Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 14
Lección 1

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Gluconeogénesis

La glucosa tiene un papel central en el metabolismo, como combustible y como el

precursor de glúcidos estructurales esenciales y de otras biomoléculas. El cerebro y los
glóbulos rojos sanguíneos dependen casi exclusivamente de la glucosa como fuente de
energía. A pesar de esto, la capacidad del hígado para almacenar glucógeno es
solamente suficiente para abastecer al cerebro con glucosa durante aproximadamente
medio día bajo condiciones de ayuno o inanición. De este modo, durante el ayuno, la
mayoría de las necesidades de glucosa del organismo deben ser cubiertas por la
gluconeogénesis, la biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos.
Los precursores no glucídicos que pueden ser convertidos en glucosa incluyen los
productos de la glucólisis, lactato y piruvato, los intermediarios del ciclo de Krebs y los
esqueletos de carbono de la mayoría de los aminoácidos. Primero, sin embargo, todas
estas sustancias deben ser convertidas a oxalacetato, la materia inicial para la
gluconeogénesis.
Los únicos aminoácidos que no pueden
convertirse a oxalacetato en animales son la
leucina y la lisina porque su ruptura
proporciona sólo acetil-CoA. No hay ninguna
vía en animales para la conversión neta de
acetil-CoA a oxalacetato. De igual modo, los
ácidos grasos no pueden servir como
precursores de glucosa en animales porque
la mayoría de los ácidos grasos son
degradados completamente a acetil-CoA.
Sin embargo, a diferencia de los
animales, las plantas contienen una vía de
conversión de acetil-CoA a oxalacetato, el
ciclo del glioxilato, así esos ácidos grasos
pueden servir como la única fuente de
carbono de las células de una planta. El
glicerol, un producto de la degradación del
triacilglicerol, es convertido a glucosa vía la
síntesis del intermediario glucolítico
dihidroxiacetona fosfato.

La gluconeogénesis es responsable de aproximadamente el 70% del total de la

producción de glucosa luego de un ayuno de 20 horas para el mantenimiento de la
glucosa sanguínea, y representa casi el total de la producción de glucosa por 46 horas.
Tal es así, que la gluconeogénesis proporciona una fracción sustancial de la glucosa
producida en los humanos durante el ayuno, aún después de unas pocas horas de
ayuno. La gluconeogénesis ocurre en el hígado y en menor medida en el riñón.

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1. La vía de la gluconeogénesis
La gluconeogénesis utiliza las enzimas de
aquellas reacciones glucolíticas próximas al
equilibrio, sin embargo tres de estas enzimas,
la hexoquinasa (glucoquinasa), la
fosfofructoquinasa-1 (PFK) y la piruvato
quinasa, catalizan reacciones con gran
variación negativa de energía libre en la
dirección de la glucólisis. Estas reacciones
deben entonces ser reemplazadas en la
gluconeogénesis por reacciones, que hagan a
la síntesis de glucosa termodinámicamente
favorable. Las enzimas que catalizan las
reacciones de desviación son:
1. Piruvato carboxilasa
2. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
3. Fructosa 1,6-bisfosfatasa
4. Glucosa-6-fosfatasa

1.1 El piruvato es convertido a oxalacetato antes de la conversión a fosfoenolpiruvato.

La formación de fosfoenolpiruvato (PEP) a partir de piruvato, la reacción inversa de
la piruvato quinasa es endergónica y en consecuencia requiere de la incorporación de
energía libre. Esto se logra, convirtiendo primero el piruvato a oxalacetato. El
oxalacetato es un intermediario de "alta energía" cuya descarboxilación exergónica
brinda la energía libre necesaria para la síntesis del PEP. El proceso requiere de la
participación de dos enzimas:
- La piruvato carboxilasa (PC), una enzima mitocondrial que cataliza la formación,
conducida por ATP, de oxalacetato a partir de piruvato y HCO3-.
La piruvato carboxilasa es
una proteína tetramérica
formada por subunidades
idénticas de ~120 kDa,
cada una de las cuales
tiene una biotina como
grupo prostético. La biotina
funciona como un
transportador de CO2.

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- La PEP carboxiquinasa (PEPCK), una enzima monomérica de 74 kDa, convierte

el oxalacetato en PEP en una reacción que utiliza GTP como agente fosforilante.

Nótese que el CO2 que carboxila al piruvato para dar oxalacetato es eliminado en la
formación de PEP. De este modo, el oxalacetato puede ser considerado un piruvato
"activado", con el CO2 y la biotina facilitando la activación a expensas de la hidrólisis del
ATP.

1.2 La gluconeogénesis requiere del transporte de metabolitos entre la mitocondria y el

citosol
La generación de oxalacetato a partir de piruvato o de intermediarios del ciclo de
Krebs ocurre solamente en la mitocondria, mientras qué las enzimas que convierten el
PEP a glucosa son citosólicas. La localización celular de la PEPCK varía con las
especies. En humanos la enzima está equitativamente distribuida entre citosol y
mitocondria. Para que la gluconeogénesis ocurra el oxalacetato debe dejar la
mitocondria para convertirse en PEP o bien el PEP formado allí debe llegar al citosol.

El PEP es transportado a través de la membrana mitocondrial por proteínas

transportadoras de membrana específicas. Sin embargo no existe un transportador para
el oxalacetato. Este debe ser primero convertido en aspartato (Ruta 1) o en malato
(Ruta 2) para los cuales existen sistemas de transporte mitocondrial, según se observa
en la figura de la página siguiente.
La diferencia entre estas dos rutas involucra el transporte de los equivalentes de
reducción del NADH. La ruta de la malato deshidrogenasa (Ruta 2) resulta en el
transporte de los equivalentes de reducción desde la mitocondria hacia el citosol, dado
que esta utiliza NADH mitocondrial y produce NADH citosólico. La ruta de la aspartato
aminotransferasa (Ruta 1) no involucra al NADH. Se requiere el NADH citosólico para la
gluconeogénesis entonces, bajo la mayoría de las condiciones la ruta a través del
malato es una necesidad. Sin embargo, si el precursor gluconeogénico es el lactato, su
oxidación a piruvato genera NADH citosólico, entonces cualquiera de las rutas de
transporte puede ser utilizada.

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1.3 El glicerol como sustrato gluconeogénico ingresa a nivel de la dihidroxiacetona

fosfato (DHAP)

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1.4 Las reacciones que eluden a la PFK y la glucoquinasa

Las vías opuestas de la gluconeogénesis y la glucólisis utilizan la mayoría de las
mismas enzimas. Sin embargo, el cambio de energía libre es altamente desfavorable en
la dirección gluconeogénica en otros dos puntos de la vía sumada a la reacción de la
piruvato quinasa: la reacción de la PFK y la reacción de la hexoquinasa. En estos
puntos en vez de generarse ATP mediante las reacciones glucolíticas reversas, se
hidrolizan la FBP y la G6P, liberando Pi en un proceso exergónico catalizado por la
fructosa-1,6-bifosfatasa (FBPasa) y la glucosa-6-fosfato fosfatasa, respectivamente.
La glucosa-6-fosfatasa se encuentra en retículo endoplasmático de hepatocitos y
células de la corteza renal, permitiendo que éstos tejidos suministren glucosa a los
otros tejidos.

1.5 Balance energético

Para producir la resíntesis de una molécula de glucosa a partir de piruvato, la
gluconeogénesis requiere seis grupos fosfatos de alta energía, cuatro moléculas de
ATP y dos moléculas de GTP. Adicionalmente se requieren dos moléculas de NADH
para la educción del 1,3-bisfosfoglicerato. La reacción neta es le siguiente:

2Piruvato + 2NADH + 4H+ + 4ATP + 2GTP + 6H2O →

glucosa + 2NAD+ + 4ADP + 2GDP + 6Pi

Esta ecuación no es la simple inversión de la glucólisis dado que la degradación

anaeróbica de la glucosa produce dos moléculas de ATP:

Glucosa + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi → 2piruvato + 2NADH + 4H+ + 2ATP + H2O

Es importante destacar que la gluconeogénesis a partir de glicerol tiene un mayor

rendimiento energético dado que ingresa directamente a nivel de la DHAP.

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2. Ciclos metabólicos de Cori y de la alanina

Existen dos ciclos importantes entre tejidos en los que intervienen la
gluconeogénesis. Los ciclos de Cori y de la alanina consisten en la gluconeogénesis en
el hígado, seguida por el suministro de glucosa y su uso en un tejido periférico. En
ambos casos, se trata de proporcionar un mecanismo par suministrar glucosa de forma
continua a tejidos que dependen de ella como fuente primaria de energía. Estos ciclos
son funcionales solamente entre el hígado y tejidos que no oxidan completamente la
glucosa a CO2 y H2O. Los tejidos periféricos deben liberar alanina o lactato como
producto final d la glucólisis.

Ciclo de Cori

Ciclo de la Alanina