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FACULDADE DE MEDICINA
IMUNOLOGIA BÁSICA
Autores:
2011
Cuiabá MT
2
Prezados leitores,
É com grande prazer e satisfação que iniciaremos mais um curso de extensão em interface à
pesquisa, denomidado “Imunologia Médica e Imunodiagnóstico”, o qual é apoiado pela Fundação de
Amparo à Pesquisa do Estado de Mato Grosso (FAPEMAT) e Universidade Federal de Mato Grosso
(UFMT). Este curso se divide em dois módulos, sendo um de cunho teórico (Imunologia básica) e
outro prático (Imunodiagnóstico). A produção do material didático contou com o apoio dos discentes
do Programa de Educação Tutorial da Faculdade de Medicina (PET-Medicina). A coordenação da
produção e revisão do material foram realizadas pela Profª Drª Renata Dezengrini Slhessarenko,
contando com auxílio do Prof Dr Francisco Mário Monteiro Fortes e Prof Dr Alexandre Paulo
Machado, lotados na área de agressão e defesa da Faculdade de Medicina da UFMT. Em cada capítulo
constará os assuntos e autores abordados nas palestras. Professores de nossa universidade e de outras
instituições irão participar como ilustres palestrantes convidados. Agradecemos a todos pela estimada
participação neste curso e desejamos bons estudos em imunologia.
Apoio
PET
MEDICINA Governo do Estado
de Mato Grosso
3
SUMÁRIO
Para conferir proteção contra invasores para o nosso organismo são encontrados em todo o
corpo, órgãos e células especializadas. Essas se originam inicialmente a partir de células tronco
embrionárias e mais tardiamente a partir de células tronco hematopoiéticas, na medula óssea, através
de processos de diferenciação mediados por fatores do microambiente (interações entre células e
presença de citocinas).
Fagócitos: Estas células não apresentam especificidade e nem desenvolve memória imunológica para
antígenos, porém desempenham importante papel durante o processo inflamatório. Este grupo celular
pertence a duas linhagens:
Agranulócitos / Mononucleares: Monócitos / macrófagos: os monócitos são células circulantes e
os macrófagos são células residentes no interstício de vários órgãos, derivadas dos monócitos
circulantes.
Granulócitos / Polimorfonucleares: neutrófilos, eosinófilos e basófilos. Predominantes durante
processo inflamatório agudo.
1
Aluna do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de Educação
tutorial (PET Medicina).
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Professores doutores da área de Agressão e Defesa, Departamento de Ciências Básicas em Saúde, UFMT. E-mails:
renatadezengrini@yahoo.com.br e fortes.francisco@terra.com.br.
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anafilática ou alérgica, ou por mecanismos outros (via C3a, C5a, C567, inibidores da ciclooxigenase,
receptores de superfície específicos), conhecidos como reação anafilactóide ou pseudoalérgico. A
degranulação dos mastócitos, via Ig E especifica, ocorre após interação do antigeno com a porção Fab
de duas moléculas de Ig E muito próximas entre si, presente na superfície destas células.
A B C D
1.1.3 Plaquetas
Além de seu papel na coagulação sanguínea, as plaquetas estão envolvidas na inflamação.
Provenientes dos megacariócitos medulares, elas expressam MHC de classe I, receptores para porção
Fc de IgG, receptores de baixa afinidade para porção Fc de IgE, receptores para fator VIII, complexo
GpIIb / IIIa (citoadesina responsável pela ligação ao fribrinogênio, à fibronectina e à vitronectina). Os
receptores e moléculas de adesão são importantes na ativação das plaquetas (após o trauma às células
endoteliais, plaquetas aderem e se agregam na superfície endotelial, liberando as substancias dos dois
tipos de grânulos, que resulta em aumento da permeabilidade capilar, ativação do complemento e
atração dos leucócitos) (Figura 3).
Figura 4. As células dendríticas após sua ativação migram para os linfonodos, maturam fenotipicamente,
aumentando seus prolongamentos, expressar moléculas co-estimulatórias (CD40, CD80, CD86), moléculas do
MHC (classe I e II) e receptores para quimiocinas (CCR7), levando ativação dos linfócitos T, linfócitos B e
células natural killer (NK), produzindo citocinas pró-inflamatórias como a IL-12 e o TNF-α. Fonte:
http://www.nature.com/nri/journal/v4/n1/fig_tab/nri1256_F1.html.
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Tabela 1. Cluster de diferenciação (CD) presentes na membrana celular e utilizados para diferenciar
linfócitos B, linfócitos T auxiliares (Th), linfócitos T citotóxicos (Tc) e células NK.
1.3.1.1 Linfócitos T
As células T são produzidas na medula óssea e diferenciadas no timo. Dentre os timócitos
(células T imaturas) presentes no timo, efetivamente, apenas 10% tornam-se células T CD4+ e 5%
células T CD8+, após as fases de seleção. Essas células, efetoras da resposta imune, apresentam
receptor de antígenos (TCR), um heterodímero com duas cadeias protéicas (cadeias αβ [95%] ou γδ
[5%], ligados entre si por pontes bissulfeto, ambos associadas com o complexo CD3 (TCR-CD3). As
células T são subdivididas em: células com marcador CD4+ (T auxiliares), secretam citocinas que,
induz a proliferação, diferenciação das células linfóides, modulando a resposta imune. O linfócito T
CD4+ ou auxiliar reconhece os antígenos específicos por meio do TCR somente quando este é de
origem protêica e apresenta-se em associação a moléculas de MHC de classe II, estas por sua vez são
reconhecidas pelo marcador CD4. As subpopulações de células T que apresentam marcadores CD8,
são chamadas de células T citotóxicos, reconhecem os antígenos que se ligam ao TCR apenas em
associação a moléculas de MHC de classe I, que são reconhecidas pelo marcador CD8. Portanto, a
presença desses marcadores que restringe os tipos celulares com os quais os linfócitos T podem
interagir (Figura 6).
Os linfócitos T auxiliares podem ser classificados pelos padrões de citocinas secretadas após
sua ativação, diferenciando em duas subpopulações. Linfócitos T auxiliares 1 (Th1) secretam IL-2,
TNF-β e INF-γ e, assim, associam-se a citotoxicidade e reações inflamatórias locais. Linfócitos T
auxiliares 2 (Th2) secretam IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL9, IL-10 e IL13, essas células são mais eficazes na
ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B.
Ainda existem as células Treg, que apresentam padrão de citocinas (IL-10 e TGF-β), variações
dos padrões secretórios das TCD4+ e TCD8+.
1.3.1.2 Linfócitos B
Esse grupo de células representa de 5 a 15% dos linfócitos circulantes e é definido pela
presença de imunoglobulinas de membrana. As células B no sangue periférico expressam IgM na sua
membrana, associadas a moléculas acessórias para formar o complexo receptor de antígenos de
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células B ( BCR).
As células B possui moléculas de classe I e II do MHC, importantes nas interações de
cooperação com as células T. Possuem CD35 e CD21, associados com a ativação do sistema
complemento e a molécula CD40 importante nas interações entre células T e B. As moléculas B7.1 e
B7.2 também funcionam como moléculas co-estimulatórias, ou co-receptores (Figura 6).
Após ativação as célula B proliferam e diferenciam em plasmócitos e células de memória. Os
plasmócitos apresentam citoplasma basofílico pela alta quantidade de RNA utilizado na síntese de
anticorpos, raramente encontrados na circulação (menos de 0,1% dos linfócitos circulantes), estão
restritos aos tecidos e órgãos linfóides secundários, têm uma vida média curta e morrem por apoptose.
Os anticorpos produzidos por um único plasmócito possuem a mesma especificidade antigênica e
pertencem a uma única classe de imunoglobulinas.
1.4.1.1 O timo
Localizado na cavidade torácica, próximo ao coração e aos grandes vasos, no interior desse
órgão as células linfóides (timócitos) são arranjadas em um córtex externo, que contém a maioria dos
timócitos imaturos, e uma medula interna, que contém células mais maduras (Figura 8). Todos os
lóbulos que compõem o timo apresentam uma rede de células epiteliais importantes no processo de
diferenciação das células pré-tímicas (derivadas da medula óssea) em linfócitos T maduros. Além
dessas, células dendríticas interdigitantes (IDCs) e macrófagos são encontrados no timo, juntamente
com células epiteliais, expressam moléculas de MHC que são importantes para a diferenciação e
seleção dos linfócitos T. As células pré T que chegam da medula óssea se desenvolvem em
linfoblastos grandes, auto-renováveis e de proliferação ativa, que geram a população de timócitos.
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Figura 7. Órgãos linfoides primários, secundários e Tecidos linfoides associados a mucosas. Fonte:
http://www.roitt.com/els.asp. Figura 8. Regiões medular e cortical do timo. Fonte: Kindtet al., 2008.
A diversidade do receptor da célula T é gerada no timo, isto porque os genes do TCR sofrem
recombinação - rearranjo aleatório de diferentes segmentos gênicos - durante o desenvolvimento
tímico (timócitos incapazes de produzir receptores funcionais morrem).
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O timo regride com a idade, a atrofia tímica inicia-se na puberdade e continua por toda a vida.
Essa atrofia está relacionada à sensibilidade dos linfócitos T corticais à ação dos corticosteróides e ao
aumento agudo dos níveis de esteróides durante a gravidez, estresse.
A seleção positiva e negativa de linfócitos T em desenvolvimento ocorre no timo. A seleção
positiva assegura o desenvolvimento dos TCR que possuem afinidade moderada pelo MHC (antígenos
próprios associados as moléculas do MHC), esse processo pode ser mediado por células epiteliais.
Linfócitos com afinidades muito altas / baixas sofrem apoptose e morrem no córtex, processo este
conhecido como seleção positiva. Os linfócitos T selecionados positivamente que apresentam
receptores para autoantígenos, sofrem apoptose e são fagocitados pelos macrófagos (Figura 9). Nesse
estágio do amadurecimento, as linfócitos T passam a expressar TCR em alta densidade, perdem os
marcadores CD4 ou CD8, tornando-se CD4+ ou CD8+, tornamdo-se timócitos maduros e migram
para as áreas dos tecidos linfóides periféricos para atuar como T auxiliares ou citotóxicas).
ativamente transportada através das células e presente no muco, constitui o principal mecanismo
efetor, ex. tecido linfóide associado ao intestino (GALT), tecido linfóide associado aos brônquios
(BALT).
Figura 10. Células precursoras dos leucócitos e eritrócitos da medula óssea (fonte desconhecida).
Figura 11. Baço: a) morfologia externa. B) internamente, constituído pela polpa branca e polpa
vermelha. Fonte: Kindt, 2008.
1.4.2.1O Baço
Este órgão está situado no quadrante superior esquerdo do abdome, atrás do estômago,
próximo ao diafragma, tem uma cápsula externa de fibras colagenosas que penetram no parênquima
esplênico como pequenas trabéculas, e internamente as células do baço podem ser organizadas em
uma polpa branca e uma polpa vermelha (Figura 11).
A polpa branca consiste em uma massa de tecido linfóide ao redor de uma arteríola central,
contém células T e B organizadas em folículos primários ainda não-estimulados (agregados de células
B virgens) e folículos secundários estimulados (centro germinativo e células B de memória). Os
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centros germinativos contêm células dendríticas foliculares e macrófagos que apresentam os antígenos
para as células B.
A polpa vermelha é constituída de sinusóides e cordões celulares com macrófagos residentes,
eritrócitos, plaquetas, granulócitos, linfócitos. O baço tem também função de reservatório dessas
células, além da função imunológica. Nessa região também ocorre a hemocaterese, eliminação de
plaquetas e eritrócitos senescentes, isto é, células senis que são reconhecidas e fagocitadas por
macrófagos.
1.4.2.2 Os Linfonodos
Os linfonodos são esféricos, possuem de 2 a 10 mm de diâmetro e possuem um hilo, por onde
entram e saem os vasos sanguíneos, formando uma rede que filtra os antígenos dos fluidos intersticiais
periféricos sentido ducto torácico. Na medida em que a linfa circula pelos linfonodos, os antígenos são
removidos dos tecidos por células fagocítárias. A linfa chega através dos vasos linfáticos aferentes e
deixa o linfonodo pelos vasos eferentes no hilo. O ducto linfático direito recebe a linfa proveniente
dos linfonodos da cabeça e membro direito, enquanto que o ducto torácico recebe a linfa do restante
do corpo. Frequentemente, os linfonodos situam-se em ramificações de vasos linfáticos e se agrupam
em algumas áreas estratégicas como pescoço, axilas, região inguinal, mediastino e cavidade
abdominal. Os nódulos subcutâneos (linfonodos superficiais) protegem a pele e os nódulos viscerais
(linfonodos profundos) protegem as superfícies mucosas dos tratos respiratório, gastrointestinal e
genitourinário.
Os linfonodos possuem trabéculas radiais e fibras de reticulina que sustentam seus
componentes celulares, bem como sua distribuição (células B na área córtical, células T na paracórtex,
células T, B, plásmócitos e macrófagos na medula. (Figura 12). Na área paracórtex tem muitas APCs,
células dendríticas interdigitantes, que expressam altos níveis de MHC de classe II, que migram da
pele (células de Langerhans) ou das mucosas (células dendríticas) e transportam antígenos
processados para os linfonodos. Esse paracórtex contém ainda vasos especializados (vênulas do
endotélio alto (HEV) que propiciam o tráfego dos linfócitos da corrente sanguínea para os linfonodos.
A medula apresenta cordões linfóides separados por seios linfáticos que drenam no sinusóide
terminal dando origem aos vasos linfáticos eferentes e células fagocíticas rastreadoras localizadas ao
longo dos sinusóides linfáticos.
Os agregados de células B do córtex podem ser diferenciados em folículos primários (células
B não-ativadas) ou secundários (células B ativadas). Existem centros germinativos (áreas de
proliferação ativa) nos folículos secundários, e esses contêm DCs foliculares, alguns macrófagos e
linfócitos TCD4+ (que interagem com células dendríticas do centro germinativo).
encontrados na mucosa do estômago, intestino delgado e grosso, vias aéreas e outros órgãos. Os
linfócitos da lâmina própria que se distribuem no tecido conjuntivo da lâmina (LPLs), são
predominantemente linfócitos T, linfócitos B e plasmócitos secretores de IgA. Os linfócitos intra-
epiteliais (IELs) são principalmente linfócitos T, liberam citocinas e possuem função de promover a
vigilância imunológica contra células alteradas ou infectadas por vírus.
Figura 13. A) Placas de Peyer – tecido linfoide associado à mucosa intestinal; B) Tecido linfoide
associado às mucosas: tonsilas. Fonte: Kindt et al., 2008.
1.5 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
ROITT, I.; BROSTOFF, J.; MALE, D. Imunologia. 4 ed. Espanha: Manole, 1997.
SMYTH, M.J. et al.New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer.NatureReviewsCancer, v. 2, p.
850-861, 2002.
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O sistema imune inato é composto por barreiras naturais (anatômicas, químicas e mecânicas) e
mediada por células e moléculas, e representa a defesa inicial do organismo contra infecções. A
ativação de seus mecanismos efetores ocorre entre 0-4 horas após a entrada do patógeno no
organismo, constituindo-se na principal via de contenção dos patógenos nos primeiros quatro dias de
infecção, à medida que a imunidade adaptativa é estimulada.
Logo, o sistema imune inato se constitui em mecanismos intrínsecos, presentes desde o
nascimento, para a defesa do organismo contra infecções microbianas, sendo o mecanismo inicial
poderoso capaz de controlar e, até mesmo, erradicar infecções.
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Acadêmica do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, aluna do Programa de Educação
Tutorial (PET Medicina).
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Tabela 2. Fatores mecânicos, químicos e biológicos das barreiras naturais aos microorganismos.
FATORES MECÂNICOS
Pele Epitélio escamoso Barreira física
Descamação
Membranas mucosas Epitélio não-ciliado Peristalse
Epitélio ciliado Elevador mucociliar
Epitélio (nasofaringe) Descarga de lágrimas, saliva, urina
FATORES QUÍMICOS
Pele Suor Ácidos graxos antimicrobianos
Membranas mucosas HCL (células parietais), lágrimas e Baixo pH, lisozimas e fosfolipase A
saliva
Defensivas (trato GI e respiratório) Antimicrobiano
Surfactantes Opsonina
FATORES BIOLÓGICOS
Pele e membrana mucosas Flora normal Antimicrobianos, competição por nutrientes
e colonização
Olhos
Piscar Trato respiratório
Lágrimas Espirro
Lisozima Ação ciliar
Tosse
Muco
Pele Epitélio ciliado
Barreira estrutural
Fagócitos
Células de Langerhans Lisozima
Suor
Ácidos graxos
Ácido lático Trato gastrintestinal
Ácido propiônico Saliva
Lisozima Acidez estomacal
Flora Flora
Peristaltismo
Vômito
Componentes antimicrobianos
Trato urogenital
Flora
Muco
Ação mecânica da urina
Acidez da urina
Lisozima
Ácido lático vaginal
Eosinófilos
São granulócitos, que representam 1% a 3% dos polimorfonucleares e estão presentes em tecidos
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Figura 3. Ativação dos macrófagos via ligantes e suas respostas (Fonte: Abbas, 2007).
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Células NK correspondem a uma classe de linfócitos, são estimuladas por IL-2, IL-12, IFN-α e
IFN-β, e produzem INF- (esta citocina ativa macrófagos), TNF- e GM-CSF, além de
desempenhar suas funções (citotoxicidade via ADCC, liberação de perforinas, granzimas que
promovem a destruição celular e/ou indução da apoptose via ligante por caspases ou
mecanismos independentes de caspases, como pelo reconhecimento do FAS);
São importantes na imunidade não específica a infecções virais, bacterianas intracelulares e na
prevenção da formação de tumores;
A célula NK reconhece a célula-alvo através do anticorpo ligado na superfície. Ou seja, por
meio da citotoxidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC).
ADCC – Anticorpos IgG recobrem (opsonizam) microorganismos para promover sua fagocitose
por ligação aos receptores Fc nos fagócitos do tipo Fc. Nas células NK esse receptor é do tipo
FcRIII que se liga com baixa afinidade à IgG1 e IgG3 humanas agrupadas nas superfícies
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celulares, mas não se ligam a IgG monomérica circulante. Essa ligação, então, ativa as células NK,
promovendo a liberando de citocinas como IFN-para eliminação de microorganismos pelo
fagócito.
Figura 6. Ilustração esquemática das funções efetoras das células NK. A). Células NK podem liberar
grânulos contendo perforinas/granzimas por exocytose no meio intercelular, promovendo lise
osmótica (dependente de cálcio); as perforinas permitem a entrada de proteases serinas na célula-alvo,
chamadas de granzimas A e B; estas induzem a apoptose da célula-alvo por mecanimos dependentes e
independentes de caspases. Receptores inibitórios reconhecem o MHC-I, prevenindo esta ação da
célula NK. b) Induzir apoptose após a ligação do receptor da “morte” (the death-receptor-ligand
pathway) via FASL, presente na membrana de algumas populações de células NK, este ligante
reconhece o FAS ou o TRAIL (tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand) na superfície
de uma célula tumoral, induzindo apoptose; c) Células NK secretam várias moléculas, como o IFN-γ,
que restringe por exemplo a angiogênese tumoral e estimula a resposta imune adaptativa, e o óxido
nítrico, uma potente molécula com propriedades citotóxicas, no entanto a síntese de NO por células
NK não é totalmente esclarecida, sendo esta função mais atribuída aos macrófagos. Fonte: (Smyth et
al., 2002).
Fator de necrose tumoral α (TNF-α): é o principal mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias Gram-negativas e outros microorganismos infecciosos, sendo secretado por fagócitos
mononucleares ativados, mas células T, NK e mastócitos também podem secretá-lo. Principal
estímulo é o LPS bacteriano. Sua principal função é estimular recrutamento de neutrófilos e
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Figura 9. Componentes humorais da resposta imune inata. Fonte: Vídeo aula disponível em:
http://www.aprendaplugado.com.
2.3 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007. 380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
ROBINS & COTRAN. Patologia: Bases patológicas das doenças. 8 ed. Rio de Janeiro, RJ: Elsevier, 2010. 58p.
SMYTH, M.J. et al. New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer. Nature Reviews Cancer, v. 2, p. 850-861,
2002.
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3. ANTÍGENOS
Enquanto que as células responsáveis pela imunidade inata são programadas para o reconhecimento de
padrões moleculares associados à patógenos (PAMPs), as moléculas da imunidade adaptativa (anticorpos e
receptores de células T) apresentam especificidade para pequenos sitios presentes na superfície da molécula
antigênica conhecida como epítopos. Antígenos são definidos como moléculas que interagem com os
receptores de células B (as imunoglobulinas) ou com receptores das células T (TCR e complexo CD3),
associados à molécula do Complexo Principal de Histocompatibilidade (CPH/MHC, peptídeo-MHC de classe I
ou de classe II), sendo reconhecidas como próprios ou não próprios. Estes possuem a propriedade de
imunogenicidade, capacidade de induzir uma resposta imunológica, isto é, ser reconhecido pelas células do
sistema imune inato e adaptativo e de interagir com os produtos formados em conseqüência desta. Os antígenos
podem ou não ser imunogênicos, isto é, estimular uma resposta imune adaptativa (molecular ou celular).
Portanto, os antígenos podem ou não ser imunógenos.
A grande maioria dos imunógenos são proteínas puras ou conjugadas (glicoproteínas e lipoproteínas).
Os polissacarídeos, os lipopolissacarídeos e os ácidos nucleicos também são bons imunógenos. Os lipídios não
são imunogênicos por si só, isto é, não induz resposta imunológica, porém quando ligados a uma proteína
carreadora tornam-se acessíveis ao sistema imune e assim podem atuar como imunógeno, despertando uma
resposta imunológica. Muitas substâncias importantes biologicamente podem atuar como haptenos, p. ex.
drogas e hormônios. .
A imunogenicidade, isto é, capacidade de dispertar resposta imunológica, depende de dois fatores:
(1) Das propriedades intrínsecas do antígeno;
(2) Das propriedades do sistema biológico no qual o antígeno se encontra.
interação deste linfócito com linfócitos T auxiliares. Em geral, são polissacarídeos e as respostas a esses
antígenos diferem das respostas a outros antígenos. Esses antígenos possuem algumas propriedades:
Estrutura polimérica: repetição do mesmo determinante antigênico ou epitopo.
Ativação policlonal de células B: Muito desses antígenos pode ativar clones de células B específicos para
outros antígenos (ativação policlonal). Antígenos T-independentes podem ser subdivididos em Tipo 1 e Tipo 2,
baseado nas suas habilidades de ativar policlonalmente células B (tipo 1 são ativadores policlonais e os tipo 2
não são);
Resistência a degradação: Antígenos T-independentes são normalmente mais resistentes a degradação e
persistem por períodos de tempo mais prolonga dos estimulando o sistema imune.
3.4 Os Epítopos
Os anticorpos e receptores dos linfócitos T apresentam alto grau de especificidade, pois reconhecem
epítopos ou determinantes antigênicos (não reconhecem a molécula inteira). Epitopos reconhecidos pelas
células B e os anticorpos secretados por estas, são criados pela seqüência primária de resíduos no polímero (
determinantes de seqüência) e/ou pela estrutura da molécula secundária, terciária ou quaternária (determinantes
conformacionais). Em geral determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 4-8
resíduos de aminoácidos ou açúcares.
Os epítopos são sítios do antígeno imunologicamente ativas, que se ligam aos anticorpos e receptores
de membrana presentes na superficie dos linfócitos. A superfície de uma proteína complexa apresenta inúmeros
epitopos, porém alguns epítopos são reconhecidos como imunogênicos e outros não, e ainda, alguns induzem
respostas mais intensas (denominados imunodominantes). Em geral, são estimulados diferentes clones de
linfócitos em resposta a um antígeno estruturalmente complexo, por esse conter diferentes epítopos.
Geralmente, os epítopos reconhecidos por células T são peptídeos lineares (sequenciais) derivados da
digestão enzimática de proteínas do patógeno e devem estar associados com moléculas do CPH / MHC (nesses
casos não há necessidade de acessibilidade em solução). Peptídeos livres não são reconhecidos pelas células T.
Esses determinantes antigênicos são pequenos e são limitados a aproximadamente 8-15 aminoácidos,
hidrofóbicos e presentes nas regiões mais internas da proteína.
Quanto à natureza química desses epítopos, são em sua maioria proteínas e/ou peptídeos. Células T não
reconhecem antígenos de polissacarídeos ou de ácidos nucléicos, por isso polissacarídeos são geralmente
antígenos T-independentes e proteínas são geralmente antígenos T-dependentes.
Figura 1. Antígeno nativo, com epítopos conformacionais, e antígeno desnaturado, demonstrando a linearização
dos epitopos. Fonte: http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/antigenos/antigenos-4.php.
Figura 2. Ativação de linfócito T auxiliar por antígeno e por superantígenos (SAg). Fonte:
http://www.scielo.cl/fbpe/img/orl/v66n1/fig06-02.jpg.
3.5 Os Superantígenos
Quando o sistema imune encontra um antígeno T-dependente convencional, somente uma pequena
fração da população de células T é capaz de reconhecer o antígeno (resposta monoclonal). Entretanto, há alguns
antígenos que ativam policlonalmente uma grande fração de células T (até 25%). Esses antígenos são chamados
superantígenos. Estes se ligam a molécula de classe II e ao receptor de célual T em porções exteriores, fora da
fenda de ligação do antígeno, produzindo uma superestimulação (Figura 2).
Endotoxinas estafilocócicas (intoxicação alimentar), toxina de choque tóxico estafilocócico (síndrome
de choque tóxico), toxinas de esfoliação estafilocócica (síndrome da pele escaldada) e exotoxinas pirogênicas
estreptocócicas (choque) são exemplos de superantígenos. Embora superantígenos bacterianos sejam os mais
bem estudados há superantígenos associados com vírus e outros microrganismos. As doenças associadas com a
exposição a superantígenos são, em parte, devidas à super ativação do sistema imune e subseqüente liberação
de citocinas e quimiocinas biologicamente ativas.
3.6 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
HUNT, R. et al. Microbiology and Immunology on-line. Capturado em 18 de junho de 2011. Disponível online:
http://pathmicro.med.sc.edu/book/welcome.htm.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
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4. SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento foi descrito no século 19 por Hans Ernst August Buchner, que relatou
a existência de um componente ou princípio no soro que matava bactérias. Em 1896, Jules Bordetdo,
Instituto Pasteur demonstrou que existiam dois componentes neste fator, um termolabil e outro
termoestável, após aquecimento de anti-soro produzido em ovelhas contra o bacilo da cólera. O
componente termoestável seria responsável pela imunidade específica a microrganismos (anticorpos),
e o termolábil seria responsável pela atividade antimicrobiana inespecífica, conferida por qualquer
soro. Este componente instável foi chamado por Paul Ehrlich de complemento: a atividade do soro
sanguíneo que completa a ação do anticorpo.
O sistema complemento é composto por proteínas lábeis, presentes no plasma, que
amplificavam a destruição dos patógenos pelos anticorpos. As vias do sistema complemento resultam
da ativação e interação em cascata de um grupo complexo de proteínas solúveis do plasma que,
juntamente com anticorpos, medeiam à destruição dos patógenos.
O Sistema complemento participa dos seguintes processos biológicos: opsonização (C3b,
C5b), quimiotaxia (C567), degranulação de mastócitos e basófilos (C3a e C5a), agregação plaquetária,
aumento da permeabilidade vascular e lise celular pela formação do complexo de ataque à membrana
(MAC), dentre outras funções como a marcação para destruição de complexos imunes (Figura 1).
4
Acadêmica do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de
Educação Tutorial (PET Medicina).
31
A via clássica é o braço humoral da imunidade adaptativa. Esta via é ativada pela presença de
complexos imunes contendo uma molécula de IgM (apenas umas se liga, por ser molécula uma
pentamêrica) ou duas moléculas de IgG (IgG1 ou IgG3) que se ligaram ao antígeno. A porção Fc dos
anticorpos IgG e IgM são reconhecidas pelo componente C1q, ativando C1r que, por sua vez, ativa
C1s dando origem ao complexo trimolecular C1qrs conhecido como C1-esterase. Esta, então, cliva a
próxima proteína da cascata, C4, gerando C4b e liberando C4a. A molécula C4b forma uma ligação
covalente com o complexo antígeno-anticorpo e com a superfície adjacente de uma célula à qual o
anticorpo esta ligado, assegurando que a ativação da via clássica prossiga na superfície celular ou no
complexo imune. A próxima proteína do complemento, C2, se complexa com C4b e é clivada por C1-
esterase, gerando C2b solúvel de função desconhecida e C2a que fica associada ao C4b na superfície
celular (C2a é maior que C2b, sendo uma exceção a regra mencionada), resultando no complexo
C4b2a, conhecido como C3-convertase da via clássica. C3-convertase se liga e cliva o componente
C3, dando origem a C3a e C3b. Sendo que C3b forma pontes covalentes com a superfície celular ou
com os anticorpos nos quais à ativação do complemento foi iniciada. Algumas moléculas de C3b se
ligam ao complexo C4b2a, formando complexo C4b2a3b conhecido como C5-convertase da via
clássica. Essa convertase, então, cliva C5, de modo a iniciar as ultimas etapas da ativação do
complemento, dando origem a C5a e C5b.
As outras duas vias fazem parte da imunidade inata, apesar da via da lectina ser homóloga à
32
via clássica possuindo as mesmas atividades biológicas e proteínas reguladoras da via clássica. O que
a diferencia da via clássica é a ausência de anticorpos na via da lectina. Ela é iniciada pela ligação da
Lectina Ligadora a Manose (MBL) presente nas superfícies bacterianas com polissacarídeos
(mananas) contendo manose. MBL é estruturalmente semelhante ao C1q. A ligação de MBL a um
patógeno resulta na associação de duas proteases de serina, MASP-1 e MASP-2 (essas duas são MBL-
proteases associadas à serina). MASP-1 é similar a C1r e MASP-2 é similar a C1s. Ocorre, então, a
formação do complexo trimolecular MBL/MASP-1/MASP-2 (semelhante a C1qrs da via clássica) que
resulta na ativação das MASPs e subseqüente clivagem de C4 em C4a e C4b. O fragmento C4b liga à
membrana e o fragmento C4a é liberado no microambiente. MASPs ativadas também clivam C2 em
C2a e C2b. C2a liga à membrana em associação com C4b, mas C2b é liberada no microambiente. O
complexo C4bC2a resultante, conhecido como C3 convertase, cliva C3 em C3a e C3b. C3b liga-se à
membrana em associação com C4b e C2a, mas C3a é liberada no microambiente. O C4bC2aC3b
resultante é a C5 convertase.
A via alternativa é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são ativadas na
superfície dos microorganismos e não podem ser controladas porque as proteínas reguladoras do
complemento não estão presentes nos patógenos, mas estão presentes nas células do hospedeiro, de
forma que a ativação dessa via é estável, ocorrendo na superfície microbiana e não nas células
hospedeiras. Ela resulta na proteólise do componente C3, formando o C3a e C3b. O C3b liga-se
covalentemente à superfície de microorganismos como bactérias, vírus, fungos, helmintos ou
componentes estranhos à célula, a ele liga-se o fator B que é, então, clivado pelo fator D (protease
serina plasmática), gerando o fragmento Bb que permanece ligado ao C3b e libera Ba. O complexo
C3bBb é a C3 convertase dessa via, que promove a hidrólise de mais moléculas C3 e leva à formação
da C5 convertase (C3bBb3b) para clivar C5 e iniciar as etapas tardias da ativação do complemento.
As três vias, então, convergem com a clivagem do componente C5 em C5a e C5b. O C5b
permanece ligado às proteínas do complemento depositadas na superfície celular, levando à formação
do complexo de ataque à membrana (MAC - C5b6789). O poro é formado pelo constituinte C9, ao
passo que os demais componentes estabilizam a formação do complexo. O poro formado permite o
livre movimento de água e íons, levando ao edema osmótico e ruptura das células em cuja superfície o
MAC está depositado.
Figura 3. Vias do Sistema Complemento. A via clássica é iniciada pela ligação do C1 a complexos
imunes. A via alternativa é iniciada pela ligação do componente C3 à superfície microbiana. A via da
lectina é ativada pela ligação da lectina ligadora da manose (MBL) na superfície de microorganismos.
Fontes: http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Students/spring2006/Finley/C3.html.
33
A
B
C D
5
Acadêmica do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de
Educação Tutorial (PET Medicina).
36
Figura 1. Estrutura das moléculas de MHC da classe I (A) e classe II (B). (Imunologia Básica. Abbas
2ªed). C) sítio de ligação do antígeno ao MHC-I. D) sítio de ligação do antígeno ao MHC-II. Em rosa,
estão marcados as posições de aminoácidos críticos para a ligação antigênica às moléculas de MHC.
Fonte: desconhecida.
Figura 3. A) Processamento e apresentação de antígenos via MHC-II por APCs para linfócitos T
auxiliares. O antígeno é reconhecido pelo receptor TCR, enquanto que o MHC-II é reconhecido pela
molécula CD4+. B) Processamento e apresentação de antígenos via MHC-I por células nucleadas
(exceto neurônios) para linfócitos T citotóxicos. O antígeno é reconhecido pelo TCR, enquanto que o
MHC-I é reconhecido pelo CD8+. (Fonte: Abbas et al., 2007).
Figura 3. Apresentação dos antígenos e reconhecimento pelas células T CD4+ e CD8+. (Abbas et al.,
2007). Figura 4. Posição dos genes que codificam as cadeias do MHC-I e do MHC-II no cromossomo
6 humano.
5.3 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
39
Este tipo de defesa do organismo inclui um conjunto de processos através dos quais o
organismo reconhece especificamente e distingue antígenos próprios de antígenos não-próprios. A
resposta imune adaptativa é montada especificamente contra os agentes invasores com os quais o
indivíduo tem contato ao longo da vida, diferenciando-se da resposta imune inata em diversos
aspectos: i. é centrada na resposta de linfócitos B e T, que reconhecem especificamente o antígeno,
por meio de imunoglobulinas e receptores de célula T, respectivamente; ii. apresenta memória, sendo
mais rápida e efetiva em encontros consecutivos com o mesmo agente; iii. Temporalmente, é
estimulada mais tardiamente, dependendo da imunidade inata para a contenção inicial do patógeno,
processamento e apresentação dos antígenos, bem como quimiotaxia para o local onde o processo está
ocorrendo (Figura 1).
A resposta imune adaptativa apresenta dois ramos principais: a resposta imune humoral,
mediada por linfócitos B e a secreção de anticorpos, e a resposta imune celular, mediada por linfócitos
T auxiliares (que secretam citocinas e modulam a resposta imune adaptativa) e linfócitos T citotóxicos
(que destroem células infectadas; Figura 2). Logo, a primeira é fundamental em respostas montadas
para patógenos extracelulares, enquanto que a resposta por linfócitos T citotóxicos é fundamental para
a contenção de patógenos intracelulares.
Figura 1. Fases da resposta imune. Figura 2. Componentes da resposta imune adaptativa. Fonte:
desconhecida.
40
A resposta imune mediada por células faz parte da imunidade adaptativa, sendo caracterizada
pela interação célula-célula, possuindo a função de combater as infecções causadas por
microorganismos intracelulares, com participação dos linfócitos T citotóxicos, ou ainda modular a
resposta imune adaptativa, por meio da secreção de citocinas pelos linfócitos T auxiliares. Outra
característica importante da resposta imune mediada por células é a dependência de apresentação do
antígeno por células infectadas ou células apresentadoras de antígeno profissionais (APCs). Esses
antígenos necessariamente devem estar associados a moléculas de classe I (reconhecidas por
marcadores CD8+) ou a moléculas de classe II (reconhecidas por marcadores CD4+), para então
interagir com receptores antigênicos de linfócitos T citotóxicos e auxiliares, respectivamente.
Figura 2. Complexo TCR. A) Interação MHC-I e CD8, antígeno; e B) TCR, Interação MHC-II e CD4,
antígeno e TCR, outros co-receptores que podem atuar na apresentação de antígenos aos linfócitos T
auxiliares e T citotóxicos. Fonte: desconhecida.
Figura 3. Propriedades gerais e mecanismos de ação das citocinas. Fonte: Abbas et al., 2007.
Figura 4. Ativação das células TH1 e TH2 na resolução das infecções intracelulares. Fonte: Abbas et
al., 2007.
A ativação dos macrófagos mediada pelas células T ativará as vias bioquímicas de sinalização
que levam à produção de proteases lisossômicas e enzimas que estimulam a síntese de intermediários
reativos do oxigênio e óxido nítrico. Além disso, os macrófagos também produzem citocinas que
induzem a inflamação e outras que promovem o reparo tecidual e fibrose.
Algumas citocinas produzidas pelas células TH2 inibem a ativação dos macrófagos. Desse
modo, a eficácia das respostas imunes mediadas por células pode ser determinada pelo equilíbrio entre
a ativação das células TH1 e TH2 (Figuras 6 e 7).
As células T CD8+ diferenciam em células citolíticas que destroem as células infectadas que
expressam o antígeno. O reconhecimento do complexo peptídio-MHC de classe I na superfície das
células infectadas ( principalmente infecções virais) se dá, como dito anteriormente, pelo receptor da
célula T (TCR) e pelo seu co-receptor CD8, o que resulta na ativação das CTLs CD8+. Os linfócitos T
citolíticos aderem firmemente às células, devido principalmente a ligação das integrinas presentes nas
CTLs aos seus ligantes nas células infectadas (Figura 8).
Após o reconhecimento antigênico pelas CTLs efetoras ocorre ativação das vias de transdução
de sinais que resulta em dois mecanismos básicos: expressão de moléculas indutoras de apoptose (Fas
Ligante) na superfície dos linfócitos ou a exocitose do conteúdo granular protéico, em especial, a
granzima e a perforina, na região de contato com a célula infectada.
As CTLs matam as células infectadas principalmente como resultado da liberação dos grânulos
protéicos. As granzimas compreendem um grupo de mais de 10 enzimas que se clivam, ativando as
caspases, presentes no citoplasma das células infectadas, induzindo a apoptose. As perfurinas, também
chamadas citolisinas, possuem a propriedade de polimerizar, formando poros na membrana,
facilitando a liberação e distribuição da granzima no citoplasma celular.
44
Já as proteínas de membrana Fas-L, se ligam ao receptor indutor de morte Fas (CD95), nas
células-alvo. Esta ligação ativa as caspases, induzindo a apoptose.
O resultado global, desses dois mecanismos citados é a morte das células infectadas.
Figura 5. Indução e ação da imunidade mediada por células. Fonte: Abbas et al., 2007.
Figura 6. Diferenciação dos linfócitos T auxiliares em subpopulações Th1 e Th2, bem como suas
funções efetoras na resposta imune adaptativa. Fonte: http://ard.bmj.com/content/57/10/573.full.
Figura 8. Ativação dos linfócitos T citotóxicos (CTLs) e as duas vias de indução de apoptose celular
pelo CTL. Fontes: Abbas et al., 2007; Kindt et al., 2008.
7.9 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
46
8. CITOCINAS
Tabela 1. Funções biológicas das citocinas. Fonte: Fischer & Scroferneker, 2007.
48
8.3 Referência
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
49
A resposta imune humoral tem por objetivo defender o organismo dos microorganismos
presentes no meio extracelular e de suas toxinas, bem como de ativar o sistema complemento,
opsonizar antígenos para sua fagocitose e desempenhar citotoxicidade celular dependente de
anticorpos (ADCC - antibody dependent cellular citotoxicity). A resposta imune humoral tem como
principal característica a presença de substâncias solúveis, como os anticorpos ou imunoglobulinas
(Ig) produzidos pelos plasmócitos, derivados dos linfócitos B.
A resposta imune humoral resulta da ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B em
plasmócitos e células de memória. Os plasmócitos que resultam da diferenciação dos linfócitos B
produzem anticorpos, específicos para determinado antígeno, que serão expresso na superfície celular
(IgM ou IgD) onde atuaram com receptores antigênicos e/ou secretados na corrente sanguínea. A
interação entre os anticorpos na superfície de um linfócito B e seus respectivos antígenos constitui a
fase de reconhecimento da resposta imune humoral, esse processo pode contar ou não com a presença
de linfócitos T auxiliares também conhecidos com linfócitos T helper (Th). Essa cooperação entre
linfócitos T auxiliares e linfócitos B ocorre durante a montagem da resposta imune para antígenos
proteicos, levando a síntese de citocinas pelo linfócito T auxiliar que estimulam a troca de classes de
anticorpos e sua maior produção pelo plasmócito. A fase efetora da resposta imune humoral é
sistêmica, pois os anticorpos produzidos são liberados nas secreções ou na circulação sanguínea,
exercendo muitas vezes seu efeito longe do foco onde foram inicialmente produzidos.
6
Acadêmico do curso de Graduação em Medicina, Universidade Federal de Mato Grosso, bolsista do Programa de
Educação Tutorial (PET Medicina).
50
receptor) composto por três moléculas protéicas em ligação não-covalente. São elas a imunoglobulina
de superfície e duas cadeias peptídicas, semelhantes às cadeias pesadas das imunoglobulinas, ligados
entre si por pontes dissulfeto, formando um heterodímero. Essas cadeias polipeptídicas são
denominadas α e β. São elas que medeiam a sinalização e desencadeiam a cascata de reações
enzimáticas que culmina com a ativação de fatores de transcrição nucleares, induzindo a expressão de
genes, cujos produtos são necessários para a ativação funcional do linfócito B (Figura 2).
O antígeno captado pela imunoglobulina na superfície do linfócito B é internalizado e processado
em vesículas endossomicas. Posteriormante, conjugado a molécula de classe II do MHC e expresso na
superfície das células B, para o seu reconhecimento por linfócitos T auxiliares. A ativação do linfócito
B leva ao aumento da expressão desses peptídeos, necessários para a apresentação do antígeno ao
linfócito T. Paralelamente, ocorre aumento na expressão de receptores para citocinas, que também
estimularão a proliferação e a diferenciação dos linfócitos B.
Ativação dos linfócitos B pode também ser amplificada por meio da ligação de componentes do
complemento, como a C3b aos receptores CR2/CD19/CD21/CD81 presentes na superfície dos
linfócitos B.
A ativação dos linfócitos B por antígenos proteicos solúveis requer o envolvimento dos
linfócitos T auxiliares. A ligação do antígeno à imunoglobulina de membrana (mIg) presente na
superfície dos linfócitos B não é suficiente para induzir a proliferação e a diferenciação em células
efetoras, sendo necessário a interação adicional com moléculas de membrana dos linfócitos T
auxiliares e a presença de citocinas adequadas. A figura a seguir descreve a provável sequencia de
eventos da ativação dos linfócitos B por antígenos T-dependentes.
Após a ligação do antígeno á Ig de membrana dos linfócitos B, ocorre internalização por
endocitose mediada pelo receptor e processado pela via endocítica em peptídeos. A ligação do
antígeno também inicia a sinalização através do BCR que induz a regulação positiva de inúmeras
moléculas de membrana, incluindo as moléculas do MHC de classe II e o ligante co-estimulador B7
(Figura 3). O aumento da expressão dessas duas proteínas de membrana aumenta a capacidade dos
linfócitos B atuarem como células apresentadoras de antígenos na ativação dos linfócitos T.
Geralmente leva 30 a 60 minutos após a internalização do antígeno para que os peptídeos antigênicos
sejam processados e expostos na superfície da membrana dos linfócitos B em associação com as
moléculas do MHC de classe II. Quando os linfócitos T auxiliares reconhecem o peptídeo antigênico
apresentado por uma molécula do MHC de classe II na membrana de um linfócito B, as duas células
interagem para formar um conjugado T-B.
O linfócito T auxiliar é então ativado e passa a expressar novas proteínas de superfície, como a
gp39 ou o ligante para o CD40 (CD40L), que se liga ao CD40 presente na superfície do linfócito B.
Essa ligação é um dos estímulos ao processo de ativação do linfócito B. Outra ligação co-estimuladora
que ocorre no processo de ativação da resposta humoral é entre a molécula B7 do linfócito B e a
CD28 do linfócito T auxiliar. Nesse tipo de resposta, o linfócito T estimulará expansão clonal do
linfócito B, troca de classe das imunoglobulinas, hipermutação somática e a diferenciação em
linfócitos B de memória, via secreção de citocinas e sinalização por ligantes. Inicialmente, esses
processos ocorrem em zonas ricas em linfócitos T, como nas bordas dos folículos e nos folículos
primários. Posteriormente, os principais locais para o desenvolvimento da resposta imune humoral
serão os centros germinativos.
Linfócitos B secretores de anticorpos diferenciam-se em plasmócitos, que são células
morfologicamente distintas destes e envolvidas com a produção de anticorpos. Durante as primeiras
duas a três semanas de existência, essas células migram para a medula óssea e lá permanecem por
meses ou anos secretando anticorpos.
Figura 3: Sequencia de eventos da ativação de células B por antígenos T-dependentes (Kindt et al.,
2008). A ligação da Ig pelo antígeno gera o sinal (1), que leva a um aumento da expressão de
moléculas do MHC de classe II e do co-estimulador B7. Os componentes antígeno-anticorpo são
internalizados por endocitose, peptídeos são ligados às moléculas do MHC-II e apresentados na
membrana como complexos peptídeo-MHC. A célula Th reconhece o complexo peptídeo-MHC- II da
membrana das células B que, juntamente com o sinal co-estimulador, ativa a célula Th. A célula Th
inicia a expressão do CD40L, que interage com o CD40, fornecendo o sinal (2) para o estímulo dos
linfócitos B. As interações B7-CD28 fornecem o sinal co-estimulador para as células Th. A célula B
inicia a expressão de receptores para várias citocinas. A ligação das citocinas liberadas pelas células
Th de forma direcionada leva sinais que favorecem a progressão das células B para a síntese de DNA
e diferenciação, bem como troca de classe de Imunoglobulina e aumento de síntese destas, fornecendo
o sinal (3). (D) Ativação dos linfócitos B: expressão de fatores de transcrição, que aumentam a
expressão de receptores de superfície e citocinas envolvidas na resposta imune adaptativa. Abbas et
al., 2007.
Figura 4. Troca de classes de imunoglobulinas e suas principais funções na imunidade. Fonte: Abbas
et al., 2007 e Kindt et al., 2008.
Figura 5. Recombinação dos genes VDJ para troca de classes. Fontes: Abbas et al., 2007.
55
9.8 Anticorpos
Anticorpos ou imunoglobulinas são compostos por 4 cadeias de peptídeos, sendo compostos
por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. Cada cadeia leve é ligada por pontes disulfeto a uma
cadeia pesada, formando dois heterodímeros unidos também por pontes dissulfeto (ligações não-
covalentes). Os 110 aminoácidos iniciais da porção amino-terminal de cada cadeia leve e pesada
variam enormemente entre diferentes anticorpos, produzindo a diversidade de imunoglobulinas e a
especificidade da resposta imune humoral no reconhecimento antigênico. Essa região é chamada de
variável (VL – região variável da cadeia leve; VH – região variável da cadeia pesada). Essa região
variável forma a porção Fab: local de ligação do antígeno ao anticorpo. Em contraste, o restante das
cadeias leves e pesadas é constante (CL e CH), formando a porção Fc. Essa região constante do
anticorpo é importante para o reconhecimento destas moléculas por receptores de outras células do
sistema imune, como os mastócitos e basófilos (Figura 7).
Imunoglobulina G (IgG)
Imunoglobulina mais abundante no soro. Existe em 4 subclasses em humanos: IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4. As subclasses IgG1, 3 e 4 têm a habilidade de cruzar a barreira placentária e proteger o feto.
IgG3 é a mais potente ativadora da via clássica do sistema complemento. IgG1 e IgG3 ligam-se a
receptores Fc e promovem opsonização. Aparece tardiamente na resposta primária, é associada
principalmente a respostas imunes secundárias a patógenos. Promovem ADCC e neutralizam toxinas e
patógenos.
Imunoglobulina M (IgM)
Representam 5-10% das imunoglobulinas no soro. Pode ser encontrada sob a forma monomérica
na superfície de linfócitos B e pentamérica sob a forma secretada. É a primeira imunoglobulina a ser
produzida, e, portanto é associada a infecções recentes. É também a primeira classe de
imunoglobulina a ser sintetizada pelo neonato. É mais eficiente na ativação do complemento do que
IgG. É encontrada em baixa concentração em fluído intracelular. Pode ser encontrada nas superfícies
mucosas, embora em baixa concentração.
Imunoglobulina A (IgA)
Representam 10-15% das imunoglobulinas no soro (forma monomérica), sendo a classe
predominante em secreções (muco, leite, colostro, saliva, lágrima), sob a forma dimérica (a cadeia J
une os monômeros). Protege superfícies mucosas do organismo, principalmente no trato
gastrointestinal, impedindo a penetração de bactérias e vírus contra os quais tenham sido produzidas.
Protegem o neonato nos primeiros meses de vida, ao serem transferidas pelo leite materno.
Imunoglobulina E (IgE)
Encontrada no soro geralmente em baixas concentrações. Essa classe é medeiam às reações de
hipersensibilidade tipo I (anafilática ou atopica), por ligar-se aos receptores de superfície de
57
mastócitos e basófilos pela porção Fc, desencadeando a degranulação dessas células em contato com
alérgeno. Esse mecanismo é utilizado também na defesa do organismo contra parasitas.
Imunoglobulina D (IgD)
Juntamente com IgM, é encontrada na superfície de células B, atuando como receptor. É relatada
em baixas concentrações no soro. Não são relatadas funções biológicas para esta classe, parece estar
relacionada com imaturidade celular.
Figura 8. Classes de imunoglobulinas: IgG1, IgM, IgA, IgE e IgD. Fonte: desconhecida.
sequência a produção de IgG. Na resposta imune secundária, a IgG passa a ser a imunoglobulina
predominante (Figura 9).
Figura 9. Resposta imune humoral primária e secundária. Fonte: Abbas et al., 2007.
Figura 10. Ativação de linfócitos B por antígenos T independentes. Comparação entre antígenos T dependentes e T
independentes. Fontes: http://spot.pcc.edu/~jvolpe/b/bi234/lec/8_9defenses/9_outline.htm; Abbas et al., 2007.
Figura 13. Ativação da via clássica do complemento. O principal anticorpo para desencadear esta via é
IgG, menos comum IgM.
61
9.12 Referências:
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
62
Hipersensibilidade tipo II: hipersensibilidade imediata, causada por anticorpos dos isotipos IgG ou
IgM direcionados contra antígenos próprio da célula ou intimamente ligado a ela, com posterior
ativação do sistema complemento e/ou macrófagos, causando lise das células.
Hipersensibilidade tipo IV: hipersensibilidade tardia (DTH), que envolve a ativação dos linfócitos T,
síntese de citocinas e envolvimento de macrófagos, causando inflamação e lesão tecidual.
63
Figura 1. Duas versões didáticas que fazem a distinção dos mecanismos imunes e propriedades dos
quatro tipos de hipersensibilidade. Fonte a) desconhecida b) Kindt et al., 2008.
64
11.1 Alérgenos
São, normalmente, peptídeos, solúveis e enzimaticamente ativos, geralmente proteases, com
baixo peso molecular (15.000-40.000), alta solubilidade e estabilidade, características necessárias a
difusão pelas mucosas. Alérgenos são antígenos originados de parasitas ou não, que possuem a
capacidade de estimular a síntese de IgE e desencadear reações de hipersensibilidade tipo I. São
exemplos de alérgenos: peptídeos dos ácaros, dos fungos, dos pêlos de animais domésticos, de pólen,
de alimentos (amêndoa, crustáceos, ovo, ervilha, feijão, leite), de medicamentos (penicilina,
anestésicos locais, salicilatos, sulfonamida) e venenos de insetos (abelha, formiga, dentre outros).
hipersensibilidade tipo I e síntese de IgE contra alérgenos ambientais. São, portanto, mais propensos à
febre do feno, eczema ou dermatite atópica e asma. Indivíduos atópicos possuem também um número
maior de eosinófilos circulantes que o normal, em virtude das citocinas IL-3 e IL-5 secretadas pelas
células Th2. A propensão genética foi mapeada a vários locus gênicos, provavelmente é uma condição
multigenética. Um deles estaria presente no cromossomo 5q, responsável pela codificação de diversas
citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e GM-CSF). Um segundo locus, no cromossomo 11q,
responsável pela codificação da cadeia β do receptor de alta afinidade da IgE.
As células B tem capacidade de produzir diferentes isótopos de Ig com a mesma
especificidade, processo denominado “switching de classes”. O primeiro sinal que as células B
recebem é o IL-4 e IL-13 (proveniente das populações de Th2) que interagem com seus receptores de
membrana e desencadeiam o switching de classes para produção de IgE. Ocorre ainda um segundo
sinal para essa mudança de classe: a interação co-estimuladora do CD40L (na célula B) e CD40
(célula T).
Os indivíduos atópicos produzem, dessa forma, grandes quantidades de IgE em resposta a
antígenos que não produzem tal resposta na maioria das pessoas, a propensão a desenvolver Th2,
produzir IgE e a apresentar essa hipersensibilidade tem base genética, com contribuição de muitos
genes (Figura 3).
(Figura 7).
As citocinas produzidas pelos mastócitos induzem a inflamação local (a reação de fase tardia).
Ocorre recrutamento de neutrófilos, eosinófilos e células Th2; o fator de necrose tumoral (TNF) e a
IL-4, particularmente, promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos. Os eosinófilos e
neutrófilos liberam proteases que causam lesão tecidual e células Th2 podem aumentar a reação com a
produção de mais citocinas. Todas essas células são ativadas pela citocina IL-5 (produzida nas células
Th2 e mastócitos).
Figura 6. Eventos bioquímicos que levam à degranulação dos mastócitos. Após a ligação do alérgeno à IgE
associada ao FcRI, ocorre agregação e ativação da proteína tirosinaquinase (PTK). A PTK fosforila a
fosfolipase C, que converte a fosfatidilinositol-4,5 bisfosfato (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol
trifosfato (IP3).
2- DAG ativa a proteínaquinase C (PKC), que juntamente com Ca2+ é necessária para a ascenção microtubular
e fusão dos grânulos com a membrana celular. IP3 é um potente mobilizador de cálcio intracelular.
3- A ligação cruzada do alérgeno à IgE-FcRI também ativa a enzima que converte a fosfatidilserina (PS) em
fosfatidiletanolamina (PE). Eventualmente, esta é metilada a fosfatidilcolina (PC) pela fosfolipideo metil
transferase I e II (PMT I e II).
69
e fator estimulador de colônias granulocíticas e macrofágicas, aliados a fatores ambientais, têm sido
implicadas na susceptibilidade à asma (Figura 10).
A dermatite ou eczema atópico é caracterizada por erupções eritematosas pruriginosas na pele
de indivíduos com histórico familiar de atopia. Crianças portadoras de eczema atópico apresenta
níveis séricos elevados de IgE (total e especificas), e ao contrário do que ocorre na dermatite de
contato (Hipersensibilidade tipo IV), nesta hipersensibilidade há uma resposta predominante de Th2 e
eosinófilos.
A forma mais grave de reação anafilática é o choque anafilático, uma reação sistêmica
caracterizada por vasodilatação generalizada levando a queda da pressão arterial e choque. Esta reação
pode ser desencadeada na maioria das vezes por medicamentos e por picada de insetos.
Quando reações semelhantes às anafiláticas são desencadeadas por outros estímulos, que não a
IgE, caracterizam-se as reações anafilactóides. Exemplos de outros estímulos: estímulos físicos (frio,
calor, luz solar), drogas (morfina, dipirona, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, piroxican, outros
antiinflamatórios não esteroidais, contrastes, citocinas derivadas de mastócitos (IL-8), anafilatoxinas
(C3a, C5a), que ativam mastócitos diretamente. Essas substâncias induzem a degranulação sem
participação da IgE. As reações anafiláticas e anafilactóides apresentam em comum a degranulação de
basófilos e mastócitos, o que as diferem são os mecanismos através dos quais ocorrem a degranulação.
Figura 10. Patogênese da asma e susceptibilidade genética. Fonte: Kindt et al., 2008.
72
11.6 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
Imunologia. Disponível em: http://pathmicro.med.sc.edu/Portuguese/immuno-port-chapters.htm
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
73
Essa hipersensibilidade caracteriza pela síntese de anticorpos das classes IgG e IgM dirigidos
contra antígenos próprio da célula ou intimamente ligados a ela, com posterior ativação do sistema
complemento e/ou dos macrófagos, levando a destruição celular e consequentemente a danos tecidual.
Os anticorpos medeiam à destruição celular por dois mecanismos: pela ativação da cascata do sistema
complemento, criando poros na membrana celular ou por citotoxicidade celular dependente de
anticorpo – ADCC. Outro mecanismo, a ligação dos anticorpos com na superfície celular pode servir
como opsonina, permitindo a ligação de fatores C3b ou mesmo fagócitos via receptores Fc, ativando a
fagocitose das células recobertas por anticorpos. Pode ainda haver o recrutamento e ativação das
células inflamatórias (Figura 1 e 2).
Figura 1. Hipersensibilidade tipo II. a) opsonização, fagocitose e ativação do complemento; b) ativação da via clássica do
complemento e inflamação mediada por anticorpos (receptor Fc); c) autoanticorpos ligando-se ao receptor de TSH,
causando hipertireoidismo (doença de gravis) e destruição mediada por anticorpos antireceptores de acetilcolina (miastenia
gravis). Figura 2. Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo.
Figura 3. Funções do complemento ativadas na hipersensibilidade tipo II. Fonte: FISCHER &
SCROFERNEKER, 2007.
74
(imunização passiva artificial) que levam a destruição das hemácias fetais antes do reconhecimento
pelo sistema imune. Essa reação também pode ocorrer por incompatibilidade ABO, fetos com sangue
dos tipos A e B gerados por mães com sangue do tipo O desenvolvem esse tipo de reação com mais
freqüência.
Figura 6. Reações induzidas por drogas que levam à destruição de eritrócitos. Fonte desconhecida.
12.2 Referências
ABBAS, Abul K. Imunologia celular e molecular. 5 ed Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. 580 p.
AMERICAN THYROID ASSOCIATION, 2005. Graves´ Disease. Capturado em 14 de junho de 011. Disponível online:
http://www.thyroid.org/patients/brochures/Graves_brochure.pdf.
BALDA & PACHECO-SILVA. Aspectos imunológicos do diabetes melito tipo 1. Rev Ass Med Brasil 1999; 45(2): 175-80.
Disponível online: http://www.scielo.br/pdf/ramb/v45n2/1685.pdf
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
KUBY. Immunology. Freeman, Ed. 2003.
LOPES, M. C. S. Púrpura trombocitopênica auto-imune. Capturado em 18 de junho de 011. Disponível online:
http://www.ciencianews.com.br/revistavirtual/trabpurpura.pdf.
77
O encontro entre antígenos e anticorpos sempre leva à formação de complexos, que são
eliminados do organismo por células fagocítárias, mantendo a homeostasia durante e após respostas
imunes para debelar agentes do organismo. As reações de hipersensibilidade tipo III podem ser
definidas como reações inflamatórias desencadeadas pela deposição de complexos imune (complexos
antígeno-anticorpo), em determinados tecidos do organismo. Neste tipo de hiperesensibilidade ocorre
a síntese de anticorpos dos isotipos IgG ou IgM dirigidos contra antígenos solúveis, formando imune
complexos que vão depositar nas paredes dos pequenos vasos nos tecidos, levando posteriormente a
ativação do sistema complemento e/ou de macrófagos, causando danos tecidual. Isso explica a alta
incidência de glomerulonefrite (deposição renal), vasculite (deposição arterial) e artrite (deposição nas
juntas sinoviais) em decorrência do acúmulo de imune complexo neste tipo de hipersensibilidade. O
mecanismo de formação dos complexos imunes e a deposição dos mesmos na parede dos vasos, com a
consequente ativação de mediadores séricos, como o sistema complemento, atração de neutrófilos e
promoção da inflamação (Figura 1).
quantidades de antígenos (em infecções crônicas, por exemplo) ou mesmo em defeitos na remoção de
imunocomplexos do organismo.
A formação de complexos imunes circulantes e a consequente reação de hipersensibilidade tipo III
contribuem para a patogenia de diversas outras condições:
• Administração de antitoxinas: soro antitetânico, antidiftérico;
• Infecções: glomerulonefrite pós-estreptocócica, meningite, malária, hanseníase, hepatites
virais, mononucleose, tripanossomíase, aspergilose pulmonar;
• Doenças auto-imunes: artrite reumatoide, lupus eritematoso sistêmico,
• Reações a drogas: penicilina e sulfonamida.
deposição;
- Classe da imunoglobulina (IgM, IgG ou IgA): fator determinante na eliminação circulatória;
- Produção de anticorpos de baixa afinidade – principalmente IgG2a;
- Afinidade do antígeno pelos vários componentes teciduais;
- Capacidade de ativação do sistema complemento pelo complexo imune;
- Fatores hemodinâmicos e anatômicos: locais onde há menor calibre dos vasos;
- Excesso de complexos imunes formados;
- Deficiência de componentes do sistema complemento;
- Aumento da permeabilidade vascular e a consequente deposição em vasos de menor calibre.
Figura 2. Patogênese da reação inflamatória mediada por complexos imunes. A) mecanismos imunes e
moléculas envolvidas na deposição dos imunocomplexos. B) reação na parece dos vasos, que culmina
com a liberação de enzimas lisossomais e necrose fibrinóide. Fontes: Goldsy et al., 2003;
http://yannaspinola.blogspot.com/2010/09/hipersensibilidade-ii.html.
Figura 4. Reação de Arthus. A ativação do complemento iniciada pela presença de complexos imunes
(via clássica) produz intermediários da cascata que medeiam a degranulação de mastócitos (1);
promovem a quimiotaxia de neutrófilos (2) e estimulam a liberação de enzimas líticas pelos
neutrófilos, como a lisozima, na tentativa de fagocitar os imunocomplexos cobertos por C3b.
82
Figura 5. Órgãos que podem ser acometidos pelas reações inflamatórias desencadeadas pelos
imunocomplexos formados na Hipersensibilidade tipo III.
Fonte: http://immune-complex.ch/clinicalpathology/diseases.htm
13.4 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2007. 566p.
BALDA, C.A. et al. Síndrome de anticorpo antimembrana basal. Rev. Assoc. Med. Bras., v. 50, n. 1, p. 18-19, 2004.
ESCOTT, L.M. Artrite Reumatóide: uma revisão. Centro Universitário Feevale. Disponível online:
http://www.sogab.com.br/ar.htm. Capturado em: 04 de julho de 2011.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
GOLDSY, R.A. et al . Immunology. 5 Ed, 2003.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.
83
Embora a primeira descrição de hipersensibilidade tipo IV ou tardia tenha sido realizada por
Robert Kock em 1882, através da aplicação de antígeno tuberculínico na tentativa de induzir resposta
profilática. De fato, quando ele injetava por via intravenosa em pessoas soronegativas não havia
indução de proteção e, em pacientes positivos, esta proteína purificada induzia a reativação da doença
e, em alguns casos, levava-os à morte. No entanto, quando esse antígeno era injetado por via
intradermal, uma resposta inflamatória tardia (reação tuberculínica) poderia indicar se uma pessoa
assintomática já havia sido exposta ao Mycobacterium tuberculosis. Somente em 1940 Chase e
Landsteiner elucidaram o envolvimento de resposta imune celular exacerbada neste tipo de
hipersensibilidade, sem o envolvimento da resposta imune humoral. Quando algumas subpopulações
de células Th ou CD4+ encontram determinados tipos de antígenos, elas se tornam pré-sensibilizadas
e, em contatos subsequentes com o mesmo antígeno, células de memória são ativadas e secretam
citocinas que induzem uma reação inflamatória localizada chamada de hipersensibilidade do tipo
tardia (delayed-type hypersensitivity – DTH). Células T CD8+ também estão envolvidas na DTH. A
reação é caracterizada por um grande influxo de células inflamatórias inespecíficas, em particular, os
macrófagos, ao sítio de contato. Quando a reação é localizada na pele, ocorre a formação de eritema e
entumecimento, no entanto quando o antígeno é aplicado sistemicamente, a reação resulta em febre e
síntese de proteínas de fase aguda.
O nome hipersensibilidade tardia ou tipo IV é uma referência ao início relativamente tardio da
reação, em comparação com as demais hipersensibilidades. Também é diferenciada por ser mediada
por células, sem o envolvimento de anticorpos, como ocorre com as hipersensibilidades imediatas
(tipos I, II e III). Embora em alguns casos a resposta de DHT possa produzir dano tecidual extenso e
patológico, em muitos casos esse dano é limitado e a resposta exerce um papel importante na defesa
contra patógenos intracelulares e antígenos de contato. Os macrófagos são os principais componentes
do infiltrado, que circunda o local de inflamação. Na tabela 1, é apresentado um resumo das principais
reações de hipersensibilidade tardia.
Figura 1. Na fase de sensibilização após o contato inicial com o antígeno (p. ex., peptídeos derivados de bactérias
intracelulares), as células Th proliferam e se diferenciam em células Th1. Na fase efetora, a exposição de células Th1
sensibilizadas ao antígeno promove a secreção de uma variedade de citocinas e quimiocinas. Estes fatores atraem e ativam
macrófagos e outras células inflamatórias inespecíficas. Os macrófagos ativados são mais efetivos na apresentação do
antígeno, perpetuando, assim, a resposta de DHT e atuando como as células efetoras primárias. Fonte: Kindt et al., 2008.
Patogênese da hipersensibilidade tipo IV.
Figura 2. A) O antígeno é processado pelos macrófagos e estes estimulam os linfócitos Th1 a liberar citocinas; IFN-γ;
TNF-α e TNF-β e IL-3/GM-CSF. Estas possuem funções inflamatórias que levam ao desenvolvimento da DTH. Fonte:
desconhecida. B) Desenvolvimento de reação de DHT após uma segunda exposição a veneno de carvalho. Citocinas como
IFN-γ, proteína quimiotática de monócito (MCP-1) e fator de inibição de migração (MIF), liberadas de células Th1
sensibilizadas medeiam esta reação. O dano tecidual resulta de enzimas líticas liberadas de macrófagos ativados.
86
Outra citocina produzida por macrófagos, a IL-18, trabalha junto com a IL-12 para induzir
quantidades maiores de IFN-γ por células Th1. As células Th1, por sua vez, recrutam e ativam mais
macrófagos. Essa resposta autoperpetuante, entretanto, é uma faca de dois gumes, com um tênue
limite entre uma resposta protetora benéfica e uma resposta prejudicial caracterizada por extenso dano
tecidual. Há ainda outra citocina, a IL-17, que atua como um potente mediador nas reações do tipo
tardia por meio do aumento da produção de quimiocinas em diversos tecidos para o recrutamento de
monócitos e neutrófilos para o local da inflamação, de maneira similar à ação de IFN-γ.
Figura 4. Dermatite de contato em resposta a antígenos presentes em desodorante e calçado. Fonte: desconhecida.
87
Figura 5. Uma resposta DHT prolongada pode levar à formação de um granuloma, como um nódulo
em massa. Liberação de enzimas líticas de macrófagos ativados, em um granuloma, pode causar
extenso dano tecidual.
Em seguida, há produção de citocinas locais durante essa resposta, como IFN, TNF e IL-2, ou seja, o
perfil de secreção de citocinas é de padrão Th1. A lesão pancreática é, ainda, estimulada pela
participação dos radicais livres, cujo principal exemplo é o óxido nítrico (NO), pois a sintetase do
óxido nítrico (iNOS) está presente em diversos tipos de células, entre elas os macrófagos e parece ser
estimulada por citocinas de perfil Th1.
Há a síntese de autoanticorpos contra antígenos presentes nas ilhotas pancreáticas. A
presença deles é, então, pesquisada para esclarecimento do mecanismo fisiopatogênico e como
possíveis marcadores precoces da doença diabetes tipo 1. Alguns exemplos destes antígenos são a
insulina, a descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), a carboxipeptidase H, os peptídeos de 37, 38,
40, 52 e 69-kd, além do ICA-512 e IA-2 ( o ICA512 é uma fração do IA2).
Portanto, essa infiltração de CTL e ativação de macrófagos é referida como insulite que
culmina com uma resposta de Hipersensibilidade do Tipo Tardio mediada por células. Esse processo
de insulite ocorre, portanto, pela agressão imunológica mediada por células linfocitárias, macrófagos e
células “natural killer”, sendo um processo dependente da imunidade celular.
A destruição das células então, causa anormalidades no metabolismo da glicose,
resultado em sérios problemas metabólicos que incluem cetoacidose e produção aumentada de urina.
Nos últimos estágios da doença pode haver lesões ateroscleróticas vascular, que por sua vez, pode
causar gangrena das extremidades por impedimento do fluxo vascular; insuficiência renal e cegueira.
Se não for tratada, pode culminar em morte.
14.9 Referências
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology.6 ed. Philadelphia: ElsevierSaunders,
2007. 566p.
BLACK, C. A. Delayed Type Hypersensitivity: Current Theories with an Historic Perspective. Dermatology Online
Journal, v.5, n.1, p.7, 1999.
FISCHER, G.B.; SCROFERNEKER, M.L. Imunologia Básica e Aplicada. 2ª Ed. São Paulo: Segmento Farma, 2007.
380p.
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A. Imunologia de Kuby. 6ª Ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2008. 704p.