Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 14
Lección 1

1 1
 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Orígenes y destinos del acetil-CoA y del piruvato

1. Origen y destino del acetil-CoA

La mayor parte de las principales vías metabólicas generadoras de energía de
la célula terminan produciendo una unidad de dos átomos de carbono activados con
la coenzima A, el acetil-CoA.
La coenzima A está compuesta por
β-mercaptoetanolamina, ácido pantoténico
y el nucleótido de adenina, adenosina 3´-
difosfato. Normalmente la coenzima A se
encuentra en forma de tiol reducido (CoA-
SH) y está relacionada a una serie de
reacciones de transferencia del grupo
acilo, en las que actúa alternativamente
como dador o aceptor de la función acilo.

La degradación de los glúcidos

ingeridos o almacenados por la vía
glucolítica, de los ácidos grasos de
cadena larga por β-oxidación o de ciertos
aminoácidos obtenidos por transaminación
o desaminación y posterior oxidación, dan
lugar a precursores para la formación de acetil-CoA.
A su vez, el acetil-CoA tiene varios destinos metabólicos como el ingreso al
ciclo de Krebs para su degradación final en CO2 y la generación de energía, ser
sustrato para la síntesis de cuerpos cetónicos, de colesterol y derivados, de ácidos
grasos y de derivados acetilados.

2
 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

2. Origen y destino del piruvato

Durante la glucólisis aeróbica, la glucosa y otros monosacáridos se convierten
en piruvato. También la degradación de aminoácidos como la alanina, serina y
cisteína dan lugar a la producción de piruvato. El piruvato tiene una serie de destinos
metabólicos, que dependen del tejido y del estado metabólico de dicho tejido.

Uno de los destinos más importantes del piruvato es la descarboxilación

oxidativa para la formación de acetil-CoA a través de un complejo multienzimático
llamado piruvato deshidrogenasa.

2.1 El complejo piruvato deshidrogenasa

El complejo multienzimático PDH cataliza la reacción de descarboxilación
oxidativa del piruvato:
Piruvato + CoA-SH + NAD+ Æ Acetil-CoA + NADH + CO2

Está formado por tres enzimas (E1,

E2, y E3) en una relación E1:E2:E3 de
30:60:6 responsables de la actividad
catalítica y por otras 3 enzimas
responsables de la regulación de su actividad.
Existen numerosas evidencias que permiten afirmar que el complejo PDH se
encuentra en la membrana mitocondrial interna.

3
 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Enzima 1 (E1): Piruvato descarboxilasa:

Es un heterotetrámero formado por 2 subunidades α y 2 subunidades β. Utiliza
como grupo prostético al pirofosfato de tiamina.
Piruvato + lipoamida Æ S-acetildihidrolipoamida + CO2
Enzima 2 (E2): Dihidrolipoil transacetilasa:
Contiene 2 moléculas de ácido lipoico (interviene en la transferencia de grupos
acilo) unidas covalentemente mediante un enlace amida (lipoamida).
CoA + S-acetildihidrolipoamida Æ Acetil-CoA + dihidrolipoamida
Enzima 3 (E3): Dihidrolipoil deshidrogenasa:
Esta cadena se encuentra no solo en la estructura del complejo PDH, sino
también en los complejos α-cetoglutarato deshidrogenasa y deshidrogenasa de
cetoácidos de cadena ramificada. Contiene como grupo prostético al FAD.
Dihidrolipoamida + NAD+ Æ lipoamida + NADH

PDK: piruvato deshidrogenasa quinasa: Se encuentra fuertemente unida para formar

parte del complejo PDH, y regula la actividad catalítica de PDH mediante un
proceso de fosforilación.
PDP: piruvato deshidrogenasa fosfatasa: Se encuentra unida de forma lábil al
complejo PDH, y regula la actividad catalítica de PDH mediante un proceso de
desfosforilación de la forma fosforilada.
PDX1: proteína de unión a E3: Regula la actividad de PDH de una forma aún no
clarificada.

Mecanismo de acción de la PDH

4
 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Regulación de la actividad de la PDH

Existen dos tipos de regulación de la actividad de la PDH
1. El complejo PDH presenta una regulación estricta por acetil-CoA y NADH
que inhiben competitivamente el sistema multienzimático activo.
2. El complejo PDH adopta dos formas:
a. Un complejo desfosforilado activo, por acción de la PDP.
b. Un complejo fosforilado inactivo, por acción de la PDK.

Inactivación del complejo PDH

El complejo PDH presenta una regulación estricta por acetil-CoA y NADH que
inhiben competitivamente el sistema multienzimático activo.
La inactivación del complejo PDH es llevada a cabo por la PDK dependiente de
Mg2+-ATP que se encuentra unida al complejo. Esta quinasa actúa fosforilando tres
restos de serina de las subunidades α de E1 del complejo PDH.

La PDK también se encuentra fuertemente regulada. Se activa por los

productos de la reacción catalizada por el complejo multienzimático PDH, acetil-CoA
y el NADH. Estos productos al activar a la PDK inducen fosforilación del complejo
PDH y por lo tanto su inactivación.

5
 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

El NADH y el acetil-CoA aumentan su concentración mitocondrial durante la β-

oxidación de los ácidos grasos, mientras que disminuyen los niveles de NAD+ y
CoA-SH.
La PDK se inactiva por CoA-SH, ADP, NAD+ y piruvato. Cuando se produce
una elevación en los niveles tisulares de piruvato, por ejemplo en citosol por
activación de la glucólisis, el piruvato entra en el interior de la mitocondria mediado
por su transportador específico, y se inhibe la PDK y por lo tanto, el complejo PDH
alcanza su máxima actividad.
La PDH de tejido adiposo es también activada por insulina, mientras que en
tejido cardiaco la adrenalina activa el complejo PDH. Los mecanismos por los que
estas hormonas realizan su función reguladora sobre la actividad enzimática son
desconocidos. Solo se conoce que tales efectos no se correlacionan con AMPc, ya
que la PDK y la PDP reguladoras de la actividad PDH, son insensibles a AMPc.

Activación del complejo PDH

La activación del complejo PDH es llevada a cabo por la PDP que produce la
desfosforilación de los restos de serina fosforilados de las subunidades α del
complejo, conduciendo a la forma activa del complejo PDH.
La PDP es dependiente de Mg2+ y Ca2+. Además, la PDP, a diferencia de PDK,
no está regulada por sustratos.

6
 Fundación H.A. Barceló - Facultad de Medicina

Hay evidencias de que en músculo y en hígado, la PDP existe en dos

conformaciones posibles: fosforilada (activa) y desfosforilada (inactiva). La
fosforilación es realizada por PKCδ (una isoforma de PKC sensible a insulina).
La insulina activa la PKCδ y además activa su traslocación al interior de la
mitocondria, donde fosforila la PDP que activa el complejo PDH mediante la
desfosforilación de la subunidad E1.
Por lo tanto a nivel de sustratos, la activación del complejo PDH depende de
que no se produzca estimulación del NADH y del acetil-CoA (disminución en los
niveles) sobre la PDK, y por lo tanto no cause la fosforilación y la consiguiente
inactivación de la PDH. También se inactivará el complejo PDK por incremento en
los niveles de NAD+, CoA-SH, ADP y piruvato y por lo tanto, conducirán a la
activación del complejo PDH.
En consecuencia, la activación del complejo PDH depende de la PDP y de la
inhibición de PDK por sustratos, y por lo tanto de un incremento en las relaciones:
NAD+/NADH y CoA-SH/acetil-CoA.