•29.06.

2013

Sinaptik iletide rol oynayan nöron kimyasalları:

NÖROTRANSMİTTERLER

• Asetilkolin (Ach)
NÖROTRANSMİTTERLER • Katekolaminler
• Amino asitler
(noradrenalin-adrenalin-dopamin)

• GABA
• Glisin
• Glutamat
• Aspartad
• Polipeptidler (Endorfinler, Glukagon, İnsulin, Somatostatin, …)

• Nitrik oksit (NO)

İyonotropik Metabotropik
Postsinaptik mekanizmalar
•Hızlı •Yavaş
•Iyon akımı •İkinci haberci aracılı
•Milisaniyelerle etki •Saniyelerle etki
• Nörotransmitterler postsinaptik hücredeki •Glutamat •Aminler; Dopamin, serotonin, NE
iyon kanallarının açılmasını doğrudan (1) ya da •GABA •Nöropeptidler
•Glisin •Glutamat
dolaylı olarak (cAMP aracılıklı) (2) kontrol •Ach
eden kimyasal maddelerdir (Bazıları her iki
yolla etki ederler)…

(1) İyonotropik reseptörler

(2) Metabotropik reseptörler

Doğrudan bağlananlar Dolaylı etki

(iyonotropik)
(metabotropik)
• Reseptör iyon kanalıdır, • GTP -bağlayıcı proteinlerle
• Hızlıdır,
• Transmitter bağlandığında reseptör proteinin birleşerek daha sonraki reaksiyon
yapısında değişiklik oluşturarak iyon zincirini başlatırlar
kanalının açılmasına neden olur.
• Sırasıyla;
(Örn: Ach etkisi-Kas-sinir kavşağındaki nikotinik res.) • enzim aktivasyonu,
• ikinci haberci [cAMP, IP3, DAG]
aktivasyonu,
• kanalın açılıp kapanması, - veya-
kanal proteinini fosforile eden
protein kinazın aktivasyonu
gerçekleşir

•1
 •29.06.2013

Kimyasal Yapı Transmitter maddeler

Aminler Asetilkolin
Histamin
Serotonin

Katekolaminler Adrenalin
Noradrenalin
Dopamin

Amino asitler Aspartik asit

Glutamik asit
GABA
Glisin

Polipeptidler Glukagon
İnsulin
Somatostatin
Substance P
ACTH
Angiotensin II
Endorfinler
LHRH
TRH
Vazopressin

Postsinaptik membranda eksitatör ve inhibitör etki Asetilkolin

reseptörün yapısına bağlıdır
• Santral sinir
Eksitatör transmitter sistemindeki bazı
– Sodyum kanallarını açarak depolarizasyon dalgasının oluşturur, nöronlarda,
İnhibitör transmitter
– Potasyum ve klor kanallarından birini veya her ikisini açarak • Nöromusküler
hiperpolarizasyon yapar,
kavşaktaki somatik
motor nöronlarda,
Örnek;
• Bir nöron Ach ile uyarılırken glisin'le inhibe ediliyorsa; nöronda Ach için
eksitatör reseptör, glisin için inhibitör reseptör bulunmaktadır, • Otonom sinir (Parasempatik
ve bazı sempatik nöronlarda)
sonlarında bulunur.
• Asetilkolin nöromusküler kavşakta eksitatör, kalpde ise inhibitördür.
– İlk ikisinde uyarıcı, otonom
sinirlerde ise uyarıcı veya
• Noradrenalin postsinaptik nöron membranda eksitatör reseptör var ise inhibe edicidir…
eksitasyon, aksinde inhibisyon oluşturur.

Ach reseptörleri farmakolojik özelliklerine göre Reseptör alt tipleri

ikiye ayrılır
• Muskarin düz kas, kalp kası ve bezlerde Ach’nin etkisini taklit
ettiğinden buna muskarinik etki, reseptörlere de muskarinik
reseptörler denir.
– Atropin Ach’in muskarinik etkisini önler.
• Ach’nin nöromüskuler kavşakta ve otonom gangliyonlardaki
etkisi atropin tarafından etkilenmez, nikotin buradaki etkiyi
taklit ettiğinden buna nikotinik etki, reseptörlere de nikotinik
reseptörler denir.
– İskelet kaslarındaki ve otonom postgangliyonlardaki Ach reseptörleri
ve adrenal medulladaki Ach reseptörleri nikotiniktir.
– Kürar Ach’in nikotinik etkisini önler (örn:zehirli okun yol açtığı paralizi).
(ve antikolinerjikler)
• Nikotinik reseptörler
– Nöromusküler kavşak tipi (NM)
– Gangliyon tipi (NG) olmak üzere iki tiptir.
– NM tipi kürar ile seçici olarak, NG tipi ise heksametonyum gibi
gangliyon blokerleri ile bloke edilir.
• Kürariform ilaçlar NM reseptör bölgesi için asetilkolin ile yarışarak
nöromusküler iletiyi önlerler (flask paralizi).
• Muskarinik M1, M2 ve M3 reseptörlerin fizyolojik rolleri iyi
belirlenmiştir.
– Bunların hepsi hücre içi etkilerini G proteini aracılığıyla gösterir.

•2
 •29.06.2013

Kolinerjik ilaçlar
Kolinerjik Reseptörler
(Parasempatomimetikler)
– Muskarin Kolinesteraz inhibitörleri Reseptör Yeri Yanıt Mekanizma
– Metakolin, karbakol
– ve Nikotin asetilkoline benzer • Neostigmin ve fizostigmin;
NM Nikotinik Nöromüsküler Kavşak Uyarıcı Na+ kanallarını açarak

etki gösterir; asetilkolin esteraz'ı inhibe NG Nikotinik Gangliyon, beyin sapı Uyarıcı Na+ kanallarını açarak
• Bunlar asetilkolin esteraz ile ederek Ach’nin etkisini uzatırlar:
parçalanmadıklarından etkileri Hücre içi Ca++ ↑
M1 Muskarinik Beyin Uyarıcı
uzun süre devam eder. (Fosfolipaz C aktivasyonu)
– İnhibisyon sonrası ardışık sinir
uyarılarıyla büyük miktarda Ach
cAMP ↓ → K↑
birikerek kas lifinde tekrarlayan M2 Muskarinik Kalp Duraklatıcı
(Adenilat Siklaz inhibisyonu)
• Sinir gazları: Etkilerini iskelet kaslarında
kasılmalara neden olabilir ve
asetilkolin esteraz'ı inhibe ederek kas spazmı gelişebilir (larinks
gösterirler. spazmı ölüme götürebilir). M3 Muskarinik Ekzokrin salgı bezi, mesane, göz, bronş, GİS Uyarıcı
Hücre içi Ca++ ↑
(Fosfolipaz C aktivasyonu)
•Asetilkolin
parçalanamadığından M4 Muskarinik ?
spastik paraliziye yol
M5 Muskarinik ?
açacak şekilde postsinaptik
hücreyi uyarmaya devam
eder.

Asetilkolinin nöromusküler kavşaktaki etkileri

• Bir somatik nöron ve bir iskelet kası arasındaki sinapstan
müteşekkil nöromusküler kavşak sinaptik iletinin anlaşılabilmesi
için en uygun sinapsdır.

– Presinaptik nöron sonlarında her biri içlerinde binlerce Ach

molekülü içeren sinaptik veziküllerden eksositozla sinaptik aralığa
Ach serbestlenir serbestlenmez postsinaptik membrandaki reseptör
proteinlere kimyasal olarak bağlanırlar.

• Ach serbestlendikten sonra yaklaşık 1 ms kas lifi membranıyla

temas halinde kalır, bu süre kas lifini uyarmaya yeterlidir.

– Ach kanallarından Na+ ve Ca++ gibi pozitif yüklü iyonlar kolayca geçerek kas
kasılmasını başlatırlar

Nöromusküler ileti Nöromusküler ileti

•AP

•1. Ach vezikülerinin füzyonu

•AP  Transmitter salınımı

•2.Post-sinaptik reseptöre Ach

bağlanması

•3. Post-sinaptik permeabilitede

•Ca++ değişiklik (Na geçirgenliği artışı)
•1. Aksonda AP •Na+
•2. Ca++ kanalların açılması •4. Son plak potansiyeli gelişir
•3. Terminale Ca++ girişi •EPSP

•3
 •29.06.2013

Son plak potansiyeli Nöromusküler ileti

0
•+•AP
•—
Membran potansiyeli

-20

-40

-60

-80

-100 •Na+
Zaman (ms)

•EPSP

Eksitatör Postsinaptik Potansiyel

Asetilkolin'in inaktivasyonu kolinerjik sinirlerin
(Son plak potansiyeli) postsinaptik membranlarında bulunan asetilkolin
0 esteraz (Ach-E) tarafından gerçekleştrilir.
M e m b r a n p o ta n siy e l i

-20
-Ach, AChReseptöre’e bağlanır
-40

-60 -AChEsteraz, Ach’i parçalar

-80

-100
Zaman (ms)

Nöron-nöron (MSS) sinapslarında

asetilkolin
• Asetilkolin reseptörlerinin otoimmun antikorlarca blokaj ve
• Bir iskelet kas lifi sadece bir nörondan sinaptik
uyarı alır, ama MSS’nde bir nöron bin kadar
nörondan uyarı alabilir.
– Bu nedenle tek bir aksondan gelen sinaptik
uyarının kas hücresini uyarmaya yeterli olmasına
rağmen, bir nöronun uyarılması birçok EPSP'nin
birikimini gerektirir.
Myastenia gravis
harap edilmesine bağlı; kas zayıflığı ve kas yorgunluğu ile
karekterize bir hastalık:
– Sinirden kas liflerine uyarının kalkmasıyla paralizi gelişir.
– Patolojik olarak sinaptik aralık %50 genişlemiştir ve subnöral kıvrımların
sayısı azalmıştır.
– Hastalık şiddetli ise hasta paraliziden (özellikle solunum kaslarında) ölür.
– Tedavide kolinesteraz inhibitörleri neostigmin ve fizostigmin
nöromusküler iletinin zayıf olduğu durumlarda kas kontraksiyonunu
artırmada kullanılır.

•4
 •29.06.2013

Nörotransmitter olarak Katekolaminler Katekolamin (Adrenerjik)reseptörleri ve

Fenilalanin ve tirozinin hidroksilasyon ve dekarboksilasyonu ile
etkileri
oluşurlar:
– dopamin, Reseptör Tipi Bulunduğu Yerler Etkileri
– noradrenalin
– adrenalin Alfa reseptörler (1-2) Koroner damarlar Vk
Abdominal damarlar Vk
Subkütan damarlar Vk
• Beyinde adrenalin, noradrenalin ve dopamin salan nöronlar vardır. Adrenal medulla Katekolamin salınımı
Beta Reseptörler (  1 -  2 )
– Dopamin ve noradrenalin nörotransmitter olarak rol alırken, noradrenalin ve onun
metil derivesi olan adrenalin ayrıca adrenal medulladan kana salgılanan hormonlar
1 Miyokard (+ inotropik etki)
olarak da fonksiyon görür. 2 Koroner damarlar Vd
Kaslardaki damarlar Vd
• Sempatik postgangliyonik sonlarda en çok bulunan transmitter Bronş düz kasları Bd
noradrenalindir (piloerektör kaslarda ve adrenal medulladakiler Ach). Diğer damarlar Vd
– Sinirlerin sinaptik sonlarında karakteristik veziküllerinde depo edilir. 3 Yağ doku Lipoliz
– Noradrenalin, asetilkolin gibi hem periferik sinir sistemi, hem de santral sinir sisteminde
nörotransmitter olarak kullanılır.

Katekolaminler ve Sempatoadrenal etki Katekolaminlerin Kalpteki etkisi

• Adrenal bezin • Kalbe gelen sempatiklerden
medullasında da salınan noradrenalin
adrenerjik reseptörler adrenerjik reseptörler
() vardır. aracılığıyla kalp frekansını,
kasılma gücünü ve tüm
• Sempatik stimülasyon vücutta metabolizma hızını
sonrası NA etkisi ile artırır.
adrenal medulladan
yoğun bir katekolamin
sekresyonu (%80 A,
%20 NA) olur.

– Kana doğrudan salınan

adrenalin sempatik
etkinin uzamasını sağlar.

“ Fight or flight fenomeni”

Sempatik sinir sisteminin alarm cevabı sistemik etkiler
(“Fight or flight fenomeni”)
• Yoğun bir sempatik uyarı sonrasında damarlarla ilgili • Koroner Vd ve kalpte • Adrenal medulladan artan
kontraktilite artışı: katekolamin sekresyonu:
etkiler ile eş zamanlı olarak adrenal medulladan kana – Kardiyak out-put artışı, taşıkardi,
• Sempatik etkinin
doğrudan katekolamin salınımı artınca: güçlenerek uzaması.
– Dokuların aniden artan oksijen ihtiyacının temini için • Bronkodilatasyon:
– Alvolar ventilasyonda yükselme,
dolaşım aniden hızlanır… • Tüm dokularda
metabolizmanın %100
• Kasların damarlarında Vd: hızlanması (= hiperglisemik
– Kanlanma artışı, kas gücünde artış, etkiler). ..

• Abdominal ve subkütan
damarlarda Vk:
– Kanın vital organlara (kalp, beyin vb.)
sevkedilmesi,

•5

Dopamin
• Dopaminerjik nöronlar
– otonom gangliyonlarda,
– beyinde ve substantia nigra'da çok sayıda bulunur.
• Substantia nigra'daki birçok nöron iskelet hareketlerinin
koordinasyonuyla ilgili olan corpus sitriatum (nucleus
caudatus ve putamen) ile globus pallidus’a lifler gönderir.
– Bu lifler dopaminerjik sistem olarak adlandırılır.
• Corpus sitriatum’daki uçları beyindeki toplam dopaminin
yaklaşık %75’ini içerir.
• Klinik olarak dopaminerjik nöronlar önemlidir.
– Substantia nigradaki dopaminerjik nöronların dejenerasyonu sonucu
Parkinson hastalığı görülür.
Serotonin
(5 Hidroksitriptamin)
Uyku-uyanıklık siklüsü, duygu ve davranışlarla ilişkili bir
transmitterdir:
• Bulunduğu yerler:
– Beyin sapı rafe nükleusları (hipotalamusa, limbik
sisteme, serebellum ve medulla spinalise uzantılar veren
uyku-uyanıklık siklüsü, duygu ve davranışlarla ilişkili
nükleuslar).
– Trombositler,
– GİS (miyenterik pleksus ve enterokromaffin hücrelerde),
İnhibitör bir nörotransmitter; Glisin
– Klor iyonlarına geçirgenliği artırarak postsinaptik membranı
hiperpolarize eder, IPSP oluşur..
• (=membran potansiyelinin -65 mV'dan -85 mV'a inmesi).
• Glisinin iskelet hareketlerinin kontrolünde önemi;
– Bir kolun fleksiyonu sırasında, medulla spinalis'te fleksör
kasları inerve eden motor sinirler uyarılırken antagonistik
ekstensör kasları inerve eden motor nöronlar diğer
nöronlardan salgılanan glisin tarafından oluşturulan
IPSP'lerle inhibe edilir.
• Striknin glisin reseptörlerini bloke ederek spastik paraliziye neden
olur (Striknin zehirlenmesinde diyafragma spazmıyla asfiksiden ölüm
olur).
•29.06.2013
Uyarıcı olarak Kokain
• Kokain dopaminin reuptake'ini bloke ederek hücre dışı
dopamin düzeyini yükseltir.
– Bu durum dopamin kullanan nöral yolların daha çok uyarılmasını
(öfori) sonuç verir.
• Kokain serotonin ve noradrenalinin geri alınmasını da inhibe
eder.
– Serotoninerjik nöronların uyarılması kokain tarafından oluşturulan
öfori halini şiddetlendirir.
– Kokain kullanımı erken safhada öfori hissi ve sosyal girişkenlik
oluştururken ,
– Devamlı kullanımı doza bağlı olarak sosyal uyumsuzluk, depresyona ve
sıklıkla ölümle sonuçlanan ciddi organik hastalıklara neden olur.
SEROTONİN VE ÖFORİ
• Serotonin agonistleri (örn:LSD=liserjik asit dietilamid,) duygu
durum ve davranış üzerine etki yapar; zihinsel kaymalar ve
halusinasyonlarla karekterize öfori denilen klinik tabloya
sebep olur (=kendini aşırı hoş -kuş gibi hissetme, hayaller
alemine dalma, kahkaha krizleri…)
• Serotonin reseptörlerine bağlanan diğer halusinojenler de (ektazik
amfetamin türevleri vb.) öforiye yol açar ve bağımlılık yapar.
– Öfori sonrasında serotonin tükenmesine bağlı konsantrasyon kaybı, uykusuzluk ve
depresyon ortaya çıkar.
• Depresyonlu bireylerde BOS’da serotonin metaboliti düşüktür,
– Serotonin geri emilimini baskılayan fluoksetin (Prozac) gibi ilaçlar antidepresan olarak
klinikte kullanılmaktadır.
Nörotransmitter olarak aminoasitler
• Glutamik asit (glutamat) ve aspartik asit
(aspartad) santral sinir sistemi nöronlarında
eksitatör nörotransmitter olarak görev
yaparlar.
– GABA ve Glisin ise inhibitördürler.
•6
 •29.06.2013

Eksitatör iletilerin ¾’ünü Glutamat yürütür GABA

• Glutamat reseptörleri iki tiptedir:
– Metabotropik glutamat reseptörleri:
» Hipotalamus ve serebellumda sinaptik plastisiteden
sorumludur, bunların genetik bozukluğunda ağır motor
koordinasyon bozukluğu ve öğrenme eksikliğinden söz edilir.
– İyonotropik glutamat reseptörleri:
» AMPA Reseptörleri: Nöron ve glialarda bulunurlar.
» Kainat reseptörleri (kainat deniz yosunu ürünü bir asit): nöron
ve glialarda bulunurlar: Na girişi -K çıkışı veren iyon kanalları,
» NMDA Reseptörleri: Sadece nöronlarda bulunan katyon
kanalıdır, Ca+2 geçişini kolaylaştırırlar, hipokampüste
konsantrasyonları yüksektir, blokajları uzun süreli
öğrenmenin bozulmasına neden olur,
» Glisin NMDA reseptörüne bağlanarak glutamat yanıtını
kolaylaştırır.
• Glutamik asit ürünü GABA beyindeki en yaygın nörotransmitterdir;
beyindeki nöronların 1/3'ü nörotransmitter olarak GABA kullanır.
– Glisin gibi GABA da inhibitördür.
– Glisin gibi GABA kullanan bazı nöronlar motor kontrolle ilgilidir.
(Serebellumun büyük purkinje hücreleri gibi)
– GABA salan nöronlardaki bir yetersizlik kontrolsüz hareketlere neden olur
(Huntington's Corea) .
• GABA, ruhsal durum ve duygularla ilgili nörotransmitter olarak da
fonksiyon görür.
– Anksiyete tedavisinde kullanılan ilaçlar (benzodiazepin vb.) beyinde
GABA'nın etkisini artırmak suretiyle fonksiyon görürler.
– GABA'nın etkisini antagonize eden ilaçlar buna zıt olarak anksiyete
oluşturabilir.

Histamin Endorfinler
• Enkefalinler;
nörotransmitter olarak • Hipotalamus, sinir sisteminin diğer
• Mast hücreleri, fonksiyon gören bir grup
peptid,
kısımları, (akciğerler, GİS, plasentadan)
salınan bir prohormondan (POMC):
• Mide mukozası, • -endorfin; bir
polipeptid….  endorfin ve enkefalin (ACTH, MSH,
• Hipofizde ve posterior hipotalamusun -Lipotropin) oluşur.
tuberomamiller cisiminde (aksonları korteks • Endorfinlerin kalsiyumun
– Endorfin reseptör proteinleri beyinde
ve medullaspinalise yayılır) bulunur. hücre içine girişini bloke
keşfedilmiştir,
ederek ağrı duyusunu
– Histamin için üç reseptör tipi (H1-3) bloke eder.
tanımlanmıştır.
– Histaminin uyanıklık, cinsel davranışlar, kan basıncı
ve ağrı ile ilişkili etkileri vardır.

NO Sinaptik plastisite
• Lipofilik gaz yapısında bir transmitter:

• Veziküllerde depolanmaz, sentezlendikten hemen sonra

presinaptik membrandan difüze olarak hızla postsinaptik
• Son araştırmalarda sinapsların inanıldığından
nörona geçer. daha değişken olduğunu göstermektedir:
– Guanilat siklaz aktivasyonuyla cGMP sentezine yol açar.
– cGMP hücre içinde metabolik etkilere yol açar (bkz. erkek üreme
sistemi, ereksiyon mekanizması). – Bu durum sinaptik plastisite olarak isimlendirilir ve
hem moleküler, hem de sellüler seviyelerde
– NO damar endotelinden de salınarak dilatasyona sebep olur (EDRF). mevcuttur.
– NO’in yarı ömrü çok kısa olduğundan re-uptake mekanizmalarına
ihtiyaç duymaz.

•7
 •29.06.2013

Anestezi ve transmitterler
• İnhale anestezikler GABA ve Glisin
reseptörlerine bağlanarak Cl geçişini arttırarak
genel anestezik etki gösterirler

• Lokal anestezikler Na kanallarına reversible

olarak bağlanır, Na geçirgenliğini azaltarak
anestezik etki gösterirler…

•8