Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 16
Lección 3

1
 Metabolismo del colesterol

El colesterol es un componente vital de las membranas de las células y el

precursor de las hormonas esteroides y de las sales biliares. Es claramente esencial
para la vida, a pesar de que su depósito en las arterias ha sido asociado con
enfermedad cardiovascular e infarto, dos principales causas de muerte en los
humanos. En un organismo saludable, se mantiene un intrincado balance entre la
biosíntesis, la utilización y el transporte del colesterol, de manera tal de poder
controlar o evitar sus depósitos dañinos.

1. Biosíntesis de Colesterol
(Siga el texto con el archivo Metabolismo del colesterol)
Todos los átomos de carbono del colesterol derivan del acetato. El acetato es
convertido primero a unidades de isopreno, unidades de C5 que tienen el esqueleto
de carbono del isopreno:

2-metil-1,3-butadieno
Las unidades de isopreno son condensadas para formar un precursor lineal del
colesterol, y luego son cicladas.
El escualeno, un hidrocarburo poliisoprenoide, es el intermediario lineal en la
biosíntesis del colesterol, que puede ser plegado de varias maneras que le permiten
ciclarse para formar el núcleo de esterol de cuatro anillos.
Las principales etapas de la biosíntesis del colesterol:

Acetato → intermediario isoprenoide → escualeno → ciclización → colesterol

La vía de síntesis de colesterol, produce otros isoprenoides esenciales, tales

como la ubiquinona (CoQ), el dolicol, proteínas farnesiladas y geranilgeraniladas e
isopentenil-adenosina (una base modificada del tRNA).

1.1 El HMG-CoA es un precursor clave del colesterol

El acetil-CoA es convertido en unidades de isopreno mediante una serie de
reacciones que comienzan con la formación del hidroximetilglutaril-CoA (HMG-CoA),
un compuesto que también encontramos como un intermediario en la biosíntesis de
los cuerpos cetónicos.
La síntesis del HMG-CoA requiere la participación de dos enzimas: la tiolasa y
la HMG-CoA sintasa. Las enzimas que forman el HMG-CoA que conduce a los
cuerpos cetónicos están en la mitocondria, mientras que aquellas responsables de la
síntesis del HMG-CoA que es destinado a la biosíntesis del colesterol se encuentran
en el citosol. Sin embargo, su mecanismo catalítico es idéntico.
El HMG-CoA es el precursor de dos intermediarios isoprenoides, isopentenil
pirofosfato y dimetilalil pirofosfato:
 La formación de isopentenil pirofosfato involucra cuatro reacciones:
1. El grupo tioéster de la CoA del HMG-CoA es reducido a un alcohol en una
reducción de cuatro electrones dependiente de NADPH catalizada por la HMG-CoA
reductasa, para dar mevalonato.
2. El nuevo grupo OH es fosforilado por la mevalonato-5-fosfotransferasa.
3. El grupo fosfato es convertido a pirofosfato por la fosfomevalonato quinasa.
4. La molécula es descarboxilada y el alcohol resultante es deshidratado por la
pirofosfatomevalonato descarboxilasa.

La HMG-CoA reductasa cataliza el paso que controla la velocidad de la

biosíntesis del colesterol y es la enzima más finamente regulada de esta vía. Esta
enzima está unida a la membrana del retículo endoplasmático y es regulada, por
mecanismos competitivos y alostéricos, fosforilación/desfosforilación y regulación a
largo plazo. El colesterol mismo es un importante regulador por retroalimentación de
esta enzima.

1.2 El escualeno se forma por medio de la condensación de seis unidades de

isopreno
En tres reacciones catalizadas por dos enzimas se condensan cuatro
isopentenil pirofosfatos y dos dimetilalil pirofosfatos para formar el escualeno,
precursor de C30 del colesterol. El farnesil pirofosfato, producto intermediario de la
segunda reacción, es también el precursor del dolicol, de las proteínas farnesiladas y
geranilgeraniladas y de la coenzima Q.

1.3 El lanosterol es producido por medio de la ciclización del escualeno

El escualeno, un hidrocarburo de C30 de cadena, se cicla para formar un
esqueleto tetracíclico esteroide del lanosterol.

1.4 El colesterol se sintetiza a partir de lanosterol

La conversión del lanosterol en colesterol es un proceso de 19 pasos que no
exploraremos en detalle. Este involucra una oxidación y la pérdida de tres grupos
metilos. El primer grupo metilo es eliminado tal como se forma y los otros dos son
eliminados como CO2 en reacciones donde todas requieren NADPH y O2. Las
enzimas involucradas en este proceso se hallan inmersas en la membrana del
retículo endoplasmático.

2. Homeostasis del metabolismo del colesterol

2.1 Transporte de colesterol por lipoproteínas y captación celular
El transporte y la incorporación del colesterol en las células se describieron en
el módulo de lipoproteínas. Para recapitular, el colesterol sintetizado en el hígado es
convertido en sales biliares para ser utilizadas en el proceso digestivo o esterificado
por la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT) para formar ésteres de colesterol
que son secretados a la corriente sanguínea como parte de los complejos de
lipoproteínas llamados lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Cuando las
VLDL circulan, sus triacilgliceroles que la componen y muchos tipos de sus
apolipoproteínas son eliminadas en los capilares del músculo y del tejido adiposo,
convirtiendo en forma secuencial a las VLDL en lipoproteínas de densidad
intermedia (IDL) y luego en lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los tejidos
periféricos normalmente obtienen su colesterol exógeno de la LDL a través de la
endocitosis mediada por receptor. Dentro de la célula, los ésteres de colesterol son
hidrolizados por una lipasa lisosómica para liberar al colesterol, el cual es
incorporado dentro de las membranas celulares o reesterificado por la ACAT para su
almacenamiento como gotitas de éster de colesterol.
El colesterol, los ésteres de colesterol y los triacilgliceroles de la dieta son
transportados en la sangre por los quilomicrones sintetizados en el intestino. Luego
de la eliminación de los triacilgliceroles en los tejidos periféricos, los remanentes de
quilomicrón se unen a receptores específicos en los hepatocitos y son incorporados
por endocitosis mediada por receptor de manera similar a la LDL. En el hígado, el
colesterol de la dieta se utiliza para la biosíntesis de sales biliares o se empaqueta
dentro de la VLDL para ser exportado.
Por consiguiente, el hígado y los tejidos periféricos tienen dos formas de
obtener colesterol: Ellos pueden sintetizarlo a partir de acetil-CoA por la vía de novo,
o pueden obtenerlo de la circulación sanguínea por medio de la endocitosis mediada
por receptor. Una pequeña cantidad de colesterol también ingresa en las células por
una vía no mediada por receptor.
El colesterol se transporta tanto desde el hígado hacia los tejidos periféricos
como de éstos nuevamente hacia el hígado. Mientras la LDL transporta el colesterol
desde el hígado, el colesterol es transportado nuevamente hacia el hígado por las
lipoproteínas de alta densidad (HDL). El excedente de colesterol es descartado por
el hígado como sales biliares, protegiendo en consecuencia al organismo de una
acumulación en exceso de este compuesto insoluble en agua.

2.2 Control de la biosíntesis y transporte del colesterol

La biosíntesis y el transporte del colesterol deben ser finamente regulados.
Existen tres formas mediante las cuales se mantiene el suministro de colesterol
celular:
1. Mediante la regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa, la enzima
que cataliza el paso limitante de la velocidad de la vía de biosíntesis de novo de
colesterol. Esto se logra de dos maneras:
(i) Regulación a corto plazo de la actividad catalítica de la enzima por medio
de (a) inhibición competitiva, (b) efectos alostéricos y (c) modificaciones
covalentes que involucran la fosforilación reversible.
(ii) Regulación a largo plazo de la concentración de la enzima mediante la
modulación de sus velocidades de síntesis y degradación.

2. Mediante la regulación de la velocidad de síntesis del receptor de LDL y en

consecuencia, de la velocidad de incorporación del colesterol. Las altas
concentraciones de colesterol intracelular suprimen la síntesis del receptor de LDL,
mientras que las bajas concentraciones de colesterol la inducen.
3. Mediante la regulación de la velocidad de esterificación y por lo tanto la
remoción del colesterol libre. La ACAT, la enzima que cataliza la esterificación del
colesterol intracelular, es regulada por fosforilación reversible y por medio del control
a largo plazo.
 1. La HMG-CoA reductasa es el sitio de control primario para la biosíntesis del
colesterol
La HMG-CoA reductasa es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis
del colesterol y en consecuencia, como sería de esperar, constituye el principal sitio
de regulación de la vía, sujeta a un control "multivalente" tanto a lago plazo como a
corto plazo para coordinar la síntesis de todos estos productos.
El modo principal por el cual la HMG-CoA reductasa es regulada es por medio
del control a largo plazo por retroalimentación de la cantidad de enzima presente en
la célula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o mevalonato caen, la cantidad de
HMG-CoA reductasa presente en las células puede ascender hasta 200 veces,
debido a un incremento en la síntesis de la enzima combinado con una disminución
en su degradación. Cuando los niveles de LDL-colesterol o mevalonato aumentan,
estos efectos revierten.
El colesterol puede controlar la expresión de más de 20 genes involucrados en
su biosíntesis e incorporación, tales como los que codifican a la HMG-CoA reductasa
y al receptor de LDL. Todos estos genes contienen una secuencia de ADN por
delante del sitio de iniciación de la transcripción llamada elemento regulador de
esteroles (SRE). Para que estos genes se transcriban, un factor de transcripción
específico, la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP), debe
unirse al SRE. El SREBP es sintetizado como una proteína integral de membrana
que cuando la concentración de colesterol es lo suficientemente alta, se fija en la
membrana del retículo endoplasmático formando un complejo con la proteína
activadora de la ruptura del SREBP (SCAP). El SCAP funciona como un sensor de
esteroles. Un segmento de su dominio transmembrana, el dominio sensor de
esteroles, interactúa con los esteroles, aunque se desconoce como lo hace. Cuando
el colesterol en la membrana del retículo endoplasmático se agota, la SCAP cambia
su conformación e inmediatamente después acompaña a su SREBP unida hacia el
aparato de Golgi por medio de vesículas membranosas. En el aparato de Golgi, la
SREBP es secuencialmente clivada por dos proteasas unidas a membrana. La
proteasa del sitio 1 (S1P), cliva a la SREBP en el lazo luminal que conecta sus dos
hélices transmembrana , pero solamente cuando se halla asociada a la SCAP. Esta
ruptura expone un enlace peptídico de la SREBP para que sea clivado por la
proteasa de sitio 2 (S2P). Esta libera un dominio que migra al núcleo donde activa la
transcripción de su gen diana. Por consiguiente el nivel de colesterol en la célula
aumenta hasta que la SCAP no induce más la translocación de la SRBEP al Golgi,
un caso clásico de inhibición por retroalimentación.

Por otro lado, la HMG-CoA reductasa existe bajo las formas interconvertibles
más activa y menos activa a través de fosforilación/desfosforilación, al igual que la
glucógeno fosforilasa, la glucógeno sintasa, la piruvato deshidrogenasa y la acetil-
CoA carboxilasa, entre otras. La forma desfosforilada de la HMG-CoA reductasa es
más activa y la forma fosforilada es menos activa. La HMG-CoA reductasa es
fosforilada (inactivada) en un sistema de cascada bicíclico por medio de una enzima
modificable covalentemente, la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK).
Aparentemente, este control se ejerce para conservar la energía cuando caen los
niveles de ATP y aumentan los niveles de AMP mediante la inhibición de las vías
biosintéticas.
 2. Control sobre la actividad del receptor de LDL
Los receptores de LDL cumplen claramente un papel importante en el
mantenimiento de los niveles plasmáticos de LDL-colesterol. La concentración sérica
de LDL depende de la velocidad a la cual el hígado remueve IDL desde la
circulación, que a su vez, depende del número de receptores de LDL funcionando en
la superficie de los hepatocitos.
La alta concentración de colesterol sanguíneo (hipercolesterolemia), que es el
resultado de la sobreproducción y/o la menor utilización de LDL, se sabe que es
causada por una de estas dos irregularidades metabólicas: principalmente (1) la
enfermedad genética hipercolesterolemia familiar o en menor medida (2) el consumo
de una dieta alta en colesterol. La hipercolesterolemia familiar es un defecto
genético dominante que resulta en la deficiencia de receptores de LDL funcionales.
Los individuos homocigotas para este desorden carecen de receptores de LDL
funcionales, por lo tanto, sus células no pueden absorber LDL por medio de
endocitosis mediada por receptor. Por consiguiente, estos individuos presentan
niveles de LDL-colesterol de tres a cinco veces superiores que el valor de referencia
poblacional. Los individuos heterocigotas para la hipercolesterolemia familiar, que
son mucho más comunes, tienen aproximadamente la mitad del número normal de
los receptores de LDL funcionales y cerca del doble de niveles de LDL-colesterol
plasmático respecto del valor de referencia.
La ingestión de una dieta de alto contenido en colesterol por un largo plazo
tiene un efecto similar, aunque no tan extremo, a la hipercolesterolemia familiar. El
colesterol en exceso de la dieta ingresa a los hepatocitos en los remanentes de los
quilomicrones y reprime la síntesis de la proteína del receptor de LDL. La
insuficiencia de receptores de LDL en la superficie de la célula tiene consecuencias
similares a aquellas de la FH.
La deficiencia del receptor de LDL, ya sea de origen genético o por la dieta,
aumenta los niveles de LDL por medio de dos mecanismos: (1) aumento en la
producción de LDL como resultado de la disminución de la captura de IDL y (2)
disminución de la captura de LDL.

En los humanos se utilizan dos estrategias para revertir estas condiciones (además de
mantener una dieta con bajo colesterol):
1. La ingestión de resinas de intercambio aniónico que unen sales biliares, impidiendo
su absorción intestinal (las resinas son insolubles en agua). Las sales biliares, producto de
la degradación del colesterol, son normalmente recicladas en forma eficiente por el hígado.
La eliminación por las heces de las sales biliares unidas a la resina, fuerza al hígado a
convertir más colesterol en sales biliares. La consecuente disminución de la concentración
de colesterol sérico induce la síntesis de los receptores de LDL (por supuesto no en los
individuos homocigotas para la hipercolesterolemia familiar). Desafortunadamente, la
disminución del nivel de colesterol sérico también induce la síntesis de la HMG-CoA
reductasa, que incrementa la velocidad de biosíntesis del colesterol. Por consiguiente, la
ingestión de resinas que unen sales biliares, tal como la colestiramina proporciona
solamente una caída del 15 al 20 % en los niveles del colesterol sérico.
2. El tratamiento con inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa. Estos
incluyen derivados naturales de hongos (lovastatin, pravastatin y simvastatin) así como
también los inhibidores sintéticos (atorvastatin), compuestos que se conocen en su conjunto
como estatinas. La disminución inicial del suministro de colesterol en las células por la
presencia de las estatinas es nuevamente responsable de la inducción de los receptores de
LDL y de la HMG-CoA reductasa, de este modo, en este nuevo estado estacionario, los
niveles de la HMG-CoA reductasa son casi aquellos del estado predroga. Sin embargo, el
número aumentado de receptores de LDL causan un aumento en la remoción de LDL e IDL
(el precursor de LDL que contiene apoB) disminuyendo apreciablemente los niveles séricos
de LDL. Los heterocigotas para la hipercolesterolemia familiar tratados rutinariamente con
estatinas muestran una disminución del colesterol sérico del 40-50%. Más aún, el uso
combinado de estos agentes resulta en una disminución clínicamente dramática del 50 al
60% en los niveles de colesterol sérico.

3. Utilización del Colesterol

El colesterol es el precursor de las hormonas esteroides y de las sales biliares.
La hormonas esteroides, que se agrupan en cinco categorías, progestinas,
glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos, media una amplia
variedad de funcionan fisiológicas vitales. Todos contienen la estructura de cuatro
anillos del núcleo de esterol y son notablemente similares en su estructura,
considerando las enormes diferencias en sus efectos fisiológicos. Nosotros no
discutiremos los detalles de estas vías.

En los mamíferos, la vía cuantitativamente más importante para la excreción del

colesterol es la formación de sales biliares (las bases conjugadas de los ácidos
biliares). Las principales sales biliares, colato y quenodesoxicolato, son sintetizadas
en el hígado y secretadas como conjugados con glicina o taurina (Vea Módulo 12:
Digestión y absorción. Metabolismo de los ácidos biliares) hacia la vesícula biliar.
Desde allí, ellas son secretadas al intestino delgado, donde actúan como agentes
emulsificantes en la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles. Un
sistema eficiente de reciclado que las sales biliares reingresen a la corriente
sanguínea y retornen al hígado para ser reutilizadas varias veces cada día. Las
sales biliares que escapan de este sistema de reciclaje (< 1 g por día) son
posteriormente metabolizadas por microorganismos en el intestino grueso y
excretadas. Esta es la única vía del organismo para la excreción del colesterol.
La colesterol 7 α-hidroxilasa cataliza el primer paso de la biosíntesis de ácidos
biliares siendo el limitante de la velocidad y está finamente regulada principalmente
por los ácidos biliares.