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Fundación H.A.

 Barceló – Facultad de Medicina 

Licenciatura en Nutrición
Bioquímica
Primer año
Módulo 19 - Lección 3

1 1
Homeostasis metabólica:
Bases bioquímicas del control del apetito, del gasto de
energía y del peso corporal

A lo largo de años o décadas, un porcentaje considerable de la población adulta


mantiene su peso corporal dentro de límites bastante estrechos, a pesar de las
grandes variaciones que pueda haber en el ingreso calórico. Esto sugiere que el
organismo trata de mantener en “cero” la ecuación del equilibrio energético, de
manera que el gasto calórico se adecue al ingreso.
Se ha demostrado en forma experimental que los cambios en el peso corporal
son acompañados en forma compensatoria por el gasto energético en un intento de
regresar el peso a su valor habitual; esto dio origen a la teoría del peso regulado o
set point del peso. Este grado de control, complejo y aún insuficientemente explicado,
es alcanzado mediante la coordinación entre el ingreso-gasto energético a través de
señales que parten de tejido adiposo, el tracto gastrointestinal, el sistema endocrino
y neurológico, siendo integrado en el sistema nervioso central, principalmente en el
hipotálamo. Algunas señales regulan el ingreso de calorías a corto plazo (en el día)
determinando, por ejemplo, que finalice la ingesta; otras son activas a largo plazo,
asegurando el mantenimiento de os depósitos energéticos.
Una vez iniciado el acto alimentario, los alimentos interactúan con receptores de
todo el tracto digestivo (desde la lengua al duodeno, el hígado, el páncreas, etc.) y la
detección, digestión y absorción del alimento genera señales de “saciedad” que
alcanzan el SNC a través de de la circulación sistémica y las fibras nerviosas
aferentes viscerales. Al actuar como una retroalimentación negativa, dichas señales
de saciedad favorecen la finalización del acto de comer.
1. El tejido adiposo
El tejido adiposo es uno de los más abundantes y representa alrededor del 15-
20% del peso corporal del hombre y del 20-25% en la mujer. Es un tejido
especializado en el que predominan las células conjuntivas denominadas adipocitos,
las cuales almacenan muy eficientemente energía en forma de triacilgliceroles.
Desempeña un papel trascendente en el mantenimiento del equilibrio energético
de los mamíferos. En los períodos de sobre alimentación puede almacenar energía
en forma de triacilgliceroles, y luego puede liberarla en forma de ácidos grasos libres
si hay una restricción de la ingesta calórica. No es simplemente un “depósito” de
energía, ya que además se comporta como un órgano endocrino, sintetizando y
secretando moléculas relacionadas con la regulación de la ingesta y el gasto
energético (leptina, adiponectina), la homeostasis vascular (angiotensina, inhibidor
del activador del plasminógeno tipo 1) y la respuesta inmune (factor de necrosis
tumoral-α [TNF-α]). Por lo tanto, no es extraño que las alteraciones en la fisiología y
en el metabolismo del tejido adiposo puedan vincularse con alteraciones como la
obesidad, las dislipemias, la insulinorresistencia y la diabetes mellitus tipo 2.
De acuerdo a las características de las células que constituyen el tejido adiposo,
se lo clasifica en unilocular y multilocular.
La variedad unilocular, también llamada
“grasa blanca”, es el tejido adiposo de
hallazgo habitual en los adultos; se encuentra
muy vascularizado y presenta células
poliédricas (adipocitos), las cuales contienen
una gran gota de grasa que ocupa todo el
citoplasma y desplaza los orgánulos y el
núcleo hacia la periferia. Presenta escasas
mitocondrias y cisternas de retículo
endoplasmático rugoso poco desarrollado.
El tejido adiposo multilocular, es de
distribución restringida en el adulto, aunque es
abundante en el feto y el recién nacido (en la
región intercapsular). Sus células son
poligonales y más pequeñas que las del tejido
adiposo unilocular y en el citoplasma se
observan pequeñas gotitas de grasa de
diferentes tamaños. Es abundante en
mitocondrias con crestas muy desarrolladas.
Este tejido, aún más vascularizado que el
unilocular también es conocido como “grasa parda”.
Una característica de los adipocitos es que una vez diferenciados, estas células
pierden la capacidad de dividirse; pero son de vida media muy larga y pueden
incrementar notablemente su carga lipídica. El tejido adiposo postnatal contiene
adipocitos inmaduros y precursores de adipocitos residuales, los cuales pueden
diferenciarse en adipocitos adicionales cuando la ingesta calórica es excesiva.
El adipocito es considerado actualmente una
célula que regula en forma activa las distintas
vías metabólicas responsables del balance
energético, y cuya actividad es controlada por
una compleja red de señales neurohormonales.
Existe una comunicación bidireccional entre el
adiposito y otros tejidos, ya que gran parte de las
sustancias secretadas por el tejido adiposo
integran vías se señales químicas endocrinas y
paracrinas, muchas de las cuales aún no fueron
completamente explicadas. Algunos de los
productos secretados pueden inducir un estado
de resistencia periferica a la insulina, como el
TNF-α y la resistina; mientras que otros, como la
leptina y la adiponectina, favorecen la
insulinosensibilidad. La leptina, liberada por los
adipocitos cargados de triacilgliceroles, alcanza
el hipotálamo a través de la circulación general y
atravesando la barrera hematoencefálica y por
medio de modulación de sistemas
neuroendocrinos y autonómicos reduce la ingesta y aumente el gasto calórico.
Además, los adipocitos secretan factores del complemente, citoquinas
proinflamatorias, procoagulantes y proteínas de fase aguda de la inflamación.

2. Algunos mediadores que participan en el control de la ingesta y


el gasto energético
Leptina
Dos de los genes cuyas mutaciones
causan obesidad en los ratones se
conocen como obeso (ob) y diabetes (db;
los genes tipo silvestre se designan como
OB y DB. Los homocigotas defectivos para
cualquiera de estos genes recesivos, ob/ob
y db/db, son excesivamente obesos y
tienen fenotipos casi idénticos. De hecho,
el modo en que estos fenotipos se
distinguieron fue estableciendo,
quirúrgicamente, una comunicación entre
la circulación de un ratón mutado y la de un
ratón normal (OB/OB), un fenómeno
llamado parabiosis. Los ratones ob/ob
sometidos a parabiosis mostraron la
normalización de su peso corporal y una
reducción en la ingesta de alimento,
mientras que los ratones db/db no lo
hicieron. Esto sugiere que los ratones
ob/ob presentan una deficiencia en un
factor circulante que regula el apetito y el
metabolismo, mientras que los ratones
db/db presentan una deficiencia en el receptor para este factor circulante.
El gen OB de ratón codifica para una proteína monomérica de 146 residuos
llamada leptina (del Griego: leptos, delgado). La leptina humana, con un 84% de
homología con la del ratón, se expresa solo en los adipocitos, los cuales mediante
esta expresión, parecen informarle al cerebro cuanta grasa tiene el organismo. Actúa
en el núcleo arcuato dentro del hipotálamo para suprimir la ingesta e incrementar el
gasto energético. La producción de leptina aumenta con el incremento de la masa de
tejido adiposo.
La leptina tiene dos vías de señalización: JAK/STAT a través de la expresión de
genes nucleares y un efecto en los canales de potasio sensibles a ATP en las
neuronas que responden a glucosa (canales similares se encuentran en las células
del islote pancreático y en el músculo cardíaco). Esto afecta la velocidad de
“encendido” neuronal. Además, la leptina presenta efectos importantes en el
comportamiento reproductivo.

Insulina
Hemos discutido la cascada de señalización de la insulina y el papel de la
insulina en los tejidos periféricos, como el músculo y el tejido adiposo, en la
estimulación del ingreso de glucosa a la célula y su almacenamiento como
glucógeno o grasa. Los receptores a la insulina también se encuentran en el
hipotálamo. La insulina tiene un papel en la regulación neuronal de la ingesta de
alimento y del peso corporal. La insulina y la leptina actúan, ambas, a través de
receptores ubicados en el hipotálamo, para disminuir la ingesta de alimentos.
Estudios experimentales han demostrado que la perdida de receptores a insulina en
cerebro o del sustrato del receptor de insulina 2 (IRS-2) produce hiperfagia,
obesidad e infertilidad femenina. Se cree que la insulina promueve la fosforilación de
los receptores de leptina y JAK2, que intensifica la fosforilación de STAT3 en
presencia de leptina.

Adiponectina
Es una mezcla de hormonas peptídicas antiinflamatorias secretadas por el
adipocito que también regulan la homeostasis energética y el metabolismo de la
glucosa y los lípidos. La adiponenctina estimula la fosforilación de la proteína
quinasa dependiente de AMP (AMPK) en el músculo esquelético y el hígado. De
esta manera, la adiponectina estimula en la células musculares, la fosforilación de la
acetil-CoA carboxilasa (inactivándola), la oxidación de ácido grasos, el ingreso de
glucosa y la producción de lactato, y en hígado, la fosforilación de la ACC y la
reducción de moléculas involucradas en la gluconeogénesis. A través del incremento
del catabolismo de la glucosa, la adiponectina consigue una disminución en los
niveles de glucosa sanguínea. Además, la adiponectina incrementa la sensibilidad
de los tejidos periféricos a la insulina, pero también estimula la oxidación de ácidos
grasos y bloquea la diferenciación de nuevos adipocitos en médula ósea.
Paradójicamente, los individuos obesos, a menudo, tienen menores niveles de
adiponectina que los individuos flacos, sugiriendo que otros factores modulan la
liberación de adiponectina.
Resistina
Es una hormona peptídica recientemente descubierta, producida por los
adipocitos y probablemente otros tejidos. Tiene una acción antiinsulina y es
suprimida por insulina y citoquinas proinflamatorias.

Citoquinas proinflamatorias: (TNF-α, IL-6 y IL-1)


Actúan en el hipotálamo para reducir el apetito y aumentar la temperatura
corporal en respuesta a una infección y muchas otras afecciones. Si bien en
principio, fueron identificadas como productos del sistema inmune, especialmente
los macrófagos, ahora se sabe que son liberadas por otros tejidos, incluyendo el
adiposo. Existe un feedback negativo importante que involucra el hipotálamo, la
ACTH secretada por la hipófisis y los glucocorticoides (cortisol) secretados por la
corteza suprarrenal, el cual disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias.

Colecistoquinina (CCK)
Es el miembro mejor estudiado de un grupo de hormonas secretadas por el
duodeno en respuesta a los digestos parciales que llegan desde el estómago
(quimo). Las grasas son particularmente efectivas en estimular su liberación.
La CCK retrasa el vaciamiento gástrico, estimula la secreción de enzimas
pancreáticas, produce la contracción de la vesícula biliar, promueve la liberación de
insulina y produce sensación de saciedad. Otras incretinas del mismo grupo son el
GIP y el péptido símil glucagón 1 y 2
Las señales de la CCK llegan al cerebro a través del nervio vago. Sumado a la
información química sobre el contenido de la comida, el cuerpo también cuantifica la
distensión gástrica y la situación metabólica en el hígado.

Ghrelina
Es un péptido secretado por células endocrinas que se ubican en la pared
submucosa del estómago. Actúa en el hipotálamo estimulando la liberación de la
hormona de crecimiento por la hipófisis. La ghrealina también es producida
localmente por neuronas dentro del hipotálamo. Es un antagonista de la leptina,
incrementando la eficiencia metabólica y el apetito, lo cual resulta en la ganancia de
peso.

Apolipoproteína A-IV
Es una glucoproteína sintetizada en los entericitos en respuesta a los ácidos
grasos de cadena larga de la dieta. Es un componente de los quilomicrones. Apo A-
IV puede ser regularda por PYY. Parece que participa en la regulación de la ingesta,
posiblemente por estimulación de la producción de CCK.

Péptido YY (PYY)
Es un péptido secretado por células endocrinas de la pared del intestino delgado,
páncreas y colon. Disminuye la velocidad de la digestión y reduce el consumo de
alimentos. PYY inhibe la secreción ácida del estómago, el vaciamiento gástrico, la
liberación de enzimas pancreáticas y la movilidad gastrointestinal. También actúa en
el núcleo arcuato del hipotálamo para suprimir el apetito y educir la ingesta de
comida.

Neuropéptido Y (NPY)
Es un péptido altamente conservado, ampliamente distribuido a lo largo del
sistema nervioso de los vertebrados. NPY presenta múltiples funciones
neurosecretoras y cardiovasculares. NPY libera potentes señales orexígenas
(promotoras del apetito) dentro del hipotálamo, las cuales activan vía nerviosas que
se proyectan al núcleo del tracto solitario.

Pro-opiomelanocortina (POMC)
Es una proteína que es clivada para producir una variedad importante de señales.
Es precursor de las hormonas de la hipófisis MSH y ACTH, y por otro lado, transmite
una variedad de mensajes dentro del cerebro. (Para más información, Módulo 12:
Digestión y absorción: Hormonas hipotálamo-hipófisis)
Al menos, se conocen cuatro receptores acopladas a proteína G que reconocen
a las melanocortinas.
• MC1R controla la pigmentación de la piel.
• MCR2 es el receptor de ACTH.
• MCR3 y 4 controlan el apetito y el gasto energético.

Péptido relacionado Agouti (AgRP)


Es un poderos antagonista de los receptores de melanocortina MC3R y MC4R en
el hipotálamo.

Transcripto regulado por anfetaminas y cocaína (CART)


Es una proteína precursora de un neuropéptico abundante en el hipotálamo. Se
desregula luego de la administración de anfetaminas y cocaína. Los péptidos
derivados de CART reducen la ingesta de comida.

Señales desde la hipófisis


Sumado a las señales nerviosas que modulan los reflejos de alimentación en el
cerebelo, el hipotálamo controla el gasto energético a través de la hipófisis anterior y
el sistema nervioso simpático. La principal señal hipotalámica hacia la hipófisis es la
hormona liberadora de tirotrofina (TRH) un pequeño péptido secretado al sistema
portal hipofisario que produce la liberación de la hormona estimulante de la tiroides o
tirotrofina (TSH). Las hormonas tiroideas actúan en los tejidos periféricos
incrementando el estado de alerta, la producción de calor y la velocidad del
metabolismo basal. Por el contrario, el sistema de regulación de temperatura
interactúa con la homeostasis energética, y la baja en la temperatura ambiente
induce un potente estímulo para comer. Sumado a esto, existe una interacción entre
la homeostasis energética y el sistema reproductivo. La maduración sexual se
retrasa y la actividad sexual disminuye cuando el suplemento dietario es inadecuado.
4. Integración hipotalámica de las señales hormonales
La vinculación del hipotálamo con la
regulación del apetito y la saciedad se demostró
hace varios años. Existe, dentro de las múltiples
funciones del hipotálamo, un circuito que
controla la ingesta, y que se integra por
numerosas vías interconectadas con la corteza
cerebral y la periferia, y neuronas que regulan la
síntesis, liberación y la acción de distintos
mensajeros químicos orexígenos y
anorexígenos. Estudios experimentales pusieron
en evidencia que distintos núcleos hipotalámicos,
como el ventromedial (VMN), el dorsomedial
(DMN), el paraventricular (PVN), el perifornical
(PFN) y el núcleo lateral del hipotálamo (LH), se
relacionaban con la regulación de la conducta
alimentaria. Dentro de los principales
componentes neuroanatómicos del circuito
hipotalámico se encuentran el núcleo arcuato,
que produce neurotransmisores orexígenos y
anorexígenos. Sus neuronas se proyectan hacia
los núcleos VMN, DMN, PVN, PFN y el área preóptica.
La existencia de circuitos neurohumorales integrados y altamente redundantes
minimizaría el impacto de las fluctuaciones de corto plazo sobre el equilibrio
energético del tejido adiposo. El SNC integra circuitos de las vías anabólicas (que
estimulan la ingesta) y vías catabólicas que reducen el ingreso calórico y promueven
la pérdida ponderal. La homeostasis calórica se alcanza cuando existe un equilibro
entre las vías anabólicas y catabólicas por períodos prolongados.
La llegada de nutrientes al tubo digestivo conduce a la liberación de hormonas y
péptidos gastrointestinales que regulan la digestión absorción y metabolización de
los nutrientes y que, en su gran mayoría, tiene un efecto inhibitorio sobre la
alimentación, ya que son saciógenos. Como mediadores neuroquímicos, alcanzan el
SNC a través de aferentes vagales o simpáticos y de la circulación general,
traspasando la barrera hematoencefálica.
Las neuronas de la región del núcleo arcuato del hipotálamo integran y
transmiten las señales del hambre
El núcleo arcuato ocupa, aproximadamente, la mitad del largo del hipotálamo. Es
una colección de cuerpos neuronales integrada por dos tipos celulares: las células
tipo NPY/AgRP y las células tipo POMC/CART. El neuropéptido Y (NPY) es un
potente estimulador de la ingesta de alimentos y un inhibidor del gasto energético, al
igual que el péptido relacionado Agouti (AgRP). El procesamiento postranscripcional
hipotalámico de la proopiomelanocortina (POMC) produce la liberación de la
hormona estimulante de los α-melanocitos (α-MSH). El transcripto regulado por
cocaína y anfetamina (CART) y la α-MSH; son inhibidores de la ingesta de alimento
y estimuladores del gasto energético.
El balance de las secreciones de estos dos tipos celulares es controlado por la
leptina, la insulina, la ghrelina y el PYY. La leptina y la insulina generan señales de
saciedad y por consiguiente, disminuyen el apetito. A través de su difusión por la
barrera hematoencefálica hacia el núcleo arcuato, actúan sobre las neuronas
POMC/CART estimulando la producción de CART y α-MSH, y sobre las neuronas
NPY/AgRP inhibiendo la producción de NPY. Los receptores de leptina actúan
través de la vía de transducción de señales JAK-STAT. La ghrelina tiene receptores
sobre la neuronas NPY/AgRP que estimulan la secreción de NPY y de AgRP para
aumentar el apetito. Interesantemente, el péptido PYY, un péptido homólogo al NPY,
se une específicamente al receptor NPY subtipo Y2R presente en las neuronas
NPY/AgRP. Sin embargo, este subtipo es un receptor inhibitorio, de esta manera la
unión de PYY causa una disminución de la secreción de las neuronas NPY/AgRP.
La integración de los estímulos producidos por todas estas secreciones del núcleo
arcuato controla el apetito.
5. Control del gasto de energía por medio de la termogénesis
adaptativa
La energía contenida en los alimentos es utilizada por el organismo para realizar
un trabajo o para generar calor. El exceso de energía es almacenado como
glucógeno o grasa para su utilización futura. En los individuos que presentan un
balance energético adecuado, el almacenamiento del exceso de combustible
permanece constante por muchos años. Sin embargo, cuando el consumo de
energía es consistentemente mayor que el gasto energético, la consecuencia es la
aparición de la obesidad. El cuerpo tiene varios mecanismos para evitar la obesidad.
Uno de ellos es el control del apetito. Otro es la termogénesis inducida por la dieta,
una forma de termogénesis adaptativa (producción de calor en respuesta al estrés
ambiental). La termogénesis adaptativa en respuesta al frío que ocurre en los
roedores y en los humanos recién nacidos, a través del desacople de la fosforilación
oxidativa en el tejido adiposo pardo. El mecanismo de este tipo de termogénesis
involucra a la liberación de noradrenalina del cerebro en respuesta al frío, su unión a
los receptores β-adrenérgico del tejido adiposo pardo que induce un aumento en la
[AMPc], el cual a su vez, inicia una cascada de fosforilación enzimática que activa a
la lipasa hormono sensible. El aumento resultante en la concentración de los ácidos
grasos no solo proporciona el combustible para la oxidación sino que también induce
la apertura de un canal de protones de la membrana interna de la mitocondria
llamado proteína de desacople-1 (UCP1) o termogenina. La apertura del UCP1
descarga el gradiente de protones a través de la membrana interna de la
mitocondria, de este modo, desacopla el transporte de electrones de la producción
de ATP. La energía, que de otra forma hubiera sido utilizada para conducir la
síntesis de ATP, es por lo tanto liberada como calor.
A pesar de que las mediciones metabólicas en los humanos adultos claramente
demuestran que un aumento en la incorporación de energía provoca un aumento en
la tasa metabólica y la termogénesis, la causa de este aumento aún no ha sido
determinada. Los humanos adultos tienen poco tejido adiposo pardo. Sin embargo,
el músculo esquelético representa hasta un 40% de su peso corporal total y tiene
una alta capacidad mitocondrial. Se han identificado homólogos de la UCP1: la
UCP2 que aparece en muchos tejidos incluido el tejido adiposo blanco y la UCP3
que se encuentra en el tejido adiposo pardo, en el tejido adiposo blanco y en el
músculo. Se ha demostrado que la leptina induce la expresión de UCP2. Sin
embargo, aún queda por demostrar que la UCP3 muscular participe en la
termogénesis inducida por la dieta. Los ciclos de sustratos que hidrolizan ATP, como
el que ocurre entre los ácidos grasos y los triacilgliceroles en el tejido adiposo,
pueden también involucrados.

¿Evolucionó la leptina como un gen ahorrativo? El comportamiento inusual de la leptina,


que en los individuos de peso normal sirve para controlar su peso, mientras que en los
individuos obesos su concentración en continuo aumento no tiene un efecto aparente, ha
llevado a proponer que la leptina evolucionó como un "gen ahorrativo". En las sociedades de
cazadores y recolectores, era una ventaja distintiva poder sobrevivir a los períodos de
hambrunas intermitentes. Para lograr esto, la grasa debe ser almacenada en el tejido
adiposo en los tiempos de abundancia, haciendo que la obesidad a corto plazo sea
ventajosa. Sin embargo, la acumulación de ácidos grasos y lípidos en el tejido no adiposo da
como resultado la enfermedad coronaria arterial, la insulino resistencia y la diabetes. La
leptina, mediante la estimulación directa de la oxidación de los ácidos grasos y de la
inhibición de la acumulación de los lípidos en el tejido adiposo, se cree que protege contra
estas enfermedades durante la obesidad a corto plazo, proporcionando por lo tanto una
ventaja evolutiva. Sin embargo, en los tiempos recientes de las naciones industrializadas, la
disponibilidad y la falta de hambrunas han hecho de la obesidad una condición a largo plazo
en vez de a corto plazo, lo cual es una desventaja en vez de un beneficio.