inflamación crónica

Cuando la inflamación se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se
habla de inflamación crónica, en la que coexisten el daño tisular y los intentos de reparación,
en diversas combinaciones. La inflamación crónica puede producirse por mantenimiento de
la inflamación aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y
poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamación aguda. Este segundo caso es el
responsable del daño tisular de algunas de las enfermedades humanas más invalidantes,
como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Además,
es importante en el desarrollo del cáncer y en enfermedades que anteriormente se
consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer. Entre las causas de la
inflamación crónica se pueden distinguir:
a) Infecciones persistentes producidas por microbios difíciles de erradicar, como
micobacterias, ciertos hongos, virus y parásitos.
b) Enfermedades mediadas por el sistema inmune debido a una sobredimensión de la
respuesta inmunitaria.
c) Exposición prolongada a agentes tóxicos
4.4. Fármacos antiinflamatorios

Muchos medicamentos antiinflamatorios deben su modo de acción a la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas, sustancias de carácter lipídico derivadas del ácido araquidónico
(véase la figura 4.6).
Figura 4.6. Estructuras de prostaglandinas de la series E y F (subserie 2)
Las series de las protaglandinas vienen determinadas por el tipo de sustitución que éstas
exhiben en el anillo ciclopentánico. La subserie la determina el grado de insaturación de las
cadenas laterales. En la figura 4.7 se representan algunas series y subseries de
prostaglandinas.
Figura 4.7. Estructuras de series y subseries de protaglandinas

Los antiinflamatorios naturales, segregados por el propio organismo, son los derivados
de los corticoides, sustancias de origen esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero
que causan importantes efectos secundarios.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se denominan de esta forma en
oposición a los corticoides. Los AINEs disminuyen la inflamación, el dolor y la fiebre
inhibiendo la acción de las ciclooxigenasas, enzimas que participan en la biosíntesis de las
prostaglandinas. Las funciones de las prostaglandinas se pueden resumir en cinco puntos:
a) Intervienen en la respuesta inflamatoria provocando la vasodilatación, el aumento de la
permeabilidad de los tejidos permitiendo el paso de los leucocitos y actuando como
antiagregante plaquetario estimulando las terminaciones nerviosas del dolor.
b) Aumentan la secreción de mucus gástrico y disminuyen la secreción de ácido gástrico.
c) Provocan la contracción de la musculatura lisa, lo que es especialmente importante en la
zona uterina. De hecho, en el semen humano hay cantidades pequeñas de prostaglandinas
que favorecen la contracción del útero y, como consecuencia, la ascensión de los
espermatozoides a las trompas uterinas (trompas de falopio). Del mismo modo, durante la
menstruación se produce la liberación de protaglandinas para favorecer el desprendimiento
del endometrio. Los dolores menstruales son tratados muchas veces con inhibidores de la
liberación de prostaglandinas.
d) Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.
e) Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de sustancias en el
riñón.
Los AINEs se pueden clasificar en:
a) Salicilatos y derivados, como la aspirina (ácido acetilsalicílico), el benorilato, la
salicilamida, el diflunisal, el clonixinato de lisina o el etersalato.
Figura 4.8. Estructuras de salicilatos AINEs
b) Derivados indol-acéticos, como el sulindac, la indometacina, la acemetacina, la

oxametacina, o la glucametacina.
O
F COOH
H3CO H3CO O COOH
HOOC CH3
CH3 CH3
S N N
O
O O
Sulindac Indometacina Cl Acemetacina Cl
OH
O
O OH
O
H3CO NHOH
H3CO N OH
CH3 H
N OH
N CH3
O
O
Cl
Oxametacina Glucametacina Cl
Figura 4.9. Estructuras de derivados indol-acéticos AINEs
El sulindac inhibe la producción de prostaglandinas, por lo que se indica para el alivio

del dolor, fiebre y la inflamación. Aparte de la inhibición de la ciclooxigenasa, el sulindac
inhibe el crecimiento de pólipos y lesiones precancerosas del colon, especialmente en
pacientes con poliposis adenomatosa familiar.
c) Derivados aril-acéticos, como el etodolaco, que se utiliza para reducir la inflamación y

para tratar dolores leves a moderados relacionados con la osteoartritis o la artritis
reumatoide. En la figura 4.10 se indican las estructuras de otros derivados aril-acéticos con
actividad antiinflamatoria.
Figura 4.10. Estructuras de derivados aril-acéticos AINEs

d) Ácidos enólicos.
d.1) Oxicames, como el piroxicam, que se emplea en tratamiento de los síntomas de la
artritis reumatoide, osteoartritis, dolor menstrual primario y dolor posoperatorio.
Figura 4.11. Estructuras de oxicames AINEs
d.2) Pirazolonas, como la fenilbutazona, que se prescribe para el tratamiento del dolor
crónico, incluyendo los síntomas de la artritis. Sin embargo, su uso es limitado en humanos
por sus efectos adversos severos tales como la supresión de los glóbulos blancos y la anemia
aplásica. En la figura 4.12 se indican las estructuras de otras pirazolonas con actividad
antiinflamatoria.
O
O O
HN O
N N
N
N N
O
O O
Mofebutazona Kebuzona
Fenilbutazona
O O
H3C CH3 O
N N SO Na N O
3 N N
N
N
CH3 N N
O
Metamizol Feprazona Azapropazona
O CH3 N
H3C
N N NH
O
N N
O
O
O COOH O
Suxibuzona Nifenazona
Figura 4.12. Estructuras de pirazolonas AINEs

e) Derivados arilpropiónicos como el ibuprofeno, el flurbiprofeno, el naproxeno, el

fenoprofeno, el benoxaprofeno o el suprofeno. Todos estos compuestos compiten con el
ácido araquidónico por el sitio activo de la ciclooxigenasa.
COOH COOH
COOH
H3CO
Ibuprofeno F
Flurbiprofeno Naproxeno
O S COOH
COOH N COOH
Cl
O O
Fenoprofeno Benoxaprofeno Suprofeno
O
COOH COOH
COOH
S
N
Ketoprofeno Indoprofeno O Tiaprofeno
O
Figura 4.13. Estructuras de derivados arilpropiónicos AINEs
f) Fenematos, como el ácido meclofenámico, analgésico indicado para el tratamiento del

dolor leve o moderado, y también indicado como antiinflamatorio y antipirético. En la figura
4.14 se indican las estructuras de otros fenematos con actividad antiinflamatoria.
Figura 4.14. Estructuras de fenematos AINEs
g) Coxibes, como el valdecoxib, que es un inhibidor selectivo de COX-2 y se prescribe para

el tratamiento de los dolores mentruales, artritis y osteroartritis.
Figura 4.15. Estructuras de coxibes AINEs
h) Otros, como la nimesulida, el paracetamol, la namubetona, la diacereina, la tolmetina o la

oxaprocina. La nimesulida es un antiinflamatorio relativamente COX-2 selectivo, con
efectos analgésicos y antipiréticos. Está aprobado como indicación para el tratamiento del
dolor agudo, la sintomatología de la osteoartritis y dismenorrea en adolescentes y adultos,
por encima de los 12 años de edad. Sin embargo, este fármaco ha sido retirado del mercado
debido a su potencial hepatotoxicidad.
Figura 4.16. Estructuras de otros fármacos AINEs

El paracetamol también se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca acción

antiinflamatoria. En la tabla 4.2 se resume la clasificación de los AINEs.
Tabla 4.2
Derivados Derivados aril-
Salicilatos Ácidos enólicos
indolacéticos acéticos
Pirazolonas:
Fenilbutazona
Ácido Acemetacina Aceclofenaco
Mofebutazona
acetilsalicílico Glucametacina Diclofenaco
Oxicames: Oxifenbutazona
Clonixinato de Indometacina Etodolaco
Clofezona
lisina Proglumetacina Fentiazaco
Oxametacina Droxicam Kebuzona
Benorilato Ketorolaco
Sulindac Meloxicam Metamizol
Diflunisal Bufexamaco
Piroxicam (Dipirona)
Salicilamida Lonazolaco
Tenoxicam Feprazona
Etersalato Alclofenaco
Azapropazona
Salsalato o ácido Zomepiraco
Nifenazona
salicílico Difenpiramida
Suxibuzona
Aminofenazona
Derivados Arilpropiónicos Fenematos Otros
Paracetamol
Ketoprofeno Ácido Tolmetina
Dexketoprofeno meclofenámico Oxaprocina Coxibes:
Butibufeno
Pirprofeno Ácido Nimesulida
Fenoprofeno Celecoxib
Indoprofeno mefenámico Nabumetona
Fenbufeno Rofecoxib
Naproxeno Ácido Diacereína
Flurbiprofeno Parecoxib
Oxaprozina flufenámico Proquazona
Benoxaprofeno Valdecoxib
Tiaprofeno Ácido Benzidamina (tópico)
Suprofeno Etoricoxib
Dexibuprofeno tolfenámico Orgoteína
Ibuprofeno
Fenoprofeno Ácido niflúmico Morniflumato
Ibuproxam
Flunoxaprofeno Etofenamato Tenidap
Alminoprofeno (tópico) Glucosamina
Glucosaminoglicano,
polisulfato
4.4.1. Ciclooxigenasas
Las ciclooxigenasas son los enzimas que catalizan algunas de las reacciones implicadas
en la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas. El cuerpo produce dos tipos de
ciclooxigenasas, la COX-1 y la COX-2 y ambas tienen funciones distintas.
La COX-1 participa en la señalización celular para mantener la homeostasis3 en el
cuerpo, principalmente en el riñón, en las plaquetas y en la mucosa gástrica, donde cumple
funciones de protección gastrointestinal.4
3
El concepto de homeostasis fue acuñado por el fisiólogo estadounidense Walter Bradford Cannon
(1871-1945) y se define como el conjunto de fenómenos de autorregulación que llevan al
Por su parte, la COX-2 participa en la señalización que conlleva a la inflamación y al

dolor. Los AINEs clásicos, como la aspirina, actúan inhibiendo principalmente ambos
enzimas COX de modo no selectivo. Por ello, el uso de la aspirina puede traer
complicaciones adversas, como sangramiento en el estómago debido a la destrucción de la
mucosa gástrica.
Las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 se encuentran ancladas a la superficie de la
membrana celular y contienen alrededor de 600 aminoácidos. Su centro activo se encuentra
en el fondo de un estrecho túnel o canal hidrofóbico. Tres de las hélices alfa del dominio de
unión a la membrana están en la entrada de este túnel. Las paredes del túnel están definidas
por cuatro hélices alfa formadas por los residuos 106-123, 325-353, 379-384 y 520-535. Al
fondo de este canal hidrofóbico se encuentra un importante residuo catalítico: la Tyr-385.
Figura 4.17. Representación de la enzima COX-2 y de los grupos hemo
Se piensa que la inhibición de la COX-2 es la responsable de la acción antiinflamatoria,

analgésica y antipirética de los AINEs. Sin embargo, los inhibidores selectivos de COX-2
(Coxibes) no están exentos de riesgos secundarios porque la inhibición de COX-2 rompe el
balance entre el efecto antitrombótico y el protrombótico (TxA2), incrementándose la
posibilidad de una trombosis cardiovascular. Experimentalmente se ha demostrado que la
inhibición selectiva de COX-2 en ratones produce trombogénesis acelerada y presión arterial
elevada.
Las ciclooxigenasas tienen acción enzimática dual, puesto que tienen actividad
peroxidasa y actividad ciclooxigenasa. El centro activo peroxidasa incluye una parte hemo,
con el átomo de Fe(III) coordinado con la His-388 y la His-207. En la figura 4.17 se
representa el dímero COX-2 y los grupos hemo que éste contiene.
Las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 son muy similares. Las principales diferencias,
por lo que hace a sus centros activos, son el reemplazo de la isoleucina-434 y 523 de COX-1
mantenimiento de la constancia en las propiedades y la composición del medio interno de un

organismo.
4
Las alteraciones que aparecen a nivel gástrico o duodenal se deben a que los AINEs tienen tendencia
a dirigirse a las células de la mucosa gástrica, inhibiendo la COX-1 y las prostaglandinas que tienen
función protectora, disminuyendo la producción del moco gástrico.
por la menos voluminosa valina en COX-2, y la sustitución de la arginina-513 de COX-1 por

histidina en COX-2. Este cambio genera un bolsillo lateral en el canal de acceso al centro
activo de COX-2, en el cual interaccionan los AINEs que inhiben selectivamente a esta
enzima.
En la figura 4.18 se representa una superposición de las enzimas COX-1/COX-2. La
enzima COX-1 se representa en amarillo y la COX-2 en magenta. El sitio peroxidasa está en
el lado opuesto al del canal de entrada al centro activo ciclooxigenasa, que es la zona
marcada con un asterisco en la figura 4.18. Se puede apreciar que la superposición de las dos
enzimas es prácticamente total.
Figura 4.18. Superposición de las enzimas COX-1 y COX-2
En la figura 4.19 se representa la estructura del dímero de COX con indicación del
dominio EGF (del inglés Epidermal Growth Factor) y el dominio MBD (del inglés
Membrane Binding Domains), que es el que se ancla en la superficie de la membrana celular.
Existe una sustancial diferencia en la zona MBD entre las dos isoformas de COX.
Figura 4.19. Dímero de COX mostrando los dominios de enlace a membrana (MBD)
Las enzimas periféricas de membrana se anclan a la superficie de las membranas

celulares pero no atraviesan completamente la membrana biológica uniéndose a ésta de un
solo lado, con un extremo de la proteína sobresaliendo fuera de la célula (véase la figura
4.20).
Figura 4.20. Anclaje de COX a la membrana celular
La unión de la proteína a la membrana se lleva a cabo mediante enlaces no covalentes,

de tipo enlaces de hidrógeno y fuerzas electrostáticas. No intervienen fuerzas hidrófobas, ya
que las proteínas periféricas sólo interactúan con la zona exterior de la membrana, nunca con
su interior hidrófobo. Se unen a la cabeza polar de los lípidos de la bicapa o a determinadas
regiones de las proteínas transmembrana. Las enzimas COX son globulares e hidrofílicas, ya
que al estar en la periferia de la membrana están expuestas al medio acuoso extracitosólico.
La actividad peroxidasa hemo-dependiente de la COX está implicada en la formación de
un radical Tyr-385 (radical tirosinilo), que es necesario para desempeñar la actividad
ciclooxigenasa.
En el esquema 4.1 se describe la conversión del ácido araquidónico en la prostaglandina
PF2α. El proceso se inicia con la abstracción de un átomo de hidrógeno del carbono C-13 del
ácido araquidónico por parte del radical tirosinilo, situado en el centro activo del enzima
ciclooxigenasa. Esta reacción genera un radical que es capturado por el oxígeno molecular.
El resultado del proceso es la formación de un radical hidroperóxido (intermedio I) que
captura un átomo de hidrógeno del hidroxilo fenólico de la tirosina y se convierte en un
hidroperóxido intermedio denominado ácido 11R-hidroperoxieicosatetraenoico (11R-
HPETE). A continuación, la abstracción de hidrógeno por parte del radical tirosinilo y la
subsiguiente ciclación intramolecular forman un radical endoperóxido (intermedio III). Una
reacción de ciclación oxidante sobre este radical forma un intermedio radicalario (intermedio
IV) que ya contiene el anillo ciclopentánico característico de las prostaglandinas. Este
intermedio se convierte en el hidroperóxido PGG2 por reacción con el residuo de tirosina. La
reducción de la función hidroperóxido forma la PGH2, la cual, por apertura reductora del
puente peróxido, se transforma en la prostaglandina PF2α.
Ácido araquidónico
8 9 8 COOH
COOH COOH
COX
13
11 11
O2
11
H O I O II (11R-HPETE)
O O O H
O O O O
H
Radical
tirosinilo
8 COOH 9
O COOH O COOH
8 O2 O 8
O 15 15
12 O O
11 12 11 III
IV O
O O O HO
H O HO
HO
O COOH H O COOH H COOH
O O
V (PGG2) O VI (PGH2) OH HO OH
OH
O Prostaglandina F2
Esquema 4.1
En el esquema 4.2 se describen con más detalle los pasos de formación del radical 15-
peroxi-PGG2 (compuesto IV del esquema 4.1). El proceso contiene las siguientes etapas:
1) Abstracción por parte del radical tirosinilo del átomo de hidrógeno en C-13 del ácido
araquidónico y formación del radical 11-araquidonilo.
2) Oxidación del radical 11-araquidonilo y formación del radical 11-peroxi (intermedio
II del esquema 4.1).
3) Etapa de ciclación oxidante y formación del radical 15-peroxi-PGG2 (intermedio IV
del esquema 4.1).
Esquema 4.2
En la figura 4.21 se indica la estructura del enzima COX y la colocación del ácido
araquidónico en el centro activo. El centro activo peroxidasa (centro POD) está colocado en
la parte superior de la figura 4.21 y se encuentra expuesto al disolvente, de este forma el
peróxido y los substratos exógenos tienen un fácil acceso a este centro enzimático.
Figura 4.21. Colocación del ácido araquidónico en el centro activo de la enzima COX
El centro activo COX se sitúa en el interior de la enzima y sólo es accesible a lo largo de

un surco hidrofóbico con una longitud de 12Å y una anchura de 6Å. El ácido araquidónico
accede al centro activo del enzima y adquiere allí una conformación doblada que expone el
hidrógeno pro-S del átomo de carbono C-13 a la abstracción por la tirosina-385 (véase el
esquema 4.2).
En la figura 4.22 se muestra la colocación del araquidonato en el centro activo de COX-
2. El grupo caboxilato forma un par iónico con la Arg-120 y está enlazado mediante puente
de hidrógeno con la Tyr-355. El átomo de hidrógeno pro-S del C-13 del araquidonato se
coloca en la proximidad del agente oxidante Tyr-385, colocándose el grupo metilo C-20
cerca de la Gly-533. Otros residuos claves son la Ser-530, que es el centro de acetilación de
la aspirina, y los aminoácidos Val-523 y la Arg-513, cuyos restos permiten la unión de los
grupos sulfonamida y sulfona de los fármacos de tipo diarilheterocíclico.
Figura 4.22. Colocación del araquidonato en el centro activo de COX-2
Las estructuras de los aminoácidos clave en los centros activos de las enzimas COX se
indican en la figura 4.23:
H2N COOH H2N COOH H2N COOH H2N COOH H2N COOH
NH
H
CH3 HO H2N N
H
HO
Valina (Val) Isoleucina (Ile) Tirosina (Tyr) Serina (Ser) Arginina (Arg)
Figura 4.23. Estructuras de los aminoácidos clave del centro activo de COX
Es interesante señalar que a pesar de las grandes similitudes entre los enzimas COX-1 y
COX-2, el ácido araquidónico se une de forma diferente en el centro activo de cada uno de
estos dos enzimas.5
En la parte izquierda de la figura 4.24 se representa la enzima COX-1 con el ácido
araquidónico en su centro activo (parte inferior central de la estructura en modelo space-
filling en color gris). En la parte superior central de la enzima COX-1 se puede observar la
estructura, en modelo space-filling, del grupo hemo. En el recuadro izquierdo de la figura
4.24 se observa que el ácido araquidónico adopta una conformación alargada en el centro
activo de COX-1.
En el recuadro derecho de la figura 4.24 se observa (parte inferior central en gris y en
modelo space-filling) que el ácido araquidónico adopta una conformación más doblada en el
centro activo de COX-2 (en la parte superior central se observa el grupo hemo).
Figura 4.24. Colocación de araquidonato en COX-1 y COX-2
Las diferentes propiedades y funciones de las enzimas COX-1 y COX-2 se pueden

explicar por las pequeñas diferencias entre los centros activos de ambas enzimas. Así, la
isoleucina-434 e isoleucina-523 de COX-1 son reemplazadas en COX-2 por el aminoácido
valina, menos voluminoso, mientras que la arginina-513 de COX-1 es sustituida por histidina
en COX-2. Estas diferencias estructurales entre los centros activos de ambas enzimas se han
empleado en el desarrollo de inhibidores selectivos de éstos, en particular de COX-2.
En la figura 4.25 se indican de forma esquemática las diferencias en los centros activos
de las enzimas COX. Esta diferencia se debe, fundamentalmente, a la presencia de la
isoleucina en la posición 523 de COX-I y de valina en la posición 523 de COX-2.
5
Para visiones interactivas de los enzimas COX véase la siguiente página web:
http://www.chem.ox.ac.uk/cancer/pdb6cox.html.
Figura 4.25. Representación esquemática de los centros activos de COX-1 y COX-2
4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No Esteroideos

4.4.2.1. Aspirina
La inhibición de COX-1 por aspirina es 170 veces mayor que la inhibición de COX-2.
La aspirina bloquea la ciclooxigenasa mediante un mecanismo completamente distinto al del
ibuprofeno. Así, después de la unión de la aspirina a la ciclooxigenasa se produce la
transferencia del resto acilo de aquélla a un grupo hidroxilo de un residuo de serina (serina
530 de COX-1 o serina 516 de COX-2). Esta acetilación genera una forma catalíticamente
inactiva de la COX-1, mientras que la COX-2 es incapaz de convertir el ácido araquidónico
en PGH2. En su lugar se forma el ácido 15R-hidroxieicosatetraenoico (15R-HETE).
Figura 4.26. Interacción COX-1/aspirina mostrando la Ser-530 acetilada
En la figura 4.26 se indica la estructura de una molécula de COX-1 inactivada por la

aspirina. La aspirina, la molécula gris más pequeña, acetila la serina de la posición 530 en
cada uno de los monómeros de la COX-1. En la figura 4.26 se aprecia también el cofactor
hemo con un átomo de hierro (la molécula gris con el hierro de color marrón).
En la figura 4.27 se representa esquemáticamente la acción antiinflamatoria de la

aspirina mediante acetilación del residuo de serina-530 del centro activo de COX-1.
Figura 4.27. Inactivación del centro activo de COX por acetilación con aspirina
4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno

El ibuprofeno y el naproxeno ejercen su acción antiinflamatoria ocupando el centro
activo de la ciclooxigenasa e impidiendo el acceso al mismo del ácido araquidónico.
Figura 4.20. Estructuras del ibuprofeno y naproxeno

En la figura 4.28 se indica la interacción de ibuprofeno con COX-1.
Figura 4.28. Interacción COX-1/ibuprofeno

Estudios sobre COX-2 mutada han demostrado que los grupos naftilo del naproxeno
(ácido (S)-6-metoxi-2-metil-2-naftalenacético) son esenciales para la inhibición de la
enzima. La mutación de Trp-387 por Phe reduce significativamente la inhibición por el
naproxeno. El cambio del átomo de oxígeno del naproxeno por un átomo de azufre
incrementa la selectividad del fármaco hacia COX-2.
Figura 4.29. Estructuras del naproxeno y tionaproxeno
En la figura 4.30 se indica la interacción del naproxeno con COX-2:
Figura 4.30. Interacción COX-2/naproxeno
4.4.2.3. Indometacina y flurbiprofeno

La indometacina y el flurbiprofeno provocan la inhibición lenta de COX-1 y COX-2
mediante formación de un puente salino entre el grupo carboxilato del fármaco y el residuo
Arg-120, que se encuentra en el túnel del acceso al centro activo.
COOH
H3CO
COOH
Me
N
F
O
Flurbiprofeno Cl
Indometacina
Figura 4.31
En la figura 4.32 se detalla la interacción de la indometacina (estructura en color verde y

amarillo) con el centro activo de la COX.6
Figura 4.32. Indometacina en el centro activo de COX
En la figura 4.33 se indica la interacción del flurbiprofeno (en amarillo) con el centro
activo de COX-1, con indicación en modelo space-filling de los residuos Ile-434 (color
cobre), His-513 (color verde), Phe-518 (color cobre) e Ile-523 (color cobre).
Figura 4.33. Interacción del flurbirpofeno con COX-1
6
Para una visualización del enzima COX y la interacción con diversos fármacos véanse las siguientes
páginas web:
(a) http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/Demo/pdb/cycox/cycox.html.
(b) http://www.edinformatics.com/interactive_molecules/how_drugs_work.html.
4.4.2.4. Coxibes: inhibidores selectivos de COX-2

En la figura 4.34 se muestran las estructuras de algunos inhibidores selectivos de COX-
2. El rofecoxib, comercializado como Vioxx por la compañía Merck & Co, ha sido uno de
los fármacos más recetados para combatir la osteoartritis, el dolor agudo y la dismenorrea.
Figura 4.34. Estructuras de inhibidores selectivos de COX-2
En el año 2004 la compañía Merck retiró del mercado el rofecoxib, ante la posible
relación entre el aumento de infartos y derrames cerebrales y el consumo de este fármaco en
pacientes que tomaban rofecoxib durante periodos prolongados de tiempo y en dosis
relativamente elevadas.
A priori la inhibición selectiva de COX-2 es beneficiosa porque COX-2 participa en la
biosíntesis de las prostaglandinas malas, responsables del dolor y la inflamación, mientras
que COX-1 interviene en la biosíntesis de prostaglandinas buenas, responsables de la
protección de la mucosa estomacal. De hecho los fármacos que inhiben la COX-1, como la
aspirina, pueden provocar úlceras estomacales.
Las principales diferencias entre las dos isoformas de COX son el intercambio de
isoleucina-434, isoleucina-523 y arginina-513 en COX-1 por valina-434, valina-523 e
histidina-513 en COX-2.
En la figura 4.25 se han indicado de forma esquemática las diferencias en los centros
activos de las enzimas COX debido, fundamentalmente, a la presencia de la isoleucina en la
posición 523 de COX-1 y de valina en la posición 523 de COX-2. El aminoácido valina es
más pequeño que la isoleucina y el vioxx puede entrar en el bolsillo de COX-2 ocupado por
la valina, pero no puede entrar en el bolsillo enzimático de COX-1 porque esta enzima
contiene isoleucina, cuyo mayor volumen impide la entrada del fármaco.
En la figura 4.35 se muestra en modelo space-filling la superposición del vioxx con los
centros activos de los enzimas COX-1 (en color magenta) y COX-2 (en color gris). En la
figura se puede apreciar la colisión entre el anillo fenílico del vioxx con la cadena lateral del
aminoácido isoleucina del centro activo de COX-1.
Figura 4.35. Superposición de vioxx con los centros activos de COX-1 y COX-2
La cardiotoxicidad del rofecoxib (vioxx) radica en la supresión de la biosíntesis de

prostaciclinas, aunque también se ha propuesto que la cardiotoxicidad de este fármaco puede
estar asociada con los metabolitos producidos durante su ionización en condiciones
fisiológicas.
4.5. Síntesis de antiinflamatorios

4.5.1. Síntesis de ibuprofeno
El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), utilizado frecuentemente
para el alivio sintomático del dolor de cabeza (cefalea), dolor dental (odontalgia), dolor
muscular o mialgia, molestias de la menstruación (dismenorrea), dolor neurológico de
carácter leve, síndrome febril y dolor tras cirugía (postquirúrgicos). También se usa para
tratar cuadros inflamatorios, como los que se presentan en artritis, artritis reumatoide (AR) y
artritis gotosa. El ibuprofeno es un inhibidor no selectivo de COX-1 y COX-2. El efecto
antiinflamatorio y analgésico está relacionado con la inhibición de COX-2 mientras que la
inhibición de COX-1 bloquea la formación de tromboxanos. La inhibición prolongada de
COX-1 puede causar toxicidad gástrica ya que la actividad de COX-1 está relacionada con el
mantenimiento de la mucosa gástrica.
El ibuprofeno fue desarrollado por la división de investigación de los laboratorios Boots
y fue patentado en 1961. Este medicamento forma parte del listado de la Organización
Mundial de la Salud de fármacos indispensables.
El ibuprofeno se administra como racemato. El diasteroisómero (-)-R es
enzimáticamente isomerizado al (+)-S, pudiendo considerarse como un profármaco de este
último. El mecanismo de isomerización implica una conversión inicial del enantiómero (-)-R
en el tioéster de la coenzima A (compuesto 4.1 del esquema 4.3). Este intermedio, mediante
tautomería ceto-enólica vía enol 4.2, probablemente mediada por un enzima, se epimeriza al
intermedio 4.3, que por hidrólisis enzimática se transforma en el (+)-S-ibuprofeno.
Esquema 4.3
El hecho de que el enantiómero S no parezca sufrir una epimerización similar puede

explicarse atendiendo a la estereoselectividad del enzima CoA-sintetasa que actúa
preferentemente sobre el enantiómero (-)-R.
4.5.1.1a. Análisis retrosintético

En el esquema 4.4 se indica un análisis retrosintético del ibuprofeno que se inicia con la
interconversión de la función carboxilo en nitrilo. Esta operación genera el cianocompuesto
4.4 el cual, mediante una nueva operación IGF, se transforma en la oxima 4.5, que a su vez
deriva del aldehído 4.6. En este punto del análisis retrosintético se lleva a cabo la escisión
del grupo formilo. Esta operación genera el sintón aniónico no natural 4.7 y el sintón
catiónico 4.8. El equivalente sintético del sintón aniónico 4.7 se explicará en el parte de
síntesis, mientras que para el sintón catiónico 4.8 se empleará como equivalente sintético la
aril metil cetona 4.9.
Esquema 4.4
4.5.1.1b. Síntesis
En el esquema 4.5 se describe la síntesis del ibuprofeno según el análisis retrosintético
indicado en el esquema anterior. Esta síntesis es la que patentó los laboratorios Boots en
1961.
AlCl3 O ClCH2COOEt
+ Ac2O
NaOEt, EtOH
4.10 4.9
H O
NH2OH H2O, HCl
O COOEt
4.6 4.11
-H2O CN H2O, HCl COOH

NOH
4.5 4.4 Ibuprofeno
Esquema 4.5
La secuencia sintética se inicia con obtención de la aril metil cetona 4.9 por reacción de
acilación SEAr del isobutilbenceno 4.10 con anhídrido acético en presencia de AlCl3. La
cetona 4.9 se convierte en el α,β-epoxiéster 4.11 mediante reacción de Darzens con
cloroacetato de etilo en presencia de etóxido sódico. Cuando el epoxiéster 4.11 se calienta en

medio ácido se provoca una reacción de hidrólisis, con descarboxilación concomitante, que
conduce a la obtención del aldehído 4.6. Este compuesto se convierte en la oxima 4.5, la cual
se deshidrata al nitrilo 4.6. La hidrólisis del nitrilo proporciona el ibuprofeno.
4.5.1.1c. Cuestiones
1) Proponga un mecanismo la formación del α,β-epoxiéster 4.11 mediante reacción de
Darzens.
2) El cloroacetato de etilo actúa en la síntesis del ibuprofeno como equivalente sintético del
anión de formilo. Después de la formación del α,β-epoxiéster 4.11, por reacción de la cetona
con el cloroaceato de etilo, se obtiene el aldehído 4.6 mediante hidrólisis y descarboxilación
del epoxiéster. Explique mecanísticamente la conversión del α,β-epoxiéster 4.11 en el
aldehído 4.6.
3) Un método que permite la conversión de oximas en nitrilos se indica a continuación:7
Proponga un mecanismo para la reacción anterior.
4.5.1.2a. Análisis retrosintético mediante carbonilación

En el esquema 4.6 se describe un segundo análisis retrosintético para el ibuprofeno. La
primera operación retrosintética desconecta el grupo carbonilo del fármaco y conduce al
alcohol bencílico 4.12. El aumento del estado de oxidación de este compuesto proporciona la
cetona 4.9, cuya síntesis ya se ha descrito en el esquema 4.4.
Esquema 4.6
4.5.1.2b. Síntesis de ibuprofeno mediante carbonilación

La síntesis del ibuprofeno, según el análisis retrosintético del esquema anterior, se
describe en el esquema 4.7 y es la que desarrolló la empresa Hoechst para la producción del
fármaco. La secuencia sintética comienza con la preparación de la aril metil cetona 4.9, que
en este caso se lleva a cabo mediante reacción SEAr del isobutilbenceno con anhídrido
acético en presencia de cantidades catalíticas de HF. La reducción del carbonilo cetónico,
por hidrogenación molecular de la cetona 4.9 en presencia del catalizador Ni-Raney,
conduce al alcohol bencílico 4.12 que se convierte en ibuprofeno mediante reacción de
carbonilación catalizada por paladio en presencia de HI como promotor.
7
E-C. Wang, K-S. Huang, H-M. Chen, C-C. Wu, G-J. Lin. J. Chin. Chem. Soc. 2004, 51, 619-627.
Esquema 4.7
1) La síntesis del ibuprofeno de Hoechst es superior a la de Boots porque únicamente
requiere de tres etapas, contra seis que necesita la de Boots, y porque todas las reacciones de
la síntesis de Hoechst son catalíticas.
Explique por qué la reacción de acilación del isobutilbenceno 4.10 con anhídrido acético
necesita cantidades estequiométricas de AlCl3 (síntesis de Boots, esquema 4.8), mientras que
la acilación en presencia de HF (síntesis de Hoechst, esquema 4.8) es catalítica en el ácido
protónico.
Esquema 4.8
2) La última etapa en la síntesis del ibuprofeno de Hoechst es la reacción de carbonilación

catalizada por paladio del alcohol bencílico 4.12 (véase el esquema 4.6). No se disponen de
datos más precisos sobre esta reacción puesto que la síntesis del ibuprofeno de Hoechst ha
sido patentada y nunca ha sido publicada. No obstante, en la literatura científica se pueden
encontrar métodos de carbonilación de alcoholes bencílicos, como el que han descrito Lin y
Yamamoto,8 que consiguen la transformación directa de esta clase de alcoholes en los ácidos
carboxílicos homólogos mediante reacción de carbonilación en medio acuoso en presencia
de HI y de Pd(PPh3)4.
O
OH Pd(PPh3)4, HI OH
Ar + CO Ar
H2O
Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.
8
Y-S Lin, A. Yamamoto. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 71, 723-734.
4.5.1.3a. Análisis retrosintético de ibuprofeno mediante cianohidrina

En el esquema 4.9 se indica un análisis retrosintético para el ibuprofeno que se inicia con
el intercambio del grupo de ácido carboxílico por el grupo nitrilo. Este proceso genera el
nitrilo 4.4 que por adición del grupo funcional hidroxilo se transforma en cianohidrina 4.13.
La cianohidrina derivará de la aril metil cetona 4.9 que se desconecta, mediante una
operación basada en una reacción SEAr, al cloruro de acetilo 4.14 y al isobutilbenceno 4.10.
Esquema 4.9
4.5.1.3b. Síntesis de ibuprofeno mediante cianohidrina

La síntesis del ibuprofeno se inicia con la reacción de acilación Friedel-Crafts del
isobutilbenceno 4.10 con el cloruro de acetilo 4.14 (esquema 4.10). Esta reacción
proporciona la aril metil cetona 4.9 que se convierte en la cianohidrina 4.13 mediante
reacción con NaCN. Finalmente, la hidrólisis del grupo nitrilo y la hidrogenolisis
concomitante del grupo hidroxilo, por reacción de 4.13 con HI acuoso y fósforo, conduce al
ibuprofeno.
AlCl3 O
+ O NaCN
Cl
4.10 4.14 4.9
OH
COOH
HI, P CN
H2O
Ibuprofeno 4.13
Esquema 4.10
Las reacciones que explican la transformación del compuesto 4.13 en ibuprofeno se

indican en el esquema 4.11. Muy probablemente, la cianohidrina 4.13, por hidrólisis ácida
del grupo nitrilo y reacción de sustitución nucleofílica del hidroxilo bencílico, se transforma
en el yodoácido 4.15 el cual, ya sea mediante hidrogenolisis directa del enlace C-I, o por
hidrogenación del metilenoácido 4.16, se convierte en ibuprofeno.
Esquema 4.11
En el esquema 4.11 se indica la generación de hidrógeno molecular por reacción entre

HI y el fósforo. En primer lugar (reacción 1), el ácido yodhídrico se disocia para formar
yodo e hidrógeno molecular. Esta reacción se hace irreversible porque el yodo molecular
reacciona con el fósforo en medio acuoso para generar el ácido hipofosforoso. La suma de
las dos reacciones proporciona la reacción 3, en la cual la oxidación del fósforo por reacción
con agua forma ácido hipofosforoso e hidrógeno molecular:
Esquema 4.12
La ecuación global ajustada para la transformación de la cianohidrina 4.13 en

ibuprofeno, por reacción con HI y fósforo es la siguiente:
Esquema 4.13
4.5.2. Síntesis de flurbiprofeno

El flurbiprofeno se administra como racemato y se emplea en el tratamiento del dolor y
de la artritis. Muy a menudo es uno de los componentes de las pastillas para la tos, como las
tabletas Strepsils. La actividad antiinflamatoria del flurbiprofeno se debe al enantiómero S.
El enantiómero R carece de actividad antiinflamatoria y se ha demostrado que no inhibe
ninguna de las dos COX. El enantiómero R se bioconvierte en el S, aunque de manera muy
poco eficiente ya que sólo el 1.5% del R se biotransforma en S.
Aunque el enantiómero R no inhibe las COX sin embargo ha demostrado ser un potente
reductor de los niveles de β-amiloide, el principal constituyente de las placas amiloides que
se observan en los enfermos de Alzheimer. El enantiómero R, denominado tarenflurbil,
también está en siendo estudiado en fase clínica como fármaco para el tratamiento del cáncer
metastático de próstata.
4.5.2.a. Análisis retrosintético

El analisis retrosintético del flurbiprofeno se inicia con la desconexión del sistema
bifenílico (esquema 4.14). Esta operación está basada en una reacción de acoplamiento arilo-
arilo catalizada por paladio y genera el fragmento nucleofílico 4.17 (Y=metal o metaloide) y
el fragmento electrofílico 4.18 (X=halógeno). Una operación de intercambio de grupo
funcional convierte el dihaloácido 4.18 en el nitroácido 4.19. La última operación del
análisis retrosintético desconecta la parte de acido propiónico del anillo aromático. Esta
desconexión se basa en una reacción SNAr y genera el sintón nucleofílico 4.20 y el sintón
electrofílico 4.21 (X=halógeno).
Esquema 4.14
4.5.2.b. Síntesis
Para la síntesis del flurbiprofeno se elige como material de partida el 2,4-
difluoronitrobenceno 4.21 (esquema 4.15).9 La reacción SNAr entre este compuesto y el
anión derivado del metilmalonato de dietilo 4.22, que se emplea como equivalente sintético
del sintón aniónico 4.20, proporciona el diéster 4.23. La hidrólisis ácida del diéster, seguida
de descarboxilación in situ, conduce al nitroácido 4.19, que se transforma en el anilinoácido
4.24 mediante hidrogenación. El dihaloácido 4.18, necesario para la proyectada reacción de
acoplamiento bifenílico, se sintetiza a partir del anilinoácido 4.23 mediante reacción de
Sandmeyer vía la correspondiente sal de arildiazonio. El flurbiprofeno se obtiene mediante
reacción de acoplamiento de tipo Suzuki entre el dihaloácido 4.18 y el tetrafenoilborato
sódico (NaBPh4) en presencia de paladio depositado sobre carbono.10
9
G. Lu, R. Franzen, X. J. Yu, Y. J. Xu. Chin. Chem. Lett. 2006, 17, 461-464.
10
G. Lu, R. Franzen, Q. Zhang, Y. Xu. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255-4259.
F COOEt
+ NaOH, DMF COOEt
EtOOC COOEt
O2N
23ºC O2N
F 4.21 4.22 4.23
F
HOAc, H2SO4,
H2O, reflujo,
(87% 2 pasos)
NaNO2, 40% HBr COOH H2, Pd/C COOH
CuBr, H2O (83%) H2N 23ºC (98%) O2N

F 4.24 F 4.18
COOH NaBPh4, Na2CO3, H2O COOH

0.05 mol% de Pd/C al 5%,
Br 4.18
reflujo al aire durante 1 h (98%)
F F
Flurbiprofeno
Esquema 4.15
4.5.2.c. Cuestiones
1) ¿Por qué la reacción SNAr del anión del metilmalonato de dietilo 4.22 sobre el 2,4-
difluoronitrobenceno es regioselectiva? ¿Por qué no se sustituye el átomo de flúor en orto
con respecto al grupo nitro?
2) Explique mecanísticamente la conversión de la arilamina 4.24 en el bromoarilo 4.25.
3) La reacción ajustada para el acoplamiento de Suzuki entre el compuesto 4.18 y el NaBPh4

es la siguiente:
Esquema 4.16
La reacción anterior se explica mediante la intervención de cuatro ciclos catalíticos. Con

estos datos proponga un mecanismo que explique la formación del flurbiprofeno mediante la
reacción de Suzuki.
4.5.3. Síntesis de naproxeno

El naproxeno se patentó en 1967 por los laboratorios Syntex (Patente GB 1211134) y su
uso médico se aprobó en 1972. Este fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) se receta
en el tratamiento del dolor leve a moderado, la fiebre, la inflamación y la rigidez provocados
por afecciones como la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la
espondilitis anquilosante, la tendinitis, la bursitis, y en el tratamiento de la dismenorrea
primaria y los calambres menstruales. El naproxeno también está disponible como sal sódica,
que se absorbe más rápidamente que el naproxeno en el tracto gastrointestinal.

La retrosíntesis del naproxeno se inicia con la interconversión del grupo funcional
carboxilo en éster (esquema 4.17). Esta operación genera el naproxenato de alquilo 4.25 que
por escisión del grupo metilo, basada en una reacción SN2, conduce al compuesto 4.26. El
siguiente paso retrosintético convierte el éster 4.26 en la naftilmetil cetona 4.27. En el
esquema 4.16 a esta operación se ha indicado como migración 1,2 de grupo carbonilo. La
última desconexión escinde el grupo acetilo y conduce al cloruro de acetilo 4.14 y al 2-
metoxinaftaleno 4.28.
Esquema 4.17
4.5.3.1b. Síntesis
La primera síntesis a gran escala del naproxeno se llevó a cabo por la empresa Syntex en
1970 y permitía la producción de 500 kg de este fármaco.11 La síntesis del naproxeno se
inicia con la obtención de metoxinaftil metil cetona 4.24 por reacción SEAr entre el 2-
metoxinaftaleno 4.28 y el cloruro de acetilo (esquema 4.18). El paso clave de la síntesis es la
migración 1,2 del grupo carbonilo cetónico, con aumento concomitante de su estado de
oxidación. Esta conversión se consigue mediante reacción de la cetona 4.24 con morfolina y
azufre a reflujo. El proceso proporciona la tiomorfolida 4.30 que por hidrólisis ácida se
convierte en el ácido carboxílico 4.31. La esterificación de Fischer del ácido 4.31, seguida de
enolización con NaH y alquilación con yoduro de metilo, proporciona el naproxenato de
11
I. T. Harrison, B. Lewis, Peter, P. Nelson, W. Rokks, A. Roszkowski, A. Tomolonis, J. H. Fried. J.
Med. Chem. 1970, 13, 203-205.
metilo racémico (+/-)-4.25. La saponificación de la función éster permite la obtención del

naproxeno racémico (+/-)-4.32. La resolución óptica del racemato (+/-)-4.32 se lleva a cabo
con el alcaloide (-)-cinconidina 4.33. Así, la reacción de (+/-)-4.32 con el alcaloide genera
las correspondientes sales diastereoisoméricas, de las cuales la de estructura 4.34 cristaliza
en el seno de la reacción. La separación de esta sal mediante filtración, seguida de
tratamiento ácido, proporciona el (S)-naproxeno.
O
HN O , S8
CH3COCl
MeO AlCl3, C6H5NO2 MeO reflujo, 18 h

4.28 4.27
O
OH AcOH, H SO N
MeOH, H2SO4 2 4
O reflujo, 4 h MeO S
refujo MeO
4.31 4.30
OMe OMe NaOH, H O

CH3I, NaH 2
O dimetoxietano O
MeO MeO
4.26 (+/-)-4.25
OH
H MeOH, acetona
N O
MeO
OH (+/-)-4.32
H
N 4.33
H N O
OH HCl ac. H
OH O
O H MeO
MeO
N
Naproxeno 4.34
Esquema 4.18
La transposición 1,2 de carbonilo en la cetona 4.27, por reacción con morfolina y azufre,
se conoce como reacción de Willgerodt-Kindler. El mecanismo de la primera parte de este
proceso, que es la formación de una tioamida, se indica en el esquema 4.19. El proceso
comienza con la formación de la enamina 4.36 por reacción de la morfolina con la aril metil
cetona 4.27. A continuación, la enamina nucleofílica ataca al azufre y genera la betaína 4.37
que se transforma en el α-morfolino-tioaldehído 4.38 por migración intramolecular de
hidruro. El subsiguiente ataque nucleofílico intramolecular del nitrógeno al doble enlace
C=S forma el aziridinio 4.39 el cual, por pérdida de protón, se transforma en la tioenamina
4.40. Este compuesto se convierte en el tioamida 4.30 mediante tautomería tioenólica.
Esquema 4.19
4.5.3.2a. Análisis retrosintético de naproxeno mediante acoplamiento organometálico

En el esquema 4.20 se indica un segundo análisis retrosintético para el naproxeno. Así, la
desconexión de la parte de propionato sobre el éster 4.25 conduce al fragmento nucleofílico
4.41 (Y=metal) y al fragmento electrofílico 4.42 (X=halógeno). El compuesto
organometálico 4.41 derivará del compuesto halogenado 4.43 (X=halógeno) que se obtendrá
del 2-naftol 4.45 mediante halogenación SEAr seguida de metilación fenólica.
Esquema 4.20
4.5.3.2b. Síntesis de naproxeno mediante acoplamiento organometálico

Los inconvenientes de la síntesis industrial indicada en el esquema 4.18 son varios. El
primero de ellos es que la reacción de acilación Friedel-Crafts no es regioselectiva y produce
también el regioisómero de acilación en la posición 1. El segundo es la formación de
cantidades estequiométricas de hidróxido de aluminio. El tercero es el empleo de disolventes
poco apropiados a escala industrial como el nitrobenceno, que se utiliza como disolvente en
la reacción de acilación. El cuarto es la utilización de reactivos peligrosos en grandes
cantidades, como el yoduro de metilo y el hidruro sódico.
A fin de evitar los inconvenientes asociados a la síntesis del naproxeno, descrita en el
esquema 4.18, durante los años 1972-1975, la empresa Syntex aplicó la secuencia sintética
que se describe en el esquema 4.21.12 En esta síntesis el compuesto de partida es el β-naftol
4.45, que por reacción con bromo molecular proporciona el dibromonaftol 4.46. La reacción
con hidrogenosulfito sódico provoca la eliminación reductiva regioselectiva del bromo en C-
1 y proporciona el bromonaftol 4.44, que se convierte en el 2-bromo-6-metoxinaftaleno 4.34
por metilación con cloruro de metilo en medio básico. Este compuesto se transforma en el
reactivo de Grignard 4.41, que por transmetalación con ZnCl2 y reacción con 2-
bromopropanoato de etilo proporciona el éster racémico (+/-)-4.47. La hidrólisis del éster
seguida de resolución con cinconidina permiten la obtención del (S)-naproxeno.
Br2 Br Br
NaHSO3
HO HO HO
4.45 Br 4.46 4.44
CH3Cl, NaOH
(85-90% desde 4.45)
OEt
Br Br
MgBr
O 4.42 Mg
ZnCl2 MeO MeO

4.41 4.43
OEt OH
NaOH, H2O
O O
MeO MeO
(+/-)-4.47 (+/-)-4.32
OH 1. Resolución con (-)-cinconidina

2. HCl ac.
O
MeO
Naproxeno
Esquema 4.21
12
P. J. Harrington, E. Lodewijk. Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 72-76.
La aplicación industrial de la secuencia sintética del esquema 4.21 tampoco está exenta
de inconvenientes. El primero de ellos es el empleo de cantidades estequiométricas de ZnCl2,
que se requieren para generar el reactivo organometálico de tipo naftilzinc (no dibujado en el
esquema 4.21). La utilización del ZnCl2 genera grandes cantidades de hidróxido de zinc
como subproducto. El segundo inconveniente está relacionado con el acoplamiento del
reactivo organometálico con el 2-bromopropanoato de etilo, que transcurre con bajos
rendimientos. Además, en esta reacción se forma también el 2-metoxinaftaleno, como
subproducto de reducción, y el dímero binaftílico, como consecuencia de una vía secundaria
que procede mediante acoplamiento radicalario del reactivo organometálico.
En los años 1976-1993 la producción de naproxeno por Syntex se llevó a cabo mediante
la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 4.22. La principal novedad de esta
secuencia, en relación con la descrita en el esquema 4.21, estriba en el acoplamiento con el
reactivo organometálico, que se lleva a cabo sobre la sal cloromagnésica 4.48 derivada del
ácido 2-bromopropanoico.
Esquema 4.22
En la síntesis del esquema anterior no necesita ZnCl2 para la reacción de acoplamiento, y

por tanto no generan residuos de zinc, y además el subproducto 2-metoxinaftaleno y el
dímero binaftílico se forman en mucha menor proporción.
Otra mejora asociada al esquema anterior está relacionada con el paso de resolución
óptica del racemato (+/-)-4.32. En esta secuencia la cinconidina se sustituye por una amina
quiral preparada mediante aminación reductiva de la glucosa.
Otra secuencia sintética que desarrolló la empresa Syntex para la fabricación de
naproxeno se detalla en el esquema 4.23. En esta secuencia se recurre a la utilización de (S)-
lactato de etilo 4.49, compuesto quiral que es accesible en grandes cantidades a precios
relativamente moderados. Así, el lactato de etilo 4.49, mediante mesilación, saponificación y
cloración, se convierte en el cloruro de ácido 4.50. El acoplamiento de este compuesto con el
reactivo de Grignard 4.41 proporciona la naftilcetona quiral 4.51. Cuando este compuesto se
trata con el 2,2-dimetilpropan-1,2-diol se obtiene el acetal 4.52 que experimenta una
reacción de transposición estereoespefíca, por calentamiento en presencia de la resina IRC-
50S, y se convierte en el éster quiral 4.53. La hidrólisis ácida del éster conduce al naproxeno.
Esquema 4.23
1) Proponga un mecanismo que explique la transformación del acetal 4.52 en el éster 4.53.
4.5.4. Síntesis de indometacina

La indometacina es un derivado del indol que se emplea como antiinflamatorio no
esteroideo (AINE). Este fármaco se prescribe para el alivio del dolor, la fiebre y la
inflamación en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide, dolor muscular,
espondiloartropatías, osteítis deformante, dismenorrea, bursitis, tendinitis, dolor de cabeza,
neuralgia y, por sus efectos antipiréticos, para el alivio de la fiebre en pacientes con cáncer
maligno.
La capacidad inhibitoria de la indometacina es más acusada en COX-1 que en COX-2.
La mayor inhibición de COX-1 explica los efectos secundarios de este fármaco, como las
gastritis y la nefritis.

La retrosíntesis de la indometacina se inicia con la desconexión del grupo p-
clorobenzoilo y el intercambio de la función de ácido carboxílico por éster (esquema 4.24).
En esta doble operación se genera el indol 4.54 y el cloruro de p-clorobenzoilo 4.55. La
siguiente operación retrosintética se lleva a cabo sobre el núcleo de indol y se ha
denominado con el acrónimo SIF, de Síntesis de Indol de Fischer. Esta metodología general
remite a la fenilhidrazona 4.56 como precursora del indol 4.55. La fenilhidrazona se
obtendrá mediante condensación entre el levulinato 4.57 y la fenilhidracina 4.58.
Esquema 4.24
4.5.4.b. Síntesis
La síntesis de la indometacina se inicia con la preparación de la arilhidrazona 4.56, lo
que se consigue por condensación de la p-metoxifenilhidracina 4.58 con el levulinato de
metilo 4.57 (esquema 4.21). El tratamiento de la arilhidrazona 4.56 con ácido clorhídrico en
etanol proporciona el indol 4.54. Este compuesto se convierte en el t-butiléster 4.60 mediante
saponificación y esterificación con diciclohexilcarbodimida (DCC) y t-butanol. La
indometacina se obtiene mediante N-acilación del nitrógeno indólico con cloruro de p-
clorobenzoilo seguida de termólisis del grupo t-butiléster.
Esquema 4.25
4.5.4.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación del indol 4.54.
2) ¿Por qué se cambia el éster de metilo por éster de t-butilo? ¿Qué podría ocurrir si no se
efectuase este cambio?
3) Explique mecanísticamente la formación del t-butiléster por reacción de 4.49 con DCC,
tBuOH y ZnCl2.
4) La conversión del grupo t-butilo en el t-butiléster 4.61 se lleva a cabo sin utilización de
ningún ácido, simplemente por calentamiento a 210ºC. Explique mecanísticamente la
conversión del compuesto 4.61 en indometacina.
En el esquema 4.26 se describe una síntesis mejorada de indometacina que evita las
etapas de saponificación-esterificación-eliminación éster. Así, la p-metoxifenilhidracina 4.58
se convierte en la arilhidrazona 4.62 por reacción con acetaldehído. La N-acilación de 4.62
con cloruro de p-clorobenzoilo proporciona el compuesto 4.63 que se hidroliza a la N-
acilhidracina 4.64. La condensación con ácido levulínico seguida de ciclación de Fischer
proporciona la indometacina.
Esquema 4.26
4.5.5. Síntesis de diclofenaco

El diclofenaco y sus sales como el diclofenaco sódico (nombre comercial Voltaren®)
son fármacos antiinflamatorios que posee actividades analgésicas y antipiréticas y están
indicados por vía oral e intramuscular para el tratamiento de enfermedades reumáticas
agudas, artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artrosis, lumbalgia, gota en fase
aguda, inflamación postraumática y postoperatoria, cólico renal y biliar, migraña aguda, y
como profilaxis para dolor postoperatorio y dismenorrea.
El mecanismo exacto de acción del diclofenaco no está totalmente aclarado, pero se cree
que su acción antiinflamatoria y analgésica se basa en el bloqueo de la síntesis de
prostaglandinas mediante la inhibición de las ciclooxigenasas. De hecho, el principal efecto
secundario del diclofenaco es la formación de úlceras gástricas debido a la inhibición de
COX-1, lo que provoca una menor producción de prostaglandinas en el epitelio del
estómago, haciéndolo mucho más vulnerable a la corrosión por los ácidos gástricos. No
obstante, la preferencia del diclofenaco por COX-2 es una 10 veces mayor que por COX-1,
lo que explica su relativamente baja incidencia de efectos negativos gastrointestinales, en
comparación con los mostrados por la indometacina y el ácido acetilsalicílico.
Existen evidencias de que el diclofenaco inhibe las funciones de la lipooxigenasa, por lo
que reduce la formación de leucotrienos (sustancias inflamatorias). También se especula que
el diclofenaco inhibe la producción de la fosfolipasa A2 en su mecanismo de acción. Estas
acciones adicionales explican su alta efectividad.
A pesar de que el consumo de inhibidores selectivos de COX-2, como los coxibes, ha
provocado paros cardiacos en algunos pacientes, el consumo de diclofenaco, que inhibe
mayoritariamente COX-2, no provoca ningún sintoma de afectación cardíaca.

La retrosíntesis del diclofenaco se inicia con una operación de reconexión (esquema
4.27). Así la reconexión de las funciones amida y ácido conduce a la lactama 4.67 que se
obtendrá mediante reacción SEAr intramolecular sobre la halogenoamida 4.68 (X=halógeno).
La escisión del enlace amida conduce a la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.69 que se sintetizará
mediante acoplamiento de la 2,6-dicloroanilina 4.70 con el halogenobenceno 4.71
(X=halógeno).
Esquema 4.27
4.5.5.b. Síntesis
La síntesis del diclofenaco se inicia con el acoplamiento de Ullman entre la N-(2,6-
diclorofenil)acetamida 4.72 y el bromobenceno 4.71 (esquema 4.28).13 Esta reacción
proporciona el compuesto 4.73 cuya saponificación conduce a la 2,6-dicloro-N-fenilanilina
4.69. La acilación de este compuesto con cloruro de 2-cloroacetilo permite la obtención de la
cloroacetamida 4.68 que se convierte en la lactama 4.67 mediante reacción con AlCl3 a
160ºC. La saponificación de este compuesto porporciona el diclofenaco.
13
P. Moser, A. Sallmann, I. Wiesenbergt. J. Med. Chem. 1990, 33, 2358-2368.
Esquema 4.28
4.5.5.c. Cuestiones
1) El ciclo catalítico para el acoplamiento de Ullman entre la N-(2,6-diclorofenil)acetamida
4.72 y el bromobenceno 4.7 1 se indica en el esquema 4.33.
Cl Br
O
N CH3 Cu0
Cl 4.71
Adición
oxidante
4.73 Eliminación
reductora CuIIBr
Cl
O
N CH3
Cl Cl
CuII O
N CH3 + K2CO3
H
Cl
4.72
KHCO3 + KBr
Esquema 4.29
La saponificación del compuesto 4.73 proporciona la 2,6-dicloro-N-fenilanilina 4.69.

Este compuesto también se puede preparar mediante un acoplamiento de Hartwig-Buchwald
entre la 2,6-dicloroanilina 4.70 y el bromobenceno 4.71 en presencia del catalizador
Pd2(dba)3, del ligando 2-(di-ter-butilfosfino)bifenilo (JohnPhos) y de t-butóxido sódico, en
tolueno (esquema 4.30).14
14
S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholzc. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 23-39.
Esquema 4.30
Proponga un ciclo catalítico para la reacción anterior.
4.5.6. Síntesis de piroxicam

El piroxicam es un fármaco AINE indicado para el alivio de los síntomas de la artritis
reumatoide, la osteoartritis, el dolor menstrual primario y el dolor postoperatorio. En
ocasiones se indica como analgésico, en especial si el dolor se asocia a un componente
inflamatorio.
El piroxicam es un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa por lo que posee
propiedades tanto analgésicas como antiinflamatorias por inhibición de la síntesis
de prostaglandinas.

La retrosíntesis del piroxicam se inicia con la escisión del enlace amida (esquema 4.31).
Esta operación genera el compuesto 4.74 y la 2-aminopiridina 4.75 A continuación, la
eliminación del grupo metilo en 4.74 origina la benzotiazina 4.76. La operación clave del
análisis retrosintético es la que convierte la benzotiazina 4.76 en la benzoisotiazolona 4.77.
Esta operación indicada como CA (Contracción de Anillo) será en el sentido sintético una
operación de expansión de anillo y convertirá el anillo de 5 eslabones de 4.77 en el de 6
eslabones de 4.76. La desconexión de la parte de acetato en el compuesto 4.77 conduce a la
o-sulbobenzimida 4.78 y al halogenoacetato 4.79. La o-sulfobenzimida 4.78 se obtendrá a
partir del ácido 2-sulfobenzoico 4.80.
Esquema 4.31
4.5.6.b. Síntesis
El compuesto de partida para la síntesis del piroxicam es el ácido 2-sulfobenzoico 4.80
que se convierte en el cloruro de 2-(clorosulfonil)benzoilo 4.81 por reacción con
pentacloruro de fósforo (esquema 4.32). El tratamiento de 4.81 con hidróxido amónico
proporciona la o-sulfobenzimida 4.78 que se convierte en el compuesto 4.77 por reacción
con bromoacetato de metilo. Cuando este compuesto se trata con metóxido sódico en DMSO
se provoca un proceso de expansión de anillo que conduce a la obtención de la benzotiazina-
dióxido 4.76.15 La N-metilación de 4.76 proporciona el compuesto 4.74 que se convierte en
piroxicam por reacción con 2-aminopiridina a reflujo de xileno.
Esquema 4.32
4.5.6.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la conversión indicada en el esquema 4.33.
Esquema 4.33
4.5.7. Fenilbutazona
La fenilbutazona es un fármaco AINE que actúa mediante inhibición reversible de las
ciclooxigenasas. Se emplea en el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la artritis
reumatoide y otras poliartritis y espondilitis anquilosantes. Su uso es limitado en humanos
debido a sus efectos adversos severos tales como la supresión de los glóbulos blancos y
la anemia aplásica. Al igual que otros AINEs, la fenilbutazona no debe ser administrada en
pacientes con úlcera gástrica, trombocitopenia, trastornos de la coagulación, insuficiencia
15
J. E. Lombardino, E. D. Wiseman, W. M. McLamore. J. Med. Chem. 1973, 14, 1171-1175.
cardíaca, insuficiencia hepática o insuficiencia renal, hipertensión arterial grave ni síndrome

de Sjögren.16

El análisis retrosintético de la fenilbutazona se inicia con la desconexión de la cadena de
butilo (esquema 4.34). Esta operación genera la 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona 4.82 que se
sintetizará mediante reacción entre la 1,2-difenilhidrazina 4.83 y el derivado de ácido
malónico 4.84.
Esquema 4.34
4.5.7.b. Síntesis
La síntesis de la fenilbutazona se indica en el esquema 4.35 y se inicia con la reacción
entre la 1,2-difenilhidrazina 4.83 y el malonato de dietilo 4.84 (esquema 4.35).17 Esta
condensación se lleva a cabo mediante adición lenta de malonato de dietilo, a una mezcla
que contiene la 1,2-difenilhidrazina 4.83 e hidruro sódico en clorobenceno. Luego se calienta
a reflujo durante 4 horas y luego 5 horas más con destilación del etanol formado en la
reacción. La reacción SN2 del anión derivado de 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona 4.82 con
bromuro de butilo conduce a la fenilbutazona.
Esquema 4.35
4.5.8. Ácido flufenámico

El ácido flufenámico es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) con
propiedades antiinflamatorias, analgésicas, antipiréticas y antiplaquetario. Se utiliza
16
El síndrome Sjögren es una enfermedad autoinmune sistémica que se caracteriza por afectar
principalmente a las glándulas exocrinas y que conduce a la aparición de sequedad. Las glándulas
exocrinas son las encargadas de producir líquidos como la saliva, las lágrimas, las secreciones
mucosas de la laringe y de la tráquea y las secreciones vaginales.
17
J. L. Vennerstrom, T.J. Holmes Jr. J. Med. Chem. 1987, 30, 563-567.
principalmente en el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos. Se administrado por vía

oral o por vía tópica.

La retrosintesis del ácido flufenámico se indica en el esquema 4.36 y se basa en la
escisión del enlace C-N, lo que conduce a la 3-(trifluorometil)anilina 4.85 y al ácido 2-
halobenzoico 4.86.
F3C
F3C
C-N
COOH NH2 +
NH Arilación
X COOH
Ácido flufenámico 4.85 4.86
Esquema 4.36
4.5.8.b. Síntesis
El ácido flufenámico se obtiene mediante acoplamiento de Ullman de la 3-
(trifluorometil)anilina 4.85 con el ácido 2-clorobenzoico 4.86. La reacción se lleva a cabo
calentando a reflujo de DMF, durante 2 horas, una mezcla de los dos compuestos anteriores
en presencia de cobre y carbonato potásico.18
F3C F3C
Cu, K2CO3
NH2 + NH COOH
DMF (60%)
Cl COOH
4.85 4.86 Ácido flufenámico
Esquema 4.37
El ácido flufenámico también se ha preparado mediante acoplamiento Hartwig-Buchwald

de la 3-(trifluorometil)anilina 4.85 con el 2-bromobenzoato de metilo 4.87 seguida de
saponificación (véase el esquema 4.38).19
F3C Pd(OAc)2, BINAP F3C

Cs2CO3, tolueno
NH2 + NH COOR
120ºC (71%)
Br COOMe
4.85 4.87 KOH ac. 4.88 R=Me
EtOH, 100ºC R=H, Ácido flufenámico
Esquema 4.38
18
Pell6n, R. F.; Carrasco, R.; Márquez, T.; Mamposo, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5107-5110.
19
(a) A. O. Adeniji, B. M. Twenter, M. C. Byrns, Y. Jin, M. Chen, J. D. Winkler, T. M. Penning.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 1464-1468. (b) A. O. Adeniji, B. M. Twenter, M. C. Byrns, J.
Yin, J. D. Winkler, T. M. Penning. J. Med. Chem. 2012, 55, 2311-2323.
4.5.8.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente las reacciones de acoplamiento de Ullman y Hartwig-
Buchwald de los esquemas 4.37 y 4.38.
4.5.9. Síntesis de tolmetina

La tolmetina es un medicamento AINE que se receta en el tratamiento del dolor leve o
moderado asociado a la artritis reumatoide, incluyendo la forma juvenil en pacientes
menores de 2 años, y la osteoartritis.La tolmetina no ha demostrado ser efectiva en el alivio
de los síntomas de la gota.
Aunque el mecanismo de acción aún no está totalmente dilucidado, se sabe que la
tolmetina disminuye las concentraciones plasmáticas de la prostaglandina E, por lo que se
piensa que esa acción inhibitoria sobre las prostaglandinas es la responsable de sus efectos
antiinflamatorios.

El análisis retrosintético de la tolmetina se indica en el esquema 4.39 y comienza con la
desconexión de la parte de 4-metilbenzoilo. Esta operación, basada en una reacción SEAr,
conduce al pirrol 4.89 y al cloruro de 4-metilbenzoilo 4.90. La adición del grupo funcional
carbonilo en el pirrol 4.89 forma el pirrol-oxoacetato 4.91, que por desconexión de la parte
de oxoéster proporciona el N-metilpirrol 4.92 y el cloruro de oxalato 4.93.
O
COOR COOR
COOH
SEAr O
AGF COOR
N CH3 N CH3 N CH3 +
N CH3 SEAr Cl
4.89 4.91 4.92 4.93
+
O Cl
CH3 O
Tolmetina
CH3
4.90
Esquema 4.39
4.5.9.b. Síntesis
La síntesis de la tolmetina se inicia con la reacción SEAr del N-metilpirrol 4.92 con el
dicloruro de oxalilo 4.93 (esquema 4.40). Esta reacción forma el cloruro de ácido 4.94 que es
hidrolizado al ácido carboxílico 4.95.20 La reducción del carbonilo cetónico de 4.95, por
reacción con hidrazina en presencia de KOH acuosa, proporciona el ácido pirrolacético 4.96,
que es convertido en el metiléster 4.89 por reacción con sulfato de dimetilo en
diclorometano. La reacción SEAr de 4.89 con el cloruro de 4-metilbenzoilo 4.90, mediante
calentamiento en xileno a 145ºC durante 24 horas, proporciona el éster de tolmetina 4.97 que
por saponificación se convierte en tolmetina.
20
L. A. Reddy, S. Chakraborty, R. Swapna, D.Bhalerao, et al. Org. Process Res. Dev. 2010, 14, 362-
368.
Esquema 4.40
4.5.9.c. Cuestiones
1) El cetoácido 4.95 se convierte en el ácido pirrolacético 4.96 por reacción con hidrazina en
presencia de KOH acuosa (reducción de Wolff-Kishner). En el esquema 4.41 se indica l
areacción ajustada de este proceso (no se ha tenido en cuenta en este esquema que la función
de ácido carboxílico se ionizará al carboxilato potásico por reacción con KOH).
Esquema 4.41
Proponga un mecanismo que explique la reacción anterior.

2) Recientemente se ha publicado un método que permite efectuar reacciones de acilación
Friedl-Crafts sobre pirroles, bajo catálisis con 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), que
actúa como catalizador nucleofílico (esquema 4.42).21
Esquema 4.42
Proponga un mecanismo que explique la actividad catalítica del DBN en la anterior reacción
de acilación
21
J. E. Taylor, M. D. Jones, J. M. J. Williams, S. D. Bull. Org. Lett. 2010, 12, 5740-5743.
4.5.10. Oxaprocina
La oxaprozina se usa para aliviar el dolor, la inflamación y la rigidez causada por la
osteoartritis y la artritis reumatoide. También se usa para aliviar el dolor, la sensibilidad, la
hinchazón y la rigidez causada por la artritis reumatoide juvenil en los niños 6 o más años de
edad.

La oxaprocina contiene en su estructura un anillo de oxazol trisustituido y su análisis
retrosintético se basa en una operación de CicloDeshidratación (CDH), lo que conduce a la
benzoina 4.98, al amoníaco y al ácido succínico 4.99 (esquema 4.43). Como se verá en la
sección de síntesis, el equivalente sintético del ácido succínico será el anhidrido succínico
4.100.
Esquema 4.43
4.5.10.b. Síntesis
La oxaprocina se obtiene del siguiente modo (esquema 4.44). Una mezcla formada por
benzoina 4.98, anhidrido succínico 4.100, y piridina se calienta a 90-95ºC durante 1.5 horas.
Luego se añade ácido acético glacial y acetato amónico y se vuelve a calentar a 90-95ºC
durante 2 horas. Luego se flitra, se añade agua destilada al filtrado y se calienta de nuevo a
90-95ºC. Después de enfriar, se filtra y el residuo sólido se lava con AcOH-H2O (2:1). El
sólido se mezcla con agua y la papilla se vuelve a flitrar y lavar con agua, lo que permite la
obtención de la oxaprocina como un sólido blanco con un 67% de rendimiento.22
Esquema 4.44
El grupo de Y. Du y K. Zhao ha publicado un método que permite conseguir la síntesis

de oxazoles sustituidos. La aplicación de esta metodología a la preparación de la oxaprocina
se indica en el esquema 4.45.23 La secuencia se inicia con la conversión de la 1,2-
22
John Wyeth and Brother Limited Patent: US4190584 A1, 1980.
23
Y. Zheng, X. Li, C. Ren, D. Zhang-Negrerie, Y. Du, K. Zhao. J. Org. Chem. 2012, 77, 10353-
10361
difeniletanona 4.101 en la enamida 4.102. La reacción de ciclación sobre este compuesto se

consigue mediante calentamiento a reflujo de dicloroetano (DCE) en presencia de diacetato
de fenilyodonio y BF3·Et2O. Estas condiciones permiten la obtención del isoxazol 4.103 que
por saponificación proporciona la oxaprocina.
Esquema 4.45
El mecanismo que explica la formación del anillo de oxazol, mediante reacción de 4.102
con PhI(OAc)2 (especie de yodo trivalente) se indica en el esquema 4.46. El proceso se inicia
con el ataque nucleofílico de la enamida 4.102 al PhI(OAc)2 lo que forma el intermedio
imínico 4.104, que se convierte en la yodoenamida 4.105 por pérdida de AcOH. La reacción
intramolecular de este compuesto forma el intermedio cíclico de 6 eslabones 4.107 que por
eliminación reductiva forma el oxazol 4.103 y yodobenceno.
AcO Ph AcO Ph
1) Ph I I
O Ph Ph
Ph(IOAc)2 O O
R
N R AcO R
+ AcOH
Ph N N
H Ph Ph
H H
4.102
4.104 4.105
2) AcO Ph AcO Ph Ph
I I
Ph Ph Ph I
O O O
R R + AcOH
Ph N N Ph N R
H Ph H
4.105 4.106 4.107
3) Ph
Ph I Ph
O O
R + PhI
Ph N R N
Ph
4.107 4.103
Esquema 4.46
4.5.10.c. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la formación de la oxaprocina indicada en el esquema
Esquema 4.44.
4.5.11. Nimesulida
La nimesulida es un antiinflamatorio relativamente COX-2 selectivo, con efectos
analgésicos y antipiréticos. Se receta en el tratamiento del dolor agudo, de la osteoartritis y la
dismenorrea. Debido al potencial riesgo dehepatotoxicidad, la nimesulida ha sido retirada del
mercado en muchos países excepto en Colombia, Uruguay, Chile y Mexico. Aunque la
nimesulida nunca fue aprobada por la FDA, en la actualidad está disponible en más de 50
países como Francia, Portugal, Grecia, Suiza, Bélgica, Brasil e India. En 2002 la EMEA
(Agencia Europea de Medicamentos) revisó el perfil beneficio/riesgo de la nimesulida y
tomó la decisión de suspenderlo temporalmente, a partir de marzo de 2002, debido a su
potencial hepatotoxicidad. Más tarde se demostró que la ocurrencia de reacciones adversas
hepáticas debidas a la nimesulida era similar a la de otros AINEs.24

La retrosíntesis de la nimesulida se inicia con la desconexión del grupo nitro (esquema
4.47). Esta operación genera el compuesto 4.108 que por escisión del grupo metanosulfonilo
conduce a la 2-fenoxianilina 4.109 que por interconversión del grupo amino en nitro lleva al
1-nitro-2-fenoxibenceno 4.110. La ruptura del enlace aril-éter origina el 2-nitrofenol que se
obtendrá del 1-halo-2-nitrobenceno 4.112 (X=halógeno).
Esquema 4.47
4.5.11.b. Síntesis
El compuesto de partida para la síntesis de la nimesulida es el 1-cloro-2-nitrobenceno
4.112 que se convierte en el 1-nitro-2-fenoxibenceno 4.110 por reacción con fosfato de
trifenilo en presencia de KOH a reflujo de DMF (esquema 4.48).25 La reducción del grupo
nitro a amina, por reacción con Fe(0), proporciona la 2-fenoxianilina 4.109. Cuando este
24
G. Traversa, C. Bianchi, R. Da Cas, I. Abraha, F. Menniti-Ippolito, M. Venegoni. Brit. Med. J.
2003, 327, 18-22.
25
K. Prasad, M. L. Sharma, S. Kanwar, R. Rathee, S. D. Sharma. J. Sci. Ind. Res. 2005, 64, 756-760.
compuesto se trata con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano, en presencia de

trietilamina, se obtiene el producto de monomesilación 4.108 contaminado con un 5% del
producto de dimesilación 4.113. La separación de estos compuestos se lleva a cabo mediante
disolución de la mezcla en diclorometano seguida de extracción en medio básico acuoso
(NaOH) de la base conjugada del compuesto 4.108 y acidificación de la fase acuosa básica
(pH=2). La reextracción de la fase acuosa ácida con diclorometano proporciona el
compuesto 4.108 puro que por nitración SEAr se convierte en la nimesulida. En esta reacción
también se forma un pequeño porcentaje del producto de dinitración [N-(2,4-dinitro-6-
fenoxifenil)metanosulfonamida], que se separa mediante cristalización de metanol de la
mezcla de reacción.
Esquema 4.48
1) Explique mecanísticamente la siguiente reacción:
Esquema 4.49
4.5.12. Tenidap
El tenidap es un fármaco antireumático con actividad antiinflamatoria y analgésica que
actúa mediante inhibición de las ciclooxigenasas.26 Además de estas propiedades, el tenidap
también provoca una disminución de la proteína reactiva C (CRP, del inglés C Reactive
Protein) y de la velocidad de sedimentación de eritrocitos (ESR, del inglés Erythrocyte
Sedimentation Rate), lo que diferencia a este fármaco de la mayoría de los AINEs.27
26
P. F. Moore, D. L. Larson, I. G. Otterness, A. Weissman, S. B. Kadin, F. J. Sweeney, J. D. Eskra,
A. Nagahisa, M. Sakakibara, T. J. Carty. Inflamm Res. 1996, 45, 54-61.
27
J. M. G. Canvin, R. Madhok. Ann. Rheum. Dis. 1996; 55, 79-82

El análisis retrosintético del tenidap se inicia con la conversión de la parte de urea en la
más robusta de carbamato, lo que conduce al compuesto 4.114. Este compuesto está en
equilibrio con su forma carbonílica 4.115, cuya relación 1,5-dicarbonílica permite su
desconexión al carboxilato de oxoindol 4.116 y al derivado del ácido tiofeno-2-carboxílico
4.117. La escisión de la función carbamato en 4.116 origina la 5-cloroindolin-2-ona que se
obtendrá del 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo 4.119.
Esquema 4.50
4.5.12.b. Síntesis
La síntesis del tenidap se inicia con la conversión del 2-(2-bromo-5-
clorofenil)acetonitrilo 4.119 en la 5-cloroindolin-2-ona 4.118 (esquema 4.51).
Recientemente se ha publicado un método de ciclación que permite conseguir esta
transformación mediante reacción con CuI (3 mol%), KI (19 mol%), N-acetilglicina (6
mol%, que actúa como ligando del cobre) y NaOH (3 equiv) en t-butanol. La mezcla de
reacción se calienta a 100ºC durante 18 horas y proporciona la 5-cloroindolin-2-ona 4.118
con un 57% de rendimiento.28 El tratamiento de 4.118 con cloroformiato de fenilo en THF en
presencia de trietilamina conduce a la formación del 5-cloro-1-fenoxicarbonil-2-
(fenoxicarboniloxi)-indol 4.120.29 La reacción de este compuesto con carbonato amónico
proporciona el 5-cloro-1-fenoxicarbonil-2-oxoindol 4.116. Cuando este oxoindol se trata con
el cloruro del ácido tiofeno-2-carboxílico 4.117, en DMF en presencia de DMAP, se obtiene
el compuesto 4.114 que se convierte en tenidap mediante calentamiento con carbonato
amónico en DMF.
28
J-C. Hsieh, A-Y Cheng, J-H. Fu, T-W Kang. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 6404-6409.
29
M. Porcs-Makkay, G. Simig. Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 10-16
CN Cl Cl
Cl CuI, KI, N-acetilglic. ClCOOPh
O OCOPh
NaOH, t-BuOH, N Et3N, THF, 30 min N
Br H
100ºC, 18 h (57%) 23ºC (98%) OPh
4.119 4.118 4.120
O
(NH4)2CO3, DMF
S S 5ºC, 6 h (94%)
O
S
O O
Cl Cl Cl
(NH4)2CO3, DMF Cl 4.117 O
OH OH
N N
80ºC, 5 h (100%) N DMAP, DMF,
NH2 OPh
OPh 30 min, 8ºC (83%)
O
Tenidap O 4.114 O 4.116
Esquema 4.51
El ciclo catalítico que explica la conversión del bromonitrilo 4.119 en el oxindol 4.118
se indica en el esquema 4.52 y se inicia con la formación del complejo de 4.121 (Cu(II)).
Este intermedio es atacado nucleofílicamente en el triple enlace por el anión hidróxido, lo
que genera el intermedio azaenólico 4.122, que se equilibra con el complejo amídico 4.123.
La inserción oxidante intramolecular forma el intermedio cíclico 4.124 (Cu(III)), que
experimenta un proceso de eliminación reductora proporcionando el oxindol 4.118 y
regenerando el complejo de Cu(I).
Esquema 4.52
1) Proponga una secuencia sintética que permita la conversión del 1-bromo-4-cloro-2-
metilbenceno en el 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo 4.119.
4.5.13. Benzidamina
La benzidamina es un antagonista de las aminas vasoactivas. Actúa estabilizando las
membranas celulares y lisosómicas e inhibiendo las prostaglandinas que intervienen en los
procesos inflamatorios. Se emplea en el tratamiento de trastornos locales que cursen con
dolor y/o inflamación de origen traumático, muscular, reumático o vascular. Usualmente este
fármaco se emplea mediante vía tópica.

La retrosíntesis de la benzidamina se inicia con la desconexión de la cadena de N,N-
dimetilpropilo (esquema 4.53). Esta operación genera el 1-bencil-1H-indazol-3-ol 4.125 y la
3-halo-N,N-dimetilpropanamina 4.126. La desconexión del grupo bencilo en el compuesto
4.125 conduce al 1H-indazol-3-ol 4.127 que se obtendrá del ácido 2-hidrazinobenzoico
4.128.
Esquema 4.53
4.5.13.b. Síntesis
La síntesis de la benzidamina se indica en el esquema 4.54 y se inicia con la
ciclodeshidratación del ácido 2-hidrazinobenzoico 4.128. Esta reacción proporciona el 1H-
indazol-3-ol 4.127 que por N-bencilación se convierte en el compuesto 4.125.30
Esquema 4.54
30
T. M. Sokolenko, L. M. Yagupolskii. Chem Heterocyc. Compd. 2011, 46, 1335-1343.
La O-alquilación de 4.125 se lleva a cabo mediante calentamiento de la sal sódica

derivada de este compuesto, en xileno en presencia de un exceso de 3-cloro-N,N-
dimetilpropanamina 4.126, durante 6 horas, lo que permite la obtención de la benzidamina
con un 74% de rendimiento.31
4.5.14. Síntesis de celecoxib (celebrex)

El desarrollo del rofecoxib, el etoricoxib, el celecoxib y el valdecoxib (véanse sus
estructuras en la figura 4.36) confirmó que los inhibidores selectivos de COX-2 podían
actuar como fármacos antiinflamatorios sin provocar toxicidad gastrointestinal ni renal.
Desafortunadamente, algunos inhibidores selectivos de COX-2, como el rofecoxib y el
valdecoxib, alteran el balance natural de la vía modulada por los enzimas COX. En este
sentido, los efectos vasodilatadores y anti-agregantes de la prostaciclica PGI2 se ven
disminuidos por la reducción en los niveles de ésta, aumentándose al mismo tiempo la
vasoconstricción debido al aumento de los niveles de prototrombótico tromboxano A2
(TAX2). Estos dos efectos son los que explican los graves efectos secundarios, como el
aumento de la presión arterial y los infartos de miocardio, asociados a la administración de
rofecoxib y valdecoxib.
Figura 4.36
El celecoxib es un inhibidor altamente selectivo del enzima COX-2, teniendo una

selectividad 20 veces mayor por COX-2 que por COX-1. Está indicado para el alivio de
dolores agudos por traumatismos, dolor en pacientes con osteoartritis y dolores de la
menstruación. También reduce el número de pólipos en el colon y recto en pacientes con
poliposis adenomatosa hereditaria.
El celecoxib accede al centro catalítico del enzima COX-2 intercalándose en la
membrana lipídica y difundiéndose desde allí hasta el centro activo hidrofóbico del enzima.
Otros fármacos antiinflamatorios pueden seguir vías de acceso diferentes a la que sigue el
celecoxib.
En la parte de la izquierda de la figura 4.37 se indica esquemáticamente el camino que
sigue el celecoxib desde la zona extracelular hasta el centro activo de la enzima COX-2. En
la parte de la derecha de la figura 4.37 se representa la posición del celecoxib en el centro
activo de la enzima COX-2.
31
Aziende Chimiche Riunute Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.p.A. Patent: US4749794 A1, 1988.
Acceso del celecoxib al centro activo de COX-2 Celecoxib en el centro activo de COX-2
Figura 4.37. Acceso del celecoxib al centro activo de COX-2
En la figura 4.38 se comparan esquemáticamente los centros activos de las enzimas

COX-1 y COX-2. El celecoxib no puede encajar en el centro activo de COX-1 pero si pueda
hacerlo en el centro activo de COX-2, bloqueando el acceso al mismo del ácido
araquidónico.
Figura 4.38

El análisis retrosintético del celecoxib se inicia con la desconexión, mediante una
operación basada en una reacción de ciclodeshidratación (CDA), del anillo de pirazol
(esquema 4.55). Este proceso conduce a la diona 4129 y a la 4-sulfamoilfenilhidracina 4.130.
La relación 1,3-dicarbonílica que contiene la diona 4129 permite su desconexión a los
sintones lógicos o naturales 4.131 y 4.132.
Esquema 4.55
4.5.14.b. Síntesis
La síntesis del celecoxib se inicia con la acilación del anión derivado de la 4-metilfenil
metil cetona 4.133 (que actúa como equivalente sintético del sintón aniónico 4.131) con el
trifluoroacetato de etilo (que actúa como equivalente sintético del sintón catiónico 4.132).
(esquema 4.56).32 La reacción se lleva a cabo en metanol en presencia de metóxido sódico y
proporciona la 1,3-dicetona 4.129. El celecoxib se obtiene por condensación de este
compuesto con el clorhidrato de la 4-sulfamoilfenildracina 4.130.
Esquema 4.56
1) Explique mecanísticamente la formación del celecoxib por condensación entre la 1,3-
dicetona 4.129 y el clorhidrato 4.130.
2) La reacción de condensación entre la dicetona 4.129 y el clorhidrato de la 4-
sulfamoilfenilhidracina 4.130 conduce a una mezcla formada por celecoxib y un
regioisómero. ¿Cuál es la estructura de este regioisómero?
32
T. D. Penning, J. J. Talley, S. R. Bertenshaw, J. S. Carter, P. W. Collins, S. Docter, M. J. Graneto,
L. F. Lee, J. W. Malecha, J. M. Miyashiro, R. S. Rogers, D. J. Rogier, S. S. Yu, G. D. Anderson, E. G.
Burton, J. N. Cogburn, S. A. Gregory, C. M. Koboldt, W. E. Perkins, K. Seibert, A. W. Veenhuizen,
Y. Y. Zhang, P. C. Isakson. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347-1365.
4.5.15. Síntesis de etoricoxib

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de COX-2, siendo su afinidad hacia COX-2 unas
106 veces mayor que hacia COX-1. El etoricoxib se receta para el tratamiento de la artritis
reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilosis anquilosante, dolor lumbar crónico,
dolor agudo y gota.
El etoricoxib no inhibe la síntesis de las prostaglandinas gástricas ni afecta la función
plaquetaria. En los estudios realizados en más 3.000 pacientes no se observaron diferencias
significativas entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo que se refiere a la
incidencia de episodios cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, en comparación con el
naproxeno (500 mg dos veces al día), el etoricoxib provocó una mayor incidencia de
episodios cardiovasculares trombóticos, debido probablemente que, a diferencia de los
inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la formación de la prostaciclina sin inhibir la
formación del tromboxano plaquetario.

El análisis retrosintético del etoricoxib comienza con la desconexión del anillo piridínico
trisustituido, que se generará mediante reacción de ciclodeshidratación intramolecular en la
dienaminocetona 4.134 (esquema 4.57). La siguiente operación retrosintética desconecta el
grupo amino, en forma de amoníaco, y genera el compuesto 4.135. Esta operación se ha
denominado AD-E (Adición-Eliminación) porque en el sentido sintético el amoníaco se
adicionará de forma conjugada a un sistema de tipo aceptor Michael, como el que contiene el
compuesto 4.135 (X grupo electrón-atrayente), y a continuación se producirá la eliminación
de Y (grupo saliente).
SO2Me SO2Me SO2Me

X
Cl Cl Cl
CDA O AD-E
N NH2 Y O
N Me N Me NH3 N Me
Etoricoxib 4.134 4.135
X C-C
SO2Me Cl
SO2Me SO2Me
ROOC 4.137
ROOC Y
4.139
+ 1,3-diCO AGF
O O
O N Me N Me
N Me 4.138 4.136
4.140
Esquema 4.57
La escisión del sistema aceptor Michael en el sustrato 4.135 conduce al sintón catiónico
4.137 y al sintón aniónico 4.136. Una operación de adición de grupo funcional sobre el ácido
conjugado de 4.136 proporciona el cetoéster 4.138, que se desconecta en el sistema 1,3-

dicarbonílico para generar los sintones naturales 4.139 y 4.140.
4.5.15.b. Síntesis
Para la síntesis del etoricoxib se elige como compuesto de partida la sulfonilfenil metil
cetona 4.141 (esquema 4.58). La cetona 4.141 se convierte en el ácido 4.141 mediante
reacción de Willgerodt-Kindler seguida de hidrólisis (para el mecanismo de esta reacción
véase el esquema 4.19).33 La adición del dianión derivado del ácido 4.142 al 6-
metilnicotinato de metilo 4.143, en THF a 50ºC, proporciona directamente la cetona 4.144.
Cuando este compuesto se trata con la sal de vinilamidinio 4.145 (equivalente sintético del
sintón catiónico 4.137), se genera el compuesto 4.146, el cual, por tratamiento ácido, se
convierte en 4.147. La reacción de este intermedio con hidróxido amónico acuoso a reflujo
proporciona el etoricoxib.
Esquema 4.58
La síntesis de sal de vinilamidinio 4.145 se indica en el esquema 4.59.34
33
I. W. Davies, J-F. Marcoux, E. G. Corley, M. Journet, D-W. Cai, M. Palucki, J. Wu, R. D. Larsen,
K. Rossen, P. J. Pye, L. DiMichele, P. Dormer, P. J. Reider. J. Org. Chem. 2000, 65, 8415-8420.
34
M. Palucki, Z. Lin, Y. Sun. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 141-148.
Esquema 4.59
1) Explique mecanísticamente la formación del etoricoxib a partir del compuesto 4.147.
2) Proponga un mecanismo que explique la formación del compuesto 4.148 en la reacción 1
del esquema 4.59.
4.5.16. Síntesis de rofecoxib (vioxx)

El rofecoxib es un inhibidor altamente selectivo de COX-2. En septiembre de 2004 la
compañía Merck retiró el rofecoxib del mercado ante la posibilidad de que el medicamento
estuviese asociado a un incremento del riesgo de infartos y derrames cerebrales en pacientes
que tomaban rofecoxib por largo tiempo o en dosis muy elevadas. Aunque los graves efectos
secundarios asociados al rofecoxib han obligado a su retirada como fármaco anti-
inflamatorio, se han descubierto recientemente otras potenciales aplicaciones terapéuticas del
mismo, en particular en el campo de la lucha contra el cáncer. Por ejemplo, el rofecoxib
actúa como un sensibilizador a los efectos de los fármacos citostáticos en modelos in vitro de
cáncer gástrico, como consecuencia de la inhibición de los genes MRP1 y GST-pi asociados
con el fenómeno de multirresistencia a fármacos.35 También se ha demostrado que el
rofecoxib produce una disminución en la carcinogénesis cólica, farmacológicamente
inducida en ratas.36

En el esquema 4.60 se indica un análisis retrosintético para el rofecoxib. El proceso de
desconexión se inicia con la escisión del sistema carbonílico α,β-insaturado. Esta operación
forma el cetoéster 4.149, que por desconexión de la función éster proporciona el sintón
catiónico no natural 4.150 y el sintón aniónico natural 4.151.
35
F. S. Zhu, X. M. Chen, Z. G. Huang, Z. R. Wang, D. W. Zhang, X. Zhang. J. Digestive Dis. 2010,
11, 34.42.
36
F. Noguera, I. Amengual, J. M. Morón, A. Plaza, J. A. Martínez-Córcoles, C. Tortajada, J. J. Pujol
Rev. Esp. Enferm. Dig. 2005, 97, 405-415.
Esquema 4.60
4.5.16.1b. Síntesis
Para la síntesis del rofecoxib se elige como compuesto de partida la 4-tiometil-
acetofenona 4.152, que se obtiene mediante acilación Friedel-Crafts del tioanisol. La
oxidación de la 4-tiometil-acetofenona 4.152 con oxono (2KHSO5.KHSO4.K2SO4,
componente activo monoperoxosulfato potásico KHSO5) proporciona la sulfona 4.153
(esquema 4.61).37 Este compuesto se convierte en la bromocetona 4.154 mediante bromación
con bromo molecular en presencia de tricloruro de aluminio. El rofexocib se obtiene por
reacción de la bromocetona 4.154 (equivalente sintético del sintón catiónico 4.150) con
ácido fenilacético 4.155 en presencia de Et3N y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Esquema 4.61
1) Proponga un mecanismo que explique la formación del rofecoxib mediante reacción de la
bromocetona 4.154 con el ácido fenilacético 4.155 en presencia de Et3N y DBU (1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
37
Y. Ducharme, J. Y. Gauthier, Y. Leblanc, Z. Wang, S. Léger, M. Théren. Patente: WO95/18799.
4.5.16.2a. Análisis retrosintético de rofexocib mediante acoplamiento sp2-sp2

En el esquema 4.62 se indica un análisis retrosintético alternativo para el rofecoxib. El
proceso de retrosíntesis se inicia con la desconexión del grupo fenilsulfona. Esta operación
se basa en una reacción de acoplamiento sp2-sp2 y conduce al fragmento nucleofílico 4.156
(Y=metal o metaloide) y al fragmento electrofílico 4.147 (X=halógeno). El intercambio de
grupo funcional en el compuesto 4.157 proporciona el ácido feniltetrónico 4.158 cuya forma
cetónica es la cetolactona 4.159. La desconexión del sistema 1,3-dicarbonílico de 4.159
conduce al éster de ácido glicólico 4.160 que por escisión de la función éster proporciona el
el sintón catiónico no natural 4.161 y el sintón aniónico natural 4.162.
O
H3C S
O O
H3C S Y
O + 4.156
O C-C
X HO
2 2 O
sp -sp IGF O
O
O O
Rofecoxib (Vioxx)
4.157 4.158
O
4.161
O
RO O
+ O C-O RO 1,3-diCO
O O
Éster
O O O
4.162
4.160 4.159
Esquema 4.62
4.5.16.2b. Síntesis de rofexocib mediante acoplamiento sp2-sp2

La síntesis alternativa del rofecoxib se indica en el esquema 4.63 y comienza con la O-
alquilación del ácido fenilacético 4.155 con bromoacetato de etilo 4.163 (equivalente
sintético del sintón catiónico no natural 4.161).38 Esta reacción se lleva a cabo en presencia
de trietilamina y proporciona el diéster 4.160. La condensación Michael intramolecular de
4.160, inducida por t-butóxido de potasio, permite la obtención del ácido 2-feniltretrónico
4.158. Para llevar a cabo la proyectada reacción de acoplamiento sp2-sp2 se necesita activar
la posición C-3 del ácido tetrámnico 4.158, lo que se lleva a cabo una secuencia sintética en
dos etapas. En la primera de ellas el ácido tetrámico 4.158 se convierte en el triflato 4.164
por reacción con Tf2O y diisopropil etil amina (DIPEA). En la segunda etapa se provoca la
sustitución formal del grupo triflato por bromuro mediante reacción de 4.164 con bromuro
de litio en acetona. La bromolactona resultante, compuesto 4.157, se somete a la reacción de
acoplamiento de Suzuki con el ácido 4-tiometilfenilborónico 4.156 en tolueno, en presencia
de Pd(PPh3)4 y de carbonato potásico acuoso. En estas condiciones se obtiene el producto de
38
R. Desmond, U. Dolling, B. Marcune, R. Tiller, D. Tschaen. Patente: WO 96/08482.
acoplamiento 4.165 que se convierte en rofecoxib mediante oxidación de la función sulfuro a

sulfona con oxono.
O
HO
COOH O
EtO O O
OEt Et3N, THF tBuOK, tBuOH
+
Br 80ºC (94%) O O
70ºC, 1h (72%)
4.155 4.163 4.160 4.158
Tf2O, DIPEA
CH2Cl2
B(OH)2
Br TfO
. Pd(PPh3)4 O O
MeS
4.156 LiBr, acetona
O O
NaCO3, H2O, tolueno 50ºC (90% 2 pasos)
60ºC, 9h (90%) 4.157 4.164
O
MeS H3C S
O
O 2KHSO5.KHSO4.K2SO4 O
O Bu4NBr, CH2Cl2, H2O O

4.165
Rofecoxib (Vioxx)
Esquema 4.63
4.5.16.c.2. Cuestiones
1) Explique mecanísticamente la conversión del triflato 4.164 en el bromuro 4.157.
2) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 4.165 mediante reacción de
acoplamiento de Suzuki entre el ácido borónico 4.156 y el bromuro 4.157.
3) El compuesto 4.158 se puede englobar dentro de la familia de los denominados ácidos
tetrónicos, cuyo miembro más simple es el propio ácido tetrónico (4-hidroxifuran-2(5H)-ona,
figura 4.39). De la familia de los ácidos tetrónicos forman parte moléculas con importante
actividad biológica como el ácido ascórbico (vitamina C, figura 4.39).
Figura 4.39
En la tabla 4.3 se compara la fuerza ácida de varios compuestos orgánicos

Tabla 4.3
3a) Explique por qué el acido ascórbico es un ácido más fuerte, en su primera ionización que
los ácidos benzoico y acético y que el fenol.
3b) Explique por qué el ácido ascórbico es un ácido más débil, en su segunda ionización, que
la 2-hidroxicliclohex-2-enona.
4.5.17. Síntesis de lumiracoxib

El lumiracoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 producido por Novartis y
comercializado por primera vez en Brasil, en 2005, con el nombre de Prexige®. Se receta
para el tratamiento de la osteoartritis y del dolor agudo.
La estructura del lumiracoxib difiere de los otros coxibes y se encuadra dentro de la
familia de los ácidos aril-acéticos. De hecho es el único inhibidor selectivo de COX-2 que es
ácido, siendo su estructura muy similar a la del diclofenaco, que muestra una preferencia de
inhibición de COX-2 unas 10 veces mayor que por COX-1 (veáse la figura 4.40 para la
comparación de las estructuras de estos dos compuestos).
El lumiracoxib se enlaza a COX-2 en un sitio de unión diferente del de los coxibes,

presentando la mayor selectiva hacia COX-2 que ninguno de los AINEs.39
Figura 4.40

La retrosíntesis del lumiracoxib se inicia con una estrategia de reconexión de los grupos
funcionales amina y ácido carboxílico en grupo funcional amida (esquema 4.64). Esta
operación genera la lactama 4.166 que se obtendrá del cloruro de ácido 4.167 mediante una
reacción SEAr intramolecular. La desconexión del enlace amídico conduce a la diarilamina
4.168 que por escisión del anillo p-metilfenílico origina la 2-cloro-6-fluoroanilina
(compuesto 4.169) y el 1-halo-4-metilbenceno 4.170. En el sentido sintético la conexión de
estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento catalizada por
metal de transición.
Esquema 4.64
4.5.17.1b. Síntesis
La síntesis del lumiracoxib se inicia con la reacción de acoplamiento entre 2-cloro-6-
fluoroanilina 4.169 y el 1-bromo-4-metilbenceno 4.170 (esquema 4.65). Esta reacción se
39
S. Tacconelli, M. L. Capone, P. Patrignani. Curr Pharm. Des. 2004, 10, 589-601.
lleva a cabo en presencia de Pd2(dba)3, tristributilfosfina y t-butóxido de sodio en tolueno y

proporciona la anilina 4.168.40 La amidación de este compuesto con cloruro de cloroacetilo
conduce a la cloroacetilamida 4.167 que se convierte en la lactama 4.166 mediante reacción
SEAr intramolecular. La hidrólisis del anillo lactámico permite la obtención del lumiracoxib.
Cl Cl
Cl Br O
Cl O
NaOtBu, Pd2(dba)3 NH Cl N
NH2 + F F
(n-Bu3)P, tolueno neat, 90ºC
F Cl
CH3
4.169
4.170
4.168 CH3 4.167 CH3
Cl Cl
O
NH COOH N AlCl3, neat
NaOH, EtOH
F F
160-170ºC
H2O, reflujo
CH3 CH3
Lumiracoxib 4.166
Esquema 4.65
1) Explique mecanísticamente la formación del compuesto 4.168.
4.5.17.2a. Análisis retrosintético de lumiracoxib mediante homologación

El segundo análisis retrosintético del lumiracoxib se inicia con la desconexión del enlace
Csp2-N tal y como se indica en el esquema 4.66.
Esquema 4.66
40 40
R. A. Fujimoto, L. W. Mcquire, B. B. Mugrage, J. H. Van Duzer, H. Xu, Patente: WO9911605
A1 1999.
Esta escisión conduce a la 2-cloro-6-fluoroanilina 4.169 y al ácido 2-(2-halo-5-

metilfenil)acético 4.171 que derivará del ácido 2-halo-5-metilbenzoico 4.172 mediante
homologación.
4.5.17.2b. Síntesis de lumiracoxib mediante homologación

De acuerdo con la anterior retrosíntesis se elige el ácido 2-yodo-5-metilbenzoico 4.172
para la síntesis del lumiracoxib. Este compuesto se reduce al alcohol bencílico 4.173 el cual
se convierte en el bromuro de bencilo 4.174 mediante reacción con HBr (esquema 4.67).41 El
desplazamiento SN2 del bromuro con cianuro conduce al nitrilo 4.175 que por hidrólisis
proporciona el ácido 2-(2-yodo-5-metilfenil)acético 4.171. Este compuesto se convierte en la
amida 4.177 la cual se somete a la reacción de acoplamiento con 2-cloro-6-fluoroanilina
4.169 en presencia de Cu, Cu2I2 y K2CO3 en xileno a reflujo. En estas condiciones se obtiene
la anilina 4.178 que se transforma en el lumiracoxib mediante hidrólisis de la función amida.
Esquema 4.67
1) Explique mecanísticamente la formación de 4.178.
41
Novartis AG Patent: US6291523 B1, 2001.

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Metodología Sintética Aplicada

Máster en Química Aplicada y

4.1. El proceso inflamatorio

Figura 4.1. Representación del modo de acción de los TLR

.- Alteraciones inmunitarias, como las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes. En

4.2. Mediadores de la inflamación

4.2.1. Metabolitos del ácido araquidónico

Figura 4.2. Representación de la ruta metabólica de oxidación del ácido araquidónico

La vía de la lipoxigenasa (LOX) convierte al ácido araquidónico en leucotrienos,

Figura 4.3. Metabolitos resultantes de la oxidación del ácido araquidónico

4.2.2 Aminas vasoactivas: histamina y serotonina

Figura 4.4. Estructuras de la histamina y de la serotonina

4.2.4. Factor Activador de las Plaquetas

Figura 4.5. Estructura del Factor de Agregación de Plaquetas

4.2.5. Óxido nítrico

4.2.6. Especies de oxígeno reactivas

También existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que

4.2.7. Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos

4.2.9. Mediadores derivados de proteínas plasmáticas

promueve la inflamación mediante la activación de receptores denominados PAR (protease-

Enzimas lisosomiales de los leucocitos

4.3. Efectos generales de la inflamación

4.3.1. Detención de la respuesta inflamatoria aguda

4.3.2. Inflamación crónica

4.4. Fármacos antiinflamatorios

Figura 4.6. Estructuras de prostaglandinas de la series E y F (subserie 2)

Figura 4.7. Estructuras de series y subseries de protaglandinas

Figura 4.8. Estructuras de salicilatos AINEs

b) Derivados indol-acéticos, como el sulindac, la indometacina, la acemetacina, la

El sulindac inhibe la producción de prostaglandinas, por lo que se indica para el alivio

c) Derivados aril-acéticos, como el etodolaco, que se utiliza para reducir la inflamación y

Figura 4.10. Estructuras de derivados aril-acéticos AINEs

Figura 4.11. Estructuras de oxicames AINEs

Figura 4.12. Estructuras de pirazolonas AINEs

e) Derivados arilpropiónicos como el ibuprofeno, el flurbiprofeno, el naproxeno, el

Figura 4.13. Estructuras de derivados arilpropiónicos AINEs

f) Fenematos, como el ácido meclofenámico, analgésico indicado para el tratamiento del

Figura 4.14. Estructuras de fenematos AINEs

g) Coxibes, como el valdecoxib, que es un inhibidor selectivo de COX-2 y se prescribe para

Figura 4.15. Estructuras de coxibes AINEs

h) Otros, como la nimesulida, el paracetamol, la namubetona, la diacereina, la tolmetina o la

Figura 4.16. Estructuras de otros fármacos AINEs

El paracetamol también se incluye entre los AINEs, a pesar de su poca acción

Derivados Arilpropiónicos Fenematos Otros

Por su parte, la COX-2 participa en la señalización que conlleva a la inflamación y al

Figura 4.17. Representación de la enzima COX-2 y de los grupos hemo

Se piensa que la inhibición de la COX-2 es la responsable de la acción antiinflamatoria,

mantenimiento de la constancia en las propiedades y la composición del medio interno de un

por la menos voluminosa valina en COX-2, y la sustitución de la arginina-513 de COX-1 por

Figura 4.18. Superposición de las enzimas COX-1 y COX-2

Las enzimas periféricas de membrana se anclan a la superficie de las membranas

Figura 4.20. Anclaje de COX a la membrana celular

La unión de la proteína a la membrana se lleva a cabo mediante enlaces no covalentes,

El centro activo COX se sitúa en el interior de la enzima y sólo es accesible a lo largo de

Figura 4.22. Colocación del araquidonato en el centro activo de COX-2

Figura 4.24. Colocación de araquidonato en COX-1 y COX-2

Las diferentes propiedades y funciones de las enzimas COX-1 y COX-2 se pueden

Figura 4.25. Representación esquemática de los centros activos de COX-1 y COX-2

4.4.2. Modo de acción de los Antiinflamatorios No Esteroideos

Figura 4.26. Interacción COX-1/aspirina mostrando la Ser-530 acetilada

En la figura 4.26 se indica la estructura de una molécula de COX-1 inactivada por la

En la figura 4.27 se representa esquemáticamente la acción antiinflamatoria de la

4.4.2.2. Ibuprofeno y naproxeno