Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 17
Lección 2

1
 Productos especializados derivados de los aminoácidos
Los aminoácidos como precursores biosintéticos

Ciertos aminoácidos, además de cumplir con su función principal como bloques

para la construcción de las proteínas, son precursores esenciales de una importante
variedad de biomoléculas, incluidos los nucleótidos y las coenzimas nucleotídicas, el
hemo, varias hormonas y neurotransmisores y el glutatión.
(La biosíntesis y degradación de los nucleótidos y del hemo son objeto de
estudio en Módulos subsiguientes. La síntesis de coezimas nucleotídicas no será
objeto de estudio)

1. Aminas fisiológicamente activas

La adrenalina, la noradrenalina, la dopamina, la serotonina (5-hidroxitriptamina),
el ácido γ-aminobutírico (GABA) y la histamina son hormonas y/o neurotransmisores
derivados de aminoácidos.

Por ejemplo, como hemos visto, en el

músculo, la adrenalina activa a la adenilato
ciclasa, y estimula la degradación del glucógeno;
la deficiencia en la producción de dopamina se
asocia con la enfermedad de Parkinson, una
condición degenerativa que causa "parálisis con
temblor", la serotonina causa la contracción del
músculo liso; el GABA es uno de los principales
neurotransmisores inhibitorios del cerebro y la
histamina está involucrada en las respuestas
alérgicas y en el control de la secreción de ácido
por el estómago.
La biosíntesis de cada una de estas aminas
biológicamente activas implica la descarboxilación
del precursor aminoacídico correspondiente. Las
descarboxilasas de los aminoácidos son enzimas
dependientes de PLP.

La formación de histamina y de GABA son procesos de un solo paso.

 En la síntesis de serotonina, a partir de triptofano, la descarboxilación es
precedida por una hidroxilación por medio de la triptofano hidroxilasa, una de las tres
enzimas de mamíferos que tiene como cofactor a la 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina.

Entre muchas de las funciones de la serotonina están la percepción del dolor, el

sueño y diversos tipos de conducta, normal y anormal (particularmente incluye
trastornos afectivos), produce la contracción de los músculos lisos de arteriolas y
bronquiolos. Además participa en la regulación de la temperatura y la presión
arterial. La serotonina es precursor de la hormona sintetizada en la glándula pineal,
la melatonina, implicada en la regulación del ritmo circadiano y un inductor del
sueño.

La dopamina, la adrenalina y la noradrenalina son llamadas

catecolaminas porque son aminas derivadas del catecol
La conversión de la tirosina en estas diferentes catecolaminas
ocurre de la siguiente manera:
1. La tirosina es hidroxilada a 3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) por
medio de la tirosina hidroxilasa, otra enzima que requiere tetrahidrobiopterina.
2. La L-DOPA es descarboxilada para formar dopamina.
3. Una segunda hidroxilación produce noradrenalina.
4. La metilación del grupo amino de la noradrenalina por medio de la S-
adenosilmetionina (SAM, véase más adelante) produce adrenalina.
 La catecolamina específica que produce una célula depende de que enzimas
de la vía estén presentes. Así, en la médula adrenal, el producto predominante es la
adrenalina que actúa como hormona, mientras que en algunas áreas del cerebro, la
noradrenalina es más común y actúa como un neurotransmisor. En otras áreas,
principalmente en la sustancia negra, la vía termina en la síntesis de dopamina. De
hecho, la enfermedad de Parkinson, que es causada por la degeneración de la
sustancia negra, ha sido tratada con relativo éxito mediante la administración de L-
DOPA, el precursor inmediato de la dopamina. La dopamina misma no es efectiva
porque no pude atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, la L-DOPA
puede alcanzar sus sitios de acción donde es descarboxilada para dar dopamina. La
enzima que cataliza esta reacción, la aminoácido aromático descarboxilasa,
descarboxila todos los aminoácidos aromáticos y por consiguiente, es también
responsable de la formación de serotonina. En un intento de tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, una parte de la médula adrenal de los pacientes es
quirúrgicamente transplantada a su cerebro. Presumiblemente, la dopamina y la L-
DOPA liberada por este tejido sirven de reemplazo de aquella que se perdió por
degeneración en la sustancia negra. La L-DOPA también es un precursor del
pigmento negro de la piel, melanina.
Por otro lado, la tirosina está involucrada en la síntesis de hormonas tiroideas
(T3 y T4) en la glándula tiroides.

2. Triptofano
El metabolismo del triptofano tiene destinos metabólicos:

Como vimos, el triptofano es precursor de la síntesis de serotonina y

melatonina. La ingestión de alimentos ricos en triptofano ocasiona somnolencia
debido a que la serotonina es también inductora del sueño. Una disponibilidad
limitada de triptofano por el cerebro puede interferir con el sueño. La disponibilidad
de triptofano disminuye cuando otros aminoácidos compiten con éste por el
transporte a través de la barrera hematoencefálica. Una concentración elevada de
otros aminoácidos en plasma, después de una comida rica en proteínas, disminuye
el transporte de triptofano e induce insomnio. El efecto inductor del sueño de los
glúcidos se debe a la disminución de los niveles de aminoácidos en plasma, ya que
por acción de la insulina, los aminoácidos son incorporándolos al músculo
eliminándolos de la circulación. Esto disminuye la competencia y ocasiona un
aumento de la cantidad de triptofano que puede ingresar al cerebro.
3. Glutatión
El glutatión (GSH, γ-glutamilcisteinilglicina), un tripéptido que contiene un
enlace γ-amida inusual, participa en varias procesos de detoxificaciones, transporte y
metabólicos.
Por ejemplo, es un sustrato para las reacciones de la
glutatión peroxidasa (1), ayudando a destruir los
peróxidos generados por las oxidasas; está involucrado
en la biosíntesis de los leucotrienos (4) y el balance entre
sus formas reducida (GSH) (2, glutatión reductasa) y
oxidada (GSSG) (1, glutatión peroxidasa) mantiene los
grupos sulfhidrilos de las proteínas intracelulares en sus
correctos estados de oxidación (3).

El ciclo del γ-glutamilo, brinda un vehículo para el

transporte inducido por energía de los aminoácidos dentro
de las células a través de la síntesis y la degradación del
GSH.

El GSH es sintetizado a partir de glutamato, cisterna y glicina por medio de la

acción consecutiva de la γ-glutamilcisteína sintetasa (1) y la GSH sintetasa (2). La
hidrólisis del ATP proporciona la energía libre necesaria para cada reacción. El
grupo carboxilo es activado para la síntesis del enlace peptídico por medio de la
formación de un intermediario acil fosfato:
La degradación del GSH es catalizada por la γ-glutamil transpeptidasa (3), la γ-
glutamil ciclotransferasa (4), la 5-oxoprolinasa (5) y por una proteasa celular (6).
El transporte de aminoácidos ocurre debido a que, mientras que el GSH es
sintetizado intracelularmente y se ubica principalmente dentro de la célula, la γ-
glutamil transpeptidasa, que cataliza la degradación del GSH, se halla situada en la
cara externa de la superficie de la membrana y acepta a los aminoácidos,
particularmente a la cisteína y a la metionina. El GSH es transportado primero hacia
la superficie externa de la membrana celular, donde ocurre la transferencia del grupo
γ-glutamilo desde el GSH a un aminoácido externo. El γ-glutamil aminoácido es
luego transportado nuevamente dentro de la célula y convertido en glutamato por un
proceso en dos etapas en el cual el aminoácido transportado es liberado y se forma
5-oxoprolina como intermediario. El último paso del ciclo, la hidrólisis de la 5-
oxoprolina, requiere de la hidrólisis del ATP.

4. S-adenosilmetionina (SAM)
La degradación de la metionina comienza con su reacción con ATP pata formar
S-adenosilmetionina (SAM). El grupo metilo altamente reactivo del ion sulfonio lo
hace un importante agente biológico de metilación. Por ejemplo, la SAM es el dador
de grupos metilo en la síntesis de la fosfatidilcolina a partir de la fosfoetanolamina y
en la conversión de noradrenalina en adrenalina. Las reacciones de metilación que
involucran a la SAM producen, además del aceptor metilado, la S-
adenosilhomocisteína. Este producto es hidrolizado para dar adenosina y
homocisteína en la próxima reacción de la vía de degradación de la metionina. La
homocisteína puede ser metilada para formar metionina por medio de una reacción
que requiere B12 en la cual el N5-metil-THF es el dador de grupos metilo.
 Alternativamente, la homocisteína puede combinarse con la serina para producir
cistationina por medio de una reacción que requiere PLP, la cual subsecuentemente
forma cisteína. El α-cetobutirato continua a lo largo de la vía degradativa para formar
propionil-CoA y luego succinil-CoA.

La hiperhomocisteinemia está asociada con enfermedad. El desequilibrio entre la

velocidad de producción de la homocisteína, a través de las reacciones de metilación que
utilizan la SAM y, su velocidad de degradación por medio de la remetilación para formar
metionina o por la reacción con serina para formar cistationina en la vía de biosíntesis en la
cisteína, puede resultar en un aumento de la liberación de la homocisteína al medio
extracelular y finalmente al plasma y la orina. Las concentraciones moderadamente
elevadas de homocisteína en el plasma, hiperhocisteinemia, por razones que aún son
poco conocidas, está íntimamente asociadas con la enfermedad cardiovascular, el deterioro
cognitivo y defectos en el tubo neural [la causa de diversos defectos severos al nacimiento
incluidas la espina bífida (defectos en la médula espinal que generalmente resultan en
parálisis) y la anencefalia (una anomalía congénita, invariablemente fatal durante el
desarrollo del cerebro, que es la causa que conduce a la muerte del recién nacido)].
Actualmente, la hiperhomocisteinemia está controlada por medio de la ingesta de
precursores de vitaminas de las coenzimas que participan en la degradación de la
homocisteína, a saber, B6 (piridoxina, el precursor de PLP, B12 y folato). El folato parece
aliviar especialmente la hiperhomocisteinemia; su administración a las mujeres
embarazadas reduce dramáticamente la incidencia de los defectos en el tubo neural en el
recién nacido.
La metionina sintasa (alternativamente homocisteína metiltransferasa), es la única
enzima asociada a la coenzima B12 en mamíferos además de la metilmalonil-CoA mutasa.
Sin embargo, en la metionina sintasa, el ion Co de la cobalamina está unido axialmente por
un grupo metilo formando la metilcobalamina en vez de por un grupo 5'-desoxiadenosilo
como ocurre en la metilmalonil-CoA mutasa. Esto se debe a que la cobalamina funciona
como aceptor del grupo metilo del N5-metil-THF para producir metilcobalamina (y THF), que
a su vez dona el grupo metilo a la homocisteína para producir metionina.

5. Creatina
El almacenamiento de fosfato de “alta energía”, especialmente en el músculo
cardíaco y esquelético, tiene lugar por la transferencia del grupo fosfato del ATP a la
creatina. La creatina se sintetiza por transferencia del grupo guanidinio de la arginina
a la glicina y la posterior adición de un grupo metilo por la SAM.