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Manuscrit déposé le 15 mai 2009 Ann. Méd. Vét.

, 2009, 135-144

Formation continue - ARTICLE DE SYNTHESE

Les endotoxines dans l’asthme : amies ou ennemies ?

BEDORET D., LEKEUX P., BUREAU F.

1 Faculté de Médecine vétérinaire, Laboratoire de Physiologie Cellulaire et Moléculaire, GIGA-R, Université de Liège, 1, Avenue de l’Hôpital, 4000
Liège, Belgique

Correspondance : Dr Denis Bedoret – tél. : 0032/(0)4/366.40.53 – Email : denis.bedoret@ulg.ac.be

RÉSUMÉ : Le système respiratoire est continuellement exposé à un large spectre d’antigènes


environnementaux non pathogéniques. En l’absence de signal proinflammatoire, l’inhalation
d’antigènes inoffensifs induit une tolérance immunologique. Dans ces conditions, les cel-
lules dendritiques pulmonaires stimulent le développement de lymphocytes T régulateurs.
Néanmoins, les études épidémiologiques montrent que l’air ambiant ne contient pas que des
antigènes inertes mais également des molécules immunostimulatrices d’origine microbienne
dont les endotoxines. La présence dans l’environnement de ce composant de la paroi des
bactéries négatives est ubiquiste. Malgré le fait que l’exposition à de hauts niveaux d’endo-
toxines durant l’enfance semble protéger contre la sensibilisation allergique, la plupart des
études montrent que les endotoxines contenues dans la poussière domestique constituent un
facteur de risque significatif pour la prévalence et la sévérité de l’asthme. Quand le système
respiratoire est stimulé par les endotoxines aérogènes, les cellules dendritiques perdent leurs
propriétés tolérogènes et deviennent capables d’induire le développement d’une réponse
allergique. Bien que les endotoxines sont omniprésentes dans l’environnement et favorisent
l’allergie des voies respiratoires, seulement une minorité de personnes est asthmatique. Ces
observations contradictoires impliquent l’existence de mécanismes protecteurs non encore
décrits capables de prévenir les réponses allergiques induites par les endotoxines.

Introduction et dirigée contre des aéroallergènes et l’IL-9, permettent le recrutement,


normalement inoffensifs, tels que les l’activation et la survie des éosino-
L’allergie respiratoire, et en particu- déjections d’acariens, les spores de philes. L’IL-3, l’IL-4, l’IL-6 et l’IL-9
lier l’asthme atopique, a atteint des champignons ou les pollens (Holgate, favorisent le développement et l’ac-
proportions épidémiques au cours des 2008). tivation des mastocytes. Enfin, l’IL-
dernières décades. L’asthme affecte 13 joue un rôle prépondérant dans la
actuellement 300 millions d’individus La description de deux sous-types de
lymphocytes  T auxiliaires CD4+, les production accrue de mucus et dans
dans le monde engendrant des coûts de l’apparition de l’hyperréactivité bron-
lymphocytes CD4+ de type  1 (T  hel-
plus en plus importants pour les systè- chique caractéristique de l’asthme
pers  1, Th1) et de type  2 (Th2), a
mes de santé occidentaux (Masoli et (Wills-Karp et al., 1998).
permis un progrès considérable dans
al., 2004 ; Braman, 2006).
la compréhension des mécanismes Les lymphocytes Th2 sont issus de la
Cette maladie est caractérisée par régulateurs de la réponse immune polarisation des lymphocytes T CD4+
une bronchoconstriction réversible, (Mosmann et al., 1986). La réac- naïfs. Cette polarisation requiert la
une augmentation de la production tion asthmatique est orchestrée par présentation de l’allergène aux lym-
de mucus dans les voies respiratoires, les cytokines dérivées des lymphocy- phocytes Th naïfs par les cellules den-
un accroissement de la quantité d’im- tes Th2 (Wills-Karp, 2004). Celles-ci dritiques qui sont les principales cellu-
munoglobulines de type E (IgE) dans comprennent l’interleukine (IL)-4, les présentatrices d’antigènes capables
le sang, et une hyperréactivité bron- l’IL-3, l’IL-5, l’IL-6, l’IL-9, l’IL-13 et d’initier une réponse immune primaire
chique non-spécifique permanente, le GM-CSF (granulocyte/macrophage et de stimuler, dans les voies respira-
lesquels résultent d’une inflammation colony-stimulating factor). Ensemble, toires, les lymphocytes Th2 mémoires
chronique à éosinophiles des voies ces cytokines ont la capacité d’ini- (Lambrecht et al., 1998). L’activation
respiratoires (Busse et Lemanske, tier et d’entretenir la réponse immune des lymphocytes Th2 par les cellules
2001). D’un point de vue immunologi- de type allergique (Kay, 2001). L’IL- dendritiques nécessite trois signaux
que, l’asthme atopique peut être défini 4, l’IL-13 et l’IL-9 stimulent la pro- distincts (Kapsenberg et al., 2000).
comme une réaction allergique loca- duction d’IgE par les lymphocytes B. Un premier signal est la reconnais-
lisée aux bronches et aux bronchioles L’IL-5, mais aussi l’IL-3, le GM-CSF sance de l’allergène porté par le com-

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plexe majeur d’histocompatibilité Les endotoxines nes structurels  : lipide  A, un petit
de classe  II des cellules dendritiques noyau (ou core) polysaccharidique et
par le récepteur des lymphocytes. Un Sources une chaîne oligosaccharidique appe-
deuxième signal obligatoire est la lée antigène  O (Raetz et Whitfield,
liaison du récepteur  CD28 présent à Les endotoxines ou lipopolysaccha- 2002 ; Trent et al., 2006). Le lipide A
la surface des lymphocytes au CD86 ride (LPS) sont localisées dans la cou- constitue l’ancrage hydrophobique du
ou au CD80 des cellules dendritiques. che externe de la membrane externe LPS à la membrane (figure  1). Il est
Enfin, les lymphocytes Th2 ne se déve- des bactéries gram négatives et consti- lié de manière covalente à la partie
loppent et ne sont activés que dans un tuent la principale molécule de surface hétéropolysaccharide hydrophilique
climat cytokinique favorable, c’est-à- de ces bactéries (Trent et al., 2006). (Rietschel et al., 1994). Le lipide A est
dire en présence de quantités suffisan- Ce glycolipide constitue une des prin- constitué de deux sucres aminés liés
tes d’IL-4 et de faibles concentrations cipales structures microbiennes res- par une liaison bêta 1-6, phosphorylés
en IL-12 et interféron (IFN)-g, deux ponsables de l’activation du système et liés à des acides gras hydroxylés sur
immunitaire inné. Le LPS étant conti- leur troisième atome de carbone ainsi
cytokines pro-Th1 (Kapsenberg et al.,
nuellement déversé dans l’environ- qu’à un ou deux autres acides gras non
2000 ; Romagnani, 2006).
nement, sa présence y est ubiquiste hydroxylés. La nature des sucres ami-
En l’absence de signal de danger, et aucun organisme n’est à l’abri de nés (glucosamines ou parfois 3-ami-
l’inhalation d’un antigène inoffensif leurs effets. Les sources de LPS aéro- noglucosamine) ainsi que la nature et
résulte dans le développement d’une gène sont très variées et incluent, entre le nombre des acides gras sont varia-
tolérance immunologique vraie. Dans autres, les poussières domestique et bles selon les espèces bactériennes.
ces conditions, deux sous types de agricole, l’eau du robinet, le lait et les Le lipide  A est doué de propriétés
cellules dendritiques pulmonaires systèmes de ventilation et de chauf- toxiques et correspond à l’endotoxine
— les cellules dendritiques myéloïdes fage (Lapa e Silva et al., 2000 ; Reed des bactéries à Gram négatif qui n’est
productrices d’IL-10 (Akbari et al., et Milton, 2001 ; Michel, 2003). Dans libérée, de manière massive, qu’après
2001) et les cellules dendritiques plas- la poussière domestique, la contami- lyse de la bactérie. Le lipide A repré-
macytoïdes (de Heer et al., 2004)  — nation par le LPS est comprise entre sente ainsi le domaine responsable de
induisent le développement de lym- 300 et 18000  ng/g (Michel et al., l’activité biologique du LPS et de l’ac-
phocytes  T régulateurs spécifiques 1996  ; Milton et al., 1997  ; Rizzo et tivation du système immunitaire inné
de l’antigène (Akbari et al., 2001  ; al., 1997 ; Thorn et Rylander, 1998a ; (Lapa e Silva et al., 2000 ; Trent et al.,
de Heer et al., 2004 ; 2005). Douwes et al., 1999  ; Douwes et al., 2006). Une variation dans le domaine
2000  ; Gereda et al., 2000a  ; Park et lipide  A constitue, dès lors, une des
Cependant, les études épidémiologi-
al., 2001). Des niveaux élevés dans stratégies des bactéries Gram négati-
ques montrent que l’air ambiant ne
l’air pouvant atteindre 1  mg/m3 ont ves pour échapper à la reconnaissance
contient pas que des antigènes inertes
également été rapportés dans certai- par le système immunitaire (Trent et
mais aussi des molécules d’origine
nes conditions environnementales al., 2006). Ainsi un certains nombre
microbienne capables de stimuler le (Michel, 2003).
système immunitaire (Michel, 2003  ; de pathogènes (incluant Helicobacter
Akira et Takeda, 2004). Depuis plu- Structure pylori, Yersinia pestis, Francisella
sieurs années, de nombreuses études tularensis…) synthétisent un lipide A
ont été consacrées aux relations entre Les LPS sont des complexes macro- qui n’est que très faiblement reconnu
les conditions environnementales et moléculaires toxiques présents de par le Toll-like receptor (TLR)4 (Trent
l’asthme, et plus particulièrement à manière constitutive dans la membrane et al., 2006). Les clés de la structure du
ce que l’on appelle la théorie de l’hy- externe de toutes les bactéries à Gram lipide A déterminant la capacité d’ac-
giène. Selon cette hypothèse, le déve- négatif. Sur le plan structural, les LPS tivation du TLR4 incluent les groupes
loppement de l’asthme est en partie dû de nombreuses Gram négatives (dont phosphates ainsi que la longueur et
celui d’Escherichia  coli et d’autres le nombre des chaines d’acides gras
à un manque d’expositions aux infec-
membres de la famille des entérobac- (Trent et al., 2006). Le lipide A pro-
tions et aux substances microbiennes
téries) sont organisés en trois domai- totypique de E.  coli contient 2 grou-
chez le jeune enfant (Eder et al., 2006).
Deux des facteurs environnementaux
dont on pense qu’ils jouent les rôles Figure 1 : structure schématique de la molécule de lipopolysaccharide. Le lipide
les plus importants sont les infections A ancre la molécule dans la paroi bactérienne et est lié de manière covalente à
virales et l’exposition aux endotoxines un noyau polysaccharidique et à une chaîne variable oligosacharidique, appelée
(Wenzel et Covar, 2006). L’influence Antigène O.
de l’exposition aux endotoxines sur le
développement de l’asthme a fait l’ob-
jet de nombreuses études et continue
à susciter l’intérêt. Considérées dans
leur ensemble, ces études semblent
montrer que les endotoxines entre-
tiennent une relation ambigüe avec
l’asthme, étant tantôt capable d’exa-
cerber les manifestations de l’asthme
et tantôt exerçant des effets protec-
teurs contre cette maladie.

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pes phosphates et six chaînes d’acides Figure 2 : schéma de la voie de signalisation du LPS (lipopolysaccharide). La
gras composées de 12 à 14 carbones et reconnaissance du LPS, facilitée par la LBP (LPS-binding protein) et la protéine
est un activateur puissant du système CD14, est médiée par le complexe TLR4 (Toll-like receptor 4)/MD-2 (myeloid
immunitaire (Takada et Kotani, 1989). differentiation protein 2). La signalisation induite par la liaison du LPS au TLR4
La fraction polysaccharidique est peut être divisée en une voie MyD88 (myeloid differentiation primary response
constitué d’un noyau (ou core) interne gene 88)-dépendante et une voie MyD88-indépendante, qui aboutissent à
lié au lipide A et d’un noyau (ou core) l’expression de cytokines pro-inflammatoires et des interférons de type I (adapté
externe lié à une chaîne polysacchari- d’après Lu et collaborateurs (2008)).
dique terminale appelée aussi chaîne O
spécifique. Elle est responsable de la
spécificité antigénique  O permettant
de décrire des sérovars au sein d’une
même espèce bactérienne.
Voies de signalisation
Le LPS libéré de la membrane des bac-
téries s’agrège sous forme de micel-
les d’un poids moléculaire minimal de
1.000.000  kD. Ces agrégats se lient à
des protéine plasmatiques (albumine,
LPS binding-protein [LBP]) qui vont
servir à convertir les micelles de LPS
en particules monomériques qui peu-
vent interagir avec les cellules hôtes
(Reed et Milton, 2001  ; Gioannini et
al., 2003). La LBP, particulièrement, se
lie au lipide A, et dissocie les comple-
xes de LPS pour former un complexe
LBP/LPS de haute affinité capable
d’interagir avec le CD14. Le LPS est
alors capable d’activer les macrophages
et neutrophiles à de très faibles doses
(Lapa e Silva et al., 2000  ; Thomas
et al., 2002). La LBP permet donc de
délivrer la macromolécule de LPS au
CD14 (Trent et al., 2006). Le CD14 est
une glycoprotéine de 55 kD qui existe
sous une forme soluble et une forme
membranaire. La forme membranaire,
mCD14, est exprimée dans le monocy-
tes, les macrophages et dans une moin-
dre mesure, les neutrophiles. Elle per-
met l’activation des cellules myéloïdes.
La forme soluble, sCD14, est présente
dans le compartiment extracellulaire.
Le complexe sCD14/LPS peut se fixer
aux cellules non myéloïdes, telles que cular pattern) exprimés caractéristique- Fessler et al., 2002). Le LPS lié au
les cellules endothéliales et épithéliales, ment par les bactéries, les virus et les MD2 peut aussi activer le TLR en l’ab-
aboutissant à leur activation (Lapa e champignons (Janeway et Medzhitov, sence de CD14 (Kennedy et al., 2004)
Silva et al., 2000). Le CD14 ne possède 2002 ; Akira et Takeda, 2004). Le TLR4 et permettre une réponse cellulaire à
pas de domaine intracytoplasmique et est présent à la surface de nombreuses des concentration de LPS de l’ordre du
ne peut donc à lui seul initier la trans- cellules dont les macrophages, les cel- picomolaire (Gioannini et al., 2003).
duction d’un signal (Reed et Milton, lules dendritiques et les cellules épithé- Après reconnaissance du LPS, le TLR4
2001). L’activation cellulaire requiert liales des voies respiratoires (Reed et subit une oligomérisation et recrute
l’engagement coordonné d’un com- Milton, 2001 ; Trent et al., 2006). Après plusieurs protéines adaptatrices via
plexe récepteur trimoléculaire consis- que le TLR4 se soit lié au complexe des interactions avec les domaines
tant en CD14, TLR4 et MD2 (myeloid LPS-CD14 avec l’aide d’une protéine TIR (toll-interleukin-1 receptor). Le
differentiation protein 2) (Triantafilou accessoire appelée MD-2 (Shimazu et domaine TIR du TLR4 est essentiel
et al., 2004). La molécule plus impor- al., 1999), il initie une cascade de signa- pour la transduction du signal. Il existe
tante de ce triumvirat est le TLR4. Les lisation intracellulaire qui va aboutir à cinq protéines adaptatrices contenant
TLRs sont des récepteurs exprimés par la transcription de plusieurs centaines un domaine TIR  : MyD88 (myeloid
les cellules du système inné et qui sont de gènes qui contribuent au phénotype differentiation primary response
activés par des motifs structurels appe- de la réponse inflammatoire (Alexander gene 88), TIRAP (TIR domain contai-
lés PAMPs (pathogen-associated mole- et Rietschel, 2001 ; Zhao et al., 2001 ;

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ning adaptator), TRIF (TIR domain tein  1). L’activation conjointe d’IRF3 sCD14 et des hauts niveaux d’IgE et
containing adaptator inducing IFN- et NF-kB va activer la transcription d’IL-4 (Baldini et al., 1999). Les enfants
b), TRAM (TRIF-related adaptator de gènes tels que les interférons de homozygotes pour l’allèle  T semblent
molecule) et SARM (sterile  a and type I et des gènes inductibles par les bénéficier d’un effet protecteur des hauts
HEAT-Armadillo motifs-containing interférons qui sont importants notam- niveaux de sCD14. Ceux-ci pourraient
protein) (O’Neill et Bowie, 2007). La ment pour les réponses anti-virale et permettre une plus forte stimulation des
signalisation du TLR4 a été divisée en anti-bactérienne (Moynagh, 2005 ; Lu réponses Th1 durant les infections bac-
deux voies  : une MyD88-dépendante et al., 2008). tériennes et l’exposition au LPS dans
et une MyD88-indépendante. La voie la petite enfance (Baldini et al., 1999).
MyD88-dépendante est responsable de Endotoxines et asthme Bien que l’influence des variations du
l’expression des cytokines pro-inflam- gène CD14 sur le développement de la
matoires tandis que la voie indépen- Dans l’asthme, les endotoxines peu- réaction asthmatique ait été confirmée
dante induit l’expression des interfé- vent avoir 2 rôles différents : protecteur (Smit et al., 2009) et que la plupart des
rons de type I et des gènes inductibles contre le développement de l’atopie, ou études suggèrent un effet protecteur de
par les interférons (figure 2) (Lu et al., déclenchant et aggravant de l’asthme. Ce l’allèle T (Baldini et al., 1999 ; McLeish
2008). double rôle est sans doute lié au moment et Turner, 2007), certaines études épi-
Après la stimulation du LPS, MyD88 de l’exposition (prévention dans les pre- démiologiques ont montré des résultats
recrute et active différentes familles miers mois de la vie ; aggravation plus contradictoires en proposant soit un
de kinases, aboutissant à la phospho- tard), à la dose (prévention avec des effet aggravant de l’allèle T (Ober et al.,
rylation et à la dégradation de IkB doses plus faibles et plus fréquentes), 2000) soit une absence de relation entre
(inhibitor of k  light chain enhancer aux co-facteurs de l’environnement, et les variations du gène CD14 et le risque
in B  cells). Ce processus induit la aussi à la génétique du sujet. de développement de l’asthme (Sengler
translocation nucléaire du facteur de et al., 2003). Ces résultats contradictoi-
Les endotoxines comme facteur res pourraient être expliqués par le fait
transcription NF-kB (nuclear factor protecteur de l’asthme
kB), l’expression de nombreuses cyto- que les différents allèles exerceraient un
kines pro-inflammatoires (par ex. les Plusieurs études épidémiologiques effet protecteur ou aggravant en fonction
IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IFN-g, TNF-a, montrent que l’exposition aux endo- du niveau d’endotoxines dans l’envi-
GM-CSF…) ainsi que d’autres gènes toxines durant la petite enfance pour- ronnement (Vercelli, 2003 ; Eder et al.,
liés au système immunitaire telles que rait protéger contre le développement 2005).
des molécules d’adhésion (l’intercel- de l’asthme et minimiser le risque de Les endotoxines représentent un puis-
lular adhesion molecule, ICAM  et sensibilisation allergique (Martinez, sant moyen d’induire la sécrétion
la vascular cell adhesion molecule, 1999  ; Gereda et al., 2000a  ; Braun- d’IFN-g et d’IL-12, deux cytokines
VCAM), des protéines de la phase Fahrländer et al., 2002). Dans les pays clés dans le développement d’une
aigüe (la Serum amyloid A, SAA), des occidentaux, les enfants qui ont grandi réponse  Th1 (Gereda et al., 2000a ;
enzymes inductibles (l’inducible nitric dans un environnement rural semblent Liu, 2002). L’exposition environne-
oxyde synthase, iNOS et la cyclo-oxy- en effet présenter moins de risques de mentale au LPS et aux autres compo-
génase-2, COX-2) et des gènes criti- souffrir de rhinite allergique, d’asthme, sants des parois bactériennes pourrait
ques pour la régulation de l’apoptose de sensibilisation aux allergènes inhalés être ainsi une étape nécessaire pour la
(la cellular inhibitor of apoptosis pro- et d’hyperréactivité des voies aériennes maturation du système immunitaire et
tein 1, c-IAP1, le Fas ligand ou p53) que ceux qui ont grandi dans un environ- le développement d’une réponse Th1
(Zhang et Ghosh, 2001). Parallèlement nement urbain (Braun-Fahrlander et al., via la présentation de l’antigène en
à NF-kB, un autre facteur de transcrip- 1999 ; Kilpelainen et al., 2000 ; Riedler présence d’IL-12 (Holt et al., 1997  ;
tion appelé AP-1 (activator protein 1) et al., 2000  ; Von Ehrenstein et al., Liu et Leung, 2000). Ces données sont
va aussi être activé et induire l’expres- 2000  ; Braun-Fahrländer et al., 2002). en accord avec l’hypothèse de la théo-
sion de cytokines proinflammatoires Ces observations ont été associées à la rie de l’hygiène.
(Lu et al., 2008). Néanmoins certaines présence plus importante d’endotoxines Il a également été montré que le LPS
données suggèrent que NF-kB et AP-1 dans l’environnement et à la poussière étant capable d’anergiser les cellu-
peuvent également être activés mais domestique des fermes et des maisons les  NKT (T  natural killer), limitant
de façon plus tardive par la voir MyD- rurales (Gereda et al., 2000b  ; von leur activation ultérieure (Kim et al.,
88 indépendante (Kawai et al., 1999). Mutius et al., 2000  ; Braun-Fahrländer 2008). Ces cellules jouent un rôle
La voie MyD-88 indépendante est et al., 2002  ; Liu, 2002). Cette notion important dans le développement de
contrôlée par TRIF (TIR domain constitue la théorie de l’hygiène. l’hyperréactivité bronchique dans cer-
containing adaptator inducing IFN-b). Il a été montré que le locus génétique du taines formes d’asthme (Akbari et al.,
Elle joue un rôle crucial dans l’activa- CD14 se trouve à proximité de la région 2003 ; Meyer et al., 2008 ; Pichavant
tion du facteur de transcription IRF3 contrôlant le niveau d’expression des IgE et al., 2008  ; Kim et al., 2009). En
et dans l’activation tardive de NF-kB et qu’un polymorphisme dans la région diminuant leur capacité à répondre à
et AP-1. En effet, après stimulation du promoteur de CD14 pourrait influen- une activation ultérieure, le LPS pour-
du TLR4, TRIF recrute TRAF qui va cer la différentiation des cellules  T et rait contribuer à réguler le développe-
s’associer avec d’autres protéines pour le niveau d’IgE sérique (Baldini et al., ment de l’hyperréactivité. De plus, il
induire la dimérisation et la translo- 1999). L’allèle T a en effet été associé a été suggéré que le LPS, en induisant
cation nucléaire de IRF3 (Lu et al., chez l’enfant à de plus hauts niveaux de la sécrétion d’IFN-g par les lympho-
2008). TRIF va aussi induire l’activa- sCD14 circulants et à de faibles niveaux cytes NKT pouvait faciliter l’induc-
tion de NF-kB via une protéine appe- d’IgE et d’IL-4, tandis que l’allèle C tion des réponses  Th1 (Nagarajan et
lée RIP1 (receptor interacting pro- était lui associé à de faibles niveaux de Kronenberg, 2007).

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Il est donc tentant de postuler que les la bronchoconstriction étant plus éle- dans un modèle murin d’asthme que
endotoxines en stimulant le dévelop- vées chez l’individu normal (Michel la sécrétion par les cellules épithélia-
pement d’une réponse Th1 pourrait par et al., 1989). L’inhalation d’endotoxi- les de thymic stromal lymphopoietin
conséquent, inhiber les réponses Th2 nes exacerbe donc l’obstruction des (TSLP), de GM-CSF, d’IL-25 et d’IL-
et protéger contre les manifestations voies aériennes et l’inflammation chez 33 — quatre cytokines aux effets for-
allergiques (Martinez, 1999  ; Liu et les individus prédisposés ou asthmati- tement pro-Th2 (Stampfli et al., 1998 ;
Leung, 2000 ; Liu, 2002). Ces obser- ques. De manière plus surprenante, il Soumelis et al., 2002 ; Schmitz et al.,
vations doivent néanmoins être inter- a été montré que, parmi les individus 2005  ; Angkasekwinai et al., 2007  ;
prétées avec précaution. Le concept sensibles aux acariens contenus dans Kondo et al., 2008)  — était TLR4
de balance entre les réponses  Th1 et la poussière domestique, la concentra- dépendante (Hammad et al., 2009),
Th2 et l’hypothèse qu’un déséquili- tion en endotoxines dans l’environne- suggérant un effet des endotoxines.
bre de celle-ci sous-tend l’émergence ment domestique, et non la concentra- La stimulation du système respiratoire
de la réponse asthmatique ont montré tion en allergènes d’acariens (Der P1), avec le LPS aérogène est capable,
leur limites pour expliquer plusieurs était corrélé significativement à la chez l’homme et dans les modèles
observations expérimentales (van sévérité de l’asthme (Michel et al., murins, d’induire in vivo la maturation
Oosterhout et Bloksma, 2005). En 1996 ; Rizzo et al., 1997). L’exposition et l’activation des cellules dendriti-
effet, les réponses Th1 sont capables après l’enfance semble en réalité pou- ques, directement par la stimulation du
à elles seules d’induire de l’inflamma- voir affecter les patients asthmatiques TLR4 des cellules dendritiques imma-
tion réversible et de l’hyperréactivité de trois façons différentes (i) en aug- tures et/ou indirectement par la sécré-
des voies aériennes (Schwartz, 2001). mentant la sévérité de l’inflammation tion entre autres de TSLP, de GM-CSF
De plus, les lymphocytes Th1 ne sont pulmonaire, (ii) en augmentant la sus- et d’IL-1b des cellules épithéliales.
pas toujours bénéfiques dans des ceptibilité aux rhinovirus et rhumes, Les cellules dendritiques pulmonaires
modèles murins d’asthme ; ils peuvent (iii) en provoquant le développement perdent alors leurs propriétés toléro-
en effet contribuer aux manifestations de bronchites chroniques et d’emphy- gènes et sont capables d’induire une
de la maladie, voire même les exacer- sème associés à de l’obstruction irré- réponse allergique dirigée contre les
ber (Hessel et al., 1997 ; Hansen et al., versibles des voies aériennes (Reed et antigènes inhalés concomitamment
1999 ; Dahl et al., 2004). Milton, 2001). (Eisenbarth et al., 2002 ; Alexis et al.,
Il a également été montré chez la 2004 ; 2005 ; Hammad et al., 2009). Il
Les endotoxines comme facteur a de plus été suggéré que l’inhala-
souris que l’inhalation d’endotoxines
aggravant de l’asthme tion de faibles doses de LPS pour-
exacerbait la réponse inflammatoire à
Contrairement à l’hypothèse de l’hy- l’allergène chez les individus sensibi- rait favorisait le développement d’une
giène, qui suggère que l’exposition lisés (Tulic et al., 2000). De manière réponse Th2 alors que des doses plus
aux endotoxines pendant l’enfance similaire aux observations faites chez fortes induiraient le développement
protège contre l’atopie et l’asthme, l’homme, l’inhalation d’endotoxines d’une réponse Th1 (Eisenbarth et al.,
l’exposition aux endotoxines chez chez la souris semble induire de l’hy- 2002). Cependant, la dose employée
les adultes semble plutôt constituer perréactivité des voies aériennes. En pour induire une réponse Th1 est tel-
un facteur important de risque pour effet, l’inhalation sub-chronique de lement élevée par rapport aux doses
le développement de l’asthme et des poussières de grain induit de l’hy- naturellement retrouvées dans l’envi-
symptômes liés à l’asthme (Thorne perréactivité chez les souris sensibles ronnement que la relevance physiolo-
et al., 2005). De nombreuses études aux endotoxines (C3H/BFeJ) mais gique de cette observation peut être
cliniques démontrent clairement un non chez les souris résistantes aux mise en doute.
lien entre la concentration en endo- endotoxines (C3H/HeJ). Ces résultats Le LPS n’agit pas que sur les cellules
toxines mesurée dans l’environnement suggèrent que le LPS est un des prin- dendritiques, les macrophages et les
et la prévalence de l’asthme, sa sévé- cipaux composants des poussières qui cellules épithéliales. Chez les indi-
rité, l’occurrence des symptômes ou causent le développement de mala- vidus sains, l’instillation de 100  mg
encore l’utilisation de thérapies visant dies chroniques des voies aériennes d’endotoxine pure induit une augmen-
à réduire les symptômes asthmatiques (George et al., 2001). tation d’un facteur 100 des neutro-
(Michel et al., 1996  ; Rizzo et al., Plusieurs mécanismes ont été proposés philes du lavage broncho-alvéolaire
1997 ; Douwes et al., 2000 ; Park et al., pour expliquer les effets délétères des (Sandstrom et al., 1992). Dans le spu-
2001 ; Thorne et al., 2005 ; Douwes et endotoxines. Celles-ci sont en effet tum induit, des doses de 5 à 60  mg
al., 2006 ; Smit et al., 2008). capables d’interagir avec plusieurs d’endotoxines suffisent pour induire
Ainsi, l’inhalation de poussières types cellulaires du système respira- une neutrophilie significative (Michel
contenant des endotoxines ou de LPS toire et la plupart des modèles expé- et al., 1997 ; Nightingale et al., 1998 ;
purifié induit chez l’homme les signes rimentaux montrent que l’exposition Thorn et Rylander, 1998b ; Michel et
caractéristiques de l’asthme, c’est- au LPS active le processus inflamma- al., 2001). L’inhalation de LPS induit
à-dire de l’inflammation des voies toire. également de l’éosinophilie dans
aériennes, de la dyspnée, de la bron- Chez l’homme, l’instillation de LPS les voies aériennes nasales (Peden
choconstriction et de l’hyperréactivité dans les bronches induit l’activation et al., 1999) et une augmentation de
(Rylander et al., 1989  ; Larsson et des macrophages et des cellules épi- la concentration en ECP (eosinophil
al., 1994 ; Michel et al., 1997 ; Kline théliales, aboutissant à la transcrip- cationic protein) (Michel et al., 1997 ;
et al., 1999  ; Michel et al., 2001). tion de cytokines pro-inflammatoires Thorn et Rylander, 1998b ; Michel et
De plus, les sujets souffrant d’asthme (TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-8, G-CSF, al., 2001).
semblent plus sensibles aux effets du GM-CSF) et de chémokines (O’Grady La sensibilité des individus asthmati-
LPS, les doses requises pour induire et al., 2001). Il a aussi été montré ques aux endotoxines peut aussi être

139
liée à la LBP (LPS binding-protein). fant et l’adulte montre la complexité immunological tolerance. Indeed,
Dans les conditions normales, de fai- et la plasticité de la réponse immune/ lung dendritic cells stimulate the
bles quantités de LBP sont présen- inflammatoire dans l’asthme. development of antigen-specific
tes dans le compartiment broncho- Malgré le fait que de hauts ou très regulatory T cells. Nevertheless,
alvéolaire mais après inhalation d’un hauts niveaux d’exposition au LPS
antigène, une extravasation de LBP epidemiological studies have
durant l’enfance semble protéger shown that ambient air contains not
et de sCD14 vers ce compartiment contre la sensibilisation  Th2 en sti-
semble induite. Ce phénomène pour- only inert antigens but also immu-
mulant l’immunité Th1, la plupart des
rait permettre au LPS qui est inhalé études suggèrent cependant que l’ex- nostimulatory molecules of micro-
avec l’antigène d’amplifier la réponse bial origin. Of particular interest are
position aux endotoxines contenues
inflammatoire dirigé contre celui-ci endotoxins, a cell wall component
dans la poussière domestique consti-
(Dubin et al., 1996  ; Lapa e Silva et
tue un risque significatif d’augmenta- of gram-negative bacteria that is
al., 2000).
tion de la prévalence et de la sévérité ubiquitous in the environment. In
De plus, les stratégies d’échappe- de l’asthme. spite of the fact that high levels
ment de la reconnaissance du LPS
par le TLR4 développées par certaines
Cependant, bien que le LPS soit omni- of endotoxin exposure in early life
présent dans l’environnement et favo- protect against allergic sensitiza-
bactéries (Haemophilus influenzae,
rise l’allergie des voies respiratoires, tion, most evidence indicates that
Campylobacter jejuni et Helicobacter
seulement une minorité de personnes
pylori, par exemple) permettent à cel- exposure to house-dust endo-
développent de l’asthme. Ces obser-
les-ci d’échapper aux réponses immu- toxin is a significant risk factor for
vations contradictoires impliquent
nitaires (Trent et al., 2006). Les surin- increased asthma prevalence and
fections qui en résultent pourraient l’existence de mécanismes encore non
décrits capables de préserver l’ho- severity. When the respiratory tract
également contribuer à exacerber la
réponse inflammatoire allergique. méostasie immunitaire du système is stimulated with airborne endo-
respiratoire. Des études complémen- toxins, lung dendritic cells lose
taires mériteraient donc d’être réali- their tolerogenic properties and
Conclusion et sées pour tenter d’expliquer le para-
perspectives rather promote the development
doxe des relations qu’entretiennent les
endotoxines avec l’asthme. of an allergic response directed
Les résultats des recherches clini- against concomitant aeroantigens.
ques et fondamentales montrent un Although endotoxins are omnipre-
lien important des endotoxines à la Endotoxins in asthma: friends or sent in the environment and favour
pathogénie de l’asthme. Les endotoxi- foes?
nes semblent être à la fois capables airway allergy, only a minority of
de causer et de prévenir l’asthme, en SUMMARY people develops asthma. These
fonction de la dose, du moment d’ex- Respiratory mucosal surfaces are contradictory observations imply
position et de la génétique de l’hôte. constantly exposed to a broad the existence of unknown mecha-
Elles sont également capables d’exa- nisms capable of preventing endo-
cerber les manifestations de l’asthme
range of non-pathogenic environ-
mental antigens. In the absence toxin-triggered allergic responses
chez les sujets sensibles. L’impact tout
of proinflammatory signals, inhala- to inhaled antigens.
à fait différent de l’exposition aux
endotoxines sur l’asthme chez l’en- tion of harmless antigens results in

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